Патофизиологическая и токсиколого-гигиеническая характеристика фенилизоцианата тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат биологических наук Коньшина, Анна Владимировна

• Коньшина, Анна Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Коньшина, Анна Владимировна

Список условных обозначений

Введение

Глава 1. Химико-токсикологическая характеристика изоцианатов: биологическое действие и влияние на активность лизосомных ферментов

1.1. Классификация изоцианатов

1.2. Патофизиологическая и токсикологическая характеристика изоцианатов

1.3. Лизосомы и их ферменты

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Физиологические методы исследования

2.2. Исследование лизосомных ферментов

2.3. Исследование коэффициентов массы и патоморфологических изменений внутренних органов

Глава 3. Общетоксическое и специфическое действие фенилизоциа-ната при остром и подостром воздействии

3.1. Острая и подострая токсичность фенилизоцианата при пероральном, накожном и ингаляционном введение в организм экспериментальных животных

3.2. Патогенез острого отравления при пероральном введении фенилизоцианата белым крысам

3.2.1. Изменение физиологических показателей в динамике

3.2.2. Изменение коэффициентов массы внутренних органов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патофизиологическая и токсиколого-гигиеническая характеристика фенилизоцианата»

Ежегодно в мире производится более 1,5 млн. тонн изоцианатов, относящихся к CN-содержащим ксенобиотикам (Clinical development plan, 2000). Эти химические соединения интенсивно используются во многих отраслях промышленности (Takazakura E.et al, 1987; Holmen A. et al., 1988). Установлено, что под воздействием изоцианатов в организме человека могут развиваться острые, подострые и хронические отравления, при которых наряду с общетоксическими проявлениями (нарушениями функциональной активности организма, морфологическими изменениями нервной системы, паренхиматозных органов, системы кроветворения, характера протекания обменных процессов), наблюдаются и специфические эффекты (нарушения со стороны эндокринной, иммунной систем и др.) (Ломонова Г.В. и др., 1991; Park H.S., Nahm D.H., 1996; Марр С.Е. et al., 1990; Misra U.K., Kalita J., 1997; Nakamura Y. et al., 1995 и др.).

Наиболее масштабные и массовые отравления изоцианатами связаны с авариями на химических производствах. Так, в результате утечки метилизоцианата, происшедшей из-за аварии на заводе по производству пестицидов в городе Бхопале (Индия) погибло более трех тысяч человек. Последствия этой катастрофы наблюдаются до сих пор (Weill Н., 1987; Andersson N.et al., 1990). Широкая распространенность и высокая токсичность изоцианатов явились причиной пристального внимания клиницистов, токсикологов и гигиенистов всего мира к проблеме их воздействия на человеческий организм (Karol М.Н., 1986; Kassie F., 1997; Lemiere С. et al., 1996).

Одним из широко распространенных представителей ароматических моноизоцианатов является фенилизоцианат (ФИЦ).

Он активно используется в промышленности при производстве полиуретанов и полимочевин, гербицида фенурона, дисперсных красителей и лаков, в том числе автомобильных. В текстильной и кожевенной промышленности ФИЦ применяют для придания тканям и кожам водоотталкивающих свойств, в фармацевтической -для получения кардиотонизирующих хиназолинонов (Baur X.J., 1995; Diller W.F., 1987).

Ориентировочные уровни основных токсикометрических параметров ФИЦ и характер его токсического действия были установлены в конце прошлого века на кафедре гигиены, общественного здоровья и здравоохранения Российского Университета дружбы народов в ходе изучения токсичности пестицидов, гербицидов и полупродуктов их синтеза (Гурова А.И. и др., 1976; Гурова А.И., 1980). Зарубежные специалисты изучали цитогенетическую и эмбриотоксическую активность ФИЦ (М. Nehaez et al., 1989 г.), исследовали его ингаляционное воздействие (J. Pauluhn et al., 1995 г.). Для понимания биологического действия фенилизоцианата важно выяснить способность взаимодействия этого соединения с компонентами биологических систем организма. Вместе с тем, малоизученными на сегодняшний день остаются вопросы, касающиеся механизма действия ФИЦ, в том числе, реакция лизосомной системы организма при интоксикации фенилизоцианатом. Развитие любых патологических состояний протекает с вовлечением лизосомального аппарата, при этом включаются механизмы, изменяющие активность лизосомных ферментов (Панин JI.E., Маянская Н.Н., 1987; Mosharito S. et al., 1990; Wells W.W. et al., 1981).

Согласно концепции В.А. Фролова (1972, 1976, 1986, 1995), лизосомы могут являться инициальным фактором процессов внутриклеточной репродукции митохондрий, увеличивая тем самым энергетический потенциал клетки. При этом чрезмерное повышение проницаемости лизосомных мембран ведет к «штурмовому» выходу лизосомных ферментов, что в свою очередь вызывает аутолиз и гибель клетки.

Несмотря на очевидную значимость лизосом гепатоцитов и их ферментов в процессах детоксикации организма, до сих пор нет четких представлений об изменении активности лизосомных ферментов под воздействием изоцианатов, неизвестна степень их участия в патогенезе острого отравления фенилизоцианатом. Указанные обстоятельства обусловили актуальность исследования роли лизосомных ферментов при интоксикации ФИЦ организма экспериментальных животных.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ - обосновать механизм развития острой интоксикации фенилизоцианатом на основании изучения активности лизосомных ферментов и некоторых физиологических показателей состояния организма экспериментальных животных.

В соответствии с поставленной целью исследования были определены следующие ЗАДАЧИ:

Изучить в эксперименте особенности изменения ферментативной активности М-ацетил-Ь-Э-глюкозаминидазы и b-D-глюкуро-нидазы в плазме крови и ткани печени, а также некоторые физиологические показатели состояния организма животных при острой интоксикации фенилизоцианатом.

Оценить влияние фенилизоцианата на проницаемость мембран лизосом печени и целесообразность использования ферментного теста в токсикологических исследованиях.

Уточнить патофизиологические механизмы общетоксического и специфического действия изоцианатов на примере фенилизоцианата.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Впервые изучена роль лизосомального аппарата клетки в динамике острой интоксикации организма фенилизоцианатом.

2. В ходе острой интоксикации организма экспериментальных животных фенилизоцианатом показаны фазовые изменения функциональных и биохимических показателей. При отравлении ФИЦ на определенных фазах возрастает проницаемость лизосомных мембран, и как следствие, наблюдается увеличение активности N-ацетил-Ь-О-глюкозаминидазы и b-D-глюкуронидазы в плазме крови и ткани печени.

3. Разработан метод интегральной оценки степени выраженности интоксикации организма экспериментальных животных под действием фенилизоцианата.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. На примере фенилизоцианата разработаны принципы комплексной оценки токсичности изоцианатов, что дает основу для создания соответствующего диагностического теста.

