Теория латерального взаимодействия мембранных включений, опосредованного упругими деформациями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Пинигин Константин Владимирович

• Пинигин Константин Владимирович
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Пинигин Константин Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы исследования

Цели и задачи

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость

Методология и методы исследования

Личный вклад автора

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Биологические мембраны

1.1.1 Структура липидов

1.1.2 Липидные жидко-упорядоченные домены

1.2 Теория упругости липидных мембран

1.2.1 Упругость липидных мембран

1.2.2 Функционал Хельфриха

1.2.3 Учет микроскопических деформаций

1.2.4 Микроскопические модели упругости липидных мембран

1.2.4.1 Применение теории упругости жидких кристаллов к липидным мембранам. Функционал Франка-Озеена

1.2.4.2 Модель противоборствующих сил

1.2.4.3 Модель Хамма-Козлова

1.2.4.4 Функционал Терци-Дезерно

1.2.4.5 Нестабильность функционала Терци-Дезерно

1.3 Антимикробные пептиды

ГЛАВА 2. ФУНКЦИОНАЛ УПРУГОЙ ЭНЕРГИИ

2.1 Условия стабильности функционала упругой энергии

2.2 Параметризация деформаций и условие объемной несжимаемости

2.3 Параметризация компонентов тензора деформации

2.4 Выражение для поверхностной плотности упругой энергии

2.5 Поверхностная плотность упругой энергии с учетом деформации растяжения-сжатия

2.6 Необходимость учета квадрата градиента эффективной кривизны в функционале упругой энергии

2.7 Вклад от эффективной гауссовой кривизны

2.8 Теоретическая оценка значений дополнительных модулей упругости

2.9 Физические следствия поправок к функционалу Хамма-Козлова: мембранно-опосредованное взаимодействие

2.10 Физические следствия поправок к функционалу Хамма-Козлова:

флуктуации директора

ГЛАВА 3. МЕМБРАННО-ОПОСРЕДОВАННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МЕМБРАННЫХ ВКЛЮЧЕНИЙ И ЖИДКО-УПОРЯДОЧЕННЫХ ДОМЕНОВ

3.1 Модельное описание мембранных включений

3.2 Мембранно-опосредованное взаимодействие мембранных включений и липидных доменов

3.2.1 Упругие параметры

3.2.2 Структура границы липидного домена

3.2.3 Липидные включения с нулевой спонтанной кривизной

3.2.4 Липидные включения с ненулевой спонтанной кривизной

3.2.5 Амфипатические пептиды

3.2.6 Трансмембранные включения

3.3 Мембранно-опосредованное взаимодействие двух пептидов на границе липидных доменов

3.4 Мембранно-опосредованное взаимодействие доменов в присутствии пептидов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Теория латерального взаимодействия мембранных включений, опосредованного упругими деформациями»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Липидные мембраны являются неотъемлемой частью живых клеток. Они образуют слабопроницаемые оболочки как для клеток в целом, так и для их органелл [1,2]. В клетках протекает множество процессов, в которых так или иначе задействованы липидные мембраны. В этих процессах мембраны, как правило, деформируются. Деформации мембран возникают, например, при слиянии везикул с клеточной мембраной в процессе экзоцитоза или при отделении везикул от клеточной мембраны в процессе эндоцитоза [3-6], на границе пор при порообразовании [7,8], на границе между двумя фазами при фазовом разделении [9,10]. Также существует множество мембранных включений (трансмембранные белки, липиды с неламеллярной геометрией, периферические белки и пептиды), которые индуцируют локальные деформации липидной мембраны [11-13]. Когда мембранные включения находятся далеко друг от друга, индуцируемые ими деформации являются независимыми. Однако при их сближении деформированные области начинают пересекаться, что приводит к эффективному латеральному взаимодействию [14-18], которое может быть взаимно притягивающим или отталкивающим, что, в свою очередь, может влиять на агрегацию мембранных компонент и протекание различных клеточных процессов, связанных, например, с передачей клеточных сигналов. В связи с этим, важное значение имеют энергетические характеристики мембранных деформаций, поскольку именно они определяют энергетические барьеры и характерные времена протекания процессов, сопряженных с деформациями липидных мембран.

Экспериментально установлено, что липидные мембраны обладают свойством упругости: способностью возвращаться в изначальную конфигурацию, когда внешнее воздействие перестает действовать на мембрану [19-23]. В рамках

теории упругости, каждый монослой липидной мембраны рассматривается как непрерывная упругая среда, жидкая в латеральном направлении [19,24,25]. В качестве уравнения состояния липидной мембраны используется функционал упругой энергии — уравнение, выражающее связь между энергией, необходимой для осуществления той или иной деформации, и величиной данной деформации.

В теории упругости липидных мембран обычно выделяют два масштаба при описании деформаций липидных мембран: макроскопический и микроскопический. Макроскопический масштаб относится к деформациям, характерный размер которых много больше толщины липидной мембраны. Для описания деформаций на макроскопическом масштабе обычно используется классический функционал Хельфриха [19], в рамках которого липидная мембрана рассматривается как бесконечно тонкая бесструктурная упругая пленка. В функционале Хельфриха рассматривается только деформации изгиба. На микроскопическом масштабе, сравнимом с толщиной липидной мембраны, необходимо дополнительно учитывать конечную толщину и внутреннюю структуру мембраны, например, путем рассмотрения деформации наклона липидных молекул относительно нормали к липидному монослою. Классическим функционалом упругой энергии, применимым для описания деформаций липидных мембран на микроскопическом масштабе, является функционал Хамма-Козлова [25]. В работе Хамма-Козлова [25] для описания деформаций каждого липидного монослоя применяется классическая теория упругости трехмерных тел [26]. Функционал Хамма-Козлова находит широкое применение при описании процессов и явлений, в которых задействованы микроскопические деформации мембран, как например: порообразование [7,8], описание структуры границы жидко-упорядоченных доменов [9,10], слияние липидных мембран [4,5,27], анализ тепловых флуктуаций липидных мембран [28,29] и мембранно-опосредованное взаимодействие между мембранными включениями [30-32]. Однако в недавней работе [33] Терци и Дезерно показали, что функционал Хамма-Козлова нуждается в корректировке: в нем не было учтено слагаемое,

являющееся перекрестным по деформациям изгиба и наклона. В работах [33,34] Терци и Дезерно использовали скорректированную версию функционала Хамма-Козлова для описания флуктуаций липидных мембран и показали, что учет перекрестного слагаемого между деформациями наклона и изгиба лучше описывает спектры флуктуаций директора — поля единичных векторов, характеризующих среднюю ориентацию липидных молекул в пространстве. Но, в то же время, функционал Терци-Дезерно является нестабильным, так как спектры флуктуаций, следующие из функционала Терци-Дезерно, расходятся при некотором значении волнового вектора [34].

В связи с этим в настоящее время существует проблема нестабильности функционала упругой энергии, следующего из классической теории упругости сплошных сред: при увеличении величины деформаций энергия начинает стремиться к большим отрицательным значениям, что приводит к нестабильности липидной мембраны и нефизичным результатам. Таким образом, существующий функционал упругой энергии неприменим к описанию клеточных процессов, сопряженных с деформациями липидных мембран. Вместе с тем, наличие корректного стабильного функционала упругой энергии липидных мембран является необходимым условием использования теории упругости липидных мембран для решения не только фундаментальных теоретических задач, в которых необходимо описание деформаций липидных мембран, но и практических задач, связанных, в том числе, с разработкой новых лекарственных мембраноактивных препаратов.

