Терапия анемии у детей и подростков в консервативно-курабельной и терминальной стадиях хронической почечной недостаточности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Терещенко, Марина Николаевна

• Терещенко, Марина Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Терещенко, Марина Николаевна

ВВЕДЕНИЕ стр.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Хроническая почечная недостаточность: классификации, причины развития, особенности течения у детей

1.2 Анемический * синдром при ХПН; клинические проявления и лабораторные критерии

1.3 Патогенез анемии при ХПН

1.4 Диагностика анемии при ХПН

1.5 Лечение анемии при ХПН

1.6 Препараты железа в лечении анемии при ХПН

1.7 Общая характеристика препаратов железа для внутривенного введения

1.8 Общая характеристика препаратов железа для приёма внутрь

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1 Характеристика пациентов

2.2 Методы исследования

2.2.1 Общеклинические методы исследования.

2.2.2 Статистические методы

ГЛАВА 3. Собственные результаты

3.1 Консервативно-курабельная стадия хронической почечной стр.51 недостаточности у детей

3.2. Терминальная стадия хронической почечной недостаточности стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Терапия анемии у детей и подростков в консервативно-курабельной и терминальной стадиях хронической почечной недостаточности»

В процессе прогрессирования хронических заболеваний почек, заканчивающихся хронической почечной недостаточностью (ХПН), неизбежно развивается анемия. В консервативной стадии ХПН анемия обнаруживается в 60-80% случаев, в терминальной стадии ХПН - уже почти в 100%. Степень анемии только приблизительно соответствует степени уремии, но четкой линейной корреляции между этими параметрами не существует [2,3,23,24,25,31,34,36,69,131].

Давно известно, что анемия сопровождается слабостью и снижением качества жизни, однако в последние 20 лет стало очевидным также, что при ХПН наиболее значимыми последствиями анемии являются осложнения со стороны сердца [7,10,14,77,78,81,85,95,114]. Анемия при терминальной стадии ХПН у детей обычно более тяжелая, чем у взрослых, особенно у детей раннего возраста [2,29].

Основными причинами развития нефрогенной анемии признаются: 1) недостаток выработки эндогенного эритропоэтина почками, 2) уменьшение срока жизни эритроцитов в условиях уремического окружения (гемолиз), 3) дефицит железа, имеющий множественный генез [2,6,11,23,24,25,30,31,36,40,43, 69,82,100].

Анемия относится к наиболее трудно корригируемым симптомам ХПН, что является одной из причин интенсивного изучения механизмов ее развития с целью создания эффективных методов лечения. При ХПН анемия имеет важное значение в развитии нарушений кровообращения, дыхания, деятельности нервной системы. Принимая во внимание, что заместительную терапию в / мире получают свыше 1 миллиона больных, а также доказанное негативное влияние анемии на качество жизни и смертность больных, проблема адекватной коррекции анемии имеет высокую медико-социальную и клиническую значимость [18,24,43,77,81,106,116,117,132].

Рекомендации национального почечного фонда США (МСР-БОСЯ) и Европейские практические рекомендации предполагают, что все больные с ХПН должны иметь содержание гемоглобина (НЬ) выше 110 г/л [72,110].

У детей заместительная почечная терапия (ЗПТ) имеет свои особенности. Если у взрослых больных с ХПН ЗПТ многие годы может использоваться как самостоятельный метод лечения, то у детей он менее перспективен даже при длительных сроках лечения (5-10 лет). Поэтому коррекция анемии^стоит наряду с проблемой адекватности гемодиализа, перитонеального диализа, сосудистого доступа для'диализа шнутриционного статуса больных с ХПН [13].

Трансплантация почек у детей в настоящее время достигла такого этапа развития; когда она рассматривается как один из методов лечения ХПН, которому отдается предпочтение. Противопоказанием для трансплантации является* гипопластическое состояние костного мозга, которое связано с его истощением, нарастанием степени анемии, что делает невозможным применение иммунодепрессантов после трансплантации, И' следовательно,, саму операцию [13,23,24,25,29?38,62].

К сожалению, до сих пор нет единого протокола коррекции анемии у больных с ХПН как в терминальной, так и в консервативно-курабельной стадии, и врачи часто не уделяют должного внимания коррекции анемии [86,111,141].

Общепризнанной мировой практикой является* лечение анемии при ХПН с помощью препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО) и препаратов железа, назначаемых перорально или парентерально [2,18,23,28, 32,34,36,38,40,43,45,80,91,93,117,142]. Такая терапия позволяет отказаться от трансфузий эритроцитной массы, до сих пор применяемых в некоторых клиниках, и предотвратить появление посттранфузионных побочных эффектов. В настоящее время нет единого мнения о способах введения препаратов железа -внутрь, внутримышечно или внутривенно при лечении анемического синдрома у больных ХПН.