2. Уточненный механизм действия фенилизоцианата и патогенеза острой интоксикации может учитываться при гигиеническом нормировании химических веществ, схожих по химическому строению и биологическому действию.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования использованы при составлении учебно-методических рекомендаций к курсовой работе по гигиене для студентов III-IV курсов медицинского факультета «Сравнительный токсиколого-гигиенический анализ ксенобиотиков» (в соавторстве с JI.B. Максименко, А.И. Гуровой,

Н.А.Дрожжиной); материалы исследования использованы в учебном процессе для составления задач к лабораторному занятию по промышленной токсикологии и ситуационных задач к аттестационному экзамену по специальности «Гигиена».

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Развитие процесса интоксикации под воздействием фенилизоцианата приводит к изменению активности N-ацетил-Ь-D-глюкозаминидазы и b-D-глюкуронидазы в плазме крови и ткани печени.

Выявленная корреляционная связь между активностью N-ацетил-b-D-глюкозаминидазы и b-D-глюкуронидазы в плазме крови и ткани печени свидетельствует о том, что лизосомальный аппарат организма при интоксикации фенилизоцианатом действует как единая система.

Характерные изменения активности лизосомных ферментов и некоторых функциональных показателей свидетельствуют о фазовом действии фенилизоцианата при острой интоксикации.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 11 работ, отражающих основные положения данного исследования.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Работа проведена в рамках основного направления научно-исследовательской деятельности кафедры патологической физиологии и кафедры гигиены, общественного здоровья и здравоохранения РУДН, является составной частью госбюджетной темы «Комплексные социально-гигиенические исследования

10 здоровья отдельных групп населения и деятельности служб здравоохранения в странах мира. Гигиеническое нормирование».

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедры патологической физиологии и кафедры гигиены, общественного здоровья и здравоохранения РУДН 29 мая 2002 года. Основные результаты работы были доложены на Второй международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке», 12-14 апреля 2001 г., Москва; Третьей международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке», 29-31 марта 2002 г., Москва.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, рекомендаций и списка литературы, содержащего 194 источника: 96 отечественных и 98 иностранных. Работа изложена на 130 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц и 28 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Коньшина, Анна Владимировна

112 ВЫВОДЫ

1. При отравлении фенилизоцианатом на определенных фазах возрастает проницаемость лизосомных мембран, происходит увеличение активности К-ацетил-Ь-О-глюкозаминидазы и b-D-глюкуронидазы, что, возможно, является результатом их «штурмового» выхода из лизосом.

2. В генезе острой интоксикации фенилизоцианатом (не зависимо от введенной дозы) важную роль играет лизосомный механизм, проявляющийся фазовыми изменениями активности лизосомных ферментов в плазме крови и ткани печени, и степени проницаемости лизосомных мембран гепатоцитов, что свидетельствует о единой системе лизосомального аппарата организма.

3. Патогенетический механизм действия фенилизоцианата заключается в следующем: на первом этапе под воздействием изучаемого ксенобиотика происходит нарушение липидной структуры мембраны клетки, которое вызывает декомпартментализацию и нарушение организации клетки, что, в свою очередь приводит к разрушению лизосом и выбросу лизосомных ферментов. Когда этот механизм включен, процесс принимает каскадную форму, возникает ряд изменений метаболизма, которые в свою очередь включают другие биохимические реакции, что и обуславливает клиническую картину развившейся интоксикации.

4. Острая интоксикация под воздействием фенилизоцианата протекает стадийно. При интоксикации фенилизоцианатом в дозе 1/10 DL50 характерны следующие фазы:

- фаза напряжения компенсаторных механизмов;

113 фаза срыва компенсаторных механизмов и временной декомпенсации;

- фаза компенсации.

5. В развитии острой интоксикации у белых крыс под воздействием 1/2 DL50 ФИЦ характерны следующие фазы:

- фаза угнетения реактивности организма животных;

- фаза компенсаторного усиления функций организма;

- фаза относительной стабилизации.

114

РЕКОМЕНДАЦИИ

Исходя из результатов проведенного комплексного исследования патофизиологической и токсиколого-гигиенической характеристики фенилизоцианата целесообразно: при исследовании токсичности различных ксенобиотиков изучать динамику изменения активности лизосомных ферментов, как системы, обладающей высокой чувствительностью к их действию; для интегральной оценки изменения функционального состояния организма экспериментальных животных под воздействием ксенобиотика использовать индекс выраженности острой (хронической) интоксикации; для оценки ферментативной активности и биологического статуса экспериментальных животных использовать индекс суммарной ферментативной активности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Для понятия механизма действия ФИЦ необходимо учесть физико-химические процессы, происходящие в живом организме.

При попадании ФИЦ в желудочно-кишечный тракт (жкт) происходит всасывание и растворение в системе вода-липиды, которое начинается еще в верхних отделах жкт и объясняется жирорастворимыми свойствами ксенобиотика. Значительные градиенты рН желудочно-кишечного тракта влияют на скорость всасывания и возможные процессы метаболизма ФИЦ, его диффузию, фильтрацию и адсорбцию на поверхности клеток.

Известно, что при пероральном отравлении значительная часть ксенобиотика поступает в печень, где ФИЦ, по-видимому, и «находит» свои рецепторы, которыми, могут быть либо гепатоспецифические ферменты, либо наиболее реакционно способные функциональные группы (сульфгидрильные, гидроксильные, карбоксильные, амин- и фосфорсодержащие) [52, 177]. Тем самым, «вмешательство» ФИЦ нарушает нормальное функционирование организма животных на клеточном и субклеточном уровне.

Установлено, что при ингаляционном и внутрибрюшинном введении изоцианатов в организме экспериментальных животных образуются различные химически активные глутатионовые конъюгаты, выделенные из желчи и мочи крыс [154, 177]. Тогда, при пероральном введении ФИЦ велика вероятность образования S-(1ЧГ-фенилкарбамоил)глутатиона, глутатионового конъюгата, представляющий собой N-бензоксикарбонилдифенилэфирпроизводное фенилизоцианата. Этот химически активный аддукт может взаимодействовать с SH-группой цистеина с образованием S-(Ы-фенилкарбамоил)цистеина. Подобный глутатионовый конъюгат может служить транспортом для переноса ФИЦ в организме. В том случае, если S-конъюгаты ФИЦ будут более токсичны, чем сам фенилизоцианат, то глутатионовый путь метаболизма не будет выполнять детоксификационной функции.

Зарегистрированное увеличение количества изучаемых лизосомных ферментов в крови и фракциях печени на ранних сроках обследования экспериментальных животных, возможно, связано со специфическим мембранотоксическим действием ФИЦ или его коньюгатов. При этом происходит дезорганизация и разрушение структуры мембраны клетки, ее последующая гибель. Возможный механизм действия ФИЦ, представлен на схеме 1.

ФЕНИЛИЗОЦИАНАТ Нарушение липидной структуры мембраны I

Декомпарментализация и нарушение организации клетки I

Разрушение лизосом Выброс лизосомных ферментов «Метаболический хаос» I

Гибель клетки

Схема 1. Предполагаемый механизм действия фенил-изоцианата.

