Механизмы формирования жидко-упорядоченных доменов в биологических мембранах в присутствии физиологически значимых липидов и белков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Краснобаев Владимир Дмитриевич

• Краснобаев Владимир Дмитриевич
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Краснобаев Владимир Дмитриевич

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы

Цели и задачи

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Липидные мембраны

1.1.1. Основы строения и состава биологических мембран

1.1.2. Липидные домены в клеточных мембранах

1.1.2.1. Линейное натяжение границы

1.1.3. Лизолипиды и функционирование клеточных мембран

1.2. Мембранные модельные системы

1.2.1. Свободные везикулы и диски

1.2.2. Мембраны на подложке

1.3. Роль липидных доменов, структуры и состава мембран клеток на процессы, связанные с возрастными заболеваниями

1.3.1. Болезнь Альцгеймера

1.3.1.1. О мутации L723P в белке APP

1.3.1.2. Связь нарушений, связанных с липидными рафтами и развитием БА, и не связанных с процессингом APP

1.3.2. Болезнь Хантингтона

1.3.3. Болезнь Паркинсона

1.3.4. Боковой амиотрофический склероз

1.3.5. Основы теории упругости липидных бислоёв

1.3.6. Теория упругости липидных бислоёв в присутствии жидко-упорядоченных доменов

1.3.6.1. Теоретическое обоснование наличия переходной зоны между доменом жидко-упорядоченной фазы и жидко-неупорядоченной мембраной

1.3.6.2. Теоретическое обоснование линейной активности мембранных молекул нецилиндрической геометрии

1.4. Атомно-силовая микроскопия (АСМ)

1.4.1. Режимы контроля АСМ-сканирования

1.4.1.1. Контактная АСМ

1.4.1.2. Бесконтактная АСМ

1.4.1.3. Полуконтактная АСМ

1.5. Заключение главы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ, ОБОРУДОВАНИЕ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы

2.2. Оборудование

2.3. Методы исследования

2.3.1. Атомно-силовая микроскопия (АСМ)

2.3.2. Приготовление липидных бислоёв на подложке

2.3.3. О теоретическом анализе результатов

2.3.4. Анализ изображений

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ ЛИЗОЛИПИДОВ НА ФОРМИРОВАНИЕ ЖИДКО-УПОРЯДОЧЕННЫХ ДОМЕНОВ

3.1. Лизолипиды в мембране SM/DOPC/Chol = 2:2:1

3.2. Лизолипиды в мембране SM/DOPC/Chol =1:1:1

3.3. DOG в мембране SM/DOPC/Chol = 2:2:1

3.4. DOG в мембране SM/DOPC/Chol=1:1:1

3.5. Теоретический анализ результатов

3.6. Обсуждение

ГЛАВА 4. ОРГАНИЗАЦИЯ БЕЛКА-ПРЕДШЕСТВЕННИКА БЕТА-АМИЛОИДА В МЕМБРАНЕ, СОДЕРЖАЩЕЙ

ЖИДКО-УПОРЯДОЧЕННЫЕ ЛИПИДНЫЕ ДОМЕНЫ

4.1. APP и липидные домены

4.2. APP и содержание холестерина

4.3. APP в мембране без холестерина

4.4. Обсуждение

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Основные итоги выполненного исследования

Рекомендации и перспективы дальнейшей разработки темы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Липидный состав и структура липидного матрикса клеточных мембран играют фундаментальную роль в регуляции множества биологических процессов, в работе белков и топологических перестройках мембран. Примерами таких взаимодействий могут служить кластеризация белков-рецепторов на поверхности клеточной мембраны, при этом липидная среда мембраны может способствовать объединению рецепторов в микродомены, что важно для передачи сигнала внутрь клетки. Такая гетерогенность упругих свойств липидного бислоя мембраны, обусловленная образованием доменов, играет ключевую роль в образовании комплексов белков, необходимых для синаптического слияния нервных клеток и для активации апоптоза. Организация липидного слоя также оказывает влияние на процессы эндоцитоза, включая клатрин-опосредованный эндоцитоз и кавеолин-зависимый эндоцитоз, а также на формирование клеточных отростков и на взаимодействие белков, регулирующих эти процессы.

Соответственно, изучение взаимного влияния липидного слоя и белков является критически важным для понимания различных клеточных процессов. Это имеет большое значение для исследования болезней, связанных с нарушениями этих процессов, таких как нейродегенеративные заболевания, рак и другие патологии. Понимание взаимодействия липидов и белков помогает расширить наши знания о биологических механизмах и способствует поиску новых подходов к лечению различных заболеваний.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы формирования жидко-упорядоченных доменов в биологических мембранах в присутствии физиологически значимых липидов и белков»

Актуальность темы исследования

В настоящее время множество исследований в области биофизики и молекулярной биологии направлены на решение проблем заболеваний, связанных со старением. Большое количество работ указывает на возможную роль липидной компоненты клеточных мембран нейронов в развитии возрастных нейродегенеративных заболеваний. Кроме наблюдаемого с возрастом изменения липидного состава нейрональных клеток, особый интерес представляют липидные рафты — жидко-упорядоченные липидные домены, так как они участвуют в процессах передачи сигналов в клетке, морфогенезе мембран, а также

в процессах кластеризации клеточных белков. В связи с этим актуальный научный интерес представляют свойства рафтов и различные факторы, влияющие на них. В частности, по мнению многих авторов, одним из заболеваний, ассоциированных с функционированием липидных доменов, является болезнь Альцгеймера (БА), развитие которой тесно связано с процессингом белка-предшественника бета-амилоида (APP, amyloid-precursor protein) и, собственно, самого бета-амилоида (или А^-пептида) в мембране клетки. Данное исследование призвано прояснить механизмы агрегации указанных молекул в мембранах, что способствует лучшему пониманию причин возникновения БА и открывает новые пути для поиска возможностей предотвращения данного заболевания.

Степень разработанности темы

Несмотря на то, что изучению свойств липидных рафтов и липидных доменов посвящено множество исследований, не существует полного понимания, какие факторы определяют их формирование и функционирование. К примеру, существуют исследования, показывающие влияние ряда липидов и пептидов на структуру рафтов и их распределение по размерам. С физической точки зрения механизм влияния таких молекул можно связать с их формой, а именно с соотношением площади поперечного сечения полярной и гидрофобной частей молекулы. Отклонение формы молекулы от цилиндрической в этом случае должно оказывать влияние на структуру рафтов, толщина которых больше толщины окружающей мембраны. Эта гипотеза подтверждается в исследованиях с такими липидными молекулами как моносиалганглиозиды. Разумно предположить, что этими же свойствами должны обладать и лизолипиды, однако полноценного исследования их влияния на жидко-упорядоченные липидные домены до сих пор не проводилось. Таким образом, полный механизм такого взаимодействия и его общность для молекул разной структуры, но одинаковой формы, остаются неясными. Количественные теоретические оценки такого влияния пока не имеют экспериментального подтверждения.

Считается, что агрегация белка-предшественника бета-амилоида и его фрагментов, играет ключевую роль в развитии болезни Альцгеймера. Тем не

менее, исследования, следующие самой распространённой модели амилоидных бляшек как причины БА и направленные на борьбу с ними, не приводят к терапевтическому успеху. В литературе изучаются различные мутации APP, коррелирующие с возникновением БА, однако механизмы, по которым данные мутации приводят к развитию болезни, до сих пор не ясны. Существуют гипотезы, связывающие процессинг APP с липидными рафтами и холестерином, экспериментальные подтверждения которых, в основном, сфокусированы на агрегации уже отделенных от мембраны фрагментов АРР — пептидов бета-амилоида. Вопрос о том, как именно и по какому механизму на процессинг APP влияет его расположение в мембране и содержание в ней холестерина, остается дискуссионным.

Цели и задачи

Целью настоящего исследования является установление молекулярных механизмов взаимного влияния жидко-упорядоченных липидных доменов в биологических мембранах и физиологически значимых липидов и белков, ответственных за развитие нейродегенеративных заболеваний, в самоорганизации мембранных белок-липидных наноструктур, а также нарушении барьерных свойств биологических мембран.

Основные задачи исследования:

1. Определить изменения структуры липидных доменов в модельных мембранах в присутствии различных лизолипидов методами атомно-силовой микроскопии.

2. Определить зависимость размеров липидных доменов от концентрации лизолипида и степени насыщенности мембраны холестерином.

3. Установить механизм влияния трансмембранных фрагментов APP на липидные мембраны.

4. Исследовать изменения структуры жидко-упорядоченных липидных доменов в модельной мембране в присутствии трансмембранных фрагментов APP.

5. Определить зависимость структуры мембраны в присутствии фрагментов АРР от содержания холестерина.

Научная новизна

В исследовании впервые экспериментально установлено влияние различных молекул лизолипидов на формирование жидко-упорядоченных доменов и построена физико-химическая модель данного процесса. Показано влияние трансмембранного участка белка-предшественника бета-амилоида (АРР) на структуру липидных мембран и рафтов, а также продемонстрирована взаимосвязь активности амилоидогенных форм АРР с уровнем холестерина в мембране.

Теоретическая и практическая значимость работы

Данное исследование развивает понимание функций липидных доменов в клетке, которые до сих пор остаются не до конца ясными. Выявленный механизм регуляции линейного натяжения границы липидных рафтов лизофосфолипидами подтверждает и развивает гипотезу о том, что молекулярная геометрия липидов играет фундаментальную роль в регуляции структуры жидко-упорядоченных липидных доменов в клетке. Это позволило дополнительно подтвердить выдвинутые ранее гипотезы об универсальности данного влияния и сформулировать более точную физико-химическую модель взаимодействия липидных рафтов с различными липидами и пептидами. Кроме того, обнаруженная связь между содержанием холестерина и способом организации АРР в мембране указывает на важность этого взаимодействия в процессинге АРР, который является ключевым фактором в развитии болезни Альцгеймера. Таким образом, исследование является одним из шагов к выявлению причин возникновения и развития нейродегенеративных заболеваний и предлагает поле для поиска новых терапевтических методов, направленных на регуляцию взаимодействия различных физиологически значимых молекул с рафтами в биологических мембранах, а также с молекулами холестерина.