При отсутствии детского донорства в нашей стране и средней продолжительности функционирования пересаженной донорской почки 3-5 лет, а также возможности повторных трансплантаций, увеличивающих срок жизни больного до 15 и более лет, очень важны консервативные методы терапии (в частности, коррекция анемии на ранних этапах ХПН у детей), которые позволят вернуть больных к нормальной жизни вне стационара.

Цель исследования: оптимизация коррекции анемии у детей и ' подростков с консервативно-курабельной и терминальной стадиями хронической почечной недостаточности.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ всех видов терапии1 анемии у больных с консервативно-курабельной стадией хронической почечной недостаточности.

2. Провести сравнительный анализ всех,видов терапии анемии у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на заместительной терапии.

3. Разработать рекомендации по лечению анемии у детей и подростков с консервативно-курабельной и терминальной стадиями ХПН.

Научная новизна

Впервые показано, что у детей с консервативно-курабельной стадией ХПН'при нормальном содержании- гемоглобина может присутствовать дефицит железа различной степени выраженности. Анемия- 1-Н степени встречается у этих больных в 36 % случаев.

Впервые доказано, что содержание гемоглобина оказывает сильное влияние на продолжительность консервативно-курабельной стадии ХПН, а также на качество жизни больных детей с консервативно-курабельной, и особенно с терминальной стадией ХПН.

Впервые продемонстрировано, что различные препараты железа не оказывают негативного- влияния на функцию почек при консервативно-курабельной стадии ХПН.

Впервые предложен алгоритм коррекции анемии при различных стадиях ХПН у детей.

Показано, что монотерапия ЭПО лишь у незначительного количества детей с ХПН приводит к достижению целевого НЬ. В большинстве случаев из-за усугубления имеющегося у них дефицита железа целевой уровень НЬ достичь не удается.

Показано, что назначение пероральных препаратов железа совместно с ЭПО приводит к большему повышению НЬ, чем монотерапия ЭПО, однако достичь целевого уровня НЬ возможно лишь у незначительной части больных.

Доказано, что самым эффективным способом достижения целевого уровня НЬ является сочетанное назначение ЭПО и парентеральных препаратов железа, причем в дозе, достаточной для преодоления имеющегося дефицита железа и для под держания высоких темпов эритропоэза.

Научно-практическая значимость

Разработанный алгоритм коррекции анемии при ХПН у детей позволяет в минимальный срок нормализовать содержание НЬ, что в свою очередь предотвращает быструю потерю функции почек при консервативно-курабельной стадии ХПН и препятствует развитию осложнений со стороны сердечнососудистой системы и ухудшению качества жизни как при консервативно-курабельной, так и при терминальной стадии.

Работа выполнена на базе Российской Детской Клинической больницы Росздрава (главный врач - профессор Н.Н.Ваганов), Научно-исследовательского института детской гематологии Росздрава (директор - член-корр. РАМН, профессор А.Г.Румянцев).

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Терещенко, Марина Николаевна

выводы

1. У всех пациентов без анемии с консервативно-курабельной стадией ХПН (14 из 22 больных), у которых был исследован обмен железа (9 из 14 больных), был диагностирован дефицит железа различной степени выраженности.

2. Анемия 1-П степени присутствует у 36% детей (8 из 22 больных) с консервативно-курабельной стадией ХПН.

3. Азотвыделительная функция почек у больных с консервативно-курабельной стадией ХПН имеет сильную корреляционную связь с уровнем НЬ: коэффициент корреляции уровня креатинина -3,42; уровня мочевины -0,3; клиренса эндогенного креатинина 1,08.

4. Уровень НЬ оказывал существенное влияние на качество жизни больных — самочувствие, физическую активность, аппетит, когнитивные функции.

5. Монотерапия ЭПО не позволяет достигнуть целевого НЬ как у больных с консервативно-курабельной стадией ХПН, так и у больных с терминальной стадией ХПН, т.к. развивается дефицит железа или усугубляется уже имеющийся.

6 Сочетанная терапия ЭПО с пероральными препаратами железа дает больший прирост уровня гемоглобина, но целевой уровень НЬ не достигается, т.к. данное сочетание не позволяет преодолеть тканевую сидеропению и полностью обеспечить возросшие темпы эритропоэза.

7. Сочетание ЭПО с парентеральным введение железа позволяет достигнуть целевого уровня НЬ, восстановить баланс железа в организме больных как с консервативно-курабельной, так и с терминальной стадией ХПН.

