Биомаркеры экспозиции и эффекта в системе гигиенического нормирования и оценки риска воздействия вредных веществ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.50, доктор медицинских наук Ткачева, Татьяна Анатольевна

• Ткачева, Татьяна Анатольевна
• доктор медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Ткачева, Татьяна Анатольевна

Перечень сокращений, условных обозначений, символов, и терминов.

Введение.

Глава 1. Биологические маркеры экспозиции и эффекта в профилактической токсикологии.

1.1. Терминология.

1.2. Биомаркеры экспозиции и их роль в биологическом мониторинге на производстве.

1.2.1. Биомаркеры экспозиции.

1.2.2. Биологический мониторинг экспозиции.

1.2.3. Классификация методов биологического мониторинга экспозиции.

1.2.4. Преимущества биологического мониторинга экспозиции.

1.2.5. Условия и ограничения биологического мониторинга экспозиции.

1.3. Биомаркеры эффекта.

1.3.1. Биомаркеры раздражающего эффекта.

1.3.2. Биомаркеры общетоксического действия промышленных веществ.

1.3.3. Биомаркеры гепатотоксического и нефротоксического эффектов.

1.3.4. Рекомендации ВОЗ и МОТ по этическим и социальным аспектам использования биомаркеров.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биомаркеры экспозиции и эффекта в системе гигиенического нормирования и оценки риска воздействия вредных веществ»

В последнее десятилетие в медицине труда успешно разработана концепция оценки профессионального риска. Учитывая перспективность применения в РФ методологии оценки риска, подчеркивается необходимость ее дальнейшей научной проработки, развития и приведения в соответствие с требованиями, принятыми в нашей стране [29, 48, 50, 79]. Усовершенствование научно-методических подходов в системе гигиенического нормирования и оценки потенциальной и реальной опасности воздействия химических веществ на здоровье работающих признается в документах МЗСР РФ одним из актуальных направлений для медицины труда [30]. При этом гигиенической стандартизации отдается первостепенная роль в профилактике профессиональной заболеваемости. Гигиенические нормативы, установленные с учетом пороговости токсического действия химических веществ, признания приоритета медицинских и биологических показателей, результатов клшшко-гигиенических исследований - являются общепризнанными критериями оценки безопасности на химическом производстве. Риск здоровью считается неприемлемым в условиях несоблюдения безопасных уровней воздействия (ПДК, ОБУВ, ПДУ) химических веществ [49, 88, 102, 109].

Точность определения величины порога действия промышленного яда в значительной степени зависит от выбора адекватных биомаркеров. Согласно определению ВОЗ «Биомаркер - практически любой измеряемый показатель, отражающий взаимодействие между биологической системой и фактором окружающей среды (химический, физический или биологический). Этот показатель может быть функциональным, физиологическим или биохимическим и отражает взаимодействие на клеточном или молекулярном уровне [171].

Биологические маркеры издавна используют в экспериментальных и клинических исследованиях для изучения характера острого и хронического токсического действия соединений, обнаружения признаков нарушения здоровья и биологического мониторинга потенциально опасных экспозиций.

11

Вопрос об их применении для оценю! риска стал рассматриваться сравнительно недавно. Число публикаций на эту тему в мировой литературе неуклонно растет, появились журналы "Biomarkers", "Biomarkers & Prevention" и др., которые рассматривают использование биомаркеров для оценки риска.

В РФ система обоснования гигиенических нормативов вредных веществ как в воздухе рабочей зоны, так и в других средах построены на принципе изменения биомаркеров эффекта в зависимости от величины действующей концентрации (дозы) и продолжительности воздействия вещества. Созданы специальные комплексы биомаркеров для оценки нейротропного, гепатотропного, раздражающего, кардиотропного, сенсибилизирующего и др. эффектов [12, 44, 46, 61, 114, 139]. Однако общие принципы выбора и исследования биомаркеров эффекта при оценке риска промышленных веществ не сформулированы в должной степени, не оценена роль специфических и интегральных биомаркеров различных эффектов действия веществ в системе гигиенического нормирования.

Несмотря на обширность накопленного материала, работы по выявлению корреляций между биохимическими и физиологическими параметрами, характеризующими работу отдельных органов или систем, практически не проводились. Однако такие исследования могут не только прояснить механизм действия яда, но и обосновать применение новых, универсальных биомаркеров эффекта, которые можно будет использовать при исследовании большинства промышленных ядов.

Значимость биохимических исследований в профилактической токсикологии несомненна [28, 127, 131, 284, 340, 341, 359]. Однако в РФ при установлении гигиенических нормативов крайне редко используются показатели, отражающие процессы детоксикации чужеродных веществ, которые включают энзиматическую трансформацию в системе цитохром-зависимых моно-оксигеназ, реакции конъюгации, антиоксидантной защиты и обеспечивающие их биоэнергетические процессы.

С 80-90-х г.г. прошлого века стремительно растет число научных публикаций о биомаркерах экспозиции для новых и уже используемых в промышленности веществ. Регулярно публикуемый журналом «Analytical Chemistry» обновляемый и дополняемый список биомаркеров экспозиции насчитывает уже более 400 наименований. Такой подход обусловлен в первую очередь необходимостью более точно оценивать величину экспозиции для определения реального риска при контакте с тем или иным промышленным веществом для каждого работающего, возможности выделения лиц с повышенным индивидуальным риском, ранними признаками интоксикации при биологическом мониторинге [156].

К сожалению, в РФ в силу ряда причин не уделяется должного внимания указанной проблеме, несмотря на то, что для некоторых промышленных веществ были разработаны и рекомендованы биологические ПДК (БиоПДК).

Учитывая значительные методические трудности и высокую стоимость выполнения подобных исследований, целесообразно для обоснования биоПДК актуальных для России веществ использовать зарубежный опыт.

В последние годы активно проводится разработка методов оценки риска различных видов токсических эффектов альтернативными методами. На наш взгляд, в настоящее время необходимо сформулировать требования к выбору биомаркеров эффекта для используемых в токсикологических исследованиях методов in vitro, определить перспективные способы тестирования веществ на стадии предварительной оценки токсичности и характера вредного действия на организм.

Цель работы:

Научное обоснование принципов и методов использования биомаркеров эффекта и экспозиции в системе оценки риска и гигиенического нормирования промышленных веществ.

Для достижения поставленной цели решались следующие ЗАДАЧИ:

1. На основе анализа данных литературы и результатов собственных исследований обосновать критерии выбора биомаркеров экспозиции и эффекта для гигиенического нормирования и оценки риска воздействия промышленных ядов.

2. Провести поиск и обосновать новые критериально значимые метаболические биомаркеры по данным экспериментальных исследований при воздействии промышленных веществ из различных классов химических соединений.

3. Проанализировать и систематизировать отечественный и зарубежный опыт по обоснованию биологических стандартов по биомаркерам экзогенного воздействия химического фактора, определить зависимость между уровнем биомаркеров экспозиции в биологических средах и концентрацией широко используемых в промышленности неорганических фторидов, сероуглерода и окиси углерода в воздухе рабочей зоны, обосновать для них величины биологических ПДК

4. Исследовать соотношение биомаркеров эффекта на органном, клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях при воздействии промышленных ядов и обосновать новые перспективные биомаркеры эффекта.

5. Определить роль биомаркеров избирательного и общетоксического эффекта при исследовании риска воздействия промышленных ядов в условиях превышения ПДК.

6. На основе анализа современных альтернативных методов разработать и апробировать методические подходы использования методов in vitro для оценки риска местного раздражающего действия промышленных ядов.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

На основании материалов собственных токсикологических исследований различных классов химических соединений (органические растворители, изоцианаты, пиретроиды, производные морфолина, эфиры фенола и др.) и анализа данных литературы установлено, что биомаркеры эффекта, используемые для оценки риска воздействия промышленных веществ, должны обладать критерием вредности.

Изменение содержания цитохрома Р-450 в микросомальной фракции печени белых крыс при краткосрочном воздействии веществ является гигиенически значимым биомаркером эффекта, который использован для прогнозирования нормативов промышленных веществ, метаболизм которых осуществляется с участием монооксигеназной системы.

Характеристика корреляционных связей между показателями интоксикации является новым видом биомаркеров эффекта. Регистрация указанных биомаркеров, требующая минимальных материальных затрат, позволяет получить достоверную информацию о порогах вредного действия веществ, патогенезе и эффективности экспериментальной терапии отравлений.

На примере исследования раздражающих ядов показано, что использование биомаркеров специфического эффекта повышает обоснованность прогноза нарушения состояния здоровья работающих при превышении гигиенических нормативов в воздухе рабочей зоны по сравнению с биомаркерами общетоксического эффекта.

Создана классификация степени опасности для здоровья работающих промышленных раздражающих ядов и веществ общетоксического действия в зависимости от кратности превышения их ПДК в воздухе рабочей зоны, которая отражает связь между величиной действующей концентрации химических соединений и выраженностью симптомов интоксикации (биомаркеров эффекта).

На основании анализа данных о содержании вещества в воздухе производственных помещений, состояния здоровья работающих и уровне биомар

15 кера экспозиции обоснованы биологические ПДК широко используемых в России сероуглерода, окиси углерода и группы неорганических фторидов.

Практическая значимость работы и внедрения в практику

Результаты исследований реализованы при разработке следующих документов:

Методические рекомендации «Биологический контроль производственного воздействия вредных веществ» МР № 5205-90.

Методические указания «Постановка исследований по выявлению раздражающих свойств химических соединений на конъюнктиву глаза с помощью теста на хориоаллантоисной оболочке куриного эмбриона» МУ 2.2.756-99.

Новая редакция Руководства Р.2.2.755-99 «Гигиенические критерии оценки и классификация условий труда по показателям вредности и опасности факторов производственной среды, тяжести и напряженности трудового процесса» (находится на утверждении в МЗ и СЗ РФ).

По материалам диссертации установлены и утверждены в законодательном порядке ПДК и ОБУВ в воздухе рабочей зоны для 30 веществ (включены в ГН 2.2.5.1313-03 и ГН 2.2.5.1314-03), ОБУВ в атмосферном воздухе населенных мест для 16 веществ (включены в ГН 2.1.6.1339-03), рекомендованы биологические ПДК для сероуглерода, оксида углерода и группы неорганических фторидов.

Создан банк данных, содержащий параметры токсикометрии и гигиенические нормативы более 600 промышленных веществ.

Материалы диссертации используются при чтении лекций на кафедре медицины труда МПФ последипломного профессионального образования ММА им.И.М.Сеченова.

Положения, выносимые на защиту

Разработанные биомаркеры эффекта (содержание цитохрома Р-450 в микросомалыюй фракции печени и характеристика корреляционных связей между показателями интоксикации) обладают критерием вредности и могут быть использованы для оценки риска и обоснования гигиенических нормативов промышленных веществ.

Классификация степени опасности для здоровья работающих промышленных раздражающих веществ и веществ общетоксического действия в зависимости от превышения их ПДК в воздухе рабочей зоны.

Для повышения точности и надежности оценки риска воздействия вредных веществ используемые в России методы контроля производственной среды и состояния здоровья работающих должны быть дополнены биологическим мониторингом, разработанным на основе биомаркеров экспозиции.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседаниях Ученого Совета ГУ НИИ МТ РАМН (2001, 2004), Секциях Проблемной комиссии «Научные основы медицины труда» (1991, 2004), представлены на симпозиумах, конференциях, международных совещаниях: Finnish-Russian Symposiums on Occupational Health (Lappeenranta, 1991, 1996), конференции НИИ МТ РАМН «Актуальные проблемы медицины труда и промышленной экологии (1994), SETAC 18th annual meeting «Bridging the Global Environment: Technology, Communication, and Education» (1997), Joint Conference of Scandinavian Society of Cell Toxicology & Estonian Society of Toxicology (1998), VIIIth International Congress of Toxicology "Chemical safety for the 21st Century" (1998), Всероссийских съездах токсикологов (1998, 2003), Международной конференции "Медицина труда в 3-м тысячелетии" (1998), North-Atlantic Treaty Organization Advanced Study Institute (1999), 2nd Croatian Congress of Toxicology CROTOX (2000), International Conference "Molecular

Epidemiology in Preventive Medicine: Achievements and New Challenges"

17 til in Preventive Medicine: Achievements and New Challenges" (2002), 5 International Congress of Turkish Society of Toxicology" (2003), Международном Конгрессе «Профессия и здоровье» (2004).

Личный вклад автора

Материалы, использованные в диссертации, получены в результате исследований, в которых автор являлась ответственным исполнителем НИР № 022 00 400693 (2003), № 022 00 100875 (2000), либо разделов НИР: № 019 10 046236 (1995), № 029 10 022457 (1990).

Во всех исследованиях, включенных в диссертацию, автором выполнены следующие виды работ: обоснование актуальности, научной и практической значимости, определение цели и задач исследования; организация и координация исследований, непосредственное участие в экспериментальных работах по сбору первичного материала и формированию исходных баз данных; выбор научно-методических подходов, освоение, апробация и применение необходимых методов исследований; обоснование и формулировка исходных научных гипотез и их анализ на основе результатов исследований; обобщение результатов исследований, формулировка выводов, теоретических положений и концепций; разработка рекомендаций, написание научных отчетов. В составе авторского коллектива принимала участие в разработке двух методических документов (анализ материалов и написание разделов) и руководства.

