СПОСОБЫ КОРРЕКЦИИ РАННИХ МЕХАНИЗМОВ КАНЦЕРОГЕНЕЗА В ОРГАНАХ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, доктор наук Друх Вадим Михайлович

• Друх Вадим Михайлович
• доктор наук
• 2017

Оглавление диссертации доктор наук Друх Вадим Михайлович

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

1.1. Статистика заболеваемости раком репродуктивных органов в России и мире

1.2. Характеристика предраковых процессов в органах репродуктивной системы

1.3. Ранние механизмы канцерогенеза

1.3.1. Генетические факторы

1.3.2. Эпигенетика

1.3.3. Сигнальные пути и факторы транскрипции

1.3.4. Пролиферация и апоптоз

1.3.5. Воспаление, цитокины и факторы роста

1.3.6. Опухолевые стволовые клетки

1.3.7. Гормональный канцерогенез

1.3.8. Инфицирование ВПЧ

1.4. Прородные соединения, обладающие фармакологической активностью в отношении механизмов раннего канцерогенеза

1.5. Активные субстанции I3C, DIM и EGCG

1.5.1. Влияние на генетические механизмы

1.5.2. Влияние на эпигенетическую регуляцию

1.5.3. Регуляция сигнальных путей

1.5.4. Влияние на клеточный цикл (пролиферация/апоптоз)

1.5.5. Противовоспалительные свойства

1.5.6. Ингибирование ОСК

1.5.7. Влияние на гормон-зависимые сигнальные пути

1.5.8. Противовирусный потенциал в отношении ВПЧ

1.6. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Изучаемые субстанции и препараты

2.2. Материалы и методы экспериментальных исследований на лабораторных животных

2.2.1. Лабораторные животные и их содержание

2.2.2. Лабораторные исследования

2.2.3. Исследования общей физиологии

2.2.4. Патоморфологические исследования

2.3. Исследования фармацевтической активности препарата (работа с клеточными линиями)

2.3.1. Опухолевые клетки

2.3.2. Модель in vitro

2.3.3. Модель in vivo

2.4. Эпигенетическая и гормональная активность в экспериментах на животных

2.4.1. Изучение влияния на гистондеацетилазу

2.4.2. Изучение влияния на метилирование генов-онкосупрессоров

2.4.3. Изучение влияния на метаболизм эстрогенов

2.5. Клинические исследования

2.5.1. Изучение баланса факторов роста в канцерогенезе в предстательной железе

2.5.2. Изучение метилирования генов-онкосупрессоров в предраковых процессах в эндометрии и шейке матки

2.5.3. Изучение метаболитов эстрогенов при диспластических заболеваниях молочной железы

2.6. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. ОТБОР СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО ИЗУЧЕНИЯ ПРОЦЕССОВ РАННЕГО КАНЦЕРОГЕНЕЗА И СОЗДАНИЯ СРЕДСТВ ИХ КОРРЕКЦИИ

3.1. Разработка прототипов лекарственных форм

3.2. Токсикологические исследования прототипов лекарственных форм

3.2.1. Общая токсичность

3.2.2. Специфическая токсичность

3.3. Заключение

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ СОЕДИНЕНИЙ-КАНДИДАТОВ НА МЕХАНИЗМЫ РАННЕГО КАНЦЕРОГЕНЕЗА НА ЖИВОТНЫХ МОДЕЛЯХ

4.1. Влияние соединений-кандидатов на эпигенетические механизмы раннего канцерогенеза

4.1.1. Эпигенетическая активность дииндолилметана

4.1.2. Эпигенетическая активность эпигаллокатехинов

4.2. Влияние соединений индольного ряда на гормональные механизмы раннего канцерогенеза

4.3. Влияние дииндолилметана на туморогенность клеток линий злокачественных опухолей и раннее развитие опухоли

4.4. Механизмы активности дииндолилметана in vitro

4.5. Заключение

ГЛАВА 5. ИССЛЕДОВАНИЕ МЕХАНИЗМОВ РАННЕГО КАНЦЕРОГЕНЕЗА И СПОСОБОВ ИХ КОРРЕКЦИИ У ЧЕЛОВЕКА

5.1. Роль баланса факторов роста в канцерогенезе в предстательной железе

5.2. Роль метилирования генов-онкосупрессоров в предраковых процессах в эндометрии и шейке матки

5.2.1. Метилирование генов в эпителии шейки матки

5.2.2. Метилирование генов в эндометрии

5.3. Роль канцерогенных метаболитов эстрогенов при диспластических заболеваниях молочной железы и предстательной железы

5.4. Заключение

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

6.1. Ранние механизмы канцерогенеза в органах репродуктивной системы человека

6.2. Перспективы проведения мультитаргетной химиопрофилактики онкологических заболеваний

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений

16a-OHE1 - 16а-гидроксиэстрон

2-OHE1 - 2-гидроксиэстрон

ГПЭ - гиперпластические процессы эндометрия

ГСПГ - глобулин, связывающий половые гормоны

ДЗМЖ - доброкачетвенные заболеваня молочной железы

ДГТ - дигидротестостерон

ИДТК - индекс дегрануляции тучных клеток

МЖ - молочная железа

ОСК - опухолевые стволовые клетки

ПЖ - предстательная железа

РМЖ - рак молочной железы

РПЖ - рак предстательной железы

РШМ - рак шейки матки

РЭ - рак эндометрия

РЯ - рак яичников

ШМ - шейка матки

ЭВК - экстракт виноградных косточек

AR - рецептор андрогенов

CIN - цервикальная интраэпителиальная неоплазия

CDK - циклин-зависимые киназы

COX-2 - циклооксигеназа-2

DIM - 3,3'-дииндолилметан

DNMT - ДНК-метилтрансфераза

EGCG - эпигаллокатехина 3-галлат

HDAC - гистондезацетилаза HAT - ацетилтрансфераза гистонов I3C - индол-3-карбинол

VEGFR - рецептор фактора роста эндотелия сосудов

ER - рецептор эстрогенов

MAPK - митоген-активируемые протеинкиназы

PI3K - фосфоинозитол-3-киназа

EGF - эпидермальный фактор роста

TGF-ß - трансформирующий фактор роста ß

IGF - инсулин-подобный фактор роста

TNF - фактор некроза опухоли

IL - интерлейкин

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Оценивая сегодня многие частные случаи онкологических заболеваний и сравнивая их с аналогичными десятилетней давности, нельзя не увидеть неоспоримые положительные результаты в лечении отдельных локализаций злокачественных новообразований. Однако, согласно данным статистики, на показателях общей суммарной смертности от онкозаболеваний все эти научные и практические достижения отразились незначительно.

Несмотря на то, что развитие молекулярно-генетических подходов позволило изменить ряд принципиальных позиций в диагностике и лечении некоторых злокачественных новообразований и наметить конкретные перспективы по их предотвращению, в целом успехам в лечении и профилактике одних видов опухолей сопутствовал рост заболеваемости и смертности от других. Особенно это касается рака репродуктивных органов. За последние десять лет в Российской Федерации летальность в течение первого года после постановки диагноза различных видов рака органов репродуктивной системы возросла на 12-36 %.

Общепризнано, что одна из причин роста онкологических заболеваний репродуктивных органов заключается в недостаточной эффективности программ скрининга по раннему выявлению онкологических заболеваний репродуктивных органов, при том, что для основных их видов к настоящему моменту существуют и апробированы на практике эффективные методы доклинической диагностики. Однако, именно с активной онкохимиопрофилактикой, также, как и с ранней доклинической диагностикой опухолевых заболеваний врачи связывают главные надежды по борьбе с этим грозным недугом в будущем. Имеющаяся научная и практическая информация однозначно свидетельствует о том, что онкологическое заболевание может быть излечено только на ранних стадиях образования опухоли, когда неоплазия еще не стала необратимой и с болезнью

можно справиться без использования тяжелых (с точки зрения их переносимости и влияния на организм больного) методов терапии.

Таким образом, решение научных и научно-технологических проблем должно базироваться на альтернативных способах лечения, методиках ранней диагностики, а также на профилактических программах для различных слоев населения.

Лекарственные средства, применяемые с целью онкохимиопрофилактики, должны подавлять неоплазию и гиперплазию в органах-мишенях и предотвращать тем самым появление злокачественных новообразований. Еще одна особенность онкохимиопрофилактики заключается в том, что препарат, назначаемый с профилактической целью, как правило, предусматривает очень длительные (иногда даже пожизненные) курсы лечения. А это возлагает определенные требования к самим химиопрофилактическим средствам (минимальная токсичность и т.д.).

Таким образом, актуальность исследования обусловлена необходимостью разработки новых лекарственных препаратов для проведения специфической химиопрофилактики.

Цель исследования

Определение новых молекулярных маркеров и ключевых механизмов раннего канцерогенеза в органах репродуктивной системы человека и способов их коррекции.

Задачи исследования

1. Определить природные соединения, обладающие фармакологической активностью в отношении механизмов раннего канцерогенеза.

2. Предложить перспективные прототипы лекарственных форм DIM и EGCG и определить их общую и специфическую токсичность.

3. Изучить механизмы влияния отобранных соединений на процессы раннего канцерогенеза (гормональный канцерогенез, эпигенетические нарушения и баланс факторов роста).

4. Определить активность соединений-кандидатов в отношении клеток линий злокачетственных опухолей in vitro, а также на моделях канцерогенеза в органах репродуктивной системы in vivo.

5. Определить значимость различных механизмов раннего канцерогенеза в органах репродуктивной системы человека.

6. Установить терапевтическую эффективность перспективных прототипов лекарственных форм DIM и EGCG в отношении предраковых и фоновых заболеваний органов репродуктивной системы человека.

7. Обосновать применение перспективных мультитаргетных препаратов для онкохимиопрофилактики злокачественных опухолей репродуктивной системы человека.

Положения, выносимые на защиту

1. Перспективные прототипы лекарственных форм DIM и EGCG обладают низкой общей и специфической токсичностью при применении как у лабораторных животных, так и у человека.

2. DIM in vitro проявляет сходную подавляющую актвиность в отношении как гормон-зависимых, так и гомнон-независимых клеточных линий рака простаты.

3. DIM in vivo проявляет ингибирующий эффект в отношении гистондеацетилазы, нормализует метаболизм эстрогенов, снижает туморогенность и тормозит рост ксенографтов опухолей линий рака простаты человека.

4. EGCG in vivo способствует деметилированию генов-онкосупрессоров.

5. Перспективный прототип лекарственной формы DIM обладает терапевтической эффективностью на ранних стадиях канцерогенеза в предстательной железе и способствует обратному развитию гиперпластических и предраковых процессов.

6. Лекарственная форма I3C обладает терапевтической эффективностью в отношении диспластических заболеваний молочной железы и состояний, ассоциированных с повышенным риском рака молочной железы.

7. Гиперпластические процессы и ранние стадии канцерогенеза в органах репродуктивной системы характеризуются комплексом молекулярно-генетических изменений, включающих в себя гормональную гиперстимуляцию, эпигенетическю блокаду генов-онкосупрессоров и активацию протоонкогенов, а также сдвиг баланса ростовых факторов и цитокинов в сторону стимулирующих пролиферацию, со снижением активности факторов, подавляющих пролиферацию.

Научная новизна

Роль механизмов гормонального канцерогенеза, метилирования генов-онкосупрессоров и ростовых факторов в патогенезе гиперпластических заболеваний и раннего канцерогенеза изучена и подтверждена на моделях их подавления in vitro и in vivo. Выбраны природные соединения, обладающие наибольшим потенциалом для создания лекарственных средств, направленных на подавление гормонального канцерогенеза, метилирования генов-онкосупрессоров и дисбаланса ростовых факторов. Получены данные, доказывающие эффективность соединений индольного ряда и эпигаллокатехинов в отношении ранних стадий канцерогенеза у животных (на моделях с использованием эндометрия и шейки матки, а также на моделях перевиваемых опухолей линий рака простаты). Детально описана общая и специфическая токсичность перспективных прототипов лекарственных форм

DIM и EGCG на лабораторных животных. Оценено влияние указанных соединений на ряд молекулярных маркеров раннего канцерогенеза у человека (факторы роста в тканях предстательной железы, метилирование генов-онкосупрессоров в эндометрии и шейке матки, канцерогенные метаболиты эстрогенов при дисплазии молочной железы). Получены данные о влиянии перспективных прототипов лекарственных форм DIM и EGCG на гиперпластические процессы и ранние стадии канцерогенеза в репродуктивных органах человека - при простатической интраэпителиальной неоплазии, доброкачественной дисплазии молочной железы, гиперплазии эндометрия и цервикальной интраэпителиальной неоплазии. Сформулирована концепция раннего канцерогенеза в органах репродуктивной системы и на ее основе предложены принципы онкохимиопрофилактики.