8. Препараты железа (пероральные и парентеральные) не оказывали негативного влияния на функцию почек у больных с консервативно-курабельной стадией ХПН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем больным с ХПН необходимо регулярно исследовать обмен железа для своевременного устранения дефицита железа.

2. Используя предложенный нами алгоритм коррекции анемии у больных с ХПН, возможно в более короткие сроки достигнуть целевого уровня НЬ, что позволит дольше сохранить остаточную функцию почек (консервативно-курабелъную стадию ХПН).

3. Для достижения максимального эффекта необходимо использовать препараты железа, которые должны вводиться парентерально в адекватной дозе и длительно, на протяжении всего времени терапии ЭПО

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Терещенко, Марина Николаевна, 2005 год

1. Алексеева Т.Б., Николаев А.Ю., Дасаева Л.А. Препараты эритропоэтина у больных хронической почечной недостаточностью в стадии консервативного лечения. Тер. архив, 2000, № 6: 58-63.

2. Анемии у детей: диагностика и лечение. Под ред. Румянцева А.Г. и Токарева Ю.Н. Москва. МАКС Пресс. 2000: 128с.

3. Анемия скрытая эпидемия, перевод с английского. Москва, Mera Про, 2004: 76с.

4. Аронофф Г. Безопасность применения препаратов железа для внутривенного введения у больных на гемодиализе. Anemia Network Update, Issue 3,2004: 4-6.

5. Бирюкова Л.С., Федорова Н.Д., Кирхман В.В., Ушакова А.И., Томилина H.A. Использование Венофера для лечения анемии при хронической почечной недостаточности. Нефрология и диализ. 2003. Т.5.№1: 55-58.

6. Борисов И.А. Хроническая почечная недостаточность. В мире лекарств. 1999. №1

7. Васильева И.А. Качество жизни больных с хронической почечной недостаточностью. Нефрология. 2000. Т.7, №1: 26-40.

8. Венофер®. Монография по препарату. 2001: 115 с.

9. Ю.Екард К.-У. Сердечно-сосудистые последствия почечной анемии и терапия эритропоэтином. Нефрология и диализ. 2000. №3: 181-188.

10. П.Ермоленко В.М., Иващенко М.А. Уремия и эритропоэтин. Москва. 2000: 104с.

11. Козловская JI.B., Милованов Ю.С., Фомин В.В., Милованова Л.Ю., Мухин H.A. Анемическая кардиомиопатия. Анемия. 2004. №1: 29-35.

12. Кузнецова Ю.В., Ковригина Е.С., Токарев Ю.Н. Оценка эритроцитарных параметров автоматического анализа крови и их применение для диагностики анемий. Гематология и трансфузиология. 1996. Т.41: 45-47.

13. Макдугэлл Ян. Лечение анемии у диализных больных. Перевод с англ. Лашутина C.B. Материалы III Международного Центрально-Азиатского симпозиума «Достижения нефрологии 2000». Центрально-Азиатский медицинский журнал, 2000, Т.6, приложение 3: 45-48.

14. Мальтофер®. Монография по препарату. 2001. 96с.

15. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр (МКБ-10). Женева. ВОЗ. 1995. т. 1 ит.2.

16. Милованова Л.Ю., Николаев А.Ю., Козлова Т.А., Сафонов В.В., Милованов Ю.С. Прогностическое значение ранней коррекции анемии у больных хронической почечной недостаточностью. Нефрология и диализ. 2004. Т.6, №1: 54-57.

17. Молчанова Е.А., Валов А. Л. Результаты формирования регистра хронической почечной недостаточности у детей в 2000 2002 гг. Нефрология и диализ. 2004. Т.6, №3: 221-225

18. Мухин H.A., Тареева И.Е., Шилов Е.М. Диагностика и лечение болезней почек. Москва. 2002: 384 с.

19. Наумова И., Папаян A.B. Почечная недостаточность у детей. Ленинград. 1991:286с.

20. Нефрология: Руководство для врачей. Под ред. Тареевой И.Е. Москва. 2000.

21. Николаев А.Ю., Ермоленко В.М., Милованова Л.Ю. Кардиопротективный эффект рекомбинантного эритропоэтина у больных хронической почечной недостаточностью. Фарматека. 2003. №15.

22. Николаев А.Ю., Козловская JI.B. Эритропоэтин: применение на ранней и диализной стадиях хронической почечной недостаточности. Consilium medicum. 2001. Т.З, №7

23. Николаев А.Ю., Милованов Ю.С. Лечение почечной недостаточности. Москва. 1999.