Заключение диссертации по теме «Медицина труда», Ткачева, Татьяна Анатольевна

выводы

1. Система оценки риска воздействия промышленных ядов и установления гигиенических нормативов вредных веществ в воздухе рабочей зоны и биологических ПДК базируется на биомаркерах экспозиции и эффекта. Биомаркеры должны обладать критерием вредности, отражать механизм токсического действия, подчиняться зависимости «доза-ответ», быть воспроизводимыми и методически доступными.

2. Анализ созданной информационной базы данных параметров токсикометрии более 600 вредных промышленных веществ показал, что в системе оценки риска вредного действия биомаркеры специфического эффекта (на примере раздражающих ядов) обладают большей прогностической значимостью в по сравнению с показателями интегрального эффекта.

3. Разработаны классификации степени опасности для здоровья работающих веществ раздражающего и общетоксического эффектов в зависимости от превышения их ПДК в воздухе рабочей зоны, обоснованы границы подклассов 3 вредного и 4 (опасного) вредных условий труда при оценке риска.

4. Изменение содержания цитохрома Р-450 в микросомальной фракции печени при однократном воздействии химических веществ, биотрансформация которых затрагивает систему монооксигеназ печени, является дозо-зависимым и критериально значимым биомаркером эффекта. Установлена математическая зависимость между Lim ас р.450 и величиной гигиенического стандарта, разработан метод прогнозирования гигиенических нормативов в воздухе рабочей зоны для указанной группы веществ.

5. Характеристики корреляционных связей между биологически связанными биохимическими и функциональными показателями («холестерин-Р-липопротеиды», «AJIT-ACT», «МДА-АСТ», «МДА-Г-SH» и др.) при воздействии вредных веществ могут являться биомаркерами эффекта, обладающими критерием вредности. Регистрация указанных маркеров позволяет выявлять нарушение процессов адаптации, изучать патогенез и обосновать возможные способы терапии интоксикаций.

6. Результаты оценки местного раздражающего действия 20 веществ в опытах на экспериментальных животных и различными методами in vitro свидетельствуют о целесообразности выбора биомаркеров в альтернативных исследованиях, моделирующих развитие морфо-функциональных нарушений, близких к наблюдаемым in vivo.

7. На основе систематизации и обобщения информации о биомаркерах экспозиции, используемых при биологическом мониторинге, разработаны математические модели зависимости изменения биомаркеров у работающих от уровня воздействия химических веществ и обоснованы величины биологических ПДК для окиси углерода (3,1% СОНЬ в крови), группы неорганических фторидов (1 - 2 мг/г креатинина F-ион в моче) и сероуглерода (2-тиотиазолидин-4-карбоновая кислота в моче 0,62 мг/г креатинина).

8. Внедрение биологического мониторинга в практику оценки профессионального риска воздействия химических соединений позволяет оценить индивидуальную поглощенную дозу, выявить лиц с повышенным риском, своевременно разработать и провести необходимые профилактические, организационные и лечебные мероприятия.

Заключение

В заключение следует подчеркнуть, что рост числа биомаркеров интоксикации промышленными ядами привел к необходимости систематизировать накопленные знания, определить подходы к оценке изменения разных биомаркеров в организме, создать учение о норме, сгруппировать и по возможности минимизировать набор биологических параметров, отвечающих за характерологические особенности вредных химических соединений [28, 52, 108, 114, 115, 120, 137- 139, 142].

Как в нашей стране, так и за рубежом, учение о показателях токсического эффекта развивалось особенно быстро в течение последних двух - трех десятилетий. В России существенное внимание уделялось доказательству гигиенической значимости изменений функции органов или систем организма [41, 44, 111, 114 - 116, 142, 152]. Для Западной Европы и Соединенных Штатов характерным был поиск все новых и новых биологических параметров, изменяющихся после нагрузки промышленным ядом, в то время как критериальная (с точки зрения российской токсикологии) значимость признавалась преимущественно за гистологическими (морфологическими) нарушениями структуры органов.

В результате в отечественной токсикологии были сформулированы положения о пороговости и критериальной значимости функциональных и ме-4 таболических нарушений, что явилось базой для разработки и успешного применения системы ускоренного гигиенического нормирования содержания промышленных веществ в разных средах. В западных странах принцип пороговости эффекта выражается в определении недействующих и минимально действующих доз/концентраций (LOEL, LOAEL, NOEL, NOAEL). Кроме того, активно продолжают нарабатываться различные (в основном - биохимические, по своему происхождению) показатели. Они отражают изменение работы отдельных реакций или биохимических цепей, работу органелл, клеток определенной ткани или органа, что позволяет составить сложную картину тонких взаимодействий промышленных ядов с различными рецепторами в организме, т.е. - охарактеризовать патогенез интоксикации. Зарубежными учеными ведется работа по определению свойств идеального биомаркера в системе оценки риска.

Вопрос о гигиенической значимости метаболических показателей являлся одним из научных направлений в России [1, 112, 166, 137, 142]. Накопленный к настоящему времени экспериментальный материал требует разработки принципов использования метаболических биомаркеров для определения риска вредных веществ.

В последнее время все большее внимание уделяется показателям го-меостаза на клеточном, субклеточном и молекулярном (биохимическом) уровнях. Особый акцент делается на изучение механизма действия ядов, нарушающих, прежде всего, согласованное течение биохимических реакций. Совершенствование имеющихся и разработка новых критериев вредного действия на молекулярном уровне является актуальной проблемой, поскольку позволяет выявить тонкие гомеостатические нарушения, а также обнаружить функциональные изменения основных органов и систем. Работы в данном направлении единичны как по химическому, так и по другим профессиональным факторам [35, 59, 73]. В этом направлении на наш взгляд, перспективным будет и проведение специальных исследований по экспериментальной терапии, которые применяются при изучении механизмов развития и течения интоксикаций [28, 31,81, 130].

Несмотря на большое число опубликованных работ по исследованию токсичности вредных веществ in vitro, число публикаций, касающихся принципов использования биомаркеров в альтернативных методах, предназначенных для гигиенического нормирования, крайне ограничено [36]. Учитывая перспективность внедрения таких методов в промышленную токсикологию, актуальной представляется необходимость проведения подобных исследований.

Несомненные достоинства биологических ПДК для оценки риска воздействия промышленных ядов диктуют, как нам представляется, целесообразность их разработки и внедрения в РФ. Сформированные тенденции к гармонизации санитарного законодательства в разных странах также инициируют проведение подобных исследования [63, 65]. Тем более, что в России коллективом авторов при нашем участии были разработаны методические рекомендации по обоснованию биологических ПДК, которые, как ясно из приведенных в обзоре данных, позволили адекватно определить биологические стандарты для ряда широко используемых в промышленности веществ. Несомненно, что расширение списка рекомендуемых БиоПДК в РФ будет способствовать созданию официального списка БиоПДК и внедрению их в практику санитарного надзора [64, 87, 107].

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ, ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Выбор методов для исследования токсичности и опасности веществ проводили на основе анализа данных литературы и собственных данных. Он определялся характером действия (по выявленным ранее поражаемым системам и органам) на теплокровных животных соединений, близких по химической структуре. Исследовали нервную, дыхательную, антиоксидантную системы, состояние печени, почек, морфологический состав периферической крови, а также аллергенную и мутагенную активность вещества. Показатели, характеризующие деятельность нервной и дыхательной систем, снимали сразу после окончания 4-часовой затравки (1 день), остальные - через 24 часа (2 день), и на 4 сутки (4 день). В отдельных случаях через 7 дней после воздействия каждой концентрации были обследованы дополнительные группы животных для оценки стойкости обнаруженных изменений и выявления аллергенной опасности вещества при его ингаляционном поступлении. Кроме того, для высококумулятивных ядов (дихромат натрия) некоторые показатели определяли дополнительно на 8 и 16 дни после однократной ингаляции.

Способы и длительность введения охватывали все возможные способы проникновения изучаемого вещества в организм в условиях производства. Исследования проводили в условиях острых и подострых экспериментов, при введении вещества в желудок, ингаляции, нанесении на кожу и слизистые оболочки глаза в соответствии с требованиями, изложенными в Методических указаниях и рекомендациях [76, 84]. Изучение местного раздражающего действия и резорбции вещества через неповрежденную кожу, а также сенсибилизирующего действия проводили в соответствии с Методическими указаниями [91, 139]. Исходя из поставленных в работе задач, основным путем поступления вредных веществ в организм был ингаляционный. Затравку животных проводили в затравочных камерах объемом 200 и 800 л при динамическом режиме подачи вещества. С целью получения массива данных для научного обобщения

45 совместно с сотрудниками лаборатории токсикологии ГУ НИИ МТ РАМН Карпухиной Е.А., Каютиной C.B. и др. проведены токсикологические исследования химических соединений, которые различались по характеру действия на организм. Среди них были как модельные вещества (толуол, стирол, хлорбензол, дихромат натрия, сероуглерод, хлористый метилен и др.), так и химические соединения, внедряемые в производство (бутоксибутенин, 4-бром-о-ксилол, о-бромтолуол, фентален, морфолинборан, олеиновая кислота, 2,6-диизопропилфенилизоцианат, изобутиловый эфир 3,5-диамино-4-хлорбензойной кислоты, аллетрин, изобутилбензол, 1-метил-2-меркаптоимидазол, 2,6-дихлоранилин, барбитуровая кислота и др.).

Использовались животные разных видов - мыши весом 20-30 г, крысы весом 220-320 г, морские свинки - 420-650 г и кролики весом 25004000г. Статистические группы состояли из 6-10 особей (в зависимости от вида эксперимента). Всего в опытах по исследованию токсичности и характера действия на организм было использовано 6000 мышей, 35000 крыс, 450 морских свинок и 350 кроликов. Животных получали из Центрального питомника РАМН. Содержание и питание всех животных соответствовало требованиям [76].

Определение минимально действующей концентрации при однократном ингаляционном воздействии (Limac) осуществляли динамическом способе подачи вещества в различных камерах в зависимости от агрегатного состояния исследуемых продуктов. Затравки твердыми веществами проводили в специальных затравочных камерах для крыс с выносными домиками, чтобы исключить поступление вещества в организм животных иными путями, кроме ингаляции. Затравки осуществлялись аэрозолем дезинтеграции (пылью) при динамическом способе подачи в камеру с помощью распылителя Ю.Г.Широкова [137]. Перед внесением в дозатор вещество растиралось в ступке для повышения дисперсности аэрозоля. Затравка жидкими продуктами проводилась в камерах объемом 100, 200 или 800л при принудительной динамической подаче вещества.

На протяжении 4-часовой затравки пробы воздуха отбирали 4-6 раз для расчета средне-взвешенных концентраций. Содержание химических веществ в воздухе затравочных камер определяли методом газо-жидкостной хроматографии с применением пламенно-ионизационного детектора и спектрофотометрии (сероуглерод, дихромат натрия). Методы разработаны и воспроизведены научными сотрудниками НИИ медицины труда РАМН Е.М.Малининой и С.М.Поповой.

Интегральным биомаркерами эффекта служили масса тела и поведение животных. Поведение животных оценивали методом «открытого поля», учитывая горизонтальный и вертикальный двигательный компоненты, а также «норковый рефлекс» [9]. С этой целью применялся также тест «темная камера - светлые отверстия» (ТКСО), учитывающий ориентировочную реакцию крыс и латентный период ее развития. Поведенческие реакции можно отнести и к методам, характеризующим состояние центральной нервной системы (в частности, коры головного мозга).

Способность нервной системы к суммации подпороговых импульсов (СПП) оценивали по методу Сперанского C.B. [89, 121].

Функциональное состояние органов дыхания оценивали по частоте дыхания методом бесконтактной пневмографии [144] и по клеточной реакции в смывах с верхних дыхательных путей и легких [58].

Система крови оценивалась по анализу периферической крови, который включал в себя подсчет лейкоцитов в камере Горяева [104], эритроцитов и определение количества гемоглобина на фотоэлектроколориметре по методу [32]. На низких уровнях воздействия изучался морфологический состав белой крови. По окончании эксперимента у животных также определяли массу и коэффициент (относительную массу) селезенки.

Функциональное состояние печени оценивали по ряду биомаркеров. Белково-образовательную функцию характеризовало содержание общего белка и альбуминов в сыворотке крови. Установлено, что все альбумины и значительная часть аь а2 и р-глобулинов синтезируется в печени. Воздействие гепатотропных веществ приводит к гипопротеинемии, обусловленной в основном гипоальбуминемией и гипофибриногенемией. Степень выраженности гипопротеинемии является показателем тяжести протекающего в печени процесса [137].

О повреждении печеночных клеток (гепатоцитов) судили по активности в сыворотке крови ферментов - алапипамииотрансферазы (AJIT) и аспартатаминотрансфераш (ACT), лактатдегидрогепазы (ЛДГ), у-глутамилтранспептидазы (ГГТ) и фруюпозо-1-фосфатальдолазы [96, 123].

Трансаминазы присутствуют в цитоплазме клеток печени, мышц и других тканей, а аспарагиновая трансаминаза - еще и в митохондриях, выполняя определенную внутриклеточную функцию - перенос аминогруппы с аминокислот на кетокислоты. В плазме крови всегда присутствуют трансаминазы. Однако, при повышенной проницаемости клеточных мембран в результате воспаления или некротического процесса выход их в кровь увеличивается. Первыми выходят ферменты, содержащиеся в цитоплазме. При более глубоком повреждении, при разрушении клеток вплоть до некроза, выходят ферменты, прочно связанные с различными внутриклеточными структурами.

