Токсиколого-гигиеническая характеристика дициклопентадиена с оценкой риска здоровью рабочих и населения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.07, кандидат биологических наук Игуменьщева, Виктория Валерьевна

• Игуменьщева, Виктория Валерьевна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Игуменьщева, Виктория Валерьевна

Используемые сокращения

Введение

Глава 1. Токсиколого-гигиеническая характеристика ДЦПД 10 ( обзор литературы)

1.1. Краткие сведения о физико-химических свойствах непредельных 10 алициклических углеводородов

1.2. К проблеме токсиколого-гигиенического исследования ДЦПД

1.3. Примеры исследования ДЦПД

1.4. Исследование возможности влияния ДЦПД на процессы ПОЛ

1.4.1. Роль свободных радикалов в повреждении биомолекул

1.4.2. Реакция процессов свободнорадикального окисления в организме: 23 антиоксиданты и антиоксидантные ферменты

1.5. Исследование возможностей химико-аналитического контроля

1.6. Некоторые подходы к оценке риска здоровью 26 Заключение

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Описание моделей (вид, количество, возраст, пол животных)

2.2. Химико-аналитические исследования

2.3. Режим воздействия и схема эксперимента - уровни, дозы и 31 концентрации

2.4. Методы исследования состояния организма животных

2.5. Методы исследования с привлечением добровольцев

2.6. Методы исследования процессов ПОЛ и установление 36 эффективности природного антиоксиданта

2.7. Методы изучения химического фактора и здоровья рабочих на 37 производстве ДЦПД

2.8. Статистические методы обработки данных

Глава 3. Гигиеническая характеристика производства ДЦПД по 40 химическому фактору

3.1. Характеристика факторов производственной среды 40 3.1.1. Оценка прогнозируемого риска воздействия химического фактора 44 на здоровье рабочих

3.2. Оценка состояния здоровья рабочих на производстве ДЦПД 46 Заключение

Глава 4. Токсиколого-гигиенические аспекты исследования ДЦПД в 51 условиях экспериментально-биологического моделирования

4.1. Исследование особенностей биологического действия 51 4.1.1. Установление порога раздражающего действия для лабораторных 51 животных и человека

4.2. Установление токсичности в условиях однократного воздействия 53 (перорально, ингаляция, кожа)

4.3. Исследование кумулятивных свойств ДЦПД в условиях повторного 65 воздействия

4.4. Исследование ДЦПД в условиях хронического воздействия

4.4.1. Исследование токсичности при пероральном воздействии

4.4.2. Исследование токсичности при ингаляционном воздействии

4.4.3. Исследование гонадотоксического и эмбриотоксического эффектов 92 ДЦПД

4.4.4. Расчет риска здоровью населения по токсикологическим 99 показателям на гигиенически значимых уровнях воздействия ДЦПД

4.5. Исследование процессов ПОЛ для оценки механизма действия 100 ДЦПД

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Токсиколого-гигиеническая характеристика дициклопентадиена с оценкой риска здоровью рабочих и населения»

Актуальность работы. Решение проблем охраны окружающей среды и здоровья человека во многом зависит от гигиенической оценки качества окружающей среды [110]. Установление безопасных для здоровья населения уровней воздействия химического фактора является актуальнейшей задачей гигиены и профилактической токсикологии [20, 40, 91, 119]. Использование концепции риска значительно расширяет возможности обоснования критериев опасности воздействия химических факторов (Онищенко Г.Г. с соавт, 2002; Рахманин Ю.А. с соавт. 2005 и др.) [92].

На основании анализа данных о загрязненности воздушной среды углеводородами установлено, что до последнего времени группе непредельных алициклических углеводородов уделялось недостаточное внимание [19, 88, 113]. Высокая реакционная способность непредельных алициклических углеводородов (весьма перспективным в этом плане является ДЦПД) открывает возможность получения ценных продуктов для разнообразного применения. Синтетические каучуки, волокна и пластические массы, материалы для лакокрасочной и полиграфической промышленности, пестициды, лекарственные препараты, душистые и биологически активные вещества, клеящие агенты, пластификаторы, эмульгаторы, растворители — вот далеко не полный перечень продуктов, которые могут быть получены на основе непредельных алициклических углеводородов. Причем, они позволяют обеспечить сырьем производство ценных продуктов не только в ближайшем будущем, но и в более отдаленной перспективе, в частности с привлечением углехимического сырья. Масштабы производства непредельных алициклических углеводородов на сегодняшний день особенно велики и контакт человека с ними неизбежен [5, 8, 10, 35, 70, 86, 90, 95, 102, 126, 128130, 157]. В медико-гигиеническом плане возможно проявление патологии у человека в связи с тесным контактом в процессе производства и применения непредельных алициклических углеводородов на фоне ощутимой нехватки информации в этой области. За последние 10-15 лет в этой области не было публикаций, за исключением нескольких кратких сообщений [84, 87, 138, 139].

Выполненные ранее исследования дали возможность экспериментально обосновать гигиенические регламенты содержания ДЦПД в воздухе рабочей зоны (1мг/м ) и в воде водоёмов

0,015 мг/дм ) [22, 23]. Для атмосферного воздуха населенных мест рекомендован ОБУВ (0,01 мг/м3) [24]. Поэтому продолжение исследования этого соединения представляется актуальным и своевременным, а переход на экономичную технологию синтеза, нередко N связанную с • использованием принципиально другого исходного сырья, заставляет порой вновь подвергать токсикологической оценке известные вещества, теперь уже полученные по новой технологической схеме [8, 90,129, 130]. Подобные разработки крайне важны, т.к. при этом учитывается наличие примесей, которые могут обладать высокой биологической активностью и усиливать токсическое действие вещества, либо придавать ему новый характер.

На данном этапе представляется чрезвычайно важным продолжение экспериментальных работ и в области изучения биохимических механизмов токсического действия ДЦПД с установлением зависимости доза-эффект что, естественно, требует токсикологических исследований с привлечением экспериментально - токсикологических моделей. Данные такого рода в литературе отсутствуют, что затрудняет формирование представлений о биохимических механизмах действия и разработку средств диагностики и профилактики интоксикации. Одним из перспективных в этом плане путей является исследование эффективности антиоксидантов для профилактики и терапии интоксикации ДЦПД. Результаты экспериментов позволяют получить материалы для последующего нормирования ДЦПД в атмосфере населенных мест [16].

Цель исследования — токсиколого-гигиеническая характеристика дициклопентадиена с оценкой риска здоровью рабочих и населения.

Задачи исследования:

1. Дать гигиеническую оценку содержанию нефтехимического ДЦПД в воздухе рабочей зоны при его производстве с установлением величин риска здоровью рабочих.

2. Получить данные, необходимые для нормирования ДЦПД в атмосфере населенных мест с оценкой риска здоровью населения.

3. Установить значимость процессов ПОЛ в механизме биологического действия ДЦПД и изучить возможность их коррекции известным антиоксидантом - ДГК.

Научная новизна:

- получены данные о токсичности, опасности и характере действия ДЦПД производимого из нефти;

- получены данные об ольфакторных реакциях одораторов, позволяющие рекомендовать ПДК м.р.; установлены уровни воздействия ДЦПД, необходимые для обоснования гигиенического норматива в атмосфере населенных мест;

- выявлены особенности действия ДЦПД на процессы ПОЛ, установлено профилактическое действие дигидрокверцетина, предотвращающее их активацию.

Теоретическая значимость заключается в выявлении влияния ДЦПД на процессы ПОЛ, что свойственно в целом углеводородам ряда диеновых, а также в возможности использования антиоксидантов для коррекции процессов ПОЛ.

Практическая значимость. Полученные данные используются в работах по гигиеническому нормированию и токсикологическому исследованию углеводородов в отделе токсикологии НИИ биофизики ATTA (акт внедрения от 14. 10. 2008г.). Результаты исследования ДЦПД используются в учебном процессе кафедры ООС и РИПР АГТА в курсах промышленной экологии и основ токсикологии (акт внедрения от 10.12. 2008г.). Результаты работы послужили основой для практических рекомендаций к использованию в работе медико-санитарной службы предприятия ОАО АНХК (информационное письмо от 8.10. 2009г., акт внедрения от 21. 10. 2009 г.).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Гигиенические исследования, проведенные в условиях промышленного производства ДЦПД, характеризуют последнее по критерию вредности, как вредное - класс 3.2.