Методология и методы исследования

В работе были использованы следующие основные методы и технологии:

• получение липосом (роторно-испарительный, ультразвуковой и экструзионный метод);

• атомно-силовая микроскопия;

• статистический анализ результатов.

Подробная методология и технологии проведения экспериментов описаны в основной части настоящей диссертации (раздел 1.5, раздел 2.3).

Положения, выносимые на защиту

1. Размеры жидко-упорядоченных липидных доменов в биологических мембранах регулируются липидами с определенной молекулярной геометрией.

2. Лизолипиды, образующиеся при окислительном стрессе и при работе фосфолипаз, образуют гетеродимеры с холестерином в зависимости от степени насыщенности углеводородного "хвоста" молекулы.

3. Белок-предшественник бета-амилоида преимущественно располагается в жидко-неупорядоченной части липидных мембран, содержащих рафты.

4. Содержание холестерина в липидном матриксе клеточных мембран регулирует агрегацию трансмембранных фрагментов белка-предшественника бета-амилоида.

5. В отсутствие холестерина фрагменты белка-предшественника бета-амилоида агрегируют в кольцевые структуры, создавая углубления в мембране.

6. Наличие мутации L723P в молекуле белка-предшественника бета-амилоида влияет на степень его погружения в мембрану.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов определяется надёжностью применявшихся методов исследования, а также повторяемостью значений измеряемых параметров во многочисленных экспериментах. Полученные в работе результаты подтверждаются современными исследованиями по данной тематике.

Результаты работы изложены в виде устных и стендовых докладов на российских и международных конференциях. А именно, на XII и XVI Конференции молодых учёных, аспирантов и студентов ИФХЭ РАН (Москва, 2017 и 2021), на XIII и XIV Европейском биофизическом конгрессе (EBSA) (Вена, Австрия, 2021; Стокгольм, Швеция, 2023) и на XLVI Конгрессе федерации европейских биохимических обществ (FEBS) (Лиссабон, Португалия, 2022).

По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в рецензируемых журналах, входящих в Собственный список журналов МФТИ, в список журналов, утверждённый Высшей Аттестационной Комиссией, и индексируемых SCOPUS и Web of Science, и 7 тезисов докладов на Российских и международных научных конференциях.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Липидные мембраны

1.1.1. Основы строения и состава биологических мембран

Мембраны живых клеток состоят преимущественно из липидов, белков и сравнительно небольшой доли углеводов. В современном представлении липиды составляют основу мембраны, образуя бимолекулярный слой, в который в той или иной степени погружены белки [1] (см. рисунок 1.1).

Рисунок 1.1. Жидкомозаичная модель биологической мембраны в виде липидного бислоя и погружённых в него белков [1].

Основными липидами мембран клеток эукариот и бактерий являются различные стерины и фосфолипиды. Последние наиболее широко представлены глицерофосфолипидами и сфинголипидами [2]. В структуре липидов важным фактором является наличие у них гидрофильной полярной "головной" части и углеводородных гидрофобных "хвостов", как правило двух у каждой молекулы (рис. 1.2). Исключением из этого являются, например, лизофосфолипиды, которые

будут обсуждены более подробно в следующих разделах. В двойном слое мембраны в водном окружении липиды ориентируются "хвостами" внутрь бислоя, "головами" — внутрь или наружу клетки (для внутреннего и внешнего слоя липидов соответственно).

Рисунок. 1.2. Схематические изображения фосфолипида. А. Структурное изображение. Б. Пространственная модель. В. Типичное условное обозначение на рисунках в литературе. Адаптировано из источника [3].

1.1.2. Липидные домены в клеточных мембранах

Основным фазовым переходом в липидных моно- и бислоях, как правило, называется переход между жидкокристаллической и гель-фазой [4,5]. Температура данного перехода для липидного слоя зависит от структуры молекул [6]. При при этом диапазон температур перехода жидкий кристалл-гель достаточно широк: к примеру, обнаружены значения как 10 °С [7], так и 58 °С [8], что, таким образом, выходит за рамки физиологических температур. Клеточные мембраны должны быть латерально текучими, чтобы поддерживать нормальный клеточный гомеостаз и функционирование белков [9], а значит, мембраны не должны целиком находиться в гель-фазе. Тем не менее, разнообразие состава

липидов клеточных мембран делает возможным формироваться более упорядоченным липидным доменам — относительно небольшим липидным кластеры, сохраняющим определённую текучесть, но имеющим иные свойства и структуру по сравнению с жидкокристаллической окружающей мембраной в том числе в диапазоне физиологических температур [10-12]. Помимо влияния на процессинг и функции клеточных белков [13-16], такие домены также участвуют в передаче сигналов в клетке [17,18], процессах эндоцитоза [19] и экзоцитоза при синаптической передаче [20-22]. Исследования показали, что определенные белки в мембране нервных клеток связываются с липидными доменами. Это связывание играет важную роль в запуске сигналов внутри клетки [23-25]. Этот механизм связан с ролью рафтов в передаче сигналов внутри нервных клеток и может оказывать существенное влияние на нейрональные функции [26]. Схематическое изображение липидного рафта представлено на рисунке 1.3.

ЛИПИДНЫЙ РАФТ

Рисунок 1.3. Липидныйрафт в мембране. Адаптировано из источника [27].

Первое обнаружение липидно-белковых доменов в мембранах клеток произошло в 1973 году в печени кролика с использованием метода спиновых меток [28]. В 1982 году Клаузнер и Карновский опубликовали статью, в которой они изучили результаты экспериментов, подтверждающих наличие липидных

доменов в мембране. Они сопоставили исследования, проведённые разными методами, такими как рентгеновская дифракция, электронная микроскопия, диффузионные и калориметрические измерения, чтобы подтвердить свои выводы [29]. Обнаруженные домены имели различный состав, причем один из типов доменов отличался повышенным содержанием холестерина и сфинголипидов по сравнению с окружающей мембраной. Эти домены формируются благодаря выделению указанных липидов в отдельную фазу, что было подтверждено в экспериментах с модельными мембранами с применением калориметрических измерений. [30]. Следующим важным открытием было обнаружение доменов, существенно отличающихся по составу от остальной мембраны и также состоящих, в основном из сфингомиелина и холестерина, причём их существование удалось показать с применением рентгеновского рассеяния и в нескольких экспериментах с применением флуоресцентной микроскопии [31].

Позднее в 1988 году Кай Симонс с коллегой Герритом ван Меером провели исследования липидных мембранных доменов, сфокусировавшись на доменах с высоким содержанием холестерина, глико- и сфинголипидов [11]. Их исследование должно было прояснить, как домены в клеточных мембранах связаны с передвижением холестерина из Гольджи на внешнюю мембрану эпителиальных клеток. Они назвали эти домены "липидными рафтами", потому что они представляют собой плотные области мембраны, как бы дрейфующие в липидном жидкокристаллическом слое (от английского "raft" — плот). В 1997 году Симонсом и Элиной Иконен была разработана современная концепция рафтов [13]. В своей фундаментальной статье о рафтах, без ссылки на которую редко обходится любая публикация о липидных доменах, они главным образом обсудили особый характер растворимости рафтов, а также обозначили их следующие возможные функции в клетке:

1. Биосинтетический и эндоцитозный мембранный транспорт: перенос разнообразных молекул белка и липидов внутри клетки (по большей части, изнутри на клеточную мембрану) и захват внешней клеточной мембраной различных специфических веществ из внеклеточной среды, соответственно.

2. Транспортная селективность. Отдельно указано, что в биосинтетическом транспорте на мембрану из комплекса Гольджи организовано два фундаментально различных пути, которые, по всей видимости, определяются различиями между везикулами рафтовой и нерафтовой фазы.

3. Организация сигналинга. Рафты в клеточных мембранах имеют способность накапливать большое количество сигнальных молекул благодаря своему составу и структуре.

В 2006 году состоялся симпозиум, на котором обсуждались липидные рафты и их роль в клетке. На этом симпозиуме было установлено, что под липидные рафтами теперь принято понимать небольшие (10-200 нм) динамичные области в клетке, которые имеют разнообразный состав, содержат высокие концентрации стеринов и сфинголипидов и выполняют важные функции в клеточных процессах. Отдельно было оговорено, что структура липидных рафтов может поддерживаться не только липид-липидными связями, но и через взаимодействие молекул белка друг с другом или с липидами рафта [15].

В последние годы в области исследований липидных рафтов некоторые параметры, в частности, реальные размеры и характерное время существования отдельных рафтов в клетке, остаются предметом дискуссий [32]. Однако, на основе исследований модельных мембран с составом, схожим с внешним слоем плазматических мембран, можно сделать вывод, что липидные домены действительно присутствуют в клетках [33-35]. В этих модельных системах липидные домены обнаружены в состоянии, которое теперь в литературе часто называется "жидко-упорядоченной" фазой, или Lo (от английского "liquid-ordered"). Это состояние, несмотря на то, что всё ещё описывается как жидкое, характеризуется более упорядоченной структурой относительно окружающей мембраны. Окружающая рафт латерально-текучая жидкокристаллическая мембрана называется, соответственно,

"жидко-неупорядоченной" фазой, или Ld — 'liquid-disordered'. В живой клетке попытки визуализировать липидные домены оптически не привели к успеху [36], Однако, авторы отмечают, что из-за предела дифракции света невозможно

оптически разрешить неоднородности размером менее сотен нанометров. Это означает, что если размеры липидных доменов в мембранах находятся в этом масштабе, то нельзя непосредственно наблюдать их с помощью оптического микроскопа. Еще одним важным фактором, который влияет на существование липидных доменов и делает возможным сосуществование фаз в мембране, является температура. Исследования показывают, что мембраны имеют так называемую критическую температуру, которая составляет около 20 °С [35]. Это означает, что при более высоких температурах, таких как температура человеческого тела, фазовое разделение липидных доменов может быть затруднено или как минимум стать существенное менее чётким. Однако, даже если физиологическая температура слишком высока для полного разделения липидной подсистемы на фазы, физически остаётся возможным локальное образование упорядоченных фазовых доменов вокруг мембранных белков благодаря эффекту "смачивания" [37,38]. Другую концепцию формирования рафтов в живой клетке предлагает флуктуационная модель. Согласно этой модели, рафты возникают в результате локальных флуктуаций в составе мембраны, которые собираются в упорядоченные липидные домены на короткие промежутки времени. [35].

