Теоретическое исследование механизмов противовирусного иммунитета тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, доктор биологических наук Бажан, Сергей Иванович

• Бажан, Сергей Иванович
• доктор биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор биологических наук Бажан, Сергей Иванович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО

ОНТОГЕНЕЗА ВИРУСА.

1.1. Обзор литературы.

1.1.1. Структура вириона вируса гриппа А.

1.1.2. Проникновение вируса в клетку.

1.1.3. Транспорт вирусного генома в ядро.

1.1.4. Транскрипция вирусных мРНК.

1.1.5. Трансляция вирусных белков.

1.1.6. Репликация вирусного генома.

1.1.7. Транспорт рибонуклеопротеидного комплекса из ядра.

1.1.8. Формирование вирусных частиц.

1.2. Концептуальная модель регуляции внутриклеточного онтогенеза вируса гриппа.

1.3. Математическая модель регуляции внутриклеточного онтогенеза вируса гриппа.

1.4. Результаты и обсуждение.

1.4.1. Динамика изменения основных компонентов модели в течение внутриклеточного онтогенеза вируса гриппа.

1.4.2. Динамика накопления вирусных частиц в зависимости от множественности инфекции.

1.4.3. Анализ чувствительности модели к изменению параметров.

ГЛАВА 2. ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ МОЛЕКУЛЯРНЫХ МЕХАНИЗМОВ ИНДУКЦИИ И ПРОТИВОВИРУСНОГО ДЕЙСТВИЯ

ИНТЕРФЕРОНА.

2.1. Теоретический анализ механизмов регуляции индукции и противовирусного действия интерферона.

2.1.1. Молекулярно-генетические механизмы регуляции экспрессии интерферона

2.1.1.1. Индукция экспрессии ШИ-а.

2.1.1.2. Индукция экспрессии

2.1.1.3. Концептуальная модель регуляции экспрессии интерферона.

2.1.1.4. Роль интерферона в регуляции собственной экспрессии.

2.1.2. Интерферон-индуцируемые механизмы противовирусной резистентности

2.1.2.1. Индукция интерфероном экспрессии генов.

2.1.2.2. Индукция и действие 2',5'-олигоаденилатсинтетазы и протеинкиназы.

2.1.2.3. Возможная роль 2',5'-олигоаденилатсинтетазы и протеинкиназы в регуляции экспрессии интерферона. Концептуальная модель.

2.1.2.4. Регуляция индукции и противовирусного действия белков Мх.

2.1.2.4.1. Регуляция экспрессии генов Мх.

2.1.2.4.2. Механизмы противовирусного действия белков Мх.

2.1.2.5. Концептуальная модель регуляции и функционирования системы вирусинтерферон-белок Мх.

2.2. Математическое моделирование молекулярно-генетической системы регуляции индукции и действия интерферона.

2.2.1. Математическая модель регуляции индукции и действия интерферона.

2.2.2. Параметрическая идентификация модели. Адаптация модели к экспериментальным данным.

2.2.3. Исследование молекулярно-генетических механизмов регуляции индукции и противовирусного действия интерферона при прайминге и блокинге.

2.3. Математическое моделирование регуляции и функционирования системы вирус-интерферон-белок Мх.

2.2.1. Математическая модель регуляции индукции и действия белка Мх.

2.3.2. Исследование молекулярных механизмов экспрессии и противовирусного действия белков Мх.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Теоретическое исследование механизмов противовирусного иммунитета»

Взаимодействие вируса и хозяина является сложным процессом, в который, так или иначе, вовлекаются практически все системы организма, хотя их роль в инфекционном процессе неравноценна. Современный уровень знаний позволяет говорить о том, что ведущую роль в защите организма от вирусов играет иммунная система. Эффективность индукции и динамика развития иммунного ответа во многом определяют развитие и исход заболевания.

Многие вирусы (Денге, цитомегаловирус, вирус Эпштейна—Барр, ВИЧ и др.) способны активно влиять на различные звенья иммунной системы человека, поражать и модулировать их действия, использовать механизмы ускользания от уже сформировавшегося иммунитета. Это приводит к ослаблению действия системы противовирусной защиты (Mims,

1986). Кроме того, тяжесть заболеваний может возрастать при наличии у человека различного рода иммунодефицитов как первичных, обусловленных генетическими механизмами, так и вторичных, вызываемых воздействием на иммунную систему различных факторов, в том числе ранее перенесенных или сопутствующих инфекций (Gerna et al.,

1987).