Изменение у экспериментальных животных краткосрочного порога нервно-мышечной возбудимости, температуры тела, частоты дыхания, наблюдаемая гипоксия, свидетельствуют о сочетанном действии ФИЦ. Известно, что гипоксия сопровождается деэнергизацией и падением мембранного потенциала митохондрий [52], при этом происходит выход ионов кальция, что способствует активации фосфолипазы, гидролизу фосфолипидов, и, как следствие, росту ионной проницаемости, что приводит к нарушению процессов окислительного фосфорилирования.

Вышеописанные механизмы проникновения, распространения и биотрансформации ФИЦ в организме экспериментальных животных позволили изучить его токсикокинетику (схема 2).

ФИЦ I ж/к тракт I л печень V кал желчь^-> кровь, лимфа внеклеточная жидкость <-> жир

V почки 4 мочевой пузырь 1 моча V легкие I альвеолы I выдыхаемый воздух 4 секреторные структуры 4 секрет 4 кожа 4 клетки органов 4 мягкие ткани 4 кости

Схема 2. Токсикокинетика ФИЦ при однократном пероральном воздействии на организм экспериментальных животных.

При экспериментальном изучении функциональных показателей состояния организма животных в условиях острой интоксикации фенилизоцианатом было установлено, что наиболее чувствительными из них являлись масса тела, ректальная температура и порог нервно-мышечной возбудимости, указывающие на развитие торможения центральной нервной системы.

Объединение всех полученных функциональных показателей в индекс выраженности острой интоксикации и показателей активности, изучаемых энзимов, в индекс суммарной ферментативной активности, их анализ, позволили нам получить определенное представление о характере и фазовости процессов, происходящих в организме подопытных животных под воздействием разных доз ФИЦ.

Острая интоксикация при дозе ФИЦ, составившей 1/10 DL50, развивается стадийно и нами выделены три основные фазы (рис. 3.2.1-6): фаза напряжения компенсаторных механизмов (1-3-й дни), выражается в возбуждении нервной системы; сопровождается активизацией обменных процессов и чрезмерным напряжением всех функций организма, стремящихся к разрушению токсического агента. На этой стадии не происходит резкого увеличения активности лизосомных ферментов, вероятно, по причине «запирания» их в лизосоме, связанного с изменением рН клетки (лизосомы); фаза срыва компенсаторных механизмов и временной декомпенсации (3-5-й дни), сопровождается увеличением активности лизосомных ферментов; фаза компенсации, при которой происходит повторное напряжение компенсаторных механизмов на фоне постепенного восстановления гомеостаза (5-14-й дни) или формирование нового уровня саморегуляции. На 7-й день эксперимента наблюдали резкое увеличение активности изучаемых ферментов, что, вероятно, связано с их «штурмовым» выходом в гиалоплазму.

В дальнейшем возможно привыкание организма экспериментальных животных к действию метаболитов введенного ксенобиотика, сопровождающееся повышением порога чувствительности организма и наступлением видимой адаптации при снижении активности лизосомных ферментов в плазме крови и фракциях ткани печени.

В развитии острой интоксикации при воздействии 1/2 DL50 ФИЦ нами выделены следующие фазы:

- фаза угнетения реактивности организма животных (1-7-й дни), выражающаяся в отсутствии проявления компенсаторных реакций, при этом происходит резкий выброс лизосомных ферментов в гиалоплазму, зарегистрированный уже через 1,5-2 часа после введения ФИЦ; гибель 50% особей в течение 2-5 дней;

- фаза компенсаторного усиления функций организма (7-14-й дни), при которой у выживших особей наблюдается снижение активности ферментов в крови и фракциях ткани печени; фаза относительной стабилизации (14-45-й дни) функциональных показателей. На данном этапе эксперимента суммарный уровень активности лизосомных ферментов не столь высок, как в первые дни, и практически соответствует значениям контрольной группы.

Проведенное исследование показало, что реакция ферментативных систем на экзогенное воздействие фенилизоцианата наступает раньше, чем происходит изменение каких-либо функциональных показателей, что говорит о высокой чувствительности лизосомных ферментов к действию ФИЦ, и целесообразности использования ферментного теста в токсикологических исследованиях.

Исследование коэффициентов массы внутренних органов показало, что общая тенденция заключается в снижении относительно соответствующих значений контрольной группы всех изученных КМ (кроме КМ легких). Можно предположить, что раздражающее действие больших доз ФИЦ на паранхематозные

Ill органы обусловлено не только появлением экссудата, но и некротическими изменениями (деструкцией) отдельных клеток.

Таким образом, проведенное исследование позволило дать патофизиологическую характеристику процессов острой интоксикации ФИЦ организма лабораторных животных и уточнить механизмы действия изоцианатов на примере фенилизоцианата.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Коньшина, Анна Владимировна, 2002 год

1. Авцын А.П., Шахматов В.А. Ультраструктурные основы патологии клетки. М.: Медицина, 1979. С.135-1 50.

2. Альберт Э. Избирательная токсичность. М.: Мир, 1971. В 2-х томах. Т. 1.- 246 с.

3. Алексеева О.Г. Основные задачи иммунологических исследований по проблеме гигиены труда и профпатологии // Гиг. труда и проф. заболеваний.- 1974.- № 2.- С.1-5.

4. Алексеева О.Г. Адаптация и компенсация как качественно различные состояния // Гиг. труда и проф. заболеваний.- 1983.-№ 12.- С.23-26.

5. Андреещева Н.Г. Прогнозирование биологического эффекта в зависимости от химической структуры и основных физико-химических свойств органических веществ. Мат. 1-го итогового Сов.-Амер. семинара по проблеме "Гигиена окружающей среды". М., 1975. С. 31-35.

6. Андреещева Н.Г. Анализ материалов по определению порога запаха веществ при обосновании их максимальных разовых ПДК в атмосферном воздухе и вероятностная оценка их методом пробит-анализа // Гиг. и сан. 1977. - № 8. - С. 69-74.

7. Андреещева Н.Г. Методы прогнозирования расчетных ориентировочных порогов рефлекторного действия и максимально разовых ПДК органических веществ в атмосферном воздухе // Гиг. и сан. 1977. - № 12. - С. 58-61.

8. Антомонов М.Ю. Вероятностный подход к описанию зависимостей доза-время-эффект // Гиг. и сан. 1991.- № 8. - С. 76-79.

9. Антомонов М.Ю., Русакова Л.Т. Построение зависимостей доза (уровень фактора) время - эффект с использованием экспотенциальных функций // Гиг. и сан. - 1988. - № 6,- С. 42-44.

10. Антомонов М.Ю., Русакова Л.Т. Методика расчета пороговых уровней по экспотенциальным моделям доза (уровень фактора)-эффект // Гиг. и сан. 1991.- № 3. - С. 89-90.

11. Арбузова Т.П., Базарова Л.А., Балабанова Э.А. Вредные химические вещества. Азотсодержащие соединения. С.Петербург, 1992. 432 с.

12. Арчаков А. И. Микросомальное окисление. М., 1975. 326 с.

13. Баррет А.Ж. Лизосомные ферменты. М.: Мир., 1980. 342 с.