Так, одним из перспективных объектов в разработке антибиотиков являются антимикробные пептиды [35-37]. Данные молекулы обладают положительным электрическим зарядом, и предполагается, что антимикробные пептиды способны селективно связываться с отрицательно заряженными мембранами клеток патогенных бактерий и уничтожать их путем образования пор в их мембранах [38]. Тем не менее, амфипатические свойства антимикробных пептидов могут приводить и к нежелательной адсорбции пептидов на мембраны клеток организма

человека. Исследование и учет возможных негативных побочных эффектов, связанных с применением амфипатических пептидов в качестве антибиотиков, необходимы при создании более совершенных лекарственных препаратов. В качестве критерия токсичности антимикробных пептидов обычно рассматривается гемолитическая активность [39]. Однако вероятен и другой возможный негативный побочный эффект, потенциально вызываемый антимикробными пептидами. Дело в том, что клеточные мембраны состоят из большого количества липидных компонентов. Считается, что в мембране происходит фазовое разделение с образованием так называемых рафтов — липидных жидко-упорядоченных доменов [40-44]. Определённые клеточные процессы, такие как иммунный ответ [45] или передача клеточных сигналов [4650], задействуют слияние доменов малого размера, что позволяет активировать взаимодействие различных белков, концентрирующихся в липидных доменах. Известно, что для слияния липидных доменов необходимо преодоление некоторого энергетического барьера, возникающего из-за упругих деформаций мембраны на межфазной границе [9,30,51]. Антимикробные пептиды при встраивании в липидную мембрану локально создают упругие деформации мембраны, которые могут перекрываться с упругими деформациями, возникающими на границе липидных доменов, и, таким образом, изменять характер мембранно-опосредованного взаимодействия между липидными доменами. Эти изменения могут негативно сказываться на процессах, в протекании которых задействовано слияние липидных доменов, что может приводить к негативным побочным эффектам при практическом применении антимикробных пептидов. Ранее, мембранно-опосредованное взаимодействие между амфипатическими пептидами теоретически исследовалось только в однородных липидных мембранах без фазового разделения [18,32]. В связи с этим большой интерес представляет изучение мембранно-опосредованного взаимодействия между пептидами в латерально гетерогенных мембранах.

В клеточных мембранах находятся различные мембранные включения белковой и липидной природы. Данные включения деформируют мембраны вблизи себя. Перекрывание деформаций, возникающих вблизи мембранных включений и на границах липидных доменов, может приводить к их эффективному латеральному взаимодействию, которое, в свою очередь, может влиять на латеральное распределение различных мембранных компонент. Кроме того, накопление мембранных включений вблизи границы липидных доменов приводит к изменению линейного натяжения, которое является важным параметром в регуляции размера липидных доменов [52,53]. Таким образом, исследование мембранно-опосредованного взаимодействия между липидными доменами и мембранными включениями имеет важное значение для понимания латеральной организации мембран живых клеток.

Степень разработанности темы исследования

На молекулярном уровне при деформации мембран происходят изменения конформаций липидных молекул, а также изменения среднего расстояния между ними. В свою очередь, при этом изменяется характер взаимодействий в гидрофильной и гидрофобных частях липидных молекул. Можно выделить два основных подхода в теоретических исследованиях деформаций липидных мембран. Одним из подходов является применение законов статистической физики для расчетов свободной энергии конформации липидных молекул, соответствующих той или иной деформации [14,54-57]. Второй подход заключается в применении теории упругости, в рамках которого липидная мембрана рассматривается как непрерывная упругая среда [19,24,25,33]. Применение этих подходов, во многом, дает эквивалентные результаты. Так, феноменологические упругие параметры, используемые во втором подходе, могут быть аналитически определены с использованием первого подхода [58,59]. Несмотря на то, что второй подход носит феноменологический характер и не

рассматривает детально деформации на молекулярном уровне, теория упругости липидных мембран находит широкое применение для описания деформаций липидных мембран и ее результаты согласуются с экспериментальными данными [3,7,9,19,20,23,24,27,60-62].

Развитие теории упругости липидных мембран начинается с классических работ Канхема [24] и Хельфриха [19], рассматривающих деформации липидных мембран на макроскопическом масштабе. Работы Канхема и Хельфриха [19,24,61] позволили объяснить двояковогнутую форму эритроцитов как соответствующую минимуму энергии изгибной деформации мембраны эритроцитов. Классические функционалы Канхема и Хельфриха для упругой энергии липидных мембран обобщались в работах [23,63-66]. Для описания упругих деформаций на микроскопическом масштабе используются различные подходы, среди которых можно выделить модель противоборствующих сил [16,67], применение функционала Франка-Озеена из теории упругости жидких кристаллов [68-70], использование феноменологических функционалов [15,71]. Особого внимания заслуживает подход Хамма-Козлова [25], в котором используется классическая теория упругости трехмерных тел [26] для получения поверхностной плотности упругой энергии каждого липидного монослоя, составляющего липидных бислой. Функционал Хамма-Козлова находит широкое применение при описании мембранных процессов, в которых задействованы микроскопические деформации, как например: порообразование [7,8], слияние липидных мембран [4,5,27], флуктуации липидных мембран [28,29], мембранно-опосредованное взаимодействие между мембранными включениями [30-32], а также для описания структуры границы жидко-упорядоченных доменов [9,10]. В недавней работе [33] Терци и Дезерно показали, что функционал Хамма-Козлова нуждается в корректировке: в нем не учитывается слагаемое, являющееся перекрестным по деформациям изгиба и наклона. В работах [33,34] Терци и Дезерно использовали скорректированную версию функционала Хамма-Козлова для описания тепловых флуктуаций липидных мембран и показали, что учет перекрестного слагаемого

между деформациями наклона и изгиба лучше описывает спектры флуктуаций директора. Но в то же время функционал Терци-Дезерно является нестабильным, поскольку следующие из него спектры флуктуаций расходятся при некотором значении волнового вектора [34]. Проблема нестабильности функционала Терци-Дезерно до сих пор не исследовалась.

Мембранно-опосредованное взаимодействие между мембранными включениями ранее изучалось в основном в контексте взаимодействия мембранных белков [14,16,17,71,72]. При этом малоизученным остается мембранно-опосредованное взаимодействие липидных жидко-упорядоченных доменов и мембранных включений различной природы (трансмембранных белков, неламеллярных липидов, периферических белков и пептидов). К настоящему времени с помощью теории упругости были хорошо изучены структура границы липидных доменов [9,10,73,74], механизмы их сопряжения в бислойные структуры [75], структура профиля энергии взаимодействия границ доменов [9,30,51], формирование доменов путем смачивания трансмембранных белков липидами [76,77]. В работе [53] изучалось мембранно-опосредованное взаимодействие ганглиозида GM1 с липидными упорядоченными доменами. Было показано, что GM1 способен накапливаться на их границе и, таким образом, модулировать линейное натяжение границы.

Ранее теория упругости липидных мембран применялась для исследования мембранно-опосредованного взаимодействия амфипатических антимикробных пептидов [18,32]. В работах [18,32] было показано, что минимум энергии упругих деформаций мембраны достигается при расположении альфа-спиральных пептидов на расстоянии примерно 5 нм параллельно друг другу. При этом плотность упругой энергии мембраны в области между пептидами в конфигурации, соответствующей минимуму энергии, оказывается достаточной, чтобы понизить энергетический барьер образования поры примерно в два раза [18]. Однако в работах [18,32] рассматривался случай только однородных мембран, в которых отсутствует фазовое разделение. Мембранно-опосредованное

взаимодействие амфипатических пептидов в мембранах с сосуществующими фазами ранее не изучалось.

Цели и задачи

Цель работы: в рамках теории упругости липидных мембран получить наиболее общий корректный стабильный квадратичный функционал упругой энергии, описывающий деформации липидных мембран, и применить данный функционал к описанию мембранно-опосредованного взаимодействия между мембранными включениями и жидко-упорядоченными липидными доменами.

Для достижения цели работы были поставлены следующие задачи:

1. Выяснить причину нестабильности функционала Терци-Дезерно.

2. Исходя из классической теории упругости сплошных сред, вывести корректный квадратичный стабильный наиболее общий функционал упругой энергии, применимый для описания упругих деформаций липидных монослоев, составляющих липидный бислой, с учетом деформаций изгиба, наклона и латерального растяжения-сжатия.

3. Изучить физические следствия полученного функционала упругой энергии на примере мембранно-опосредованного взаимодействия амфипатических пептидов и спектра флуктуаций липидных мембран.

4. Изучить влияние антимикробных амфипатических пептидов на высоту энергетического барьера слияния липидных жидко-упорядоченных доменов.

5. Изучить влияние жидко-упорядоченных липидных доменов на вероятность образования пор антимикробными амфипатическими пептидами.

6. Изучить мембранно-опосредованное взаимодействие между жидко-упорядоченными липидными доменами и мембранными включениями различной природы (трансмембранные белки, липидные включения, периферические белки и пептиды).

Научная новизна

Все результаты, представленные в настоящей работе, являются новыми.