Несмотря на то, что аланиновая трансаминаза содержится в клетках разных тканей, все же большая ее часть - «печеночного» происхождения. Трансаминазы, хотя и не являются в полном смысле слова органо-специфическими для печени ферментами, однако, их определение с успехом используется для диагностики выраженных поражений печени. Как известно, повышение активности АЛТ наблюдается преимущественно при поражении печени, активности ACT - при поражении сердечной мышцы, а также печени. Отношение величины активности ACT к АЛТ (коэффициент де Ритиса) при заболевании печени обычно ниже единицы [105, 148]. у-глутамилтранспептидаза (у-глутамилтрансфераза, ГГТ) катализирует перенос глутаминовой кислоты с глутатиона и других у-глутамилпептидов на соответствующие акцепторы или Ь-аминокислоты, находится в мембранах и цитоплазме клеток, относится к индикаторным ферментам. Повышение активности ГГТ наблюдается при остром и хроническом гепатитах, при циррозе печени. По данным некоторых авторов [105] - это самый чувствительный печеночный тест.

Лаюпатдегидрогепаза (ЛДГ) — гликолитический фермент, катализирует обратимую реакцию восстановления пировиноградной кислоты в молочную, имеет 5 изоформ, органонеспецифичен. В клинической практике повышение активности этого фермента в сыворотке крови находят при повреждениях миокарда, ткани печени, мышечной дистрофии, заболеваниях крови [105].

Известно, что при жировых дистрофиях печени, вызванных, в том числе и действием химических веществ, наблюдается повышение уровня холестерина, уменьшение его этерифицированной формы, повышение содержания триглицеридов в сыворотке. Последнее свидетельствует о подавлении механизмов утилизации жиров из крови и является важным показателем при жировой инфильтрации печени, кроме того, также изменяются соотношения отдельных фракций лнпопротеидов [104]. Поэтому, в эксперименте определяли содержание холестерина и триглицеридов в сыворотке крови подопытных и контрольных животных.

Креатинфосфокиназа (КФК), кретинкиназа, АТФ: креатин Ы-фосфотрансфераза ускоряет обратимый перенос фосфатной группы с аденозинтрифосфорной кислоты на креатинин. КФК очень легко инактивируется вследствие окисления входящих в ее состав 8Н-групп, поэтому определение рекомендуют вести в присутствии реактиватора-тиолового соединения, способного восстанавливать сульфгидрильные группы, например, N-ацетилцистеина, а также ЭДТА-комплексообразователя, связывающего тяжелые металлы [105, 140].

Более 90% всех растворимых низкомолекулярных углеводов крови приходится на глюкозу. Она распределяется по всем органам и тканям и участвует во многих биохимических реакциях и циклах в организме, связывая белковый, липидный и углеводный обмены. Изменение показателя имеет место при заболеваниях печени, гормональных нарушениях различного генеза [56].

Содержание вышеперечисленных биохимических показателей, а также уровень креатинина в сыворотке крови определяли на биохимическом анализаторе «Кейсис» (Германия) и «Abbott VH System» (США).

В конце эксперимента у животных измеряли абсолютную и относительную массу (коэффициент массы) печени.

Для исследования состояния ашпиокислительной защиты и метаболизма вещества определяли количество SH-групп (общих, небелковых, белковых и латентных), малонового диальдегида (МДА), церулоплазмина (ЦП) в сыворотке крови и восстановленного глутатиона (Г-SH) в гомогенате печени [206].

Содержание SH-групп (общих, белковых, небелковых и латентных) в сыворотке крови определяли фотометрически количественным ультрамикрометодом по В.Ф.Фоломееву [147]. Известно, что 90% небелковых SH-групп составляет восстановленный глутатион, который является биоантиокислителем [6, 8, 310].

Определение одного из конечных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) - малонового диальдегида (МДА) - проводилось в сыворотке крови. В основу этого метода положено определение концентрации окрашенного триметилового комплекса, образовавшегося в результате реакции МДА с двумя молекулами тиобарбитуровой кислоты в кислой среде при температуре 90-100 °С с максимумом поглощения при длине волны 532-535 нм [20, 57].

Церулоплазмин - медь-содержащий а2 -глобулин (купропротеид), Мм 150 ООО; составляет 0,3% от суммарного белка в плазме, относится к медьсодержащим оксидазам. Его функция - поддержание уровня меди в тканях, энзим обладает ферроксидазной и полиаминоксидазной активностью, способен к прямому восстановлению кислородного радикала, образующегося при биотрансформации различных субстратов, или молекулярного кислорода до воды [140].

Состояние микросомальной системы окисления в печени оценивали по содержанию цитохрома Р-450 (Цх Р-450) в микросомальной фракции печени, полученной по методу Cinci [190]. Содержание цитохрома Р-450 определяли по СО-дифференциальному спектру [293] на спектрофотометре Спекорд UV VIS. Содержание белка в микросомах определяли по методу Лоури [268].

Количество восстановленного глютатиона в гомогенате печени определяли в экстрактах трихлоруксусной кислоты по реакции с реактивом Элмана [324]. :

Известно, что барбитураты индуцируют несколько изоформ Цх Р-450: 2В1 и 2В2, 2С, ЗА1 и ЗА2 [341]. В связи с этим, согласно литературным данным, продолжительность гексеналового сна (ПГС), широко используемая в токсикологии [306] может характеризовать не только скорость окисления самого гексенала в монооксигеназной системе печени, но и скорость N-деметилирования аминопирина и этилморфина, а также О-деэтилирования 7-пентоксирезоруфина [305, 341]. Поскольку снотворный эффект гексенала обусловлен воздействием целой молекулы на клетки ЦНС, то увеличение ПГС - означает замедление окисления гексенала и, следовательно снижение активности микросомальной системы. Принято считать, что уменьшение времени сна говорит об индукции Цх Р-450, а увеличение ПГС - об ингибировании. В специальных экспериментах по изучению возможности использования фоновых величин ПГС в качестве индивидуальных контрольных величин для сравнения с таковыми после воздействия ядов учитывалось, что время полного выведения гексенала из организма крыс составляет 6 дней [179].

ПГС определяли после внутрибрюшинного введения крысам гексенала в дозе 90 мг/кг. 10% раствор гексенала готовили ex tempore с использованием изотонического раствора NaCl комнатной температуры. После засыпания животных укладывали на спину в специальную камеру, где поддерживалась температура +18+21 °С. У каждой особи фиксировали время засыпания (период времени от введения гексенала до момента потери "righting reflex", т.е. рефлекса сохранения правильного положения тела на четырех лапах) и собственно ПГС (период времени между моментом потери и восстановления "righting reflex") [306]. Результат выражали в минутах и десятых долях секунды.

Скорости гидроксилироваиия тишина, этилморфина и бепзфетамина определяли спектрофотометрическим методом [230, 232, 288].

Для характеристики состояния функции почек использовали рекомендованный Шумской Н.И. и Карамзиной Н.М. [152] набор методов, включающий определение диуреза, содержания белка и хлоридов в моче, содержание креатинина и мочевины в сыворотке крови и моче.

Количество выделенной мочи {диурез) определяется в большинстве случаев не скоростью клубочковой фильтрации, а канальцевой реабсорбцией воды. Диурез у крыс определяли после воздействия яда: после водной нагрузки (3% от веса тела) животных помещали на 18-20 час. в индивидуальные обменные клетки.

Протеинурия - характерный признак почечной патологии, связанной с повреждением как клубочкового, так и канальцевого аппарата нефрона. Считают, что большое содержание белка в моче свойственно нефротическим состояниям с преимущественным поражением канальцев. В эксперименте был использован унифицированный метод количественного определения белка в моче с сульфосалициловой кислотой [104].

При снижении скорости клубочковой фильтрации и увеличении интенсивности реабсорбции хлоридов в канальцах (хронический нефрит, нефроз) наблюдается гипохлорурия. Увеличение содержания хлоридов в моче характерно для некоторых видов повреждений почечных канальцев, сопровождающихся недостаточной реабсорбцией из клубочкового фильтрата, когда имеет место, наряду с потерей воды, усиленное выделение из организма электролитов. В эксперименте определение хлоридов в моче проводили методом с использованием набора химических реактивов фирмы Lachema (Чехия).

При тяжелом поражении почек наблюдается гипокреатинурия, резкое уменьшение в моче остаточного азота и мочевины, при этом значительно увеличивается содержание тех же веществ в крови. В начальном периоде почечной недостаточности в крови увеличивается количество мочевой кислоты, затем - мочевины и в конце - креатинина. Нарушение выделения креатишиш почками наблюдается лишь в далеко зашедших патологических процессах [152]. Вместе с тем «нормальное количество мочевины в крови не исключает серьезных повреждений функции почек. Этот тест может быть принят только как вспомогательный при общем анализе функционального состояния почек наряду с другими методами исследования [39].

В эксперименте для определения содержания мочевины в моче животных использовали набор химических реактивов «Био-тест». Креатинин в моче определяли по методу Поппера [60]. В конце эксперимента у животных определяли абсолютную и относительную (коэффициент массы) массу почек.

Для исследования роли специфических и интегральных биомаркеров эффекта при оценке риска профессионального воздействия вредных веществ lía работающих был создан банк данных по специально разработанному профилю, в который включены собственные и литературные сведения о более 600 химических соединениях различного характера действия, включая 127 веществ раздражающего действия.

Для каждого соединения база данных заполнялась по следующим параметрам:

1. Название по IUPAC, № по CAS, № по RTECS, Синонимы;

2. Молекулярная масса, Брутто формула, Фактор конверсии (ррт-мг/мЗ);

3. № по ГН 2.2.5.1313-03, ГН 2.2.5.1314-03, или их дополнениям;

4. ПДКр.з. максимальная разовая и среднесменная;

5. Пометки о направленности действия согласно ГН;

6. Величины безопасных уровней воздействия, принятые в США:

7. (TLV/TWA, STEL, Ceiling (OSHA, NIOSH, AGHICH);

Параметры токсикометрии:

8. CL50 - концентрация, вызывающая гибель 50% животных в течение 2 недель наблюдения после 2 час. (для мышей) или 4 час. (для крыс) ингаляции вещества;

9. Lim ас — порог острого интегрального действия - минимальная концентрация в-ва, вызывающая после однократного воздействия изменения, выходящие за пределы физиологических приспособительных реакций, или скрытую (временно компенсированную) патологию;

10.Lim ir кс - порог раздражающего острого действия для крыс -минимальная концентрация вещества, вызывающая у крыс эффект раздражения после 4-час. ингаляции;

1 l.Z Sp - зона специфического (избирательного) раздражающего действия (=Limac/LimirKC);

12.Lim ¡г чел — порог раздражающего острого действия для человека -минимальная концентрация вещества, вызывающая субъективные ощущения раздражения у человека при 1-мин. экспозиции;

13.1лт сь - порог хронического действия - минимальная концентрация вещества, вызывающая у животных в течение и после хронического воздействия изменения, выходящие за пределы физиологических приспособительных реакций, или скрытую (временно компенсированную) патологию;

14.Производные параметров токсикометрии и гигиенических стандартов.

В качестве примера в таблице 2.1 приведены данные по изоамиловому спирту.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Ткачева, Татьяна Анатольевна, 2005 год

1. Авилова Г.Г., Карпухина Е.А., Ткачева Т.А. Оценка интенсивности воздействия сероуглерода на работающих с помощью биологического мониторинга // Профессиональная патология в восточных регионах страны. Новокузнецк, 1991. - т. 1. - С. 111-112.

2. Авилова Г.Г., Курляндская Т.В., Ткачева Т.А., Карпухина Е.А. и др. Изобутилбензол // Новые сведения о токсичности и опасности химических веществ / под ред. Н.Ф.Измерова, Б.А.Курляндского и К.К.Сидорова. НИИ МТ РАМН, РРПОХБВ. - М.- 1996. - С.56-57.

3. Аристенко В.Г. К вопросу рентгенодиагностики флюороза костей // Вопросы гигиены труда и профзаболеваний рабочих химической промышленности. Актюбинск, 1974. С.212-214.

4. Архипов A.C. Вопросы гигиены труда при производстве суперфосфата // Гигиена труда и профзаболевания. 1975. - № 3. - С. 1-5.

5. Базарова JI.A. Материалы по обоснованию ПДК стеариновой кислоты в воздухе рабочей зоны // Арх. секции «Пром. токсикология» Проблемной комиссии "Науч. основы медицины труда". М. , 1984. 25 с.

6. Бакалян П.А. Антонян O.A. Оганесян Л.Г. Изменение процесса ли-пидной пероксидации, содержания тканевых групп и мембраннойпроницаемости при токсическом воздействии 3,4-дихлорбутана // Эксперим. и клинич. медицина. 1984. - т. 24. - №5. - С.404-412.

7. Балынина Е.С., Березовская И.В. Сравнительная оценка ориентировочной реакции крыс в токсикологическом эксперименте // Фарм.и Токсик. -1976. XXXIX. - №5. - С.635-638.

8. Балынина Е.С., Тимофеевская JI.A. К вопросу применения показателей поведенческих реакций в токсикологических исследованиях // Гиг. и санит. 1978. - 7. - С. 54-58.

9. Беленький M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Рига, 1959. — 136 с.

10. Бидевкина М.В. Изучение общего и гепатотоксического действия промышленных веществ на различных экспериментальных моделях с целью ускоренного гигиенического нормирования: Автореф. дисс.канд.мед.наук. М., 1987. — 25 с.

11. Биологический контроль производственного воздействия вредных веществ: Метод, рекомендации № 5205-90 / Сост. И.В. Саноцкий, И.П.Уланова, Г.Г. Авилова, Т.А. Ткачева и др. -М., 1990. 30 с.