14. Баскин И.И., Екимова Е.В., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Молекулярное моделирование глутаматных рецепторов // Тез. докл. VII Рос. нац. конгресс "Человек и лекарство". 10-14 апреля 2000 г. М.: 2000. - С. 437.

15. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М.: Медицина, 1998, 704 с. (- С.118-119).

16. Веревкина И.В., Точилкин А.И., Попова Н.А. Колориметрический метод определения SH-групп и SS-связей при помощи 5,5-дитиобис (2-нитробензойной) кислоты // Современные методы биохимии. М. 1977. С.223-231.

17. Войтенко Г.А., Каган Ю.С., Томкив В.М., Федоренко В.И., Штабский Б.М. О необходимости учета соотношения между оральной и ингаляционной токсичностью веществ при обосновании гигиенических нормативов // Гиг. и сан. 1984. -№6. - С.13-16.

18. Вредные вещества в промышленности: В Зт. Т. II. Органические вещества / Под ред. Н.В. Лазарева, Э.Н. Левиной. Ленинград.: Химия. 1977. 624 с.

19. Габрилевская Л.И. Гигиеническая оценка химических факторов внешней среды. М., 1966. С.18-20.

20. Гигиена труда в химической промышленности. Под ред. Волковой З.А., Кокоревой Н.П., Марченко Е.Н. М.: Медицина. 1967. С. 30-31.

21. Голубев А.А., Люблина Е.И., Толоконцев Н.А., Филов В.А. Количественная токсикология. Л.: «Медицина». 1973. 290 с.

22. Гончаров С.И., Кузьменко С.Д. Определение работоспособности лабораторных животных // Гиг. и сан. 1991. - № 4. - С.77.

23. Гуляев А.Е., Кивман Г.Я., Шерстов А.Ю. и др. Клеточная фармакокинетика антибиотиков, связанных с полимерными наночастицами // 4 Рос. нац. конгресс "Человек и лекарство", Москва, 8-12 апр., 1997: Тез. докл.- 1997. С. 255.

24. Гурова А.П., Алексеева Н.П., Горлова О.Е., Чернышова Р.А. Материалы к обоснованию ПДК в воздухе рабочей зоны м-трифторметилфенилизоцианата и бутилизоцианата // Гиг. труда и проф. заболеваний. 1976. - № 3.- С. 53-55.

25. Гурова А.И. К механизму токсического действия и токсичности моноизоцианатов // Сб. трудов КГМИ «Профилактика, диагностика и лечение заболеваний человека». Кемерово.1980. С. 80-82.

26. Гурова А.И., Дрожжина Н.А., Смоляр Н.Я. Прогнозированиепоказателей токсичности и ПДК в воздухе рабочей зоны некоторых кислот жирного ряда, их метиловых эфиров и натриевых солей // Гиг. и сан. 1991. - № 5. - С.85-87.

27. Диксон М., Уэбб Э. Ферменты: Пер. с англ.- М.: Мир, 1982. Т.1. 392 с.

28. Дингл Дж. Лизосомы. Методы исследования: Пер. с англ. М.: Мир. 1980. 342 с.

29. Дрожжина Н.А., Гурова А.И. Влияние радикалов молекул фосфорорганических соединений на их биологическую активность // Гиг. и сан. 1999. - № 3. - С. 61-63.

30. Дрожжина Н.А. Патофизиологические аспекты токсического влияния на организм фосфорорганических соединений и производных фенилмочевины, математическое моделирование их гигиенических нормативов. // Дисс. . канд. биолог, наук. Москва. 1991. 254 с.

31. Егорова Н.А. Прогнозирование параметров токсичности отдельных групп химических соединений на основе зависимости структура активность // Гиг. и сан. - 1980. - № 11. - С.82-84.

32. Елизарова О.Н. Определение пороговых доз промышленных ядов при пероральном введении. М., 1971. 142 с.

33. Ельский В.Н., Мареева Т.Е., Колесникова С.В. и др. Липосомы в коррекции липидной пероксидации // 6 Симп. по биохимии липидов, Санкт-Петербург, 3-6 окт., 1994: Тез. докл.- 1995.- С. 36.

34. Жолдакова З.И., Кох Р. Молекулярная коннективность и острая токсичность веществ // Гиг. и сан. 1986. - № 7. - С. 1819.

35. Жолдакова З.И., Гусев Е.Н. Прогноз токсичности веществ в воде на основе зависимости структура-активность // Гиг. и сан. -1987. №7. - С. 9-13.

36. Жолдакова З.И., Харчевникова Н.В. Прогноз опасности химических веществ по зависимости структура-активность с учетом биотрансформации // Гиг. и сан. 2000. - № 1. - С. 25-29.

37. Заева Г.Н. Прогнозирование параметров токсикометрии и гигиенических регламентов химических соединений в гомологических рядах //Дисс. . д.м.н. М.1984. 410 с.

38. Збарский Б.И., Иванов И.И., Мардашев С.Р. Биологическая химия. Л.: Медицина, 1965. 522 с.

39. Каллахан Дж.В., Лоуден Дж. Лизосомы и лизосомные болезни накопления. М.: Медицина, 1984. 448 с.

40. Катульский Ю.Н. Интегральная оценка состояния организма животных в токсиколого-гигиенических экспериментах. // Гиг. и сан. 1986. - №9. - С. 47-49.

41. Кисельман М.А. Гигиеническая оценка полиимидного и полиамидного преспорошков, биохимические показатели и метафизические механизмы интоксикации по данным эксперимента. Автор.дисс. канд.биолог.наук. М. 1980. 22 с.

42. Коровкин Б.Ф. Цикладная система и активность лизосомных ферментов в норме и патологии // Вестн. АМН СССР. -1982. -№2. -С.69-74.

43. Крайнев С.И. Определение каталазной активности гемолизированной крови при односекундном и пятисекундном сроках реакции с перекисью водорода. Лаб. дело. 1962. - № 2. -С.13-16.

44. Красовский Г.Н., Сильвестров А.Е., Жолдакова З.И., Михайловский Н.Я. Показатель дискоординации функций как критерий вредности при токсическом действии // Гиг. и сан. -1987. № 4. - С.57-59.

45. Крыжановская Н.А., Ермакова Г.А., Волкова И.Д., Сиднева М.Х. // Гиг. и Сан. 1991. - №7. С. 44-45.

46. Курляндский Б.А. К вопросу об адаптации организма при действии химических факторов // Гиг. и сан. 1973. - № 7. -С.95-97.

47. Курляндский Б.А. Концепция пороговости и реактивность организма. Сб. «Проблемы пороговости в токсикологии». М. 1977. С.17-22.

48. Лазарчик И.В., Василевский И.В., Юсипова Н.А. и др. Особенности функционирования системы лизосомных ферментов синовиальной жидкости и сыворотки крови при ювенильном ревматоидном артрите // Здравоохранение (Минск) .- 1997, № 6.-С. 20-23.

49. Ломонова Г.В., Сивков Г.В., Пискарев Ю.Г. Токсикологическая оценка 4,4-дициклогексилметандиизоцианата // Гигиена труда и проф. заболеваний. 1991. - № 1. - С.37-40.

