Токсичность и противоопухолевая активность фармакологической композиции 3,3’-дииндолилметана и полоксамера при раке эндометрия и цисплатин-резистентном раке яичников (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Пчелинцева Ольга Игоревна

• Пчелинцева Ольга Игоревна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Пчелинцева Ольга Игоревна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология и этиология злокачественных новообразований репродуктивных органов

1.2 Патогенетически обоснованная терапия злокачественных новообразований репродуктивных органов

1.3 Особенности химиотерапии злокачественных новообразований женских репродуктивных органов

1.4 Функционально - сберегающие подходы к химиотерапии злокачественных новообразований женских репродуктивных органов

1.5 Классификация противоопухолевых соединений

1.6 Новая композиция 3,3'-дииндолилметана и полоксамера в ряду противоопухолевых препаратов

Выводы по главе

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Изучаемая фармакологическая композиция 3,3'-дииндолилметана и полоксамера

2.2 Оценка противоопухолевых свойств т уйго

2.3 Животные и их содержание

2.4 Фармакокинетическое исследование фармакологической композиции 3,3'-дииндолилметана и полоксамера

2.4.1 Метрологическая характеристика

2.4.2 Методика оценки фармакокинетических показателей

2.5 Оценка противоопухолевого действия фармакологической композиции 3,3'-дииндолилметана и полоксамера на моделях перевиваемых опухолей т у1уо

2.5.1 Модель цисплатин-резистентного рака яичников А2780сis

2.5.2 Модель рака эндометрия человека СЯЬ-1622и НТВ-113

2.6 Исследование острой и хронической токсичности на грызунах

2.7 Исследование влияния фармакологической композиции на иммунную систему

2.8 Оценка аллергизирующих свойств фармакологической композиции 3,3'-дииндолилметана и полоксамера на грызунах

2.8.1 Непрямая реакция дегрануляции тучных клеток (РДТК)

2.8.2 Оценка реакции общей анафилаксии (анафилактический шок)

2.9 Статистическая обработка результатов экспериментальных исследований 51 Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Изучение цитотоксического воздействия фармакологической композиции 3,3'-дииндолилметана и полоксамера

3.2 Изучение биодоступности 3,3'-дииндолилметана

3.3 Влияние фармакологической композиции на рост ксенографтов рака яичников линии А2780сis

3.4 Влияние фк-ДИМ на развитие рака эндометрия у мышей

3.4.1 Влияние фк-ДИМ на развитие рака эндометрия линии СЯЬ-1622 у мышей

3.4.2 Влияние фк-ДИМ на развитие рака эндометрия линии НТВ-113 у мышей

3.4.3 Влияние фк-ДИМ на ингибирование роста опухолей у мышей

3.5 Исследование токсических свойств фармакологической композиции 3,3'-дииндолилметана и полоксамера на грызунах

3.5.1 Исследование острой токсичности

3.5.2 Исследование хронической токсичности

3.6 Влияние фармакологической композиции 3,3'-дииндолилметана и

полоксамера на иммунную систему

3.7 Изучение аллергизирующих свойств фармакологической композиции 3,3'-дииндолилметана и полоксамера

3.7.1 Реакция непрямой дегрануляции тучных клеток

3.7.2 Реакция общей анафилаксии (анафилактический шок)

Выводы по главе

Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Токсичность и противоопухолевая активность фармакологической композиции 3,3’-дииндолилметана и полоксамера при раке эндометрия и цисплатин-резистентном раке яичников (экспериментальное исследование)»

Актуальность темы

По данным Всемирной организации здравоохранения онкологические заболевания находятся на втором месте среди основных причин смерти в мире. В развитых странах среди женщин моложе 40 лет рак является второй по распространенности причиной смерти [221, 84]. Статистические исследования смертности от злокачественных новообразований репродуктивной системы среди женского населения Российской Федерации по 2018 году определяют «лидерство» смертности от рака яичников (С56) — 7616 зафиксированных случаев, 6392 смертей приходится на рак шейки матки (С53), на рак тела матки (С54) - 6897 случаев смертельного исхода [4, 42, 68, 36, 92]. При этом в возрастном диапазоне 20 - 44 лет скончалось 7197 женщин [84]. Основной прирост злокачественных новообразований женской половой сферы, по опубликованным данным отечественных ученых, приходится на репродуктивной возраст [36, 68, 69, 84, 85].

Основными методами лечения рака остаются: хирургический, химиотера-певтический, лучевой и их комбинации [9, 38, 44, 65, 147, 169]. «Агрессивность» методов и их сочетаний неоднозначно сказывается на детородной функции, приводя к выраженному угнетению функции яичников, преждевременной менопаузе, потере фертильности, что обуславливает необходмость применения новых органосберегающих подходов к лечению и технологий к сохранению способности к деторождению [39].

С целью снижения возникающих токсических проявлений врачи-онкологи изучают новые схемы и пути введения антибластомных средств, применяют мет-рономную химиотерапию и таргетные препараты. Однако даже имеющиеся знания и технологии в этой области не справляются с проблемами все чаще встречающейся лекарственной устойчивости и кумулятивной токсичности [20, 46, 49, 181, 225].

Причина этого множественна, при этом ряд авторов придает большую значимость повышению активности ДНК-репаративных систем, гиперэкспрессии

АВС-мембранных транспортеров и антиапоптотических белков [113, 122, 128, 138, 140, 213, 235]. Именно эти моменты определяют неослабевающий интерес к неселективным лекарственным средствам подавления роста опухолей [4].

В этом контексте особое внимание уделяется поиску и изучению новых соединений, в частности, природного происхождения, обладающих низкой токсичностью при высокой противоопухолевой активности и многоцелевым действием в отношении неопластического процесса, в том числе, и при резистентных новообразованиях. К противоопухолевым агентам подобного плана относится, в частности, индол-3-карбинол, известный с 1970-х годов [232]. Его противоопухолевая активность показана в большом числе работ как российских, так и зарубежных авторов [5, 99]. При этом отмечается, что активным метаболитом индол-3-карбинола, опосредующим большинство противоопухолевых эффектов, является 3,3'-дииндолилметан (ДИМ), изучению которого и посвящено выполненное исследование.

Степень разработанности

К настоящему времени в литературе накоплено значительное количество экспериментального и клинического материала, свидетельствующего о том, что 3,3-дииндолилметан является соединением, эффективным в отношении опухолей эпителиального происхождения. Так, в работах зарубежных ученых отмечен высокий терапевтический потенциал 3,3'-дииндолилметана при раке желудка, раке молочной железы, колоректальном раке, раке легкого [111, 131, 152, 159, 160, 170, 224]. При этом обращается внимание на то, что 3,3'-дииндолилметан является низкотоксичным, высокоэффективным противоопухолевым соединением [184].

Одно из первых исследований противоопухолевой активности 3,3'-диин-долилметана т vitrо показало наличие временной зависимости начала апоптоти-ческой гибели (24-72 часа) от введенной дозы 3,3'-дииндолилметана (10, 50 мкМ или 100 мкМ) [99]. Исследование Ге Х. (1996) обозначило, что индукция апоптоза не зависит от метаболического пути р53, что было впоследствии подтверждено рядом авторов [119, 156].

Доступные анализу работы зарубежных авторов выполнены с использованием 3,3'-дииндолилметана производства компании Биореспонс США [173]. В Соединенных штатах технология производства 3,3'-дииндолилметана запатентована, а 3,3'-дииндолилметан зарегистрирован как биологически активная добавка к пище, более известная, как BR-DIM® [124, 189].

Ранее была доказана эффективность прототипов лекарственных средств на основе 3,3'-дииндолилметана в отношении рака предстательной железы в доклиническом эксперименте и клинических исследованиях, где ДИМ использован в виде капсул, а в качестве носителя использованы масляные составы [24, 196]. Изучены свойства и механизмы одного из вариантов фармакологической композиции 3,3'-дииндолилметана и полоксамера. Добавление полоксамера нацелено на повышение стабильности 3,3'-дииндолилметана, быстрое окисление и низкая биодоступность которого препятствуют созданию доступной лекарственной формы [24]. Отличием настоящей работы от ранее выполненных исследований как отечественных, так и зарубежных ученых является изучаемая композиция 3,3'-дииндолилметана с полоксамером (фк-ДИМ). Каждая молекула 3,3'-диин-долилметана в фармакологической композиции «упакована» в наноконтейнер из блок-сополимера, что повышает растворимость действующего вещества 3,3'-ди-индолилметана, позитивно сказываясь на его фармакокинетике и увеличивает биодоступность [87, 193]. Поиску решений проблемы растворимости и биодоступности посвящены и исследования, в которых описан способ получения 3,3'-дииндолилметана с повышенной биодоступностью за счет добавления витамина Е [191, 192]. В работе доктора Зелигса М.А., а также в работе М. Андертона и М. Мансона выявлено некоторое снижение терапевтической эффективности прототипов лекарственного препарата [59, 190].

Экспериментально подтвержденная эффективность 3,3'-дииндолилметана в отношении ингибирования неуправляемой клеточной прогрессии вероятно реализуется за счет его способности осуществлять блокирование ряда молекулярных механизмов, стимулирующих патологическую клеточную пролиферацию

[99, 105, 116, 160]. В научной литературе имеются работы по изучению некоторых видов токсичности 3,3'-дииндолилметана. Отмечается отсутствие влияния 3,3'-дииндолилметана на почки, печень, а также вес животных [160]. Однако в работе Ю. Роха показано наличие иммунной токсичности у новорожденных грызунов после применения 3,3'-дииндолилметана [104]. В свою очередь, в работах по изучению плюроников (полоксамера 407) авторский коллектив под руководством Г. Думортиера достоверно устанавливает наличие изменений в метаболизме липидов, происходящий за счет поглощения полоксамера тканями печени, а также элементы иммуномодуляции за счет антинеопластического действия, что представляет особый интерес в онкологической практике [112, 123]. Отмечено, что гиперлипидемия возникает у мышей линии С57Bl/6 после внутрибрюшин-ного введения полоксамера 407, а через месяц отмечаются атеросклеротические поражения аорты [143]. При этом в доступной научной литературе недостаточно систематизированных данных о токсичности комбинации 3,3'-дииндолилметана и полоксамера [160, 193].

Учитывая плюрипотентность действия ДИМ в отношении опухолей эндо-телиального происхождения, представляется актуальным изучение возможности его использования при неопластических процессах женской репродуктивной системы и, в частности, при раке яичников и эндометрия, особенно важным это представляется в тех ситуациях, когда необходимо сохранить детородную функцию [6, 14, 39, 69].

Цель исследования: Изучить токсичность, биодоступность и противоопухолевую активность фармакологической композиции 3,3'-дииндолилметана и полоксамера на клеточных моделях рака эндометрия и яичников т vitrо и т vivо.

Задачи исследования: 1. Изучить острую и специфические виды токсичности фармакологической композиции 3,3'-дииндолилметана и полоксамера на крысах стока Вистар, ал-лергизирующие свойства на морских свинках, а также иммунную токсичность на мышах.

2. Определить концентрацию изучаемой композиции, вызывающую 50% ин-гибирование роста опухолевых клеток рака эндометрия.

3. В сравнительном аспекте изучить фармакокинетические характеристики и биодоступность фармакологической композиции 3,3'-дииндолилметана и по-локсамера и субстанции 3,3'-дииндолилметана.

4. Изучить влияние фармакологической композиции 3,3'-дииндолилметана и полоксамера на среднюю продолжительность жизни мышей линии ВАЬВ/с-nudе с перевитыми опухолевыми клетками: цисплатин-резистентной линии рака яичников А2780сis, рака эндометрия человека СЯЬ-1622 (КЬЕ) и рака эндометрия человека НТВ-113 (НЕС-1-В).

Научная новизна

По результатам выполненного исследования показано отсутствие токсического действия, аллергизирующих свойств и изменений в состоянии и поведении животных при остром и хроническом введении композиции 3,3' -дииндолилме-тана и полоксамера, что позволяет отнести фармакологическую композицию к 4 классу опасности согласно ГОСТ 12.1.007-76. При этом установлено, что биодоступность изучаемой фармакологической композиции в 17 раз выше, по сравнению с субстанцией 3,3'-дииндолилметана. Экспериментально показано, что наибольшая концентрация 3,3'-дииндолилметана определяется в печени, яичниках, молочной железе.

Впервые на моделях клеточных линий СЯЬ-1622 (КЬЕ) и НТВ-113 (НЕС-1-В) были обнаружены дозозависимые эффекты фармакологической композиции 3,3'-дииндолилметана и полоксамера в отношении выживаемости клеточных культур. Обнаружена экспоненциальная зависимость выживаемости опухолевых клеток от концентрации фармакологической композиции. Показано, что для изучаемой фармакологической композиции концентрация, вызывающая 50%-е ингибирование роста (1С50) в популяции клеток линии СЯЬ-1622 составила 42,1 мкМ, а для клеток линии НТВ-113 - 51,0 мкМ.