В этой связи крайне актуальной задачей является поиск и оптимизация применения иммунокоррегирующих и вакцинных препаратов с лечебной и профилактической целями. Очевидно, что в процессе решения этой задачи важно иметь хорошую математическую модель или экспертную систему, которая позволяла бы быстро оценивать воздействие иммуномодуляторов, оптимизировать их дозу и схему применения в зависимости от характера развития инфекционного процесса.

Считается, что в основе эффективно работающей экспертной системы могут лежать методы системной биологии, в том числе методы математического моделирования инфекционного процесса и системы иммунитета, а также методы проектирования противовирусных препаратов и вакцин (drug design).

Моделирование инфекционных заболеваний и, в частности, вирусных инфекций требует рассмотрения по возможности полной системы событий, определяющих взаимодействие вируса с организмом. Это связано с тем, что патогенность вируса является комплексной характеристикой и зависит от многих факторов, которые контролируются на клеточном и организменном уровнях. Как правило, при развитии инфекции все эти факторы действуют не изолировано, а во взаимодействии с другими. При этом исход вирусной инфекции определяется ее динамикой, которая зависит от скорости репродукции вируса, интенсивности и времени включения специфических и неспецифических механизмов защиты. Выявление факторов вирусной патогенности создает реальную основу для контролирования вирусных инфекции. Однако, учитывая сложность системы «вирус + хозяин», предсказание развития инфекции в зависимости от влияния той или иной динамической характеристики вируса, реакции иммунной системы или состояния неспецифических механизмов защиты представляется возможным только при наличии адекватной (имитационной) динамической модели, удовлетворительно описывающей поведение вируса в организме.

Таким образом, создание адекватных математических моделей целевых биологических систем «вирус + хозяин» для решения как фундаментальных, так и прикладных задач в различных областях биологии и медицины, является черезвычайно актуальной задачей.

В данной работе технология математического моделирования использовалась для анализа механизмов противовирусного иммунитета при инфекциях, вызывающих социально значимые заболевания, среди которых особую роль занимают вирус гриппа (ВГ) и вирус иммунодефицита I типа (ВИЧ-1), обладающие высокой антигенной изменчивостью.

В силу очень высокой изменчивости вируса гриппа, защитные барьеры организма не всегда справляются с данной инфекцией, поэтому вирус периодически вызывает эпидемии и пандемии и может приводить к высокому уровню летальных исходов. В последнее время интерес к исследованию В Г значительно возрос в связи с возникновением нового высоко патогенного штамма H5N1 вируса гриппа птиц и опасностью его перехода в популяцию людей (Claas et al., 1998). Действительно, штамм вируса H5N1, возникший в Юго-Восточной Азии, уже в начале эпидемии преодолел межвидовой барьер и его широкая циркуляция в период 1996-2003 гг. в популяции птиц Гонконга и Китая, привела к отбору более агрессивного генотипа, инфекционного для человека. Первые случаи заражения человека вирусом гриппа H5N1 были зарегистрированы в 2003 году. С тех пор количество случаев заболевания человека вирусом гриппа птиц продолжает расти. Среди выявленных случаев заражения человека этим вирусом смертность составила более 50% http ://www.who .int/csr/disease/avian influenza/en/). Постоянная угроза возникновения новых, высоко патогенных для человека штаммов ВГ требует разработки новых нетрадиционных методов лечения. Математическое моделирование жизненного цикла вируса гриппа в инфицированной клетке дает основу для исследования закономерностей его размножения и поиска таких методов лечения.

Одним из важных факторов неспецифической противовирусной резистентности является интерферон (1Р]Ч). Развитие и результат инфекции предопределяются эффективностью индукции интерферона, а также его антивирусной и иммуномодулирующей активностями. Исследование молекулярных механизмов индукции и антивирусного действия интерферона представляется актуальным для лучшего понимания регуляции и функционирования системы интерферона. От этого зависит успешное использование интерферона и его индукторов в качестве лечебно-профилактических препаратов при вирусных инфекциях и некоторых других патологических состояниях. Сложная сеть взаимоотношений в системе вирус-интерферон в определенных ситуациях делает трудным прямой экспериментальный анализ вклада индивидуальных механизмов в регуляцию системы. В связи с этим актуальным становится проведение теоретического анализа закономерностей индукции и действия интерферона и использование для этих целей технологии математического моделирования с прогнозирующими возможностями компьютерного эксперимента.