2. При однократном ингаляционном воздействии ДЦПД относится к веществам с остронаправленным характером действия на органы дыхания (III класс опасности).

3. Хроническое ингаляционное воздействие ДЦПД характеризуется проявлением общетоксического эффекта, и полученные данные, оценены как приемлемый риск здоровью населения.

4. ДЦПД влияет на процессы ПОЛ. Применение антиоксиданта является эффективным методом профилактики интоксикации.

Апробация работы. Основные материалы диссертации представлены и обсуждены на:

1. Научно-технической конференции АГТА « Естественные и технические науки». (Ангарск, 2006 - 2008 гг.)

2. II Международной конференции «Безопасность. Технологии. Управление». (Тольятти, 2007 г.)

3. II Санкт-Петербургском экологическом форуме. (2008 г.)

4. III съезде токсикологов России. (Москва, 2008 г.)

5. III Всероссийской научно-технической Интернет - конференции « Современные проблемы экологии и безопасности». (Тула, 2007 г.)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах печатного текста, иллюстрирована 47 таблицами и 46 рисунками. Состоит из списка используемых сокращений, введения, главы аналитического обзора литературы, описания методов исследования, собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, списка использованной литературы и приложений. Библиографический указатель включает 166 источников, из которых 140 отечественных и 26 зарубежных авторов.

Личный вклад автора. Автором определена цель, поставлены задачи работы, проведен сбор, анализ и обобщение данных литературы, Проведены токсикологические и биохимические исследования; статистическая обработка полученных результатов и анализ материала, сделаны выводы. Личный вклад автора составляет 80 %.

Заключение диссертации по теме «Гигиена», Игуменьщева, Виктория Валерьевна

ВЫВОДЫ

1. При гигиенической оценке содержания дициклопентадиена в воздухе рабочей зоны установлено превышение ПДК р.з. по максимальным концентрациям в 6,4 раза. Риск здоровью по коэффициенту опасности оценивается как высокий.

2. Анализ поликлинических данных состояния здоровья работающих позволил рекомендовать медико-санитарной службе предприятия использовать следующие диагностические методы: определение общих липидов, ГПЛ, протеинограммы, бэта - липопротеидов.

3. ДЦПД следует отнести к веществам III класса опасности, т.е. к умеренно опасным по соответствующей классификации для атмосферных загрязнений.

4. В основе механизма токсического действия ДЦПД в частично-смертельных дозах лежит развитие тканевой гипоксии, вызванной значительным повышением содержания лактата и ЩФ в клетках (и в крови), и изменение функционального состояния ЦНС при существенном снижении СПП.

5. Пороговым уровнем при однократном введении ДЦПД является доза 100 мг/кг. В хроническом эксперименте максимально недействующей является доза 0,00005 мг/кг. Порог токсического действия при ингаляции ДЦПД в зависимости от исследованных показателей колеблется от 1,15 до 1,85 мг/м . Концентрация ДЦПД на уровне

0,20 мг/м (Н(2 = 0,6) является минимально эффективной, а концентрация 0,03 мг/м3 (Н(2 - 0,1) максимально н е действующей.

6. Порог запаха ДЦПД 0,018 мг/м3 выше порога резорбтивного эффекта (0,03мг/м ) в экспериментах на животных, что позволило рекомендовать в качестве ПДК м.р. - величину 0,006 мг/м3 (К3 - 3).

7. Экспериментально установлено влияния (при однократном введении ДЦПД) на выраженность процессов ПОЛ - снижение активности ферментов антиоксидантной защиты и повышение активности в сыворотке крови маркерных ферментов цитолиза гепатоцитов. Установлена эффективность дигидрокверцетина для профилактики интоксикации.

Заключение

1. По исследованным показателям пороговым уровнем при однократном внутрижелудочном введении дициклопентадиена является доза 100 мг/кг. В хроническом эксперименте при свободном спаивании максимально недействующей установлена доза 0,00005 мг/кг.

2. Порог токсического действия при ингаляции дициклопентадиена в зависимости от исследованных показателей колеблется в пределах от 1,15 до 1,85 мг/м3 (НС} = 5,8)

3. Проведенные исследования позволили сделать выводы, что малые концентрации дициклопентадиена не безразличны для организма животных, обусловливая, в первую очередь, изменения ЦНС, системы клеточного иммунитета и картины крови. Наиболее поражаемыми по данным морфологии органами явились легкие и селезенка, в меньшей степени - печень и почки (по результатам данного эксперимента). Степень изменений в системах и органах зависела от уровня и продолжительности воздействия дициклопентадиена.

4. Концентрация дициклопентадиена на уровне 0,20 мг/м3 (Н(2 = 0,6) оказалась минимально эффективной, а концентрация 0,03 мг/м3 (НО = 0,1) максимально недействующей. Величина порога запаха равна 0,018 мг/м3.

5. Воздействие на организм дициклопентадиена индуцирует процессы пероксидации, что позволяет представить активацию ПОЛ как один из возможных начальных патогенетических механизмов поражения мембран тканей и особенно биомембран гепатоцитов.

6. Установлена эффективность дигидрокверцетина для профилактики интоксикации дициклопентадиеном.

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дициклопентадиен относят к высоко реакционным химическим соединениям со специфическим тошнотворным запахом. Сфера практического использования этого вещества в народном хозяйстве чрезвычайно велика и контакт человека с ним неизбежен [8, 90, 92, 110, 128-130] и в медико-гигиеническом плане возможно проявление какой-либо патологии [88, 113, 114]. Это и стимулировало исследование ДЦПД, полученного по новой современной технологии из фракции С5-С9 при пиролизе нефтяного сырья. Выполненные ранее исследования проводились с ДЦПД, полученным из каменноугольного сырья. Исследования проведены на скудном информационном фоне представленном исследованиями Л.Ф. Шашкипой, З.И. Жолдаковой, А.С. Прокопьевой и А.Ф. Бузюн. Выполненные ранее исследования в рамках требований прошлых лет дали возможность описать клинику острого и хронического отравления ДЦПД на экспериментальных моделях при энтеральном, и при ингаляционным поступлении в организм. Это же, в свою очередь, позволило экспериментально обосновать гигиенические регламенты содержания ДЦПД в воздухе рабочей зоны (1мг/м3) и в воде водоемов (0,015 мг/дм3). Для атмосферного воздуха населенных мест рекомендован лишь ОБУВ (0,01 мг/м3). Полученные данные несколько противоречивы [22-23,37, 105, 136, 150].

На данном этапе исследования представилось чрезвычайно важным продолжить работу по изучению биохимических механизмов токсического действия ДЦПД с установлением потенциального риска на организм человека в малых концентрациях и обоснование гигиенически значимых уровней загрязнения окружающей среды, т.к. ДЦПД, как показали химико-аналитические исследования, высоко стабилен в воздушной среде. Результаты данного исследования дают возможность использования материалов для последующего нормирования ДЦПД в атмосфере населенных мест.

При гигиенической оценке химического факторов производственной среды на производстве ДЦПД за весь период наблюдения была отмечена положительная динамика. При этом неблагоприятное состояние показателей, характеризующих загрязнение воздушной среды производственных помещений, наблюдали в период пуска, что было связано в, основном, с отработкой технологического режима синтеза ДЦПД и приобретением профессиональных навыков у обслуживающего персонала. В период промышленного производства данные гигиенического исследования свидетельствуют о снижение уровней химического загрязнения воздушной среды на производстве ДЦПД. Снижение концентраций ДЦПД как по средним, так и по максимальным концентрациям наблюдалось во всех производственных помещениях. Однако были установлены факты превышения гигиенического норматива 6,5 ПДК (в зоне дыхания рабочих), что представляет высокий риск для работающих коэффициент опасности превышает единицу (НС) = 6,5), поэтому такие уровни НС) неприемлемы и представляют чрезвычайную опасность для здоровья.

От рабочих поступали жалобы на наличие различных субъективных ощущений, среди которых преобладали жалобы на нарушение сна, раздражительность, тошноту и головные боли. Совокупность вышеизложенных жалоб указывает на симптомы вегетативно-сосудистой дистонии и неврастенического синдрома, что согласуется с качественными признаками отравления в экспериментах на животных и указывает на проявление мембрано-повреждающего эффекта, что объективизирует изменения ЦНС.