1. Получен новый функционал упругой энергии липидных мембран, следующий из классической теории упругости сплошных сред. Новизна полученного функционала упругой энергии заключается в том, что впервые учтен вклад от квадрата градиента эффективной кривизны. Показано, что учет данного вклада необходим для стабильности функционала упругой энергии. Также показано, что учет данного вклада может приводить к качественному изменению теоретически предсказываемого характера мембранно-опосредованного взаимодействия мембранных включений.

2. Впервые показано, что деформация латерального растяжения-сжатия влияет на деформацию локального наклона липидных молекул, в связи с чем в функционале упругой энергии необходимо учитывать квадрат градиента латерального растяжения-сжатия, а также перекрестные энергетические вклады градиента латерального растяжения-сжатия с полем наклона и градиентом эффективной кривизны.

3. Впервые показано, что учет эффективной гауссовой кривизны без учета упругой энергии деформации кручения приводит к нестабильности липидной мембраны.

4. Впервые исследовано мембранно-опосредованное взаимодействие мембранных включений и липидных жидко-упорядоченных доменов. Для этого создана методика, позволяющая рассчитывать упругую энергию деформаций липидных мембран в зависимости от положения мембранных включений относительно границы липидного домена. Показано, что большинству мембранных включений, обладающих неламеллярной геометрией, энергетически выгодно располагаться на границе липидных жидко-упорядоченных доменов. Также показано, что форма трансмембранного участка белков может определять

латеральное распределение трансмембранных белков между жидко-упорядоченными доменами и окружающей мембраной.

5. Впервые исследовано влияние фазового разделения в липидной мембране на порообразующую активность амфипатических пептидов. Показано, что при адсорбции на мембрану с фазовым разделением пептиды располагаются на границе липидных доменов. Это приводит к тому, что при низкой концентрации пептидов на мембране, когда граница доменов еще не полностью занята пептидами, порообразующая активность пептидов снижается по сравнению со случаем однородной мембраны без фазового разделения. При высокой концентрации пептидов на мембране, когда большинство свободных мест на границе доменов уже занято, порообразующая активность пептидов, наоборот, повышается из-за накопления и выстраивания в протяженную линию пептидов на границе доменов.

6. Впервые исследовано влияние амфипатических пептидов на слияние липидных жидко-упорядоченных доменов. Показано, что амфипатические пептиды располагаются на границе доменов, что приводит к значительному увеличению энергетического барьера слияния доменов.

Теоретическая и практическая значимость

Работа носит теоретический характер. Полученный корректный стабильный функционал упругой энергии липидных мембран может быть использован в задачах, требующих минимизации упругой энергии липидных мембран на масштабах, сравнимых с толщиной липидной мембраны, например, при исследовании мембранно-опосредованного взаимодействия мембранных включений. Разработанная методика анализа мембранно-опосредованного взаимодействия мембранных включений и липидных жидко-упорядоченных доменов может быть использована для теоретического исследования латеральной организации липидных мембран живых клеток. Проведенный анализ влияния

амфипатических пептидов на латеральную организацию липидных мембран с сосуществующими жидко-упорядоченной и жидко-неупорядоченной фазами может быть использован для улучшения терапевтических свойств антимикробных препаратов, основанных на антимикробных мембраноактивных пептидах.

Методология и методы исследования

При рассмотрении фундаментальных аспектов теории упругости липидных мембран использовались методы математического анализа, линейной алгебры, дифференциальной геометрии и тензорного анализа. При применении теории упругости липидных мембран к задачам, требующим минимизации упругой энергии, использовались стандартные методы теории дифференциальных уравнений и вариационного исчисления; расчеты производились с помощью электронных вычислительных машин.

Личный вклад автора

Автор настоящей диссертации внес определяющий вклад в результаты настоящей диссертационной работы. Личный вклад соискателя в работах с соавторами заключается в следующем: теоретический вывод корректного стабильного квадратичного функционала упругой энергии липидных мембран, следующего из классической теории упругости сплошных сред; разработка методики расчета упругой энергии деформаций липидных мембран в зависимости от положения мембранных включений относительно границы липидного жидко-упорядоченного домена; проведение аналитических расчетов мембранно-опосредованного взаимодействия между мембранными включениями; анализ результатов; формулировка выводов; написание текста.

Положения, выносимые на защиту

1. Получен наиболее общий корректный стабильный квадратичный функционал упругой энергии липидных мембран, следующий из классической теории упругости сплошных сред, с учетом деформаций наклона, изгиба и латерального растяжения-сжатия и, таким образом, выяснена причина и решена проблема нестабильности полученного ранее функционала Терци-Дезерно.

2. Причина нестабильности функционала Терци-Дезерно заключалась в том, что в нем не был учтён вклад от квадрата градиента эффективной кривизны.

3. Учет квадрата градиента эффективной кривизны в функционале упругой энергии может приводить к качественному изменению теоретически предсказываемого характера мембранно-опосредованного взаимодействия между мембранными включениями.

4. Деформация латерального растяжения-сжатия приводит к деформации локального наклона. В связи с этим в функционале упругой энергии возникает вклад от квадрата градиента латерального растяжения-сжатия, а также перекрестные вклады от градиента латерального растяжения-сжатия с полем наклона и градиентом эффективной кривизны.

5. В функционале упругой энергии вклад от эффективной гауссовой кривизны необходимо учитывать вместе с энергией деформации кручения, так как учет эффективной гауссовой кривизны без учета деформации кручения приводит к нестабильности мембраны.

6. При использовании полученного функционала упругой энергии спектр флуктуаций поля директора, умноженный на квадрат волнового вектора, является монотонно убывающей функцией, а не монотонно возрастающей функцией согласно функционалу Терци-Дезерно, и не имеет точки расходимости, возникающей при использовании функционала Терци-Дезерно.

7. Мембранным включениям различной природы (трансмембранные белки, липидные включения, периферические белки и пептиды), характеризующимся

неламеллярной геометрией, энергетически выгодно располагаться вблизи границы упорядоченных липидных доменов.

8. Конформация трансмембранных белков может определять их латеральное распределение между липидными доменами и окружающей мембраной.

9. Липидные включения способны влиять на линейное натяжение границы доменов и на средний размер доменов в мембране.

10. Расположение амфипатических пептидов на границе липидных доменов приводит к значительному повышению высоты энергетического барьера слияния доменов.

11. Наличие в мембране сосуществующих жидко-упорядоченной и жидко-неупорядоченной фаз снижает порообразующую активность пептидов при низкой концентрации пептидов на мембране, когда граница липидных доменов не полностью занята пептидами. При высокой концентрации пептидов на мембране порообразующая активность пептидов, напротив, повышается из-за накопления пептидов на границе липидных доменов и выстраивания их в протяженную линию.

12. Адсорбция амфипатических пептидов на липидные мембраны с сосуществующими жидко-упорядоченной и жидко-неупорядоченной фазами может приводить к нарушению процессов слияния упорядоченных доменов, а также повышению порообразующей активности пептидов из-за их накопления вблизи границы доменов.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов настоящей работы, относящихся к фундаментальным аспектам теории упругости липидных мембран, обосновывается приведением подробных доказательств и приведением наглядных примеров. Достоверность численных результатов при рассмотрении мембранно-опосредованного взаимодействия мембранных включений обосновывается

многократной проверкой полученных результатов, адекватностью полученных результатов в предельных случаях, сравнением с ранее полученными результатами, тщательным сравнением с имеющимися экспериментальными данными и данными, полученными методами молекулярного моделирования.

Результаты настоящей работы были представлены на следующих конференциях: 62-я, 63-я, 64-я Всероссийская конференция МФТИ (Долгопрудный, Россия, 2019, 2020, 2021); XIII, XV, XVI Конференция молодых ученых, аспирантов и студентов ИФХЭ РАН (Москва, Россия, 2018, 2020, 2021); 12, 13 Европейский биофизический конгресс (EBSA) (Мадрид, Испания, 2019; Вена, Австрия, 2021).

