Применение эритропоэтина у больных на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе: фармакокинетика, влияние на эритропоэз и перитонеальный транспорт тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Маргиева, Ольга Батырбековна

• Маргиева, Ольга Батырбековна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Маргиева, Ольга Батырбековна

ОИМ- острый инфаркт миокарда

ОМПл - окружность мышц плеча

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОСП -окружность середины предлечья

ОПл -окружность плеча

ПАПД - постоянный амбулаторный перитонеальный диализ ПД - перитонеальный диализ ПМ - перитонеальная мембрана Г1МФ- перитонеальные макрофаги ПМЯЛ- полиморфноядерные лейкоциты ПЭ- перитонеальный эффлюент рчЭРП- рекомбинантный человеческий эритропоэтин СД - сахарный диабет СКБ - скорость катаболизма белка СНКК - суммарный недельный клиренс креатинина СНКМ - суммарный недельный клиренс мочевины ССЗ- сердечно-сосудистые болезни ТКЖС -толщина кожно-жировой складки ТПН - терминальная почечная недостаточность ФИО- фактор некроза опухолей УФ- ультрафильтрация ХПН - хроническая почечная недостаточность ЦВБ- церебро-васкулярная болезнь

ЭРП- эритропоэтин

RDW -распределение клеток по объему

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. История ПД.

1.2 Анемия у больных, получающих ПАПД.

1.3. Фармакокинетика рчЭРП.

1.4. Метаболизм железа у больных с ХПН, критерии его дефицита.

1.5. Лечение почечной анемии препаратами рчЭРП и причины резистентности к терапии.

ГЛАВА 2. Материал и методы

2.1 Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы исследования

ГЛАВА 3. ПРИМЕНЕНИЕ рчЭРП У БОЛЬНЫХ НА ПАПД.

3.1. Эффективность различных препаратов рчЭРП в лечении больных анемией.

3.2. Метаболизм железа при лечении рчЭРП.

3.3 Влияние эритропоэтина на эффективность ПД.

3.4.Изменения функций миокарда под влиянием рчЭРП.

3.5. Влияние лечения анемии препаратами рчЭРП на нутриционный статус больных.

ГЛАВА 4. Фармакокинетика рчЭРП при внутривенном, подкожном и внутрибрюшном введении у больных на перитонеальном диализе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение эритропоэтина у больных на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе: фармакокинетика, влияние на эритропоэз и перитонеальный транспорт»

Число больных терминальной уремией на лечении перитонеальным диализом (ПД) увеличивается более быстрыми темпами, чем больных на хроническом гемодиализе (ГД), что определяется как медицинскими, так и экономическими соображениями [34]. К преимуществам ПД относят отсутствие свойственных гемодиализу колебаний гомеостаза, возможность его использования у маленьких детей, у которых сложно создать сосудистый доступ, и у пожилых из-за менее выраженного влияния на гемодинамику, более адекватное контролирование гипертонии и гиперфосфатемии, проведение процедур без гепарина, способного ухудшить течение диабетической ретинопатии, а также меньшую стоимость лечения.

Анемия является осложнением хронической почечной недостаточности (ХПН) и утяжеляется по мере прогрессировавия уремии и прекращения функции почек. Происхождение анемии обусловлено многими причинами, основная из которых - недостаточная

ШdlЛЬvJ продукция эндогенного эритропоэтина. У больных на ПД менее выражена^ анемия^чем у больных на ГД [2-5 ], что связано с отсутствием заметных кровопотерь и более эффективным удалением ингибиторов эритропоэза, однако большая часть пациентов нуждается в коррекции анемии. С этой целью, в настоящее время, применяются препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭРП), представляющего собой гликопротеин, регулирующий в физиологических условиях продукцию эритроцитов. По структуре рчЭРП, полученный по ДНК-рекомбинантной технологии, не отличается от эндогенного. Особенности лечения препаратами рчЭРП у больных на ПАПД и их влияние на функции перитонеальной мембраны и сердца нуждаются в изучении.