12. Бокина А.И. Нейрофизиологические и поведенческие методы при оценке токсичности химических вещетссв // Принципы и методы установления ПДК вредных веществ. М.: НИИ ГТ и ПЗ АМН СССР, 1983.-С. 94-97.

13. Большаков A.M., Крутько В.Н., Пуцилло Е.В. Оценка и управление рисками влияния окружающей среды на здоровье населения. — М.: Эдиториал УРСС, 1999. 256 с.

14. Большая медицинская энциклопедия. Издание третье. М, Сов. энциклопедия, 1981. т. 17. - С.283.

15. Вредные вещества в промышленности // Органические вещества. 7-е изд./ Под ред. Н.В.Лазарева и Э.Н.Левиной. Л.,1976.- Т. 1.- 592 с.

16. Вредные вещества в промышленности // Органические вещества. Новые данные 1974-1984гг./Под ред. Э.Н.Левиной и И.Д.Гадаскиной.1. Л.,1985. -464 с.

17. Вредные химические вещества: Справочник. /Под ред. В.А.Филова, Б.А.Курляндского и Л.А.Тиунова.- Л. : Химия. Т.1, 1988. 512 е.; Т.2, 1989. - 592 е.; Т.З, 1990. - 732 е.; Т.4, 1992. - 432 е.; Т.5, 1994. -687 с.

18. Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Р., Максуло Л.М. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой // Вопр. Мед. химии. — 1987. № 1. -с.118-122.

19. Гигиенические критерии оценки и классификация условий труда по показателям вредности и опасности факторов производственной среды, тяжести и напряженности трудового процесса. Руководство Р.2.2.755-99. М: Минздрав России, 1999. - 190 с.

20. Глущенко В.И., Горячев Н.С., Ткачева Т.А., Фесенко М.А. и др. Орто-бромтолуол // Новые сведения о токсичности и опасности химических веществ / под ред. Н.Ф.Измерова, Б.А.Курляндского и

21. К.К.Сидорова. НИИ МТ РАМН, РРПОХБВ. - М.- 1996. - С. 28-29.

22. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов JT.A. Общие механизмы токсического действия М.: Медицина, 1986. - 277 с.

23. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 1998 году: Государственный доклад / М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 1999. 222 с.

24. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2000 году: Государственный доклад / М: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2000. 220 с.

25. Гутникова А.Р., Махмудов К.А., Аблаева Н.Х., Косникова И.В., Ка-сымов А.Х. и др. О возможности востановления детоксикационной функции печени при отравлении гепатотоксичными химикатами // Токс.вестник. 2002. - 2. - С. 26-28.

26. Дервиз Г.В., Воробьева А.И. Количественное определение гемоглобина крови посредством аппарата ФЭК // Лабор.Дело.-1959.-3.-с.3-8.

27. Динерман A.A., Перелыгин В.М., Перцовская А.Ф. Гигиеническое обоснование ПДК Cr(VI) в почве // Гигиенические аспекты охраны окружающей среды. М. - 1978. - Вып 6. — С. 150 - 154.

28. Дуева Л.А. Значение иммунокорректоров в комплексной терапии професиоанльных заболеваний бронхолегочной системы // Мед.трудаи пром.экология. 2002. - 12. - С. 37 - 43.

29. Дуева JI.A., Толмачев Д.А., Волкова А.П. Показатели клеточного иммунитета при сочетанном хроническом воздействии стресса и низких концентраций окиси углерода // Гиг.тр. и профзабол. 1992. - 8. - С. 25 - 27.

30. Еськов А.П., Каюмов Р.И., Соколов А.Е. Токсикологические испыта-ниия. Альтернативные методы // Токе.вестник. 2003. - 5. - С.25-27.

31. Жолдакова З.И., Синицына О.О., Харчевникова Н.В., Зайцев H.A. Проблема единого эколого-гигиенического нормирования химических веществ в окружающей среде // Гиг.и санит.-1998.-4. -С.57 62.

32. Заева Г.Н. Об общих количественных соотношениях некоторых параметров токсикометрии веществ// Токсикология новых промышленных химических веществ. М.- Медицина, 1969 - Вып. 11. - С. 64-70.

33. Зарецкий И.И. Клиническая физиология и методы функциональной диагностики почек. М,: Медицина, 1963. - 215 с.

34. Ибатуллина Р.Б. Токсичность фенталена -14 // Гигиена труда и профзаболевания. 1985. - № 11. - С. 59.

35. Иванов Н.Г. Вещества раздражающего действия // Общая токсикология / под ред. Б.А.Курляндского и В.А.Филова М.: Медицина, 2002. - С.325-344.

36. Иванов Н.Г. Методические подходы к определению порога раздражающего действия промышленных ядов // Гигиена труда и профзаболевания. 1978. - №2. - с.26-30.

37. Иванов Н.Г. Принципы и методы ускоренного гигиенического нормирования промышленных веществ на основе исследования характера действия на организм. Дисс. докт.мед.наук. М, 1987. - 377 с.

38. Иванов Н.Г. Система обоснования гигиенических нормативов вредных веществ на основе регистрации патогенетических изменений при краткосрочном воздействии // Токе, вестник. 1997. - 6. - С.21-24.

39. Иванов Н.Г., Поздняков B.C., Шеина Н.И. Биомаркеры патогенетических изменений органов и систем организма при кратковременном воздействии вредных веществ // Тез. Докл. I Съезда токсикологов России: М, 1998. С.283.

40. Иванов Н.Г., Шмидт П. Методические подходы к оценке гепатотроп-ного действия промышленных веществ при краткосрочном воздействии // Гиг. тр. и проф. забол. 1987. - 12. - С. 12-16.

41. Иванова E.H., Карпухина Е.А., Каютина С.В., Ткачева Т.А. Использование токсико-кинетических характеристик стирола для оценки его токсичности и опасности // Гиг.труда и профзабол.-1985.-6. с.39-42.

42. Измеров Н. Ф., Халепо А. И., Радионова Г. К., Попова Т. Б., Суворов Г. А., Денисов Э. И. Профессиональный риск при воздействии химического фактора // Вестник РАМН, 2002, с. 11-14.

43. Измеров Н.Ф., Денисов Э.И., Молодкина H.H. Основы управления риском ущерба здоровью в медицине труда // Мед.труда и пром.экология. 1998. - №3. - С. 1-9.

44. Измеров Н.Ф., Капцов В.А., Денисов Э.И., Овакимов В.Г. Проблема оценки профессионального риска в медицине труда // Мед.тр. и пром.экология. 1993. - №3-4. - С. 1-4.

45. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии. М.: Медицина, 1971.-303 с.

46. Измеров Н.Ф., Суворов Г.А., Саноцкий И.В. Концепция биологической нормы в медицине труда // Профессиональный риск для здоровья работников / Под ред. Н.Ф. Измерова, Э.И.Денисова. М.: Тро-вант, 2003. - С.50-61.

47. К постановке исследований по изучению раздражающих свойств и обоснованию ПДК избирательно действующих раздражающих веществ в воздухе рабочей зоны: Метод. Указания №2196-80 / М.: МЗ СССР, 1980.- 12с.

48. Кириллова Л.Б., Кондратенко Е.И., Берберова Ы.Т., Пименов Ю.Т., Милаева Е.Р. и др. Влияние соединений ртути на перекисное окисление липидов в печени крыс // Токс.вестник. 2001. - 4. - С. 24-26.

49. Козинец Г.И. Интерпретация анализов крови и мочи // Клиническое значение анализов. С-Петербург: АОЗТ «Салит», 1999. -122с

50. Колосова O.E., Маркин A.A., Федорова Т.Н. Перекисное окисление липидов и методы определения продуктов липопероксидации в биологических средах // Лабораторное дело. — 1984. №9. - с.39-41.

51. Комовников Г.С. Фагоцитарная реакция в легких при действии пылей различного состава и ионизирующего излучения: Автореф. дисс. канд.мед.наук. — М., 1967. 20с.

52. Конышева Л.К. Моделирование кинетики токсических элементов в условиях хронических экспериментальных воздействий (на примере фтора и хрома): Дисс.канд.биол.наук.—1987.— 262с. Библ.: с. 187-216.

53. Кост В.Г., Камышников B.C. Клиническая биохимия. Минск, 1978. -199 с.

54. Кундиев Ю.И., Буркацкая E.H., Витте В.Ф. Применение некоторых математических методов анализа в поведенческой токсикологии при помощи ЭВМ // Принципы и методы установления ПДК вредных веществ. М.: НИИ ГТ и ПЗ АМН СССР, 1983. С. 98-100.

55. Курляндский Б.А. Методология оценки риска в аспекте современных тенденций управления химической безопасностью // Гигиена и санитария. 2002. - 6. - С.25 - 27.

56. Курляндский Б.А. Об основных тенденциях развития профилактической токсикологии // Токс.вестник. 2002. - 5. - С.2-4.

57. Курляндский Б.А. Основные направления международной деятельности по медицинским проблемам химической безопасности и возможности их реализации в Российской федерации // Токс.вестник. 2001. - 6. - С.2-4.

58. Курляндский Б.А. Основные проблемы и тенденции развития токсикологии // Токс.вестник. 2003. - 5. - С.3-6.

59. Курмангалиев О.М., Мастеркова Е.В. Исследование действия шестивалентного хрома на мочеполовую систему (экспериментальные данные) // Сб.докл.32-й научно-практ.конф.мол.ученых НИИ ГТ и ПЗ АМН СССР: М. 1987. - С.76-80. - Деп. ВИНИТИ № 14725.

60. Леоненко О.Б., Каскевич Л.М. Оценка активности гидроксилирую-щей монооксидазной системы по экскреции метаболитов амидопирина // Врачебное дело. 1983. - № 2. - С. 103-105.

61. Линючев М.Н., Плужников H.H., Сафронов Г.А. Модифицирующее влияние субстратов цитохрома Р-450 на активность системы метаболизма ксенобиотиков // Цитохром Р-450 и модификация макромолекул. Тез. Докл. Всес. Конф. Ялта. 1989. - 139 с.

62. Лукьянов A.C., Семина Т.К., Королев A.M. Конформационные перестройки в белковых системах как показатель токсичности химических соединений // Тез.докл. 1-го съезда токсикологов России. М.: РРПОХБВ МЗ РФ, 1998. - С.293 - 294.

63. Мальцева Н.М. Исследование процессов вывдения хлорида метилена из орагнизма на разных уровнях воздействия // Токсикология новых пром. токсич. веществ.-М.: Медицина.-1979. Вып. 15. - С. 64-68.

64. Мартинчик А.Н. Роль факторов питания в алиментарной профилактике гепатотоксического действия чужеродных веществ: Автореф.докт.мед.нак. М., 1990.- 48 с.

65. Медицина труда и профпатология в Европе: масштабы, функции и задачи / Под ред.Н.Ф.Измерова. Бильховен: ЕРБ ВОЗ, 2000. - 118 с. (EUR/ICP/EHBI 02 02 04).

66. Меркурьева И.В., Цапкова H.H. Гигиеническая значимость системы биохимических критериев оценки гепато- и нейротоксических эффектов // Ж. гиг., эпид., микроб, и иммунологии. Прага, 1982. 26. -4.-С. 331-337.

67. Методические указания к постановке исследований для обоснования санитарных стандартов вредных веществ в воздухе рабочей зоны. / МЗ СССР, НИИ ГТ и ПЗ АМН СССР и др.; Сост. И.В.Саноцкий и др. -М., 1980.-20 с.

68. Методические указания по установлению ориентировочных безопасных уровней воздействия вредных веществ в воздухе рабочей зоны. № 4000-85 Утв.04.11.1985. М, 1985. - 34 с.

69. Молодкина H.H., Попова Т.Б., Радионова Г.К., Корбакова А.И. Проблемы профессионального риска и некоторые подходы к его оценке // Мед.тр. и пром. экология. 1997. - 9. - С. 6-9.

70. Молодкина H.H., Халепо А.И. Оценка риска при действии химических веществ // Профессиональный риск для здоровья работников

71. Руководство) / Под ред. Н.Ф. Измерова и Э.И. Денисова. М.: Тро-вант, 2003. - С. 222 - 226.

72. Москвичев Д.В., Кессельман М.Л., Лукаш А.И. Свободнорадикаль-ные механизмы пестицидной интоксикации в тканях белых крыс // Токсикологический вестник. — 2000. № 2 . - С. 6-10.

73. Новые сведения о токсичности и опасности химических веществ / Под ред. Н.Ф.Измерова, Б.А.Курляндского и К.К.Сидорова.- М.: РРПОХБВ, 1996.- 108 с.

74. Новые сведения о токсичности и опасности химических и биологических веществ / Под ред. Б.А.Курляндского и К.К.Сидорова.- М.: РРПОХБВ, 1995.- 104 с.

75. Обоснование предельно допустимых концентраций (ПДК) аэрозолей в воздухе рабочей зоны: Методические указания./ МЗ СССР, НИИ ГТ и ПЗ АМН СССР и др.; Сост. Л.Т.Еловская и др. М, 1983. - 83 с.

76. Олышева Г.Ф., Можайкина Е.В., Григорьев B.C. Токсикологические исследования СОЖ нового поколения с применением альтернативных методов исследований // Тез.докл. 2-го съезда токсикологов России. М.: РРПОХБВ МЗ РФ, 2003. - С. 185 - 186.

77. Онищенко Г.Г. Проблема химических воздействий в Российской Федерации и задачи здравоохранения // Тез.докл. 2-го съезда токсикологов России.-М.: РРПОХБВ МЗ РФ, 2003. С.16 - 18.