24. Папаян A.B., Жукова Л.Ю. Анемии у детей. Санкт-Петербург. 2001.

25. Папаян A.B., Савенкова Н.Д. Клиническая нефрология. Руководство для врачей. Санкт-Петербург. 1997.

26. Питер Г. Блейк. Современные представления об анемии при почечной недостаточности. Нефрология и диализ. Т.2, 2000. №4: 247-251

27. Практические рекомендации по лечению анемии. Под ред. Ватазина A.B. и Николаева А. Ю. Перевод с англ. 1999: 24с.

28. Применение Эпрекса (эпоэтин-альфа) при анемии у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности. Учебное пособие под редакцией Ватазина A.B. Москва. 2003: 37 с.

29. Руководство по нефрологии. Под ред. Витворт Дж.А., Лоренс Дж.Р. (пер. с англ.) Москва. 2000.

30. Румянцев А.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. Эритропоэтин в диагностике, профилактике и лечении анемий. Москва. 2003: 448с.

31. Рыбакова О.Б., Денисов А.Ю., Шило В.Ю. Коррекция анемии у больных с терминальной ХПН: ставнительный эффект гемодиализа и гемодиафильтрации on-line. Нефрология. 2002 (4): 270-274.

32. Саенко Ю.В., Шутов A.M. Роль оксидативного стресса в патологии сердечно-сосудистой системы у больных с заболеваниями почек. Нефрология и диализ. 2004. Т.6 №2: 138-144.

33. Успехи нефрологии. Под редакцией Мухина H.A. Москва. 2001.

34. Фесюк А.Ф., Мордик А.И., Борисова Е.В., Борисов A.B., Ловчинский Е.В. Применение препарата Венофер для коррекции дефицита железа у диализных пациентов, получающих терапию ЭПО. Терапевтический архив. 2003. №8: 59-61.

35. Храйчик Д.Е., Седор Дж.Р., Ганц М.Б. Секреты нефрологии (пер. с англ.) Под ред. НаточинаЮ.В. Москва, Санкт-Петербург. 2001.

36. Человеческий рекомбинантный эритропоэтин (ЭПОКРИН®) в лечении анемии. Практическое руководство под редакцией Гуревича К.Я. Санкт-Петербург. 2004: 60с.

37. Шеффер P.M., Гаше К, Хух Р., Краффт А. Информационный бюллетень по препаратам железа. Рекомендации по лечению железодефицитной анемии. Гематология и трансфузиология. 2004; 49(4): 41-48.

38. Шило В.Ю., Хасабов H.H. Анемия у больных на диализе: дефицит железа, методы его диагностики и коррекции. Анемия. 2004. №1:19-28.

39. Шостка Г.Д. Анемия и пути ее коррекции. Лечение хронической почечной недостаточности. Санкт-Петербург. 1997: 242-274.

40. Шостка Г.Д. Дефицит железа: принципы диагностики и лечения. Анемия. 2004. №1: 11-18.

41. Эрман М.В. Нефрология детского возраста в схемах и таблицах. Санкт-Петербург, 1997.

42. Юрасова Ю.Б., Гаврилова В.А., Айвазова Д.Х., Лукьянова Е.Г., Сметанина Н.С. Использование парентерального препарата железа в коррекции анемии у детей с хронической почечной недостаточностью в терминальной стадии. Детская больница. 2003. №2: 33-35.

43. Al Momen A.K., Shaheen F.A. Enhancement of rHuEPO effect by iron(III)-Hydroxide sucrose complex in hemodialysis patients. Clinical study report 1999.

44. Allegra V., Mengozzi G., Martimbianco L., Vasile A. Early and late effects of erythropoietin on glucose metabolism in maintenance hemodialysis patients. Am J Nephrol 1996; 16: 304-308.

45. Ardissino G., Dacco V., Testa S., Bonaudo R., Claris-Appiani A., Taioli Marra G., Edefonti A., Sereni F. Ital Kid Project. Epidemiology of chronic renal failure in children: data from Ital Kid project. Pediatrics 2003; Apr; 111 (4 Pt 1): 382-387.

46. Baigent C., Burbury K., Wheeler D. Premature cardiovascular disease in chronic renal failure. Lancet 2000; 356: 147-152.

47. Bailie GR, Johnson CA, Mason NA: Parenteral iron use in the management of anemia in end-stage renal disease patients Am J Kidney Dis 20,00; 35: 1-12.