Возможны различные способы введения рчЭРП. Внутривенное введение практикуется у больных на ГД, в то время как подкожное используется у больных на перитонеальном диализе. Больным на ПД рчЭРП, как правило, вводят подкожно в дозе в 2 раза меньшей, чем больным на ГД, добиваясь при этом в силу более благоприятного фармакокинетического профиля, сравнимого повышения гематологических показателей. [6-8 ]. Отрицательными сторонами подкожного введения являются болезненность инъекций и повреждение кожи, способствующее носительству золотистого стафилококка, который наиболее часто вызывает диализный перитонит [ 9 ]. С учетом изложенного вызывают интерес альтернативные способы введения рчЭРП.

Целью проведенной работы являлись оценка эффективности применения рчЭРП у больных на ПАПД, влияние коррекции анемии на перитонеальный транспорт, показатели гемодинамики, а также изучение фармакокинетических параметров при внутривенном, подкожном и внутрибрюшном введении рчЭРП.

Задачи исследования

1) оценить эритроцитарные показатели и метаболизм железа в процессе лечения препаратами рчЭРП и железа у больных на ПАПД;

2) изучить влияние рчЭРП на суммарный ( почечный и перитонеальный) клиренс мочевины, креатинина и на транспортные характеристики брюшины;

3) изучить изменения функций миокарда под влиянием лечения анемии препаратами рчЭРП у больных на ПАПД;

4) изучить фармакокинетику рчЭРП при различных способах введения ( внутривенном, подкожном и внутрибрюшинном) у больных на ПАПД.

Научная новизна

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности различных препаратов рчЭРП у больных на ПАПД.

Впервые показано, что при возникновении перитонита увеличивается содержание в крови цитокинов требует увеличения дозы рчЭРП негативно влияющих на эритропоэз, что

Впервые изучено влияние рчЭРП на суммарный ( почечный и перитонеальный) клиренс мочевины, креатинина и на транспортные характеристики брюшины.

Впервые изучено влияние коррекции анемии на .функциимьо о - " -V ,

С > систолической и диастолическбй) миокарда у больных на ПД;

Впервые в России изучены фармакокинетические параметры рчЭРП при внутривенном, подкожном и внутрибрюшинном введении.

Практическая значимость работы

1. Анемия у больных на ПАПД хорошо корригируется рчЭРП и препаратами железа. В процессе лечения необходимо проводить мониторинг за метаболизмом железа, включающим определение: ферритина, насыщения трансферрина железом, содержания гипохромных эритроцитов.

2. Необходимо добиваться нормализации гематологических показателей, что улучшает адекватность диализа и способствует улучшению , функций - (систолической и диастолической) миокарда.

3. При возникновении перитонита для успешной коррекции анемии требуется увеличение дозы рчЭПО.

4. Благоприятные фармакокинетические параметры при внцтрибрюшинном введении препаратов рчЭРП предопределяют использование данного способа введения для лечения анемии у больных на ПД.

Внедрение

Результаты работы внедрены в практическую работу нефрологической клиники ГКБ. им. С.П.Боткина и клинико-диагностической лаборатории ( зав. КДЛ В.И Коровина).

Апробация работы

Материалы диссертационной работы докладывались на первом обьединенном конгрессе по актуальным проблемам экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза (Москва, 2002)

Публикации. По теме диссертации опубликовано научных работ.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Маргиева, Ольга Батырбековна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Гемодиализ (ГД) и перитонеальный диализ (ПД) являются основными методами замещения утраченной функции почек. В России обеспеченность ГД значительно меньше, чем в развитых странах, а удаленность проживания больных от региональных центров делает его труднодоступным для нуждающихся в заместительной терапии.