Хотя и наука столкнулась с некоторыми трудностями наблюдения рафтов, исследования показывают, что они играют важную роль во многих процессах внутри клетки. Они влияют на такие важные процессы, как передача веществ внутри и вне клетки, программированная клеточная смерть и даже заражение клеток вирусами [39-44]. Как уже было сказано, в модельных липидных мембранах, которые содержат различные типы липидов (насыщенные, ненасыщенные и стерины), наблюдается образование и устойчивое существование жидко-упорядоченных доменов даже без участия белков [45]. Это означает, что "самостоятельно" сформированные липидные домены могут влиять на активность и взаимодействие белков, которые локализуются в рафтах или рядом с ними. Действительно, работа целого ряда рецепторных систем оказалось зависимой от рафтов [46]. Например, замечена вовлечённость рафтов в работу рецептора

иммуноглобулина E [47] и фактора роста (IGF - insulin-like growth factor). Интересно, что не только сам рецептор IGF-IR предпочитает находиться в рафтах, но также в рафтах накапливается повышенная локальная концентрация его сигнальных молекул [48]. Сигнальные молекулы различных рецепторных комплексов накапливаются в пределах рафтов также в случае комплекса T-клеточного рецептора [49,50] и B-клеточного рецептора [51]. В следующих разделах мы также подробнее обсудим роль рафтов в различных механизмах и процессах, которые связаны с развитием нейродегенеративных заболеваний.

Строго говоря, в биологических мембранах существует большое разнообразие структурных различий. Например, плазматическая мембрана эукариотических клеток соединена с цитоскелетом с помощью различных опорных белков, что приводит к образованию участков мембраны с более высокой плотностью [52]. Примером хорошо исследованного мембранного каркаса является структура плазматической мембраны эритроцитов, её белковый каркас устроен в форме правильной гексагональной решетки [53]. Также известно о относительно устойчивых участках мембраны, сформированных белками, связанными с гликозилфосфатидилинозитолом [54], и о ряде иных структур и моделей функциональной гетерогенности мембран [55].

1.1.2.1. Линейное натяжение границы

Итак, липидные рафты - это особые области в мембране, которые содержат повышенные концентрации определенных липидов с насыщенными углеводородными хвостами (например, сфингомиелин), а также холестерин. [13,33,56,57]. Они толще остальной части мембраны [56,58,59], и поэтому для уменьшения контакта гидрофобных участков липидов бислоя с водным окружением на границе липидных доменов возникают деформации мембраны, стремящиеся минимизировать этот контакт. Кроме того, различия в составе окружающей мембраны и рафта, наряду с его большей внутренней упорядоченностью приводят к тому, что липиды внутри рафта и снаружи обладают различной свободной энергией. Иначе говоря, рафтовая и нерафтовая фазы характеризуются различным химическим потенциалом.

Поскольку упомянутые энергетические различия в системе возникают благодаря наличию границы между фазами в плоскости мембраны, имеет смысл понятие линейного натяжения — то есть отношения общего вклада упомянутых энергий к длине границы [33,34]. Линейное натяжение регулирует форму и равновесный размер рафтов, и зависит от состава мембраны и химической структуры липидов [60,61]. По сути, этот параметр представляет собой двумерный аналог поверхностного натяжения, т.к. энергия домена фактически определяется длиной контакта жидко-упорядоченной и -неупорядоченной фазы, т.е. периметром домена. Соответственно, такие мембранные компоненты (в том числе липидные), которые могут, аккумулироваться на границах доменов, и действовать на них по тому же принципу, что и более привычные поверхностно-активные вещества на двумерных границах. Такие молекулы называются в литературе линеактантами или линейно-активными компонентами [62,63], и они, в зависимости от концентрации, существенно влияют на распределение размеров рафтов в мембране.

1.1.3. Лизолипиды и функционирование клеточных мембран

Липидный матрикс клеточных мембран содержит тысячи различных липидов. По-прежнему нет однозначного ответа, существует ли физиологическая необходимость такого разнообразия, и в чём она заключается. При этом существуют многочисленные доказательства того, что различные биохимические процессы в клетке могут значительно изменять липидный состав. Например, это может быть реализовано посредством перекисного окисления, гидролиза липидов, которые могут сопровождать окислительные стресс или воспалительные процессы [64,65]. Как одно из следствий упомянутых нарушений, в частности, при работе фосфолипазы А2, в мембране могут образовываться лизофосфолипиды (или просто 'лизолипиды') [64,66,67]. Молекула лизолипида отличается от обычных фосфолипидов тем, что у нее есть только один углеводородный хвост в каждой молекуле, в то время как у обычных фосфолипидов таких хвоста обычно два. (см. рисунок 1.4).

А Б

Рисунок 1.4. Пары обычных липидов и их лизоформ. А. 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DOPC) и 1-олеоил-2-гидрокси-sn-глицеро-3-фосфохолин (O-lysoPC). Б. 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DPPC) и

1-пальмитоил-2-гидрокси-sn-глицеро-3-фосфохолин (P-lysoPC).

В исследованиях установлено, что в целом изменения в количестве определенных видов липидов коррелируют с развитием тяжелых заболеваний. Например, изменения в составе липидов в клетках головного мозга связаны с развитием некоторых нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона и бокового амиотрофического склероза. Есть доказательства того, что фосфолипиды в мембранах клеток мозга пациентов с болезнью Альцгеймера подвержены изменениям [68]. В целом изменения качественного и количественного состава липидного матрикса также зафиксированы на на ранних стадиях спорадической БА [69] и при различных типах рака [70]. Во фронтальной и зрительной коре пациентов болезнью Паркинсона [71-74] и спинном мозге при БАС [75,76] также отмечаются аналогичные изменения в липидном составе. Кроме того, есть несколько исследований, которые указывают на то, что изменения уровня определенных фосфолипидов в крови могут быть использованы в качестве биомаркеров развивающейся болезни Альцгеймера. Это означает, что анализ фосфолипидов в

плазме крови может потенциально помочь в диагностике этого заболевания [77-79].

В связи с исследованиями потенциальных биомаркеров для раннего обнаружения заболеваний, также изучаются лизолипиды [80]. Было подтверждено, что изменение уровня лизолипидов в клеточных мембранах и, как следствие, в плазме крови, может быть связано с окислительным стрессом [64,65], вызванным или связанным с воспалительными процессами, характерными для таких нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Альцгеймера, Паркинсона и боковой амиотрофический склероз [69,71,72,75]. Кроме того, надёжно известно об опасном свойстве лизолипидов в мембранах — они повышают склонность мембраны к порообразованию, приводя к более вероятному нарушению целостности и жизнеспособности клетки. [81]. Тем не менее, известно, что Наличие небольшого количества лизолипидов в клетке не должно вызывать патологических изменений, поскольку клетки обладают механизмами, которые поддерживают их целостность в нормальных условиях. Например, они могут динамически изменять свой липидный состав и регулировать уровень холестерина для поддержания нормального функционирования [64,65,82], и поэтому как именно действует небольшое количество лизолипидов на целостность мембраны, остаётся неясным.

1.2. Мембранные модельные системы

Основная функция биологических мембран заключается в формировании барьера, будь то между клетками и органеллами или внутри них. Многие клеточные процессы зависят от способности мембраны разделять различные области, обеспечивая при этом коммуникацию и строго регулируемый транспорт внутри мембран и через них. Все межклеточные коммуникации и дальнейшая сборка в ткани, органы и организмы опосредуются такими взаимодействиями. Биологические мембраны чрезвычайно сильно различаются по составу даже внутри эукариотической клетки, и их организация должна быть динамичной, чтобы модулировать конформационные изменения, передачу сигналов, клеточный транспорт и другие функции. Поскольку они играют такую фундаментальную

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Краснобаев Владимир Дмитриевич, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Singer S.J., Nicolson G.L. The fluid mosaic model of the structure of cell membranes // Science. 1972. Vol. 175, № 4023. P. 720-731.

2. Singer S.J. 4 - The Molecular Organization of Biological Membranes // Structure and Function of Biological Membranes / ed. Rothfield L.I. Academic Press, 1971. P. 145-222.

3. Lipids | OpenStax Biology 2e [Electronic resource]. URL: https://courses.lumenlearning.com/suny-osbiology2e/chapter/lipids-2/ (accessed: 30.08.2023).

4. Nagle J.F. Theory of the Main Lipid Bilayer Phase Transition // Annu. Rev. Phys. Chem. 1980. Vol. 31, № 1.P. 157-196.

5. Quinn P.J. A lipid-phase separation model of low-temperature damage to biological membranes // Cryobiology. 1985. Vol. 22, № 2. P. 128-146.

6. Morrow M.R., Whitehead J.P., Lu D. Chain-length dependence of lipid bilayer properties near the liquid crystal to gel phase transition // Biophys. J. 1992. Vol. 63, № 1. P. 18-27.