50. Лужников Е.А. Клиническая токсикология. Учеб. пособие. -М.: Медицина, 1982, 368 с.

51. Любимов А.В., Айнбингер Н.Е. Использование зависимости химическая структура активность для прогноза эмбриотропного действия полизамещенных бензола // Гиг. и сан. - 1987. - № 5. -С. 58-61.

52. Максименко Л.В, Коньшина А.В. Некоторые аспекты гепатотоксичности изоцианатов. Материалы X межд. симпозиума

53. Эколого-физиологические проблемы адаптации», 29-31 января 2001г., с. 325-326.

54. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. Пер.с англ.: М.: Мир, 1993. - 384 е., 415 с.

55. Меринов В. А. К методике термометрирования мелких млекопитающих. // Мед. Паразитология. 1962. - №3, т. 31. -С.366-368.

56. Меркурьева Р.В., Литвинов Н.Н., Аулика Б.В. и др. // Бюл. экспер. биолог. 1982. - №4. - С.43-44.

57. Методические указания. К постановке исследований по изучению раздражающих свойств и . М.: Мин.Здрав.СССР, 1980.- 18 с.

58. Михеев М.И. Распределение в организме промышленных органических веществ и прогнозирование их токсичности // Дисс.д.м.н. Ленинград. 1986. 186 с.

59. Насонов Д.Н. Местная реакция протоплазмы и распространяющееся возбуждение. Изд. Ан. СССР, м.л., 1959. 85с.

60. Новиков С.М. Современные подходы к прогнозированию токсичности вредных веществ с применением зависимости химическая структура биологическая активность // Гиг. и сан. -1980. - № 10. - С. 16-19.

61. Новиков С.М. Анализ количественных соотношений между химической структурой и предельно допустимой концентрацией вредных веществ в атмосферном воздухе // Гиг. и сан. 1986. - № 3. - С.16-20.

62. Номенклатура ферментов: Пер. с англ. Под ред. Браунштейна А.Е. М.: 1979. С. 148. (324 с.)

63. Осина Т.М., Ломонова Г.В. О токсическом действии некоторых моно и диизоцианатов. Сборник трудов «Вопр. гиг. труда в производстве синтетических смол», Горький, 1973. С. 48-50.

64. Осина Т.М., Шаронова З.В. Сопоставление экспериментальных и клинических материалов при гигиеническом нормировании толуилендиизоцианата //Сбор. науч. трудов под ред. члена-корр. АМН СССР Н.Ф. Измерова и проф. И.В. Саноцкого. М. 1983. С. 67-71.

65. Павлов В.Н. Уравнение зависимости биологическое действие -химическая структура с позиции биокинетики // Гиг. и сан. -1985.- № 10.- С. 83-84.

66. Павлов В.Н. Прогнозирование токсичности химических соединений на основе закономерностей биокинетики // Гиг. и сан. 1997.- № 5. - С.59-61.

67. Панин Jl.Е., Маянская Н.Н. Лизосомы: роль в адаптации и восстановлении. -Новосибирск, 1987. -197с.

68. Парк Д.В. Биохимия чужеродных соединений: Пер. с англ./ Под ред. Л.Ф. Панченко. М.: Медицина, 1973. 287с.

69. Плетенева Т.В., Сыроежкин А.В. Прогнозирование биологической активности химических соединений. Проблемы и перспективы // Материалы научно-практической конф. "Медицинское образование в наступающем 21 веке", М., 2000. -С.28-30.

70. Плющев А.К., Гоев А.А. Совершенствование метода изучения свободного поведения животных в открытом поле // Гиг. и сан. -1982. № 10. С.54-56.

71. Покровский А.А., Тутельян В.А. Лизосомы. М. 1976. 382 с.

72. Ратпан М.М., Кордыш Э.А. Информативная значимость показателей массы внутренних органов животных в токсиколого-гигиенических исследованиях // Гиг. и сан. 1978. - № 6. - С.63-65.

73. Реакционная способность и пути реакции: Монография, пер. с англ.: под ред. Г. Клопмана, М.: Мир, 1977. 383 с.

74. Рубинский Н.Д. Гигиена внешней и производственной среды. Харьков,1982.- С. 34-36.

75. Румянцев Г.И., Новиков С.М. Прогнозирование кожно-резорбтивных свойств новых химических веществ // Гиг. и сан. -1975. № 4. - С. 91-95.

76. Румянцев Г.И., Новиков С.М. Ориентировочная оценка токсичности химических веществ. Москва. 1979. 242 с.

77. Саноцкий И.В. О санитарной политике сегодняшнего дня в области химической безопасностх // Мед. труда и пром. экол,-1996, № 1,- С. 30-32.

78. Сватков В.И. К вопросу о назначении и вычислении единого статистического критерия токсических эффектов // Гиг. и сан. -1989. № 12. - С. 74-76.

79. Сидоров К.К., Вишневская С.С. // Гигиена труда. 1992.- №10. - С.33-34.

80. Силаков А.А. Оценка риска онкологической заболеваемости населения Ивановской области. Автореферат . канд. мед. наук. М.- 2000. 28 с.

81. Солдатов Д.Г. Синдром реактивной дисфункции дыхательных путей, или астма вследствие химического раздражения дыхательных путей // Бронх, астма.- 1997,- С. 1 18-125.

82. Сперанский С.В. Простой прием интеграции данных хронического эксперимента // Гиг. и сан. 1982. - № 1 1. - С. 6467

83. Строев Е.А., Кременецкая Т.В. Влияние карнитина на активность и ультраструктуру лизосом в условиях некротизирующей дистрофии миокарда // 4 Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство", Москва, 8-12 апр., 1997: Тез. докл.-1997.- С. 123.

84. Тихонов В.Н. К оценке изменений массы внутренних органов животных в токсикологических исследованиях // Гиг. и сан. — 1981. № 7. - С.58-59.

85. Твердиславов В.А., Тихонов А.Н., Яковенко JI.B. Физические механизмы функционирования биологических мембран. М.: МГУ, 1987. 190 с.

86. Фролов В.А. Проблемы регуляции лизосомной активности. Тез. докл. IV Всесоюз. съезда патофизиологов. М.: 1989. С.561.

87. Фролов В.А., Казанская Т.А., Дроздова Г.А., Билибин Д.П. Типовые реакции поврежденного сердца: Монография. М.: Российская Академия наук, 1995. 321 с.

88. Фролов В.А., Чибисов С.М., Михеев П.О., Казанская Т.А. Прогнозирование в прикладной физиологии // Всесоюз. симпозиум.: Тез. докл. Фрунзе. 1934. С.463-465.

89. Фролова И.М. Актуальные вопросы клинической и экспериментальной токсикологии. Горький. 1971. С.130-132.

90. Халепо А.И., Корбакова А.И., Саноцкий И.В., Уланова И.П. Гигиенические аспекты регламентации химического фактора производственной среды // Мед. труда и пром. экол.- 1996. -№1.- С. 23-27.