48. Barth R.H. Iron metabolizm in end-stage renal disease. Semin Dial 1999; Vol.12: 224-230

49. Besarab A, Amin N, Ahsan M, et al: Optimization of epoetin therapy with intravenous iron in hemodialysis patients. . J Am Soc Nephrol 2000; 11: 530538.

50. Besarab A, Frinalc S J, Yee J: An indistinct balance: The safety and efficacy of parenteral iron therapy. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 2029-2043.

51. Besarab A, Kaiser JW, Frinak S: A study of parenteral iron regimens in hemodialysis patients Am J Kidney Dis 1999; 34: 21-28.

52. Besarab A, Reyes C.M., Hornberger J.: Meta-analysis of subcutaneous versus intravenous Epoetin in maintenance treatment of anemia in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2002; 40: 439-446.

53. Bessarab A., Kline B.W., Broune J.K., et al. The effect of normal as compared with normal hematocrit in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis. Epoetin N Engj J Med 1998 ; Vol.339: 584-590.

54. Beusterien K.M., Nisselson A.R., Port F.K. et al. The effects of recombinant human erythropoietin on functional health and wellbeingin chronic dialysis patients. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 763-773.

55. Colombani P.M., Dunn S.P., Harmon W.E., Magee J.C., McDiarmid S.V., Spray T.L. Pediatric transplantation. Am J Transplant 2003; 3 (Suppl. 4): 53-63

56. Corti M-C, Gaziano M, Henekens CH: Iron status and the risk of cardiovascular disease. Ann Epidemiol 1997; 7: 62- 68.

57. Covdar C., Camsari T., Semin I. et al. Lipid peroxidation and antioxidant activity in chronic hemodialysis patients with recombinant erythropoietin. Scand J Urol Nephrol 1997; 31: 371-375.

58. De Schoenmakert U., Lamiere N., Dhondt A. Et al. The haemopoietic effect of recombinant human erythropoietin in haemodialysis in independent of the mode of administration (iv or sc). Nephrol Dial Transplant 1998; Vol.13: 1770-1775.

59. Descombes E., Fellay G. Improved response to erytropoetin therapy with long-term continuous iron supplementation. Nephron.2000. 84(2): 196-197.

60. Duffy S.J., Biegelsen E.S., Holbrook M. et al Iron helation improves endotherial function in patients with coronary artery disease. Circulation 2001; 103: 2799-2804.

61. Eckardt K.U. Cardiovascular consequences of renal anaemia and erythropoietin therapy. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:1317-1323.

62. Eckardt K.U. Pathophysiology of renal anemia. Clin Nephrol 2000; №53: 2-8.

63. Eevin A., Thompson C.R., Athier J. et al. Left ventricular mass increase in early renal disease: Impact of decline in hemoglobin. Am J Kidney Dis 1999; 34: 125-134.

64. Erturk S., Kutlay S., Karabulut H.G. The impact of vit.D receptor genotype on the management anemia in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2002; Vol.40: 816-823

65. European Best Practice Guidelines for the Management of Anemia in Patients with Chronic Renal Failure. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: (suppl 15) 1-50.

66. Ezekowitz J.A., McAlister F.A., Armstrong P.W. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes insights from a cohort of 12 065 patients with new-onset heart failure. Circulation. 2003; 107: 223p.

67. Faich G., Strobos J. Sodium ferric gluconate complex in sucrose: Safer intravenous iron therapy than iron dextrans. Am J Kidney Dis 1999; Vol.33: 464-470.

68. Fink J.C., Blahut S.A., Reddy M., et al. Use of Erythropoietin before the initiation of dialysis and its impact on mortality. Am J Kidney Dis 2001; Vol.37: 348-355.

69. Fishbane S., Maesaka J.K. Iron management in end-stage renal disease. Am J Kidney Dis 1997; 29: 319-333.

70. Foley R.N., Parfrey P.S., Harnett J.D. et al. The impact of anemia on cardiomyopathy, morbidity and mortality in end-stage renal disease. Am J Kidney Dis 1996; Vol.28: 53-61

71. Foley R.N., Parfrey P.S., Mordan J., et al. Effect of hemoglobin levels in hemodialysis patients with asymptomatic cardiomyopathy. Kidney Int 2000; Vol.58: 1325-1335

72. Furuland M., Linde T., Ahlmen J. A randomized controlled trial of hemoglobin normalisation with epoetin alfa in predialysis and dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2003; Vol.18: 353-361.

73. Grune T. et al. Oxidative stress in anemia. Clin Nephrol 2000; 53 (Suppl.l): 1822.

74. Hampl H., Sternberg C., Lange D. et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hemodialysis patients is possible. Clin. Nephrol. 2002: 58 (Suppl.l): S73-S96.