Впервые на ксенографтах опухолей рака эндометрия и цисплатинрези-

стентной линии рака яичников выявлено наличие противоопухолевой активности фармакологической композиции. Изучаемая фармакологическая композиция увеличивает среднюю продолжительность жизни у мышей BАLB/с-nudе с перевиваемой опухолью цисплатин-резистентной линии рака яичников А2780сis, получавших фк-ДИМ, по сравнению с контрольной группой животных на 104,5%. На модели с клеточной линией рака эндометрия человека СЯЬ-1622 продолжительность жизни увеличилась на 67% при применении фк-ДИМ по сравнению с контрольной группой. В эксперименте на мышах линии BАLB/с-nudе с использованием клеток рака эндометрия человека линии НТВ-113 увеличение продолжительности жизни в результате введения фармакологической композиции составило 49,8% по сравнению с контрольной группой. Продолжительность жизни в опытной группе статистически значимо (р<0,05) превышала продолжительность жизни в группе контроля.

Впервые показано статистически значимое увеличение числа антителооб-разующих клеток в селезенке мышей линии С57В1/6, получавших фк-ДИМ, по сравнению с группой контрольных животных.

Теоретическая и практическая значимость работы

Впервые получены новые данные о противоопухолевой эффективности фармакологической композиции 3,3'-дииндолилметана и полоксамера на моделях ксенографтов высокодифференцированной и низкодифференцированной аденокарциномы эндометрия, а также цисплатин-резистентной линии рака яичников.

Доказанная безопасность и эффективность фармакологической композиции позволяют обосновать перспективность проведения дальнейших исследований в области поиска лекарственных средств для лечения злокачественных новообразований женских репродуктивных органов.

Методология и методы исследования

Объектом исследования являлась фармакологическая композиция 3,3'-ди-индолилметана с полоксамером, произведенная ОА «МираксБиоФарма» путем

химического синтеза по запатентованной технологии [58]. В соответствии с поставленными задачами были выбраны современные высокоинформативные методические подходы по изучению токсичности, биодоступности, противоопухолевой и специфической активности в моделях т vivо и т vitrо, с последующим изучением безопасности.

Положения, выносимые на защиту

1. Фармакологическая композиция 3,3'-дииндолилметана с полоксаме-ром эффективна в отношении подавления роста опухолевых клеток линий рака эндометрия человека СЯЬ-1622 и НТВ-113 т vitrо и повышает выживаемость мышей с ксенграфтами рака эндометрия человека линии СЯЬ-1622 и линии НТВ-113 и цисплатин-резистентной линии рака яичников (А2780сis), а также оказывает влияние на соотношение метаболитов эстрогена.

2. Фармакологическая композиция сохраняет свои противоопухолевые свойства и высокую биодоступность, по сравнению с субстанцией 3,3'-дииндо-лилметана за счет входящего в состав композиции блок-сополимера.

3. Показана высокая степень безопасности изучаемой фармакологической композиции: отсутствие общей, а также ряда специфических видов токсичности.

Степень достоверности и апробация работы

Степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным объемом экспериментального материала: аутбредные мыши, крысы линии Вистар, морские свинки, мыши линии С57В1/6, мыши линии F1(СBАxС57Bl/6) и мыши линии СВА (общее количество - 690 животных), а также использованием современных методических подходов. Выводы, сформулированные в диссертации, подтверждены экспериментальными материалами, точностью статистической обработки полученных результатов. Основные положения диссертационной работы были доложены на конференциях: 81-ая «Всероссийская Байкальская научно-практическая конференция молодых учёных и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицины» / «Bаikаl Russiаn sсiеntifiс-рrасtiсаl со^егепсе оf уоип§ sсiеntists а^

students with international participation «Actual problems of modern medicine»» (Иркутск, 2014); 13-aa мoлoдёжнaя мeждунapoднaя Hay4Ho-npaKra4ecKaH Ko^epeH-ция cтyдeнтoв, acn^aHTOB и мoлoдых учёных «HayKa XXI BeKa: швый пoдхoд» (CaHKT-neTep6ypr, 2015); Мeждyнapoднaя нayчнaя кoнфepeнция «Клиничecкaя и пpoфилaктичecкaя мeдицинa: onbrc и швью oTOpbreM» (MocKBa, 2015); Meждy-нapoднaя нayчнo-пpaктичecкaя кoнфepeнция «Гapмoнизaция пoдхoдoв к фapмa-кoлoгичecкoй pa3pa6oTKe» (MocKBa, 2018); XXVI Рoccийcкий нaциoнaльный Кoнгpecc «Чeлoвeк и лeкapcтвo» (MocKBa, 2019); XVIII мeждyнapoднaя таучш-пpaктичecкaя кoнфepeнция «Aктyaльныe нaпpaвлeния фyндaмeнтaльных и при-ктадных иccлeдoвaний» (North Charleston, USA, 2019).

Публикации

no мaтepиaлaм диccepтaции oпyбликoвaнo 17 paбoт, из них 12 cтaтeй в pe-цeнзиpyeмых таучных издaниях, peкoмeндoвaнных ВАК пpи Mинoбpнayки Poc-cии для пyбликaции octob^ix нayчных peзyльтaтoв кaндидaтcких и дoктopcких диccepтaций, в тoм чиcлe 5 cтaтeй в жypнaлaх, вхoдящих в мeждyнapoдныe бaзы дaнных Web of Science, Scopus.

Личный вклад автора

abtopom caмocтoятeльнo пpoaнaлизиpoвaны имeющиecя литepaтypныe дaнныe no изyчaeмoй пpoблeмe, пocтaвлeнa цeль иccлeдoвaния, oпpeдeлeны зa-дaчи и мeтoды пpoвeдeния иccлeдoвaния, экcпepимeнтaльныe мoдeли и oцeнивa-eмыe пapaмeтpы. Автopoм личнo пoлyчeны пepвичныe дaнныe, пpoвeдeнa их CTa-тиcтичecкaя oбpaбoткa и aнaлиз пoлyчeнных peзyльтaтoв, пoдгoтoвлeны и o^6-ликoвaны cтaтьи в pe^ro^yeMbix нayчных жypнaлaх, a тaкжe пpeдcтaвлeны дo-клaды нa Bcepoc^^^x и мeждyнapoдных нayчных кoнфepeнциях.

Объем и структура работы

Диccepтaция cocTOm1 из ввeдeния, чeтыpeх глaв, зaключeния и cпиcкa до-пoльзoвaннoй литepaтypы. Paбoтa излoжeнa нa 136 cтpaницaх, иллюcтpиpoвaнa 40 тaблицaми и 7 p^yrnaM^ Библиoгpaфия включaeт 236 и^точни^в, из них 98 oтeчecтвeнных, 138 зapyбeжных, пpeимyщecтвeннo зa пocлeдниe 5 лeт.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Эпидемиология и этиология злокачественных новообразований

репродуктивных органов

Заболеваемость - основной показатель, характеризующий состояние здоровья населения. Онкологические заболевания, по данным Всемирной организации здравоохранения, занимают второе-третье место среди основных причин смертности населения в мире [1, 91]. Ежегодно в мире регистрируется 8 миллионов новых случаев злокачественных новообразований (ЗНО) и более 5 миллионов смертей от них. По имеющимся прогнозам Международного Агентства по Исследованию Рака (МАИР), на первом месте в мире по числу смертей онкологических больных находится Китай - 2 865 174 человек, Индия - 784 821 человек, США - 616714 человек, Япония - 409 399 человек, Россия - 314 611 человек. Одной из причин высокой смертности, в частности, в Китае, является позднее выявление опухолевого процесса [108].

В России среди основных причин смертности населения злокачественные новообразования стоят на 2 месте (с долей 19%), уступая лишь сердечно-сосудистым патологиям [81, 90, 91]. По статистическим данным европейского общества кардиологов, имеющаяся тенденция к снижению уровня смертности от патологии сердечно-сосудистой системы привела к тому, что онкология стала лидирующей причиной смертности населения в части Европейских стран, а в перспективе может стать лидирующей причиной смертности населения в мире [129].

Так, например, в 2018 году смертность от злокачественных новообразований в России увеличилась на 1,04% в сравнении с 2017 годом [26]. В странах постсоветского пространства смертность в 2,5 раза выше, чем в странах Евросоюза (ЕС), а продолжительность жизни — на 10 лет меньше [1].

Именно эти факты определяют высокую социально-экономическую значимость проблемы предупреждения и лечения злокачественных новообразований.

Ежегодно обновляются и дополняются национальные программы, разра-

батываются и внедряются национальные и федеральные проекты, которые позволяют расширить как научные знания, так и возможности врачей в лечении злокачественных новообразований [51, 52, 53].

От качества лечения и, естественно, развития лекарственного обеспечения в нашей стране зависит продолжительность жизни населения, которая к концу 2020-х годов должна повысится до уровня стран-лидеров ЕС.

Около 34% всех пациентов с впервые выявленными злокачественными новообразованиями в России - люди трудоспособного возраста. От злокачественных новообразований в России за 2018 год скончались 72547 человек в возрастной группе 15-59 лет, а в группе возрастного диапазона 20-44 года, среди женщин скончались 7197 человек [26]. Также, ежегодно, около 63000 человек становятся инвалидами 1 группы [102].

В то же время, ввиду совершенствования методов диагностики и актуализации проблемы наблюдается тенденция увеличения числа обнаружения новых случаев рака различной этиологии практически во всех странах мира, включая Россию. [26, 198].

Среди обширного числа локализаций и нозологических форм, особое место отводится злокачественным новообразованиям (ЗНО) репродуктивной системы. Ежегодное выявление новых случаев ЗНО репродуктивных органов, по данным МАИР, составляет примерно 500 тысяч случаев - рак шейки матки, 320 тысяч - рак эндометрия, 240 тысяч - рак яичников.

Наибольшие показатели смертности за 201 8 год среди женского населения от ЗНО репродуктивной системы принадлежат раку яичников (5,5%), раку тела матки (5,0%) и 4,7% приходится на рак шейки матки. В России за период 2006-2017 годы прирост распространенности этих видов рака на 100 тысяч населения (рассчитанный нами с использованием данных А.Д. Каприна, 2017) составил: 10,4% - рак шейки матки; 34,1% - рак яичников; 42,7% - рак тела матки. Таким образом, ввиду выраженного прироста заболевших, наиболее приоритетной задачей является изучение и разработка новых способов лечения рака яичников и рака тела матки.

За прошедший 20-летний период наблюдается увеличение роста заболеваемости раком репродуктивной системы у женщин на 23,1%. Особенно следует отметить увеличение доли женщин фертильного возраста [39, 45, 89].

Рост заболеваемости злокачественными новообразованиями, особенно, среди пациенток репродуктивного возраста - проблема, требующая разработки новых методов диагностики и схем лечения.

Все патологии репродуктивной системы, а в особенности, онкопатологии, тяжело отражаются на женщинах, не реализовавших репродуктивную функцию [63], становясь приговором к возможности зачатия и вынашиванию беременности. Показатели заболеваемости раком репродуктивных органов. увеличились во всех возрастных группах, начиная с 25 лет [37, 68].

По данным как отечественных, так и зарубежных авторов, заболеваемость раком эндометрия или, как его еще называют, раком тела матки, выходит на первое ранговое место в структуре новообразований половых органов и пятое по общей онологической заболеваемости у женщин, имея самый высокий прирост заболеваемости [8, 71, 229]. В свою очередь в различные годы, рак эндометрия находился на втором-третьем ранговом месте в России после молочной железы и шейки матки в возрастной группе 40-54 года (8,6%) и второе место в возрастной группе 55-69 лет (9,7%); с увеличением возраста он переходит на пятое место в 70-84 года и его доля сокращается до 5%. В свою очередь, рак яичников находится на пятом ранговом месте, причем отмечается максимальная доля умерших в возрастной группе 40-54 года [90].

В то же время, рак эндометрия, имеющий не столь агрессивное течение, характеризуется к моменту выявления опухоли наличием у четверти пациенток региональных или отдаленных метастазов [15, 67].

Столь высокие показатели позднего обнаружения и, как следствие, неблагоприятного прогноза лечения для пациентки можно объяснить продолжительным периодом уточнения диагноза. Среднее время, затраченное пациенткой с момента обнаружения первых симптомов до начала лечения. составляет 468±33,5 дней при раке яичников, и 255±21,2 дня - при раке тела матки [56].

Проблема опухолей репродуктивных органов носит важный не только медицинский, но и социально-экономический характер.

По расчетам, если бы в 2013 году все пациентки с диагнозом рака репродуктивных органов полностью излечились, то государство смогло бы получить 878,8 миллионов рублей в счет национального дохода по достижению пациентками пенсионного возраста [86].

В структуре впервые выявленных социально-значимых патологий доля злокачественных новообразований, составляет примерно 20,1%, по данным Минздрава, рассчет Росстата. Учитывая, что выявляются в нашей стране в основном поздние стадии, можно предположить, что в пятилетней перспективе 297 тысяч человек скончаются (с усредненной 56,75% 5-ти летней выживаемостью, по стадиям) от онкологических заболеваний [47].