91. Шаронова З.В., Крыжановская Н.А. О вызываемой толуилендиизоцианатом профессиональной патологии печени // Гигиена труда и проф.заболеваний, 1976, № 11. С.27-31.

92. Шаронова З.В., Пенкнович А.А., Дорофеева Н.А. и др. Изменение сердечно-сосудистой системы у рабочих производств толуендиизоцианата // Гигиена труда и профзаболеваний. 1982, №1. - С.16-19.

93. Шехонян Б.И. Вопросы проницаемости кровеносных капилляров в патологии. М.: 1949, т. 1. С.31-38.

94. Ялкут С.И. Бронхиальная астма (пособие для врачей и больных). Киев: Астарта, 1998. - 253 с.

95. Abraham М.Н., Chadha H.S., Mitchell R.C. The factors that influence skin penetration of solutes // J. Pharm. & Pharmacol. -1995. 47. P.8-16.

96. Adkins В. Jr., O'Connor R.W., Dement J.M. Inhalation exposure system used for acute and repeated-dose methyl isocyanate exposures of laboratory animals // Environ. Health Perspect. 1987 Jun. 72. P. 45-51.

97. Aerts Johannes M.F.G., Luiken Joost J.F., Meijer Alfred J. The role of the intralysosomal pH in the control of autophagic proteolytic flux in rat hepatocytes // Eur. J. Biochem. 1996. - 235. № 3. - P. 564-573.

98. Amaral А.Т., Oliveira A.C., Neidlein R., Gallacci M., Caprara 1., Miyazaki Y. // Eur. J. Med. Chem.- 1997. 32. № 5. - P. 433-443.

99. Andersson N., Ajwani M.K., Mahashabde S. et al. Delayed eye and other consequences from exposure to methyl isocyanate: 93% follow up of exposed and unexposed cohorts in Bhopal// Br. J. Ind. Med. 1990 Aug. 47(8). - P.553-558.

100. Andrzejewska A., Szynaka В., Stokowska W. Ultrastructural evaluation of the rat parotid gland in the course of intoxication with lead acetate // Rocz. Akad. med. Bialymstoku.- 1994.- 39.- P. 121129.

101. Bascom R., Kennedy T.P., Lcvitz D., Zeiss C.R. Specific bronchoalveolar lavage IgG antibody in hypersensitivity pneumonitis from diphenylmethane diisocyanate // Am. Rev. Respir. Dis. 1985. Mar. 131(3). - P. 463-465.

102. Baur X. J. Hypersensitivity pneumonitis (extrinsic allergic alveolitis) induced by isocyanates // Allergy. Clin. Immunol. 1995. - May. - P. 1004-1010.

103. Baur Xaver, Seemann Ute, Marczynski Boleslaw et al. Humoral and cellular immune responses in asthmatic isocyanate workers: Report of two cases // Amer. J. Ind. Med.- 1996. 29. № 5. - P. 467-473.

104. Baur X., Marek W., Ammon J. et al. Respiratory and other hazards of isocyanates // Int. Arch. Occup. Environ. Health. 1994. -№ 66(3). - P. 141-152.

105. Berry J.-P. The role of lysosomes in the selective concentration of mineral elements. A microanalytical study // Cell, and Mol. Biol.1996.- 42, № 3.-P.395-411.

106. Berry J.P., Zhang L., Galle P. et al. Role of alveolar macrophage lysosomes in metal detoxification // Microsc. Res. and Techn.1997.- 36, № 4,- P. 313-323.

107. Broughton A., Thrasher J.D., Gard Z. Immunological evaluation of four arc welder exposed to fumes from ignited polyurethane (isocyanate) foam: antibodies and immune profiles// American Journal Ind. Med. -1988, 13(4). P.463-472.

108. Bucher J.R, Boorman G.A, Gupta B.N. et al. Two-hour methyl isocyanate inhalation exposure and 91-day recovery: a preliminary description of pathologic changes in F344 rats // Environ. Health, Perspect. 1987. - Jun., 72. - P. 71-75.

109. Bundurco V.T., Schnender C.F., Bell S.C. et al. Synthesis and cardiotonic activity of a series of substituted 4-alkyl-2(l H)-quinazolinones// J. Med. Chem. 1987, Aug. 30(8). P.1421-1426.

110. Clinical development plan: Phenethyl isothiocyanate // J. Cell. Biochem.- 2000, Suppl. N 26. P.149-157.

111. Dahl A. R., Warusrewski B. A. // Xenobiotica. 1 989. № 1 9/1 1. -P.1201-1209.

112. Decker R.S., Wildenthal K. Lysosomal alteration in hypoxic and reoxygenated hearts // Am. J. of Path. 1980. - N 98 (2). - P. 425.

113. Deschamps F., Prevost A., Lavaud F., Kochman S. Mechanisms of occupational asthma induced by isocyanates.//Ann. Occup. Hyg.1998. Jan. 42(1). - P 33-36.

114. Diller W.F. Facts and fallacies involved in the epidemiology of isocyanate asthma// Bull. Eur. Physiopathol. Respir. 1987, Nov-Dec. 23(6). - P.551-553.

115. Ferguson J.S., Alarie Y. Long term pulmonary impairment following a single exposure to methyl isocyanate // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1991. - Feb. 107(2). - P. 253-268.

116. Fuller W. H. Cyanide and Environm: Proc. Conf. (Tucson, Ariz. 11-14 Dec. 1984). Vol. 1. Fort Collins, Colorado, 1985. P. 19-44.

117. Fuortes L.J., Kiken S., Makowsky M. An outbreak of naphthalene di-isocyanate-induced asthma in a plastics factory // Arch. Environ. Health. 1995. Sep-Oct. 50(5). - P. 337-340.

118. Graham С., Rosenkranz H.S., Karol M.H. Structure-activity model of chemicals that cause human respiratory sensitization // Regul. Toxicol. Pharmacol. 1997. - Dec. 26(3). - P. 296-306.

119. Grammer L.C., Shaughnessy M.A., Davis R.A. Exposure to TMXDI (meta) aliphatic isocyanate and TMI (meta) unsaturated aliphatic isocyanate. Clinical and immunological evaluation of 96 workers // J. Occup. Med. 1993. Mar. 35(3). - P. 287-290.

120. Graton J.A., Abrahame M.H., Bredbury M.W., Chadha H.S. Molecular factors influencing drag transfer across the blood brain barrier // J. Pharm. & Pharmacol. - 1997. - 49. N1 2. - P. 1 2 1 1 -1 21 6.

121. Gupta G.S., Kaw J.L., Naqvi S.H. et al. Inhalation toxicity of methyl isocyanate: biochemical and cytological profile of bronchoalveolar lavage fluid in rats // J. Appl Toxicol. 1991. - Jun. 11(3). - P 157-160.

122. Gupta Meenakshi, Prabha Vijay. Changes in brain and plasma amino acids of mice intoxicated with methyl isocyanate // J. Appl. Toxicol.- 1996,- 16, № 6,- P. 469-473.