75. Harnett J.D., Kent G.M., Foley R.M., Parfrey P.M. Cardiac function and haematocrit level. Am J Kidney Dis 1995; Vol. 25 (Suppl.4): S3-S7.

76. Himmelfarb J., Stenvinkel p., Ikizer T., et al. The elephant in uremia: oxidant stress as unifying concept of cardiovascular disease in uremia. Kidney Int 2002; Vol.62: 1524-1538.

77. Horl W.H., Macdougall I.C., Rossert J., Rutkowski B., Wauters J.P., Valderrabano F. Predialysis Survey on anemia Management: patient referral. Am J Kidney Dis 2003; Vol. 41; №1: 49-61.

78. Hussain R., Christi Sh. Saj Naqvi. Experience of iron saccharate supplementation in hemodiallysis patients treated with erythropoetin. Nephrology 1998; Vol.4: 105-108.

79. International Committee for Standartization in Haematology (1985) Proposed International Standart of Human Ferritin for Serum Ferritin Assay. Br J Haematol 1985; Vol. 61: 61-65.

80. Jensen J.D., Madsen J.K., Jensen I.W. Comparison of dose requirement, serum erythropoietin and blood pressure following intravenous and subcuteneous erythropoietin treatment of dialysis patients. Eur J Clin Pharmacol 1996; Vol.50: 171-177.

81. Kaufman J.S., Reda D., Fye C.L. et al. Subcutaneous compared with intravenous epoetin in patients receiving hemodialysis. N Engl J Med 1998; Vol.339: 578-583.

82. Kausz A.T., Obrador G.T., Pereira B.J. Anemia management in patients with chronic renal insufficiency. Am J Kidney Dis 2000; Vol. 36 (suppl.3): 39-51.

83. Kletzmayr J., Hurl W.H. Iron overload and cardiovascular complications in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 (Suppl.2): 27-32.

84. Lacson E.J., Ofsthun N., Lazarus J.M. Effect of variability in anemia management on hemoglobin outcomes in ESRD. Am J Kidney Dis 2003; Vol. 41; №1: 111-124.

85. Leviri A., Singer J., Thompson C.R. et al. Prevalent left ventricular hypertrophy in the predialysis population: identifying opportunities for intervention. Am J Kidney Dis 1996; Vol. 27: 347-354.

86. London G.M.,Guerin A.P., et al. Cardiac and arterial interactions in ESRD. Kidney int 1996; Vol.50: 600-608.

87. Lougbrew C.M., Young I.S., Lightbody J.H. et al. Oxidative stress in hemodialysis. Q J Med 1994; 87: 679-683.

88. Ludat K., Sommerburg O., Grune T. et al. Oxidation parameters in complete correction of renal anemia. Clin Nephrol 2000; 53 (Suppl.l): S30-S35.

89. Ma J.Z., Ebben J., Xia H., et al. Hematocrit level and assotiated mortality in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2001; Vol.10: 610-619.

90. Macdougall I., Bailie G., Richardson D., et al: Worldwide safety profile of iron sucrose injection (Venofer®). J Am Soc Nephrol 2001; Vol.12: p.333A

91. Macdougall I.C. ACE Inhibitors and Erythropoetin responsiveness. Am J Kidney Dis 2001; Vol.38: 649-651.

92. Macdougall I.C. Meeting the challenges of a new millennium: optimizing the use of recombinant human erythropoietin. Nephrol Dial Transplant 1998; 13 (suppl 2): S23-S27.

93. Macdougall I.C., Lewis N.P., Saunders M.J. et al. Long-term cardiorespiratory effects of amelioration of renal anemia by erythropoietin. Lancet 1990; 335: 489-493.

94. Macdougall IC: Poor response to erythropoietin: Practical guidelines on investigation and management. Nephrol Dial Transplant 1995; 10: 607-614.

95. Magana L, Dhar SK, Smith EC, Martinez C. Iron absorption and utilization in maintenance hemodialysis patients Oral and intravenous routes. Mt Sinai J Med 1984; 51: 180- 183.

96. Marrades P.M., Roca J., Campistol J.M. et al. Effects of erythropoietin on muscle 02 transport during exercise in patients with chronic renal failure. J Clin Invest 1996; 97: 2092-2100.

97. Michael B., Coyne D.W., Fishbane S., et al: Sodium ferric gluconate complex in hemodialysis patient. Kidney International 2002; Vol.61: 1830-1839.

98. Morrone L.F., Di Paolo S., et al. Role of growth factors and citokine on erythropoiesis. Transplantation 1997; Vol.64: 913-918.