ВИЧ-1 является этиологическим возбудителем синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). После открытия в 1983 году ВИЧ-1 это заболевание продолжает распространяться по всему миру, охватывая как развитые, так и в развивающиеся страны.

Важным фактором специфической защиты организма от вирусов является индуцируемый вакциной противовирусный иммунитет. Однако в случае ВИЧ-инфекции известные стратегии создания вакцины, основанные на использовании различных форм вирусного антигена, включая инактивированный вирус, модифицированный вирус, аттенуированный живой вирус, нативные белки, генно-инженерные пептиды, а также рекомбинантные бактерии, вирусы и плазмидные ДНК, экспрессирующие целевые иммуногены, оказались неэффективными. Каждая из этих стратегий была опробована, однако проблемы создания эффективной профилактической или терапевтической анти-ВИЧ-1 -вакцины до сих пор не решены, несмотря на значительные усилия и инвестиции всего мирового сообщества.

Разработка безопасной и эффективной анти-ВИЧ/СПИД вакцины затруднена из-за наличия ряда факторов, среди которых высокая генетическая вариабельность ВИЧ-1, недостаток знаний иммунных механизмов защиты, отсутствие адекватных и предсказуемых моделей и сложность проведения эффективных испытаний, особенно в развивающихся странах. Кроме того, неудачи сначала вакцины Уахвеп (октябрь 2003 г.), а затем вакцины МЯКАс15 Н1У-1 gag/pol/nef (октябрь 2007 г.) еще более осложнили ситуацию с разработкой вакцины против ВИЧ-1. Поэтому задача создания вакцины против ВИЧ-инфекции имеет чрезвычайно актуальное значение. Необходимо преодолевать существующие проблемы и создавать вакцину, способную индуцировать как Т-, так и В-клеточный ответы против широкого спектра изолятов ВИЧ-1. При этом необходимо основной упор делать на разработку новых технологий, концепций и подходов к созданию безопасных и эффективных вакцин против ВИЧ/СПИД, учитывая особенности иммунитета и патогенеза ВИЧ-1.

В связи с этим особенно актуальными становятся работы по рациональному дизайну вакцин с применением методов биоинформатики, системной биологии и математического моделирования.

Цель и задачи исследования

Целью данной работы явилось проведение комплексного теоретического исследования специфических и неспецифических механизмов противовирусного иммунитета с использованием методов системной биологии. Для достижения этой цели решались следующие задачи.

1. Изучение закономерностей функционирования сложных биологических систем с использованием технологии математического моделирования путем анализа альтернативных механизмов регуляции этих систем и интерпретации полученных результатов;

2. Построение математической модели, позволяющей анализировать ключевые звенья в регуляции основных стадий внутриклеточного онтогенеза вируса грипп, которые являются потенциальными мишенями для действия противовирусных препаратов;

3. Построение математической модели, позволяющей анализировать ключевые звенья регуляции и функционирования интерфероновой системы;

4. Построение математической модели регуляции иммунного ответа при вирусной инфекции для выявления потенциальных мишеней для действия противовирусных препаратов, а также для анализа эффективности применения вакцин при иммунизации против ВИЧ-1;

5. Разработка новых подходов к созданию эффективных и безопасных вакцин против ВИЧ-1, индуцирующих высокие уровни ответов цитотоксических Т-лимфоцитов

ЦТЛ / СБ8+ СТЬ), на основе оптимизации экспрессии, процессинга и представления иммунной системе целевого иммуногена;

6. Дизайн и конструирование новых искусственных пол и-СТЬ-эпито иных иммуногенов - кандидатов для использования в качестве эффективной и безопасной ДНК-вакцины против ВИЧ-1.

Научная новизна. Теоретическая и практическая ценность работы

В данной работе впервые проведено комплексное теоретическое исследование механизмов противовирусной резистентности с использованием системного подхода и комплекса имитационных математических моделей, описывающих процессы регуляции инфекционного процесса и системы противовирусного иммунитета на молекулярно-генетическом, клеточном и организменном уровнях. Численное исследование моделей позволило получить ряд новых знаний об особенностях регуляции инфекционного процесса и системы противовирусного иммунитета при инфекциях, вызываемых вирусом гриппа и ВИЧ-1.