7. Martonosi M.A. Thermal analysis of sarcoplasmic reticulum membranes // FEBS Lett. 1974. Vol. 47, № 2. P. 327-329.

8. Hinz H.-J., Sturtevant J.M. Calorimetric Studies of Dilute Aqueous Suspensions of Bilayers Formed from Synthetic l-a-Lecithins // J. Biol. Chem. 1972. Vol. 247, № 19. P. 6071-6075.

9. Quinn P. The fluidity of cell membranes and its regulation. // Prog. Biophys. Mol. Biol. 1981.

10. van Meer G., Voelker D.R., Feigenson G.W. Membrane lipids: where they are and how they behave // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2008. Vol. 9, № 2. P. 112-124.

11. Simons K., van Meer G. Lipid sorting in epithelial cells // Biochemistry. 1988. Vol. 27, № 17. P. 6197-6202.

12. Lagerholm B.C. et al. Detecting microdomains in intact cell membranes // Annu. Rev. Phys. Chem. 2005. Vol. 56. P. 309-336.

13. Simons K., Ikonen E. Functional rafts in cell membranes: 6633 // Nature. Nature Publishing Group, 1997. Vol. 387, № 6633. P. 569-572.

14. Anderson R.G.W., Jacobson K. A role for lipid shells in targeting proteins to caveolae, rafts, and other lipid domains // Science. 2002. Vol. 296, № 5574. P. 1821-1825.

15. Pike L.J. Rafts defined: a report on the Keystone Symposium on Lipid Rafts and Cell Function // J. Lipid Res. 2006. Vol. 47, № 7. P. 1597-1598.

16. Epand R.M. Proteins and cholesterol-rich domains // Biochim. Biophys. Acta. 2008. Vol. 1778, № 7-8. P. 1576-1582.

17. Manes S. et al. Membrane raft microdomains mediate front-rear polarity in migrating cells // EMBO J. 1999. Vol. 18, № 22. P. 6211-6220.

18. Aman M.J., Ravichandran K.S. A requirement for lipid rafts in B cell receptor induced Ca(2+) flux // Curr. Biol. CB. 2000. Vol. 10, № 7. P. 393-396.

19. Lamaze C. et al. Interleukin 2 receptors and detergent-resistant membrane domains define a clathrin-independent endocytic pathway // Mol. Cell. 2001. Vol. 7, № 3. P. 661-671.

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

Jahn R., Scheller R.H. SNAREs--engines for membrane fusion // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2006. Vol. 7, № 9. P. 631-643.

Salaün C., Gould G.W., Chamberlain L.H. Lipid raft association of SNARE proteins regulates exocytosis in PC12 cells // J. Biol. Chem. 2005. Vol. 280, № 20. P. 19449-19453.

Suzuki T. et al. Association of membrane rafts and postsynaptic density: proteomics, biochemical, and ultrastructural analyses // J. Neurochem. 2011. Vol. 119, № 1.P. 64-77.

Suzuki S. et al. BDNF-induced recruitment of TrkB receptor into neuronal lipid rafts: roles in synaptic modulation // J. Cell Biol. 2004. Vol. 167, № 6. P. 1205-1215.

Pereira D.B., Chao M.V. The tyrosine kinase Fyn determines the localization of TrkB receptors in lipid rafts // J. Neurosci. Off. J. Soc. Neurosci. 2007. Vol. 27, № 18. P. 4859-4869.

Pryor S. et al. NGF causes TrkA to specifically attract microtubules to lipid rafts // PloS One. 2012. Vol. 7, № 4. P. e35163.

Colin J. et al. Membrane raft domains and remodeling in aging brain // Biochimie. 2016. Vol. 130. P. 178-187.

Alberts B. et al. Transport from the Trans Golgi Network to the Cell Exterior: Exocytosis // Molecular Biology of the Cell. 4th edition. Garland Science, 2002. Stier A., Sackmann E. Spin labels as enzyme substrates Heterogeneous lipid distribution in liver microsomal membranes // Biochim. Biophys. Acta BBA -Biomembr. 1973. Vol. 311, № 3. P. 400-408.

Karnovsky M.J. et al. Lipid Domains in Membranes* // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1982. Vol. 401, № 1.P. 61-74.

Estep T.N. et al. Thermal behavior of synthetic sphingomyelin-cholesterol dispersions //Biochemistry. 1979. Vol. 18, № 10. P. 2112-2117. Goodsaid-Zalduondo F. et al. Luteolysis-induced changes in phase composition and fluidity of bovine luteal cell membranes. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1982. Munro S. Lipid Rafts: Elusive or Illusive? // Cell. 2003. Vol. 115, № 4. P. 377-388. Samsonov A.V., Mihalyov I., Cohen F.S. Characterization of cholesterol-sphingomyelin domains and their dynamics in bilayer membranes // Biophys. J. Cambridge: Cell Press, 2001. Vol. 81, № 3. P. 1486-1500. Baumgart T., Hess S.T., Webb W.W. Imaging coexisting fluid domains in biomembrane models coupling curvature and line tension: 6960 // Nature. Nature Publishing Group, 2003. Vol. 425, № 6960. P. 821-824.

Veatch S.L. et al. Critical fluctuations in plasma membrane vesicles // ACS Chem. Biol. 2008. Vol. 3, № 5. P. 287-293.

Veatch S.L., Keller S.L. Seeing spots: complex phase behavior in simple

membranes // Biochim. Biophys. Acta. 2005. Vol. 1746, № 3. P. 172-185.

Gil T. et al. Wetting and capillary condensation as means of protein organization in

membranes // Biophys. J. 1997. Vol. 73, № 4. P. 1728-1741.

Akimov S.A. et al. Domain formation in membranes caused by lipid wetting of

protein // Phys. Rev. E. 2008. Vol. 77, № 5. P. 051901.

Nichols B. Caveosomes and endocytosis of lipid rafts // J. Cell Sci. 2003. Vol. 116,

№Pt 23. P. 4707-4714.

40. Allen J.A., Halverson-Tamboli R.A., Rasenick M.M. Lipid raft microdomains and neurotransmitter signalling // Nat. Rev. Neurosci. 2007. Vol. 8, № 2. P. 128-140.

41. Scheiffele P. et al. Influenza viruses select ordered lipid domains during budding from the plasma membrane // J. Biol. Chem. 1999. Vol. 274, № 4. P. 2038-2044.

42. Gniadecki R., Poumay Y. Lipid Rafts and Keratinocyte Apoptosis: Regulation Death Receptors and Akt // Open Dermatol. J. 2009. Vol. 3, № 1.

43. Campbell S.M., Crowe S.M., Mak J. Lipid rafts and HIV-1: from viral entry to assembly of progeny virions // J. Clin. Virol. 2001. Vol. 22, № 3. P. 217-227.

44. Suomalainen M. Lipid Rafts and Assembly of Enveloped Viruses // Traffic. 2002. Vol. 3, № 10. P. 705-709.

45. Dietrich C. et al. Lipid Rafts Reconstituted in Model Membranes // Biophys. J. 2001. Vol. 80, № 3. P. 1417-1428.

46. Simons K., Toomre D. Lipid rafts and signal transduction: 1 // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. Nature Publishing Group, 2000. Vol. 1, № 1. P. 31-39.

47. Baird B., Sheets E.D., Holowka D. How does the plasma membrane participate in cellular signaling by receptors for immunoglobulin E? // Biophys. Chem. 1999. Vol. 82, №2-3. P. 109-119.

48. Hong S. et al. Insulin-like growth factor-1 receptor signaling in 3T3-L1 adipocyte differentiation requires lipid rafts but not caveolae // Cell Death Differ. 2004. Vol. 11, №7. P. 714-723.

49. Janes P.W. et al. The role of lipid rafts in T cell antigen receptor (TCR) signalling // Semin. Immunol. 2000. Vol. 12, № 1. P. 23-34.

50. Langlet C. et al. Membrane rafts and signaling by the multichain immune recognition receptors // Curr. Opin. Immunol. 2000. Vol. 12, № 3. P. 250-255.

51. Cheng P.C. et al. A role for lipid rafts in B cell antigen receptor signaling and antigen targeting // J. Exp. Med. 1999. Vol. 190, № 11. P. 1549-1560.

52. Kapus A., Janmey P. Plasma Membrane—Cortical Cytoskeleton Interactions: A Cell Biology Approach with Biophysical Considerations // Comprehensive Physiology. John Wiley & Sons, Ltd, 2013. P. 1231-1281.

53. Fowler V.M. Chapter Two - The Human Erythrocyte Plasma Membrane: A Rosetta Stone for Decoding Membrane-Cytoskeleton Structure // Current Topics in Membranes / ed. Bennett V. Academic Press, 2013. Vol. 72. P. 39-88.

54. Varma R., Mayor S. GPI-anchored proteins are organized in submicron domains at the cell surface //Nature. 1998. Vol. 394, № 6695. P. 798-801.

55. Sezgin E. et al. The mystery of membrane organization: composition, regulation and roles of lipid rafts // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2017. Vol. 18, № 6. P. 361-374.

56. Heftberger P. et al. In Situ Determination of Structure and Fluctuations of Coexisting Fluid Membrane Domains // Biophys. J. 2015. Vol. 108, № 4. P. 854-862.

57. Marsh D. Cholesterol-induced fluid membrane domains: a compendium of lipid-raft ternary phase diagrams // Biochim. Biophys. Acta. 2009. Vol. 1788, № 10. P. 2114-2123.

58. Rinia H.A. et al. Visualizing detergent resistant domains in model membranes with atomic force microscopy // FEBS Lett. 2001. Vol. 501, № 1. P. 92-96.

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

Garcia-Saez A.J., Chiantia S., Schwille P. Effect of Line Tension on the Lateral Organization of Lipid Membranes* // J. Biol. Chem. 2007. Vol. 282, № 46. P. 33537-33544.