99. Nissenson A.R., Lindsay R.M., Swan S. et al. Sodium ferric gluconate complex in sucrose is safe and effective in hemodialysis patient: North American Clinical Trial. Am J Kidney Dis 1999, 33: 471-482.

100. NKF-DOQI Clinical Practice Guidelines for anemia of chronic kidney disease: update 2000. New York, 2001, by the National Kidney Foundation, Inc.

101. Obrador G.T., Ruthazer R., Arora P. Prevalence of and factors associated with suboptimal care before initiation of dialysis in the United States. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 1793-1800.

102. Ohi H., Tamano M., Sudo S., Okada N. Recombinant EPO therapy increases erythrocyte expression of complement regulatory proteins. Am J Kidney Dis 2003; Vol. 41; №1: 179-185.

103. Paganini E., Eschbach J.W., Lazarus J.M. et al. Intravenous Versus subcutaneous dosing of epoetin alfa in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1995; Vol. 26: 331-340.

104. Partfey P.S., Foley R.N., Harnett J.D. Outcome and risk factors for left ventricular disorders in chronic uremia. Nephrol Dial Transplant 1996; Vol.11: 1277-1285.

105. Pereira A.A., Sarnak M.J. Anemia as a risk factor for cardiovascular disease. Kidney Int. Suppl. 2003; 87: 32-39.

106. Perez R., Spanner E., Heidenheim A.P., Blake P.G. Prevalence and predictors of iron deficiency in a population with advanced chronic renal failure. (Abstract) J Am Soc Nephrol 2000; 1: A0402.

107. Radermacher J., Koch K.M. Treatment of renal anemia by erythropoietin substitution The effecct on the cardiovascular system. Clin Nephrol 1995; 44: S56-S60.

108. Richardson D., Barrlett C., Will E.J. Intervention thresholds and ceilings can determine the haemoglobin outcome distribution in a haemodialysis population. Nephrol Dial Transplant 2000; Vol.15: 2007-2013.

109. Richardson D., Barrlett C., Will E.J. Optimising erythropoietin therapy in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2001; Vol.38: 109-117.

110. Roob J.M., Khoschsorur G., Tiran A., et al: Vitamin E attenuates oxidative stress induced by intravenous iron in patients on hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2000; Vol.11: 539-549.

111. Rooyakkers T.M., Stroes E.S., Kooistra M.P., et al: Ferric saccharate induces oxygen radical stress and endothelial dysfunction in vivo. European J Clin Investigation 2002; Vol.32; Suppl 1: 9-16.

112. Salonen J.T., Korpela H., Nyyssonen K. et al. Association body iron stores and the risk of acute myocardial infarction in men. Circulation 1998; 97: 14611466.

113. Sennesael J.J., Van der Niepen P., Verbeelen D. Treatment with recombinant human erythropoietin increases antibody titers after hepatitis B vaccination in dialysis patients. Kidney Int 1991; 40: 121-128.

114. Siems W., Carluccio F., Grune T. Elevated serum concentration of cardiotoxic lipid peroxidation products in chronic renal failure in relation to severity of renal anemia. Clin Nephrol 2002; 58 (Suppl.l): S20-S25.

115. Siems W., Quast S., Carluccio F. et al. Oxidative stress in cardio renal anemia syndrome: correlations and therapeutic possibilities. Clin. Nephrol. 2003: 60: S22-S30.

116. Silverberg D.S., Blum M., Agbaria Z., et al. The effect of I.V. Iron alone or in combination with low dose rhEPO in the rapid correction of anemia of pre-dialysis patients. Clin Nephrol 2001; Vol.55: 212-219.

117. Silverberg D.S., Blum M., Agbaria Z., Schwarts D., Zubkov A., Yashnin T., Iaina A. Intravenous iron for the treatments of predialysis anemia. Kidney international 1999; Vol.55: 79-85.

118. Silverberg D.S., Iaina A., Peer G. et al. Intravenous iron supplementation for the treatment of the anemia of moderate to severe chronic renal failure in patients not receiving dialysis. Am J Kidney Dis 1996; 27: 234-238.

119. Silverberg D.S., Wexler D.,Blum M. The cardio-renal-anemia syndrome: correcting anemia with resistant congestive heart failure can improve bothcardiac and renal function and reduce hospitalizations. Clin Nephrol 2003; Vol.60 (suppl 1): 93-102.

120. St Peter W.L., Schoolwerth A.C., McGowan T., McClellan W.M. Chronic kidney disease: Issues and establishing programs and clinics for improved patient outcomes. Am J Kidney Dis 2003; Vol. 41; №5 : 903-924.