Причины возникновения опухолевого процесса до конца не установлены. Однако учеными отмечается ряд факторов, которые увеличивают риск развития рака репродуктивных органов.

Общепризнано, что основными факторами развития рака шейки матки является инфицирование вирусом папилломы человека и хроническое воспаление [93, 226].

Рак эндометрия и рак яичников имеют много общих факторов, повышающих риск развития и увеличивающих скорость прогрессирования патологий. К ним, по данным ряда ведущих гинекологов, можно отнести:

- эндокринно-обменные нарушения;

- гормональные нарушения;

- генетическую предрасположенность;

- воспалительные заболевания [15, 16, 62, 80, 93, 231].

Несмотря на новые знания и технологии, тенденция роста онкозаболева-емости и её социальная значимость как в нашей стране, так и в мире растёт с каждым годом.

1.2 Патогенетически обоснованная терапия злокачественных новообразований репродуктивных органов

Нарушение генетического аппарата клетки считается основной причиной возникновения ЗНО. Выделяют некоторые патофизиологические процессы, характерные для развития ЗНО. К их числу относятся: генетическая предрасположенность, неконтролируемая клеточная пролиферация, метастазирование, ангио-генез, воспаление, оксидативный стресс, нарушения в иммунной системе, а также возникновение доброкачественной опухоли с дальнейшей потерей клетками дифференцировки [96, 162, 201, 206].

На рисунке 1 схематически представлены этапы развития неопластических процессов [4].

• Генетическая предрасположенность

• Оксиданты, диета, окружающая среда

• Воспаление и инфекции

• Неоангиогенез (VEGF)

• Повышение TNF-a, IL-1, ММР

• Увеличение активности СОХ-2

• Угнетение р-2 7

• Активация теломеразы

• Активация CDK-2, -4

• Угнетение Е-кадгеринов

• Усиление метилирования DNA

• Угнетение р53,р21

Рисунок 1 - Основные молекулярные механизмы канцерогенеза

К основным механизмам развития любого опухолевого процесса относят неконтролируемый рост клеток — пролиферацию, подавление

программируемой клеточной гибели — апоптоза, патологический рост сосудов, осуществляющих питание и развитие процесса — ангиогенез, клеточную инвазию - метастазирование, воспаление. Разрастание опухолевого процесса невозможно без прорастания сосудов — васкулярзации. Образование метастазов также невозможно без сосудистой сети [5, 69]. Особое место в патогенезе онкологических процессов занимает изучение маркеров апоптоза, клеточной пролиферации и ангиогенеза. Белки р53, К1-67 и эндотелиальный фактор роста (УЕОБ) относятся к основным маркерам, лежащим в основе патогенеза ЗНО. Мутации в гене р53 отмечаются у 44-64% больных раком яичников [96]. На основании экспрессии белка К1-67, выявляемого в 98% случаях, можно определять пролиферативные свойства опухоли [130].

Сложности терапии ЗНО связаны с многообразием путей развития опухолевого процесса. Применяемая терапия воздействует на одно из звеньев канцерогенеза, «вынуждая» опухоль активировать иной путь передачи сигналов для своего развития.

Роль генетического фактора в этиологии онкологических заболеваний признана врачами по всему миру [36, 66]. Наследственная предрасположенность к раку прослеживается у членов одной семьи.

Множество генов онкосупрессоров вовлечены в процесс канцерогенеза. Благодаря проведению молекулярно-генетических исследований, были выявлены одни из наиболее известных генов, ассоциированные с развитием рака молочной железы - гены БЯСА (ВгеаБ1 Сапсег Аввов1а1её §еп) и BRСА 1, 2, реуль-татом мутаций которых обуславливается развитие наследственного рака. Гены БЯСА отвечают за репарацию ДНК, транскрипцию и регуляцию клеточного цикла. В результате мутации гена BRСА происходит утрата функции репарационного белка и происходит развитие злокачественного процесса в яичниках или других гормон-зависимых органах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пчелинцева Ольга Игоревна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. 10 ведущих причин смерти в мире. - Текст : электронный // Всемирная организация здравоохранения : официальный сайт. - 2018. - URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death (дата обращения: 10.12.2020).

2. Алкалоиды // Ботанико-фармакогностический словарь / К. Ф. Блинова, Н. А. Борисова, Г. Б. Гортинский [и др.] ; под ред. К. Ф. Блиновой, Г. П. Яковлева. - М. : Высш. шк., 1990. - С. 8

3. Артымук, Н.В. Возможности таргетной терапии и уровни метаболитов эстрогенов 2-гидроксиэстрона и 16а-гидроксиэстрона у пациенток с гиперплазией эндометрия в перименопаузе / Н. В. Артымук, Е. Л. Харенкова, О. А. Тачкова // Доктор.Ру. - 2020. - Т. 19, № 1. - С. 34-37.

4. Ашрафян, Л. А. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез) / Л. А. Ашрафян, В. И. Киселев. - М. : Димитрейд График Групп®, 2007. -212 с.

5. Ашрафян, Л. А. Патогенетическая профилактика рака репродуктивных органов / Л. А. Ашрафян, В. И. Киселев, Е. Л. Муйжнек. - М. : Димитрейд График Групп®, 2009. - 171 с.

6. Базаева, И. Я. Лекарственное лечение рецидивов и диссеминированного рака тела матки / И. Я. Базаева, С. В. Хохлова, А. А. Феденко // Сибирский онкологический журнал. - 2018. - Т. 17, № 1. - С. 55-63.

7. Бахтияров, К. Р. Возможности сохранения репродуктивной функции при начальных стадиях рака шейки матки / К. Р. Бахтияров, А. И. Юдина // Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». - 2017. - Т. 19, № 12. - С. 44-46.

8. Берштейн, Л. М. Рак эндометрия, эстрогены и метаболический синдром: сценарий усложняется / Л. М. Берштейн // Вопросы онкологии. - 2014. - Т. 60, № 3. - С. 254-262.

9. Берштейн, Л. М. Эндокринные и сопряженные с ними последствия консервативного/ химиогормонотерапевтического/ лечения онкологических больных: возможности и степень целесообразности коррекции / Л. М. Берштейн // Злокачественные опухоли. - 2013. - № 2. - С. 12-17.

10. Будкина, О. А. Структурно-функциональные закономерности воздействия амфифильных блок-сополимеров на раковые клетки : дис. ... канд. хим. наук 02.00.06, 03.01.04 / Будкина Ольга Александровна. - М., 2015. - 135 с.

11. Влияние новой формуляции дииндолилметана на иммунную систему животных / О. И. Пчелинцева, В. И. Киселев, В. М. Друх [и др.] // Актуальные вопросы современной медицины : материалы 81 -ой Всерос. Байкальской науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов с междунар. участием (Иркутск, 21-23 апр. 2014 г.) / Иркутский гос. мед. ун-т М-ва здравоохр. Рос. Федерации им. И. И. Мечникова. - Иркутск : Изд-во Иркутского гос. мед. ун-та им. И. И. Мечникова, 2014. - С. 282.

12. Влияние препарата ЛХС-1208 на сердечно-сосудистую систему / Н. П. Ермакова, И. Б. Меркулова, О. И. Коняева [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. - 2018. - Т. 17, № 3. - С. 70-80.

13. Влияние формуляции дииндолилметана на соотношение метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ у животных с перевитыми опухолями рака эндометрия / О. И. Пчелинцева, В. И. Киселев, В. М. Друх [и др.] // Человек и лекарство : сб. материалов XXVI Рос. нац. конгресса (Москва, 8-11 апр. 2019 г.) : тез. докл. - М. : Видокс, 2019. - С. 132. - (Б-ка Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство»).

14. Вовк, А. В. Хирургическое и химиотерапевтическое лечение распространенного рака яичников / А. В. Вовк, Н. А. Шаназаров // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 6. - С. 222-226.

15. Возможности позитронно-эмиссионной томографии в диагностике первичного и рецидивного рака яичников : обзор литературы / Л. А. Ашрафян,

И. П. Асланиди, О. В. Мухортова [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2012. - № 1. - С. 75-83.

16. Воспалительный процесс в этиологии и патогенезе рака эндометрия / Л.В. Адамян, Д.С. Глякин, А.В. Самойлова, [и др.] // Проблемы репродукции. -2007. - Т. 13, № 1. - С. 21-25.

17. Вотинцев, А. А. Молекулярно-генетические аспекты канцерогенеза овари-ального рака: прогностическое значение при оценке биологического поведения опухоли / А. А. Вотинцев, В. В. Банин, Г. С. Соловьев // Медицинская наука и образование Урала. - 2016. - Т. 17, № 2. - С. 13-16.

18. ГОСТ 33647-2015. Принципы надлежащей лабораторной практики (GLР). Термины и определения = Рппс1р1ев оf §ооё 1аЬога1:огу ргасйсе (ОЬР). ТегшБ апё ёейпШош : национальный стандарт Российской Федерации : издание официальное : утвержден и введен в действие Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 18 ноября 2015 г. N 1868-ст : введен впервые : дата введения 2016-09-01 / разработан ФГУП "Всероссийский научно-исследовательский институт стандартизации материалов и технологий" (ФГУП "ВНИИ СМТ"). - М. : Стандартин-форм, 2016. - IV, 15 с.

19. Губкина, М.Ф. Персонифицированные подходы к выбору режима химиотерапии туберкулеза органов дыхания у детей из эпидемических очагов туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя / М. Ф. Губкина, Ю. Ю. Хохлова, Н. В. Юхименко, И. Ю Петракова // Туберкулез и болезни легких. -2016. - Т. 94, № 9. - С. 24-29.

20. Гумерова К.С. Кардиоваскулярная токсичность индуцированная применением противоопухолевых препаратов и современные методы лечения опухолевых новообразований // Вестник Башкирского государственного медицинского университета. - 2019. - № 6. - С. 17-27.

21. Дайнакова, К. В. Консервативное лечение рака эндометрия у женщин репродуктивного возраста / К. В. Дайнакова, А. И. Жирняков, Т. И. Турлу-пова // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2015. - Т. 5, № 12. - С. 1456.

22. Доклиническое исследование влияния новой фармацевтической композиции на основе 3,3'-дииндолилметана на репродуктивную функцию и иммунную систему / И. Н. Кузнецов, Л. А. Ашрафян, В. И. Киселев [и др.]. - Текст : электронный // Вестник Российского научного центра рентгено-радиологии Минздрава России. - 2013. - № 13-3. - 19 с. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/doklinicheskoe-issledovanie-vliyaniya-novoy-farmatsevticheskoy-kompozitsii-na-osnove-3-3-diindolilmetana-na-reproduktivnuyu-funktsiyu (дата обращения: 10.12.2020).

23. Друх, В. М. Исследование противоопухолевой активности фармацевтической формуляции на основе 3,3'-дииндолилметана в отношении ксено-графтов рака эндометрия / В. М. Друх, И. Н. Кузнецов, О. И. Пчелинцева // Клиническая и профилактическая медицина: опыт и новые открытия : сб. материалов междунар. науч. конф. (Москва, 29-30 апр. 2015 г.) / под ред. Д. Ф. Нохрина. - Киров : Междунар. центр науч.-исслед. проектов, 2015. -С. 68-71.

24. Друх, В. М. Способы коррекции ранних механизмов канцерогенеза в органах репродуктивной системы : автореф. дис. ... д-ра мед. наук 14.03.03 / Друх Вадим Михайлович. - М., 2017. - 50 с.

25. Значение эстрогенных метаболитов в канцерогенезе опухолей женской репродуктивной системы / Л. А. Ашрафян, Н. А. Бабаева, И. Б. Антонова, [и др.] // Медицинский оппонент. -2019. № 3. -Т. 7. -С. 34-39.

26. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность) / МНИОИ им. П. А. Герцена-филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Рос. центр информ. технологий и эпидем. исслед.

в области онкологии ; под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. - М. : МНИОИ им. П. А. Герцена-филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. - 250 с.

27. Изучение токсических и аллергизирующих свойств новой фармацевтической композиции дииндолилметана / В. М. Друх, М. А. Пальцев, В. И. Киселев [и др.] // Молекулярная медицина. - 2013. - № 6. - С. 60-63.

28. Изучение репродуктивной токсичности новой фармацевтической композиции на основе 3,3'-дииндолилметана / В. И. Киселев, В. М. Друх, И. Н. Кузнецов [и др.] // Медицина и образование в Сибири. - 2014. - № 2. - С. 10.

29. Изучение эффективности индол-3-карбинола на модели эндометриоза у крыс (экспериментальное исследование) / В. И. Киселев, Л. А. Ашрафян, С. М. Пронин [и др.] // Акушерство и Гинекология. - 2020. - №2 5. - С. 122130.

30. Изучение эффективности новой фармацевтической композиции дииндо-лилметана в отношении подавления ксенографтов опухолей эндометрия / В. И. Киселев, В. М. Друх, И. Н. Кузнецов [и др.] // Медицина и образование в Сибири. - 2014. - № 5. - С. 24.