78. Онищенко Г.Г. Химическая безопасность как межведомственная проблема. Роль Госсанэпидслужбы России в обеспечении химической безопасности населения // Токс.вестник. 2002. - 1. - С.2-4.

79. Онищенко Г.Г., Новиков С.М., Рахманин Ю.А., Авалиани С.Л., Буш-туева К.А. Основы оценки риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду / Под ред. Ю.А.Рахманина, Г.Г.Онищенко -М.:НИИ ЭЧ и ГОС, 2002.-408 с.

80. Определение суммационно-порогового показателя (СПП) при различных формах токсикологического эксперимента. Методические рекомендации. / МЗ РСФСР Новосибирский НИ сан.ин-т. Сост. С.В.Сперанский Новосибирск, 1975. - 27 с.

81. Определение химических соединений в биологических средах МУК ' 4.1.763-4.1.779-99 // ФЦ Госсанэпиднадзора МЗ РФ, 2000. 152 с.

82. Оценка воздействия вредных химических соединений на кожные покровы и обоснование предельно допустимых уровней загрязнения кожи. Методические указания. / МЗ СССР, НИИ ГТ и ПЗ АМН СССР и др.; М, 1980.- 23 с.

83. Оценка управления риском здоровья населения от загрязнения атмосферного воздуха стационарными источниками промышленных предприятий: Метод. Рекомендации/ Сост. А.М.Олещенко и др. -Новокузнецк, 1999. 43 с.

84. Павленко С.М., Юдина Т.В., Гусева В.А. Методические подходы к оценке скрытых реакций некоторых систем организма при различных путях поступления токических веществ // Гиг.Санит. -1975. 10. -С.55-60.

85. Параметры токсикометрии промышленных токсических химических веществ при однократном воздействии : Справочник / Под ред. Изме-рова Н.Ф., Саноцкого И.В., Сидорова К.К. М: Центр международных проектов, ГКНТ, 1982. - С.32.

86. Поздняков B.C., Иванов Н.Г. Изменение функционального состояния пени у крыс при воздействии ССЦ // Токсикология новых промышленных химических веществ. М., 1979. 15. — С. 87-90.

87. Покровский A.A., Щербакова А.Н., Клюковский Ю.Г. Микрометод определения активности аспартат- и аланинаминотрансфераз в сыворотке крови // Биох. мет.исслед. в клинике.-М.,1969 С. 116-120.

88. Попов Т.А., Каскевич JI.M. Возможности выявления доклинических форм токсического гепатита путем оценки активности оксидаз смешанной функции печени // Врач. дело. 1977. - № 3. - С. 126-130.

89. Принципы и методы оценки токсичности химических веществ // Гигиенические критерии состояния окружающей среды.6. ВОЗ: Женева, 1981.-ч. 1.-312 с.

90. Проблемы промышленной токсикологии. М.: СЭВ, 1986. — Вып. 2. -102 с.

91. Профессиональный риск: Справочник / Социздат; Под. ред. Н.Ф.Измерова и Э.И.Денисова. М., 2001. - 267 с.

92. Ракицкий В.Н. Вопросы гармонизации методических подходов в токсикологии // Тез.докл. 2-го съезда токсикологов России. М.: РРПОХБВ МЗ РФ, 2003. - С.219 -220.

93. Расчет доз при оценке риска многосредового воздействия химических веществ: Метод.рекомендации для ЦГСЭН/ Сост. С.М.Новиков и др. -М., 2000.

94. Рахманин Ю.А., Новиков С.М., Румянцев Г.И. Методологические ас-пектц оценки риска для здоровья населения при кратковременных и хронических воздействиях химических веществ, загрязняющих окружающую среду // Гигиена и санитария. 2002. - 6. - С. 5 - 7.

95. Руководство по клиническим и лабораторным методам исследования / Под ред. Е.А.Кост и Смирновой Л.Г. М. : Медицина, 1964.-260 с.

96. Руководство по клинической лабораторной диагностике : Под ред. В.В. Меньшикова. М: Медицина, 1982. - 575 с.

97. Рылова М.Л. Методы исследования хронического действия вредных факторов среды в эксперименте. — Л.: Медицина. 1964. -253с.

98. Саноцкий И. В., Халепо А. И., Уланова И. П. Перспективы развития профилактической токсикологии в XXI веке // Медицина труда и промышленная экология. 1998. - №6. - С. 21 — 26.

99. Саноцкий И.В. Концепция пороговости действия химических соединений на целостный организм // Проблема пороговости в токсикологии.-М., 1979.-С.4-7.

100. Саноцкий И.В., Монаенкова A.M., Курляндский Б.А., Литвинов H.H., Гродецкая Н.С. и др. Отделанные эффекты действия химических соединений // Токсикометрия химических веществ, загрязняющих окружающую среду. М.: Центр межд.проект. ГКНТ, 1986.- С.252-315.

101. Саноцкий И.В., Муравьева С.И., Заева Г.Н., Анваер Л.П., Семилетки-на H.H. Метаболизм диметилформамида в зависимости от интенсивности воздействия // Гиг.тр. и проф.заб. 1978. - 11. - С. 24-27.

102. Саноцкий И.В., Тимофеевская Л.А., Балынина Е.С. К проблеме нормы и патологии при использовании поведенческих реакций в токсикологических исследованиях // Принципы и методы установления ПДК вредных веществ. М.: НИИ ГТ ПЗ АМН СССР, 1983. С. 80-84.

103. Саноцкий И.В., Уланова И.П. Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. М.: Медицина, 1975.-328с.

104. Саноцкий И.В., Фоменко В.Н. Отдаленные последствия влияния химических соединений на организм М.: Медицина, 1979. 230 с.

105. Сбигнева А.П. К вопросу о действии промышленных вредных веществ на сердечно-сосудистую систему и об ускоренном выявлении этого действия // Актуальные вопросы промышленной токсикологии Л., 1970.-С. 186-202.

106. Сидорин Г.И. К вопросу о биохимической адаптации при экстремальном и хроническом действии промышленных ядов // Современные проблемы профилактической токсикологии. М.: МНИИГ им.Ф.Ф.Эрисмана. — 1991. - С. 4 - 25.

107. Соколов В.В., Грибова И.А., Иванова Л.А., Горизонтова М.Н. Проблемы гомеостаза в химической патологии и экспериментальной терапии отравлений Л, 1983. —С. 14-15.

108. Сперанский C.B. О преимуществах использования нарастающего тока при изучении способности белых мышей к суммации подпорого-вых импульсов // Фарм.и Токсик. 1965. - №11. - С.123-124.

109. Степанова Н.Ю., Березинский Л.А., Зобов В.В. Биомониторинг проб разного химического состава методами альтернативной токсикологии // Тез.докл. 2-го съезда токсикологов России. М.: РРПОХБВ МЗ РФ, 2003. - С.247 - 248.

110. Сучков A.B. Значение исследования сывороточной активности фрук-тозо-1-фосфатальдолазы в диагностике поражений печени // Методы исследования активности некоторых ферментов в клинике. — М., 1967. — с.22-25

111. Тархов П.В., Пинигин М.А., Царенко О.М., Шевелев И.И., Швец С.Н. Принципы реализации гигиенических оценок риска для здоровья в системе социально-экономического менеджмента // Гигиена и санитария. 2002. - 6. - С.82 - 84.

112. Тимофеевская JI.А., Иванова Н.И., Балынина Е.С. Токсикология эфи-ров о-фталевой кислоты и их игигеническая регламетация // Гиг.тр. и проф.забол. 1980. - 3. - С. 26-28.

113. Тимофиевская Л.А., Иванова Н.И., Петрова Л.П., Ткачева Т.А. и др. о-Аллетрин // Новые сведения о токсичности и опасности химических веществ / под ред. Н.Ф.Измерова, Б.А.Курляндского и К.К.Сидорова. НИИ МТ РАМН, РРПОХБВ. - М.- 1996. - С. 10-11.

114. Тиунов Л.А., Иванова В.А. Роль глутатиона в процессах детоксика-ции // Вестн. АМН СССР. 1988. - №1. - С.62-69.

115. Тиунов Л.А., Кустов В.В. Токсикология окиси углерода. Л.: Медицина, 1969.-288 с.

116. Тиунов Л.А., Нечипоренко С.П., Меньшикова З.И. Действие бензола на активность микросомальных энзимов печени белых крыс // Фар-макол. и токсикол. 1977. - № 1. - С. 97-100.

117. Тиунов Л.А., Соколовский В.В., Костюшов Е.В. Изменение антиок-сидантной системы, как неспецифический критерий действия химических загрязнителей окружающей среды // Тез. докл. конф. Экологическая безопасность городов.- С-Пб. — 1993. С.25.

118. Тиунов Л.А., Шафран Л.М., Кузьменко A.A. Некоторые проблемы биохимической токсикологии // Токе.вестник. 1994. - №4. — С. 2 - 9.

119. Ткачева Т.А. Биологические маркеры экспозиции и эффекта // Профессиональный риск для здоровья работников (Руководство) / Под ред. Н.Ф. Измерова и Э.И. Денисова. М.: Тровант, 2003. - С. 232241.

120. Ткачева Т.А. Исследование состояния системы монооксидаз печени при воздействии химических соединений // Гигиена труда и профзаболевания. 1987. - №10. - С. 37-40.

121. Ткачева Т.А. Оксид углерода // Российская энциклопедия по охране труда. М: НЦ ЭНАС, 2003. 1. - С. 346-349.

122. Ткачева Т.А., Курляндекая Т.В. К вопросу оценки состояния системы монооксидаз печени при воздействии 4-бром-о-ксилола // Тезисы учредительной конференции Пермского общества токсикологов, Пермь. 1987.-С.52.

123. Ткачева Т.А., Чесалин П.В. Социальные и этические аспекты мониторинга химического воздействия в медицине труда // Тез.докл. 2-го съезда токсикологов России. М.: РРПОХБВ МЗ РФ, 2003. - С.259-260.

124. Токсикометрия химических веществ, загрязняющих окружающую среду // М.: Центр международных проектов ГКНТ, 1986.- 426 с.

125. Трахтенберг И.М., Сова P.E., Шефтель В.О., Оникиенко Ф.А. Проблемы нормы в токсикологии М.: Медицина, 1991. - 208 с.

126. Уайт А., Хендлер Ф., Смит Э. Основы биохимии. М.: Мир, 1981.-3 т. - 1878 с.

127. Унгвари Д., Маняни С., Татраи Э. Действие вдыхания толуола на печень крыс — зависимость этого действия от пола, дозы ипродолжительности экспозиции // Ж. гигиены, эпидемиологии, микробиологии и иммунологии (ЧССР). 1980. - Т. 24. - № 3. - С. 218-227.

128. Успенский Ю.И. Бесконтактная пневмография мелких лабораторных животных и методика количественного определения у них легочной вентиляции // Физиологический журнал СССР. 1966. - В.52. -№11.-С.1394-1398.

129. Устьянцев CJT. Изучение условий труда при получении фторидов кислотным и сухим способами // Гигиена труда и профзаболевания. -1981. № 9. - С. 15-17.

130. Ушаков В.Ф., Бидевкина М.В., Иванов Н.Г. Влияние гепатотоксических промышленных веществ на контактные взаимодействия гепатоцитов крыс // Гиг.труда и проф.забол. — 1984. -5. С.20-22.

131. Фоломеев В.Ф. Фотоколориметрический ультрамикрометод количественного определения сульфгидрильных групп белка и небелковых соединений крови // Лабор. Дело. 1981. - №1. - С.33-35.

132. Хазанов А.И. Функциональные пробы в диагностике заболеваний печени.: М.: Медицина, 1969. — 403 с.

133. Халепо А.И. Токсикология галогенированных толуолов, ксилолов, простых эфиров фенола и их замещенных (анализ зависимости «структура биологическое действие»). Дисс. докт мед наук. - М, 1990.-405 с.-Библ.425.

134. Химическая энциклопедия в 5-ти томах. /Под ред. Н.С.Зефирова. — М.: Большая Российская энциклопедия, 1988-1998.

135. Штабский Б.М., Гжегоцский М.Р. О единой допустимой суточной дозе ксенобиотиков и их ПДК в различных средах // Токсикологич. вестник. 2002. - 1. - С. 28 -33.

136. Шумская Н.И., Карамзина Н.М. К оценке функционального состояния почек у крыс при отравлении промышленнымивеществами // Токсикология новых промышленных химических веществ. -М: Медицина, 1966. вып.8. - С. 14-21.

137. Щербаков С.В. Вопросы гигиены труда при производстве алюминия путем электролиза глинозема // Проблемы гигиены труда, профпатологии и токсикологии в горнодобывающей и металлургической промышленности. М., 1985. - С. 9-18.

138. ACGIH Threshold limit values for chemical substances and physical agents and biological exposure indices // American conference of governmental industrial Hygienists. Ohio: Cincinnati, 2004. - 342 p.

139. Advanced air quality indicators project — final report // OECD: Paris, 1997.- 152 p.

140. Aitio A. Biomarkers and their use in occupational medicine // Scand.J.Work Environ. Health. 1999. - 25. - 6. - P. 521-528.

141. Alexander-North L.S., North J.A. Polyunsaturated fatty acids increase lipid radical formation induced by oxidant stress in endothelial cells // J. Lipid Res. 1994. - 35. - 10. - P. 1773-1785.

142. Atkins E.H., Baker E.L. Exacerbation of coronary artery disease by occupational carbon monoxide exposure: a report of two fatalities and a review of the literature // Am. J. Ind. Med. 1985. - 7.- P.73-79.