Практическая значимость

Предложенная концепция раннего канцерогенеза в органах репродуктивной системы может быть использована для проведения научных исследований канцерогенеза и в других органах и тканях. Разработанные в рамках работы принципы воздействия на патогенетические механизмы процессов раннего канцерогенеза могут быть положены в основу выбора будущих соединений-кандидатов в лекарственные средства. Результаты исследования способов коррекции данных патогенетических механизмов могут быть использованы для обоснования возможности онкохимиопрофилактики и лечения гиперпластических процессов в органах репродуктивной системы. Отобранные соединения-кандидаты и их лекарственные формы могут быть использованы для создания лекарственных средств для лечения гиперпластических и неопластических заболеваний органов репродуктивной системы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «СПОСОБЫ КОРРЕКЦИИ РАННИХ МЕХАНИЗМОВ КАНЦЕРОГЕНЕЗА В ОРГАНАХ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ»

Апробация работы

Результаты работы изложены на Юбилейном Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь - в

эпицентре женского здоровья» (Москва, 2014) и Всероссийской Байкальской Научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы современной медицины» (Иркутск, 2014), XIII молодёжной международной научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Наука XXI века: новый подход» (Санкт-Петербург, 2015) и на Международной научной конференции «Клиническая и профилактическая медицина: опыт и новые открытия» (Москва, 2015).

Публикации

По тематике диссертации опубликовано 36 научных работ, в том числе 27 статей в периодических изданиях, рекомендуемых ВАК Министерства образования РФ для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук. 6 статей опубликовано в международных изданиях, индексируемых в библиографических базах данных Scopus и Medline. Получены патенты Российской Федерации: 2 патента на изобретения и 1 патент на полезную модель.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследований включены в лекционный курс кафедры общей патологии и патологической физиологии им. В. А. Фролова Медицинского института РУДН. Данные, полученные при проведении доклинических исследований безопасности и эффективности препаратов Инфемин (дииндолилметан) и Каспазол (эпигаллокатехин), включены в соответствующие разделы досье препаратов. Данные клинического исследования препарата Индинол Форто (индолкарбинол) включены в отчет о клинических исследованиях. Получено разрешение на использование лекарственного средства в медицинской практике: Индинол Форто, Регистрационное удостоверение Минздрава РФ № ЛП-002010 от 20.02.2013 г.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

1.1. Статистика заболеваемости раком репродуктивных органов в России и мире

Наибольшую долю в онкологической заболеваемости женщин в России имеют злокачественные новообразования органов репродуктивной системы (38,8%). Рак молочной железы (РМЖ) (20,7%) является ведущей онкологической патологией у российского женского населения. РМЖ - наиболее часто диагностируемый рак и ведущая причина смерти от рака у женщин во всем мире, составляя 23% (1,38 млн) новых случаев заболеваний раком и 14% (458 400) от общего количества смертей от рака по данным на 2008 год.

Рак шейки матки (РШМ) в мировом масштабе является вторым наиболее частым раком у женщин. Около 530 тыс. новых случаев РШМ и более 274 тыс. смертей регистрируются в мире ежегодно [Ferlay J., 2010]. В России РШМ является одним из наиболее распространенных диагностируемых злокачественных новообразований, занимая 1-е место в структуре смертности от онкологических причин у женщин в возрасте от 30 лет [Злокачественные..., 2014].

Рак эндометрия (РЭ) занимает шестое место среди самых распространенных видов рака женщин во всем мире по данным на 2012 год [International World Cancer Research Fund, 2013]. Это злокачественная опухоль, возникая в эндометрии, имеет потенциал для вторжения в миометрий и распространения на отдаленные участки [Silverberg S.G., 2003]. Пятилетняя выживаемость составляет 96%, если рак диагностируется на начальном этапе, но уменьшается до 17% на поздней стадии обнаружения [Jemal A., 2010]. В 2012 году РЭ или тела матки составил 7,5% от общего числа онкозаболеваний у женщин в России. Причем доля заболеваемости заметно выше в возрастном диапазоне от 30 до 59 лет.

Рак яичников (РЯ) в России встречается реже, занимая пятое место (4,5%) в общей структуре онкологической заболеваемости, при этом вызывая высокую смертность среди женского населения - 5,8%, причем у женщин в возрасте 4049 лет это цифра увеличивается до 9% (по данным на 2012 г). Известно, что РЯ является причиной высокой смертности от гинекологических злокачественных опухолей у американских женщин. В 2014 г в США зарегистрировано 14 270 смертей от РЯ и 21 980 новых случаев заболевания РЯ [Siegel R., 2014].

Рак предстательной железы (РПЖ) является вторым наиболее часто диагностируемым типом рака у мужчин и шестой по значимости причиной смерти от рака, что составляет 14% (903 500) всех новых случаев рака, зарегистрированных в 2008 году, и 6% (258 400) от общего числа смертей от рака у мужчин [Jemal A., 2011]. РПЖ занимает первые места и в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения России, составив в 2012 году 12,1%. При этом в период с 2002 года наблюдается отчетливая тенденция к увеличению абсолютного числа впервые в жизни установленных диагнозов РПЖ в России.

1.2.Характеристика предраковых процессов в органах репродуктивной системы

Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ), шейки матки (ШМ) и молочных желез (МЖ) являются распространенными заболеваниями в гинекологической прктике. Диагностика гиперпластических процессов на ранних стадиях развития болезни призвана обеспечить возможность снижения пролиферативной активности с целью профилактики онкологических заболеваний МЖ и матки и сохранения менструальной и репродуктивной функции. Гиперпластические процессы в железистой ткани простаты у мужчин также должны подвергаться своевременному лечению, чтобы предотвратить

проблемы, связанные с угасанием половых функций и последующей прогрессией в злокачественные состояния.

Доброкачественные заболевания молочных желез (ДЗМЖ) обнаруживаются у 20-25% женщин в возрасте до 30 лет и у 60% и более - в возрасте старше 40 лет [Семиглазов В.Ф., 2008.]. Доброкачественные заболевания, в том числе дисгормональные дисплазии МЖ (мастопатия) могут привести к патологическим изменениям, предшествующим РМЖ. Предраковые заболевания МЖ, как правило, подразделяют на непролиферативные и пролиферативные формы. Пролиферативная форма или гиперплазия, в свою очередь, делится на обычную и атипичную, причем атипичная гиперплазия увеличивает риск РМЖ в большей степени. Так, при пролиферации клеток эпителия без атипии риск развития РМЖ увеличивается примерно в 1,5-2 раза [Schnitt S. J., 2003; Worsham M.J., 2007], а при атипичной гиперплазии в 4-5 раз [Hartmann L.C., 2005]. Хотя мастопатия (фиброзно-кистозная болезнь) не является предраком или ранним раком, вопрос признания мастопатии доброкачественным заболеванием МЖ остается предметом дискуссии. Исследования показали, что РМЖ встречается в 3-5 раз чаще на фоне диффузных формы мастопатии и в 30-40 раз чаще при узловой форме мастопатии с пролиферацией [Letyagin V. P., 2000]. Предраковые состояния представляют собой единый патологический процесс, которому присущи определённые закономерности. Идентификация факторов риска развития этих заболеваний подтверждает связь мастопатии и предраковых заболеваний с развитием РМЖ.

К 1995 году было проведено всего два исследования, анализирующих связь между циклической масталгией и риском развития РМЖ. Оба исследования показали статистически значимое повышение риска РМЖ у женщин с циклической масталгией [Plu-Bureau G., 1992; Goodwin P.J., 1994] по следующим показателям: «непосредственный риск РМЖ/длительность симптома» и «непосредственный риск РМЖ/степень выраженности симптома». Однако в обоих исследованиях анамнез по циклической масталгии собирали

ретроспективно, что могло привести к системной ошибке. В исследовании, опубликованном в 2006 году, представлены результаты когортного исследования женщин с ДЗМЖ, в котором анализировались данные по циклической масталгии, регистрируемые проспективно, со средним периодом наблюдения 16±5 лет. В исследовании установлена статистически значимая связь между циклической болезненностью молочных желез и РМЖ, что является подтверждением возможности использования диагноза циклическая мастодиния в качестве клинического маркера риска развития РМЖ [Plu-Bureau G., 2006].

Фоновые (доброкачественные) процессы шейки матки составляют 80-90% случаев всех патологий шейки матки, соответственно 10-20% приходится на предраковые и злокачественные заболевания этого органа. Доброкачественные заболевания шейки матки сопровождаются нарушением системы защиты организма и развитием системной патологии в виде очаговых пролиферативных изменений. К фоновым заболеваниям относятся истинные эрозии, эктопии, эндометриоз, цервициты. К предопухолевым поражениям относят плоскоклеточную гиперплазию и дисплазию - цервикальную интраэпителиальную неоплазию (CIN). По степени утяжеления неоплазии выделяют три степени CIN: легкая (CIN I), средняя (CIN II) и тяжелая (CIN III). Также выделяют преинвазивный рак - carcinoma in situ (CIS). Важно подеркнть, что данная классификация отражает этапность канцерогенеза при развитии патологических процессов шейки матки. В связи с этим изучение доброкачественных и предраковых заболеваний имеет большое значение в профилактике РШМ.

РШМ оставался ведущей причиной смерти от рака среди женщин до широкого внедрения Pap-теста (мазка Папаниколау), позволяющего идентифицировать высокодифференцированные предраковые изменения. Учитывая, что одним из самых важных этиологических факторов являются инфекции, передаваемые половым путем, и особенно ВПЧ, в настоящее время ВПЧ-ориентированная модель цервикального канцерогенеза постепенно

замещает старые морфологические модели, основанные только на цитологии и гистологии [Villa L.L., 2006]. Большинство случаев инфицирования ВПЧ носит кратковременный характер. Через 1-2 года после заражения происходит спонтанное выздоровление, в то время как у некоторых женщин инфекция сохраняется и прогрессирует до РШМ. Заболеваемость тяжелой формой цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN 3) составляет около 1-2 случаев на 10 женщин с CIN 1. При отсутствии лечения примерно треть случаев прогрессирует в РШМ [Trottier H., 2006; Gravitt P.E. 2011] Следовательно, преимуществами раннего воздействия на предраковые новообразования является возможность свести к минимуму случаи развития РШМ.

Кроме того, следует учитывать, что приблизительно у 35% женщин с диагнозом РШМ, прошедших курс химиотерапии, возникает рецидив заболевания, причем у 90% из них - в течение трех лет после стартовой терапии [Pectasides D., 2008]. Подобная статистика показывает актуальность поиска субстанций и препаратов, позволяющих предотвратить рецидив заболевания.

Женщины с такими доброкачественными гинекологическими заболеваниями, как миома матки (лейомиома) и эндометриоз, могут иметь повышенный риск развития злокачественных опухолей. Тем не менее, не всегда удается оценить связь между РЭ и предшествующими гинекологическими заболеваниями. Трудность интерпретации связана с тем, что многие случаи эндометриоза или лейомиомы не выявляются, особенно когда протекают бессимптомно. В других случаях пациентки могут подвергнуться гистерэктомии и/или удалению этих доброкачественных опухолей, тем самым устраняя и будущий риск развития рака [Brinton L.A., 2005].

Лейомиома встречается у 70% женщин до 50 лет [Day B.D., 2003]. Согласно современным исследованиям, женщины с миомой матки подвергаются повышенному риску развития РЭ. Более тщательный мониторинг женщин с миомой в период пременопаузы может иметь важное значение для раннего выявления РЭ [Verit F.F., 2013]. ^гласно литературным данным, риск

злокачественных преобразований, в результате которых из доброкачественной лейомиомы может развиться саркома матки, составляет всего 0,13-0,81% [Adewuyi S. A., 2010].

Частота эндометриоза колеблется от 7 до 15% у женщин репродуктивного возраста [Varma R., 2004]. Связи между эндометриозом, воспалительными заболеваниями органов малого таза, внутриутробными инфекциями и РЭ обнаружено не было [Rowlands I.J., 2011]. Однако во многих исследованиях подтверждено, что эндометриоз приводит к увеличению риска развития РЯ на 50%. Скрининг пациенток с эндометриозом с целью профилактики РЯ в настоящее время не оправдан [Pearce C. L. 2012].

Между нормальной тканью эндометрия и патологической эндометриоидной тканью наблюдаются различия не только на гистологическом уровне, но и на молекулярном. В патологической ткани наблюдаются структурные модификации, аномальная пролиферация, изменение состояния компонентов иммунной системы, нарушение производства стероидов и цитокинов, экспрессии генов и продукции адгезионных молекул [Shubina A.N., 2013]. Классические методы лечения эндометриоза приводят к неблагоприятным побочным эффектам: вазомоторным симптомам, подавлению репродуктивной функции, негативному влиянию на качество жизни, а также рецидивам после отмены терапии. Действие современных препаратов направлено на снижение эстрогенной активности, усиление прогестагенной и антипролиферативной активности [Moore C., 1999] и блокирование других патогенетических каскадов, оказывая противовоспалительное, антиангиогенное и проапоптотическое действие. Активно обсуждаются и разрабатываются новые методы лечения эндометриоза, которые позволят предотвратить или уменьшить побочные эффекты. Особое внимание уделяется препаратам, позволяющим модулировать молекулярные изменения, лежащие в основе эндометриоза.

К предраковым заболеваниям эндометрия относится атипическая гиперплазия эндометрия (ГЭ) или эндометриальная интраэпителиальная

неоплазия с 30%-ым риском дальнейшей прогрессии в РЭ [Kaku Т., 1996; Nasu K., 2011]. По имеющимся данным, «фоновые и предраковые процессы эндометрия в 70% случаев предшествуют раку тела матки» [Бохман Я. В., 2002].

Эти заболевания имеют общие факторы риска, главным из которых является эстрогеновая стимуляция (эндогенная или экзогенная) при отсутствии защитного влияния прогестерона. Канцерогенное и мутагенное действие эстрогенов на железистые и стромальные клетки эндометрия вызывает развитие гиперпластических поражений. Стоит отметить, что гиперпластические процессы эндометрия могут развиваться и в отсутствии гормональных нарушений. На первый план зачастую выходят генетические и эпигенетические факторы, а также отягощенная наследственность [Унанян А.Л., 2011].