31. Изучение эффективности новой фармацевтической композиции дииндо-лилметана в подавлении выживаемости опухолевых клеток in vitro / В. И. Киселев, В. М. Друх, О. И. Пчелинцева [и др.]. - Текст : электронный // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. -2014. - № 2. - С. 95-101. - URL: Ь11рв://суЬег1еп1пка.ги/аг11с1е/п/17исЬеп1е-еffеktivnоsti-nоvоу-fаrmаtsеvtiсhеskоу-kоmроzitsii-diindо1i1mеtаnа-v-роёау1епп-уу7Ыуаешо81:1-ориЬо1еууЬ-к1е1:ок-т-у11:го (дата обращения: 10.12.2020).

32. Имянитов, Е. Н. Сутент® (SUsnt, SU11248) - новый мультитаргетный ингибитор ангиогенеза опухолей / Е. Н. Имянитов // Современная онкология. - 2007. - Т. 9, № 3. - С. 42-45.

33. Исследование влияния новой фармацевтической композиции 3,3'-дииндолилметана на соотношение метаболитов 2-ОНЕ1/16А-ОНЕ1 у мышей с раком эндометрия / В. М. Друх, И. Н. Кузнецов, В. И. Киселев [и др.] // Наука 21 века: новый подход : материалы 13 молодёжной междунар. науч.-практ. конф. студентов, аспирантов и молодых учёных (Санкт-Петербург, 20-21 мая 2015 г.). - СПб. : Открытие, 2015. - С. 103-106.

34. Климов, В.А. Стандарты и клинические рекомендации диагностики и лечения в онкологии // Справочник врача общей практики. -2018. -№ 10. -С. 28-43.

35. Клиническая онкогинекология : руководство : в 3 т. / под ред. Ф. Дж. Ди-саи, У. Т. Крисмана ; пер. с англ. под ред. Е. Г. Новиковой. - М. : Рид Эл-сивер, 2011. - Т. 1. - 316 с.

36. Клиническая значимость метилирования группы генов микрорнк у больных раком яичников / Н. Е. Кушлинский, Д. О. Уткин, В. И. Логинов [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. -2020. -Т. 65. -№ 5. -С. 321-327.

37. Клинышкова Т. Клинико-эпидемиологические особенности рака тела матки // Врач. - 2020. -Т. 31. -№ 2. - С. 41-44.

38. Крейнина, Ю. М. Рак тела матки II-III стадии по FIGO: тактика адъювант-ной терапии - задачи и подходы к решению / Ю. М. Крейнина, А. Р. Икса-нова // Трудный пациент. - 2016. - Т. 14, № 2-3. - С. 16-22.

39. Криоконсервация овариальной ткани у пациенток со злокачественными и доброкачественными новообразованиями органов репродуктивной системы / О. В. Быстрова, Ю. В. Диникина, Н. И. Тапильская [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2006. - Т. 55, № 4. - С. 63-69.

40. Кудрина, Е. А. Современные аспекты патогенеза и лечения гиперплазии эндометрия, миомы матки и аденомиоза / Е. А. Кудрина, М. Н. Жолобова, А. В. Масякина // Архив акушерства и гинекологии им. В. Ф. Снегирева. -2016. - Т. 3, № 3. - С. 130-135.

41. Лазарев А.Ф. Выживаемость больных раком яичников в зависимости от различных факторов прогноза // В книге: Белые ночи 2019. материалы V

Петербургского международного онкологического форума : тезисы. Автономная некоммерческая научно-медицинская организация «Вопросы онкологии». Санкт-Петербург. - 2019. - С. 10.

42. Лалианци, Э. И. Клинико-популяционная оценка эффективности оказания медицинской помощи онкогинекологическим больным : дис. ... канд. мед. наук 14.01.12 / Лаолианци Эка Ивановна. - СПб., 2014. - 147 с.

43. Линг, Н. Р. Гемагглютинация и реакции антителозависимого гемолиза / Н. Р. Линг, Д. Кэтти // Антитела. Методы : в 2 кн. / под ред. Д. Кэтти ; пер. с англ. В. Г. Абламуница, Д. В. Виноградова, Н. Ю. Несытовой. - М. : Мир, 1991. - Кн. 1, гл. 7. - С. 238-243.

44. Мавричев, С. А. Выбор лечебной тактики при эндометриоидном раке эндометрия IАG2 стадии с инвазией в миометрий / С. А. Мавричев // Онкология и радиология Казахстана. - 2018. - № 1. - С. 23-33.

45. Мавроди, Т. В. Социально-гигиенические аспекты рака женских половых органов (шейки матки, тела матки, яичников, вульвы и влагалища) : авто-реф. дис. ... канд. мед. наук 14.00.33 / Мавроди Татьяна Валерьевна ; Кубанская гос. мед. акад. - Краснодар, 2004. - 26 с.

46. Малек, А. М. МикроРНК: половые гормоны, гормональный канцерогенез, гормоночувствительность опухолевой ткани / А. М. Малек, Л. М. Бер-штейн // Успехи молекулярной онкологии. - 2015. - Т. 2, № 1. - С. 4-12.

47. Масленникова, А. В. Статистический анализ онкологических заболеваний в России / А. В. Масленникова, С. А. Стрекалова // Приоритетные направления развития науки и образования : сб. тез. докл. XI Междунар. науч.-практ. конф. (Чебоксары, 27 нояб. 2016 г.) : в 2 т. / ФГБОУ ВО Чувашский гос. ун-т им. И. Н. Ульянова, Актюбинский регион. гос. ун-т им. К. Жубанова, Центр научного сотрудничества «Интерактив плюс» ; редкол.: О. Н. Широков [и др.]. - Чебоксары : ЦНС «Интерактив плюс», 2016. - Т. 1. - С. 62-66.

48. Метаболиты эстрогенов, как факторы риска рака органов женской репродуктивной системы в постменопаузе / И. Б. Антонова, Н. А. Бабаева, О.И.

Алешикова, Л. А. Ашрафян // Исследования и практика в медицине. -2017. -Т. 4. № S2. -С. 23.

49. Модификация токсичности противоопухолевых препаратов как метод повышения эффективности химиотерапии злокачественных новообразований / И. Д. Трещалин, Э. Р. Переверзева, Д. А. Бодягин [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - Т. 4, № 3. - С. 87-94.

50. Николаева, И.С. Анализ возрастных генетических портретов риска и резистентности к гормонозависимым опухолям (ГЗО) // Николаева И.С., Радке-вич Л.А. / Dаnish БшепШс 1оита1. - 2020. - № 34-1. - С. 13-20.

51. О Координационном центре по реализации федерального проекта "Борьба с онкологическими заболеваниями" : приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации № 38 от 31 января 2019 г. - Текст : электронный // ПСС «ТЕХЭКСПЕРТ». - URL: httр://dосs.сntd.ru/dосumеnt/552477151 (дата обращения: 10.12.2020).

52. Об организации проектной деятельности в правительстве Российской Федерации : Постановление Правительства Российской Федерации от 31 октября 2018 г. № 1288. - Текст : электронный // ИПП «ГАРАНТ. РУ». - URL: httрs://www.gаrаnt.ru/рrоduсts/iро/рrimе/dос/71993040/#rеviеw (дата обращения: 10.12.2020).

53. Об утверждении государственной программы Российской Федерации «Развитие здравоохранения» (с изменениями и дополнениями) : Постановление Правительства Российской Федерации от 26 декабря 2017 г. № 1640.

- Текст : электронный // ИПО «ГАРАНТ» . - URL: httрs://bаsе.gаrаnt.ru/71848440/ (дата обращения: 10.12.2020).

54. Общественное здоровье и здравоохранение : учебник для студентов учреждений высш. мед. образования : в 2 ч. / Е. М. Тищенко, В. А. Лискович, И. А. Наумов, Р. А. Часнойть ; под ред. И. А. Наумова. - М. : ЛитРес, 2016.

- Ч. 1. - 480 с.

55. Общественное здоровье и здравоохранение : учебник для студентов учреждений высш. мед. образования : в 2 ч. / Е. М. Тищенко, В. А. Лискович,

И. А. Наумов, Р. А. Часнойть ; под ред. И. А. Наумова. - М. : ЛитРес, 2016. - Ч. 2. - 470 с.

56. Особенности выявления злокачественных новообразований репродуктивной системы у женщин фертильного возраста / Ю. А. Тюков, А. Ю. Маркина, Е. С. Матвеева, Н. В. Ворошина // Дневник казанской медицинской школы. - 2017. - № 4. - С. 114-118.

57. Патент № 2315594 Российская Федерация, МПК А61К 9/20 (2006.01), А61К 31/19 (2006.01), А61К 31/405 (2006.01), А61К 31/7016 (2006.01), А61К 31/717 (2006.01), А61К 31/718 (2006.01), А61Р 5/24(2006.01). Анти-эстрогенное и антипролиферативное средство для лечения и профилактики заболеваний женской репродуктивной системы : № 2006131450/15 : за-явл. 01.09.2006 : опубл. 27.01.2008 / Киселев В. И. - 25 с.

58. Патент № 2350601 Российская Федерация, МПК С07Б 207/00 (2006.01). Способ получения 3,3'-дииндолилметана (DIM) : № 2007119636/04 : заявл. 28.05.2007 : опубл. 27.03.2009 / Киселев В. И., Сидорин Д. Н, Ремизова Н. Ю., Рогова Н. В. ; патентообладатель ЗАО «МираксБиоФарма». - 5 с.

59. Патент № 2409363 Российская Федерация, МПК А61К 31/404 (2006.01), А61К 9/14 (2006.01), А61К 9/48 (2006.01), А61К 9/107 (2006.01), А61К 47/30 (2006.01), А61Р 35/00 (2006.01), А61Р 37/00 (2006.01). Фармацевтические композиции для пероральной доставки дииндолилметана (DIM) и способы применения этих композиций : № 2009134872/15 : заявл. 18.09.2009 : опубл. 10.12.2013 / Киселев В. И., Васильева И. Г. - 18 с.

60. Патогенетическое лечение неопластических процессов шейки матки: новые подходы процессов шейки матки: новые подходы / Т. Н. Бебнева, Е. Л. Муйжнек, С. И. Роговская [и др.] // Доктор.Ру. - 2016. -№ 3. - С. 9-14.

61. Первые результаты таргетной терапии при раке почки в Москве / В. И. Ши-рокорад, А. Н. Махсон, В. И. Борисов [и др.]. - Текст : электронный // Он-коурология. - 2013. - № 3. - С. 24-29. - URL: httрs://суbеrlеninkа.ru/аrtiсlе/n/реrvуе-rеzultаtу-tаrgеtnоу-tеrарii-рri-rаkе-росhki-v-mоskvе (дата обращения: 10.12.2020).

62. Перестройка представлений о раке эндометрия: признаки и реальность / Л.М. Берштейн, И.В. Берлев, А.Н. Балтрукова, [и др.] // Вопросы онкологии. - 2018. - Т. 64, № 1. - С. 144-154.

63. Подзолкова, Н.М. Дискуссионные вопросы клинической, лабораторной и инструментальной диагностики опухолей яичников у женщин репродуктивного возраста (обзор литературы) / Н. М. Подзолкова, В. Б. Осадчев, К. В. Бабков, Н. Е. Сафонова // Гинекология. -2020. -Т. 22, № 1. -С. 7-13.

64. Потапова, Д. А. Капуста брокколи (ВгаББюа О1егасеа Ь. Vаr. ПаНса Р1епск) как источник ценных лекарственных соединений / Д. А. Потапова, Т. Д. Рендюк, Т. Д. Даргаева // Молодые ученые и фармация XXI века : сб. науч. тр. Третьей науч.-практ. конф. с междунар. участием (Москва, 15 дек. 2015 г.) / Гос. науч. учреждение Всерос. НИИ лекарственных и ароматических растений. - М. : ВИЛАР, 2015. - С. 329-333.

65. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей. Практические рекомендации по поддерживающей терапии в онкологии / под ред. В. М. Моисеенко. - М. : Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», 2015. -456 с.

66. Противоопухолевая активность индол-3-карбинола в клетках рака молочной железы: фенотип - генетический паттерн - обращение днк-метилирования / А. А. Полозников, Е. Л. Муйжнек, С. В. Никулин [и др.] // Биотехнология. 2020. -Т. 36. -№ 2. -С. 43-55.

67. Рак органов репродуктивной системы в молодом возрасте / С. Я. Максимов, А. В. Хаджимба, Е. А. Вышинская [и др.] // Практическая онкология. - 2017. - Т. 18, № 2. - С. 185-196.

68. Рак тела матки: динамика заболеваемости, смертности и выживаемости больных / В. М. Мерабишвили, Э. И. Лалианци, О. Ф. Чепик, О. Ю. Субботина // Вопросы онкологии. - 2012. - Т. 58, № 3. - С. 339-345.