143. Balraj E.K. Atherosclerotic coronary artery disease and "low" levels of carboxyhemoglobin: Report of fatalities and discussion of pathophysiologic mechanisms of death // J. Forensic Sci. 1984,- 29.-P.l 150-1159.

144. Bana S.V.S., Kumar A. Significance of lipid peroxidation in liver injury after heavy metal poisoning in rats // Current Science. 1984. — v. 53. -№17.-P. 933-934.

145. Barile F.A., Arjun S., Hopkinson D. In vitro cytotoxicity testing: statistical significance // Toxic.in vitro. 1993. - 7. - 2. - P.l 11- 116.

146. Bednarek J, Wysocki H, Sowinski J. Oxidation products and antioxidant markers in plasma of patients with Graves' disease and toxic multinodulargoiter: effect of methimazole treatment // Free Radic Res. 2004. - 38. -6.-P. 659-664.

147. Belvedere G., Elovaara E., Vainio H. Activation of styrene to styrene oxide in hepatocytes and subcellular fractions of rat liver // Toxicol. Lett.-1984.- v. 23.-№2.-P. 157-162.

148. Bergdahl I.A., Sheveleva M., Schutz A., Artamonova V.G., Skerfving S. Plasma and blood lead in humans: capacity-limited binding to delta-aminolevulinic acid dehydratase and other lead-binding components // Toxicol Sci. 1998. - 46. - 2. - P. 247-253.

149. Berlin A., Wolff A.H. and Hasegawa Y. The Use of Biological Specimens for the Assessment of Human Exposure to Environmental Pollutants./ Martinus Nijhoff. The Hague: 1979. - P. 3-23.

150. Bernard A.M. Biokinetics and stability aspects of biomarkers: recommendations for application in population studies // Toxicology. — 1995.- 101.- 1-2.-P.65-71.

151. Besarabic M. "Antabuse test" and absenteeism in workers exposed to carbon disulfide // Arh. Hig. Rada. Toxicol. 1978. - 29. - P.321-325.

152. Biologic markers in urinary toxicology. National research council.-Washington, D.C.: National Academy Press, 1995.- 286 p.

153. Biological monitoring for chemical exposures in the workplace. Guidance note EH 56. Health and Safety Executive. London, UK: HMSO, 2003.

154. Biological Monitoring. Guide for sample collection. Helsinki: Finnish Institute of Occupational Health, 1993. -115 p.

155. Biomarkers and risk assessment: concepts and principles // IPCS. Environmental health criteria 155. Geneva: WHO, 1993. - 82 p.

156. Biomarkers in risk assessment: validity and validation// IPCS. Environmental health criteria 222. Geneva: WHO, 2001.-238 p.

157. Boeniger M.F. and Lushniak B.D. Exposure and absorption of hazardous materials through the skin // Int. J. Occup. Environ. Health. 2000. - 6. -P. 148-150.

158. Bolt HM, Rutenfranz J. The impact of aspects of time and duration of exposure on toxicokinetics and toxicodynamics of workplace chemicals // Int. Arch. Occup. Environ. Health. 1988. - Suppl.l -P.l 13-120.

159. Boman A. and Maibach H.I. Percutaneous absorption of organic solvents // Int. J. Occup. Environ. Health. 2000. - v.6. - P. 93-95.

160. Bondi K. R., Very K. R., Schaefer K. E. Carboxyhemoglobin levels during a submarine patrol // Aviation, Space, Env. Med. 1978. - 49. — 7. - P. 851-854.

161. Boogaard P.J. and van Sittert N.J. Suitability of S-phenyl mercapturic acid and trans-trans-muconic acid as biomarkers for exposure to low concentrations of benzene // Environ. Health Perspect. — 1996. 104. -Suppl.6. - P. 1151-1157.

162. Brotherhood J. R., Budd G. M., Jeffery S. E., Hendrie A. L., Beasley F. A. et al. Fire fighters' exposure to carbon monoxide during australian bushfires // Amer. Ind. Hyg. Ass. J. 1990. -51.-4.- P.234-240.

163. Bush M.T., Weller W.L. Metabolic fate of hexobrbital // Drug metabolising revs / Ed. F.J.Di Carlo.-New York, 1973. V.l. - P. 249-290.

164. Calleman C.J., Wu Y., He F., Tian G., Bergmark E et al. Relationship between biomarkers of exposure and neurological effects in a group of workers exposed to acrylamide // Toxicol, appl. pharmacol. 1994. - 126. -P. 361 -371.

165. Campbell L., Jones A. H., Wilson H. K. Evaluation of occupational exposure to carbon disulphide by blood, exhaled air, and urine analysis // Am. J. Ind. Med. 1985. - 8. -2. - P. 143-153.

166. Carbon Monoxide // IPCS. Environmental Health Criteria 213. Geneva: WHO, 1999.-335 p.

167. Carbon Monoxide // IPCS. Env. Health Crit. 213. Geneva: WHO, 1999. -335 p.

168. Carlson G.P. Comparison of the susceptibility of wild-type and CYP2E1 knockout mice to the hepatotoxic and pneumotoxic effects of styrene andstyrene oxide//Toxicol. Lett.-2004.-2. 150.-3.-P. 335-339.

169. Chang H.Y., Chou T.C., Wang P.Y., Shih T.S. Biological monitoring of carbon disulphide: kinetics of urinary 2-thiothiazolidine-4-carboxylic acid (TTCA) in exposed workers // Toxicol. Ind. Health. 2002. - 18. - 1. -P.l-14.

170. Chan-Yeung M., Wong R., Earnson D., Schulzer M., Subbarao K., et al. Epidemiological health study of workers in an aluminum smelter in Kitimat, B.C. II. Effects on musculoskeletal and other systems // Arch. Environ. Health. 1983. - 38. - P. 34-40.

171. Chen C.W., Shih, T.S., Li, C.C., Chou, J.J. High performance liquid chromatographic determination of 2- thiothiazolidine-4-carboxylic acid as a marker of occupational exposure to carbon disulfide // Chromatographia. 2001. - 53. - 11/12. - P. 665-668.

172. Chen D.M., Ma L. Application of urinary 2-thio-thiazoliding-4-carboxylic acid in biomonitoring of workers exposed to carbon disulfide // Occup. Med.- 1995.-22.-2.-P. 11-12.

173. Chengelie C.P., Noal R.A. Oxidative metabolism of carbon disulfide by isolated rat hepatocytes and microsomes // Biochem. pharmacol. 1987. — 36, №. 3.- P. 363-368.

174. Cinci D.H., Moldeus P. et al. kinetic parameters of drug-metabolizing enzymes in Ca -sedimented microsomes from rat liver // Biochem. Phrmacology 1972. - 21. - P. 246-276.

175. Coburn R.F., Forster R.E., Kane P.B. Considerations of the physiological variables that determine the blood carboxyhemoglobin concentration in man // J. Clin. Invest. 1965. - 44. - 11. - P. 1899-1910.

176. Cohr K.-H.,Stokholm J. Toluene. Toxicological review // Scand. J. Word Environ. Health. 1979. - 5. - 2. - P. 71-90.

177. Col will D.M., Hickman A.J. Exposure of drivers to carbon monoxide // J. Air Pollut. Control Assoc. 1980. - 30.- P.1316-1319.

178. Costa L.G. Biomarker research in neurotoxicology: the role of mechanisticstudies to bridge the gap between the laboratory and epidemiological investigations // Env. Health Prospect. 1996. - 104. - P. 55-67.

179. Czarnowski W., Krechniak J. Fluoride in urine, hair and nails of phosphate fertilizer workers // Br. J. Ind. Med. 1990. - 47. - P. 349-351.

180. Czerwinski E., Nowack J., Dabrowska D., Skolarczyk A., Kita B., Ksiezyk M. Bone and joint pathology in fluoride-exposed workers // Arch Environ Health 1988. - 43. - P.340-343.

181. De Caprio A.P. Biomarkers of exposure and susceptibility // General and applied toxicology, 2nd ed. / Ed. by B.Ballantyne, T.C. Marrs, T. Syversen.- London: Macmillan.- 1999.-3.-P. 1876-1898.

182. De Rooij B.M., Boogaard P.J., Commandeur J.N., van Sittert N.J., Vermeulen N.P. Allylmercapturic asid as urinary biomarker of human exposure to allyl chloride // Occup. Environ. Med.-1997.- 54. 9. - P. 653-661.

183. De Rooij B.M., Commandeur J.N.M., Vermeulen N.P.E. Mercapturic acids as biomarkers of exposure to electrophilic chemicals: applications to environmental and industrial chemicals // Biomarkers. 1998. — 3. — P.239-303.

184. Deutsche Forschungsgmeinschafit. List of MAK and BAT values 2003 // Ed. Greim H. Comission for the Investigation of Health Hazards of Chemical Compounds in the Work Area. VCH: Wenheim, 2003. - Report 39.-320 p.

185. Dinman B.D., Backenstose D.L., Carter R.P., Bonney T.B., Cohen J.M., Colwell M.O. Prevention of bony fluorosis in aluminum smelter workers. 3. A five-year study of fluoride absorption and excretion // J. Occup. Med.- 1976.-18.- 1.-P. 17-20.

186. Dinman B.D., Bovard W.J., Bonney T.B., Cohen J.M., Colwell M.O. Prevention of bony fluorosis in aluminum smelter workers. 1. Absorption and excretion of fluoride immediately after exposure // J. Occup. Med. -1976.- 18.- 1.-P.7-13.

187. Docra R., Bos R.P., Brouns R.M.R. Effect of toluene and xylenes on liver glutathione and their urinary excretion as mercapturic acids in the rat // Arch. Toxicol. 1980.- v.43. - №. 4. - P.293-304.

188. Doom R., Bos R.P. Effect of toluene and xylene on liver glutathione and their urinary excretion as mercapturic acids in the rat // Arch. Toxicol. -1980. v.43. - No.4. - P.293-304.

189. Drexler H., Goen T., Angerer J., Abou-el-ela S., Lehnert G.Carbon disulphide. I. External and internal exposure to carbon disulphide of workers in the viscose industry // Int. Arch. Occup. Environ. Health. -1994.-65.-6.-P. 359-365.

190. Dutkiewicz T., Baranowska-Dutkiewicz B. and Konczalik J. Percutaneous absorption studies after forty years // Int. J. Occup. Environ. Health. -2000.-6.-P. 111-113.

191. Ebisuno S., Yasuno M., Yamada Y., Nishino Y., Hori M. et al. Myocardial infarction after acute carbon monoxide poisoning: case report // Angiology. 1986. - 37. - P.621-624.

192. Ekwall B., Johansson A. Preliminary studies on the validity of in vitro measurement of drug toxicity using Hela cells. I. Comparative in vitro cytotoxicity of 27 drugs // Toxicol, lett. 1980. - 5. - 5. - P. 299-307.

193. Ehrnebo M., Ekstrand J. Occupational fluoride exposure and plasma fluoride levels in man // Int. Arch. Occup. Environ. Health. 1986. - 58.3. -P.179-190.

194. Ekstrand J., Ehrnebo M. The relationship between plasma fluoride, urinary excretion rate and urine fluoride concentration in man // J. Occup. Med. -1983. — 25. 10. -P.745-748.

195. Elovaara E., Engstrom R., Vainio H. Metabolism and disposition of simultaneously inhaled m-xylene and ethylbenzene in the rat // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1984. - 75. - 3.- P. 466-478.

196. Environmental Health Criteria of Risk to Human Health from Exposure to Chemicals. Geneva: WHO, 1999. - 110 p.

197. Evans G.O. General enzymology // Animal Clinical Chemistry. Ed. By Evans G.O. London: Taylor & Francis, 1996. P. 59-70.

198. Fisher R, Brendel K, Hanzlik RP. Correlation of metabolism, covalent binding and toxicity for a series of bromobenzene derivatives using rat liver slices in vitro // Chem. Biol. Interact-1993. 88. - 2-3. - P. 191-198.

199. Flachsbart P.G., Mack G.A., Howes J.E., Rodes C.E. Carbon monoxide exposures of Washington commuters // J. Air Pollut. Control Assoc. -1987. -37.-P.135-142.

200. Flachsbart P.G., Ott W.R. A rapid method for surveying CO concentrations in high-rise buildings // Environ. Int. 1986.- 12.- P.255-264.

201. Flanagan P.R. et al. Increased dietary cadmium absorption in mice and human subjects with iron deficiency // Gastroenterology. 1978. - 74. - P. 841-846.

202. Fluorides // IPCS. Env. Health Crit. 227. Geneva: WHO, 2002. - 235 p.

203. Fristedt B., Akesson B. Health hazards from automobile exhausts at service facilities of multistory garages //Hyg.Rev. 1971.- 60.- P. 112-118.

204. Gao Y.H., Xu X.F., Liang Y.X., Fu W.Z. Relationship between carbon disulfide inhalation and urinary 2-thio-thiazolidine-4-carboxylic acid // Chin. J. Ind. Hyg. Occup. Dis. 16. - P. 164-165.

205. Ghittori S., Maestri L., Contardi I., Zadra P., Marraccini P., Imbriani M. Biological monitoring of workers exposed to carbon disulfide (CS2) in a viscose rayon fibers factory // Am. J. Ind. Med. 1998. - 33. - P.478-484.

206. Ghittori S., Imbriani M., Maestri L., Capodaglio E., Cavalleri A. Determination of S-phenylmercapturic acid in urine as an indicator of exposure to benzene //Toxicol. Lett. 1999. - 108. -No.2-3. - P. 329-334.