Недавно проведенный мета-анализ показал, что женщины с СПКЯ подвержены риску развития РЭ в 3 раза чаще [Haoula Z., 2012]. В настоящее время вопрос относительно общих механизмов развития синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) и таких видов рака репродуктивной системы женщин, как РМЖ, РЭ и РЯ, остается дискуссионным [Chittenden B.G., 2009]. В основном исследователи обращают внимание на роль гормональных факторов [Genazzani A.R., 2001; Hardiman P., 2003].

В обзоре 2008 года обсуждались ключевые биологические процессы, генетические и молекулярные нарушения, характерные для опухолевых клеток при РЯ. Была предложена патогенетическая модель РЯ, которая объединяет роль клеточных мутаций и факторов микроокружения в инициации и прогрессии опухоли [Landen C.N., 2008]. Было выдвинуто предположение, что больших успехов в лечении РЯ можно добиться за счет выявления групп высокого риска. Эффективность такой стратегии продемонстрирована у лиц с генетической предрасположенностью к злокачественным новообразованиям [Barry J.A., 2014]. Известно, что у носительниц мутации гена BRCA1 риск развития РЯ в течение жизни достигает 16-60%. В то время как значение мутаций гена BRCA2 гораздо ниже в отношении опухолей яичника и составляет 16-27% [Ford D., 1998].

РПЖ является наиболее распространенной висцеральной злокачественной опухолью у мужчин. Термин простатическая интраэпителиальная неоплазия (PIN) подразумевает морфологические изменения эпителиальных клеток ПЖ. В зависимости от степени дисплазии выделяют PIN низкой степени (LGPIN) и PIN высокой степени (HGPIN). Исследования последних лет показали, что HGPIN является основным предшественником рака простаты (54% против 38% в LGPIN), распространенность которого очень высока [Takayama H., 2000]. Однако диагноз HGPIN может быть поставлен лишь после микроскопических исследований биоптатов, из-за чего его истинная распространенность в популяции занижена [Zynger D. L., 2009]. По аналогии с аденокарциномой ПЖ, HGPIN, как правило, характеризуется мультифокальным расположением в периферической зоне ПЖ [Qian J., 1997]. HGPIN идентифицируется в 80-90% образцах, полученных в результате радикальной простатэктомии, часто в непосредственной близости от аденокарциномы ПЖ; иногда можно наблюдать прямой переход HGPIN в инвазивную аденокарциному [Shin M., 2000]. Еще одно заболевание - постатрофическая гиперплазия (ПАГ), которая характеризуется внутрипротоковой пролиферацией эпителия в сочетании с полиморфизмом ацинарных структур без выраженной атипии, встречается в 18% материала простатэктомий. Несмотря на то, что большинство авторов не относит это заболевание к предраковым, существуют морфологические и молекулярные доказательства общности происхождения ПАГ и РПЖ [Tsujimoto Y., 2002].

ASAP - атипичная мелкоклеточная ацинарная пролиферация -определяется в 1,5-9% биопсий простаты и представляет собой мелкие фокусы ацинарных структур, образованных атипичными эпителиальными клетками [Iczkowski K.A., 2002]. Вероятность обнаружения РПЖ при ребиопсии варьирует от 21% до 51% [Borboroglu P.G., 2000]. ASAP также считается предраковым состоянием предстательной железы.

Представленные статистические данные относительно заболеваемости и смертности от рака репродуктивных органов, а также распространенности

предшествующих доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессов, свидетельствуют о наличии как специфических, так и единых механизмов развития злокачественных опухолей репродуктивной системы. Несмотря на существование возрастной динамики заболеваемости населения, актуальным вопросом остается сохранение репродуктивной функции женщин и мужчин. Очевидно, что естьб необходимость разрабатывать комплексные подходы к диагностике, профилактике и терапии предраковых процессов, в частности, выделение новых критериев для формирования потенциальных групп риска.

1.3. Ранние механизмы канцерогенеза

Существует несколько теорий развития рака (наследственная, химическая, вирусная, хромосомная и т.д.), но все они отражают различные стороны единого процесса. Действительно, канцерогенез является многоступенчатым процессом, развитию которого способствует множество эндогенных и экзогенных факторов.

В настоящее время накоплено много информации о механизмах канцерогенеза, однако, для целей настоящего исследования мы сосредоточимся на тех, которые имеют значение на наиболее ранних стадиях канцерогенеза.

Ниже будут рассмотрены следующие подтвержденные механизмы раннего канцерогенеза: генетические факторы, эпигенетика, нарушения сигнальных путей и клеточного цикла, воспаление и формирование ОСК.

1.3.1. Генетические факторы

При длительном воздействии канцерогенных факторов и наличии определенных дополнительных условий клетка претерпевает необратимые изменения, после чего начинается активное клонирование трансформированных клеток. Этот этап считается началом роста собственно опухолевой ткани.

Согласно «двухударной модели канцерогенеза» первым событием в процессе озлокачествления является мутация, приводящая к образованию клетки с высоким риском злокачественной трансформации. Подобные мутации могут возникать и в соматических, и в половых клетках. Окончательное превращение клетки с повышенным риском трансформации в раковую происходит в результате второго «удара» - мутации в неповрежденном аллеле гена. Клетка начинает безостановочно делиться, что приводит к возникновению злокачественной опухоли. Что касается наследственной предрасположенности к онкологическим заболеваниям, по результатам экспериментальных и клинических исследований показано, что наследуется не само заболевание, а индивидуальная повышенная предрасположенность к нему. В частности, известен ряд генов-онкосупрессоров, мутации которых вызывают появление наследственных и семейных форм злокачественных опухолей. Одними из самых известных подобных генов являются: ген ретинобластомы (Rb), ген-супрессор p53, а также гены BRCA1 и BRCA2, мутации которых повышают риск развития РМЖ, РЯ, РЭ, РШМ, РПЖ [Struewing J.P., 1997; Edwards S.M., 2003]. Последние исследования определили дополнительный ряд однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), связанных с риском развития РМЖ, однако их прогностическая точность несущественно усиливает возможность прогнозирования риска заболевания [Wacholder S., 2010]. При выявлении подобной предрасположенности возможно осуществление ряда мероприятий, направленных на предупреждение развития онкопатологии, включая регулярные осмотры, составление индивидуальных профилактических и лечебных программ.

Мутации гена-супрессора опухоли PTEN - один из этапов в развитии многих видов опухолей. Белковым продуктом гена PTEN является тирозиновая фосфатаза, которая участвует в регуляции клеточного цикла, предотвращая гиперпролиферацию клеток. В норме фермент PTEN сигнализирует клетке о прекращении деления, а также вызывает запрограммированную клеточную

гибель (апоптоз), когда это необходимо [Chu E.C., 2004]. Мутация или делеция гена-супрессора опухоли PTEN встречается в 40 случаев РЭ. При этом частота мутаций PTEN в случаях ГЭ с атипией и без атипии составляет 19% и 21% соответственно, что свидетельствует о важной роли инактивации PTEN на ранних этапах развития РЭ [Maxwell G.L., 1998]. Полученные данные были подтверждены и в более поздних исследованиях [Sun H., 2002]. Дополнительно были определены другие молекулярно-генетические маркеры ранних этапов канцерогенеза в эндометрии, в частности ген p53, белок Р-катенин и ген системы репарации ДНК MLH1 [Athanassiadou P., 2007; Orbo A., 2003], хотя, согласно обзору [Lacey J. V., 2009], ни один из них не может считаться полноценным.

Частота мутаций гена р53 в HGPIN составляет 5,6% в переходной зоне ПЖ и 14,7% в остальных областях ПЖ, при ПАГ частота мутаций - 5,3% [Takayama H., 2000]. Частота мутаций гена р53 при РПЖ составляет от 17 до 20%. Избыточная экспрессия генов р16, р53, Bcl-2, MYC, AMACR и других наблюдается как при HGPIN, так и РПЖ. В 20% случаев HGPIN обнаруживается слитый ген TMPRSS2-ERG. Подобная хромосомная перестройка наблюдается примерно в 50% случаев РПЖ [Mosquera J.M., 2008].

Генетические факторы являются триггером, активирующим канцерогенные процессы. Однако такие генетические изменения, как точечные мутации или более сложные геномные перестройки, не являются достаточным фактором для запуска канцерогенной цепочки. Опухоль развивается, по-видимому, при сочетании эпигенетических и генетических аномалий в результате нарушения экспрессии генов и клеточного гомеостаза.

1.3.2. Эпигенетика

Эпигенетика изучает потенциально обратимые модификации генной экспрессии, передающиеся от поколения к поколению, но не затрагивающие последовательность ДНК. Примерами эпигенетических изменений являются такие ядерные процессы, как метилирование ДНК и модификация хроматина

(ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, убиквитинирование, сумоилирование, биотинилирование, рибозилирование и изомеризация гистонов). Также к эпигенетическим сигналам относят экспрессию микроРНК (мкРНК) и двухцепочечных некодирующих РНК (нкРНК). Их взаимосвязь поддерживает в нормальных клетках состояние активности определенных генов.

Исследования показывают, что эпигенетические изменения играют важную роль в развитии опухолей [Momparler R.L., 2003]. В частности, ряд эпигенетических изменений был идентифицирован на каждой стадии развития РШМ как в геноме клетки-хозяина, так и ДНК вируса [Szalmas A., 2009].

Одной из наиболее хорошо охарактеризованных эпигенетических модификаций является метилирование ДНК в положении 5C пиримидинового кольца цитозина в динуклеотидах цитозин-гуанин (CpG). Метилирование ДНК преобразует цитозин в 5-метилцитозин, который образует комплементарную пару с гуанином. CpG-динуклеотиды составляют 1-2% генома млекопитающих и имеют тенденцию группироваться, образуя CpG-островки в промоторной части гена. CpG-островки представляют собой короткие участки ДНК (от 200 до нескольких 1000 п.н.), расположенные в 60% генов млекопитающих [Jones P.A., 2002].

Среди ферментов, вовлеченных в модификацию хроматина, наиболее хорошо изучены ДНК-метилтрансфераза (DNMT), гистондезацетилаза (HDAC) и ацетилтрансфераза гистонов (HAT) [Virani S., 2012].

На сегодняшний день известны четыре ДНК-метилтрансферазы млекопитающих: DNMT1, DNMT2, DNMT3a и DNMT3b. DNMT3a и DNMT3b отвечают за тотальное de novo метилирование, в то время как наиболее хорошо охарактеризованная DNMT1 ответственна за поддержание уровня метилирования генома [Robertson K.D., 2001]. Повышенный уровень метилирования ДНК связан с гиперэкспрессией DNMT и часто наблюдается в опухолевых клетках.

Rbl стал первым открытым гиперметилированным опухолесупрессорным геном у человека [Greger V., 1989]. Позже было обнаружено, что и другие гены-супрессоры опухолей, такие как CDKN2A и BRCA1, гиперметилированы в опухолевых клетках по сравнению с их нормальными аналогами [Merlo A., 1995; Esteller M., 2000].

В значительной доле случаев РМЖ наблюдается аномальное метилирование CpG-островков в промоторе рецептора эстрогенов (ER). В результате потери ER опухоль перестает находиться под контролем эстрогенов, что приводит к её росту и худшему прогнозу [Yang X., 2001]. C повышенным риском развития рака груди связано также метилирование гена ATM в лейкоцитах [Brennan K., 2012]. Аномальное гипометилирование часто встречается при РМЖ и связано с увеличением частоты внутригеномных перестроек ДНК и хромосомной нестабильностью. [Bernadino J., 1997]. Понижение уровня метилирования при раке груди характерно для повторяющихся последовательностей ДНК и прицентромерной сателлитной ДНК, которые, как правило, имеют высокий уровень метилирования в неозлокачествленных клетках. Гипометилирование в Sat2- и Sata-повторах часто встречается при РЯ и РМЖ. Пониженный уровень метилирования Sat2 характерен для 50% опухолей МЖ, а гипометилирование SatR-1 встречается в 86% опухолей МЖ. В отличие от РЯ, при котором увеличение гипометилирования сателлитной ДНК связано с опухолевой прогрессией [Widschwendter M., 2004], гипометилирование сателлитной ДНК при РМЖ играет роль в раннем развитии опухоли [Costa F.F., 200б].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Друх Вадим Михайлович, 2017 год

- № 2.

35.Киселев В.И., Пальцев М.А., Друх В.М., Муйжнек Е.Л., Кузнецов И.Н, Андрианова Е.А., Барановский П.М.Промежуточные результаты исследования безопасности и переносимости фармацевтической композиции на основе дииндолилметана у пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии. ЭНИ Забайкальский медицинский вестник. - 2015, №4, с. 50-56.

36.Киселев В.И., Друх В.М., Кузнецов И.Н., Муйжнек Е.Л., Андрианова Е.А., Андреева Ю.Ю., Аллина Д.О., Лоран О.Б., Франк Г. А. Морфологические изменения в ткани предстательной железы у пациентов с простатической интраэпителиальной неоплазией в процессе химиопрофилактики с помощью новой фармацевтической композиции дииндолилметана. Экспериментальная и клиническая урология. - 2015, №4, с. 54-58.