69. Рак яичников: концепция патогенеза и принципы терапии / Л. А. Ашрафян,

B. И. Киселев, Е. Л. Муйжнек [и др.] // Онкология. Журнал им. П. А. Герцена. - 2015. - Т. 4, № 3. - С. 73-81.

70. Ранняя диагностика рака эндометрия и яичников / Л. А. Ашрафян, И. Б. Антонова, С. В. Ивашина [и др.] // Практическая онкология. - 2009. - Т. 10, № 2. - С. 71-75.

71. Распространенность гинекологического рака и выживаемость больных / В. М. Мерабишвили, Е. В. Бахидзе, Э. И. Лалианци [и др.] // Вопросы онкологии. - 2014. - Т. 60, № 3. - С. 288-297.

72. Распространенность онкологических заболеваний у различных групп населения в России и мире / О. В. Сертакова, Д. Н. Решетов, М. Н. Дудин, М. Ю. Голубева // Вестник Всероссийского общества специалистов по медико-социальной экспертизе, реабилитации и реабилитационной индустрии. - 2019. - № 1. - С. 33-46.

73. Резолюция Съезда Онкологов России : 9 рекомендаций Минздраву (Уфа, 14-16 июня 2017 г. ). - Текст : электронный // ZDRÄV.RU - портал информационной поддержки специалистов ЛПУ. - URL: httрs://www.zdrаv.ru/nеws/1086371-rеzоlуutsiуа-sеzdа-оnkоlоgоv-rоssii-9-rеkоmеndаtsiу-minzdrаvu (дата обращения: 10.12.2020).

74. Роль гормональных нарушений в канцерогенезе опухолей женской репродуктивной системы / Н. А. Бабаева, Л. А. Ашрафян, И. Б. Антонова [и др.] //Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. - 2017. - № 1. -

C. 76-82.

75. Роль метаболитов эстрогенов в патогенезе рака молочной железы, эндо-

httрs://суbеrlеninkа.ru/аrtiсlе/n/rоl-mеtаbоlitоv-еstrоgеnоv-v-раtоgеnеzе-rаkа то1осЬшу^е^у-е^отеМуа-ьуаюЬткоу (дата обращения: 10.12.2020).

76. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1 / М-во здравоохранения Рос. Федерации, ФГБУ Научный центр экспертизы средств мед. применения ; редкол.: А. Н. Миронов [и др.]. - М. : Гриф и К, 2013. - 944 с.

77. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты). Часть 2 / М-во здравоохранения Рос. Федерации, ФГБУ Научный центр экспертизы средств мед. применения ; редкол.: А. Н. Миронов [и др.]. - М. : Гриф и К, 2013. - 536 с.

78. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ : учеб. пособие для системы послевуз. проф. образования врачей / Федер. служба по надзору в сфере здравоохранения и соц. развития, Федер. гос. учреждение Науч. центр экспертизы средств мед. применения ; под общ. ред. Р. У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : Медицина, 2005. - 826 с.

79. Сахаровские чтения 2016 года: экологические проблемы XXI века : материалы 16-й Междунар. науч. конф. (Минск, Республика Беларусь,19-20 мая 2016 г.) / М-во образования Республики Беларусь, М-во природных ресурсов и охраны окружающей среды Республики Беларусь, Департамент по ликвидации последствий катастрофы на Чернобыльской АЭС [и др.] ; под общ. ред. С. А. Маскевича, С. С. Позняка, Н. А. Лысухо. - Минск : МГЭИ им. А. Д. Сахарова БГУ, 2016. - 360 с.

80. Симончук Е.В. Рак эндометрия - факторы риска, клинические проявления, диагностика / Е. В. Симончук // «Слово о здоровье!». - 2017. - № 9

81. Смертность от рака в России. - Текст : электронный // Мир онкологии = Wоr1d оf опсо^у : сайт. - URL: httрs://wоr1dоfоnсо1оgу.соm/mаtеriа1у/о-rаkе/stаtistikа/smеrtnоst-оt-rаkа-v-rоssii/. - Дата публикации: 18 декабря 2016.

82. Сметник, А. А. Опыт применения индол-3-карбинола в лечении заболеваний молочной железы и профилактике рака молочной железы / А. А. Сметник, В. П. Сметник, В. И. Киселев // Акушерство и гинекология. - 2017. -№ 2. - С. 106-112.

83. Современные принципы эффективной терапии рака яичников / Л. А. Аш-рафян, В. И. Киселев, Е. Л. Муйжнек [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2015. - Т. 11, № 2. - С. 68-75.

84. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году / МНИОИ им. П. А. Герцена-филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Рос. центр информ. технологий и эпидем. исслед. в области онкологии ; под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. -М. : МНИОИ им. П. А. Герцена-филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. - 236 с.

85. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году / МНИОИ им. П. А. Герцена-филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Рос. центр информ. технологий и эпидем. исслед. в области онкологии ; под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. -М. : МНИОИ им. П. А. Герцена-филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. - 236 с.

86. Социально-экономические последствия смертности женщин от злокачественных новообразований женских половых органов / В. Н. Журман, Е. В. Елисеева, А. П. Гулевич, Е. В. Слободенюк / Дальневосточный медицинский журнал. - 2016. - № 1. - С. 89-91.

87. Сравнительное исследование фармакокинетики и биораспределения новой формуляции дииндолилметана с высокой биодоступностью / В. И. Киселев, В. М. Друх, И. Н. Кузнецов [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 2. - С. 522.

88. Сравнительное определение жизнеспособности клеток с помощью МТТ и ресазурина / Л. В. Аникина, С. А. Пухов, Е. С. Дубровская [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 12-7. - С. 1423-1427.

89. Старинский, В. В. Снижение смертности от онкологических заболеваний -приоритетная задача здравоохранения России / В. В. Старинский, Г. В. Петрова, Л. М. Александрова // Вестник Росздравнадзора. - 2018. - № 5. -С. 24-28.

90. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. / под ред. М. И. Давыдова, Е. М. Аксель. - М. : РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, 2014. - 226 с.

91.Статистика смертности в России за 2019 год. - Текст : электронный // Городская специализированная служба : сайт. - URL: https://ritual.ru/poleznaya-informacia/articles/smertnost-v-rossii-za-2019-god/ (дата обращения: 10.12.2020).

92. Статистические данные о случаях злокачественных новообразований в Санкт-Петербурге в 2011-2015 годах / В. В. Хижа, К. Н. Мовчан, С. В. Попов [и др.] // Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина. -2017. - Т. 12, № 1. - С. 60-82.

93. Сухих Г.Т., Ашрафян Л.А., Кузнецов И.Н. Ранняя диагностика основных локализаций рака органов репродуктивной системы у женщин: проблемы и перспективы // Доктор.Ру. - 2018. Т. 2 (146). С. 6-9.

94. Фармакология : учебник для студ. мед. вузов / Д. А. Харкевич ; - 10-е изд., испр., перераб. и доп. 2010. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 908 с.

95. Химиотерапия в онкологии. стандарты медицинской помощи Москва, 2017. Сер. Стандарты медицинской помощи / Клиническая больница № 50 ФМБА России Под ред. Дементьев А.С. , Журавлевой Н.И., Кочеткова С.Ю. - М.: Издательская группа "ГЭОТАР-Медиа" 2017. - 800 с.

96. Чернобай, А. В. Рак яичника: патогенез, диагностика, современные аспекты лечения / А. В. Чернобай // Вестник проблем биологии и медицины. - 2013. - Т. 1, № 2. - С. 033-038.

97. Экспериментальное исследование влияния новой фармацевтической композиции дииндолилметана на продолжительность жизни лабораторных животных с опухолью яичников линии а2780сis / О. И. Пчелинцева, В. И.

Киселев, В. В. Удут [и др.] // Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. - 2018. - № 1 (19). - С. 57-61.

98. Эффективность и безопасность стандартных схем химиотерапии первичного и рецидивирующего рака яичников / А. П. Меньшенина, Т. И. Моисе-енко, Е. В. Вереникина [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 3. - С. 187.

99. 3,3'-Оппёо1у1теШапе тёисеБ арор1ов1в in Иишап сапсег сеПБ / Х. Ое, S. Уапда1, G. Яеппег! ^t а1.] // ВюсЬетюа1 апё ЫорИувюа! геБеагсИ соттитса^ош. - 1996. - Уо1. 228, № 1. - Р. 153-158.

100. 3,3'-Оппёо1у1теШапе, but по! тёо1е-3-сагЫпо1, inhibits histоnе ёеасе1у1аБе асхуйу in ргоstаtе сапсег се11s / L. M. Веауег, T. W. Уи, Е. I. Sоkо1оwski [е! а1.] // Tохiсо1оgу апё аррНеё рhагmасо1оgу. - 2012. - Уо1. 263, № 3. - Р. 345351.

101. 3,3' -Вппёо1у1теШапе (DIM) апё its гing-substitutеd hа1оgеnаtеd аnа1оgs (ring-DIMs) induсе diffегеntiа1 mесhаnisms оf suгvivа1 аnd dеаth in аndгоgеn-dереndеnt аnd -indереndеnt ргоstаtе сапсег се11s / А. А. ОоМЬе^, H. D^, D. Mоntеs-Gгаjа1еs [еt а1.] // Gеnеs end сапсег. - 2015. - Уо1. 6, № 5-6. - Р. 265280.

102. 3,3'-Оп^о1у1теШапе induсеs G1 ап^ аnd арорtоsis in ^тап асutе Т-се11 1уmрhоb1аstiс 1еukеmiа сеШ / L. Е. Shогеу, А. M. Hаgmаn, D. Е. Wi11iаms [еt а1.] // РLоS опе. - 2012. - Уо1. 7, № 4. - Р. е34975.

103. 3,3'-Оп^о1у1теШапе mоdu1аtеs агу1 hуdгосагbоn гесерtог оf еsорhаgеа1 squаmоus се11 сагсinоmа to геvегsе ерithе1iа1-mеsеnсhуmа1 transitton through гергеssing RhоА/RОСK1-mеdiаtеd СОХ2/РGЕ2 ра^ау / Р. Zhu, H. yu, K. Zhоu, [еt а1.] // Дошт! оf ехрегimеntа1 & сНтса1 сапсег геsеагсh. - 2020. Уо1. 39, №1:113

104. 3,3'-Diindо1у1mеthаnе induсеs iшшunоtохiсitу viа sр1еnосуtе арорtоsis in nеоnаtа1 т1се / У. S. Rоh, А. Сhо, M. R. Iskm [еt а1.] // Tохiсо1оgу 1еttегs. -2011. - Уо1. 206, № 2. - Р. 218-228.

105. 3,3'-Diindolylmethane inhibits angiogenesis and the growth of transplantable human breast carcinoma in athymic mice / X. Chang, J. C. Tou, C. Hong [et al.] // Carcinogenesis. - 2005. - Vol. 26, № 4. - P. 771-778.

106. 3,3'-Diindolylmethane nanoencapsulation improves its antinociceptive action: Physicochemical and behavioral studies / J. Mattiazzi, M. H. Marcondes Sari, T. B. Brum [et al.] // Colloids and surfaces. B, Biointerfaces. - 2019. - Vol. 181. -P. 295-304.

107. 3,3'-Diindolylmethane suppressed cyprodinil-induced epithelial-mesenchymal transition and metastatic-related behaviors of human endometrial ishikawa cells via an estrogen receptor-dependent pathway / B. G. Kim, J. W. Kim, S. M. Kim [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2018. - Vol. 19, № 1. -P. E189.

108. Analysis of status and countermeasures of cancer incidence and mortality in China. / Wu C , Li M, Meng H, et al. // Sci China Life Sci. - 2019. - 62(5). - P. 640-647.

109. A cost-effectiveness analysis of trastuzumab-containing treatment sequences for HER-2 positive metastatic breast cancer patients in Taiwan / V. Diaby, H. Alqhtani, S. van Boemmel-Wegmann [et al.] // Breast. - 2019. - Vol. 49. - P. 141-148.

110. A novel phytochemical, DIM, inhibits proliferation, migration, invasion and TNF-a induced inflammatory cytokine production of synovial fibroblasts from rheumatoid arthritis patients by targeting MAPK and AKT/mTOR signal pathway / H. Du, X. Zhang, y. Zeng [et al.] // Frontiers in immunology. - 2019. - Vol. 10. - P. 1620.

111. A randomized, placebo-controlled trial of diindolylmethane for breast cancer biomarker modulation in patients taking tamoxifen / C. A. Thomson, H. H. S. Chow, B. C. Wertheim [et al.] // Breast cancer research and treatment. -2017. -Vol. 165, № 1. - P. 97-107.

112. A review of poloxamer 407 pharmaceutical and pharmacological characteristics / G. Dumortier, J. L. Grossiord, F. Agnely, J. C. Chaumeil // Pharmaceutical research. - 2006. - Vol. 23, № 12. - P. 2709-2728.

113. ABC transporters as mediators of drug resistance and contributors to cancer cell biology / J. I. Fletcher, R. T. Williams, M. J. Henderson [et al.] // Drug resistance updates. - 2016. - Vol. 26. - P. 1-9.