123. Hamilton S.M., Teel R.W. Effects of isothiocyanates on cytochrome P-450 1A1 and 1A2 activity and on the mutagenicity of heterocyclic amines // Anticancer. Res. 1996. 16, № 6B. - P. 35973602.

124. Hecht S.S. Chemoprevention of lung cancer by isothiocyanates // Adv. Exp. Med. Biol.- 1996. 401. - P. 1-11.

125. Holmen A, Akesson В., Hansen L. et al., Frithiof J., Miteiman F., Karlsson A. Comparison among five mutagenisity assays in workers producing polyurethane foams// Int. Arch. Occup. Environ Health. -1988, 60(3). P.175-179.

126. Jeevaratnam K., Bhattacharya R., Sugendran K., Vaidyanathan C.S. Acute toxicity of methyl isocyanate in mammals. IV. Biochemical and hematological changes in rabbits // Biomed. Environ. Sci. 1991. - Dec. 4(4). - P. 384-391.

127. Jeevaratnam K., Sugendran K., Vaidyanathan C.S. Influence of methylamine and N,N'-dimethylurea, the hydrolysis products of methyl isocyanate, on its systemic toxicity // J. Appl. Toxicol. 1993. Jan-Feb. 13(1). P. 15-18.

128. Jeevaratnam K., Sriramachari S. Acute histopathological changes induced by methyl isocyanate in lungs, liver, kidneys & spleen of rats // Indian. J. Med. Res. 1994. May. 99. - P. 231-235.

129. Jeevaratnam K., Vidya S., Vaidyanathan C.S. Role of lipid peroxidation in impairment of mitochondrial function at complex I by methyl isocyanate treatment of rats in vivo // Biochem. Mol. Biol. Int. 1993. Jul. 30(3). - P. 411 - 417.

130. Johson D.J., Chacko G.K., Phillips M.S., Rothblat C.H. The efflux of lysosomal cholesterol from cells // J. Biol. Chem.-1990. V.265, N 10. - P.5546-5555.

131. Karol M.H. Respiratory effects of inhaled isocyanates // Crit. Rev. Toxicol. 1986. - 16(4). - P 349-379

132. Karol M.H, Kamat S.R. The antibody response to methyl isocyanate: experimental and clinical findings // Bull. Eur. Physiopathol Respir. 1987. Nov-Dec. 23(6). - P. 591-597.

133. Kassie F., Musk S., Pool-Zobel B.L., Knasmaller S. Genotoxic effects of isothiocyanates: Abstr. 28th Annu. Meet. Environ. Mutagen Soc., Minneapolis, Min., Apr. 19-23, 1997 // Environ, and Mol. Mutagenes. 1997. - 29, Suppl. N. 28. - P. 60.

134. Kopitz J., Kisen G.O., Gordon P.B. Nonselective autophgy of cytosolic enzymes by isolated rat hepatocytes // J. Cell. Biol. -1990. V.3, N13. - P.941-953.

135. Korolenko T.A., Schneider P., Busch Ulrich. A review of drug-induced lysosomal disorders of the liver in man and laboratory animals // Microsc. Res. and Techn.- 1997,- 36, № 4.- P. 253-275.

136. Knox W.E. Enzyme Patterns in fetal, adult and neoplastic rat tissues, S. Karger, Basel, 1972.

137. Lee M.S. Enzyme induction and comparative oxidative desulfuration of isothiocyanates to isocyanates // Chem. Res. Toxicol. 1996. - Oct-Nov. 9(7). - P. 1072-1107.

138. Lellmann Heinz, Fischer Jens, Lellmann-Rauch. Renate Drug-induced lysosomal storage of sulphated glycosaminoglycans // Gen. Pharmacol.- 1996.- 27, № 8.- P. 1317-1324.

139. Lemiere C., Malo J.L., Boulet L.P., Boutet M. Reactive airways dysfunction syndrome induced by exposure to a mixture containing isocyanate: functional and histopathologic behaviour // Allergy. -1996. Apr. 51(4). - P. 262-265.

140. Le Quesne P.M., Axford А.Т., McKerrow C.B., Jones A.P. Neurological complications after a single severe exposure to toluene di-isocyanate // Br. J. Ind. Med. 1976, May. 33(2). P. 72-78.

141. Lim K.S., Ring K.F., Glass M.J. et al. A method for the evaluation of cumulation and tolerance by the determination of acute and subchronik median effective doses // Arch. Intern, farmscodyn. -1961. V. 130. - P. 336-353.

142. Mapp C.E., Chitano P., Fabbri L.M. et al. Evidence that toluene diisocyanate activates the efferent function of capsaicin-sensitive primary afferents // Eur. J. Pharmacol. 1990, May 3. 180(1). - P. 113-118.

143. Marek W., Mensing Т., Riedel F. et al. Hexamethylene diisocyanate induction of transient airway hyperresponsiveness in guinea pigs // Respiration. 1997. - 64(1). - P. 35-44.

144. Marzella L. Biogenesis, translocation, and function of lysosomal enzyms. Int. Rev. Exp. Pasol.- 1983. -V.25.- P.239-278.

145. Misra U.K., Kalita J. A study of cognitive functions in methyl isocyanate victims one year after Bhopal accident // Neurotoxicology. 1997. - 18(2). - P. 381-386.

146. Morse M.A., Lu J., Gopalakrishnan R. et al. Mechanism of enhancement of esophageal tumorigenesis by 6-phenylhexyl isothiocyanate // Cancer. Lett.- 1997,- 1 12, № 1,- P. 1 19-125.

147. Mosharito S., Nobukazu A., Kazuo O. Regulatory factors of intracellular lysosomal activity associate with heterophagy and autophagy // Acta hist.and cytochem. 1990. -V.30, N.l - P. 19-30.

148. Nakamura Y., Fujimoto H., Uetani K. et al. A case of chronic hypersensitivity pneumonitis due to long term exposure to toluene diisocyanate // Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. 1995. - Apr. 33(4). - P. 429-432.

149. Nerudova J. // Prac. Ick. 1980. T. 32, № 3. S. 98—103: Ind. a. Environm. Xenobiotics: Proc. Intern. Conf. (Prague, 27-30 May, 1980). Berlin., 1981. P. 245-250.

150. Nehaez M., Fischer G.W., Nel^ez I. et al. Investigations on the acute toxic, cytogenetic, and embryotoxic activity of phenyl isocyanate and diethoxyphosphoryl isocyanate // Ecotoxicol. Environ. Saf. 1989. - Apr. 17(2). - P. 258-263.

151. Nishimura Yukio, Kato Keitaro, Oda Kimimitsu, Himeno Masaru. Inhibitory effect of ethanol and colchicine on the intracellular processing of (3-glucuronidase which occurs in the Golgi complex // Biol, and Pharm. Bull. 1995. - 18, № 7,- P. 938-944.

152. Paggiarro P.L., Bacci E., Dente F.L., Talini D.G., Giuntini C. Prognosis of occupational asthma induced by isocyanates// Bull. Eur. Physiopathol. Respir. 1987, Nov-Dec. 23(6). P.583-586.