37.Киселев В.И., Кузнецов И.Н., Друх В.М., Муйжнек Е.Л. Лекарственная регуляция активности генов. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2016. Т. 19. № 9. С. 28-35.

38.Пчелинцева О. И., Киселев В. И., Друх В. М., Кузнецов И. Н., Муйжнек Е. Л. Влияние новой формуляции дииндолилметана на иммунную систему животных. В сборнике: Материалы 81-ой Всероссийской Байкальской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицины» (81-ой итоговой научно-практической конференции НОМУС им. И.И. Мечникова ИГМУ). Иркутск; 2014. - С. 282.

39.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е. Неоадъювантное и адъювантное лечение рака молочной железы. Москва.- 2008.- 288 с.

40.Серов В. Н., Прилепская В. Н., Овсянникова Т. В. Гинекологическая эндокринология. МЕДпресс-информ, 2008, 532 с.

41.Сидорова И.С., Унанян А.Л., Власов Р.С., Залетаев Д.В., Киселев

B.Н., Евтина И.П., Карпов Д.В., Кадырова А.Э. Клиническое значение аномального метилирования генов-супрессоров опухолевого роста при патологических процессах эндометрия и шейки матки // Врач. - 2011. - № 1. - С. 21-23.

42.Сидорова И.С., Унанян А.Л., Друх В.М., Муйжнек Е.Л. Влияние новой фармацевтической композиции, содержащей эпигаллокатехин-3-галлат, на метилирование генов-онкосупрессоров у пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией. Вестник РУДН. - 2014. - №3. - С. 82-87.

43.Сметник В. П., Гависова А. А., Билак Н.П., Друх В. М. Эффективность Индолкарбинола (Индинола Форто) при циклической мастодинии. Проблемы репродукции. - 2013. - № 5. -

C. 49-53.

44. Унанян А.Л. Современные аспекты патогенеза доброкачественных и предраковых заболеваний шейки матки (обзор литературы). // Биомедицинский журнал Medline.ru, 2011, т. 12, ст. 36, стр. 431-447.

45.Abbas A., Gupta S. The Role of Histone Deacetylases in Prostate Cancer. Epigenetics. 2008; 3(6): 300-309.

46.Adams J.M., Cory S. The Bcl-2 protein family: Arbiters of cell survival. Science 1998; 281:1322-1326.

47.Adewuyi S. A., Zayyan M. S., Onwuhafua P. I., M. Samaila O. A., Rafindadi A. H., Oguntayo A. O. Long survival in patients with metastatic leiomyosarcoma of the uterine corpus: A report of 2 cases Journal of Cancer Research and Experimental Oncology 2010; Vol. 2(2), pp. 23-26.

48.Ahmad N., Gupta S., Mukhtar H. Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate differentially modulates nuclear factor kappaB in cancer cells versus normal cells. Arch Biochem Biophys. 2000; 376(2):338-46.

49.Allis C.D., Jenuwein T., Reinberg D. Overview and Concepts. In Epigenetics; John Inglis: New York, NY, USA, 2007; pp. 23-61.

50.Andrianova E., Paltsev M., Kiselev V., Drukh V., Muyzhnek E., Kuznetsov I. Study to Assess Safety and Tolerability of the Pharmaceutical Composition Based on Diindolylmethane in Patients with Endometrial Hyperplasia without Atypia. Biology and Medicine. 2015, 7:4.

51.Ashrafian L., Sukhikh G., Kiselev V., Paltsev M., Drukh V., Kuznetsov I., Muyzhnek E., Apolikhina I., Andrianova E. Double-blind randomized placebocontrolled multicenter clinical trial (phase IIa) on diindolylmethane's efficacy and safety in the treatment of CIN: implications for cervical cancer prevention. The EPMA Journal 2015, 6:25.

52.Assoian R.K., Zhu X. Cell anchorage and the cytoskeleton as partners in growth factor dependent cell cycle progression. Curr. Opin. Cell Biol. 1997; 9, 93.

53.Athanassiadou P., Athanassiades P, Grapsa D, Gonidi M, Athanassiadou AM, Stamati PN, Patsouris E. The prognostic value of PTEN, p53, and beta-catenin in endometrial carcinoma: a prospective immunocytochemical study. Int J Gynecol Cancer. 2007; 17(3):697-704.

54.Auborn K., Abramson A., Bradlow H., Sepkovic D.W., Mullolly V. Estrogen metabolism and respiratory papillomatosis: A pilot study on dietary prevention. Anticancer Res 1998; 18:4569-4574.

55.Auborn K.J., Woodworth C., DiPaolo J.A., Bradlow H.L. The interaction between HPV infection and estrogen metabolism in cervical carcinogenesis. Int J Cancer. 1991; 49(6):867-9.

56.Auger C., Mullen W., Hara Y., Crozier A. Bioavailability of polyphenon E flavan-3-ols in humans with an ileostomy. J Nutr. 2008 Aug;138(8):1535S-1542S.

57.Bae I., Fan S., Meng Q., et al. BRCA1 induces antioxidant gene expression and resistance to oxidative stress. Cancer Res 2004; 64: 7893-7909.

58.Balasubramanian S., Verner E., Buggy J.J. (2009) Isoform-specific histone deacetylase inhibitors: the next step? Cancer Lett., 280, 211-221.

59.Bao S., Cao Y., Zhou H., Sun X., Shan Z., Teng W. Epigallocatechin gallate (EGCG) suppresses lipopolysaccharide-induced Toll-like receptor 4 (TLR4) activity via 67 kDa laminin receptor (67LR) in 3T3-L1 adipocytes. J Agric Food Chem. 2015; 63(10):2811-9.

60.Barry JA, Azizia MM, Hardiman PJ. Risk of endometrial, ovarian and breast cancer in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2014; 20(5):748-58.

61.Baylin S.B., Ohm J.E. Epigenetic gene silencing in cancer - a mechanism for early oncogenic pathway addiction? Nat. Rev. Cancer, 6 (2006), pp. 107-116;

62.Beaver L.M., Yu T.W., Sokolowski E.I. et al. (2012) 3,3'-Diindolylmethane, but not indole-3-carbinol, inhibits histone deacetylase activity in prostate cancer cells. Toxicol. Appl. Pharmacol., 263(3), 345-351.

63.Benavides F., Blando J., Perez C. J., Garg R., Conti C. J., DiGiovanni J., Kazanietz M. G. Transgenic overexpression of PKCs in the mouse prostate induces preneoplastic lesions. Cell Cycle. 2011; 10(2): 268-277.

64.Berletch J. B., Liu C., Love W. K., Andrews L. G., Katiyar S. K., Tollefsbol T. O. Epigenetic and genetic mechanisms contribute to telomerase inhibition by EGCG. Journal of Cellular Biochemistry 2008; 103, 509-519.

65.Bernadino J, Roux C, Almeida A, Vogt N, Gibaud A, Gerbault-Seureau M, et al. DNA hypomethylation in breast cancer: an independent parameter of tumor progression? Cancer Genet Cytogenet. 1997; 97:8389.

66.Bernard-Gallon D.J., De Latour M.P., Sylvain V., Vissac C., Aunoble B., Chassagne J., Bignon Y.J. Brca1 and Brca2 protein expression patterns in different tissues of murine origin. Int J Oncol. 2001; 18:271280.

67.Bettuzzi S., Brausi M., Rizzi F., Castagnetti G., Peracchia G., Corti A. Chemoprevention of human prostate cancer by oral administration of green tea catechins in volunteers with high-grade prostate intraepithelial neoplasia: a preliminary report from a one-year proof-of-principle study, Cancer Res. 66 (2006) 1234-1240.

68.Bhowmik A., Das N., Pal U., Mandal M., Bhattacharya S., Sarkar M., Jaisankar P., Maiti N.C., Ghosh M.K. 2,2'-diphenyl-3,3'-diindolylmethane: a potent compound induces apoptosis in breast cancer cells by inhibiting EGFR pathway. PLoS One. 2013; 8(3):e59798.

69.Bishop K. S., Ferguson L. R. The Interaction between Epigenetics, Nutrition and the Development of Cancer. Nutrients 2015, 7(2), 922-947.

70.Borboroglu PG, Comer SW, Riffenburgh RH, Amling CL. Extensive repeat transrectal ultrasound guided prostate biopsy in patients with previous benign sextant biopsies. J Urol. 2000; 163:158-162.

71.Bortner D.M., Rosenberg M.P. Induction of mammary gland hyperplasia and carcinomas in transgenic mice expressing human cyclin E. Mol Cell Biol. 1997; 17(1):453-9.

72.Bosviel R., Michard E., Lavediaux G., Kwiatkowski F., Bignon Y.J., Bernard-Gallon D.J. Peripheral blood DNA methylation detected in the BRCA1 or BRCA2 promoter for sporadic ovarian cancer patients and controls. Clin Chim Acta. 2011;412:1472-1475.

73.Brennan K, Garcia-Closas M, Orr N, Fletcher O, Jones M, Ashworth A, Swerdlow A, Thorne H, et al. Intragenic ATM methylation in peripheral blood DNA as a biomarker of breast cancer risk. Cancer Res. 2012; 72(9):2304-13.

74.Brinton L.A., Sakoda L.C., Sherman M.E., Frederiksen K., Kjaer S.K., Graubard B.I., Olsen J.H., Mellemkjaer L. Relationship of benign gynecologic diseases to subsequent risk of ovarian and uterine tumors. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005; 14(12):2929-35.

75.Brozek I., Ochman K., Debniak J., Morzuch L., Ratajska M., Stepnowska M., Stukan M., Emerich J., Limon J. Loss of heterozygosity at BRCA1/2 loci in hereditary and sporadic ovarian cancers. J Appl Genet. 2009; 50(4):379-84.

76.Burotto M., Chiou VL, Lee JM, Kohn EC. The MAPK pathway across different malignancies: a new perspective. Cancer. 2014; 120(22):3446-56.

77.Busbee P.B., Nagarkatti M., Nagarkatti P.S. Natural indoles, indole-3-carbinol and 3,3'-diindolymethane, inhibit T cell activation by staphylococcal enterotoxin B through epigenetic regulation involving HDAC expression. Toxicol Appl Pharmacol. 2014; 274(1):7-16.

78.Campeau P.M., Foulkes W.D., Tischkowitz M.D. Hereditary breast cancer: New genetic developments, new therapeutic avenues. Human Genetics 2008; 124(1):31-42.

79.Carruba G. Estrogen and prostate cancer: an eclipsed truth in an androgen-dominated scenario. J Cell Biochem. 2007; 102(4):899-911.

80.Carter T.H., Liu K., Ralph W., Chen D., Qi M., Fan S., et al. Diindolylmethane alters gene expression in human keratinocytes in vitro. J Nutr. 2002; 132(11):3314-24.

81.Castanon A., Tristram A., Mesher D., Powell N., Beer H., Ashman S., Rieck G., Fielder H., Fiander A., Sasieni P. Effect of diindolylmethane

supplementation on low-grade cervical cytological abnormalities: double-blind, randomised, controlled trial. Br J Cancer. 2012; 106(1):45-52.

82.Cavalieri E.L., Rogan E.G. A unified mechanism in the initiation of cancer. Ann N Y Acad Sci. 2002; 959: 341-354.

83.Chaffer C.L., Brueckmann I., Scheel C., Kaestli A.J., Wiggins P.A., Rodrigues L.O., Brooks M., Reinhardt F., Su Y., Polyak K., Arendt L.M., Kuperwasser C., Bierie B., Weinberg R.A. Normal and neoplastic nonstem cells can spontaneously convert to a stem-like state. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108(19):7950-5.

84.Chen C., Doherty J.A., Lewis S.K., Ray R.M., Gao D.L., Stalsberg H., Feng Z., Thomas D.B. Insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor binding protein-3 and the risk of fibrocystic breast conditions among Chinese women. Int J Cancer. 2006; 118(9):2303-9.

85.Chen D., Banerjee S., Cui Q.C., Kong D., Sarkar F.H., Dou Q.P. Activation of AMP-activated protein kinase by 3,3'-Diindolylmethane (DIM) is associated with human prostate cancer cell death in vitro and in vivo. PLoS One. 2012; 7(10):e47186.

86.Chen H., Yao K., Chang X., Shim J.H., Kim H.G., Malakhova M., Kim D.J., Bode A.M., Dong Z. Computational and Biochemical Discovery of RSK2 as a Novel Target for Epigallocatechin Gallate (EGCG). PLoS One. 2015; 10(6):e0130049.

87.Chen Z.P., Schell J.B., Ho C.T., Chen K.Y. Green tea epigallocatechin gallate shows a pronounced growth inhibitory effect on cancerous cells but not on their normal counterparts. Cancer Lett 1998; 129: 173-179.

88.Chinnakannu K., Chen D., Li Y., Wang Z., Dou Q.P., Reddy G.P., Sarkar F.H. Cell cycle-dependent effects of 3,3'-diindolylmethane on proliferation and apoptosis of prostate cancer cells. J Cell Physiol. 2009, 219:94-99.

89.Chittenden BG, Fullerton G, Maheshwari A, Bhattacharya S. Polycystic ovary syndrome and the risk of gynaecological cancer: a systematic review. Reprod Biomed Online 2009; 19:398-405.

90.Chow H.H., Cai Y., Alberts D.S., Hakim I., Dorr R., Shahi F., Crowell J.A., Yang C.S., Hara Y. Phase I pharmacokinetic study of tea polyphenols following single-dose administration of epigallocatechin gallate and polyphenon E. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001; 10(1):53-8.