Staneva G. et al. Metabolic Precursor of Cholesterol Causes Formation of Chained Aggregates of Liquid-Ordered Domains // Langmuir. Washington: Amer Chemical Soc, 2016. Vol. 32, № 6. P. 1591-1600.

Khadka N.K., Ho C.S., Pan J. Macroscopic and Nanoscopic Heterogeneous Structures in a Three-Component Lipid Bilayer Mixtures Determined by Atomic Force Microscopy // Langmuir. American Chemical Society, 2015. Vol. 31, № 45. P. 12417-12425.

Trabelsi S. et al. Linactants: surfactant analogues in two dimensions // Phys. Rev. Lett. 2008. Vol. 100, № 3. P. 037802.

Brewster R., Safran S.A. Line active hybrid lipids determine domain size in phase separation of saturated and unsaturated lipids // Biophys. J. 2010. Vol. 98, № 6. P. L21-23.

Girotti A.W., Kriska T. Role of Lipid Hydroperoxides in Photo-Oxidative Stress Signaling // Antioxid. Redox Signal. Mary Ann Liebert, Inc., publishers, 2004. Vol. 6, №2. P. 301-310.

Scholte B.J. et al. Oxidative stress and abnormal bioactive lipids in early cystic fibrosis lung disease // J. Cyst. Fibros. 2019. Vol. 18, № 6. P. 781-789. Singh J., Ranganathan R. Quantitation of lysolipids, fatty acids, and phospholipase A2 activity and correlation with membrane polarity // J. Lipid Res. 2012. Vol. 53, №9. P. 1993-2001.

Berg O.G. et al. Interfacial catalysis by phospholipase A2: determination of the interfacial kinetic rate constants // Biochemistry. 1991. Vol. 30, № 29. P. 7283-7297.

SoOderberg M. et al. Lipid Composition in Different Regions of the Brain in Alzheimer's Disease/Senile Dementia of Alzheimer's Type // J. Neurochem. 1992. Vol. 59, № 5. P. 1646-1653.

Fabelo N. et al. Altered lipid composition in cortical lipid rafts occurs at early stages of sporadic Alzheimer's disease and facilitates APP/BACE1 interactions // Neurobiol. Aging. 2014. Vol. 35, № 8. P. 1801-1812.

Szlasa W. et al. Lipid composition of the cancer cell membrane // J. Bioenerg. Biomembr. 2020. Vol. 52, № 5. P. 321-342.

Cheng D. et al. Lipid Pathway Alterations in Parkinson's Disease Primary Visual Cortex // PLOS ONE. Public Library of Science, 2011. Vol. 6, № 2. P. e17299. Wood P.L. et al. Augmented frontal cortex diacylglycerol levels in Parkinson's disease and Lewy Body Disease // PLOS ONE. Public Library of Science, 2018. Vol. 13, № 3. P. e0191815.

Fanning S., Selkoe D., Dettmer U. Parkinson's disease: proteinopathy or lipidopathy? 1 // Npj Park. Dis. Nature Publishing Group, 2020. Vol. 6, № 1. P. 1-9. Stok R., Ashkenazi A. Lipids as the key to understanding a-synuclein behaviour in Parkinson disease: 7 // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. Nature Publishing Group, 2020. Vol. 21, №7. P. 357-358.

Chaves-Filho A.B. et al. Alterations in lipid metabolism of spinal cord linked to

amyotrophic lateral sclerosis: 1 // Sci. Rep. Nature Publishing Group, 2019. Vol. 9, №1.P. 11642.

76. Dodge J.C. et al. Neutral Lipid Cacostasis Contributes to Disease Pathogenesis in Amyotrophic Lateral Sclerosis // J. Neurosci. 2020. Vol. 40, № 47. P. 9137-9147.

77. Goodenowe D.B. et al. Peripheral ethanolamine plasmalogen deficiency: a logical causative factor in Alzheimer's disease and dementia // J. Lipid Res. 2007. Vol. 48, № 11. P. 2485-2498.

78. González-Domínguez R., García-Barrera T., Gómez-Ariza J.L. Combination of metabolomic and phospholipid-profiling approaches for the study of Alzheimer's disease // J. Proteomics. 2014. Vol. 104. P. 37-47.

79. Mapstone M. et al. Plasma phospholipids identify antecedent memory impairment in older adults // Nat. Med. 2014. Vol. 20, № 4. P. 415-418.

80. Dorninger F. et al. Alterations in the Plasma Levels of Specific Choline Phospholipids in Alzheimer's Disease Mimic Accelerated Aging // J. Alzheimers Dis. JAD. 2018. Vol. 62, № 2. P. 841-854.

81. Chernomordik L. et al. The hemifusion intermediate and its conversion to complete fusion: regulation by membrane composition // Biophys. J. 1995. Vol. 69, № 3. P. 922-929.

82. Khandelia H. et al. Pairing of cholesterol with oxidized phospholipid species in lipid bilayers // Soft Matter. 2014. Vol. 10, № 4. P. 639-647.

83. Chan Y.-H.M., Boxer S.G. Model membrane systems and their applications // Curr. Opin. Chem. Biol. 2007. Vol. 11, № 6. P. 581-587.

84. Walde P. et al. Giant Vesicles: Preparations and Applications // ChemBioChem. 2010. Vol. 11, № 7. P. 848-865.

85. J0rgensen I.L., Kemmer G.C., Pomorski T.G. Membrane protein reconstitution into giant unilamellar vesicles: a review on current techniques // Eur. Biophys. J. 2017. Vol. 46, №2. P. 103-119.

86. Denisov I.G., Sligar S.G. Nanodiscs for structural and functional studies of membrane proteins // Nat. Struct. Mol. Biol. 2016. Vol. 23, № 6. P. 481-486.

87. Alessandrini A., Facci P. Phase transitions in supported lipid bilayers studied by AFM// Soft Matter. 2014. Vol. 10, № 37. P. 7145-7164.

88. Feigenson G.W. Phase Boundaries and Biological Membranes // Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 2007. Vol. 36, № 1. P. 63-77.

89. Baumgart T. et al. Large-scale fluid/fluid phase separation of proteins and lipids in giant plasma membrane vesicles // Proc. Natl. Acad. Sci. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2007. Vol. 104, № 9. P. 3165-3170.

90. Karlsson A. et al. Controlled Initiation of Enzymatic Reactions in Micrometer-Sized Biomimetic Compartments // J. Phys. Chem. B. American Chemical Society, 2005. Vol. 109, № 4. P. 1609-1617.

91. Groves J.T. Bending Mechanics and Molecular Organization in Biological Membranes //Annu. Rev. Phys. Chem. 2007. Vol. 58, № 1. P. 697-717.

92. Parthasarathy R., Groves J.T. Coupled Membrane Fluctuations and Protein Mobility in Supported Intermembrane Junctions // J. Phys. Chem. B. American Chemical Society, 2006. Vol. 110, № 16. P. 8513-8516.

93. Nath A., Atkins W.M., Sligar S.G. Applications of Phospholipid Bilayer Nanodiscs

in the Study of Membranes and Membrane Proteins // Biochemistry. American Chemical Society, 2007. Vol. 46, № 8. P. 2059-2069.

94. Bhat S. et al. Conformational Adaptation of Apolipoprotein A-I to Discretely Sized Phospholipid Complexes // Biochemistry. American Chemical Society, 2007. Vol. 46, №26. P. 7811-7821.

95. Alami M. et al. Nanodiscs unravel the interaction between the SecYEG channel and its cytosolic partner SecA // EMBO J. 2007. Vol. 26, № 8. P. 1995-2004.

96. Formation of Solid-Supported Lipid Bilayers: An Integrated View | Langmuir [Electronic resource]. URL: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/la052687c (accessed: 31.08.2023).

97. Perez J.-B. et al. Supported Cell-Membrane Sheets for Functional Fluorescence Imaging of Membrane Proteins // Adv. Funct. Mater. 2006. Vol. 16, № 2. P. 306-312.

98. Drees F., Reilein A., Nelson W.J. Cell-Adhesion Assays: Fabrication of an E-Cadherin Substratum and Isolation of Lateral and Basal Membrane Patches // Cell Migration. New Jersey: Humana Press, 2004. Vol. 294. P. 303-320.

99. Tanaka M., Sackmann E. Polymer-supported membranes as models of the cell surface //Nature. 2005. Vol. 437, № 7059. P. 656-663.

100.Berchtold N.C., Cotman C.W. Evolution in the Conceptualization of Dementia and Alzheimer's Disease: Greco-Roman Period to the 1960s //Neurobiol. Aging. 1998. Vol. 19, №3. P. 173-189.

101.Tiraboschi P. et al. The importance of neuritic plaques and tangles to the development and evolution of AD // Neurology. 2004. Vol. 62, № 11. P. 1984-1989.

102.Liu Q. et al. Amyloid precursor protein regulates brain apolipoprotein E and cholesterol metabolism through lipoprotein receptor LRP1 // Neuron. 2007. Vol. 56, № 1. P. 66-78.

103. Beel A.J. et al. Structural studies of the transmembrane C-terminal domain of the amyloid precursor protein (APP): does APP function as a cholesterol sensor? // Biochemistry. 2008. Vol. 47, № 36. P. 9428-9446.

104.Masaldan S. et al. Striking while the iron is hot: Iron metabolism and ferroptosis in neurodegeneration // Free Radic. Biol. Med. 2019. Vol. 133. P. 221-233.

105.Duce J.A. et al. Iron-export ferroxidase activity of ß-amyloid precursor protein is inhibited by zinc in Alzheimer's disease // Cell. 2010. Vol. 142, № 6. P. 857-867.