Результаты работы опубликованы в 5 статьях и 10 тезисах докладов российских и международных научных конференций.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1 Биологические мембраны

Структурной основой биологических мембран является липидный бислой, состоящий из двух монослоев липидных молекул [1,2]. Слабая проницаемость липидных мембран позволяет клеткам отделять цитоплазму от внешней среды, а также осуществлять компартментализацию различных функциональных единиц (органелл) внутри клетки. Кроме того, посредством сцепки с цитоскелетом, липидные мембраны обеспечивают форму и придают дополнительную жесткость живым клеткам. Биологические мембраны содержат множество мембранных белков, выполняющих различные функции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пинигин Константин Владимирович, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Nelson L.D., Cox M.M. Lehninger Principles of Biochemistry. - New York, USA: W. H. Freeman, 2004.

2. Yeagle P.L. The membranes of cells. - Oxford, UK: Academic Press, 2016.

3. Kuzmin P.I. и др. A quantitative model for membrane fusion based on low-energy intermediates // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2001. - Т. 98, № 13. - С. 7235-7240.

4. Kozlovsky Y., Kozlov M.M. Stalk model of membrane fusion: Solution of energy crisis // Biophys. J. - 2002. - Т. 82, № 2. - С. 882-895.

5. Bashkirov P. V. и др. GTPase Cycle of Dynamin Is Coupled to Membrane Squeeze and Release, Leading to Spontaneous Fission // Cell. - 2008. - Т. 135, № 7. - С. 1276-1286.

6. Frolov V.A. и др. Geometry of membrane fission // Chem. Phys. Lipids. -Elsevier Ireland Ltd, 2015. - Т. 185. - С. 129-140.

7. Akimov S.A. и др. Pore formation in lipid membrane I: Continuous reversible trajectory from intact bilayer through hydrophobic defect to transversal pore // Sci. Rep. - 2017. - Т. 7, № 1. - С. 12509.

8. Akimov S.A. и др. Pore formation in lipid membrane II: Energy landscape under external stress // Sci. Rep. - 2017. - Т. 7, № 1. - С. 12152.

9. Kuzmin P.I. и др. Line tension and interaction energies of membrane rafts calculated from lipid splay and tilt // Biophys. J. - Elsevier, 2005. - Т. 88, № 2. -С.1120-1133.

10. Galimzyanov T.R. и др. Elastic membrane deformations govern interleaflet coupling of lipid-ordered domains // Phys. Rev. Lett. - 2015. - Т. 115, № 8. - С. 088101.

11. Campelo F., McMahon H.T., Kozlov M.M. The hydrophobic insertion mechanism of membrane curvature generation by proteins // Biophys. J. - 2008. - Т. 95. - С. 2325-2339.

12. Sodt A.J., Pastor R.W. Molecular modeling of lipid membrane curvature induction

by a peptide: more than simply shape // Biophys. J. - 2014. - Т. 106. - С. 19581969.

13. Sodt A.J. и др. Gramicidin A Channel Formation Induces Local Lipid Redistribution II: A 3D Continuum Elastic Model // Biophys. J. - 2017. - Т. 112. - С. 1198-1213.

14. Marcelja S. Lipid-mediated protein interaction in membranes // Biochim. Biophys. Acta. - 1976. - Т. 455. - С. 1-7.

15. Fournier J.B. Coupling between membrane tilt-difference and dilation: A new "ripple" instability and multiple crystalline inclusions phases // EPL. - 1998. - Т. 43. - С. 725.

16. May S., Ben-Shaul A. Molecular theory of lipid-protein interaction and the La-HII transition // Biophys. J. - 1999. - Т. 76. - С. 751-767.

17. Bohinc K., Kralj-Iglic V., May S. Interaction between two cylindrical inclusions in a symmetric lipid bilayer // J. Chem. Phys. - 2003. - Т. 119. - С. 7435-7444.

18. Акимов С.А. и др. Взаимодействие амфипатических пептидов, опосредованное упругими деформациями мембраны // Биологические мембраны. - 2017. - Т. 34. - С. 162-173.

19. Helfrich W. Elastic Properties of Lipid Bilayers: Theory and Possible Experiments // Z. Naturforsch. C. - 1973. - Т. 28, № 11-12. - С. 693-703.

20. Evans E., Rawicz W. Entropy-driven tension and bending elasticity in condensed-fluid membranes // Phys. Rev. Lett. - 1990. - Т. 64. - С. 2094.

21. Evans E., Rawicz W., Smith B.A. Concluding remarks back to the future: mechanics and thermodynamics of lipid biomembranes // Faraday Discuss. -2013. - Т. 161. - С. 591-611.

22. Brochard F., Lennon J.F. Frequency spectrum of the flicker phenomenon in erythrocytes // J. Phys. - 1975. - Т. 36. - С. 1035-1047.

23. Seifert U. Configurations of fluid membranes and vesicles // Adv. Phys. - 1997. -Т. 46. - С. 13-137.

24. Canham P.B. The minimum energy of bending as a possible explanation of the

biconcave shape of the human red blood cell // J. Theor. Biol. - 1970. - Т. 26. -С. 61-81.

25. Hamm M., Kozlov M.M. Elastic energy of tilt and bending of fluid membranes // Eur. Phys. J. E. - 2000. - Т. 3. - С. 323-335.

26. Ландау Л.Д., Лифшиц Е.М. Теоретическая физика. Том VII. Теория упругости. - Москва: Физматлит, 2003.

27. Shnyrova A. V. и др. Geometric catalysis of membrane fission driven by flexible dynamin rings // Science. - 2013. - Т. 339, № 6126. - С. 1433-1436.

28. May E.R., Narang A., Kopelevich D.I. Role of molecular tilt in thermal fluctuations of lipid membranes // Phys. Rev. E. - 2007. - Т. 76. - С. 021913.

29. May E.R., Narang A., Kopelevich D.I. Molecular modeling of key elastic properties for inhomogeneous lipid bilayers // Mol. Simul. - 2007. - Т. 33. - С. 787-797.

30. Galimzyanov T.R. и др. Energy of the interaction between membrane lipid domains calculated from splay and tilt deformations // JETP Lett. - 2013. - Т. 96. - С. 681-686.

31. Kondrashov O. V. и др. Membrane elastic deformations modulate gramicidin A transbilayer dimerization and lateral clustering // Biophys. J. - 2018. - Т. 115. -С. 478-493.

32. Kondrashov O. V. и др. Membrane-mediated interaction of amphipathic peptides can be described by a one-dimensional approach // Phys. Rev. E. - 2019. - Т. 99, № 2. - С. 022401.

33. Terzi M.M., Deserno M. Novel tilt-curvature coupling in lipid membranes // J. Chem. Phys. - 2017. - Т. 147, № 8. - С. 084702.

34. Terzi M.M., Erguder M.F., Deserno M. A consistent quadratic curvature-tilt theory for fluid lipid membranes // J. Chem. Phys. - 2019. - Т. 151. - С. 164108.

35. Fjell C.D. и др. Designing antimicrobial peptides: form follows function // Nat. Rev. Drug Discov. - 2012. - Т. 11. - С. 37-51.

36. Da Costa J.P. и др. Antimicrobial peptides: an alternative for innovative

medicines? // Appl. Microbiol. Biotechnol. - 2015. - T. 99. - C. 2023-2040.

37. Bahar A.A., Ren D. Antimicrobial peptides // Pharmaceuticals. - 2013. - T. 6. -C. 1543-1575.

38. Yeaman M.R., Yount N.Y. Mechanisms of antimicrobial peptide action and resistance // Pharmacol. Rev. - 2003. - T. 55. - C. 27-55.

39. Tossi A., Sandri L., Giangaspero A. Amphipathic, a-helical antimicrobial peptides // Biopolymers. - 2000. - T. 55. - C. 4-30.

40. Simons K., Ikonen E. Functional rafts in cell membranes // Nature. - 1997. - T. 387. - C. 569-572.

41. Pralle A. h gp. Sphingolipid-cholesterol rafts diffuse as small entities in the plasma membrane of mammalian cells // J. Cell Biol. - 2000. - T. 148. - C. 9971008.

42. Samsonov A. V., Mihalyov I., Cohen F.S. Characterization of Cholesterol-Sphingomyelin Domains and Their Dynamics in Bilayer Membranes // Biophys. J. - Elsevier, 2001. - T. 81, № 3. - C. 1486-1500.

43. Owen D.M. h gp. Sub-resolution lipid domains exist in the plasma membrane and regulate protein diffusion and distribution // Nat. Commun. - 2012. - T. 3. - C. 18.

44. Nickels J.D. h gp. The in vivo structure of biological membranes and evidence for lipid domains // PLOS Biol. - 2017. - T. 15, № 5. - C. e2002214.