Так, при выполнении работ по выявлению влияния ДЦПД на обонятельный анализатор человека была установлена максимально недействующая концентрация - 0,008 мг/м . Графическая обработка данных с учетом вероятностного порога запаха

0,018 мг/м ) и дифференцированного коэффициента запаса — 3 позволила уточнить максимально недействующую концентрацию (по ольфакторным реакциям одораторов) — 0,006 мг/м3. Полученные данные согласуются с данными эксперимента на животных.

Используя принципы оценки зависимости «концентрация-время», получены уровни концентраций, которые использованы в непрерывном хроническом ингаляционном эксперименте. Зависимость устанавливалась эмпирически на животных. В эксперименте испытывали концентрации —

3 3 3

1, 85 мг/м ; 0,2 мг/м и 0,03 мг/м .

Сводные данные по результатам хронического эксперимента представленные в табл. 5.1 свидетельствуют о высоком биологическом эффекте ДЦПД с концентрацией 1,85 мг/м (I группа), проявившемся уже через 2 недели от начала ингаляции в снижении СПП и количества ионов калия в эритроцитах крови, в повышении фагоцитарной активности нейтрофилов, активности реакции специфической агломерации лейкоцитов, понижении уровня содержания эритроцитов и гемоглобина в крови, снижении времени свертывания крови.

В течение 1-го месяца ингаляции изменения проявлялись в сторону дальнейшего снижения СПП, к увеличению активности ЩФ и нарушений поведенческих реакций животных (повышение двигательной и ориентировочной активности) и ряда других показателей.

Через 2 месяца от начала ингаляции у животных данной группы обнаружена тенденция к нормализации большинства ранее изменявшихся по величине показателей.

Через 3 месяца от начала ингаляции вновь обнаружены существенные изменения в состоянии организма животных с развитием выраженных процессов поражения ЦНС, усугублением реакций системы крови и иммунобиологического статуса, усилением транспорта пиридоксаль - 5 фосфата, изменением электролитного баланса и ряда других биохимических показателей.

Сводные данные результатов изучения общетоксического действия ДЦПД в хроническом эксперименте по информативным показателям) концентрация, мг/м3 показатели 1,85 ±0,1 0,20 ±0,01 0,03 ± 0,002

I п ш IV VI I II III IV VI I II III IV VI

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 масса тела 0 0 ОТ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

СПП + 4, 0 +Т 0 0 0 0 0 0 0 0 и горизонтальный +Т оТ 0 0 0 0 оТ 0 0 0 0 0 0 0 я ы компонент о к 1) я ■х £ Вертикальный +т +Т +т 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 компонент

5? « в ° Норковый рефлекс оТ оТ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 о С Эмоциональная реактивность 0 +т +Т оТ 0 0 0 0 0 0 - - 0 0 0 гексепаловая проба (ЛПГС) - - +4, ч4 0 - - 0 0 0 - - 0 0 0 эритроциты +4, 0 0 0 0 0 0 0 0 0 гемоглобин +т +1 0 оТ +т 0 0 0 0 0 0 лейкоциты 0 0 0 оТ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 время свертывания крови 0 +1 0 0 0 0 0 0 0 липиды (общие) 0 0 0 ч4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

ЩФ 0 +Т 0 +Т 0 0 оТ оТ +т 0 0 0 0 0 0

АЛТ - 0 0 0 0 0 - - 0 0 0

Продолжение табл.5.1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

АСТ - 0 0 0 - о^ 0 0 - - 0 0 0 натрий в плазме 0 0 0 - 0 0 0 0 - 0 - 0 0 натрий в эритроцитах 0 +1 0 +1 - 0 0 0 - 0 0 0 0 калий в плазме 0 44 0 0 - 0 0 0 0 - 0 0 0 0 калий в эритроцитах 0 0 0 - о! 44 0 0 - 0 0 0 0 фагоцитоза ОТ 0 0 +т 0 0 от +т 0 0 0 0 0 0 фагоцитарный индекс +т +т 0 0 +т 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 фагоцитарное число +т ОТ 0 0 0 0 0 0 +т 0 0 0 0 0 0

РСАЛ +г +т от 0 от 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Т - лимфоциты 0 0 +т 0 01 0 0 +т 0 0 0 0 0 0 0

В - лимфоциты 0 0 0 0 0 +т 0 0 0 0 0 0 0 0 0 АБОК - - - от 0 - - - 0 0 - - - 0 0 масса селезёнки - - - +т ОТ - - - ОТ от - - - 0 0 относительный коэффициент массы селезёнки - - - +т 0 - - - ОТ 0 - - - 0 0 относительный коэффициент массы легких - - - 0 0 - - - от 0 - - - 0 0

Примечание: I - VI - сроки наблюдения - I -2недели, подели, 11 - 1 МеСЯЦ, 111 1 т

О - отсутствие достоверного эффекта; - достоверное усиление эффекта; +1 - достоверное снижение эффекта.

У животных II группы, т.е. подвергавшихся воздействию ДЦПД в л концентрации 0,2 мг/м , общая направленность, изменений в динамике ингаляции была такой же, как у животных I группы.

Изменения функционального состояния организма животных подтверждены результатами патоморфологических исследований, которые заключались в обнаружении явлений межуточного воспаления легких с преимущественным поражением крупных бронхов и сосудов, дистрофических изменений в печени и почках, атрофии лимфоидных фолликулов селезенки. Гистохимические изменения заключались в периодическом снижении в печени гликогена, повышении содержания нейтральных жиров, повышении активности ЩФ.

К концу периода восстановления, т.е. через месяц после прекращения ингаляций, у животных обеих групп отмечено приближение величин показателей к контрольному уровню, кроме показателей характеризующих иммунный статус организма.

У животных III группы (концентрация 0,03 мг/м ) в течение всего эксперимента по всем использованным показателям не установлено существенных отличий от контроля.

Полученные данные согласуются с известными представлениями о пропорциональности сдвигов в организме в зависимости от интенсивности химического воздействия, что позволило отнести концентрации 1,85 мг/м и

3 3

0,2 мг/м к действующим, а концентрацию 0,03 мг/м к максимально недействующей в условиях данного эксперимента.

Таким образом, установлено преобладание ольфакторных свойств ДЦПД (0,018 мг/м), над резорбтивным эффектом в экспериментах на животных (0,03мг/м ), что позволило установить в качестве максимальной разовой ПДК ДЦПД величину 0,006 мг/м при коэффициенте запаса 3 и отнести ДЦПД к избирательно раздражающим веществам.

Изучение некоторых специфических эффектов в хроническом эксперименте позволило установить, что ДЦПД не обладает преимущественным действием на эмбриогенез, мужские гонады и генетический аппарат клеток. Минимально действующая на генеративную функцию животных концентрация равна 1,85 мг/м3.

В результате токсикологических исследований установлены основные параметры острой токсичности ДЦПД при пероральном и ингаляционном однократном воздействии: для крыс - LD16- 300 мг/кг; LD50 - 1000±190 мг/кг; LD84- 1630 мг/кг, для мышей - 200 мг/кг; 920±250 мг/кг; 1700 мг/кг соответственно;

4-х часовой экспозиции для крыс CL50 -610 мг/м3;

2-х часовой для мышей CL50 - 400 мг/м3.

По классификации Л.И. Медведя (критерию смертности) ДЦПД следует отнести к веществам со слабыми кумулятивными свойствами (коэффициент кумуляции равен 6).

КВИО равен 17,43.

Исходя из величин установленных параметров токсичности в условиях перорального и ингаляционного воздействия и руководствуясь классификацией ГОСТ- 12.1.007-76 ДЦПД следует отнести к классу умеренно опасных соединений (III класс опасности).

Для прогнозирования возможных порогов хронического действия проведены кратковременные эксперименты на основе учета количественной зависимости развития биологического эффекта от дозы, концентрации и длительности воздействия ДЦПД.

В клинической картине перорального отравления ДЦПД наблюдалось двигательное возбуждение, агрессивность, сменяющаяся угнетением, торможением ориентировочной реакции, двигательной активности и гибелью от остановки дыхания в течение суток.

Патоанатомическая картина изменения внутренних органов экспериментальных животных свидетельствовала о гемодинамических расстройствах, отмечается полнокровие легких, печени, почек и селезёнки.