ГМ г' Э

Постоянный амбулаторный-перитонеальный диализ , не требуя больших первоначальных материальных затрат, позволяет проводить лечение дома, обуславливая перспективность этого метода в наших условиях. С 1995г. в больнице им. С.П. Боткина, а позднее в других больницах Москвы и городах России начато использование ПАПД для лечения больных терминальной уремией. К концу 2002 г. более 200 больных лечилось ПД в больнице.

У больных на ПАПД менее выражена анемия, что связано с отсутствием заметных кровопотерь и более эффективным удалением ингибиторов эритропоэза, однако^ в большинстве случаев это не позволяет отказаться от использования рчЭРП . Целью проведенной работы являлись оценка эффективности применения рчЭРП у больных на ПАПД, влияние коррекции анемии на перитонеальный транспорт и показатели гемодинамики, а также изучение фармакокинетических параметров при внутривенном, подкожном и внутрибрюшном введении рчЭПО.

В—-настоящей работе——представлены данные проспективного контролируемого исследования эффективности рчЭРП у 55 больных

1лА- -> - ■ ъ . V- ^ г и г ~ ' I"- ; и- - | получающих ПАПД. д^ех исследованных больных до начала лечения была выявлена гипохромная нормоцитарная анемия, незначительный ретикулоцитоз, повышенное количество гипохромных эритроцитов. Изучение уровня эндогенного ЭРП до лечения показало, что его значения статистически не различались у больных и у доноров и соответственно составили 5,7± 1,7 против 6,2±2,5 г/л. Препараты рчЭРП вводились подкожно, а доза у большинства больных равнялась бОмЕ/кг в нед, у 6 больных, получавших «эпрекс», она составляла 100ед/кг в нед.

Сравнительный анализ эритроиитарных параметров показал, что в течение 3 месяцев наблюдения у больных происходило увеличение количества эритроцитов, концентрации гемоглобина, уровня гематокрита. Среднее количество ретикулоцитов возрастало к 4 нед, снижаясь к 12 нед до нормальных значений.

Проведенное исследование подтвердило данные I. Е1ёешак и О.Е1Бе1е с соавт [214,215] об эффективности п/к применения рчЭРП у больных на ПАПД: целевой гематокрит у всех больных был достигнут к 3 мес лечения. Увеличение дозы рчЭПО до 100 ед/кг/нед уменьшило этот период до 8 нед, свидетельствуя, что влияние рчЭРП на кроветворение носит дозозависимый характер, как отмечали В.РаИег и соавт. [216]. В процессе лечения отечественными «эритростим» и «эпокрин» и зарубежными «эпомакс» (ЛЕК, Словения), «рекормон»( Ф. Хоффман-ля-Рош, Швейцария), «эпрекс» ( Янсен Силаг,Швейцария) образцами рчЭПО не было выявлено статистичеки достоверных отличий в их эффективности .

По данным А.Мзэетоп с соавт. и др.[217, 218], у 72-93% больных на ПАПД наблюдается абсолютный либо функциональный дефицит железа. У наблюдавшихся больных, изначально запасы железа не были заметно снижены, однако наблюдался функциональный дефицит железа (снижение НТЖ менее 20% и увеличение количества гипохромных эртитроцитов > 2,5%), что послужило основанием для назначения препаратов железа. В Ч

1- мес терапии произошло резкое снижение содержания ферритина в сыворотке крови (более чем в 2 раза) и увеличение процента гипохромных эритроцитов, несмотря на введение в/в препаратов железа. Эти изменения объясняются усиленным потреблением железа. Нормального уровня НТЖ удалось добиться к концу 1 мес терапии. К 2 мес терапии ферритин сыворотки достиг исходных цифр, а к 3 мес достоверно повысился (386,5± 97,7 мкг/л). Содержание трансферрина изменялось не достоверно. Таким образом, на фоне в/в введения сахарата железа у больных не только повысилось НТЖ, но и уменьшился процент гипохромных эритроцитов, свидетельствуя о ликвидации дефицита железа.