207. Gilli G., Scursatone E., Vanini G.C., Vercellotti E. Serum thiocyanate level as a discriminating element in evaluation of exposure to carbon monoxide // Minerva Med. 1979. - 70. - 55. - P.3803-3807.

208. Goldsmith J. R., Landaw S. A. Carbon monoxide and human health // Science. 1968. - 162. - P. 1352-1359.

209. Goldstein B.D. Biological markers and risk assessment // Drug Metab. Rev.-1996. 28. - 3. - P.225-233.

210. Goyer R.A. Toxic effects of metals // Casarett and Doull's toxicology, the basic science of poisons. Ed. By Klaasen C.D., Amdur M.O., Doull J. New York: Macmillan, 1986. P.582 - 635.

211. Guengerich F.P., Dannan G.A., Wright S.T., Martin M.V. Purification and characterization of liver microsomal cytochromes P-450 // Biochemistry. -1982.-21.-P.6019-6030.

212. Hansen E.S. Mortality of auto mechanics: a ten-year follow-up // Scand. J. Work Environ. Health. 1989. - 15.- P.3-46.

213. Haugen D.A., van der Hoeven T.A., Coon M.J. Purified liver microsomal cytochrome P-450: separation and characterization of multiple forms // J. Biol. Chem.- 1975. 250. - P. 3567 - 3570.

214. Haun C.C., Vernet E.H., Darmar K.A., Diamind S.S. Continuous animal exposure to low levels of dichlorometane // Proc. of the 3rd Annual Conf. on Environm. Toxicology. Ohic: Wright-Patterson Air Force Base,

215. Aerospace Medic. Research Labor., 1972.-P. 199-208.

216. Health-Based Recommended Occupational Exposure Limits for Fluorine, Hydrogen Fluoride and Inorganic Fluoride Compounds // Dutch Expert Committee for Occupational Standards. Directorate-general of Labor, 1989.-RA 1/89.

217. Henschler D. Strategies for evaluating carcinogenic substances // Zentralbl. Hyg. Umweltmed. 1995. - 197. - No. 1-3. - P. 180-187.

218. HET-CAM test. ERGATT/FRAME Data bank of in vitro techniques in toxicology. 1992. - INVITOX PROTOCOL. - No.47.

219. Hogstedt C. Fluorides // Biological Monitoring and Surveillance of Workers Exposed to Chemicals. Hemisphere Pub. Corp., 1984. - P. 177186.

220. Idao Gonghua, Song Rulkus, Iui Yugu, Effecte of soue toxic metals on the microsomalmixed function jxidase systeme of the rat Wuan Vixueyuau Xuebac,- 1983.- 12.- l.-P. 19-25.

221. Ikeda M. Solvents in urine as exposure markers // Toxicol. Lett. 1999. -108.-2-3.-P. 99-106.

222. Jacoby W. Enzymatic basis of detoxication. N-Y, London: Academ.press. - 1981. - 2. - P.325.

223. Jakubowski M., Linhart I., Pielas G., Kopecky J. 2-cyanoethylmercapturic acid (СЕМА) in the urine as a possible indicator of exposure to acrylonitrile // Br. J. Ind. Med. 1987. - 44. - No. 12. - P. 834-840.

224. Jian L., Wang H.M., Cao W.J., Hu D.S. Preliminary study on pattern of urinary excretion of 2-thio-thiazolidine-4-carboxylic acid in workers exposed to carbon disulfide // Chin. J. Public Health. 1997. — 16. - P. 240-241.

225. Jones R.D., Commins B.T., Cernik A.A. Blood lead and carboxyhaemoglobin levels in London taxi drivers // Lancet-1972—12. -2. P.302-303.

226. Kafferlein H.U., Goen Т., Muller J., Wrbitzky R., Angerer J. Biologicalmonitoring of workers exposed to N, N-dimethylformamide in the synthetic fibre industry // Int. Arch. Occup. Env. Health. 2000. -73.-2.-P.l 13-120.

227. Kalnas J., Teitelbaum D.T. Dermal absorption of benzene: implications of work practices and regulations // Int. J. Occup. Environ. Health. 2000. -6. -P. 114-121.

228. Kawenote T., Hobara T., Kobayashy H. Changes in the microsomal mixed function oxidase system with long-term trichloroethylene administration // Industrial Health. 1987. -25. - 2. - P. 89-92.

229. King E. et al. Industrial lead absorption // Ann. Occup. Hyg. 1979. - 22. -P. 213-239.

230. Kiss E. Determination of inorganic fluorid with a fluoride ion-specific electrode // Clin. Chem. 1987. - 33. - P. 253-255.

231. Kivisto H. TTCA measurements in biomonitoring of low-level exposure to carbon disulphide // Int. Arch. Occup. Environ. Health. 2000. - 73. - 4. -P. 263-269.

232. Kleinveld H.A., Hak-Lemmers H.L.M. Vitamin E and fatty acids intervention does not attenuate the progression of atherosclerosis in Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits // Arterioscler., Tromb., Vase. Biol. 1995. - 15. - 2. - P.290-297.

233. Knecht U, Woitowitz HJ. Human toxicokinetics of inhaled monochlorobenzene: latest experimental findings regarding re-evaluation of the biological tolerance value. Int Arch Occup Environ Health. 2000. -73. 8.- P.543-554.

234. Kono K., Yoshida Y., Watanabe M., Orita Y., Dote T., Bessho Y. Urine, serum and hair monitoring of hydrofluoric acid workers // Int. Arch. Occup. Environ. Health. 1993. - 65. - Suppl. 1. - P.95-98.

235. Korinth G., Goen T., Ulm K., Hardt R., Hubmann M., Drexler H. Cardiovascular function of workers exposed to carbon disulphide // Int. Arch. Occup. Environ. Health. 2003. - 76. - 1. - P.81-85.

236. Koskela R.S., Hernberg S., Karava R., Jarvinen E., Nurminen M. A mortality study of foundry workers // Scand. J. Work Environ. Health. -1976. 2. - Suppl.l. - P.73-89.

237. Kovarik J., Jindrichova J., Simko A. Results of long-term observation of women exposed to carbondisulphide // Arch, des malad. Profess. 1972. — 33.- 1-2.-P. 45-50.

238. Krstev S., Perunicic В., Farkic В., Banicevicl R. Neuropsychiatric Effects in Workers with Occupational Exposure to Carbon Disulfide // J. Occup. Health.-2003.-45.-2.-P. 81-87.

239. Kubic V.L., Anders M.W. Metabolism of dihalomethanes to carbon monoxide. 2. In vitro studies // Drug Metab.Dispos. 1975. - 3. - P. 104112.

240. Kurpa K., Vainio H. Effects of intermittent dichloromethane inhalation on biood carboxy-hemoglobin concentration and drug metabolizing enzymes in rat // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharm. 1986. - 32. - P. 535-544.

241. Kurppa, K. Carbon Monoxide // Biological monitoring and surveillance of workers exposed to chemicals. Ed. by A.Aitio, V. Riihimaki, H. Vainio. Washington: Hemisphere Publ. Corp., 1984. P. 159-164.

242. Jian L. Alcohol and urinary 2-thiothiazolidine-4-carboxylic acid // Toxicol. Lett. 2002. -5.- 134 (1-3). - P.277-283.

243. Lauwerys R.R. and Hoet P. Industrial chemical exposure: guidelines for biological monitoring. 3rd ed. Lewis publishers: London, 2001. 436 p.

244. Lauwerys R.R. Current use of ambient and biological monitoring: reference workplace hazards // International seminar on the assessment of toxic agents in the workplace. Roles of ambient and biological monitoring. OSHA, CCE, NIOSH. - Luxemburg, 1980.

245. Lebret E. Air pollution in Dutch homes: an exploratory study in environmental epidemiology // Dep. Air Pollution & Dep. Env. Trop. Health.Netherlands: Wageningen, 1985.-Rep. R-138.-P.221.

246. Lehnert G., Schaller K.H. Strategy for biological monitoring and setting ofbiological threshold limits (BAT values) in Germany // Isr. J. Med. Sei. -1995.-31.-P. 175-182.

247. Leng G, Kuhn KH, Wieseler B, Idel H. Metabolism of (S)-bioallethrin and related compounds in humans // Toxicol. Lett. 1999. - 107. - 1-3. - P. 109-121.

248. Levesque B., Dewailly E., Lavoie R., Prud'Homme D., Allaire S. Carbon monoxide in indoor ice skating rinks: evaluation of absorption by adult hockey players // Am. J. Pub. Health. 1990. - 80. - 5. - P. 594-598.

249. Levine, M. S. Report on studies of exposures to the fire environment // 3rd Symp. Occup. Health hazards of the fire service. Missouri: St. Louis; Int. Ass. Fire Fighters, 1975. P. 7-10.

250. Lowry N.F., Rosebrough A.O., Fazz R.F. Protein measurememnt with the Folin phenol reagent//Biological Chemistry- 1951. 193. - P. 265-275.

251. Lowry, L. K. The biological exposure index: its use in assessing chemical exposures in the workplace // Toxicology. 1987. - 47. - 1-2. - P. 55-69.

252. Lupke N.P. Hen's egg chorioallantoic membrane test for irritation potencial // Food Chem.Toxicol. 1985. - 23. - P.287-291.

253. M.Kiilunen. Biomonitoring action levels in Finland. Int. Arch. Occup. Environ. Health. 1999. - 72. -P.261-267.

254. Maestri L., Ghittori S. and Imbriani M. Determination of specific mercapturic acids as an index of exposure to environmental benzene, toluene and styrene//Ind. Health.- 1997. 35.-No.4. - P. 489-501.

255. MAK and BAT - values // DFG Commission for the investigation of health hazards of chemical compounds in the work area. - Germany: Weinheim, VCH, 2004.

256. Manay N. Pereira L. and Cousillas Z. Lead contamination in Uruguay // Rev. Environ. Contam. Toxicol. 1999. - 159. - P. 25-39.

257. Manz A., Zimmer U., Krusche D. Blood CO in oven workers at a modern coking plant // Zentralblatt fur Arbeitsmedizin, Arbeitsschutz und Prophylaxe. 1976. - 26. - 7. - P. 121-127.

258. Mason H. and Wilson K. Biological monitoring: the role of toxicokinetics and physiologically based pharmacokinetic modeling // Am. Ind. Hyg. Assoc. J. 1999. - 60. - 2. - P. 237-242.

259. Mathieu D., Mathieu-Nolf M., Wattel F. Intoxication par le monoxyde de carbone: aspects actuels // Bull.Acad. Natl. Med. 1996.- 180.- P.965-973.

260. Meuling W.J., Bragt P.C., Braun C.L. Biological monitoring of carbon disulfide // Am. J. Ind. Med. 1990. - 17. - 2. - P. 247-254.

261. Mitchel J., Jollow D., Potter W. Acetaminophen induced hepatic necrosis. IV. Protective role of glutathione // J.Pharm. Exp. Ther. - 1973. -187.-P.211 -217.

262. Miyamoto J. Degradation, metabolism and toxicity of synthetic pyrethroids // Environ. Health Perspect. 1976. - 14. - P. 15-28.

263. Monster A.C., Boersma G. and Duba W.C. Pharmacokinetics of trichloroethylene in volunteers: influence of workload and exposure concentration// Int.Arch.Occup.Environ. Health. 1976. - 38. - P. 87-102.

264. Moran C., Besson C., Demignel C. Importance of the modulation of glycolisis in the control of lactat metabolism by fatty acids in isolated hepatocytes from fed rats // Arch. Biochem. Biophys. 1994. - 309. - 2. -P.254-260.

265. Moschandreas D.J., Zabransky J.Jr. Spatial variation of carbon monoxide and oxides of nitrogen concentrations inside residences // Environ. Int. -1982. 8. - P.177-183.

266. Mutti A. Biological monitoring in occupational and environmental toxicology//Toxicol. Lett. 1999. - 108. - 2-3. - P. 77-98.

267. Nedelcheva V, Gut I, Soucek P, Frantik E. Cytochrome P450 catalyzed oxidation of monochlorobenzene, 1,2- and 1,4-dichlorobenzene in rat, mouse, and human liver microsomes // Chem Biol Interact. 1998. - 115. -l.-P. 53-70.

268. Nielsen G.D. et al. Effects of industrial detergents on the barrier function of human skin // Int. J. Occup. Environ. Health. 2000. - 6. - P. 138-142.

269. Nishiwaki Y., Takebayashi T., O'Uchi T., Nomiyama T., Uemura T. et al. Six year observational cohort study of the effect of carbon disulphide on brain MRI in rayon manufacturing workers // Occup. Env. Med. — 2004. — 61.-P. 225-232.

270. Nordblom G.D., Coon M.J. Hydrogen peroxide formation and • stochiometry of hydroxylation reactions catalyzed by highly purified livermicrosomal cytochrome P-450 // Arch. Biochem. Biophys. 1977. - 180. -P. 343-347.

271. Norpoth K., Withing U., Springorum M. Induction of microsomal solvents // Int. Arch. Arboismed. 2974. - 33. - P. 315-321.

272. Ohmi N., Yoshida H., Endo H., Hasegawa M. S-oxidation of S-methyl-esonarimod by flavin-containing monooxygenases in human liver microsomes//Xenobiotica.-2003. -33. -No. 12.-P. 1221 1231.

273. Omae K., Takebayashi T., Nomiyama T., Ishizuka C., Nakashima H. et al. Cross sectional observation of the effects of carbon disulphide on arteriosclerosis in rayon manufacturing workers // Occup. Env. Med. -1998.-55.-P. 468-472.