45. Levental I., Grzybek M., Simons K. Greasing their way: Lipid modifications determine protein association with membrane rafts // Biochemistry. - 2010. - T. 49, № 30. - C. 6305-6316.

46. Simons K., Toomre D. Lipid rafts and signal transduction // Nat. Rev. Mol. cell Biol. - 2000. - T. 1. - C. 31-39.

47. Varshney P., Yadav V., Saini N. Lipid rafts in immune signalling: current progress and future perspective // Immunology. - 2016. - T. 149. - C. 13-24.

48. Mollinedo F., Gajate C. Lipid rafts as major platforms for signaling regulation in cancer // Adv. Biol. Regul. - 2015. - T. 57. - C. 130-146.

49. Altrock E. h gp. The significance of integrin ligand nanopatterning on lipid raft clustering in hematopoietic stem cells // Biomaterials. - 2012. - T. 33. - C. 31073118.

50. Honda A. h gp. Extracellular signals induce glycoprotein M6a clustering of lipid rafts and associated signaling molecules // J. Neurosci. - 2017. - T. 37. - C. 40464064.

51. Staneva G. h gp. Metabolic precursor of cholesterol causes formation of chained aggregates of liquid-ordered domains // Langmuir. - 2016. - T. 32. - C. 15911600.

52. Frolov V.A.J. h gp. "Entropic traps" in the kinetics of phase separation in multicomponent membranes stabilize nanodomains // Biophys. J. - T. 91. - C. 189-205.

53. Galimzyanov T.R. h gp. Line Activity of Ganglioside GM1 Regulates the Raft Size Distribution in a Cholesterol-Dependent Manner // Langmuir. - 2017. - T. 33, № 14. - C. 3517-3524.

54. Marcelja S. Chain ordering in liquid crystals: II. Structure of bilayer membranes // Biochim. Biophys. Acta. - 1974. - T. 367. - C. 165-176.

55. Fattal D.R., Ben-Shaul A. A molecular model for lipid-protein interaction in membranes: the role of hydrophobic mismatch // Biophys. J. - 1993. - T. 65. - C. 1795-1809.

56. Katsov K., Mueller M., Schick M. Field theoretic study of bilayer membrane fusion. I. Hemifusion mechanism // Biophys. J. - 2004. - T. 87. - C. 3277-3290.

57. Mukhin S.I., Baoukina S. Analytical derivation of thermodynamic characteristics of lipid bilayer from a flexible string model // Phys. Rev. E. - 2005. - T. 71. - C. 061918.

58. May S. h gp. Tilt modulus of a lipid monolayer // Eur. Phys. J. E. - 2004. - T. 14. - C. 299-308.

59. Kheyfets B. h gp. Analytical calculation of the lipid bilayer bending modulus // Phys. Rev. E. - 2016. - T. 94. - C. 042415.

60. Deserno M. Fluid lipid membranes: From differential geometry to curvature stresses // Chem. Phys. Lipids. - 2015. - T. 185. - C. 11-45.

61. Deuling H.J., Helfrich W. Red blood cell shapes as explained on the basis of curvature elasticity // Biophys. J. - 1976. - T. 16. - C. 861-868.

62. Hu M., Diggins IV P., Deserno M. Determining the bending modulus of a lipid membrane by simulating buckling // J. Chem. Phys. - 2013. - T. 138. - C. 214110.

63. Fischer T.M. Bending stiffness of lipid bilayers. III. Gaussian curvature // J. Phys. II. - 1992. - T. 2. - C. 337-343.

64. Fischer T.M. Bending stiffness of lipid bilayers. V. Comparison of two formulations // J. Phys. II. - 1993. - T. 3. - C. 1795-1805.

65. Mesarec L. h gp. Normal red blood cells' shape stabilized by membrane's in-plane ordering // Sci. Rep. - 2019. - T. 9. - C. 19742.

66. Seifert U. h gp. Budding transition for bilayer fluid vesicles with area-difference elasticity // Springer Proc. Phys. - 1992. - T. 66. - C. 93-96.

67. May S. Protein-induced bilayer deformations: the lipid tilt degree of freedom // Eur. Biophys. J. - 2000. - T. 29. - C. 17-28.

68. Oseen C.W. The theory of liquid crystals // Trans. Faraday Soc. - 1933.

69. Frank F.C. I. Liquid crystals. On the theory of liquid crystals // Discuss. Faraday Soc. - 1958. - T. 25. - C. 19-28.

70. Steigmannn D.J. A model for lipid membranes with tilt and distension based on three-dimensional liquid crystal theory // Int. J. Non. Linear. Mech. - 2013. - T. 56. - C. 61-70.

71. Fournier J.B. Microscopic membrane elasticity and interactions among membrane inclusions: Interplay between the shape, dilation, tilt and tilt-difference modes // Eur. Phys. J. B. - 1999. - T. 11, № 2. - C. 261-272.

72. Kondrashov O. V., Kuzmin P.I., Akimov S.A. Hydrophobic mismatch controls the mode of membrane-mediated interactions of transmembrane peptides // Membranes (Basel). - 2022. - T. 12. - C. 89.

73. Akimov S.A. h gp. An elastic theory for line tension at a boundary separating two lipid monolayer regions of different thickness // J. Electroanal. Chem. - 2004. - T. 564. - C. 13-18.

74. Akimov S.A. h gp. Lateral tension increases the line tension between two domains in a lipid bilayer membrane // Phys. Rev. E. - 2007. - T. 75, № 1. - C. 1-8.

75. Galimzyanov T.R. h gp. Undulations drive domain registration from the two membrane leaflets // Biophys. J. - Biophysical Society, 2017. - T. 112, № 2. - C. 339-345.

76. Akimov S.A. h gp. Domain formation in membranes caused by lipid wetting of protein // Phys. Rev. E. - 2008. - T. 77. - C. 051901.

77. Molotkovsky R.J. h gp. The effect of transmembrane protein shape on surrounding lipid domain formation by wetting // Biomolecules. - 2019. - T. 9. -C. 729.

78. Moss G.P., Smith P.A.S., Tavernier D. Glossary of class names of organic compounds and reactivity intermediates based on structure (IUPAC Recommendations 1995) // Pure Appl. Chem. - 1995. - T. 67. - C. 1307-1375.

79. Van Meer G., Voelker D.R., Feigenson G.W. Membrane lipids: where they are and how they behave // Nat. Rev. Mol. cell Biol. - 2008. - T. 9. - C. 112-124.

80. Walther T.C., Farese Jr R. V. Lipid droplets and cellular lipid metabolism // Lipid droplets Cell. lipid Metab. - 2012. - T. 81. - C. 687-714.

81. Greenspan P., Mayer E. P., Fowler S. D. Nile red: a selective fluorescent stain for intracellular lipid droplets // J. Cell Biol. - 1985. - T. 100. - C. 965-973.

82. Walther T.C., Farese Jr R. V. The life of lipid droplets // Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Molecular Cell Biol. Lipids. - 2009. - T. 1791. - C. 459-466.

83. Guo Y. h gp. Lipid droplets at a glance // J Cell Sci. - 2009. - T. 122. - C. 749752.

84. Montal M., Mueller P. Formation of Bimolecular Membranes from Lipid Monolayers and a Study of Their Electrical Properties // Proc. Natl. Acad. Sci. -1972. - T. 69, № 12. - C. 3561-3566.

85. Szoka F., Papahadjopoulos D. Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vesicles (Liposomes) // Annu. Rev. Biophys. Bioeng. -1980. - T. 9, № 1. - C. 467-508.

86. Vance D.E., Vance J.E. Biochemistry of lipids, lipoproteins and membranes. -Elsevier, 2008.

87. Kiessling V., Wan C., Tamm L.K. Domain coupling in asymmetric lipid bilayers // Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Biomembranes. - 2009. - T. 1788. - C. 64-71.

88. Bretscher M.S. Asymmetrical lipid bilayer structure for biological membranes // Nat. New Biol. - 1972. - T. 236. - C. 11.

89. van Meer G. Dynamic transbilayer lipid asymmetry // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2011. - T. 3. - C. a004671.

90. Verkleij A.J. h gp. The asymmetric distribution of phospholipids in the human red cell membrane. A combined study using phospholipases and freeze-etch electron microscopy // iochimica Biophys. Acta (BBA)-Biomembranes. - 1973. - T. 323. -C. 178-193.