121. Steinborn W., Doehner W., Anker S.D. Anemia in cronic heart failure -frequency and prognostic impact. Clin. Nephrol. 2003: 60: S103-S107.

122. Stoves J, Inglis H, Newstead CG: A randomized study of oral vs intravenous supplementation in patients with progressive renal insufficiency treated with erythropoietin. Nephrol Dial Transplant 2001;16: 967-974.

123. Sullivan J.L. Iron therapy and cardiovascular disease. Kidney Int 1999; 55 (Suppl.69): S135-S137.

124. Sunder-Plassman G, Horl WH: Comparative look at intravenous iron agents: Pharmacology, efficacy, and safety of iron dextran, iron saccharate, and ferric gluconate. SeminDial 1999; 12: 243-248.

125. Sunder-Plassman G., Horl W. Importance of iron supply for erythropoietin therapy. Nephrol Dial Transplant 1995; Vol.10: 979-987.

126. Taylor J.E. Belch I.J.F., Fleming I.W. et al. Erythropoietin response and route of administration. Clin Nephrol 1994; Vol.41(suppl 6): 297-302.

127. Tercedor J., Lopez-Hernandes B., Rodenas J.M. et al. Erythropoietin therapy for uremic pruritis. N Engl J Med 1991; 327: 734.

128. Toffelmire E.B., Barren B.J., Fenton S.S. et al. Clinical practice guidelines for the management of anemia co-existent with Chronic Renal Failure. J Am Soc Nephrol 1999; 10: (suppl 13) S292-S296.

129. Valderrabano F. Anaemia management in chronic kidney disease patients: an overview of carrent clinical practice. Nephrol Dial Transplant 2000; 17, Suppl. 1: 13-8. Review.

130. Valderrabano F., Ilorl W.H., Jacobs C., et al. European Best Practice Guidelines 1-4. Evaluating anaemia and iniating treatment. Nephrol Dial Transplant 2000; 15, Suppl. 4: 8-14

131. Valderrabano F., Horl W.H., Macdougall I.C. Pre-dialysis survey on anemia management. Nephrol Dial Transplant 2003; Vol.18: 89-100.

132. Van Wyck D.B., Cavallo G., Spinowitz B.S., et al. Safety and efficacy of iron sucrose in patients sensitive to iron dextran: North American clinical trial. Am J Kidney Dis 2000; 36: 88-97

133. Van Wyck DB, Stivelman JC, Ruiz J, Kurlin LF, Katz MA, Ogden DA Iron status in patients receiving erythropoietin for dialysis associated anemia Kidney Int 1989; 35: 712-716.

134. Vigano G., Benigni A., Mendogni D. et al. Recombinant human erythropoietin to correct uremic bleeding. Am J Kidney Dis 1991; 18: 44-49.

135. Vychytil A., Haag-Weber M. Iron status and iron supplementation in peritoneal dialysis patients. Kidney Int 1999; 55: (suppl 69) S71-S78.

136. Wahr J.A. Myocardial ischemia in anaemic patients. Br. J. Anaesth. 1998: 81 (Suppl. 1): 10-15.

137. Watson A., Gimenes L., Cotton S., et al. Treartment of anemia of chronic renal failure with subcutaneous rhEPO. Am J Med 1990; Vol.89: 432-435.

138. Weiss L.G., Clyne N., Fihlho J.D., et al. The efficacy of the weekly compared with two or three times weekly subcutaneous epoetin beta: results from a randomized controlled multicenter trial. Nephrol Dial Transplant 2000; Vol.15: 2014-2019.

139. Xue J.L., St Peter W.L., Ebben J.P., Everson S.E., Collins A.J. Anemia treatment in the pre-ESRD period and associated mortality in elderly patients. Am J Kidney Dis 2002; Vol. 40; №6: 1153-1161.

140. Yavuz M., Ersoy A., Dilek K. The intravenous iron therapy decreases the cost of recombinant human erytropoetin. 1998. Abstract from the XXXV Congress of European Renal Association/European Dialysis and Transplant Association. 6-9 June. Rimini. Italy.

141. Yee J., Besarab A. Iron sucrose: the oldest iron therapy becomes new. Am J Kidney Dis 2002; Vol. 40; №6: 1111-1121.

142. Zager R.A., Johnson A.C., Hanson S.Y., et al. Parenteral Iron formulations: mechanisms of cell injury. Am J Kidney Dis 2002; Vol. 40: 90-103.

143. Zhang Y., Thamer M., Stefanik K., Kaufman J., Cotter D.J. Epoetin requirements predict mortality in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2004; Vol. 44; №5: 866-876.y