91.Chu E.C., Tarnawski A.S. PTEN regulatory functions in tumor suppression and cell biology. Med Sci Monit 2004; 10: 235-241.

92.Coffey D.S. In: Lepor H, Lawson RK (eds) The Molecular Biology of the Prostate. Saunders, Philadelphia, 1993, pp 28-56.

93. Costa FF, Paixao VA, Cavalher FP, Ribeiro KB, Cunha IW, Rinck JA, Jr, et al. SATR-1 hypomethylation is a common and early event in breast cancer. Cancer Genet Cytogenet. 2006;165:135-143.

94.Coussens L.M., Werb Z. Inflammation and cancer. Nature 2002; 420, 860-867.

95.Culig Z. Androgen receptor cross-talk with cell signalling pathways. Growth factors. 2004; 22(3): 179-84.

96.Daga A., Ansari A., Patel S., Mirza S., Rawal R., Umrania V. Current drugs and drug targets in non-small cell lung cancer: limitations and opportunities. Asian Pac J Cancer Prev. 2015; 16(10):4147-56.

97.Dai Y, Rahmani M, Dent P, Grant S. Blockade of histone deacetylase inhibitor-induced RelA/p65 acetylation and NFkappaB activation potentiates apoptosis in leukemia cells through a process mediated by oxidative damage, XIAP downregulation, and -Jun Nterminal kinase 1 activation. Mol. Cell Biol. 2005; 25, 5429-44

98.Dalessandri K.M., Firestone G.L., Fitch M.D., Bradlow H.L., Bjeldanes L.F. Pilot study: effect of 3,3'-diindolylmethane supplements on urinary

hormone metabolites in postmenopausal women with a history of early-stage breast cancer. Nutr Cancer. 2004; 50(2):161-7.

99.Darnell J.E. Transcription factors as targets for cancer therapy. Nat Rev Cancer 2002; 2: 740-749.

100. Day BD, Dunson DB, Hill MC, Cousins D, Schectman JM. High cumulative incidence of uterine leiomyoma in Black and White women: ultrasound evidence. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 100-7.

101. Dean M., Fojo T., Bates S. Tumour stem cells and drug resistance. Nat Rev Cancer 2005; 5(4):275-284.

102. Di Cristofano A, Pandolfi PP. The multiple roles of PTEN in tumor suppression. Cell 2000; 100: 387-390.

103. Edwards SM, Kote-Jarai Z, Meitz J, Hamoudi R, Hope Q, Osin P, Jackson R, Southgate C, Singh R, Falconer A et al. Two percent of men with early-onset prostate cancer harbor germline mutations in the BRCA2 gene. Am J Hum Genet 2003; 1:1-12.

104. Ellem S.J., Risbridger G.P. Aromatase and regulating the estrogen:androgen ratio in the prostate gland. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010; 118(4-5):246-251;

105. Ellem S.J., Risbridger G.P. Treating prostate cancer: a rationale for targeting local oestrogens. Nature Reviews. Cancer 2007; 7(8):621-7.

106. Esteller M, Silva JM, Dominguez G, Bonilla F, Matias-Guiu X, Lerma E, et al. Promoter hypermethylation and BRCA1 inactivation in sporadic breast and ovarian tumors. J Natl Cancer Inst. 2000; 92:564569.

107. Fajardo A.M., Piazza G.A. Chemoprevention in gastrointestinal physiology and disease. Anti-inflammatory approaches for colorectal cancer chemoprevention. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2015; 309(2):G59-70.

108. Fan S., Meng Q., Auborn K., et al. (2006) BRCA1 and BRCA2 as molecular targets for phytochemical indole-3-carbinol and genistein in breast and prostate cancer cells. British J. Cancer, 94, 407-442.

109. Fan S., Meng Q., Saha T., Sarkar F.H., Rosen E.M. Low concentrations of diindolylmethane, a metabolite of indole-3-carbinol, protect against oxidative stress in a BRCA1-dependent manner. Cancer Res. 2009; 69(15):6083-91.

110. Fang M., Wang Y., Ai N., Hou Z., Sun Y., Lu H., Welsh W., Yang C. Tea polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate inhibits DNA methyltransferase and reactivates methylation-silenced genes in cancer cell lines. Cancer Research 2003; 63, 7563.

111. Farabegoli F., Barbi C., Lambertini E., Piva R. (-)-Epigallocatechin-3-gallate downregulates estrogen receptor alpha function in MCF-7 breast carcinoma cells. Cancer Detect Prev 2007; 31(6):499-504.

112. Feinberg A.P., Ohlsson R., Henikoff S. The epigenetic progenitor origin of human cancer Nat. Rev. Genet., 7 (2006), pp. 21-33.

113. Feng D, Peng C, Li C, Zhou Y, Li M, Ling B, Wei H, Tian Z: Identification and characterization of cancer stem-like cells from primary carcinoma of the cervix uteri. Oncol Rep 2009, 22(5):1129-1134.

114. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM: Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010, 127(12):2893-2917

115. Fisher R.P., Morgan D.O. A novel cyclin associates with MO15/CDK7 to form the CDK-activating kinase. Cell 1994; 78, 713.

116. Fishman J., Osborne M.P., Telang N.T. The role of estrogen in mammary carcinogenesis. Ann. NY Acad. Sci., 1995; 768, 91-100.

117. Ford D, Easton DF, Stratton M, et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families: The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 62:676-689, 1998.

118. Fujiki H., Sueoka E., Watanabe T., Suganuma M. Primary cancer prevention by green tea, and tertiary cancer prevention by the combination of green tea catechins and anticancer compounds. J Cancer Prev. 2015; 20(1):1-4.

119. Fujiki H., Suganuma M., Okabe S., Kurusu M., Imai K., Nakachi K. Involvement of TNF-alpha changes in human cancer development, prevention and palliative care. Mech Ageing Dev. 2002; 123(12): 165563.

120. Fujiki H., Suganuma M., Okabe S., Sueoka E., Suga K., Imai K., Nakachi K. A new concept of tumor promotion by tumor necrosis factor-alpha, and cancer preventive agents (-)-epigallocatechin gallate and green tea--a review. Cancer Detect Prev. 2000; 24(1):91-9.

121. Gama R.R., Giovanini A, de Rosa FS, Ogata DC, de Oliveira AL, Cardoso Costa AF6, Talini C, Feniman D, Kamei D, Júnior CF, Coco A, Carvalho AL. Chemopreventive effects of the polyunsaturated fatty acids omega-3 on the carcinogenesis process of the upper aerodigestive tract induced by 4-nitroquinoline-1-oxide in Swiss mice. Ecancermedicalscience. 2014; 8:392.

122. Genazzani AR, Gadducci A, Gambacciani M. Controversial issues in climactericmedicine II. Hormone replacement therapy and cancer. International Menopause Society Expert Workshop. 9-12 June 2001, Opera delDuomo, Pisa, Italy. Climacteric 2001; 4:181-193;

123. Gold L.I., Saxena B., Mittal K.R., Marmor M., Goswami S., Nactigal L., Korc M., Demopoulos R.I. Increased expression of transforming growth factor beta isoforms and basic fibroblast growth

factor in complex hyperplasia and adenocarcinoma of the endometrium: evidence for paracrine and autocrine action. Cancer Res. 1994; 54(9):2347-58.

124. Goodwin P.J., Deboer G., Clark R.M. Cyclical mastopathy and premenopausal breast cancer risk: results of a case-control study. Breast Cancer Res Treat 1994; 33:63-73.

125. Gopalakrishnan A., Tony Kong A.N. Anticarcinogenesis by dietary phytochemicals: cytoprotection by Nrf2 in normal cells and cytotoxicity by modulation of transcription factors NF-kB and AP-1 in abnormal cancer cells. Food Chem Toxicol 2008; 46: 1257-70.

126. Gravitt P.E. The known unknowns of HPV natural history. J Clin Invest. 2011; 121:4593-4599.

127. Grechukhina O., Petracco R, Popkhadze S, Massasa E, Paranjape T, Chan E, Flores I, Weidhaas JB, Taylor HS. A polymorphism in a let-7 microRNA binding site of KRAS in women with endometriosis. EMBO Mol Med. 2012 Mar;4(3):206-17.

128. Greger V, Passarge E, Hopping W, Messmer E, Horsthemke B. Epigenetic changes may contribute to the formation and spontaneous regression of retinoblastoma. Hum Genet. 1989; 83:155-158.

129. Grm H.S., Bergant M., Banks L. Human papillomavirus infection, cancer & therapy. Indian J Med Res. 2009; 130:277-85.

130. Guimaraes M.V., Michelin M.A., Lucena A.A., Lodi C.T., Lima M.I., Murta E.F., Melo V.H. Cytokine expression in the cervical stroma of HIV-positive and HIV-negative women with cervical intraepithelial neoplasia.Viral Immunol. 2014; 27(7):350-5.

131. Haas K., Johannes C, Geisen C, Schmidt T, Karsunky H, BlassKampmann S, Obe G, Moroy T. Malignant transformation by cyclin E and Ha-Ras correlates with lower sensitivity towards induction of cell

death but requires functional Myc and CDK4. Oncogene. 1997; 15(21):2615-23.

132. Haefner B. NF-kB: arresting a major culprit in cancer. Drug Discov Today 2002; 7:653-63.

133. Halkidou K., Gaughan L., Cook S., Leung H.Y., Neal D.E., Robson

C.N. Upregulation and nuclear recruitment of HDAC1 in hormone refractory prostate cancer. Prostate. 2004; 59(2):177-89.

134. Hall M., Peters G. Genetic alterations of cyclins, cyclin-dependent kinases, and CDK inhibitors in human cancer. Adv. Cancer Res. 1996; 68, 67.

135. Haoula Z, Salman M, Atiomo W. Evaluating the association between endometrial cancer and polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2012; 27:1327-1331.

136. Hardiman P, Pillay OC, Atiomo W. Polycystic ovary syndrome and endometrial carcinoma. Lancet 2003; 361:1810-1812.

137. Hardman W.E. (n-3) fatty acids and cancer therapy. J Nutr., 134(12 Suppl): 3427S-3430S.

138. Hardman W.E. Omega-3 fatty acids to augment cancer therapy. J Nutr, 2002; 132:3508S-12S.

139. Hartmann L.C., Sellers T.A., Frost M.H., Lingle W.L., Degnim A.C., Ghosh K., Vierkant R.A., Maloney S.D., Pankratz V.S., Hillman

D.W., Suman V.J., Johnson J., Blake C., Tlsty T., Vachon C.M., Melton III L.J., Visscher D.W. Benign breast disease and the risk of breast cancer. N Engl J Med 2005; 353:229-237.

140. Hayakawa S., Saeki K., Sazuka M., Suzuki Y., Shoji Y., Ohta T., Kaji K., You A., Isemura M. (2001). Biochem. Biophys. Res. Commun., 285, 1102-1106.

141. He L, Hannon GJ. MicroRNAs: small RNAs with a big role in gene regulation. Nat Rev Genet. 2004;5:522-531.

142. Heath E.I., Heilbrun L.K., Li J., Vaishampayan U., Harper F., Pemberton P., Sarkar F.H. A phase I dose-escalation study of oral BR-DIM (BioResponse 3,3'- Diindolylmethane) in castrate-resistant, non-metastatic prostate cancer. Am J Transl Res. 2010; 2(4):402-11.

143. Henken F.E., Wilting S.M., Overmeer R.M., van Rietschoten J.G., Nygren A.O., Errami A., et al. Sequential gene promoter methylation during HPV-induced cervical carcinogenesis. Br J Cancer 2007; 97:1457-64.

144. Ho G.Y., Bierman R., Beardsley L., Chang C.J., Burk R.D. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women N. Engl. J. Med., 338 (1998), pp. 423-428.

145. Hong C., Kim H.A., Firestone G.L., Bjeldanes L.F. 3,3'-Diindolylmethane (DIM) induces a G(1) cell cycle arrest in human breast cancer cells that is accompanied by Sp1-mediated activation of p21(WAF1/CIP1) expression. Carcinogenesis. 2002; 23(8):1297-305.

146. Hong W.K., Sporn M.B. Recent Advances in Chemoprevention of Cancer. Science, 1997; 278:1073-77.

147. Hoshino H, Miyoshi N, Nagai K, Tomimaru Y, Nagano H, Sekimoto M, Doki Y, Mori M, Ishii H. Epithelial-mesenchymal transition with expression of SNAI1-induced chemoresistance in colorectal cancer. Biochem Biophys Res Commun 2009; 390: 10611065.

148. Hudson D.L. Epithelial stem cells in human prostate growth and disease. Prostate Cancer Prostatic. Dis., 2004; 7, 188-194.

149. Hussain T., Gupta S., Adhami V.M., Mukhtar H. Green tea constituent epigallocatechin-3-gallate selectively inhibits COX-2 without affecting COX-1 expression in human prostate carcinoma cells. Int J Cancer. 2005; 113(4):660-669.

150. Hwang C., Sethi S., Heilbrun L.K., Gupta N.S., Chitale D.A., Sakr W.A., Menon M., Peabody J.O., Smith D.W., Sarkar F.H., Heath E.I. Anti-androgenic activity of absorption-enhanced 3, 3'-diindolylmethane in prostatectomy patients. Am J Transl Res. 2016; 8(1): 166-76.