91. Sharom F.J., Quazi F., Molday R.S. Lipid transport by mammalian ABC proteins // Essays Biochem. - 2011. - T. 50. - C. 265-290.

92. Daleke D.L. Phospholipid flippases // J. Biol. Chem. - 2007. - T. 282. - C. 821825.

93. Blume A. Apparent molar heat capacities of phospholipids in aqueous dispersion // Biochemistry. - 1983. - T. 22. - C. 5436-5442.

94. Kaneshina S. h gp. Barotropic phase transitions of dioleoylphosphatidylcholine and stearoyl-oleoylphosphatidylcholine bilayer membranes // Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Biomembranes. - 1998. - T. 1374. - C. 1-8.

95. Charrier A., Thibaudau F. Main phase transitions in supported lipid single-bilayer // Biophys. J. - 2005. - T. 89. - C. 1094-1101.

96. Picas L., Rico F., Scheuring S. Direct measurement of the mechanical properties of lipid phases in supported bilayers // Biophys. J. - 2012. - T. 102. - C. L01-L03.

97. Tokumasu F., Jin A.J., Dvorak J.A. Lipid membrane phase behaviour elucidated in real time by controlled environment atomic force microscopy // Microscopy. -2002. - T. 51. - C. 1-9.

98. Bagatolli L.A., Gratton E. Two Photon Fluorescence Microscopy of Coexisting Lipid Domains in Giant Unilamellar Vesicles of Binary Phospholipid Mixtures // Biophys. J. - 2000. - T. 78. - C. 290-305.

99. Bagatolli L.A., Gratton E. A correlation between lipid domain shape and binary phospholipid mixture composition in free standing bilayers: a two-photon fluorescence microscopy study // Biophys. J. - 2000. - T. 79. - C. 434-447.

100. Veatch S.L., Keller S.L. Separation of Liquid Phases in Giant Vesicles of Ternary Mixtures of Phospholipids and Cholesterol // Biophys. J. - Elsevier, 2003. - T. 85, № 5. - C. 3074-3083.

101. Dietrich C. h gp. Lipid rafts reconstituted in model membranes // Biophys. J. -2001. - T. 80, № 3. - C. 1417-1428.

102. Baumgart T. h gp. Fluorescence probe partitioning between Lo/Ld phases in lipid membranes // Biochim. Biophys. Acta - Biomembr. - 2007.

103. Staneva G. h gp. Segregative clustering of Lo and Ld membrane microdomains induced by local pH gradients in GM1-containing giant vesicles: A lipid model for cellular polarization // Langmuir. - 2012.

104. Yuan C. h gp. The size of lipid rafts: an atomic force microscopy study of ganglioside GM1 domains in sphingomyelin/DOPC/cholesterol membranes // Biophys. J. - 2002. - T. 82. - C. 2526-2535.

105. Lawrence J.C. h gp. Real-time analysis of the effects of cholesterol on lipid raft behavior using atomic force microscopy // Biophys. J. - Elsevier, 2003. - T. 84, № 3. - C. 1827-1832.

106. Shaw J.E. h gp. Correlated fluorescence-atomic force microscopy of membrane domains: structure of fluorescence probes determines lipid localization // Biophys. J. - 2006. - T. 90. - C. 2170-2178.

107. Fridriksson E.K. h gp. Quantitative analysis of phospholipids in functionally

important membrane domains from RBL-2H3 mast cells using tandem highresolution mass spectrometry // Biochemistry. - 1999.

108. Yu J., Fischman D.A., Steck T.L. Selective solubilization of proteins and phospholipids from red blood cell membranes by nonionic detergents // J. Supramol. Struct. - 1973. - T. 1. - C. 233-248.

109. Brown D.A., Rose J.K. Sorting of GPI-anchored proteins to glycolipid-enriched membrane subdomains during transport to the apical cell surface // Cell. - 1992. -T. 68. - C. 533-544.

110. Zurzolo C. h gp. VIP21/caveolin, glycosphingolipid clusters and the sorting of glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins in epithelial cells // EMBO J. -1994. - T. 13. - C. 42-53.

111. Brown D.A., London E. Structure of detergent-resistant membrane domains: does phase separation occur in biological membranes? // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1997. - T. 240. - C. 1-7.

112. Fiedler K. h gp. Glycosphingolipid-enriched, detergent-insoluble complexes in protein sorting in epithelial cells // Biochemistry. - 1993. - T. 32. - C. 63656373.

113. Shenoy-Scaria A.M. h gp. Cysteine3 of Src family protein tyrosine kinase determines palmitoylation and localization in caveolae // J. Cell Biol. - 1994. - T. 126. - C. 353-363.

114. Fielding P.E., Fielding C.J. Plasma membrane caveolae mediate the efflux of cellular free cholesterol // Biochemistry. - 1995. - T. 34. - C. 14288-14292.

115. Heberle F.A. h gp. Bilayer Thickness Mismatch Controls Domain Size in Model Membranes // J. Am. Chem. Soc. - 2013. - T. 135. - C. 6853-6859.

116. Heberle F.A. h gp. Comparison of three ternary lipid bilayer mixtures: FRET and ESR reveal nanodomains // Biophys. J. - 2010. - T. 99. - C. 3309-3318.

117. Usery R.D. h gp. Line tension controls liquid-disordered + diquid-ordered domain size transition in lipid bilayers // Biophys. J. - Biophysical Society, 2017. - T. 112, № 7. - C. 1431-1443.

118. Blosser M.C. и др. Transbilayer colocalization of lipid domains explained via measurement of strong coupling parameters // Biophys. J. - Biophysical Society, 2015. - Т. 109, № 11. - С. 2317-2327.

119. Rinia H.A. и др. Visualizing detergent resistant domains in model membranes with atomic force microscopy // Febs Lett. - 2001. - Т. 501. - С. 92-96.

120. Saslowsky D.E. и др. Placental alkaline phosphatase is efficiently targeted to rafts in supported lipid bilayers // J. Biol. Chem. - 2002. - Т. 277, № 30. - С. 2696626970.

121. Risselada H.J., Marrink S.J. The molecular face of lipid rafts in model membranes // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2008. - Т. 105. - С. 17367-17372.

122. Pantano D.A. и др. Raft registration across bilayers in a molecularly detailed model // Soft Matter. - 2011. - Т. 7, № 18. - С. 8182-8191.

123. Perlmutter J.D., Sachs J.N. Interleaflet interaction and asymmetry in phase separated lipid bilayers: Molecular dynamics simulations // J. Am. Chem. Soc. -2011. - Т. 133. - С. 6563-6577.

124. Ayuyan A.G., Cohen F.S. Raft composition at physiological temperature and pH in the absence of detergents // Biophys. J. - 2008. - Т. 94. - С. 2654-2666.

125. Helfrich W., Servuss R.M. Undulations, steric interaction and cohesion of fluid membranes // Nuovo Cim. D. - 1984. - Т. 3. - С. 137-151.

126. Bashkirov P. V. и др. Reconstitution and real-time quantification of membrane remodeling by single proteins and protein complexes // Nat. Protoc. - 2020. - Т. 15. - С. 2443-2469.

127. Рашевский П.К. Курс дифференциальной геометрии. - Москва: Государственное издательство технико-теоретической литературы, 1950.

128. Willmore T.J. An introduction to differential geometry. - Delhi: Oxford University Press, 1959.

129. Rozycki B., Lipowsky R. Spontaneous curvature of bilayer membranes from molecular simulations: Asymmetric lipid densities and asymmetric adsorption // J. Chem. Phys. - 2015. - Т. 142. - С. 054101.

130. Rozycki B., Lipowsky R. Membrane curvature generated by asymmetric depletion layers of ions, small molecules, and nanoparticles // J. Chem. Phys. - 2016. - T. 145. - C. 074117.

131. Lorent J.H. h gp. Plasma membranes are asymmetric in lipid unsaturation, packing and protein shape // Nat. Chem. Biol. - 2020. - T. 16. - C. 644-652.

132. Sreekumari A., Lipowsky R. Lipids with bulky head groups generate large membrane curvatures by small compositional asymmetries // J. Chem. Phys. -2018. - T. 149. - C. 084901.