Считается, что у больных, получающих рчЭРП, показатели, характеризующие метаболизм Бе, должны контролироваться не реже 1 раза в месяц [219].

У 9 больных в период лечения рчЭРП развился перитонит, сопровождающийся временной резистентностью к терапии (не наблюдался рост гематокрита и гемоглобина, а в двух случаях было зафиксировано даже их снижение), что потребовало увеличения в 2 раза дозы препарата. Снижение эффективности рчЭПО при перитоните и других инфекционных осложнениях может быть обусловлено повышением содержания в крови цитокинов [220, 221 ]. Провоспалительные цитокины обладают прямым цитоксическим действием на эритроидные клетки костного мозга (ФНО а), так и ингибирующим действием на эффектом на синтез эЭПО (ИЛ-1(3. ФНО а и ИЛ-6) .Наши данные показали, что во время эпизодов перитонита в сыворотке больных в несколько раз повышалась концентрация ФНО а и ИЛ-6, ИЛ-1 (3. -1ГД !дп \иИч) ) О \\ [6 \\ * Результаты изучения влияния рчЭРП на перитонеальный транспорт противоречивы. Так, I. Вигкай и др.[ 161,162,163,164, 165 ] не выявили изменений в УФ и транспортных свойствах брюшины во время лечения рчЭРП, в то время как Н. 81етЬаиег и др. [ 158,158,159,160] нашли, что на фоне коррекции анемии у больных повышается УФ и увеличивается клиренс креатинина и мочевины. Между транспортом креатинина и уровнем Нв выявлена негативная корреляция [ 166,167,168].

Нами не обнаружено повышения диуреза и КФ под влиянием рчЭРП, а повышение KT/V и СНКК происходило за счет увеличения УФ. Согласно J. Eschbach и др. [222, 223, 224, 225], увеличение УФ обуславливается различными причинами: повышением проницаемости брюшины, уменьшением лимфатической абсорбции, повышением осмотического градиента между диализным раствором и плазмой, и, C наконец, за счет увеличения мезентериального кровотока. Последняя

Ни-' представляется наиболее обоснованной. При коррекции анемии L. Low с соавт. и др. [226, 227, 228] наблюдали улучшение функции миокарда на фоне рчЭРП терапии, a J. Mäher [ 229] доказал, что увеличение перфузии мезентериальных сосудов происходит во время лечения больных застойной сердечной недостаточностью дигоксином.

У наблюдавшихся больны^, под влиянием терапии рчЭРП параллельно коррекции анемии улучшилась систолическая функция сердца: уменьшились размеры ЛЖ (КДО, КСО, КСР, КДР), снизились ударный и минутный объемы, увеличилась фракция выброса. Уменьшилась скорость потока в фазу позднего диастолического наполнения левого желудочка и увеличилась скорость потока в раннедиастолическую фазу, что привело к нормализации индекса E/A.

Полученные результаты свидетельствуют о нормализующем влиянии коррекции анемии на систолическую и диастолическую функцию сердца, что позволяет предполагать увеличение кровотока в сосудах брюшины.

Недельный KT/V мочевины и СНКК, являются критериями эффективности диализа, тесно коррелирующими с выживаемостью больных. В недавно законченном контролируемом проспективном исследовании, выполненном в Канаде и США (CANUSA), смертность у больных на диализе повышалась на 5% при снижении KT/V на 0,1 [230]. Диализ считается адекватным при KT/V >2,0 и СНКК >70л/нед. На фоне коррекции анемииjy наблюдавшихся больных'ушчение стало адекватным, и при этом отсутствовали побочные эффекты от введения ? рчЭРП.

Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что:

- у всех исследованных больных с ХПН на ПАПД наблюдается нормохромная нормоцитарная анемия, сопровождающаяся функциональным дефицитом железа. Введение подкожно рчЭРП^. независимо от фирмы производителя^ что особенно важно с экономической точки зрения^в связи с большим разбросом цен на рынке отечественные образцы дешевле в несколько раз импортных) вместе с препаратами железа эффективно корректируют анемию;

- для оценки метаболизма железа необходимо определять в динамике : ферритин, траасферрш^&ывератщ^показатель насыщения трансферрина железом, количество гипохромных эритроцитов. Эритроцитарные показатели (MCV, МСН, МСНС), являясь усредненными показателями, не отражают^появление в крови небольшой популяции эритроцитов (гипохромные) с низким содержанием гемоглобина;

- под--'влиянием терапии рчЭРП параллельно коррекции анемии улучшается систолическая и диастолическая функции сердца, что позволяет предполагать увеличение кровотока в сосудах брюшины и возможность повышения адекватности диализа за счет увеличения ультрафильтрации и соответственно повышения СНКК и KT/V.

Препараты рчЭРП с успехом применяются для лечения анемии у больных терминальной уремии. Оптимальным считается подкожное введение препарата, поскольку позволяет применять его в дозах вдвое меньших чем при внутривенном [231 ]. При подкожном введении концентрация ЭРП более длительно удерживается в крови на оптимальном уровне, так период полуэлиминации составляет 11-24ч [ 232,233,234,235,236,237 ], а при внутривенном- 2,3-9,4ч [232,238 ]. При внутрибрюшинном введении с ДР удавалось получить повышение гематокрита, но дозы рчЭРП были значительно большими [ 239,240 ]. С другой стороны, при введении препарата в осушенную брюшную полость дозы рчЭРП были идентичными с применяемыми при подкожном введении [241 ]. Сравнение данных фармакокинетики ЭРП свидетельствует о более благоприятных ее показателях при внутрибрюшинном пути введения в осушенную брюшную полость, причем с увеличением бездиализного времени положительные тенденции нарастают. У больных, возобновляющих перитонеальный диализ через 14ч, биодоступность препарата оказалась выше в 2,5р чем при подкожном, а период полуэлиминации больше - 16,5ч против 14,6ч. Тем не менее, введение рчЭРП в сушенную брюшную полость практически не применяется, поскольку считается, что введение препарата в осушенную брюшную полость и исключение нескольких сеансов диализной процедуры может значительно снизить адекватность

1 \ он О г Г ь {.у ( *, ' ; ■ 11

ПД. Учитывая—этс^ приводим расчеты влияния на адекватность ПД., исключения из диализного режима 3-х ночных обменов ДР, при-эхщл у (Си ь ,

-брюшная полость не содержит диализат в течение 8ч. При стандартной схеме лечения ПАПД обмены производят 5р в сутки с ультрафильтрацией 1,5л, а отношение концентрации мочевины в ночном перитонеальном эффлюенте к концентрации в сыворотке крови примем равным 1. У больного с массой тела 70 кг » распределение мочевины

С" происходит в 40л жидкости, и KT/V за неделю будет равняться (10 1,5л) х 1/ 40л = 11,5/ 40= 0,288 х7=2,01. Введение рчЭРП Зр в неделю, исключает 3 ночных обмена и KT/V за эти дни составит ( 8 + 1,5) х 1/ 40л= 9,5/ 40=0,238 хЗ= 0,71, а за 4 дня в обычном режиме 0,288 х4=1,15, за неделю 1,15+0,71=1,86, что составляет 93% от исходного KT/V. Таким образом, при введении рчЭРП в осушенную брюшную полость с экспозицией 8ч Зр в неделю потеря адекватности составит всего 7%, а при аналогичном расчете 2р в неделю всего - 5%. У больных, получающих интермитирующий ночной ПД, применение препаратов рчЭРП в осушенную брюшную полость, не несет даже этих незначительных негативных черт.

В заключение, учитывая полученные нами данные, представляется ' ^ возможным рекомендовать более широкое применение внутрибрюшного пути введения препаратов рчЭРП.

Г} г, Л; ^ 1 ' , - >;'/' Нц