151. Iczkowski KA, Chen HM, Yang XJ, Beach RA. Prostate cancer diagnosed after initial biopsy with atypical small acinar proliferation suspicious for malignancy is similar to cancer found on initial biopsy. Urology. 2002; 60(5):851-4.

152. International World Cancer Research Fund, http://www.wcrf.org/int/cancer-facts-figures/data-specific-cancers/endometrial-cancer-cancer-lining-womb-statistics. [access date 05/08/2016]

153. Iorio MV, Ferracin M, Liu CG, Veronese A, Spizzo R, Sabbioni S, et al. MicroRNA gene expression deregulation in human breast cancer. Cancer Res. 2005; 65:7065-7070.

154. Islam S., Islam N., Kermode T., Johnstone B., Mukhtar H., Moskowitz R.W., Goldberg V.M., Malemud C.J., Haqqi T.M. Involvement of caspase-3 in epigallocatechin-3-gallate-mediated apoptosis of human chondrosarcoma cells. Biochem Biophys Res Commun. 2000; 270(3):793-7.

155. Iwata T., Fujii T., Morii K., Saito M., Sugiyama J., Nishio H., Morisada T., Tanaka K., Yaguchi T., Kawakami Y., Aoki D. Cytokine profile in cervical mucosa of Japanese patients with cervical intraepithelial neoplasia. Int J Clin Oncol. 2015; 20(1):126-33.

156. Jellinck P.H., Forkert PG, Riddick DS, Okey AB, Michnovicz JJ, Bradlow HL. Ah receptor binding properties of indole carbinols and induction of hepatic estradiol hydroxylation. Biochem Pharmacol. 1993; 45(5):1129-36.

157. Jemal A., Bray F., Center M.M., Ferlay J., Ward E., Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011; 61(2):69-90.

158. Jemal A., Siegel R., Xu J., Ward E. Cancer statistics CA Cancer J Clin, 60 (2010), pp. 277-300.

159. Jiang J., Mo Z.C., Yin K., Zhao G.J., Lv Y.C., Ouyang X.P., Jiang Z.S., Fu Y., Tang C.K. Epigallocatechin-3-gallate prevents TNF-a-induced NF-kB activation thereby upregulating ABCA1 via the Nrf2/Keap1 pathway in macrophage foam cells. Int J Mol Med. 2012; 29(5):946-56.

160. Jones P.A., Baylin S.B. The fundamental role of epigenetic events in cancer // Nat Rev Genet. - 2002. - Vol. 3. - P. 415-428.

161. Kabat G.C., Chang C.J., Sparano J.A., Sepkovic D.W., Hu X.P., Khalil A., Rosenblatt R., Bradlow H.L. Urinary estrogen metabolites and breast cancer: a case-control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1997; 6(7): 505-9.

162. Kaei Nasu, Yukie Kawano, Yoshiyuki Tsukamoto, Masayuki Takano, Noriyuki Takai, Haili Li, Yuichi Furukawa, Wakana Abe, Masatsugu Moriyama and Hisashi Narahara. Aberrant DNA methylation status of endometriosis: Epigenetics as the pathogenesis, biomarker and therapeutic target. Journal of Obstetrics and Gynaecology Research Volume 37, Issue 7, pages 683-695, 2011.

163. Kaku T., Tsukamoto N. et al. Endometrial carcinoma associated with hyperplasia // Gynecol. Oncol. - 1996. - Vol. 60(1). - P. 22-25.

164. Kamb A. Cyclin-dependent kinase inhibitors and human cancer. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1998; 227, 139.

165. Kandala P.K., Srivastava S.K. Regulation of Janus-activated kinase-2 (JAK2) by diindolylmethane in ovarian cancer in vitro and in vivo. Drug Discov Ther. 2012; 6(2):94-101.

166. Kaur M., Agarwal C., Agarwal R. Anticancer and cancer chemopreventive potential of grape seed extract and other grape-based products. J Nutr. 2009; 139(9):1806S-12S.

167. Khan N., Afaq F., Saleem M., Ahmad N., Mukhtar H. Targeting Multiple Signaling Pathways by Green Tea Polyphenol Epigallocatechin-3-Gallate, Cancer Res, 2006; 66(5):2500-5.

168. Kijima I., Phung S., Hur G., Kwok S.L., Chen S. Grape seed extract is an aromatase inhibitor and a suppressor of aromatase expression. Cancer Res. 2006; 66:5960-7.

169. Kikuno N., et al., Genistein mediated histone acetylation and demethylation activates tumor suppressor genes in prostate cancer cells. Int J Cancer, 2008. 123(3): p. 552-60.

170. Kim J., Zhang X., Rieger-Christ K.M., Summerhayes I.C., Wazer D.E., et al. (2006) Suppression of Wnt Signaling by the Green Tea Compound (-)-Epigallocatechin 3-Gallate (EGCG) in Invasive Breast Cancer Cells. Journal of Biological Chemistry 281: 10865-10875.

171. Kiselev V.I., Drukh V.M., Pchelintseva O.I., Muyzhnek E.L., Kuznetsov I.N., Paltsev M.A. Preclinical antitumor activity of the diindolylmethane formulation in xenograft mouse model of prostate cancer. Experimental Oncology. - 2014. - T. 36. - № 2. - P. 90-93.

172. Kong D., Heath E., Chen W., et al. Loss of let-7 up-regulates EZH2 in prostate cancer consistent with the acquisition of cancer stem cell signatures that are attenuated by BR-DIM. PLoS ONE 2012; 7(3):e33729.

173. Kovacs JJ, Murphy PJ, Gaillard S, Zhao X, Wu JT, Nicchitta CV, Yoshida M, Toft DO, Pratt WB, Yao T. P.HDAC6 regulates Hsp90 acetylation and chaperone-dependent activationof glucocorticoid receptor. Mol. Cell. 2005; 18: 601-607.

174. Kramer O.H., Zhu P., Ostendorff H.P. et al. (2003) The histone deacetylase inhibitor valproic acid selectively induces proteasomal degradation of HDAC2. EMBO J., 22, 3411-3420.

175. Krishnamurthy P, Schuetz JD. Role of ABCG2/ BCRP in biology and medicine. Annu Rev Pharm macol Toxicol 2006;46:381-410.

176. Lacey J. V., Victoria M. C. // Endometrial hyperplasia and the risk of progression to carcinoma. Review. Maturitas. - 2009. - Vol. 63. - P. 39-44.

177. Lai L.C., Erbas H., Meadows K.A., Lennard T.W., Holly J.M. Insulin-like growth factor binding protein-3 in breast cyst fluid: relationships with insulin-like growth factors I and II and transforming growth factor-beta 1 and 2. Cancer Lett. 1996; 110(1-2):207-12.

178. Landen CN, Birrer MJ, Sood AK. Early events in the pathogenesis of epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol. 2008; 26(6):995-1005.

179. Landis-Piwowar K.R., Huo C., Chen D., Milacic V., Shi G., Chan T.H., Dou Q.P. A novel prodrug of the green tea polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate as a potential anticancer agent. Cancer Res. 2007 May 1;67(9):4303-10.

180. Larsson S.C., et al. Dietary long-chain n-3 fatty acids for the prevention of cancer: a review of potential mechanisms. Am J Clin Nutr., 2004; 79:935-45.

181. Lavoie G., Esteve P.O., Laulan N.B., Pradhan S., St-Pierre Y. PKC isoforms interact with and phosphorylate DNMT1. BMC Biol 2011, 9(1):31.

182. Lawen A. Apoptosis - an introduction. Bioessays. 2003; 25(9):888-96.

183. Le H.T., Schaldach C.M., Firestone G.L., Bjeldanes L.F. Plant-derived 3,3'-Diindolylmethane is a strong androgen antagonist in human prostate cancer cells.J Biol Chem. 2003; 278(23):21136-21145.

184. Lee W. J., Shim J. Y., Zhu B. T. Mechanisms for the inhibition of DNA methyltransferases by tea catechins and bioflavonoids. Mol Pharmacol 68, 1018-1030 (2005);

185. Leong H., Firestone G.L., Bjeldanes L.F. Cytostatic effects of 3,3'-diindolylmethane in human endometrial cancer cells result from an estrogen receptor-mediated increase in transforming growth factor-alpha expression. Carcinogenesis. 2001; 22(11): 1809-17.

186. Letyagin V. P. Mastopathy. RMM Gynaecology. 2000; 8:468-472.

187. Li Y., Li X., Guo B. (2010) Chemopreventive agent 3,3'-diindolylmethane selectively induces proteasomal degradation of class I histone deacetylases. Cancer Res., 70(2), 646-654.

188. Li Y., Yuan Y.Y., Meeran S.M., Tollefsbol T.O. Synergistic epigenetic reactivation of estrogen receptor-alpha (ERalpha) by combined green tea polyphenol and histone deacetylase inhibitor in ERalpha-negative breast cancer cells. Mol Cancer 2010; 9:274.

189. Lin J.K. Cancer chemoprevention by tea polyphenols through modulating signal transduction pathways. Arch Pharm Res. 2002; 25(5):561-71.

190. Lord R.S., Bongiovanni B., Bralley J.A. Estrogen metabolism and the diet-cancer connection: rationale for assessing the ratio of urinary hydroxylated estrogen metabolites. Altern Med Rev. 2002; 7(2): 112-29.

191. Lovly C.M. Combating acquired resistance to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015:e165-73.

192. Lushchak V.I. Free radicals, reactive oxygen species, oxidative stresses and their classifications. Ukr Biochem J. 2015; 87(6): 11-8.

193. Manson M.M., Farmer P.B., Gescher A., Steward W.P. Innovative agents in cancer prevention. Recent Results Cancer Res. 2005; 166:25775.

194. Martin D.A., Bolling B.W. A review of the efficacy of dietary polyphenols in experimental models of inflammatory bowel diseases. Food Funct. 2015; 6(6):1773-1786.

195. Martucci C. P., Fishman J. P450 enzymes of estrogen metabolism. Pharmacology & Therapeutics. 1993; 57(2-3): 237-257;

196. Maxwell GL, Risinger JI, Gumbs C, Shaw H, Bentley RC, Barrett JC, Berchuck A, Futreal PA. Mutation of the PTEN tumor suppressor gene in endometrial hyperplasias. Cancer Res. 1998; 58(12):2500-3.

197. McDonald E.R., el Deiry W.S. Cell cycle control as a basis for cancer drug development. Int. J. Oncol. 2000; 16, 871.

198. Meeran S.M., Patel S.N., Li Y., Shukla S., Tollefsbol T.O. Bioactive dietary supplements reactivate ER expression in ER-negative breast cancer cells by active chromatin modifications. PLoS One 2012;7: e37748.

199. Mereles D., Hunstein W. Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) for clinical trials: more pitfalls than promises? Int J Mol Sci. 2011;12(9):5592-603.

200. Merlo A, Herman JG, Mao L, Lee DJ, Gabrielson E, Burger PC, et al. 5' CpG island methylation is associated with transcriptional silencing of the tumour suppressor p16/CDKN2/MTS1 in human cancers. Nat Med. 1995; 1:686-692.

201. Miki Y., Swensen J., Shattuck-Eidens D., Futreal P.A., Harshman K., Tavtigian S., et al (1994) A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 266:66-71.

202. Mohan N., Karmakar S., Banik N.L., Ray S.K. SU5416 and EGCG work synergistically and inhibit angiogenic and survival factors and induce cell cycle arrest to promote apoptosis in human malignant neuroblastoma SH-SY5Y and SK-N-BE2 cells. Neurochem Res 2011; 36(8):1383-96.

203. Molano M., Van den B.A., Plummer M., Weiderpass E., Posso H., Arslan A., Meijer C.J., Munoz N., Franceschi S. Determinants of clearance of human papillomavirus infections in Colombian women with normal cytology: a population-based, 5-year follow-up study Am. J. Epidemiol., 158 (2003), pp. 486-494.

204. Momparler RL. Cancer epigenetics. Oncogene. 2003;22:6479-83.

205. Moody C.A., Laimins L.A. Human papillomavirus oncoproteins: pathways to transformation. Nat Rev Cancer. 2010;10:550-60.

206. Moore C, Kohler G, Muller A. The treatment of endometriosis with dienogest. Drugs of Today 1999; 35(C):41-52.

207. Mosquera JM, Perner S, Genega EM et al. Characterization of TMPRSS2-ERG fusion high-grade prostatic intraepithelial neoplasia and potential clinical implications. Clin Cancer Res 2008; 14: 33803385.

208. Mukherjee S., Siddiqui M.A., Dayal S., Ayoub Y.Z., Malathi K. Epigallocatechin-3-gallate suppresses proinflammatory cytokines and chemokines induced by Toll-like receptor 9 agonists in prostate cancer cells. J Inflamm Res. 2014; 7:89-101.

209. Munoz N., Castellsague X., de Gonzalez A.B., Gissmann L. Chapter 1. HPV in the etiology of human cancer. Vaccine. 2006; 24:110.

210. Murakami A., Ohnishi K. Target molecules of food phytochemicals: food science bound for the next dimension. Food Funct. 2012; 3(5):462-476.

211. Nachshon-Kedmi M., Yannai S., Haj A., Fares F.A. Indole-3-carbinol and 3,3'-diindolylmethane induce apoptosis in human prostate cancer cells. Food Chem Toxicol. 2003; 41(6):745-52.