133. Hossein A., Deserno M. Spontaneous curvature, differential stress, and bending modulus of asymmetric lipid membranes // Biophys. J. - 2020. - T. 118. - C. 624-642.

134. Svetina S., Ottova-Leitmannova A., Glaser R. Membrane bending energy in relation to bilayer couples concept of red blood cell shape transformations // J. Theor. Biol. - 1982. - T. 94. - C. 13-23.

135. Svetina S., Zeks B. Membrane bending energy and shape determination of phospholipid vesicles and red blood cells // Eur. Biophys. J. - 1989. - T. 17. - C. 101-111.

136. Seifert U., Berndl K., Lipowsky R. Shape transformations of vesicles: Phase diagram for spontaneous-curvature and bilayer-coupling models // Phys. Rev. A. -1991. - T. 44. - C. 1182.

137. Wiese W., Harbich W., Helfrich W. Budding of lipid bilayer vesicles and flat membranes // J. Phys. Condens. matter. - 1992. - T. 4. - C. 1647.

138. Bozic B. h gp. Role of lamellar membrane structure in tether formation from bilayer vesicles // Biophys. J. - 1992. - T. 61. - C. 963-973.

139. Miao L. h gp. Budding transitions of fluid-bilayer vesicles: The effect of area-difference elasticity // Phys. Rev. E. - 1994. - T. 49. - C. 5389.

140. Fischer T.M. Mechanisms for determining the time scales in vesicle budding // Phys. Rev. E. - 1994. - T. 50. - C. 4156.

141. Rawicz W. h gp. Effect of chain length and unsaturation on elasticity of lipid

bilayers // Biophys. J. - 2000. - Т. 79. - С. 328-339.

142. Nagle J.F. Experimentally determined tilt and bending moduli of single-component lipid bilayers // Chem. Phys. Lipids. - 2017. - Т. 205. - С. 18-24.

143. Wang X., Deserno M. Determining the lipid tilt modulus by simulating membrane buckles // J. Phys. Chem. B. - 2016. - Т. 120. - С. 6061-6073.

144. den Otter W.K. Area compressibility and buckling of amphiphilic bilayers in molecular dynamics simulations // J. Chem. Phys. - 2005. - Т. 123. - С. 214906.

145. Stecki J. Size dependence, stability, and the transition to buckling in model reverse bilayers // J. Chem. Phys. - 2006. - Т. 125. - С. 154902.

146. De Gennes P.G., Prost J. The physics of liquid crystals. 2-е изд. - Oxford, UK: Clarendon Press, 1993.

147. Virga E.G. Variational Theories for Liquid Crystals. - New Delhi, India: Thomson Press (India), 1994.

148. Chaikin P.M., Lubensky T.C. Principles of condensed matter physics. -Cambridge, UK: Cambridge University Press, 1995.

149. Israelachvili J.N. Intermolecular and surface forces. 3-е изд. - Waltham, USA: Academic Press, 2011.

150. Gelbart W.M., Ben-Shaul A., Roux D. Micelles, Membranes, Microemulsions, and Monolayers. - New York, USA: Springer-Verlag, 2012.

151. Watson M.C. и др. Thermal fluctuations in shape, thickness, and molecular orientation in lipid bilayers. II. Finite surface tensions // J. Chem. Phys. - 2013. -Т. 139. - С. 084706.

152. Kheyfets B., Mukhin S., Galimzyanov T. Origin of lipid tilt in flat monolayers and bilayers // Phys. Rev. E. - 2019. - Т. 100. - С. 062405.

153. Ollila O.S., Vattulainen I. Lateral Pressure Profiles in Lipid Membranes: Dependence on Molecular Composition // Molecular Simulations and Biomembranes. - Cambridge, UK: The Royal Society of Chemistry, 2010. - С. 26-55.

154. Vanegas J.M., Torres-Sánchez A., Arroyo M. Importance of force decomposition

for local stress calculations in biomembrane molecular simulations // J. Chem. Theory Comput. - 2014. - T. 10. - C. 691-702.

155. Campelo F. h gp. Helfrich model of membrane bending: From Gibbs theory of liquid interfaces to membranes as thick anisotropic elastic layers // Adv. Colloid Interface Sci. - 2014. - T. 208. - C. 25-33.

156. Braganza L.F., Worcester D.L. Structural Changes in Lipid Bilayers and Biological Membranes Caused by Hydrostatic Pressure // Biochemistry. - 1986. -T. 25, № 23. - C. 7484-7488.

157. Scarlata S.F. Compression of lipid membranes as observed at varying membrane positions // Biophys. J. - 1991. - T. 60, № 2. - C. 334-340.

158. Tosh R.E., Collings P.J. High pressure volumetric measurements in dipalmitoylphosphatidylcholine bilayers // Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Biomembranes. - 1986. - T. 859. - C. 10-14.

159. Vennemann N. h gp. Densitometric Characterization of the Main Phase Transition of Dimyristoyl-Phosphatidylcholine between 0.1 and 40 MPa // Berichte der Bunsengesellschaft für Phys. Chemie. - 1986. - T. 90. - C. 888-891.

160. Berger O., Edholm O., Jähnig F. Molecular dynamics simulations of a fluid bilayer of dipalmitoylphosphatidylcholine at full hydration, constant pressure, and constant temperature // Biophys. J. - 1997. - T. 72. - C. 2002-2013.

161. Venable R.M., Skibinsky A., Pastor R.W. Constant surface tension molecular dynamics simulations of lipid bilayers with trehalose // Mol. Simul. - 2006. - T. 32. - C. 849-855.

162. Fine R.A., Millero F.J. Compressibility of water as a function of temperature and pressure // J. Chem. Phys. - 1973. - T. 59. - C. 5529-5536.

163. Falck E. h gp. Lessons of slicing membranes: interplay of packing, free area, and lateral diffusion in phospholipid/cholesterol bilayers // Biophys. J. - 2004. - T. 87. - C. 1076-1091.

164. Kupiainen M. h gp. Free volume properties of sphingomyelin, DMPC, DPPC, and PLPC bilayers // J. Comput. Theor. Nanosci. - 2005. - T. 2. - C. 401-413.

165. Kozlov M.M., Winterhalter M. Elastic moduli for strongly curved monoplayers. Position of the neutral surface // J. Phys. II. - 1991. - Т. 1. - С. 1077-1084.

166. Kollmitzer B. и др. Monolayer spontaneous curvature of raft-forming membrane lipids // Soft Matter. - 2013. - Т. 9. - С. 10877-10884.

167. Kaltenegger M. и др. Intrinsic lipid curvatures of mammalian plasma membrane outer leaflet lipids and ceramides // Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Biomembranes. - 2021. - Т. 1863. - С. 183709.

168. Feller S.E., Pastor R.W. Constant surface tension simulations of lipid bilayers: the sensitivity of surface areas and compressibilities // J. Chem. Phys. - 1999. - Т. 111. - С. 1281-1287.

169. Song Y., Guallar V., Baker N.A. Molecular dynamics simulations of salicylate effects on the micro-and mesoscopic properties of a dipalmitoylphosphatidylcholine bilayer // Biochemistry. - 2005. - Т. 44. - С. 13425-13438.

170. Goetz R., Gompper G., Lipowsky R. Mobility and elasticity of self-assembled membranes // Phys. Rev. Lett. - 1999. - Т. 82. - С. 221.

171. Shiba H., Noguchi H. Estimation of the bending rigidity and spontaneous curvature of fluid membranes in simulations // Phys. Rev. E. - 2011. - Т. 84. - С. 031926.

172. Levine Z.A. и др. Determination of biomembrane bending moduli in fully atomistic simulations // J. Am. Chem. Soc. - 2014. - Т. 136. - С. 13582-13585.

173. Erguder M.F., Deserno M. Identifying systematic errors in a power spectral analysis of simulated lipid membranes // J. Chem. Phys. - 2021. - Т. 154. - С. 214103.

174. Ландау Л.Д., Лифшиц Е.М. Теоретическая физика. Том V. Статистическая физика, часть 1. - Москва: Физматлит, 2002.

175. Watson M.C. и др. Thermal fluctuations in shape, thickness, and molecular orientation in lipid bilayers // J. Chem. Phys. - 2011. - Т. 135. - С. 244701.