153. Park H.S., Nahm D.H. Isocyanate-induced occupational asthma: challenge and immunologic studies // J. Korean Med. Sci. 1996. -Aug. 11(4). - P. 314-318.

154. Pauluhn J., Eben A. Altered lung function in rats after subacute exposure to n-butyl isocyanate // Arch Toxicol. 1992. - 66(2). - P. 118-125.

155. Pauluhn J., Raungeler W., Mohr U. Phenyl isocyanate-induced asthma in rats following a 2-week exposure period // Fundam. Appl. Toxicol. 1995. - Feb. 24(2). - P. 217-228.

156. Pham Q.T., Teculescu D., Meyer-Bisch C., Mur J.M. Effects of chronic exposure to diisocyanates// Bull. Eur. Physiopathol. Respir.- 1987, Nov-Dec. 23(6). P.565-569.

157. Pitt W.G., Grasel T.G., Cooper S.L. Albumine absorption on alkil chain derivatized polyuretanes. II. The effect of alkyl chain length // Biomaterial. 1988, Jan. 9(1). - P.136-46.

158. Rasmussen K., Dahl R. Bronchial asthma caused by isocyanate in the internal/ external environment // Ugeskr. Laeger. 1989. - May 8. 151(19). - P. 1 193-1 195.

159. Raulf-Heimsoth M., Baur X. Pathomechanisms and pathophysiology of isocyanate-induced diseases—summary of present knowledge // Am. J. Ind. Med. 1998. - Aug. 34(2). - P. 137-143.

160. Ray Samarendra K., Parimoo Pyare, Nandi Indranil et al. "Resultant bond moment" as a newly developed parameter in the design of antibacterial, antyprotozoal nitroimidazole derivativevs // Arzneim. Forsch. - 1998. - 48, N3. - P.286-290.

161. Redlich C.A, Karol M.H, Graham C. et al. Airway isocyanate-adducts in asthma induced by exposure to hexamethylene diisocyanate // Scand. J. Work Environ. Health. 1997. - Jun. 23(3).- P. 227-231.

162. Sales J.H., Kennedy K.S. Epiglottic dysfunction after isocyanate inhalation exposure // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1990. -Jun. 116(6).- P. 725-727.

163. Spurny K.R Physico-chemical monitoring of the toxicity of fibrous mineral dusts: Abstr. Eur. Aerosol Conf., Delft, 9-12 Sept., 1996. // J. Aerosol Sci.- 1996. 27, Suppl. n 1. - P. 475-476.

164. Vervoort Raf, Islam Rafiqul, Sly William et al. A pseudodeficiency allele (D152N) of the human ^-glucuronidase gene // Amer. J. Hum. Genet. 1995. - 57, № 4. - P. 798-804.

165. Saxena A.K., Paul B.N., Sinha M. et al. A study on the В cell activity in protein deficient rats exposed to methyl isocyanatevapour // Immunopharmacol Immunotoxicol. 1991. - 13(3). - P. 413-424.

166. Scheermann Gerrit// Environ. Toxicol, and Chem.- 1995,- 14, № 12,- P. 2067-2076.

167. Sepai O., Henschler D., Sabbioni G. Albumin adducts, hemoglobin adducts and urinary metabolites in workers exposed to 4,4'-methylenediphenyl diisocyanate // Carcinogenesis. 1995. -Oct. 16(10). - P. 2583-2587.

168. Soderlund N., Rees D., Wasserfall C., Roodt L. A survey of a small group of workers exposed to toluene di-isocyanate // S. Afr. Med. J. 1993. - Feb. 83(2). - P. 100-103.

169. Stoner Gary D., Siglin Joseph C., Morse Mark A. et al. Enhancement of esophageal carcinogenesis in male F344 rats by dietary phenylhexyl isothiocyanate // Carcinogenesis.- 1995.- 16, № 10,- P. 2473-2476.

170. Takazakura E.,Tsuji H., Makino H., Terada Y., Sugiura H., Kitagawa S. Two cases of hypersensitivity pneumonotis due to isocyanate in foundary castworkers (Jpn)// Nihon Kyobu Shikkan Gahkai Zasshi. 1987, Aug. 25 (8). - P.924-928.

171. Tanaka Y., Satoh F., Komatsu T. et al. A case of suspected occupational asthma in an orthopedist, due to cast materials containing MDI // Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. 1994. -Jun. 32(6). - P. 606-609.

172. Tamura N., Aoki K., Lee M.S. Characterization and genotoxicity of DNA adducts caused by 2-naphthyl isocyanate // Carcinogenesis. -1990, Nov. 11(11). P. 2009-2014.

173. Tarlo Susan M., Banks Daniel, Liss Gary, Broder Irvin. Outcome determinants for isocyanate induced occupational asthma among compensation claimants // Occup. and Environ. Med.- 1997. 54, № 10. - P. 756-761.

174. Tepper J.S., Wiester M.J., Costa D.L. et al. Cardiopulmonary effects in awake rats four and six months after exposure to methyl isocyanate // Environ. Health. Perspect. 1987. - Jun. 72. - P. 95103.

175. Varma D.R., Guest I., Smith S., Mulay S. Dissociation between maternal and fetal toxicity of methyl isocyanate in mice and rats // J. Toxicol. Environ. Health. 1990. - May. 30(1). - P. 1-14.129

176. Vandenplas О., Cartier A., Ghezzo H. et al. Response to isocyanates: effect of concentration, duration of exposure, and dose // Am. Rev. Respir. Dis. 1993. - May. 147(5). - P. 1287-1290.

177. Vandenplas O., Malo J.L, Dugas M. et al. Hypersensitivity pneumonitis-like reaction among workers exposed to diphenylmethane correction to piphenylmethane. diisocyanate (MDI) // Am. Rev. Respir. Dis. 1993. - Feb. 147(2). - P. 338-346.

178. Wang J.D., Huang P.H., Lin J.M., Su S.Y., Wu M.C. Occupational asthma due to toluene diisocyanate among Velcro-like tape manufacturers// Am. Ind. Med. 1988, 14(1). - P.73-78.

179. Weill H. Disaster at Bhopal: the accident, early findings and respiratory health outlook in those injury // Bui. Eur. Physiopathol. Respir. 1987, - Nov-Dec. 23(6). - P.587-590.

180. Wells W.W., Collins C.A., Curte J.W. Metabolic regulation of lysosome activity // Lysosome and lysosomal storage desease. Adv. In pediatr. Res. 1981. - P.17-31.

181. White I.R., Stewart J.R., Rycroft R.J. Allergic contact dermatitis from an organic di-isocyanate // Contact Dermatitis. 1983. - Jul. 9(4). - P. 300-303.

182. White Liz. Good risk control can prevent isocyanate-induced occupational asthma // Urethanes Technol.- 1997. 14, № 4,- P. 59.

183. Yamamoto T. // J. Biochem. (Tokyo). 1973. P.1049-1089.

184. Ziegler Jonna, Axelson Olav, Jonsson Pia, Flodin Ulf. Bronchial asthma and air pollution at workplaces // Scand. J. Work, Environ, and Health.- 1996.- 22, № 6,- P. 451-456.