Обоснованы наиболее принципиальные механизмы регуляции селективной экспрессии генов ВГ в течение его внутриклеточного онтогенеза.

Впервые проведено комплексное исследование закономерностей регуляции экспрессии и противовирусного действия интерферона с помощью набора математических моделей, описывающих процессы регуляции различных звеньев системы интерферона на молекулярно-генетическом и клеточном уровнях. Сделан ряд заключений о возможных ключевых механизмах индукции и действия интерферона.

С помощью математической модели регуляции иммунного ответа при ВИЧ-инфекции показано, что проблемы создания вакцины против ВИЧ-1 могут быть обусловлены не столько высокой изменчивостью ВИЧ-1, сколько его иммунопатогенными свойствами. Фактически полученные в рамках модели результаты указывают на то, что рациональный дизайн вакцин должен учитывать как механизмы иммунитета, так и механизмы иммунопатогенеза ВИЧ-инфекции.

Разработан новый подход к созданию эффективных и безопасных вакцин против ВИЧ-1 для индукции высоких уровней ответов СБ8+ СТЬ на основе оптимизации экспрессии, процессинга и представления иммунной системе целевого иммуногена. Эффективность подхода подтверждена экспериментально. Полученные данные вносят вклад в рациональное проектирование вакцин, способных индуцировать стабильно высокие уровни ответов СБ8+ СТЬ на все включенные детерминанты.

Сконструированный в данной работе полиэпитопный Т-клеточный иммуноген ТС1 является ДНК-вакцинным компонентом двух созданных во ФГУН ГНЦ ВБ «Вектор» кандидатных вакцин против ВИЧ/СПИД «Сал-ВИЧ Д» и «КомбиВИЧвак». В настоящее время проведены доклинические испытания кандидатных вакцин «КомбиВИЧвак» и «Сал-ВИЧ Д». Показано, что обе вакцины индуцируют формирование ВИЧ-специфического гуморального и клеточного ответов и не оказывают негативного воздействия на функцию основных физиологических систем организма. Полученные при иммунизации животных сыворотки обладали вируснейтрализующей активностью in vitro. В настоящее время в ГИСК им. JI.A. Тарасевича проводится экспертиза представленных документов на две кандидатные вакцины, экспертиза результатов их доклинического исследования, экспертиза качества серий вакцин и оценка воспроизводимости методик.

Положения, выносимые на защиту

Предметом защиты настоящей диссертации является комлекс математических моделей, описывающих процессы регуляции инфекционного процесса и системы противовирусного иммунитета на молекулярно-генетическом, клеточном и организменном уровнях, а также искусственные полиэпитопные иммуногены - кандидаты для использования в качестве ДНК-вакцины против ВИЧ-1.

Используя технологию математического моделирования, в работе получен ряд новых результатов, которые обосновывают следующие положения.

- Ранняя амплификация фрагментов генома вируса гриппа, кодирующих нуклеопротеин и неструктурный белок NS1, связана с действием белка NSI, а поздняя амплификация фрагментов, кодирующих гемагглютинин, нейраминидазу и матриксный белок, обусловлена действием белка NS2;

- В основе индукции экспрессии гена интерферона лежит антирепрессорная модель, согласно которой лимитирующей стадией индукции промотора интерферона является удаление конститутивных репрессоров;

- Интерферон и вирус вызывают синергическое повышение регуляции экспрессии белка Mxl, что является важным фактором противовирусной резистентности.

- Рациональный дизайн вакцин должен учитывать как механизмы иммунитета, так и механизмы иммунопатогенеза ВИЧ-инфекции, поскольку проблемы создания вакцины против ВИЧ-1 обусловлены как высокой изменчивостью ВИЧ-1, так и его иммунопатагенными свойствами.

- Обеспечение высоких уровней CD8+ CTL ответов можно достигнуть путем оптимизации основных стадий процессинга целевого поли-СТЬ-эпитопного иммуногена и представления полученных эпитопов иммунной системе.