114. Adler, S. Indole-3-carbinol inhibits telomerase activity and gene expression in prostate cancer cell lines / S. Adler, G. Rashid, A. Klein // Anticancer research.

- 2011. - Vol. 31, № 11. - P. 3733-3737.

115. Aggarwal, B. B. Molecular targets and anticancer potential of indole-3-carbinol and its derivatives / B. B. Aggarwal, H. Ichikawa // Cell cycle. - 2005. - Vol. 4, № 9. - P. 1201-1215.

116. Ahmad, A. Mechanisms and therapeutic implications of cell death induction by indole compounds / A. Ahmad, W. A. Sakr, K. W. Rahman // Cancers. - 2011.

- Vol. 3, № 3. - P. 2955-2974.

117. An experimental study of the effect of diindolylmethane on alveolocyte and hepatocyte adhesion strength in mice / Kiselev V.I., Sukhikh G.T., Kuznetsov I.N., Pchelintseva O.I. [et al.] // Bulletin of Experimental Biology and Medicine.

- 2019. Vol. 168, № 1. P. 45-47.

118. Anti-cancer effects of 3,3'-Diindolylmethane on human hepatocellular carcinoma cells is enhanced by calcium ionophore: the role of cytosolic Ca2+ and p38 MAPK / y. Jiang, y. Fang, y. ye [et al.] // Frontiers in pharmacology.

- 2019. - Vol. 10. - Article 1167.

119. Attenuation of doxorubicin-induced cardiotoxicity and genotoxicity by an indole-based natural compound 3,3'-diindolylmethane (DIM) through activation of Nrf2/ARE signaling pathways and inhibiting apoptosis / S. Hajra, A. Basu, S. Singha Roy [et al.] // Free radical research. - 2017. - Vol. 51, № 9-10. - P. 812-827.

120. Autophagy inhibition improves the chemotherapeutic efficacy of cruciferous vegetable-derived diindolymethane in a murine prostate cancer xenograft model

/ H. Draz, А. А. Goldberg, Е. S. Tomlinson Guns [et al.] //

Investigational new drugs. - 2018. - Vol. 36, № 4. - Р. 718-725.

121. B-DIM impairs radiation-induced survival pathways independently of androgen receptor expression and augments radiation efficacy in prostate cancer / V. Singh-Gupta, S. Banerjee, С. K. Yunker [et al.] // Cancer letters. - 2012. - Vol. 318, № 1. - Р. 86-92.

122. Begicevic, R. R. ABC transporters in cancer stem cells: beyond chemoresistance / R. R. Begicevic, M. Falasca // International journal of molecular sciences. -2017. - Vol. 18, № 11. - Р. Е2362.

123. Berberine Ameliorates Brain Inflammation in Poloxamer 407-Induced Hyperlipidemic Rats / M. Kim, T. W. Kim, C. J. Kim, [at all.] // Int Neurourol J. - 2019. Nov; 23(Suppl 2): - P. 102-110

124. Bioresponse Dim® 150. - URL: https://www.bioresponse.com/product/bd 1 -bi-oresponse-dim-150-2/ ^ara oбpaщeния: 10.12.2020). - Text : electronic.

125. Brasseur, K. Chemoresistance and targeted therapies in ovarian and endometrial cancers / K. Brasseur, N. Gevry, Е. Asselin // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 3. - P. 4008-4042.

126. Bulun, S. Е. Epithelial mutations in endometriosis: link to ovarian cancer / S. E. Bulun, Y. Wan, D. Matei // Endocrinology. - 2019. - Vol. 160, № 3. - P. 626-638.

127. Busbee, P. B. Natural indoles, indole-3-carbinol and 3,3'-diindolymethane, inhibit T cell activation by staphylococcal enterotoxin B through epigenetic regulation involving HDAC expression / P. B. Busbee, M. Nagarkatti, P. S. Nagarkatti // Toxicology and applied pharmacology. - 2014. - Vol. 274, № 1.

- P. 7-16.

128. Cancer drug resistance: an evolving paradigm / C. Holohan, S. Van Schaeybroeck, D. B. Longley, P. G. Johnston // Nature reviews. Cancer. - 2013.

- Vol. 13, № 10. - P. 714-726.

129. Сагdiоvаsсu1аг disеаsе in Етюре: ерidеmiо1оgiса1 uрdаtе 2016 / N. Tоwnsеnd, L. Wi1sоn, Р. Bhаtnаgаг [еt а1.] // Еuгореаn hеагt jоuгnа1. - 2016. - Уо1. 37, № 42. - Р. 3232-3245.

130. Сhаngеs in ехргеssiоn, аnd/ог mutаtiоns in TGF-bеtа гесерtогs (TGF-bеtа RI аnd TGF-bеtа RII) аМ Smаd 4 in ^тап оvагiаn tumогs / M. L. А^опу, R. Nаiг, Р. Sеbаstiаn, D. Kагunаgагаn // Jоuгnа1 оf сапсег геsеагсh аМ с1iniса1 опсо^у. - 2010. - Уо1. 136, № 3. - Р. 351-361.

131. Сhеmоргеvеntivе Аgеnt 3,3''-Diindо1у1mеthаnе Inhibits MDM2 in Со1огес:а1 Сапсег Се1Ь / Х. Gао, J. Liu, K. В. ОДо [еt а1.] // Intегnаtiоnа1 Jоuгnа1 оf Mо1есu1аг Sсiеnсеs. - 2020. -Уо1. 13:4642.

132. Сhеni, А. Gеhа1tеnеn Vогtгаgs dаг; vегg1еiсh : Сhеmikегtгеffеn In^bi^ta / А. Сhеni. - Tехt : е1есtгоniс // Аngеwаndtе Сhеmiе. - 1953. - Уо1. 65, № 10. - Р. 263. - URL: httрs://оп1inе1ibгаrу.wi1еу.соm/dоi/10.1002/аngе.19530651005 (дата обращения: 10.12.2020).

133. СЫаг^^ А. А snарshоt оf сhеmогеsistаnсе to РАRР iпhibitогs / А. Сhiаrugi // Tгеnds in рhаrmасо1оgiса1 sсiеnсеs. - 2012. - Уо1. 33, № 1. - Р. 42-48.

134. ^risfe, Е. L. Асquirеd ^етоШегару геsistаnсе in оvагiаn сапсег / Е. L. ^ris-te, D. D. L. Bоwtе11 //АппаЬ оf оnсо1оgу. - 2017. - Уо1. 28, Suрр1. 8. - Р. viii13-viii15.

135. Qiniса1 tохiсо1оgу оf сошшегсiа1 ргоduсts: асutе роisоning / R. Е. Gоssе1in, H. С. Hоdgе, R. Р. Smith, M. N. G1еаsоn. - 4th еd. - Bа1timоге : WH^ms & Wi1-kins, 1975. - Р. 427.

136. Сотрага^е ргесНшса1 рhагmасоkinеtiсs studу оf 3,3'-diindо1у1mеthаnе for-mu1аtiоns: is регsоnа1izеd tгеаtmеnt end tагgеtеd сhеmоргеvеntiоn in thе ^п7оп? / M. Ра1tsеv, У. Kisе1еv, Е. Muуzhnеk [еt а1.] // ^е ЕРMА jоuгnа1. -2013. - Уо1. 4, № 1. - Агtiс1е 25.

137. СоггеЫюп оf р53 mutаtiоns with rеsistаnсе !о р1аtinum-bаsеd сhеmоthегару аnd shоrtеnеd suгvivа1 in оvагiаn сапсег / А. Rе1еs, W. H. Wеn, А. Sсhшidег [еt а1.] // СНшса1 сапсег геsеагсh. - 2001. - Уо1. 7, № 10. - Р. 2984-2997.

138. Cul4 E3 ubiquitin ligase regulates ovarian cancer drug resistance by targeting the antiapoptotic protein BIRC3 / X. Hu, y. Meng, L. Xu [et al.] // Cell death and disease. - 2019. - Vol. 10, № 2. - P. 104.

139. Cytostatic and antiestrogenic effects of 2-(indol-3-ylmethyl)-3,3'-di-indolylmethane, a major in vivo product of dietary indole-3-carbinol / y. C. Chang, J. Riby, G. H. Chang [et al.] // Biochemical pharmacology. - 1999. -Vol. 58, № 5. - P. 825-834.

140. Damia, G. Platinum resistance in ovarian cancer: role of DNA repair / G. Damia, M. Broggini // Cancers. - 2019. - Vol. 11, № 1. - P. E119.

141. Dietary diindolylmethane suppresses inflammation-driven lung squamous cell carcinoma in mice / J. M. Song, X. Qian, F. Teferi [et al.] // Cancer prevention research. - 2015. - Vol. 8, № 1. - P. 77-85.

142. Diindolylmethane (DIM) selectively inhibits cancer stem cells / A. Semov, L. Iourtchenco, L. F. Liu [et al.] // Biochemical and biophysical research communications. - 2012. - Vol. 424, № 1. - P. 45-51.

143. Early-stage atherosclerosis in poloxamer 407-induced hyperlipidemic mice: pathological features and changes in the lipid composition of serum lipoprotein fractions and subfractions / T. A. Korolenko, T. P. Johnston, F. V. Tuzikov, [et al.]. // Lipids Health Disease. - 2016. Vol. - 22. № 15:16.

144. Effect of new pharmaceutical composition of diindolylmethane on life expectancy of xenografts with transplanted ovarian cancer cell line / O. I. Pchelintseva, V. I. Kiselev, V. M. Drukh [et al.] // Topical areas of fundamental and applied research XVIII : proceedings of the conference. - North Charleston, USA, 2019.

145. Endogenous estrogens, estrogen metabolites, and breast cancer risk in postmenopausal Chinese women / S. C. Moore, C. E. Matthews, X. Ou Shu [et al.] // Journal of the National Cancer Institute. - 2016. - Vol. 108, № 10. -Article 103.

146. Enhanced cisplatin cytotoxicity by disturbing the nucleotide excision repair pathway in ovarian cancer cell lines / M. Selvakumaran, D. A. Pisarcik, R. Bao [et al.] // Cancer research. - 2003. - Vol. 63, № 6. - P. 1311-1316.

147. Epidemiology and treatment patterns of epithelial ovarian cancer / P. Jessmon, T. Boulanger, W. Zhou, P. Patwardhan // Expert review of anticancer therapy. - 2017. - Vol. 17, № 5. - P. 427-437.

148. Epigenetic modifications of Nrf2 by 3,3'-diindolylmethane in vitro in TRAMP C1 cell line and in vivo TRAMP prostate tumors / T. y. Wu, T. O. Khor, Z. y. Su [et al.] // The AAPS journal. - 2013. - Vol. 15, № 3. - P. 864-874.

149. ERCC1 as a marker of ovarian cancer resistance to platinum drugs / Bogush T.A., Popova A.S., Dudko E.A., [et al.] // Antibiotics and chemoterapy. - 2015. - V. 60, № 3-4. - P. 42-50.

150. ERK signaling mediates long-term low concentration 3,3'-diindolylmethane inhibited nasopharyngeal carcinoma growth and metastasis: An in vitro and in vivo study / F. Li, C. Chen, S. M. Chen [et al.] // Oncology reports. - 2016. - Vol. 35, № 2. - P. 955-961.

151. Eskander, R. N. The epigenetic landscape in the treatment of gynecologic malignancies / R. N. Eskander // American Society of Clinical Oncology educational book / ASCO. - 2018. - Vol. 38. - P. 480-487.

152. FOXM1-mediated downregulation of uPA and MMP9 by 3,3'-diindolylmethane inhibits migration and invasion of human colorectal cancer cells / H. Jin, X. J. Li, M. H. Park, S. M. Kim // Oncology reports. - 2015. - Vol. 33, № 6. - P. 3171-3137.

153. Genome-wide analysis of gynecologic cancer: The Cancer Genome Atlas in ovarian and endometrial cancer / M. Iijima, K. Banno, R. Okawa [et al.] // Oncology letters. - 2017. - Vol. 13, № 3. - P. 1063-1070.

154. Genome-wide transcriptome analysis reveals inactivation of Wnt/p-catenin by 3,3'-diindolylmethane inhibiting proliferation of colon cancer cells / S. H. Leem, X. J. Li, M. H. Park [et al.] // International journal of oncology. - 2015. - Vol. 47, № 3. - P. 918-926.

155. Indole-3-carbinol (I3C) and its major derivatives: their pharmacokinetics and important roles in hepatic protection / S. Q. Wang, L. S. Cheng, y. Liu [et al.] // Current drug metabolism. - 2016. - Vol. 17, № 4. - P. 401-419.

156. Indole-3-carbinol and 3,3'-diindolylmethane induce expression of NAG-1 in a p53-independent manner / S. H. Lee, J. S. Kim, K. yamaguchi [et al.] // Biochemical and biophysical research communications. - 2005. - Vol. 328, № 1. - P. 63-69.

157. Indole-3-carbinol induces G1 cell cycle arrest and apoptosis through aryl hydrocarbon receptor in THP-1 monocytic cell line / S. Mohammadi, F. S. Seyedhosseini, N. Behnampour, y. yazdani // Journal of receptor and signal transduction research. - 2017. - Vol. 37, № 5. - P. 506-514.