274. Omura T., Sato R. The carbon monoxide-binding pigment of liver microsomes // J.Biological Chemistry. 1964. - 239. - P. 2370-2385.

275. Pajoumand A., Dadgar S.M., Shadnia Sh. Assessment of prognostic factors in methanol poisoning // Abstr. 5th Intern. Congr. Turk. Soc. Toxicol. 30 Oct.-2 Nov. 2003. - P. 71.

276. Pak C.Y.C., Sakhace K., Adams-Huet B., Piziak V., Peterson R.D.et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with slow-release sodium fluoride. Final report of a randomised controlled trial // Ann. Intern. Med.- 1995.- 123.-P. 401-408.

277. Pankow D., Weise M, Hoffmann P. Effect of isoniazid or phenobarbital pretreatment on the metabolism of dihalomethanes to carbon monoxide // Pol. J. Occup. Med. Environ. Health. 1992. - 5. - 3. - P. 245-250.

278. Perbellini L. and Ghittori S. The biological monitoring of occupational exposure to solvents by using their urinary concentrations // Med. Lav. — 1998.-89.-5.-P. 375-386.

279. Perbellini L., Maranelli G., Lombardini F., Gandini G., Brugnone F. Carbon disulfide in blood: a method for storing and analysing samples // Med. Lav. 1994. 85. - P. 171-178.

280. Pergal M. Vukojevic N., Djuric D. Carbon disulfide metabolites excreted in the urine of exposed workers. I. Isolation and identification of 2-mercapto-2-thiazolinone-5 // Arch.Environ.Health.-1972. 25. - P.38- 42.

281. Pergal M., Vukojevic N., and Djuric D. Carbon disulfide metabolites excreted in the urine of exposed workers. II. Isolation and identification of thiocarbamide // Arch. Environ. Health. 1972. - 25. -P.42- 46.

282. Petrilli F.L., .Camoirano A., Bennicelli C. Spocificity and inducibility of the metabolic reduction of chromium (VI) mutagenicity by subcellular fractions of rat tissues//Cancer research.- 1985.-45.-P. 3179-3187.

283. Pierre F., Baruthio F., Diebold F., Biette P. Effect of different exposure compounds on urinary kinetics of aluminium and fluoride in industrially exposed workers // Occup. Environ. Med. 1995. - 52. - 6. - P. 396-403.

284. Pyykko K, Paavilainen S, Metsa-Ketela T, Laustiola K. The increasing and decreasing effects of aromatic hydrocarbon solvents on pulmonary and hepatic cytochrome P-450 in the rat // Pharmacol. Toxicol. 1987. - 60. -4. - P. 288-293.

285. Pyykko K. Time-course of effect of toluene on microsomal enzymes in rat liver, kidney and lung during and after inhalation exposure // Chem.-Biol. Internet 1983- 44. - 3. - P. 299-310.

286. Quinn G.P., Axelrod J., Brodie B.B. Species, strain and sex differences inmetabolism of hexobarbitone, amidopyrine, antipyrine and anyline // Biochem.Pharm. 1959. - 1. - 2. - P.152-159.

287. R.Kimura, M.Kawai, M.Sato Induction of hepatic microsomal drug-metabolizing enzymes by sulibr-containing metabolites of chlorinated benzenes in rats // Toxicol. Appl. Pharmac.- 1983. 67. - 3. - P. 338-345.

288. Recommended Health-based limits in occupational exposure to selected organic solvents // IPCS.Ser. 664. -Geneva:WHO, 1981. P. 5-22, 38-53.

289. Redmond C.K., Emes J.J., Mazumdar S., Magee P.C., Kamon E. Mortality of steelworkers employed in hot jobs // J. Environ. Pathol. Toxicol.- 1979.2.- P.75-96.

290. Reed D.J., TarisM.W. Glutation deletion and susceptibility // Pharmacol.Rev. 1984. 36. - 2. - P.25-33.

291. Riihimaki V., Kivisto H., Peltonen K., Helpio E., Aitio A. Assessment of exposure to carbon disulfide in viscose production workers from urinary 2-thiothiazoIidine-4-carboxylic acid determinations // Am. J. Ind. Med. -1992.-22.- 1.-P.85-97.

292. Riihimaki V., Pfaffli P., Savolainen K. Kinetics of m-xylene in man. Influence of intermittent physical exercise and changing environmental concentrations on kinetics // Scand. J. Work Environ. Health. 1979. - 5. -P. 232-238.

293. Rodgers P.A., Vreman H.J., Dennery P.A., Stevenson D.K. Sources ofcarbon monoxide (CO) in biological systems and applications of CO detection technologies // Semin. Perinatol. 1994. - 18.- P.2-10.

294. Roels H.A., Hoet P., Lison D. Usefulness of biomarkers of exposure to inorganic mercury, lead, or cadmium in controlling occupational and environmental risks of nephrotoxicity// Ren. Fail. — 1999. — 21. -3-4. — P. 251-62.

295. Rosenberg J., Rempel D. Biological monitoring // Occup. Med. State-of-the-Art. Rev. 1990. - 5. - P. 491-498.

296. Rossi L., Innocenti P., Milani A. Simultaneous galactoze and sulphobromophthaleine clearances: an evolution of hepatic functional activity rate//Acta Med.Rom.- 1985.-23.- 1.-P.7-8.

297. Rougier A., Cottin M., de Silva O., Roguet R., Catroux P. et al. In vitro methods: their relevance and complementarity in ocular safety assessment // Lens Eye Toxic Res. 1992. - 9. - 3-4. - P.229-45.

298. Sammons, J. H., R. L. Coleman. Firefighters' occupational exposure to carbon monoxide // J. Occup. Med. 1974. - 16. - 8. - P. 543-546.

299. Schoket S., Vincze A. Induction of rat hepatic drug metabolizing enzymes by substituted urea herbicides // Acta pharm. Tox. 1985. - 56. - 4. - P. 283-288.

300. Sedlack F., Lindsey R. Estimation of total protein-bound and non-protein sulfhydryl groupes in tissue with Ellman's reagent // Analytical Biochemisrty 1968. - 25. - P. 192-205.

301. Sharp R.R., Zigas P.H. Ethical and legal considerations in biological markers research // Biomarkers of environmentally associated desease / Ed.by S.H.Wilson, W.A.Suk. Boca Raton: CRC Press, 2002. - P. 17-25.

302. Smith D.R., Ilustre R.P., and Osterloh J.D. Methodological considerations for the accurate determination of leas in human plasma and serum // Am. J. Ind. Med. 1998. - 33. - 5. - P. 430-438.

303. Spielman H. Results of validation study in Germany on two in vitro alternatives to the Draize eye irritation test, the HET-CAM test and 3T3 NRU cytotoxicity test. ATLA. 1996. - 24. - P. 741-858.

304. Srivasteva L., Jain V.K., Kachru D.N., Tanden S.K. Comparative toxicity of trivalent and hexavalent chromium V: enzymatic alteration in rat liver and kidneys // Industrial Health. 1985. - 23. - 2. - P.89-94.

305. Stata N. Is behavior or morphology are more sensitive indicator SNS toxicity? // Env.Health Perspect. 1978. - 26. - 1. - P. 21-27.

306. Steinegger A.F., Schlatter C. Evaluation of fluoride exposure in aluminium smelters: state of the art // Med. Lav. 1992. - 83. - 5. - P. 489-498.

307. Stern F. B., Lemen R. A., Curtis R. A. Exposure of motor vehicle examiners to carbon monoxide: a historical prospective mortality study // Arch. Env. Health. 1981. - 36. - 2. - P.59-66.

308. Stern F.B., Halperin W.E., Hornung R.W., Ringenburg V.L., McCammon C.S. Heart disease mortality among bridge and tunnel officers exposed to carbon monoxide // Am. J. Epidemiol. 1988. - 128.- P.1276-1288.

309. T. Wronska-Nofer, J.Klimczak, J.M.Wisnievska-Knypl, J.Jajt. Combined Effect of Ethanol and Carbon Disulfide on Cytochrome P-450 Monooxigenase, Lipide Peroxidation and Ultrastructure of the liver in

310. Chronicaly Exposed Rats // J. of Appl. Tox. 1986. - 6. - 4. - P. 297-302.

311. Takano, T., H. Maeda Exposure of firefighters of carbon monoxide // J. Combustion Tox. 1981. - 8. - P. 89-95.

312. Technical and ethical guidelines for workers' health surveillance. OSH No72. Geneva: ILO, 1998.- 41 p.t

313. Thier R, Bolt HM. European aspects of standard setting in occupational hygiene and medicine // Rev. Environ. Health. 2001. - 2. - P. 81 -86.

314. Thrall K.D. et al. A real-time in vivo method for studying the percutaneous absorption of volatile chemicals // Int. J. Occup. Environ. Health. 2000. - v.6.No.2-p. 96-103.

315. Timbrell J.A. Biomarkers in toxicology // Toxicology. 1998. - 129. -P.1-12.

316. Timbrell J.A. Principles of biochemical toxicology // London: Taylor & Francis.-2004.-394 p.

317. Toxicol. Letters. 1998. - Suppl. 1/95. - P. 189.

318. Tofigard R., Nilsen O.G., Gustafason J. Dose-dependent induction of rat liver microsomal cytochrome P-450 and microsomal enzymatic activities after inhalation of toluene and dichloromethane // Acta Pharmacol. Toxicol. 1982. - 51. - 2. - P. 108-114.

319. Toftgard R., Nilsen O.G., Gustafsson J.A. Dose dependent induction of rat liver microsomal cytochrome P-450 and microsomal enzymatic activities after inhalation of toluene and dichloromethane // Acta Pharmacol Toxicol. 1982. - 51. -2. - P. 108-114.

320. Toluene. Geneva: WHO, 1985. - (Environmental Health Criteria, v. 52). -218 p.

321. Torra M., Rodamilans M., Corbella J. Serum and urine fluoride concentration: relationships to age, sex and renal function in a non-fluoridated population // Sci. Total. Environ. 1998. - 4. - 220 (1). -P.81-85.

322. Toxicological profile for fluorides, hydrogen fluoride, and fluorine // Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR) US Department of Health and Human Services. Georgia: Atlanta, 1993. -TP-91/17.

323. Vainio H. Use of biomarkers in risk assessment // Int.J.Hyg.Env.Health. -2001.-204.-P. 91-102.

324. Res. 1987. - 43. - 1. - P. 244-250.353. van Poucke L., van Peteghem C., Vanhoorne M. Accumulation of carbon disulphide metabolites // Int. Arch. Occup. Env. Health. 1990. - 62. - 6. -P. 479-482.

325. W. Tadashi, I. Masakasu, V. Kunic, T.Rige. Studies on metabolism and toxicity of styrene. I. Biotransformation of styrene glycol via styrene oxide by rat liver microsomes // J. Pharm. Dyn. 1978. -1. - 2. - P. 98-104.

326. W.M.Jongen, E.G.M.Harsen, G.M.Alink, J.H.Kocman The effect of glutathion conjugation and microsomal oxidation on the mutagenicity of dichloromethane in Salmonella typhmurium // Mutat.Res.- 1982.- 95.-P.183-189.

327. Waterfield C.E. Biomarkers of effect and response // General and applied toxicology, 2nd ed. / Ed. by B.Ballantyne, T.C. Marrs, T. Syversen. -London: Macmillan.- 1999.-3.-P. 1855-1873.

328. Waterfield C.E., Timbrell J.A. Biomarkers an overview // General and applied toxicology, 2nd ed. / Ed. by B.Ballantyne, T.C. Marrs, T. Syversen. -London: Macmillan.- 1999.-3.-P. 1841-1854.

329. Watson W.R., Mutti A. Role of biomarkers in monitoring exposures to chemicals: present position, future prospects // Biomarkers. 2004. — 9. — 3.-P.211-242.

330. Wester R.C. and Maibach H.I. Understanding percutaneous absorption for occupational health and safety // Int. J. Occup. Environ. Health. 2000. -6.-2.-P. 86-92.

331. Whitford G.M., Sampaio F.C., Arneberg P., von der Fehr F.R. Fingernail fluoride: a method for monitoring fluoride exposure // Caries Res. — 1999. 33. — 6. - P.462-467.

332. Wilson H.K. Biological monitoring values for occupational exposure: a United Kingdom perspective // Int. Arch. Occup. Environ. Health. 1999. - 72. - P.-274-286.

333. Woollett L.A., Daumeric C.M. Trans-9-octadecenoic acid is biologically neutral and does not regulate the low-density lipoprotein receptor as the cis isomer does in the hamster // J. lipid Res. 1994. - 35. - 9. - P. 16611673.

334. Wrbitzky R. and Angerer J. N,N-dimethylformamide influence of working conditions and skin penetration on the internal exposure of workers in synthetic textile production // Int. Arch. Occup. Health, - 1998. -71.-5.-P. 309-316.

335. Wright G.R. and Chaphard R.J. physiological effect of carbon monoxide // Int. Rev. physiology III, Ed. by D.Robertshaw. Baltimore: University Park Press. 1979. -20.- P.311-368.

336. Xiaodong Tan, Fuyuan Wang, Yongyi Bi, YongJun Su, Yang Li et al.The cross-sectional study of the health effects of occupational exposure to carbon disulfide in a Chinese viscose plant // Environ. Toxicol. 2001. -16.-P. 377-382.

337. Yamaguchi S., Sane Kea-ichi, Shimoje N. On the biologic half-time on hexavalent chromium in rats // Ind. Health.- 1983.- 21. 1. - P.25-34.