106. Webers A., Heneka M.T., Gleeson P.A. The role of innate immune responses and neuroinflammation in amyloid accumulation and progression of Alzheimer's disease // Immunol. Cell Biol. 2020. Vol. 98, № 1. P. 28-41.

107. Soscia S.J. et al. The Alzheimer's disease-associated amyloid beta-protein is an antimicrobial peptide // PloS One. 2010. Vol. 5, № 3. P. e9505.

108.Gouras G.K., Olsson T.T., Hansson O. ß-Amyloid peptides and amyloid plaques in Alzheimer's disease //Neurother. J. Am. Soc. Exp. Neurother. 2015. Vol. 12, № 1. P. 3-11.

109.Koh J.Y., Yang L.L., Cotman C.W. Beta-amyloid protein increases the vulnerability of cultured cortical neurons to excitotoxic damage // Brain Res. 1990. Vol. 533, № 2. P. 315-320.

110. Miranda S. et al. The role of oxidative stress in the toxicity induced by amyloid beta-peptide in Alzheimer's disease // Prog. Neurobiol. 2000. Vol. 62, № 6. P. 633-648.

111. Pike C.J. et al. Neurodegeneration induced by beta-amyloid peptides in vitro: the role of peptide assembly state // J. Neurosci. Off. J. Soc. Neurosci. 1993. Vol. 13, № 4. P. 1676-1687.

112.Morris G.P., Clark I.A., Vissel B. Inconsistencies and controversies surrounding the amyloid hypothesis of Alzheimer's disease // Acta Neuropathol. Commun. 2014. Vol. 2. P. 135.

113. Jang H. et al. Alzheimer's disease: which type of amyloid-preventing drug agents to employ? // Phys. Chem. Chem. Phys. PCCP. 2013. Vol. 15, № 23. P. 8868-8877.

114.Rosenblum W.I. Why Alzheimer trials fail: removing soluble oligomeric beta amyloid is essential, inconsistent, and difficult//Neurobiol. Aging. 2014. Vol. 35, № 5. P. 969-974.

115.Cole S.L., Vassar R. The Alzheimer's disease beta-secretase enzyme, BACE1 // Mol. Neurodegener. 2007. Vol. 2. P. 22.

116.Uversky V.N. Intrinsic disorder in proteins associated with neurodegenerative diseases // Front. Biosci. Landmark Ed. 2009. Vol. 14, № 14. P. 5188-5238.

117.Lührs T. et al. 3D structure of Alzheimer's amyloid-beta(1-42) fibrils // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2005. Vol. 102, № 48. P. 17342-17347.

118.Kumar-Singh S. et al. Behavioral disturbances without amyloid deposits in mice overexpressing human amyloid precursor protein with Flemish (A692G) or Dutch (E693Q) mutation // Neurobiol. Dis. 2000. Vol. 7, № 1. P. 9-22.

119.Murrell J.R. et al. Early-Onset Alzheimer Disease Caused by a New Mutation (V717L) in the Amyloid Precursor Protein Gene // Arch. Neurol. 2000. Vol. 57, № 6. P. 885.

120.Dimitrov M. et al. Alzheimer's disease mutations in APP but not y-secretase modulators affect epsilon-cleavage-dependent AICD production: 1 // Nat. Commun. Nature Publishing Group, 2013. Vol. 4, № 1. P. 2246.

121.Peters C. et al. Differential Membrane Toxicity of Amyloid-ß Fragments by Pore Forming Mechanisms // J. Alzheimers Dis. JAD. 2016. Vol. 51, № 3. P. 689-699.

122. Wärmländer S.K.T.S. et al. Metal binding to the amyloid-ß peptides in the presence of biomembranes: potential mechanisms of cell toxicity // J. Biol. Inorg. Chem. JBIC Publ. Soc. Biol. Inorg. Chem. 2019. Vol. 24, № 8. P. 1189-1196.

123.Ngo S.T., Derreumaux P., Vu V.V. Probable Transmembrane Amyloid a-Helix Bundles Capable of Conducting Ca2+ Ions // J. Phys. Chem. B. 2019. Vol. 123, № 12. P. 2645-2653.

124. Ariga T. et al. Characterization of high-affinity binding between gangliosides and amyloid beta-protein // Arch. Biochem. Biophys. 2001. Vol. 388, № 2. P. 225-230.

125.Fantini J., Yahi N. Molecular insights into amyloid regulation by membrane cholesterol and sphingolipids: common mechanisms in neurodegenerative diseases //ExpertRev. Mol. Med. 2010. Vol. 12. P. e27.

126.Ehehalt R. et al. Amyloidogenic processing of the Alzheimer ß-amyloid precursor protein depends on lipid rafts // J. Cell Biol. 2003. Vol. 160, № 1. P. 113-123.

127.Rushworth J.V., Hooper N.M. Lipid Rafts: Linking Alzheimer's Amyloid-ß

Production, Aggregation, and Toxicity at Neuronal Membranes [Electronic resource]: Review Article // International Journal of Alzheimer’s Disease. Hindawi, 2010. Vol. 2011. P. e603052. URL:

https://www.hindawi.com/journals/ijad/2011/603052/ (accessed: 26.02.2021).

128. Strittmatter W.J. et al. Apolipoprotein E: high-avidity binding to beta-amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alzheimer disease // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1993. Vol. 90, № 5. P. 1977-1981.

129.Qiang W. et al. Structural variation in amyloid-ß fibrils from Alzheimer's disease clinical subtypes //Nature. 2017. Vol. 541, № 7636. P. 217-221.

130.Takahashi R.H., Nagao T., Gouras G.K. Plaque formation and the intraneuronal accumulation of ß-amyloid in Alzheimer's disease // Pathol. Int. 2017. Vol. 67, № 4. P. 185-193.

131. Srivastava A.K. et al. ß-Amyloid aggregation and heterogeneous nucleation // Protein Sci. Publ. Protein Soc. 2019. Vol. 28, № 9. P. 1567-1581.

132.Ivanova M.I. et al. Biophysical processes underlying cross-seeding in amyloid aggregation and implications in amyloid pathology // Biophys. Chem. 2021. Vol. 269. P. 106507.

133.Reiss A.B. et al. Amyloid toxicity in Alzheimer's disease // Rev. Neurosci. 2018. Vol. 29, №6. P. 613-627.

134.Tiwari S. et al. Alzheimer's disease: pathogenesis, diagnostics, and therapeutics // Int. J. Nanomedicine. 2019. Vol. 14. P. 5541-5554.

135. Serra-Batiste M. et al. Aß42 assembles into specific ß-barrel pore-forming oligomers in membrane-mimicking environments // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S.A. 2016. Vol. 113, № 39. P. 10866-10871.

136. Ji S.-R., Wu Y., Sui S. Cholesterol Is an Important Factor Affecting the Membrane Insertion of ß-Amyloid Peptide (Aß1-40), Which May Potentially Inhibit the Fibril Formation * // J. Biol. Chem. Elsevier, 2002. Vol. 277, № 8. P. 6273-6279.

137.Di Scala C. et al. Interaction of Alzheimer's ß-amyloid peptides with cholesterol: mechanistic insights into amyloid pore formation // Biochemistry. 2014. Vol. 53, № 28. P. 4489-4502.

138.Fantini J. et al. Bexarotene blocks calcium-permeable ion channels formed by neurotoxic Alzheimer's ß-amyloid peptides // ACS Chem. Neurosci. 2014. Vol. 5, №3. P. 216-224.

139. Shafrir Y. et al. Models of membrane-bound Alzheimer's Abeta peptide assemblies //Proteins. 2010. Vol. 78, № 16. P. 3473-3487.

140.Chen W. et al. Familial Alzheimer's mutations within APPTM increase Aß42 production by enhancing accessibility of e-cleavage site //Nat. Commun. 2014. Vol. 5, № 1.P. 3037.

141.Kwok J.B.J. et al. Novel Leu723Pro amyloid precursor protein mutation increases amyloid ß42(43) peptide levels and induces apoptosis // Ann. Neurol. 2000. Vol. 47, №2. P. 249-253.

142.Bocharov E.V. et al. Familial L723P Mutation Can Shift the Distribution between the Alternative APP Transmembrane Domain Cleavage Cascades by Local Unfolding of the E-Cleavage Site Suggesting a Straightforward Mechanism of Alzheimer's Disease Pathogenesis // ACS Chem. Biol. American Chemical Society,

2019. Vol. 14, № 7. P. 1573-1582.

143. van Blitterswijk W.J. et al. Ceramide: second messenger or modulator of membrane structure and dynamics? // Biochem. J. 2003. Vol. 369, № Pt 2. P. 199-211.

144.Han X. et al. Substantial sulfatide deficiency and ceramide elevation in very early Alzheimer's disease: potential role in disease pathogenesis // J. Neurochem. 2002. Vol. 82, №4. P. 809-818.

145.Takahashi K. et al. Glucosylceramide synthase activity and ceramide levels are modulated during cerebral ischemia after ischemic preconditioning // J. Cereb. Blood Flow Metab. Off. J. Int. Soc. Cereb. Blood Flow Metab. 2004. Vol. 24, № 6. P. 623-627.

146. Cutler R.G. et al. Involvement of oxidative stress-induced abnormalities in ceramide and cholesterol metabolism in brain aging and Alzheimer's disease // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2004. Vol. 101, № 7. P. 2070-2075.

147.Frisardi V. et al. Glycerophospholipids and glycerophospholipid-derived lipid mediators: a complex meshwork in Alzheimer's disease pathology // Prog. Lipid Res. 2011. Vol. 50, № 4. P. 313-330.

148. Akiyama H. et al. Inflammation and Alzheimer's disease // Neurobiol. Aging. 2000. Vol. 21, № 3. P. 383-421.

149.Halder N., Lal G. Cholinergic System and Its Therapeutic Importance in Inflammation and Autoimmunity // Front. Immunol. 2021. Vol. 12. P. 660342.