Из биохимических показателей, свидетельствующих о токсическом действии ДЦПД, отмечено увеличение активности ЩФ, содержание общих липидов крови, молочной и пировиноградной кислот в крови с изменением коэффициента лактат/пируват в сторону лактата, по изменению которых можно судить о нарушении окислительно-восстановительных процессов в организме с развитием явлений тканевой гипоксии.

Выявлены нарушения морфологического состава периферической крови при анализе гематологических показателей.

При нагрузке гексеналом отмечено укорочение медикаментозного сна у экспериментальных животных, что свидетельствует о нарушении процессов детоксикации в печени.

Анализ гистологических и гистохимических показателей позволил установить, что наиболее уязвимым органом при интоксикации является печень. Гистохимическое исследование печени показало высокое содержание нейтральных жиров, повышенную активность АЛТ, СДГ и ЩФ.

Проявление токсического эффекта находилось в зависимости от дозы, что позволило установить пороговые дозы в кратковременном опыте на уровне 100 мг/кг. У животных, подвергавшихся воздействию этой дозы, ежедневно в течение месяца наблюдалось развитие подострой интоксикации. Направленность изменений изучаемых функций и процессов в организме были практически аналогичны тем, которые имели место при острой интоксикации.

Для установления пороговой и максимально недействующей дозы в хроническом эксперименте были испытаны дозы от 5 до 0,00005 мг/кг. Анализ данных по питьевой реакции крыс на различные концентрации показал, что резких отличий водопотребления раствора ДЦПД экспериментальными животными по сравнению с контрольными не наблюдалось. Длительное воздействие малых доз ДЦПД не повлияло на функциональное состояние почек, диурез и выведение хлоридов с мочой было на уровне контроля. При исследовании функционального состояния ЦНС (по тестам ориентировочной исследовательской реакции и двигательной активности, СПП) по окончанию хронического эксперимента при дозе 0,00005 мг/кг отличий показателей между экспериментальными и контрольными животными не обнаружено.

Токсическое действие ДЦПД в дозе 5 мг/кг проявилось в изменениях большинства используемых показателей, отражающих различные процессы в организме. Динамика изменений шла в сторону увеличения таких биохимических показателей, как активность ЩФ в крови, содержание общих липидов в крови, молочной и пировиноградной кислот, активность каталазы, пероксидазы. В периферической крови произошло повышение количества лейкоцитов за счет лимфоцитов.

В иммунном статусе экспериментальных животных произошли изменения, проявившиеся в снижении индекса фагоцитоза и фагоцитарного числа нейтрофилов.

Как выявил анализ гистологических и гистохимических показателей в результате хронического шестимесячного воздействия ДЦПД основные изменения определялись в печени и легких. Токсическое действие ДЦПД ослабевало со снижением дозы.

На основании проведенных исследований была установлена недействующая доза- концентрация- 0,00005 мг/кг (0,001 мг/дм3).

Как показывают результаты ДЦПД в дозе 5 мг/кг при хроническом воздействии, обладает мутагенным действием максимально недействующая доза - 0,00005 мг/кг.

Механизм действия ДЦПД, установленный при кратковременном воздействии, проявился и при хроническом воздействии в изменениях функционального состояния ЦНС- существенное снижение СПП, повышение двигательной и ориентировочной активности и повышении активности ЩФ в плазме крови. Отмечалось статистически значимое снижение ионов К+ в эритроцитах крови.

Таким образом, в основе механизма токсического действия ДЦПД в непереносимых количествах лежит развитие тканевой гипоксии, подтвержденное значительным повышением содержания лактата и ЩФ в клетках (и в крови), а также изменением Na-K баланса.

Острая гипоксия гипотетически может создавать условия, когда содержание лактата и свободного фосфата в клетках (и в крови) значительно возрастает - это вызывает в клетке ацидоз. Усиленное высвобождение лактата при гипоксии дает метаболический лакткацидоз. В этой стадии в клетке формируется настоящий дефицит АТФ, поскольку аэробный механизм не работает из-за кислородного дефицита, а анаэробный - из-за ацидоза. При значительном дефиците АТФ процессы клеточного повреждения усугубляются.

Наибольшие проблемы возникают у главных клеточных потребителей энергии - градиент создающих и сократительных систем клетки. Дефицит энергии не дает К+ - Na+ -Атфазе нормально работать, и результат выражается в утрате сбалансированного К+ - Na+ градиента. Это порождает несколько последствий. Клетки утрачивают ионы К+, а вне клеток возникает его избыток (гиперкалиемия). Утрата калий - натриевого градиента для клетки означает уменьшение потенциала покоя. Вследствие этого положительный поверхностный заряд, свойственный нормальным клеткам, уменьшается и может меняться на отрицательный. Частичная утрата потенциала покоя делает клетки менее возбудимыми и это способно нарушить коммуникацию между ними, что и происходит при глубокой гипоксии. Важным из прямых последствий повреждения калий-натриевого насоса является проникновение избытка Na+ в клетку. Из-за осмотической активности натрия возникает гипергидратация клеток (рис. 5.1) [39] .

Рис. 5.1. Схема патогенеза начальных стадий гипоксичекого некробиоз

Учитывая полученные данные, появилась уникальная возможность для использования показателей, характеризующих состояние систем естественной детоксикации и, учитывая характер включения ДЦПД в метаболизм использовать для разработки методов диагностики, профилактики и терапии отравлений липофильными химическими соединениями.

Степень изменения таких биохимических показателей как повышение содержания ДК, МДА, ГПЛ, БН-Г и снижения активности каталазы, пероксидазы при однократном введении ДЦПД в дозе 600 мг/кг свидетельствует о прооксидантном действии ДЦПД и о его метаболических превращениях, связанных с образованием свободных радикалов снижающих антиоксидантную защиту организма [25, 43, 120, 133, 156].

Таким образом, полученные данные свидетельствуют об инициации процессов ПОЛ ДЦПД. Что позволяет представить активацию ПОЛ как один из возможных начальных патогенетических механизмов поражения мембран тканей и особенно биомембран гепатоцитов.

При изыскании средств диагностики и профилактики интоксикации был использован ДКГ природный антиоксидант. Экспериментально установлена взаимосвязь в степени выраженности процесса ПОЛ до и после введения ДГК в терапевтической дозе - 0,086 г/кг. Проведенное профилактическое введение ДКГ привело к выраженной тенденции восстановления измененных показателей. Введение ДКГ после ДЦПД сопровождалось более выраженными отклонениями биохимических показателей от контроля. Полученные биохимические данные в значительной степени подтверждаются материалами патоморфологического исследования. ДГК рекомендуем в качестве антиоксидантной защиты в режиме премедикации.

Таким образом, выполненные исследования выводят ДЦПД в разряд умеренно опасных соединений.

Кроме того, полученные данные позволяют выделить часть информации для использования при последующем обосновании ПДК мр ДЦПД в атмосфере населенных мест на установленном уровне - 0,006 мг/м .

Однако отсутствие утвержденного метода определения ДЦПД в атмосфере населенных мест затрудняют дальнейшее продвижения материалов по обоснованию ПДК, но объективные данные токсикологического исследования данной работы позволяют рассчитывать на скорейшее внедрения крайне важного гигиенического норматива после разработки метода определения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Игуменьщева, Виктория Валерьевна, 2009 год

1. Алексеева О. Г. Изучение фагоцитарной реакции нейтрофилов крови в токсикологических экспериментах / О. Г. Алексеева, А. П. Волкова // Гигиена и санитария. 1966. - № 8. - С. 70 -74.

2. Андреещева Н. Г. О классификации опасности атмосферных загрязнений и выборе коэффициента запаса при обосновании их разовых ПДК / Н. Г. Андреещева, М. А. Пинигин // Гигиенические аспекты охраны окружающей среды. М., 1977. - Вып. 5. - С. 40- 41.

3. Багрий Е. И. Адамантаны / Е. И. Багрий. М.: Наука, 1989. — 264 с.

4. Балынина Е. С. К вопросу применения показателя поведенческих реакций в токсикологическом эксперименте / Е. С. Балынина, Л. А. Тимофеевская // Гигиена и санитария. 1978. - № 7. - С. 54-58.