158. Indole-3-carbinol inhibits CDK6 expression in human MCF-7 breast cancer cells by disrupting Sp1 transcription factor interactions with a composite element in the CDK6 gene promoter / E. J. Cram, B. D. Liu, L. F. Bjeldanes, G. L. Firestone // The Journal of biological chemistry. - 2001. - Vol. 276, № 25. - P. 2233222340.

159. Inhalation delivery of a novel diindolylmethane derivative for the treatment of lung cancer / N. Ichite, M. Chougule, A. R. Patel [et al.] // Molecular cancer therapeutics. - 2010. - Vol. 9, № 11. - P. 3003-3314.

160. Inhibitory effect of the low-toxic exogenous aryl hydrocarbon receptor modulator 3'3-diindolylmethane on gastric cancer in mice / M. Su, C. Qian, y. Hu [et al.] // Oncology letters. - 2017. - Vol. 14, № 6. - P. 8100-8105.

161. In vivo and in vitro study on the role of 3,3' '-diindolylmethane in treatment and prevention of nasopharyngeal carcinoma / C. Chen, S. M. Chen, B. Xu [et al.] // Carcinogenesis. - 2013. - Vol. 34, № 8. - P. 1815-1821.

162. Involvement of STAT5 in Oncogenesis / C.E. Halim, S. Deng, M. S. Ong, C. [at all.] // Biomedicines. - 2020. Aug. - 28. Vol. - 8(9) - P. 316.

163. Kandala, P. K. Diindolylmethane suppresses ovarian cancer growth and potentiates the effect of cisplatin in tumor mouse model by targeting signal

transducer and activator of transcription 3 (STAT3) / P. K. Kandala, S. K. Srivastava // BMC medicine. - 2012. - Vol. 10. - Article 9.

164. Kandala, P. K. DIMming ovarian cancer growth / P. K. Kandala, S. K. Srivastava // Current drug targets. - 2012. - Vol. 13, № 14. - P. 1869-1875.

165. Kandala, P. K. Regulation of macroautophagy in ovarian cancer cells in vitro and in vivo by controlling glucose regulatory protein 78 and AMPK / P. K. Kandala, S. K. Srivastava // Oncotarget. - 2012. - Vol. 3, № 4. - P. 435449.

166. Lanza-Jacoby, S. 3,3'-Diindolylmethane enhances apoptosis in docetaxel-treated breast cancer cells by generation of reactive oxygen species / S. Lanza-Jacoby, G. Cheng // Pharmaceutical biology. - 2018. - Vol. 56, № 1. - P. 407-414.

167. Lee, G. A. Treatment with phytoestrogens reversed triclosan and bisphenol A-induced anti-apoptosis in breast cancer cells / G. A. Lee, K. C. Choi, K. A. Hwang // Biomolecules and therapeutics. - 2018. - Vol. 26, № 5. - P. 503-511.

168. Lee, J. 3,3'-Diindolylmethane inhibits TNF-a- and TGF-0-induced epithelial-mesenchymal transition in breast cancer cells / J. Lee // Nutrition and cancer. -2019. - Vol. 71, № 6. - P. 992-1006.

169. Lee, y. C. Treatment strategies for endometrial cancer: current practice and perspective / y. C. Lee, S. Lheureux, A. M. Oza // Current opinion in obstetrics and gynecology. - 2017. - Vol. 29, № 1. - P. 47-58.

170. Lemanne, D. Advising Women Undergoing Treatment for Breast Cancer: A Narrative Review / D. Lemanne, V. Maizes // Journal of alternative and complementary medicine. - 2018. -Vol. 24, № 9. -P. 902-909.

171. Leong, H. Cytostatic effects of 3,3'-diindolylmethane in human endometrial cancer cells result from an estrogen receptor-mediated increase in transforming growth factor-alpha expression / H. Leong, G. L. Firestone, L. F. Bjeldanes // Carcinogenesis. - 2001. - Vol. 22, № 11. - P. 1809-1817.

172. Li, y. Chemopreventive agent 3,3'-diindolylmethane selectively induces proteasomal degradation of class I histone deacetylases / y. Li, X. Li, B. Guo // Cancer research. - 2010. - Vol. 70, № 2. - P. 646-654.

173. Li, y. Role of BioResponse 3,3'-diindolylmethane in the treatment of human prostate cancer: clinical experience / y. Li, F. H. Sarkar // Medical principles and practice. - 2016. - Vol. 25, Suppl. 2. - P. 11-17.

174. Liang, K. 3,3'-Diindolylmethane attenuates cardiomyocyte hypoxia by modulating autophagy in H9c2 cells / K. Liang, W. H. Qian, J. Zong // Molecular medicine reports. - 2017. - Vol. 16, № 6. - P. 9553-9560.

175. Lord, C. J. Mechanisms of resistance to therapies targeting BRCA-mutant cancers / C. J. Lord, A. Ashworth // Nature medicine. - 2013. - Vol. 19, № 11. - P. 1381-1388.

176. Lord, R. S. Estrogen metabolism and the diet-cancer connection: rationale for assessing the ratio of urinary hydroxylated estrogen metabolites / R. S. Lord, B. Bongiovanni, J. A. Bralley // Alternative medicine review. - 2002. - Vol. 7, № 2. - P. 112-129.

177. Mechanisms for estrogen receptor expression in human cancer / H. Hua, H. Zhang, Q. Kong, y. Jiang // Experimental hematology and oncology. - 2018. -Vol. 7. - Article 24.

178. Minion, L. E. The safety and efficacy of bevacizumab in the treatment of patients with recurrent or metastatic cervical cancer / L. E. Minion, K. S. Tewari // Expert review of anticancer therapy. - 2017. - Vol. 17, № 3. - P. 191-198.

179. Moore, K. Endometrial cancer: is this a new disease? / K. Moore, M. A. Brewer // American Society of Clinical Oncology educational book/ ASCO. - 2017. -Vol. 37. - P. 435-442.

180. MTT versus other cell viability assays to evaluate the biocompatibility of root canal filling materials: a systematic review / A. Pintor, L. D. Queiroz, R. Barcelos, [at all.] // International endodontic journal. -2020. -V. 53. - P. 13481373

181. Multifaceted impact of microRNA 493-5p on genome-stabilizing pathways induces platinum and PARP inhibitor resistance in BRCA2-mutated carcinomas / K. Meghani, W. Fuchs, A. Detappe [et al.] // Cell reports. - 2018. - Vol. 23, № 1. - P. 100-111.

182. Multifunctional Pluronic P123/F127 mixed polymeric micelles loaded with paclitaxel for the treatment of multidrug resistant tumors / W. Zhang,Y. Shi, Y. Chen [et al.] // Biomaterials. - 2011. - Vol. 32, № 11. - P. 2894-2906.

183. Nagarajan, R. Potassium hydrogen sulfate-catalyzed reactions of indoles: a mild, expedient synthesis of bis-indolylmethanes / R. Nagarajan, T. Perumal Paramasivan. - Text : electronic // Chemistry Letters. - 2004. - Vol. 33, № 3. -P. 288-289. - URL: https://www.iournal.csi.ip/doi/10.1246/cl.2004.288 faaTa oбpaщeния: 10.12.2020).

184. Normal human immune cells are sensitive to telomerase inhibition by Brassica-derived 3,3'-diindolylmethane,partly mediated via ERa/p-AP1 signaling / C. Herz, H. T. T. Tran, S. Landerer [et al.] // Molecular nutrition and food research . - 2017. - Vol. 61, № 9. - Article 1600524.

185. Oral administration of 3,3'-diindolylmethane inhibits lung metastasis of 4T1 murine mammary carcinoma cells in BALB/c mice / E. J. Kim, M. Shin, H. Park [et al.] // The Journal of nutrition. - 2009. - Vol. 139, № 12. - P. 2373-2379.

186. Ottevanger, P. B. Ovarian cancer stem cells more questions than answers / P. B. Ottevanger // Seminars in cancer biology. - 2017. - Vol. 44. - P. 67-71.

187. Overexpression of DDB2 enhances the sensitivity of human ovarian cancer cells to cisplatin by augmenting cellular apoptosis / B. M. Barakat, Q. E. Wang, C. Han [et al.] // International journal of cancer. - 2010. - Vol. 127, № 4. - P. 977988.

188. p53 protein aggregation promotes platinum resistance in ovarian cancer / Y. Yang-Hartwich, M. G. Soteras, Z. P. Lin [et al.] // Oncogene. - 2015. - Vol. 34, № 27. - P. 3605-3616.

189. Patent № 6086915 United States, IPC A61K 9/66. Compositions and methods of adjusting steroid hormone metabolism through phytochemicals : №

09/053,180 : dесl. 04.01.1998 : р^1. 07.11.2000 / Zеligs M. А., Jасоbс I. С. ; аssignее Biоrеsроnsе L. L. С., Bоuldеr, Со1о. - 15 р.

190. Раtеnt № 6416793 Unitеd Stаtеs, ¡РС A61K 35/78, А61 K9/14, А61 K9/16, А61 K9/50. Fоrmulаtiоn а^ usе оf соntrоllеd-rеlеаsе ^о1е аlkаlоids : № 09/614,007 : dесl. 11.07.2000 : рubl. 09.07.2002 / Zеligs M. А., Jасоbс I. С.; аssignее Biоrеsроnsе L. L. С., Bоuldеr, Со1о. - 9 р.

191. Рhаrmасоkinеtiсs end tissuе disроsitiоn оf indоlе-3-саrbinоl end its асid соndеnsаtiоn рrоduсts аftеr оrаl аdministrаtiоn tо miсе / M. J. А^епо^ M. M. Mаnsоn, R. D. Vеrsсhоylе ^t а1.] // Сliniсаl саnсеr ^еагск - 2004. - Vоl. 10, № 15. - Р. 5233-5241.

192. Рhsiоlоgiсаl mоdеling оf fоrmulаtеd аnd сrystаllinе 3,3'-diindоlylmеthаnе рhаrmасоkinеtiсs Mowing ог^ аdministrаtiоn in miсе / M. J. А^е^т, M. M. Mаnsоn, R. Vеrsсhоylе [еt а1.] // Drug mеtаbоlism аnd disроsitiоn : thе biоlоgiсаl fаtе оf сhеmiсаls. - 2004. - Ш. 32, № 6. - Р. 632-638.

193. Рittо-Bаrry, А. РЫгашс® blосk-сороlymеrs in mеdiсinе: frоm ^еш1са1 аnd biоlоgiсаl vеrsаtility tо rаtiоnаlisаtiоn аnd сliniсаl аdvаnсеs / А. РШо-Бапу, N. Р. E. Bаrry // Роlymеr сhеmistry. - 2014. - Vоl. 5, № 10. - Р. 3291-3297.

194. РЫготс b^k сороlymеrs аltеr арорtоtiс sigml trаnsduсtiоn оf dохоrubiсin in drug-rеsistаnt саnсеr сеlls / T. Minto, E. V. Bаtrаkоvа, S. Li ^t а1.] // Jоurnаl оf соntrоllеd rеlеаsе. - 2005. - Ш. 105, № 3. - Р. 269-278.

195. Рlurоniс b^k сороlymеrs: nоvеl funсtiоns in ultrаsоund-mеdiаtеd gеnе trаnsfеr аnd аgаinst се11 dаmаgе / У. С. ОДе^ H. D. Liаng, Q. Р. Zhаng [еt а1.] // Ultrаsоund in mеdiсinе аnd biоlоgy. - 2006. - Vоl. 32, № 1. - Р. 131-137.

196. РгесНшса1 аntitumоr асtivity оf Ше diindоlylmеthаnе fоrmulаtiоn in хеnоgrаft mоusе mоdеl оf рrоstаtе саnсеr / V. I. Kisеlеv, V. M. Drukh, E. L. M^zh^k ^t а1.] // Eхреrimеntаl Оnсоlоgy. - 2014. -Vоl. 36. № 2. -Р. 90-93.

197. Рrаbhu, B. Antiрrоlifеrаtivе аnd аnti-inflаmшаtоry рrореrtiеs оf di-indоlylmеthаnе Bnd luреоl аgаinst N-butyl-N-(4-hydrохybutyl) nitrоsашLnе in-duсеd blаddеr саrсinоgеnеsis in ехреrimеntаl rаts / B. РшЬ^, D. Bаlаkгishnаn,

S. Sundаrеsаn // Humаn а^ ехpеrimеntаl tохiсоlоgy. - 2016. - Vоl. 35, № 6. -Р. 685-692.

198. Рrеdiсtiоn оf саnсеr inсidеnсе аnd mоrtаlity in Kоrеа, 2017 / K. W. Jung, У. J. Wоn, С. M. Оh [et а!.] // Саnсеr rеsеаrсh аnd trеаtmеnt. - 2017. - Vоl. 49, №2 2.

- Р. 306-312.