212. Nakshatri H, Bhat-Nakshatri P, Martin DA, Goulet RJ Jr, Sledge GW Jr. Constitutive activation of NF-kappaB during progression of

breast cancer to hormone-independent growth. Mol Cell Biol 1997; 17: 3629-3639.

213. Nicholson R. I., McClelland R. A., Robertson J. F., Gee J. M. Involvement of steroid hormone and growth factor cross-talk in endocrine response in breast cancer. Endocr. Relat. Cancer, 1999. 6: 373387.

214. Nihal M., Roelke C.T., Wood G.S. Anti-melanoma effects of vorinostat in combination with polyphenolic antioxidant (-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG). Pharm Res 2010; 27(6):1103-14.

215. Nikitina D., Llacuachaqui M., Sepkovic D., Bradlow H.L., Narod S.A., Kotsopoulos J. The effect of oral 3,3'-diindolylmethane supplementation on the 2:16a-OHE ratio in BRCA1 mutation carriers. Fam Cancer. 2015, 14(2): 281-286.

216. Nilsson I., Hoffmann I. Cell cycle regulation by the Cdc25 phosphatase family. Prog. Cell Cycle Res. 2000; 4, 107.

217. Nomelini R. S., de Abreu Ribeiro L. C., Tavares-Murta B. M., Adad S. J., Murta E. F. Production of Nitric Oxide and Expression of Inducible Nitric Oxide Synthase in Ovarian Cystic Tumors. Mediators Inflamm. 2008; 186584.

218. Ohshima H., Bartsch H. Chronic infections and inflammatory processes as cancer risk factors: possible role of nitric oxide in carcinogenesis. Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, vol. 305, no. 2, pp. 253-264, 1994.

219. Orbo A, Nilsen MN, Arnes MS, Pettersen I, Larsen K. Loss of expression of MLH1, MSH2, MSH6, and PTEN related to endometrial cancer in 68 patients with endometrial hyperplasia. Int J Gynecol Pathol 2003; 22:141-8.

220. Osborne M.P., Bradlow H.L., Wong G.Y.C. and Telang N.T. (1993) Upregulation of estradiol C16a-hydroxylation in human breast tissue: a

potential biomarker of breast cancer risk. J. Natl Cancer Inst., 85, 19171920;

221. Pal T., Permuth-Wey J., Betts J.A., et al. BRCA1 and BRCA2 mutations account for a large proportion of ovarian carcinoma cases. Cancer 2005; 104(12):2807-16.

222. Paltsev M., Kiselev V., Muyzhnek E., Drukh V., Kuznetsov I., Pchelintseva O. Comparative preclinical pharmacokinetics study of 3,3'-diindolylmethane formulations: is personalized treatment and targeted chemoprevention in the horizon? The EPMA Journal. 2013; 4(1):25.

223. Paltsev M., Kiselev V., Muyzhnek E., Drukh V., Kuznetsov I., Pchelintseva O. Safety and tolerability of DIM-based therapy designed as personalized approach to reverse prostatic intraepithelial neoplasia (PIN). The EPMA Journal. 2014; 5(1): 18.

224. Paltsev M, Kiselev V, Drukh V, Muyzhnek E, Kuznetsov I, Andrianova E, Baranovskiy P. First results of the double-blind randomized placebo-controlled multicenter clinical trial of DIM-based therapy designed as personalized approach to reverse prostatic intraepithelial neoplasia (PIN). The EPMA Journal 2016, 7:5.

225. Paltsev M., Kiselev V., Drukh V., Muyzhnek E., Kuznetsov I., Andrianova E., Baranovskiy P. First results of the double-blind randomized placebo-controlled multicenter clinical trial of DIM-based therapy designed as personalized approach to reverse prostatic intraepithelial neoplasia (PIN). EPMA J. 2016; 7:5.

226. Pandey M., Shukla S., Gupta S. Promoter demethylation and chromatin remodeling by green tea polyphenols leads to re-expression of GSTP1 in human prostate cancer cells. Int J Cancer 2010; 126:25202523.

227. Parekh T.V., Gama P., Wen X., Demopoulos R., Munger J.S., Carcangiu M.L., Reiss M., Gold L.I. Transforming growth factor beta

signaling is disabled early in human endometrial carcinogenesis concomitant with loss of growth inhibition. Cancer Res. 2002; 62(10):2778-90.

228. Parkin D.M., Pisani P, Muñoz N, Ferlay J. In: Newton R, Beral V, Weiss RA, eds. Infections and human cancer. Cold Spring Harbor, NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999.

229. Pearce C. L. et al. Association between endometriosis and risk of histological subtypes of ovarian cancer: a pooled analysis of case-control studies. Lancet Oncol. 2012, 13, 385-394.

230. Pectasides D., Kamposioras K., Papaxoinis G., Pectasides E. Chemotherapy for recurrent cervical cancer. Cancer Treat Rev 2008, 34(7):603-613.

231. Pike M.C., Spicer D.V., Dahmoush L. and Press M.F. (1993) Estrogens, progestrogens, normal breast cell proliferation, and breast cancer risk. Epidemiol. Rev., 15, 17-35.

232. Pines J. Protein kinases and cell cycle control. Semin Cell Biol. 1994; 5(6):399-408.

233. Pittatore G., Moggio A., Benedetto C., Bussolati B., Revelli A. Endometrial adult/progenitor stem cells: pathogenetic theory and new antiangiogenic approach for endometriosis therapy. Reprod Sci. 2014; 21(3):296-304.

234. Plu-Bureau G., Le M.G., Sitruk-Ware R., Thalabard J.C. Cyclical mastalgia and breast cancer risk: results of a French cohort study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15(6): 1229-31.

235. Plu-Bureau G., Thalabard J.C., Sitruk-Ware R., Asselain B., Mauvais- Jarvis P.M. Cyclical mastalgia as a marker of breast cancer susceptibility: results of a case- control study among French women. Br J Cancer 1992; 65:945-9.

236. Pungal A., Balan R., Cotu|iu C. Hormone receptors and markers in endometrial hyperplasia. Immunohistochemical study. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2010; 114(1):180-4.

237. Qian J, Wollan P, Bostwick DG. The extent and multicentricity of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia in clinically localized prostatic adenocarcinoma. Hum Pathol. 1997; 28:143-148.

238. Quddus MR, Sung CJ, Zheng W, Lauchlan SC. p53 immunoreactivity in endometrial metaplasia with dysfunctional uterine bleeding. Histopathology 1999; 35: 44-49.

239. Radpour R., Barekati Z., Kohler C., Schumacher M.M., Grussenmeyer T., Jenoe P., Hartmann N., Moes S., Letzkus M., Bitzer J., Lefkovits I., Staedtler F., Zhong X.Y. Integrated epigenetics of human breast cancer: synoptic investigation of targeted genes, microRNAs and proteins upon demethylation treatment. PLoS One. 2011; 6(11): e27355.

240. Raina K., Singh R.P., Agarwal R., Agarwal C. Oral grape seed extract inhibits prostate tumor growth and progression in TRAMP mice. Cancer Res. 2007; 67:5976-82.

241. Rajamanickam S., Agarwal R. Natural products and colon cancer: Current status and future prospects. Drug Dev Res. 2008; 69:460-71.

242. Rank KB, Evans DB, Sharma SK. The N-terminal domains of cyclin-dependent kinase inhibitory proteins block the phosphorylation of cdk2/Cyclin E by the CDK-activating kinase. Biochem Biophys Res Commun. 2000; 271(2):469-73.

243. Rasheed Z., Kowalski J., Smith B. et al. Concise review: Emerging concepts in clinical targeting of cancer stem cells // Stem Cells. 2011; 29 (6): 883-7.

244. Reed G.A., Arneson D.W., Putnam W.C., Smith H.J., Gray J.C., Sullivan D.K., Mayo M.S., Crowell J.A., Hurwitz A. Single-dose and multiple-dose administration of indole-3-carbinol to women:

pharmacokinetics based on 3,3'-diindolylmethane. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15(12):2477-81.

245. Reed G.A., et al. A phase I study of indole-3-carbinol in women: tolerability and effects. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev., 2005, 7, 1953-60.

246. Rice J.C., Ozcelik H., Maxeiner P., Andrulis I., Futscher B.W. Methylation of the BRCA1 promoter is associated with decreased BRCA1 mRNA levels in clinical breast cancer specimens. Carcinogenesis 2000, 21: 1761-1765.

247. Rieder J., Marth C., Totzke G., Smolny M., Seibel M., Hoffmann G. Different patterns of inducible nitric oxide synthase gene expression in ovarian carcinoma cell lines. Anticancer Research, vol. 20, no. 5, pp. 3251-3258, 2000.

248. Risbridger G.P., Bianco J.J., Ellem S.J., McPherson S.J. Oestrogens and prostate cancer. Endocrine-Related Cancer. 2003. 10(2): 187-91.

249. Rivas MA, Carnevale RP, Proietti CJ, Rosemblit C, Beguelin W, Salatino M, Charreau EH, Frahm I, Sapia S, Brouckaert P, Elizalde PV, Schillaci R. TNF alpha acting on TNFR1 promotes breast cancer growth via p42/P44 MAPK, JNK, Akt and NF-kappa B-dependent pathways. Exp Cell Res. 2008; 314(3):509-529.

250. Robertson K.D. DNA methylation, methyltransferases, and cancer. Oncogene 2001, 20(24):3139-3155.

251. Rowlands IJ, Nagle CM, Spurdle AB, Webb PM. Gynecological conditions and the risk of endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2011; 123(3):537-41.

252. Ruijter E., van de Kaa C., Miller G., Ruiter D., Debruyne F., Schalken J. Molecular genetics and epidemiology of prostate carcinoma. Endocr Rev. 1999; 20(1):22-45.

253. Saavedra K.P., Brebi P.M., Roa J.C. Epigenetic alterations in preneoplastic and neoplastic lesions of the cervix. Clin Epigenetics. 2012; 4:13.

254. Scaffidi P., Misteli T. Cancer epigenetics: from disruption of differentiation programs to the emergence of cancer stem cells. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2010;75:251-8.

255. Scheel C., Weinberg R.A. Cancer stem cells and epithelialmesenchymal transition: concepts and molecular links. Semin Cancer Biol. 2012; 22(5-6):396-403.

256. Schiff R., Massarweh S.A., Shou J., et al. Crosstalk between estrogen receptor and growth factor pathways as a molecular target for overcoming endocrine resistance. Clin Cancer Res, 2004; 10, 331-6.

257. Schiffman M., Herrero R., Desalle R., et al. The carcinogenicity of human papillomavirus types reflects viral evolution. Virology 2005; 337: 76-84.

258. Schindler C., Darnell J.E. Transcriptional Responses to Polypeptide Ligands: The JAK-STAT Pathway. Annual Review of Biochemistry 1995; 64: 621-652.

259. Schnitt S. J., et al. Benign breast disease and breast cancer risk: morphology and beyond. Am J Surg Pathol. 2003; 27(6): 836-41.

260. Semov A., Iourtchenco L., Liu L.F., Li S., Xu Y., Su X., Muyjnek E., Kiselev V., Alakhov V. Diindolilmethane (DIM) selectively inhibits cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2012; 424(1):45-51.

261. Sepkovic D.W., Pagan D.V., Stein J., Carlisle A.D., Ksieski H.B., Auborn K., Nyirenda T., Bradlow H.L. Evaluation of 3,3'-diindolylmethane with gardasil quadrivalent HPV vaccine in K14-HPV16-transgenic mice cervical histology. In Vivo. 2013; 27(3):299-304.

262. Sepkovic D.W., Stein J., Carlisle A.D., Ksieski H.B., Auborn K., Bradlow H.L. Diindolylmethane inhibits cervical dysplasia, alters estrogen metabolism, and enhances immune response in the K14-HPV16 transgenic mouse model. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009; 18(11):2957-64.

263. Shao W., Brown M. Advances in estrogen receptor biology: prospects for improvements in targeted breast cancer therapy. Breast Cancer Res. 2004; 6(1):39-52.

264. Sharifi N., Kawasaki B.T., Hurt E.M., Farrar W.L., Lawson D.A., Witte O.N. Stem cells in prostate cancer: resolving the castrate-resistant conundrum and implications for hormonal therapy.Cancer Biol Ther. 2006 Aug;5(8):901-906; Lawson DA, Witte ON. Stem cells in prostate cancer initiation and progression // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117, No. 8. - P. 2044-2050.

265. Sharma G., Tyagi A.K., Singh R.P., Chan D.C., Agarwal R. Synergistic anti-cancer effects of grape seed extract and conventional cytotoxic agent doxorubicin against human breast carcinoma cells. Breast Cancer Res Treat. 2004; 85:1-12.

266. Sherr C.J. G1 phase progression: cycling on cue. Cell 1994; 79, 551.

267. Shi A.-M., Tao Z.-Q., Li H., Wang Y.-Q., Zhao J. Cancer stem cells targeting agents - a review. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2015; 19 (21): 4064-4067.

268. Shin M, Takayama H, Nonomura N, Wakatsuki A, Okuyama A, Aozasa K. Extent and zonal distribution of prostatic intraepithelial neoplasia in patients with prostatic carcinoma in Japan: Analysis of whole-mounted prostatectomy specimens. Prostate. 2000; 42:81-87.

269. Shubina AN, Egorova AA, Baranov VS, Kiselev AV. Recent advances in gene therapy of endometriosis. Recent Pat DNA Gene Seq. 2013; 7(3):169-78.