5. Барабой В. А. Перекисное окисление и радиация / В. А. Барабой, В. Э. Орел, И. М. Карнаух. Киев: Наукова думка, 1991. - С, 256.

6. Беренц А. Д. Получение и переработка жидких продуктов пиролиза углеводородного сырья / А. Д. Беренц. AHO НПО «Профессионал», 2002.-988 с.

7. Биохимические исследования в токсикологическом эксперименте / Н. И. Портяная и др.; под ред. М. Ф. Савченкова, В. М. Прусакова. — Иркутск: Изд-во Иркут. ун-та, 1990. — 216 с.

8. П.Бурлакова Е. Б. Роль токоферолов в пероксидном окислении липидов биомембран / Е. Б. Бурлакова, С. А. Крашаков, Н. Г. Храпова // Биол. мембраны,- 1998.-Т. 15, №2.-С. 137-167.

9. Быховская М. С. Методы определения вредных веществ в воздухе: практическое руководство / М. С. Быховская, С. А. Гинзбург, О. Д. Хализова. 2-е изд., перераб. - М.: Медицина, 1966. - 595 с.

10. Вержбицкая Э.А. Газохроматографическое определение ДЦПД в воздухе / Э. А. Вержбицкая, А. А. Хвостикова // Гигиена и санитария. -1985.-№ 6-С. 43-45.

11. Вопросы технологии улавливания и переработки продуктов коксования. Вып. 4. Тематич. Сб. / отв. Ред. JI.E. Карликский. М.: Металлургия, 1975.- 185 с.

12. Вопросы токсикокинетики Н гексана в зависимости от суточных биоритмов /Г. П. Бабанов, А. Г. Бабанов, Г. Г. Абрамян и др. //Тезисы докладов I Всесоюзного съезда токсикологов. - Ростов-на-Дону, 1986. -С. 289 - 290.

13. Временные методические указания по обоснованию предельно допустимых концентраций (ПДК) загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест № 1.1.578 96. М., 1996. - 11 с.

14. Гаврилов В. Б. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови / В. Б. Гаврилов, М. И. Мишкорудная // Лабораторное дело. 1983. - № 3. - С. 33-35.

15. Гадаскина И. Д. Жировая ткань и яды /И. Д. Гадаскина // Актуальные вопросы промышленной токсикологии. Л., 1970. - С. 21-44.

16. Гигиена окружающей среды / под. ред. Г.И. Сидоренко; АМН СССР. -М.: Медицина, 1985. 304 с.

17. Гланц С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц; под ред. Н. Е. Бузикашвили. М.: Практика, 1998. - 459 с.

18. ГН. 2.2.5.1313-03. «Предельно допустимые концентрации (ПДК) химических веществ в воздухе рабочей зоны М.: Изд-во стандартов, 2003. - 125 с.

19. ГН. 2.1.5.1315-03. «Предельно допустимые концентрации (ПДК) химических веществ в воде водоемных объектов хозяйственно-питьевого культурно-бытового водопользования». — М.: Изд-во стандартов, 2003. — 5 с.

20. ГН. 2.1.6.2309-07. Ориентировочные безопасные уровни воздействия (ОБУВ) загрязняющих в атмосферном воздухе населенных мест. М.: Российский регистр потенциально опасных химических и опасных веществ. — 129 с.

21. Голиков С. Н. Общие механизмы токсического действия / С. Н. Голиков, И. В. Саноцкий, Л. А. Тиунов. Л., 1986. - 280 с.

22. Гончаренко М.С. Метод оценки перекисного окисления липидов / М. С. Гончаренко, А. М. Латинова // Лабораторное дело. 1985. - № 1. - С. 6061.

23. ГОСТ 12.1.005 88 ССБТ. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны. Комитет стандартизации и метрологии СССР. — М.: ИПК Издательство стандартов, 1988. - 75 с.

24. ГОСТ 12.1.007 76. Система стандартов безопасности труда. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. — М.: Информационный указатель стандартов № 12, 1981. - 10 с.

25. Гришина Т. И. Совместное выявление Т, В и Д розеткообразующих лимфоцитов и нулевых клеток / Т. И. Гришина, С. Мюллер // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1978. - № 4. — С. 503 - 506.

26. Гублер Е. В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е. В. Гублер, А. А. Генкин. Л., 1973. - 144 с.

27. Дабаев Н. Ж. К методике установления предельно допустимых концентраций химических веществ в атмосферном воздухе с учетом возрастной чувствительности животных / Н. Ж. Дабаев // Гигиена и санитария. 1985. - № 3. - С. 76-78.

28. Дебьюсберн Д. Поведение животных: сравнительные аспекты: пер. с англ. / перевод И. И. Полетаевой. — М.: Мир, 1981. 480 с.

29. Димерман А. А. Роль загрязнителей окружающей среды в нарушении эмбрионального развития / А. А. Димерман; АМН СССР. — М.: Медицина, 1980. 192 с.

30. Думский Ю. В. Химия и технология нефтеполимерных смол / Ю. В. Думский, Б.И. Но, Г.М. Бутов. М.: Химия, 1999, - 312 с.

31. Дыбан А. П. Получение животных с датированными сроком беременности / А. П. Дыбан // Методы биологии развития. М.: Наука, 1974.-С. 217-218.

32. Жолдакова 3. И. Обоснование предельно допустимых концентраций норборнена, норборнадиена и дициклопентадиена в воде водоемов /3. И. Жолдакова, А. Е. Сильверстов, Н. Я. Михайловский // Гигиена и санитария. 1986. - № 2. - С. 77-79.

33. Зайчик А. Ш. Общая патофизиология / А. Ш. Зайчик, Л. П. Чурилов. -СПб: ЭЛБИ-СПб, 2005. 656 с.

34. Измеров Н. Ф. Значение гигиенического нормирования факторов окружающей среды в обеспечении здоровья населения страны / Н. Ф. Измеров // Медицина труда и пром. экология. 1999. - № 8. - С. 1-6.

35. Измеров Н. Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии / Н. Ф. Измеров, И. В. Саноцкий, К. К. Сидоров. М., 1977. - 240 с.

36. Исидоров В. А. Хромато-масс-спектрометрическое определение следов органических веществ в атмосфере / В.А. Исидоров, И.Г. Зенкевич, Б.В. Иоффе. Л.: Химия, 1982. - 136 с.

37. Каган В. Е. Перекисное окисление липидов как фактор модификации мембранных структур клеток / Каган В. Е., Ритов В. Б., Котелевцева С. В. // Физико-химические основы функционирования надмолекулярных структур клетки. М., 1974.- С. 89 -93.

38. Каган Ю.С. Кумулятивные свойства химических соединений, их изучение и оценка / Каган Ю.С., Красовский Г.Н., Штабский Б. //

39. Токсикометрия химических веществ, загрязняющих окружающую среду. Москва Центр международных проектов ГКНТ, 1996. -С. 104 -133.

40. Карлинский Л. Е., Соколов В. 3. «Кокс и химия», 1967, № 6. - С. 30-34.

41. Каспаров А. А. Токсикометрия химических веществ, загрязняющих окружающую среду / А. А. Каспаров, И. В. Саноцкий. М.: Центр международных проектов ГКНТ, Внешторгиздат, 1986. - 426 с.

42. Кацнельсон Б.А., Привалова Л.И. Оценка риска и гигиеническая регламентация альтернативы или взаимодополняющие подходы? // Токсикологический вестник. — 1996. - № 4.- С. 5-10.

43. Колб В. Г., Камышников В. С. Справочник по клинической химии. — Минск, 1982.- 366 с.

44. Колесниченко Л. С. Глутатионтрансферазы / Л. С. Колесниченко, В. И. Кулинский // Успехи современной биологии. 1989. - Т. 107, вып. 2. - С. 179-194.

45. Количественная токсикология / А. А. Голубев и др. Л.: Медицина, 1973.- 153 с.

46. Комаров Ф.И. Биохимические исследования в клинике / Ф. И. Комаров, Б. Ф. Коровин, В. В. Меньшиков. Л.: Медицина, 1981.-407 с.

47. Коробейникова Э. Н. Модификация определения продуктов перекисного окисления липидов в реакции с тиобарбитуровой кислотой /Н.Э. Коробейникова // Лабораторное дело. 1989. - № 7 .- С. 8- 9.