150.Barrantes F.J., Borroni V., Valles S. Neuronal nicotinic acetylcholine receptor-cholesterol crosstalk in Alzheimer's disease // FEBS Lett. 2010. Vol. 584, №9. P. 1856-1863.

151.Zhu D., Xiong W.C., Mei L. Lipid rafts serve as a signaling platform for nicotinic acetylcholine receptor clustering // J. Neurosci. Off. J. Soc. Neurosci. 2006. Vol. 26, № 18. P. 4841-4851.

152.Coyle J.T., Price D.L., DeLong M.R. Alzheimer's disease: a disorder of cortical cholinergic innervation // Science. 1983. Vol. 219, № 4589. P. 1184-1190.

153. Auld D.S. et al. Alzheimer's disease and the basal forebrain cholinergic system: relations to beta-amyloid peptides, cognition, and treatment strategies // Prog. Neurobiol. 2002. Vol. 68, № 3. P. 209-245.

154. Schliebs R., Arendt T. The significance of the cholinergic system in the brain during aging and in Alzheimer's disease // J. Neural Transm. Vienna Austria 1996. 2006. Vol. 113, № 11. P. 1625-1644.

155. Vonsattel J.P. et al. Neuropathological classification of Huntington's disease // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1985. Vol. 44, № 6. P. 559-577.

156. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes. The Huntington's Disease Collaborative Research Group // Cell. 1993. Vol. 72, № 6. P. 971-983.

157. Valencia A. et al. Mutant huntingtin and glycogen synthase kinase 3-beta accumulate in neuronal lipid rafts of a presymptomatic knock-in mouse model of Huntington's disease // J. Neurosci. Res. 2010. Vol. 88, № 1. P. 179-190.

158.Hanagasi H.A., Tufekcioglu Z., Emre M. Dementia in Parkinson's disease // J. Neurol. Sci. 2017. Vol. 374. P. 26-31.

159.Bonifati V. Parkinson's disease: the LRRK2-G2019S mutation: opening a novel era

in Parkinson's disease genetics // Eur. J. Hum. Genet. EJHG. 2006. Vol. 14, № 10. P. 1061-1062.

160.Hatano T. et al. Leucine-rich repeat kinase 2 associates with lipid rafts // Hum. Mol. Genet. 2007. Vol. 16, № 6. P. 678-690.

161. West A.B. et al. Parkinson's disease-associated mutations in leucine-rich repeat kinase 2 augment kinase activity // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2005. Vol. 102, № 46. P. 16842-16847.

162.Krüger R. et al. Ala30Pro mutation in the gene encoding alpha-synuclein in Parkinson's disease //Nat. Genet. 1998. Vol. 18, № 2. P. 106-108.

163. Singleton A.B. et al. alpha-Synuclein locus triplication causes Parkinson's disease // Science. 2003. Vol. 302, № 5646. P. 841.

164.Fortin D.L. et al. Lipid rafts mediate the synaptic localization of alpha-synuclein // J. Neurosci. Off. J. Soc. Neurosci. 2004. Vol. 24, № 30. P. 6715-6723.

165.Martinez Z. et al. GM1 specifically interacts with alpha-synuclein and inhibits fibrillation//Biochemistry. 2007. Vol. 46, № 7. P. 1868-1877.

166. Schneider J.S. GM1 ganglioside in the treatment of Parkinson's disease // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998. Vol. 845. P. 363-373.

167.Pasinelli P., Brown R.H. Molecular biology of amyotrophic lateral sclerosis: insights from genetics // Nat. Rev. Neurosci. 2006. Vol. 7, № 9. P. 710-723.

168.Küst B.M. et al. Elevated levels of neurotrophins in human biceps brachii tissue of amyotrophic lateral sclerosis // Exp. Neurol. 2002. Vol. 177, № 2. P. 419-427.

169. Annunziata P., Maimone D., Guazzi G.C. Association of polyclonal anti-GM1 IgM and anti-neurofilament antibodies with CSF oligoclonal bands in a young with amyotrophic lateral sclerosis // Acta Neurol. Scand. 1995. Vol. 92, № 5. P. 387-393.

170.Pestronk A., Choksi R. Multifocal motor neuropathy. Serum IgM anti-GM1 ganglioside antibodies in most patients detected using covalent linkage of GM1 to ELISA plates //Neurology. 1997. Vol. 49, № 5. P. 1289-1292.

171. Stevens A., Weller M., Wiethölter H. A characteristic ganglioside antibody pattern in the CSF of patients with amyotrophic lateral sclerosis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1993. Vol. 56, № 4. P. 361-364.

172.Helfrich W. Elastic properties of lipid bilayers: theory and possible experiments // Z. Naturforschung Teil C Biochem. Biophys. Biol. Virol. 1973. Vol. 28, № 11. P. 693-703.

173. Hamm M., Kozlov M.M. Elastic energy of tilt and bending of fluid membranes // Eur. Phys. J. E. 2000. Vol. 3, № 4. P. 323-335.

174.Galimzyanov T.R. et al. Elastic Membrane Deformations Govern Interleaflet Coupling of Lipid-Ordered Domains // Phys. Rev. Lett. American Physical Society, 2015. Vol. 115, №8. P. 088101.

175.Galimzyanov T.R. et al. Stabilization of bilayer structure of raft due to elastic deformations of membrane //Biochem. Mosc. Suppl. Ser. Membr. Cell Biol. 2011. Vol. 5, № 3. P. 286.

176.Esposito C. et al. Flicker spectroscopy of thermal lipid bilayer domain boundary fluctuations //Biophys. J. 2007. Vol. 93, № 9. P. 3169-3181.

177.Evans E., Rawicz W. Entropy-driven tension and bending elasticity in

condensed-fluid membranes // Phys. Rev. Lett. 1990. Vol. 64, № 17. P. 2094-2097.

178.Pinigin K.V. et al. Elastic deformations mediate interaction of the raft boundary with membrane inclusions leading to their effective lateral sorting // Sci. Rep. 2020. Vol. 10, № 1. P. 4087.

179.Binnig G., Quate C.F., Gerber Ch. Atomic Force Microscope // Phys. Rev. Lett. 1986. Vol. 56, № 9. P. 930-933.

180.Миронов В.Л. Основы сканирующей зондовой микроскопии. Российская Академия Наук, Институт физики микроструктур, г. Нижний Новгород. Москва: Техносфера, 2004. 143 p.

181. Gadegaard N. Atomic force microscopy in biology: technology and techniques // Biotech. Histochem. 2006. Vol. 81, № 2-3. P. 87-97.

182. Schitter G., Stark R.W., Stemmer A. Fast contact-mode atomic force microscopy on biological specimen by model-based control // Ultramicroscopy. 2004. Vol. 100, № 3-4. P. 253-257.

183. Le Grimellec C. et al. Imaging of the Surface of Living Cells by Low-Force Contact-Mode Atomic Force Microscopy // Biophys. J. 1998. Vol. 75, № 2. P. 695-703.

184. Jalili N., Laxminarayana K. A review of atomic force microscopy imaging systems: application to molecular metrology and biological sciences // Mechatronics. 2004. Vol. 14, № 8. P. 907-945.

185. Albrecht T.R. et al. Frequency modulation detection using high- Q cantilevers for enhanced force microscope sensitivity // J. Appl. Phys. 1991. Vol. 69, № 2. P. 668-673.

186.Martin Y., Williams C.C., Wickramasinghe H.K. Atomic force microscope-force mapping and profiling on a sub 100-Â scale // J. Appl. Phys. 1987. Vol. 61, № 10. P. 4723-4729.

187. Wiesendanger R. Scanning Probe Microscopy and Spectroscopy: Methods and Applications. Cambridge University Press, 1994. 664 p.

188.Guthner P. Simultaneous imaging of Si(111) 7x7 with atomic resolution in scanning tunneling microscopy, atomic force microscopy, and atomic force microscopy noncontact mode // J. Vac. Sci. Technol. B Microelectron. Nanometer Struct. Process. Meas. Phenom. 1996. Vol. 14, № 4. P. 2428-2431.

189. Sugawara Y. et al. True atomic resolution imaging with noncontact atomic force microscopy//Appl. Surf. Sci. 1997. Vol. 113-114. P. 364-370.

190.Zhong Q. et al. Fractured polymer/silica fiber surface studied by tapping mode atomic force microscopy // Surf. Sci. Lett. 1993. Vol. 290, № 1-2. P. L688-L692.

191.Hansma P.K. et al. Tapping mode atomic force microscopy in liquids // Appl. Phys. Lett. 1994. Vol. 64, № 13. P. 1738-1740.

192.Putman C.A.J. et al. Tapping mode atomic force microscopy in liquid // Appl. Phys. Lett. 1994. Vol. 64, № 18. P. 2454-2456.

193.Bezanilla M. et al. Motion and enzymatic degradation of DNA in the atomic force microscope // Biophys. J. 1994. Vol. 67, № 6. P. 2454-2459.

194.Lyubchenko Y.L., Shlyakhtenko L.S. Visualization of supercoiled DNA with atomic force microscopy in situ // Proc. Natl. Acad. Sci. 1997. Vol. 94, № 2. P. 496-501.

195.Radmacher M. et al. Mapping interaction forces with the atomic force microscope //Biophys. J. 1994. Vol. 66, № 6. P. 2159-2165.

196.Morandat S. et al. Atomic force microscopy of model lipid membranes // Anal. Bioanal. Chem. 2013. Vol. 405, № 5. P. 1445-1461.

197.Hilal N. et al. A comprehensive review of nanofiltration membranes:Treatment, pretreatment, modelling, and atomic force microscopy // Desalination. 2004. Vol. 170, №3. P. 281-308.