176. Watson M.C. и др. Determining biomembrane bending rigidities from simulations

of modest size // Phys. Rev. Lett. - 2012. - T. 109. - C. 028102.

177. Lipowsky R., Grotehans S. Hydration vs. protrusion forces between lipid bilayers // Europhys. Lett. - 1993. - T. 23. - C. 599.

178. Gompper G., Kroll D.M., Lipowsky R. Nonclassical wetting behavior in the solidon-solid limit of the three-dimensional Ising model // Phys. Rev. B. - 1990. - T. 42. - C. 961.

179. Zasloff M. Antimicrobial peptides of multicellular organisms // Nature. - 2002. -T. 415. - C. 389-395.

180. Wang G. Human antimicrobial peptides and proteins // Pharmaceuticals. - T. 7. -C. 545-594.

181. Huan Y. h gp. Antimicrobial peptides: classification, design, application and research progress in multiple fields // Front. Microbiol. - 2020. - T. 11. - C. 2559.

182. Harris F., Dennison S.R., Phoenix D.A. Anionic antimicrobial peptides from eukaryotic organisms // Curr. Protein Pept. Sci. - 2009. - T. 10. - C. 585-606.

183. Sato H., Feix J.B. Peptide-membrane interactions and mechanisms of membrane destruction by amphipathic a-helical antimicrobial peptides // Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Biomembranes. - 2006. - T. 1758. - C. 1245-1256.

184. Pinigin K. V. h gp. Additional contributions to elastic energy of lipid membranes: Tilt-curvature coupling and curvature gradient // Phys. Rev. E. - 2020. - T. 102. -C. 042406.

185. Gurtin M.E., Fried E., Anand L. The mechanics and thermodynamics of continua. - Cambridge: Cambridge University Press, 2010.

186. Deseri L., Piccioni M.D., Zurlo G. Derivation of a new free energy for biological membranes // Contin. Mech. Thermodyn. - 2008. - T. 20, № 5. - C. 255-273.

187. Bitbol A.F., Constantin D., Fournier J.B. Bilayer elasticity at the nanoscale: the need for new terms // PLoS One. - 2012. - T. 7. - C. e48306.

188. Bassereau P. h gp. The 2018 biomembrane curvature and remodeling roadmap // J. Phys. D. Appl. Phys. - 2018. - T. 51, № 34. - C. 343001.

189. Hu M. h gp. Gaussian curvature elasticity determined from global shape

transformations and local stress distributions: A comparative study using the MARTINI model // Faraday Discuss. - 2013. - T. 161. - C. 365-382.

190. Venable R.M., Brown F.L., Pastor R.W. Mechanical properties of lipid bilayers from molecular dynamics simulation // Chem. Phys. Lipids. - 2015. - T. 192. - C. 60-74.

191. Kralj-Iglic V. h gp. Quadrupolar ordering of phospholipid molecules in narrow necks of phospholipid vesicles // J. Stat. Phys. - 2006. - T. 125. - C. 727-752.

192. Kralj-Iglic V. h gp. Free energy of closed membrane with anisotropic inclusions // Eur. Phys. J. B-Condensed Matter Complex Syst. - 1999. - T. 10. - C. 5-8.

193. Fosnaric M. h gp. The influence of anisotropic membrane inclusions on curvature elastic properties of lipid membranes // J. Chem. Inf. Model. - 2005. - T. 45. - C. 1652-1661.

194. Smith B.J. PS-a program for the analysis of helix geometry // J. Mol. Graph. Model. - 2012. - T. 33. - C. 52-60.

195. Counterman A.E., Clemmer D.E. Volumes of individual amino acid residues in gas-phase peptide ions // J. Am. Chem. Soc. - 1999. - T. 121. - C. 4031-4039.

196. Morris C.E., Homann U. Cell surface area regulation and membrane tension // J. Membr. Biol. - 2001. - T. 179. - C. 79.

197. Nicol F., Nir S., Szoka Jr F.C. Effect of phospholipid composition on an amphipathic peptide-mediated pore formation in bilayer vesicles // Biophys. J. -2000. - T. 78. - C. 818-829.

198. Kucerka N., Nieh M.P., Katsaras J. Fluid phase lipid areas and bilayer thicknesses of commonly used phosphatidylcholines as a function of temperature // Biochim. Biophys. Acta. - 2011. - T. 1808. - C. 2761-2771.

199. Tristram-Nagle S., Petrache H.I., Nagle J.F. Structure and interactions of fully hydrated dioleoylphosphatidylcholine bilayers // Biophys. J. - 1998. - T. 75. - C. 917-925.

200. Pinigin K. V. h gp. Elastic deformations mediate interaction of the raft boundary with membrane inclusions leading to their effective lateral sorting // Sci. Rep. -

2020. - Т. 10. - С. 4087.

201. Pinigin K. V., Galimzyanov T.R., Akimov S.A. Amphipathic peptides impede lipid domain fusion in phase-separated membranes // Membranes (Basel). - 2021. - Т. 11. - С. 797.

202. Пинигин К.В., Галимзянов Т.Р., Акимов С.А. Взаимодействие упорядоченных липидных доменов в присутствии амфипатических пептидов // Биологические мембраны. - 2021. - Т. 38, № 3. - С. 163-175.

203. Пинигин К.В. и др. Взаимодействие границ упорядоченных липидных доменов и амфипатических пептидов регулирует вероятность образования пор в мембранах // Биологические мембраны. - 2020. - Т. 37, № 5. - С. 337349.

204. Pan J., Tristram-Nagle S., Nagle J.F. Effect of cholesterol on structural and mechanical properties of membranes depends on lipid chain saturation // Phys. Rev. E. - 2009. - Т. 80. - С. 021931.

205. Baumgart T. и др. Membrane elasticity in giant vesicles with fluid phase coexistence // Biophys. J. - Elsevier, 2005. - Т. 89, № 2. - С. 1067-1080.

206. Puff N. и др. Lo/Ld phase coexistence modulation induced by GM1 // Biochim. Biophys. Acta - Biomembr. - 2014. - Т. 1838. - С. 2105-2114.

207. Bao R. и др. Atomic force microscopy study of ganglioside GM1 concentration effect on lateral phase separation of sphingomyelin/dioleoylphosphatidylcholine/ cholesterol bilayers // J. Phys. Chem. B. - 2011. - Т. 115, № 19. - С. 5923-5929.

208. Gomara M.J., Nir S., Nieva J.L. Effects of sphingomyelin on melittin pore formation // Biochim. Biophys. Acta - Biomembr. - 2003.

209. Schön P. и др. Equinatoxin II permeabilizing activity depends on the presence of sphingomyelin and lipid phase coexistence // Biophys. J. - 2008. - Т. 95, № 2. -С. 691-698.

210. Yang S.T. и др. HIV gp41-mediated membrane fusion occurs at edges of cholesterol-rich lipid domains // Nat. Chem. Biol. - Nature Publishing Group, 2015. - Т. 11, № 6. - С. 424-431.

211. Garcia-Saez A.J. h gp. Pore formation by a bax-derived peptide: Effect on the line tension of the membrane probed by AFM // Biophys. J. - 2007.

212. Diaz-Rohrer B.B. h gp. Membrane raft association is a determinant of plasma membrane localization // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2014. - T. 111. - C. 8500-8505.

213. Lin X., Gorfe A.A., Levental I. Protein Partitioning into Ordered Membrane Domains: Insights from Simulations // Biophys. J. - Biophysical Society, 2018. -T. 114, № 8. - C. 1936-1944.

214. Yang S.T. h gp. HIV virions sense plasma membrane heterogeneity for cell entry // Sci. Adv. - 2017. - T. 3. - C. e1700338.

215. Frisz J.F. h gp. Direct chemical evidence for sphingolipid domains in the plasma membranes of fibroblasts // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2013. - T. 110. - C. E613-E622.

216. Schuck S., Simons K. Polarized sorting in epithelial cells: raft clustering and the biogenesis of the apical membrane // J. Cell Sci. - 2004. - T. 117. - C. 59555964.

217. Smith D.W., Lemli L., Opitz J.M. A newly recognized syndromeof multiple congenital anomalies // J. Pediatr. - 1964. - T. 64. - C. 210-217.

218. Porter F.D. Smith-Lemli-Opitz syndrome: pathogenesis, diagnosis and management // Eur. J. Hum. Genet. - 2008. - T. 16. - C. 535-541.