48. Костродымов А. А. Ускоренный метод изучения полового поведения белых крыс-самцов в гигиенических исследованиях / А. А. Костродымов //Гигиена и санитария. 1986. -№ 1. - С. 38-40.

49. Красовский Г. Н. Методика оценки опасности перехода химических загрязнений из воды в воздухе при аварийных ситуациях / Г. Н. Красовский, А. Г. Малышева, С. Г. Смирнова // Гигиена и санитария. -1999.-№ 4. -С. 58-61.

50. Красовский Г. Н. Методические основы ускоренного гигиенического нормирования вредных веществ в воде. Проблемы пороговости втоксикологии. / Г. Н. Красовский, 3. И. Жолдакова, Н. А. Егорова. М., 1979.-С. 27-50

51. Красовский Г. Н. Совершенствование методических основ оценки влияния веществ на запах и привкус воды / Г.Н. Красовский, Т.С. Дергачева, О.Н. Потапова // Гигиена и санитария. 1988. - № 6. — С. 4547.

52. Кудрин А. Н. Применение математики в экспериментальной и клинической медицине / А. Н. Кудрин, Г. Т. Пономарев. — М.: Медицина, 1967.-356 с.

53. Кулинский В. И. Биологическая роль глутатиона / В. И. Кулинский, Л. С. Колесниченко // Успехи современной биологии. 1990. - Т. 110, вып. 1 (4).-С. 20 -33.

54. Курлянский Б. А. О роли критериев опасности при организации Госсанэпиднадзора за химическими веществами / Б. А. Курлянский, X. X. Хамидулина// Токсикологический вестник. 1999. — № 1. - С. 6 -10. ,

55. Куценко С. А. Основы токсикологии / С. А. Куценко. М., 2004,- 720 с.

56. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте / И. П. Западнюк, В. И. Западнюк, Е. А. Захария и др. — Киев: Вища школа, 1983. 383 с.

57. Лазарев Н. В. Вредные вещества в промышленности / Н. В. Лазарев, Э. Н. Левина. Л.: Химия, 1976. - 591 с.

58. Лакин К. М. Биотрансформации лекарственных веществ / К. М. Лакин, Ю. Ф. Крылов. -М.: Медицина, 1981. 344 с.

59. Ланкин В. 3. Метаболизм липоперекисей в тканях млекопитающих / В. 3. Ланкин // Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. М.: Наука, 1981.-С. 75-95.

60. Ланкин В. 3. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В. 3. Ланкин, А. К. Тихазе, Ю. Н. Беленков // Кардиология. — 2000. № 7. — С. 48-61.

61. Лойд 3. Гистохимия ферментов. Лабораторные методы: пер. с англ. / 3. Ллойд, Р. Госсрау, Т. Шиблер; перевод И. Б. Бухталова и О. В. Копьева. -М.: 1982.-270 с.

62. Лойт А.О. Профилактическая токсикология: руководство для токсикологов-экспериментаторов / А. О. Лойт, М. Ф. Савченков. -Иркутск: Изд-во Иркут. ун-та, 1996. 288 с.

63. Лужников Е.А. Клиническая токсикология / Лужников Е.А. М.: Медицина, 1999.-368 с.

64. Луппа X. Основы гистохимии / X. Луппа. М.: Мир, 1980. - 344 с.

65. Маковецкий К. Л. Синтез и модификация полимеров / К. Л. Маковецкий. -М.: Химия, 2004.

66. Малашенко А. М. Определение мутагенности химических соединений (генетический скрининг) на лабораторных мышах: методические рекомендации / А. М. Малашенко, Н. И. Суркова, X. X. Семенов; АМН СССР.-М., 1977.- 12 с.

67. Марцонь Л. В. К вопросу изучения поведенческих реакций крыс в гигиенических исследованиях / Л. В. Марцонь, И. Р. Шепельская // Гигиена и санитария. 1980, № 7. - С. 47.

68. Меркулов Г. А. Курс патологической техники: учебное пособие / Г. А. Меркулов. Л.: Медицина, 1969. - 423 с.

69. Методические рекомендации по изучению кожно-резорбтивного действия химических соединений при гигиеническом регламентировании их содержания в воде: МР 2377-81 // Сост. Красовский Г.Н., Штабский В.М. и др. М., 1981. -17 с.

70. Методические рекомендации по использованию поведенческих реакций животных в токсикологических исследованиях для целей гигиенического нормирования. МР 2166-80. Киев, 1980. - 47 с.

71. Методические указания на фотометрическое определение дициклопентадиена в воздухе. МУ № 1666-77. С. 130-131.

72. Методические указания к постановке исследований по изучению раздражающих свойств и обоснованию предельно допустимых концентраций избирательно действующих раздражающих веществ в воздухе рабочей зоны. МУ. 2196-80. М., 1980. - 14 с.

73. Методические указания по изучению гонадотоксического действия химических веществ при гигиеническом нормировании в воде водоемов / МЗ СССР.-М., 1981.-23 с.

74. Методы лабораторной специфической диагностики профессиональных аллергических заболеваний химической этиологии: МР / под ред. О. Г. Алексеевой; МЗ СССР. М., 1980. - 27 с.

75. Методы определения токсичности и опасности химических веществ (токсикометрия) / под ред. И. В. Саноцкого. М.: Медицина, 1970 - 343 с.

76. Методы экспериментального исследования по установлению порогов действия промышленных ядов на генеративную функцию с целью гигиенического нормирования: методические рекомендации / И. В. Саноцкий, В. И. Фоменко, Л. С. Сальникова и др. Л., 1978. - 475 с.

77. Мид Дж. Свободнорадикальные механизмы повреждения липидов и их значение для клеточных мембран / Мид Дж. // Свободные радикалы в биологии: пер. с англ.-М.: Мир, 1979.-Т. 1.-С. 68-87.

78. Морфологические методы исследования в гигиене и токсикологии: сборник / МЗ РСФСР; Московский НИИ гигиены. М., 1983.- 148 с.

79. Москадынова Г. А. Спектрофотометрический метод определения ДЦПД в моче / Г. А. Москадынова, О. В. Минченко, Ю. И. Черняк // Филиал №5 Института биофизики Минздрава РФ—Ангарск, 1991. Рег. № 12-91.

80. Недоспасов А. А. Биогенные оксиды азота / А. А. Недоспасов, Н. В. Беда // Природа. 2005. - № 7. - С. 35-42.

81. Некоторые аспекты токсикокинетики дициклопентадена /Н. И. Портяная, Ю. И. Черняк, О. В. Минченко, Н. А. Шульгина //Токсикологический вестник,- 1995.-№2.-С. 16-19.

82. Нефть и здоровье / под ред. Л. М. Карамовой. Уфа: УфНИИ МТ и ЭЧ, 1993.-592 с.

83. Новиков С.М. Оценка риска для здоровья. Глоссарий основных терминов // Новиков С.М., Авалиани С.Л., Пономарева О.В. М.: Консультационный центр по оценке риска. — 1997. — 146 с.

84. Новые процессы органического синтеза / Р. М. Масагутов, В. Г. Правдин и др. М.: Химия, 1989. - 400 с.

85. Окружающая среда. Оценка риска для здоровья (мировой опыт) / сост. С. Л. Авалиани и др. М., 1996. - 158 с.

86. Основы оценки риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду / под ред. Ю. А. Рахманина, Г.Г. Онищенко. М., 2002. - 408 с.

87. Панченко А. Ф. Роль пероксисом в патологии клетки / А. Ф. Панченко, А. М. Герасимов, В. Д. Антоненков. М.: Медицина, 1981. - С. 207.

88. Парк Д. В. Биохимия чужеродных соединений / Д. В. Парк. М.: Медицина, 1973.-288 с.

89. Пат. 4107223, 1979 г. (США); РЖХим, 1979, 10 Н108П.

90. Петри А. Наглядная медицинская статистика: учеб. пособие / А. Петри, К. Сэбин. -2-е изд., переработ, и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 168 с.

91. Пинигин М. А. Биологическая эквивалентность в решении методических задач гигиенического регламентирования атмосферных загрязнений: автореф. дис. докт. мед. наук / М. А. Пинигин. — М., 1977.- 24 с.

92. Пирс Э. Гистохимия. Теоретическая и практическая / Э. Пирс. М.: Изд-во иностр. литер., 1962. - 962 с.