198.Connell S.D., Smith D.A. The atomic force microscope as a tool for studying phase separation in lipid membranes (Review) // Mol. Membr. Biol. Taylor & Francis, 2006. Vol. 23, № 1.P. 17-28.

199.Frederix P.L.T.M., Bosshart P.D., Engel A. Atomic Force Microscopy of Biological Membranes // Biophys. J. Elsevier, 2009. Vol. 96, № 2. P. 329-338.

200.Galimzyanov T.R. et al. Line Activity of Ganglioside GM1 Regulates the Raft Size Distribution in a Cholesterol-Dependent Manner // Langmuir. 2017. Vol. 33, № 14. P. 3517-3524.

201. O'Brien J.S., Sampson E.L. Lipid composition of the normal human brain: gray matter, white matter, and myelin // J. Lipid Res. 1965. Vol. 6, № 4. P. 537-544.

202. Yanagisawa K. et al. GM1 ganglioside-bound amyloid beta-protein (A beta): a possible form of preamyloid in Alzheimer's disease // Nat. Med. 1995. Vol. 1, № 10. P. 1062-1066.

203.Bao R. et al. Atomic force microscopy study of ganglioside GM1 concentration effect on lateral phase separation of

sphingomyelin/dioleoylphosphatidylcholine/cholesterol bilayers // J. Phys. Chem. B. 2011. Vol. 115, № 19. P. 5923-5929.

204. Amaro M. et al. GM1 Ganglioside Inhibits ß-Amyloid Oligomerization Induced by Sphingomyelin // Angew. Chem. Int. Ed Engl. 2016. Vol. 55, № 32. P. 9411-9415.

205.Cebecauer M., Hof M., Amaro M. Impact of GM1 on Membrane-Mediated Aggregation/Oligomerization of ß-Amyloid: Unifying View // Biophys. J. 2017. Vol. 113, №6. P. 1194-1199.

206. Yamamoto N. et al. Age-dependent high-density clustering of GM1 ganglioside at presynaptic neuritic terminals promotes amyloid ß-protein fibrillogenesis // Biochim. Biophys. Acta BBA - Biomembr. 2008. Vol. 1778, № 12. P. 2717-2726.

207. Sachl R. et al. On multivalent receptor activity of GM1 in cholesterol containing membranes // Biochim. Biophys. Acta. 2015. Vol. 1853, № 4. P. 850-857.

208.Knuplez E. et al. Lysophosphatidylcholines inhibit human eosinophil activation and suppress eosinophil migration in vivo // Biochim. Biophys. Acta BBA - Mol. Cell Biol. Lipids. 2020. Vol. 1865, № 7. P. 158686.

209.Ma M.-T. et al. Differential effects of lysophospholipids on exocytosis in rat PC12 cells // J. Neural Transm. 2010. Vol. 117, № 3. P. 301-308.

210. Wang D., Zheng W. Dietary cholesterol concentration affects synaptic plasticity and dendrite spine morphology of rabbit hippocampal neurons // Brain Res. 2015. Vol. 1622. P. 350-360.

211. Jose M., Sivanand A., Channakeshava C. Membrane Cholesterol Is a Critical Determinant for Hippocampal Neuronal Polarity // Front. Mol. Neurosci. 2021. Vol. 14. P. 746211.

212.Furukawa K. et al Gangliosides in Inflammation and Neurodegeneration // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2018. Vol. 156. P. 265-287.

213.Sandhoff K., Harzer K. Gangliosides and Gangliosidoses: Principles of Molecular and Metabolic Pathogenesis // J. Neurosci. 2013. Vol. 33, № 25. P. 10195-10208.

214.Fusco M. et al. Gangliosides and Neurotrophic Factors in Neurodegenerative Diseases: From Experimental Findings to Clinical Perspectives // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1993. Vol. 695, № 1. P. 314-317.

215.Bocharova O.V. et al. Cell-free expression of the APP transmembrane fragments with Alzheimer's disease mutations using algal amino acid mixture for structural NMR studies // Protein Expr. Purif. 2016. Vol. 123. P. 105-111.

216.Horcas I. et al. WSXM: A software for scanning probe microscopy and a tool for nanotechnology // Rev. Sci. Instrum. American Institute of Physics, 2007. Vol. 78, № 1. P. 013705.

217.Kuzmin P.I. et al. Line Tension and Interaction Energies of Membrane Rafts Calculated from Lipid Splay and Tilt // Biophys. J. 2005. Vol. 88, № 2. P. 1120-1133.

218.Kollmitzer B. et al. Monolayer spontaneous curvature of raft-forming membrane lipids // Soft Matter. Cambridge: Royal Soc Chemistry, 2013. Vol. 9, № 45. P. 10877-10884.

219.Karpunin D.V., Akimov S.A., Frolov V.A. Pore formation in lipid membranes containing lysolipids and cholesterol // Biol. Membr. 2005. Vol. 22, № 5.

220. Szule J.A., Fuller N.L., Rand R.P. The effects of acyl chain length and saturation of diacylglycerols and phosphatidylcholines on membrane monolayer curvature // Biophys. J. 2002. Vol. 83, № 2. P. 977-984.

221. Fuller N., Rand R.P. The influence of lysolipids on the spontaneous curvature and bending elasticity of phospholipid membranes // Biophys. J. Cambridge: Cell Press, 2001. Vol. 81, №1. P. 243-254.

222.Deans J.P., Li H., Polyak M.J. CD20-mediated apoptosis: signalling through lipid rafts // Immunology. 2002. Vol. 107, № 2. P. 176-182.

223.Parton R.G., Richards A.A. Lipid Rafts and Caveolae as Portals for Endocytosis: New Insights and Common Mechanisms // Traffic. 2003. Vol. 4, № 11. P. 724-738.

224. Salaün C., James D.J., Chamberlain L.H. Lipid Rafts and the Regulation of Exocytosis // Traffic. 2004. Vol. 5, № 4. P. 255-264.

225.Heberle F.A., Feigenson G.W. Phase Separation in Lipid Membranes // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2011. Vol. 3, № 4. P. a004630.

226.Hanbouch L. et al. Specific Mutations in the Cholesterol-Binding Site of APP Alter Its Processing and Favor the Production of Shorter, Less Toxic Aß Peptides // Mol. Neurobiol. 2022. Vol. 59, № 11. P. 7056-7073.

227.Barrett P.J. et al. The Amyloid Precursor Protein Has a Flexible Transmembrane Domain and Binds Cholesterol // Science. American Association for the Advancement of Science, 2012. Vol. 336, № 6085. P. 1168-1171.

228. Grimm M.O.W. et al. Regulation of cholesterol and sphingomyelin metabolism by amyloid-beta andpresenilin //Nat. Cell Biol. 2005. Vol. 7, № 11. P. 1118-1123.

229.Beel A.J. et al. Direct binding of cholesterol to the amyloid precursor protein: An important interaction in lipid-Alzheimer's disease relationships? // Biochim.

Biophys. Acta BBA - Mol. Cell Biol. Lipids. 2010. Vol. 1801, № 8. P. 975-982.

230.Urban A.S. et al. Structural Studies Providing Insights into Production and Conformational Behavior of Amyloid-ß Peptide Associated with Alzheimer's Disease Development // Mol. Basel Switz. 2021. Vol. 26, № 10. P. 2897.

231.Bocharov E.V. et al. Helix-helix interactions in membrane domains of bitopic proteins: Specificity and role of lipid environment // Biochim. Biophys. Acta Biomembr. 2017. Vol. 1859, № 4. P. 561-576.

232.Bocharov E.V. et al. All-d-Enantiomeric Peptide D3 Designed for Alzheimer's Disease Treatment Dynamically Interacts with Membrane-Bound Amyloid-ß Precursors // J. Med. Chem. American Chemical Society, 2021. Vol. 64, № 22. P. 16464-16479.

233. Zhang H. et al. Proteolytic processing of Alzheimer's ß-amyloid precursor protein // J. Neurochem. 2012. Vol. 120, № s1. P. 9-21.

234. Vetrivel K.S. et al. Alzheimer disease Abeta production in the absence of S-palmitoylation-dependent targeting of BACE1 to lipid rafts // J. Biol. Chem. 2009. Vol. 284, № 6. P. 3793-3803.

235. Cheng H. et al. S-palmitoylation of gamma-secretase subunits nicastrin and APH-1 // J. Biol. Chem. 2009. Vol. 284, № 3. P. 1373-1384.

236. Srinivasan R., Marchant R.E., Zagorski M.G. ABri peptide associated with familial British dementia forms annular and ring-like protofibrillar structures // Amyloid. Taylor & Francis, 2004. Vol. 11, № 1. P. 10-13.

237.Canale C. et al. Amyloid and membrane complexity: The toxic interplay revealed by AFM // Semin. Cell Dev. Biol. 2018. Vol. 73. P. 82-94.

238.Kayed R. et al. Annular Protofibrils Are a Structurally and Functionally Distinct Type of Amyloid Oligomer * // J. Biol. Chem. Elsevier, 2009. Vol. 284, № 7. P. 4230-4237.

239.Zhu M. et al. Annular Oligomeric Amyloid Intermediates Observed by in Situ Atomic Force Microscopy * // J. Biol. Chem. Elsevier, 2004. Vol. 279, № 23. P. 24452-24459.

240.Nadezhdin K.D. et al. Structural and dynamic study of the transmembrane domain of the amyloid precursor protein // Acta Naturae. 2011. Vol. 3, № 1. P. 69-76.

241. Song Y. et al. Competition between homodimerization and cholesterol binding to the C99 domain of the amyloid precursor protein // Biochemistry. 2013. Vol. 52, № 30. P. 5051-5064.

242.Abad-Rodriguez J. et al. Neuronal membrane cholesterol loss enhances amyloid peptide generation // J. Cell Biol. 2004. Vol. 167, № 5. P. 953-960.