270. Siddiqui I.A., Adhami V.M., Bharali D.J., Hafeez B.B., Asim M., Khwaja S.I., Ahmad N., Cui H., Mousa S.A., Mukhtar H. Introducing nanochemoprevention as a novel approach for cancer control: proof of principle with green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate. Cancer Res. 2009 Mar 1;69(5):1712-6.

271. Siegel R., Ma J., Zou Z., Jemal A. Cancer Statistics. CA CANCER J CLIN 2014; 64:9-29.

272. Sieja K., Stanosz S., Glowinska N. Histamine and epidermal growth factor in women with fibrocystic changes of the breast. Breast. 2003; 12(2):99-103.

273. Silverberg S.G., Kurman R.J., Nogales F., Mutter G.L., Kubik-Huch R.A., Tavassoli F.A. Tumors of the uterine corpus A.T. Fattaneh, P. Devilee (Eds.), World Health organization classification of tumors, pathology & genetics, tumors of the breast and female genital organs, IARC Press, Lyon (2003), pp. 220-230.

274. Singh P., Bast F. Screening of multi-targeted natural compounds for receptor tyrosine kinases inhibitors and biological evaluation on cancer cell lines, in silico and in vitro. Med Oncol. 2015; 32(9):233.

275. Smith J.S., Lindsay L., Hoots B., et al. Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical lesions: a meta-analysis update. Int J Cancer. 2007; 121: 621-32.

276. Sporn M.B., et al. Prevention of chemical carcinogenesis by vitamin A and its synthetic analogs (retinoids). Fed Proc. 1976; 35: 1332-1338.

277. Staff S., Isola J., Tanner M. (2003) Haplo-insufficiency of BRCA1 in sporadic breast cancer. Cancer Res 63: 4978-4983.

278. Stearns M.E., Wang M. Synergistic effects of the green tea extract epigallocatechin-3-gallate and taxane in eradication of malignant human prostate tumors. Transl Oncol 2011; 4(3):147-56.

279. St-Germain ME, Gagnon V, Asselin E. Regulation of COX-2 protein expression by Akt in endometrial cancer cells is mediated through NF-kappaB/IkappaB pathway. Mol Cancer 2004; 3:7.

280. Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, Baker SM, Berlin M, McAdams M, Timmerman MM, Brody LC, Tucker MA. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N Engl J Med 1997; 336:1401-1408.

281. Sun H, Enomoto T, Shroyer KR, Ozaki K, Fujita M, Ueda Y, Nakashima R, Kuragaki C, Ueda G, Murata Y. Clonal analysis and mutations in the PTEN and the K-ras genes in endometrial hyperplasia. Diagn Mol Pathol. 2002; 11(4):204-11.

282. Sun L, Zhao H, Xu Z, Liu Q, Liang Y, Wang L, Cai X, Zhang L, Hu L, Wang G, Zha X: Phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B pathway stabilizes DNA methyltransferase I protein and maintains DNA methylation. Cell Signal 2007, 19:2255-2263.

283. Sun Q., Zheng Y., Zhang X., Hu X., Wang Y., Zhang S., Zhang D., Nie H. Novel immunoregulatory properties of EGCG on reducing inflammation in EAE. Frontiers in Bioscience, Landmark, 18, 332-342, 2013.

284. Szalmas A, Konya J. Epigenetic alterations in cervical carcinogenesis. Semin Cancer Biol. 2009; 19:144-52.

285. Takayama H, Shin M, Nonomura N, Okuyama A, Aozasa K. p53 mutations in prostatic intraepithelial neoplasia and concurrent carcinoma: analysis of laser capture microdissected specimens from non-transition and transition zones. Jpn J Cancer Res. 2000; 91(9):941-7.

286. Tang C., Ang B., Pervaiz S. Cancer stem cell: target for anti-cancer therapy // FASEB J. - 2007; 21 (14): 3777-85.

287. Tavares-Murta B.M., de Resende A.D., Cunha F.Q., Murta E.F. Local profile of cytokines and nitric oxide in patients with bacterial

vaginosis and cervical intraepithelial neoplasia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008; 138(1):93-9.

288. Terry P., Wolk A., Persson I., et al. Brassica vegetables and breast cancer risk. JAMA 2001; 285(23):2975-2977.

289. Thomsen LL, Lawton FG, Knowles RG, Beesley JE, Riveros-Moreno V, Moncada S. Nitric oxide synthase activity in human gynecological cancer. Cancer Research. 1994; 54(5):1352-1354.

290. Torano E.G., Fernandez A.F., Urdinguio R.G., Fraga M.F. Role of Epigenetics in Neural Differentiation: Implications for Health and Disease. In Molecular Mechanisms and Physiology of Disease; Springer: New York, NY, USA, 2014.

291. Torrisi R., Zanardi S., Pensa F., Valenti G., De Franchis V., Nicolo G., Barreca A., Minuto F., Boccardo F. Epidermal growth factor content of breast cyst fluids from women with breast cancer or proliferative disease of the breast. Breast Cancer Res Treat. 1995; 33(3):219-24.

292. Trottier H., Franco E.L. The epidemiology of genital human papillomavirus infection. Vaccine. 2006; 24(Suppl 1):S1-S15.

293. Tsujimoto Y., Takayama H., Nonomura N., at al. Postatrophic hyperplasia of the prostate in Japan: histologic and immunohistochemical features and p53 gene mutation analysis. Prostate 2002; 52 (4):279-87.

294. Tsukamoto S., Hirotsu K., Kumazoe M., Goto Y., Sugihara K., Suda T., Tsurudome Y., Suzuki T., Yamashita S., Kim Y., Huang Y., Yamada K., Tachibana H. Green tea polyphenol EGCG induces lipid-raft clustering and apoptotic cell death by activating protein kinase C5 and acid sphingomyelinase through a 67 kDa laminin receptor in multiple myeloma cells. Biochem J. 2012; 443(2):525-34.

295. Tu S.H., Ku C.Y., Ho C.T., Chen C.S., Huang C.S., Lee C.H., et al. Tea polyphenol (-)-epigallocatechin- 3-gallate inhibits nicotine- and

estrogen-induced alpha9-nicotinic acetylcholine receptor upregulation in human breast cancer cells. Mol Nutr Food Res 2011; 55(3):455-466.

296. Van Lint C., Emiliani S., Verdin E. The expression of a small fraction of cellular genes is changed in response to histone hyperacetylation. Gene Expr. 1996; 5(4-5):245-53.

297. Varma R, Rollason T, Gupta JK, Maher ER. Endometriosis and the neoplastic process. Reproduction 2004; 127: 293-304.

298. Vashisht Gopal Y.N., Arora T.S., Van Dyke M.W. (2006) Tumour necrosis factor-a depletes histone deacetylase 1 protein through IKK2. EMBO Rep., 7, 291-296.

299. Vaskivuo TE, Stenback F, Tapanainen JS. Apoptosis and apoptosis-related factors Bcl-2, Bax, tumor necrosis factor-alpha, and NF-kappaB in human endometrial hyperplasia and carcinoma. Cancer 2002; 95: 1463-1471.

300. Veeck J., Esteller M. Breast cancer epigenetics: from DNA methylation to microRNAs. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2010, 15(1):5-17.

301. Verit FF, Yucel O. Endometriosis, leiomyoma and adenomyosis: the risk of gynecologic malignancy. Asian Pac J Cancer Prev. 2013; 14(10):5589-97.

302. Vermeulen K., Van Bockstaele D. R.; Berneman Z. N. The cell cycle: a review of regulation, deregulation and therapeutic targets in cancer. Cell Proliferation 2003; 36 (3): 131-149.

303. Villa L.L., Denny L. Methods for detection of HPV infection and its clinical utility. International Journal of Gynecology and Obstetrics. 2006; 94: 71-80.

304. Virani S, Colacino JA, Kim JH, Rozek LS. Cancer epigenetics: a brief review. ILAR J. 2012; 53(3-4):359-69.

305. Vivar O.I., Lin C.L., Firestone G.L., Bjeldanes L.F. Chinnakannu K., Chen D., Li Y. et al. 3'-Diindolylmethane induces a G(1) arrest in human prostate cancer cells irrespective of androgen receptor and p53 status. Biochem Pharmacol. 2009; 78(5):469-76.

306. Vivar O.I., Saunier E.F., Leitman D.C., Firestone G.L., Bjeldanes L.F. Selective activation of estrogen receptor-beta target genes by 3,3'-diindolylmethane. Endocrinology. 2010; 151(4):1662-7.

307. Wacholder S, Hartge P, Prentice R, et al. Performance of common genetic variants in breast-cancer risk models. N Engl J Med. 2010; 362(11):986-993.

308. Weichert W., Roske A., Gekeler V. et al. (2008) Association of patterns of class I histone deacetylase expression with patient prognosis in gastric cancer: a retrospective analysis. Lancet Oncol., 9, 139-148.

309. Weichert W., Roske A., Gekeler V. et al. (2008) Histone deacetylases 1, 2 and 3 are highly expressed in prostate cancer and HDAC2 expression is associated with shorter PSA relapse time after radical prostatectomy. Br. J. Cancer, 98, 604-610.

310. Weichert W., Roske A., Niesporek S. et al. (2008) Class I histone deacetylase expression has independent prognostic impact in human colorectal cancer: specific role of class I histone deacetylases in vitro and in vivo. Clin. Cancer Res., 14, 1669-1677.

311. Weigle W.O., Cochrane G., Dixon F.L. Clinical aspects of immunology.// J. Immune. 1960. - V. 95. - P. 5.

312. Weng J.R., Bai L.Y., Chiu C.F., Wang Y.C., Tsai M.H. The dietary phytochemical 3,3'-diindolylmethane induces G2/M arrest and apoptosis in oral squamous cell carcinoma by modulating Akt-NF-KB, MAPK, and p53 signaling. Chem Biol Interact. 2012; 195(3):224-230.

313. Widschwendter M, Jiang G, Woods C, Müller HM, Fiegl H, Goebel G, et al. DNA hypomethylation and ovarian cancer biology. Cancer Res. 2004;64:4472-4480.

314. Wilbert D.M., Griffin J.E., Wilson J.D. Characterization of the cytosol androgen receptor of the human prostate. J Clin Endocrinol Metab. 1983; 56:113-120.

315. Wooster R., Bignell G., Lancaster J. et al (1995) Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature, 378, 789-792.

316. Worsham M.J., Abrams J., Raju U., Kapke A., Lu M., Cheng J., Mott D., Wolman S.R. Breast cancer incidence in a cohort of women with benign breast disease from a multiethnic, primary health care population. Breast J 2007; 13:115-121.

317. Wren J.D., Wu Y., Guo S.W. A system-wide analysis of differentially expressed genes in ectopic and eutopic endometrium. Hum Reprod, 2007. 22(8): p. 2093-102.

318. Yang G.F., Deng C.S., Xiong Y.Y., Gong L.L., Wang B.C., Luo J. Expression of nuclear factor-kappa B and target genes in gastric precancerous lesions and adenocarcinoma: association with Helicobactor pylori cagA (+) infection. World J Gastroenterol. 2004; 10(4):491-6.

319. Yang X, Phillips DL, Ferguson AT et al. Synergistic activation of functional estrogen receptor (ER)-alpha by DNA methyltransferase and histone deacetylase inhibition in human ER-alpha-negative breast cancer cells. Cancer Res 2001; 61:7025-7029.

320. Yavuz E., et al., Genistein causes regression of endometriotic implants in the rat model. Fertil Steril, 2007; 88(4 Suppl): p. 1129-34.

321. Yin H., Chu A., Li W., Wang B., Shelton F., Otero F., Nguyen D.G., Caldwell J.S., Chen Y.A. Lipid G protein-coupled receptor ligand

identification using beta-arrestin PathHunter assay. J Biol Chem. 2009; 284(18):12328-38.

322. Yin X.F., Chen J., Mao W., Wang Y.H., Chen M.H. A selective aryl hydrocarbon receptor modulator 3,3'-Diindolylmethane inhibits gastric cancer cell growth. J Exp Clin Cancer Res. 2012; 31:46.

323. Yu F, Yao H, Zhu P, Zhang X, Pan Q, Gong C, et al. let-7 regulates self renewal and tumorigenicity of breast cancer cells. Cell 2007; 131:1109-1123.

324. Zeleniuch-Jacquotte A., Shore R.E., Afanasyeva Y., Lukanova A., et al. Postmenopausal circulating levels of 2- and 16a-hydroxyestrone and risk of endometrial cancer. British Journal of Cancer (2011) 105, 1458-1464.

325. Zhao Y, Lu S, Wu L, Chai G, Wang H, Chen Y, Sun J, Yu Y, Zhou W, Zheng Q, Wu M, Otterson GA, Zhu WG. Acetylation of p53 at lysine 373/382 by the histone deacetylase inhibitor depsipeptide induces expression of p21(Waf1/Cip1). Mol.Cell Biol. 2006; 26: 2782-90.

326. Zupi E., Sbracia M., Marconi D., Alo P., Atzei G., Brazolin T., Arduini D., Romanini C. TNFalpha expression in hyperplastic endometrium. Am J Reprod Immunol. 2000; 44(3):153-9.

327. Zynger D. L., Yang X. High-grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia of the Prostate: The Precursor Lesion of Prostate Cancer. Int J Clin Exp Pathol. 2009; 2(4): 327-338.