93. Подход к прогнозированию острой токсичности химических веществ /

94. Т.--Р. Зулькарнаев, Л. А. Тюрина, Т. С. Соломинова и др. // Гигиена и санитария. 1999.-№ 3. - С. 54-61.

95. Показатели перекисного окисления липидов у белых крыс/ Н. В. Талакин, Л. А. Гриднева, И. А. Иванова, И. А. Гайдаш // Гигиена и санитария, 1991.-№ 12. - С. 58-62.

96. Покровский А. А. Биохимические исследования в клинике. — М.: Медицина, 1969. С. 419 - 425.

97. Правила клинической практики и правила проведения работ с .использованием экспериментальных животных. Приказ № 266 от Л 9.06. 2003 г.

98. Прайор У. Роль свободнорадикальных реакций в биологических -системах / У. Прайор // Свободные радикалы в биологии: пер. с англ. — М.: Мир, 1979.-Т. 1.-С. 13-67.

99. Прокопьева А.С. К токсикологии дициклопентадиена, полученного из разного сырья / А. С. Прокопьева, А. Ф. Бузюн // Современные вопросы токсикологии пестицидов и полимерных материалов: тезисы докладов VII Всесоюзной конференции. — Киев, 1985,- С. 156.

100. Профессиональный риск для здоровья работников: руководство / под ред. Н.Ф. Измеров, Э.И. Денисов. М., «Тровант», 2003.-448 с.

101. Р 2.1.10.1290-04 Руководство по оценке риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду,— М.: Федеральный центр ГСЭМ Минздрава России, 2004. — 143 с.

102. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ 8ТАТ18Т1СА / О. Ю. Реброва. М., Медиа Сфера, 2006. - 312 с.

103. Решение рабочей группы по разработке ускоренных методов гигиенического нормирования вредных веществ в окружающей среде (г. Пермь) 24-25 мая 1978г. // Проблема пороговости в токсикологии / под ред. Г. Н. Красовского. — М., 1979. С. 96-101.

104. Российская Федерация. Законы. Об охране окружающей природной среды: федеральный закон от 20.12.01.

105. Руководство по профессиональным заболеваниям /Под ред. Н. Ф. Измерова. -М.: Медицина, 1983. Т.1. - 320 с.

106. Румянцев А. П., Тиунова Л. В., Остроумова Н. А. Метаболизм Органических соединений жирного ряда. // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Токсикология. 1981.- Том 12.- С. 65-116.

107. Сабирова 3. Ф. Влияние загрязнения атмосферного воздуха в регионах нефтепереработки, нефтехимии, химии на смертность населения / 3. Ф. Сабирова// Гигиена и санитария. 1999.-№ 5. - С. 15-17.

108. Сайдахмедова 3. Т. Возможность восстановления детоксикационпой функции печени при интоксикации выбросами нефтеперерабатывающего производства / 3. Т. Сайдахмедова // Токсикологический вестник. 2005. - № 2. - С. 29-31.

109. Санитарно токсикологическая характеристика дициклопентадиена / Я. И. Тарадин // Токсикология и гигиена продуктов нефтехимии и нефтехимических производств // Материалы II Всесоюзной конференции: Ярославль, 1972. — С. 97-206.

110. Саноцкий И. В. Отдаленные последствия влияния химических соединений на организм / И. В. Саноцкий, В. Н. Фоменко. М.: Медицина, 1979. - 232 с.

111. Сергеев С.А. Фармакинетика адамантов / С. А. Сергеев, Л. М. Красных // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 1994. № 3. — С. 69-74.

112. Сидоренко Е. В. Методы математической обработки в психологии / Е. В. Сидоренко. СПб.: ООО «Речь», 2001.-350 с.

113. Сидорин Г. И. Исследование метаболизирующих систем в решении проблем гигиенического регламентирования / Г. И. Сидорин, Л. В. Луковникова // Сб. науч. трудов. М.: Изд. МНИИГ им. Ф.Ф. Эрисмана, 1988.-С. 11-54.

114. Скулачев В. П. О биохимических механизмах эволюции и роли кислорода / В. П. Скулачев // Биохимия. 1998. - Т. 63, № 11. — С. 15701579.

115. Сперанский С. В. О преимуществах использования нарастающего тока при исследовании способности белых мышей к суммации подпороговых импульсов // Фармакология и токсикология. 1965. — № 1.-С. 123-124.

116. Терентьева Е. М., Платэ А. Ф. Свойства и химические реакции дициклопентадиена / Е. М. Терентьева, А. Ф. Платэ // Успехи химии; Академия наук СССР. М., 1951. - Т. 20, вып. 5. - С. 560-588.

117. Тиунов Л. А. Некоторые вопросы молекулярной токсикологии / Л. А. Тиунов//Вестник АМН СССР. 1991,- № 1.-С. 8-10.

118. Тиунов Л. А. Основные механизмы метаболизма ксенобиотиков в организме человека и животных. // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Токсикология. 1981. - Том 12. — С. 5- 64.

119. Тиунов Л. А. Роль глутатиона в процессах детоксикации /Л. А. Тиунов, В. А. Иванова // Вестник АМН СССР. 1988. - № 1. - С. 62-69.

120. Транспорт и окружающая среда / М. Л. Красовицкая, М. Т. Дмитриев, Т. А. Кулеш, С. Я. Барихин // Гигиена и санитария. 1984. - № 9. - С. 9-11.

121. Унифицированные методические рекомендации по комплексному изучению отдаленных последствий на организм химических веществ при гигиеническом нормировании. — М., 1981. 164 с.

122. Фельдблюм В. Ш. / Каталические процессы димеризации и диспропорционирование олефинов в нефтехимии будущего // Нефтехимия. 1977. - Т.17, № 3. - С. 375-384.

123. Фельдблюм В. Ш. Синтез и применение непредельных циклических углеводородов / В. Ш. Фельдблюм. М.: Химия, 1982. - 208 с.

124. Фельдблюм В. Ш. Непредельные углеводороды и их производные: новые возможности синтеза, катализа, технологии. -М.: Мир, 2003. — 376 с.

125. Фридович И. Радикалы кислорода, пероксид водорода и токсичность кислорода / И. Фридович // Свободные радикалы в биологии: пер. с англ. -М.: Мир, 1979.-Т. 1.-С. 272-314.

126. Цендровская В. А. Раздельное определение индола, кумарона, стирола, циклопентадиена и дициклопентадиена в воздухе методом тонкослойной хроматографии / В. А. Цендровская // Гигиена и санитария. 1973. - № 1. - С. 62- 65.

127. Хочачка П., Семеро Дж. Биохимическая адаптация. Пер. с анг., 1988. М.: Мир.-568 с.

128. Штабский Б. М. Методические основы изучения кумуляции в токсиколого-гигиенических исследованиях: автореф. дис .д-ра. Мед. Наук: 1400.07 / Штабский Б. М. Львов, 1975. - 30 с.

129. Штабский Б. М. Анализ связей между гигиеническими нормативами ксенобиотиками в различных средах / Б. М. Штабский,

130. М. Р. Гжегоцкий // Токсикологический вестник. — 1996. № 6. - С. 13-16.

131. Шашкина Л. Ф. Материалы к обоснованию предельно допустимой концентрации циклопентадиена и его димера дициклопентадиена в воздухе производственных помещений // Гигиена труда и профессиональные заболевания. - 1965. - № 12-С. 13-19.

132. Щугаев Б. Б. Распределение в организме и токсичность алифатических углеводородов /Б. Б. Щугаев // Фармакология и токсикология. 1968. — № 3. - С. 360-363.

133. Шульгина H.A. Определение дициклопентадиена и его метаболитов в биосубстратах для целей- токсикологии /H.A. Шульгина, Н. И.

134. Портяная, О. В. Минченко // 3"и съезд токсикологов России: тезисы докладов / под. Ред. Акад. РАМН, проф. Г. Г. Онищенко и член-корр. РАМН, проф. Б.А. Курлянского. М., 2008. - С. 350 - 352.

135. Шумилов Н. В. Газохроматографическое определение ДЦПД в воздухе рабочей зоны / Н. В. Шумилов, Н. М. Устинова // Гигиена и санитария. 1998. - № 5. - С. 77.