199. Rесоmmеndаtiоns for biоmаrkеr tеsting in еpithеliаl оvаriаn саnсеr. A nаtiоnаl соnsеnsus stаtеmеnt by thе Spаnish Sосiеty оf Раthоlоgy аnd thе Spаnish Sосiеty оf Mеdiсаl Оnсоlоgy / А. Оа^т, R. Guаrсh, Р. Bаrrеtinа [еt а1.] // Rеvistа еspаñоlа dе pаtоlоgíа. - 2018. - Vоl. 51, № 2. - Р. 84-96.

200. Rеprоduсtivе hеаlth саrе асrоss thе lifесоursе оf thе fеmаlе саnсеr pаtiеnt / L. A. Rubinsаk, M. S. Сhristiаnsоn, A. Akеrs [еt а!] // Suppоrtivе саrе in садсе^

- 2019. - Vоl. 27, № 1. - Р. 23-32.

201. Rоlе оf Mаtriх Mеtаllоprоtеinаsеs in Angiоgеnеsis аnd Саnсеr / S. Quintera-Fаbián, R. Агсео^, E. Bесеrril-Villаnuеvа, [аt аП.] // Frontiers in оnсоlоgy. -2019. - Ш. 9. - Р. 1370..

202. Sаfе, S. The аryl hydrосаrbоn rесеptоr (AhR) аs а drug tаrgеt fоr саnсеr сhеmоthеrаpy / S. Sаfе, У. Œeng, U. H. Jin // Errent оpiniоn in tохiсоlоgy. -2017. - Ш. 2. - Р. 24-29.

203. Sаfеty а^ tоlеrаbility оf dim-bаsеd thеrаpy dеsignеd аs pеrsоnаlizеd аpprоасh tо rеvеrsе prоstаtiс intrаеpithеliаl nеоplаsiа (РIN) / M. Раltsеv, V. Kisеlеv, E. Muyzhnek [еt а1] // № EРMA jоurnаl. - 2014. - Ш. 5, № 1. - Artiсlе 18.

204. Sесоndаry sоmаtiс mutаtiоns rеstоring КАБ51С аnd RAD51D аssосiаtеd with асquirеd rеsistаnсе to the РARР inhibitоr ruсаpаrib in high-grаdе оvаriаn саrсinоmа / О. Kоndrаshоvа, M. Nguyеn, K. Shiеld-Artin [et а1.] // Саnсеr disсоvеry. - 2017. - Vоl. 7, № 9. - Р. 984-998.

205. Sеquеntiаl thеrаpеutiс tаrgеting оf оvаriаn Саnсеr hаrbоring dysfunсtiоnаl BRСA1/ T. Bаlосh, V. M. Lópеz-Оzunа, Q. Wаng [et а1] // BMС саnсеr. -2019.

- Ш. 19, № 1. - Р. 44.

206. Sсhаefer, T. SОX2 аnd p53 Eхpressiоn Соntrоl Соnverges in РI3K/AKT Signаling with Ventile Impliсаtiоns fоr Stemness аnd Саnсer / T. Sсhаefer, R.

Stеinеr, С. Lеngеrkе // Intеrnаtiоnаl jоurnаl оf mоlесulаr sсiеnсеs. -2020. ^о1. 21, №14. -Р. 4902.

207. Sauras V.S. Tаrgеting Nеоvаsсulаturе with Multitаrgеtеd Antiаngiоgеnеsis Tyrоsinе Kinаsе Inhibitors in Nоn-smаll Се11 Lung Саnсеr // V. S. Skоurаs, С. Mаrаgkоs, D. Grарsа, K. N. Syrigоs // BiоDrugs. -2016. - Ш. 30 (5).- Р. 421439.

208. Synthеtiс dimеr оf ^ок^-са^то!: sесоnd gеnеrаtiоn diеt dеrivеd аnti-саnсеr аgеnt in hоrmоnе sеnsitivе рrоstаtе саnсеr / V. Р. Gаrikараty, B. T. Ashоk, K. Tаdi [et а!.] // Thе Рrоstаtе. - 2006. - Vоl. 66, № 5. - Р. 453-462.

209. Tаmохifen-resistаnt b^st саnсer œlls аre resistаnt tо DNA-dаmаging сhemоtherарy beсаuse оf uрregulаted BARD1 аМ BRСA1 / У. Zhu, У. Liu, С. Zhаng [et а1. ] // Nаture сошшuniсаtiоns. - 2018. - Vоl. 9, № 1. - Р. 1595.

210. Tаrgeting оf аryl hydrосаrbоn reсeрtоr-mediаted асtivаtiоn оf сyсlоохygenаse-2 eхрressiоn by the indоle-3-саrbinоl metаbоlite 3,3'-diindоlylmethаne in breаst саnсer сells / S. С. Degner, A. J. Рароutsis, О. Selmin, D. F. Rоmаgnоlо // The Jоurnаl оf nutritiоn. - 2009. - Ш. 139, № 1. - Р. 26-32.

211. Tаrgeting the miсrосirсulаtiоn by indоle-3-саrbinоl аnd its mаin derivаte 3,3','-diindоlylmethаne: effeсts ОП аngiоgenesis, thrоmbоsis аМ inflашшаtiоn / E. Ашро&, B. M. Sсhmitt, M. D. Menger, M. W. Lаsсhke // Mini reviews in meditin^ сhemistry. - 2018. - Ш. 18, № 11. - Р. 962-968.

212. The соmраrаtive effiсасy аnd risk оf h^ms оf the intrаvenоus аnd subсutаneоus fоrmulаtiоns оf trаstuzumаb in раtients with HER2-роsitive breаst саnсer: а rарid review / M. Vаn den Nest, A. Gleсhner, M. Gоld, G. Gаrtlehner // Systemаtiс reviews. - 2019. - Vоl. 8, № 1. - Р. 321.

213. The different meсhаnisms оf саnсer drug resistаnсe: а brief review / B. Mаnsооri, A. Mоhаmmаdi, S. Dаvudiаn [et а!.] // Advonœd рhаrmасeutiсаl bulletin. - 2017. - Ш. 7, № 3. - Р. 339-348.

214. The тра^ оf роlохаmer 407 оп the ultrаstruсture оf the liver аМ evidenсe for скатке by eхtensive endоtheliаl аМ kuрffer се!1 endосytоsis / A.

Warren, V. Benseier, V. C. Cogger [et al.] // Toxicologic pathology. - 2011. -Vol. 39, № 2. - P. 390-397.

215. The incidence of endometrial cancer in women with BRCA1 and BRCA2 mutations: an international prospective cohort study / Y. Segev, J. Iqbal, J. Lu-binski [et al.] // Gynecologic oncology. - 2013. - Vol. 130, № 1. - P. 127-131.

216. The major cyclic trimeric product of indole-3-carbinol is a strong agonist of the estrogen receptor signaling pathway / J. E. Riby, C. Feng, Y. C. Chang [et al.] // Biochemistry. - 2000. - Vol. 39, № 5. - P. 910-918.

217. The potential efficacy of 3,3'-diindolylmethane in prevention of prostate cancer development / F. Fares, N. Azzam, B. Appel [et al.] // European journal of cancer prevention. - 2010. - Vol. 19, № 3. - P. 199-203.

218. The risk of endometrial cancer in women with BRCA1 and BRCA2 mutations. A prospective study / M. E. Beiner, A. Finch, B. Rosen [et al.] // Gynecologic oncology. - 2007. - Vol. 104, № 1. - P. 7-10.

219. Therapeutic options for management of endometrial hyperplasia / V. Chandra, J. J. Kim, D. M. Benbrook [et al.] // Journal of gynecologic oncology.

- 2016. - Vol. 27, № 1. - P. e8.

220. Therapeutic potential of targeting Wnt/ß-catenin pathway in treatment of colorectal cancer: rational and progress / A. Bahrami, F. Amerizadeh, S. ShahidSales [et al.] // Journal of cellular biochemistry. - 2017. - Vol. 118, № 8.

- P. 1979-1983.

221. Therapy Insight: fertility in women after cancer treatment / P. Morice, P. Pautier, R. Fanchin [et al.] // Nature clinical practice. Endocrinology and metabolism. -2007. - Vol. 3, № 12. - P. 819-826.

222. Thesing, J. Beiträge zur chemie des indols, III. Mitteilung: über die einwirkung von alkali auf quartäre salze des gramins / J. Thesing // Chemische Berichte homepage. - 1954. - Vol. 87, № 5. - P. 692-699.

223. Thompson, D. Cancer incidence in BRCA1 mutation carriers / D. Thompson, D. F. Easton // Journal of the National Cancer Institute. - 2002. - Vol. 94, № 18. -P. 1358-1365.

224. Thоmsоn, С. А. Сhеmорrеvеntivе рrореrtiеs оf 3,3'-diindо1у1mеthаnе in bгеаst сапсег: еvidеnсе from ехрегimеntа1 аnd ^тап studiеs / С. А. Thоmsоn, Е. Hо, M. В. Strom // Nutritfon геviеws. - 2016. - Уо1. 74, № 7. - Р. 432-443.

225. Tохiсitу а^ quа1itу оf 1ifs айег аdjuvаnt сhеmогаdiоthегару vегsus гаdiоthегару а1опе fог wоmеn with high-risk е^отеМа1 сапсег (РОRTЕС-3): ап ореn-1аbе1, т^^еп^е, гаndошisеd, рhаsе 3 tгiа1 / S. M. Dе Воег, M. Е. Роwе11, L. Mi1еshkin [еt а1.] // Thе Lаnсеt. Опсо^у. - 2016. - Уо1. 17, № 8. -Р. 1114-1126.

226. Tsitouras Р. Сетса1 сапсег: sсrееning, diаgnоsis аnd stаging / Р. Tsiburas, S. Zегvоudis, В. Mаnаv, [еt а11] // Дот-па1 BUОN. - 2016. - У. 21, № 2. - Р. 320-325

227. Twо distort tumоrigеniс ргосеssеs in еndоmеtгiа1 еndоmеtгiоid аdеnосаrсinоmа / У. Sugiуаmа, О. Gоtоh, N. Fukui [еt а1.] // ^е Аmегiсаn jоuгnа1 оf раШо^у. - 2020. - Уо1. 190, № 1. - Р. 234-251.

228. Twо ^е^ tагgеts for Ше аnti-саnсег еffесt оf ^о1е dегivаtivеs from сгuсifегоus vеgеtаb1еs: РI3K/Аkt/mTОR signа11ing раthwау аnd thе агу1 hуdгосагbоn гесерtог / А. Роро1о, А. Рintо, M. Dаg1iа ^t а1.] // Sеmin Сапсег Вю1. - 2017. -Уо1. 46 - Р. 132-137.

229. US А е^отеМа1 сапсег ргоjесtiоns to 2030: stou1d wе bе соnсегnеd? / M. А. Shеikh, А. D. А1Шоше, K. Е. Fгееsе [еt а1.] // Futuге оnсо1оgу. - 2014. -Уо1. 10, № 16. - Р. 2561-2568.

230. vаn Zу1, В. Biоmагkегs оf р^шт геsistаnсе in оvагiаn сапсег: whаt сап wе usе to imрrоvе tгеаtmеnt / В. vаn Zу1, D. Tаng, N. А. Bоwdеn // Еndосгinе ге1аtеd сапсег. - 2018. - Уо1. 25, № 5. - Р. R303-R318.

231. Wаsniеwski T. Аке^ ехргеssiоn оf 1уsорhоsрhаtidiс асid гесерtогs, in аssосiаtiоn with thе sуnthеsis оf еstrоgеns аnd аndгоgеns in tуре 1 е^отеМа1 сапсег biо1оgу / T. Wаsniеwski, I. Wос1аwеk-Роtосkа // Gуnесо1 Еndосгinо1. -2018. - V. 34, № 5. - Р. 422-427

232. Wattenberg, L. W. Effects of dietary constituents on the metabolism of chemical carcinogens / L. W. Wattenberg // Cancer research. - 1975. - Vol. 35, № 11, pt. 2. - P. 3326-3331.

233. Weigle, W. O. Anaphylactogenic properties of soluble antigen-antibody complexes in the guinea pig and rabbit / W. O. Weigle, C. G. Cochrane, F. J. Dixon // The Journal of immunology. - 1960. - Vol. 85. - P. 469-477.

234. Whole-genome characterization of chemoresistant ovarian cancer / A. M. Patch, E. L. Christie, D. Etemadmoghadam [et al.] // Nature. - 2015. - Vol. 521, № 7553. - P. 489-494.

235. yao, S. The FOXO3-FOXM1 axis: A key cancer drug target and a modulator of cancer drug resistance / S. yao, L. y. Fan, E. W. Lam // Seminars in cancer biology. - 2018. - Vol. 50. - P. 77-89.

236. yu, J. Aryl hydrocarbon receptor enhances the expression of miR-150-5p to suppress in prostate cancer progression by regulating MAP3K12 / J. yu, y. Feng, y. Wang, [ et all.] // Arch Biochem Biophys. - 2018. - V. 654, № 15.- P. 47-54.