136. Эммануэль Н. М. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе / Н. М. Эммануэль, Е. Т. Денисов, 3. К. Майзус. М.: Наука, 1965. -С. 375.

137. Baehner R. L. Reduced oxygen byproducts and white blood cells / R. L. Baehner, L. A. Boxer, L. M. Ingraham // Free Radical in Biol. 1982. - Vol. 5. - P. 91-113.

138. Cambers S.J. Purification of a citosolie enzyme from human liver with hospholipids hydroperoxide glutathione peroxidase activity./ S.J. Cambers, N. Lambert, G. Williamson // Int J Biochem. 1994. - Vol. 26. -P. 1279 - 1286.

139. Chance B. Hydroperoxide metabolism in mammalifn organs. / B. Chance, H. Sies, A. Boveris // Physiol Rev. 1979. - Vol. 59. - P. 527-605.

140. Chu F.-F. Expression, characterization, and tissue distribunion of anew cellular seleniumdependent glutathione peroxidase, GSHPx-Gl. / F.-F. Chu, J.H. Doroshow, R.S. Esworthy // Biol Chem 1993 -Vol. 268. P. 25712576.

141. Dianzani M. U. Biochemical effects of saturated and unsaturated aldehydes / M. U. Dianzani // Free Radicals, Lipid Peroxidation and Cancer / Eds. D.C.H. McBrien, T.F. Slater. London: Academic Press, 1982.-P. 129-166.

142. Esterbaur H. Chemistry and biochemistry of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde and related aldehydes / H. Esterbaur, R. J. Schaur, H. Zollher //Free RadicBiol Med. 1991.-N 11.-P. 81-128.

143. FloheL. Glutathione peroxidase brought into focus. / L. Flohe // Free Radieals in Biol.- 1982. -N 5. P. 223-254.

144. Inhibition of oxidation of methyl linoleate in solution by vitamin E and vitamin C / E. Niki, T. Saito, A. Kawakami, Y. Kamiya // J Biol Chem. -1984. Vol. 259. - P. 4177- 4182.

145. IPCS (International Programme on Chemical Safety) / Environmental Health Criteria 165.-In: Inorganic Lead. Geneva: WHO, 1995.-300 p.

146. Kinkead E. R. The Mammalian Toxicity of Dicyclopentadiene / E. R. Kinkead, U. C. Pozzani, D. L. Geary // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1971. -Vol. 20.-P. 550-559.

147. Mayers L. S. Free — radical damages of nucleic acids and their components: the direct absorption of energy // Free Radicals Biol. 1980. - N 4. - P. 95-114.

148. Niki E., Saito T., Kawakami A., Kamiya Y. Inhibition of oxidation of Methyl linoleate in solution by vitamin E and vitamin C //J Biol Chem. -1984.-Vol. 259.-P. 4177- 4182.

149. Packer J. E. Direct observation of a free radical interaction between vitaminr

150. E and vitamin C. / J.E. Packer, T.F. Slater, R.L. Willson // Nature. 1979. -Vol. 278, N57.-P. 737-738.

151. Protective action of hospholipids hydroperoxide glutathione peroxidase against membrane-damaging lipid peroxidation / J. P. Thomas, M. Maiorino, F. Ursini, A.W. Girotti // J Biol Chem. 1990. - Vol. 265. -P. 454-461.

152. Purification and characterization of human plasma glutathione peroxidase a Selenoglycoprotein distinct from the know cellular enzyme. / K. Takahashi, N. Avissar, J. Whitin, H. Cohen / Arch Biophys. 1987. - Vol. 256. - P. 677-686.

153. Ramos C.L., Pou S., Britigan B. E. Et al. Spin trapping evidence for myeloperoxidase-dependent hydroxyl radical formation by human neutrophils and monocyte // J Biol Chem. 1992. - Vol. 267. - P. 83078312.

154. SchleyerP. R. et all. The Preparation and Reactivity of 2 Suh^j,st^uted Derivatives of Adamantane // J. Amer. Chem.Soc. - 1957. - Vol.1. N 12.- P. 3292.

155. Sedlak J., Lindshy R.H. Estimation of total, protein bound, and no^nprotejnsulthydryl groupsin tissue with Ellmans reagent // Analyt. Biocherru j g^g-Vol. 25, № l.-P. 192-205.

156. Spin trapping evidence for myeloperoxidase dependent hydroxy radical formation by human neutrophils and monocyte / C.L. Ramos et al //" j Chem.- 1992.-Vol. 267.-P. 8307-8312.

157. Takahashi K., AvissarN., Whitin J., Cohen H. Purification aix«^ characterization of human plasma glutathione peroxidase a selenoglycoprotein distinct from the know cellular enzyme // Arch iS^iophyg 1987. Vol. 256. - P. 677-686.

158. Thomas J.P., Maiorino M., Ursini F., Girotti A.W. Protective actio^ hospholipids hydroperoxide glutathione peroxidase against ^^mbrane- damaging lipid peroxidation // J Biol Chem. 1990. - Vol. 265. — p 461.

159. Tappel A. L. Measurement of protection from in vivo lipid peroxiciatjon j ^ L. Tappel // Free Radicals in Biol. 1980. - Vol. 4. - P. 2-47.

160. Ursini F. Membrane hydroperoxides. / F. Ursini, M. Maiorino, A. Sevanian // Oxidative stress oxidants and antioxdants. /Ed. H. Sies. Lonclon Acad Press, 1991.-P. 319-336.

161. US EPA Proposed guidelines for ecological risk assessment; iNTotice -Federal Register. 1996.- Vol.61. - P. 47552 - 47631.

162. US EPA Proposed guidelines for carcinogenic risk assessment; KJotice -Federal Register. 1996. - Vol. 61. - P. 17960- 18011.

163. Исследовали ДЦПД, полученный из нефти опытно-промышленной партии, соответствующий ТУ 38.40242-80 без добавки других компонентов. В качестве образца сравнения использовали ДЦПД 36691-250 ML-F ПД purum > 98,0 % производства Германии.

164. Параметры острой токсичности ДЦПД при однократном ингаляционном воздействии: при 4-х часовой экспозиции для крыс CL50 -610мг/м3.

165. Конечный документ освещения представляет диссертационную работу соискателя кандидата биологических наук Игуменыцевой В.В., основные результаты изложены в доступных изданиях. Ключевые слова — ДЦПД, токсикологические исследования.

166. Письмо подготовлено как информационное для медико-санитарной службы предприятий производящих ДЦПД и токсикологических подразделений соответствующих научно-исследовательских учреждений.

167. Зам. директора по научной работе НИИ биофизики АГТА к.м.н., профессор1. Г.Г. Юшков1. УТВЕРЖДАЮ

168. Руководи iель Регионального управления28 ФМБА Рос1. O.A. Каргин2009 I.результатов работы, выполненной по диссертационному плану в отделе НИИ биофизики АГТА г. Ангарск

169. Заместитель руководителя Регионального?Управления Л1> 28 . Jb.-.Oi' 1Г(>НТСТ«0ii) ^C.i i-'r-nr.itMK)nJ10тдрственная каземия1. ОГК1. Tfl

170. F пз ОКПО 02<K ИНН/КПГ. v ,от;1. О OS I1. АКТ ВНЕДРЕНИЯрезультатов работы, выполненной но диссертационному плану в отделе НИИ биофизики АГТА г. Ангарск

171. Проректор по научной работе АГТА доктор биологических наук,г^ Ю.Н. Катульскийo^jt^P^2008 г.2008 г.агентствопо .^пг.зованию

172. Т,У ЙПО Ангар-м-: -гуларственная технике. -<■ якадемияб"',:. ,-Д:-арск Ирц -- , о5ласт( У-ч Ч,. > 'о, ьо тел /ф . 'оо/о/-18-32 , ^1Е.1гп1а|| и) ОКП0 020Л 'Н 1033800320852

173. ИНН/КПП ¿{.01^2636/380101001 -1. На К -/¿>,/с£. 08 учебной работе Ангарской техцжгеской академии А.Л. Истомин 2008 г.1. АКТ ВНЕДРЕНИЯрезультатов работы, выполненной но диссертационному плану в отделе НИИ биофизики АГ'ГА г. Ангарск

174. Заведующий кафедрой ООС и РИПР АГТА кандидат химических наук, профессор1. Т.М. Филигшова-¿О » 2008 г.