Апробация работы

Основные результаты работы были представлены на следующих научных конференциях:

- Международном симпозиуме: Keystone Symposia Global Health Series "HIV Vaccines: Progress and Prospects" (Банфф, Канада, 2008);

- Симпозиуме "От Экспериментальной Биологии к Превентивной и Интегративной Медицине" (ЕХВ+Р1М'07) (Судак, Крым, Украина, 2007);

- Международном рабочем совещании "Статус исследования вакцин против ВИЧ\СПИД: перспективы и потенциал развития ВИЧ вакцины" (Санкт-Петербург, 2007)

- Международной конференции "Basic Science for Biotechnology and Medicine" (Новосибирск, 2006);

- XVI Международной конференции по СПИД (Торонто, Канада, 2006);

- Международной конференции " Biotechnology and Medicine " (Москва, 2006);

- 3-й и 5-й Международной конференции "Bioinformatics of Genome Regulation and Structure" (Новосибирск, 2002, 2006);

- Первом Российско-Немецком рабочем совещании "Infection and Immunity. Tools and Strategies for Novel Vaccines" (Берлин, Германия, 2005);

- Международной конференции "New Approaches to Vaccine Development - From the bench to the field" (Берлин, Германия, 2005);

- Международной конференции "Развитие международного сотрудничества в области изучения инфекционных заболеваний" (Новосибирская область, 2004).

- Международной конференции "International Informatics and Biotechnology Convergence" (Лондон, Англия, 2004);

- 11-й и 13-й Межународном симпозиуме "HIV and Emerging Infection Diseases" (Тулон, Франция, 2001,2004);

- X Юбилейном Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2003);

- 7-й, 8-й и 10-й Международной конференции "СПИД, РАК И РОДСТВЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ" (Санкт Петербург, 1998, 2000, 2002);

- Международной конференции "DNA vaccines" (Эдинбург, Шотландия, 2002);

- XII Международном вирусологическом конгрессе (Париж, Франция, 2002);

- Английско-Российском семинаре по биотехнологии "Policy Issues, International Partnerships & Commertial Opportunitis" (Эдинбург, Шотландия, 2001);

- Международной конференции "The Increasing Threat of Infectious Diseases'01" (Стокгольм, Швеция, 2001);

- 5-й Международной конференции по молекулярной биологии (Москва, 2001);

- IV Семинаре Научного совета МНТЦ по фундаментальным наукам (Новосибирск, 2001);

- Международной конференции "Оценка спонсируемых биологических исследований в России в новом тысячелетии" (Новосибирск, ГНЦ ВБ "Вектор", 1999.);

- Ежегодной конференции ISICR (International Society for Interferon & Cytokine Research) (Балтимор, США, 1995.

- 6-й Международной конференции "Artificial Intelligence and Expert Systems Application" (Хьюстон, США, 1994);

- Международной конференции Восток-Запад "Human-Computer Interaction" (Санкт-Петербург, 1994);

- Симпозиуме Япония-СНГ "Knowledge Based Software Engineering'94" (Москва, 1994);

- Первой, Второй и Третьей Всесоюзных конференциях "Геном человека" (Москва, 1990, 1991 и 1993);

- Симпозиуме "Structure & Function of Regulatory Polypeptides" (Москва, 1992),

- Международной конференции "Modeling and Computer Methods in Molecular Biology and Genetics" (Новосибирск, 1991).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 34 статьи и получено три патента Российской Федерации.

Структура и объем работы

Диссертация построена по монографическому типу и состоит из введения, четырех глав, выводов, списка цитируемой литературы (491 ссылка) и двух приложений. Каждая глава содержит обзор литературы, основные результаты и заключение, посвященные теме исследования данной главы. Работа изложена на 307 страницах, включая 64 рисунка и 28 таблиц. Нумерация рисунков, таблиц и формул приводится отдельно для каждой главы.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Бажан, Сергей Иванович

Результаты исследования термочувствительных мутантов по белку NS1 показали, что этот полифункциональный белок играет важную роль в регуляции процессов внутриклеточного размножения ВГ и, фактически, подтверждают его участие в регуляции репликации на стадии кРНК->вРНК (Falcon et al., 2004). Что касается участия белка NS2 в регуляции репликации ВГ, то имеющиеся данные не столь однозначны. С одной стороны, показано, что мутация в гене, кодирующем белок NS2, вызывает аберрантную репликации и экспрессию гена РА и приводит к генерации дефектных интерферирующих частиц (Odagiri & Tobita, 1990). Эти данные, по мнению авторов, предполагают, что белок NS2 является кофактором вирусной полимеразы и требуется для репликации нормальной геномной вРНК. С другой стороны, показано, что белок NS2 ингибировал репликацию модельной РНК, экспрессирующей хлорамфиникол ацетилтрансферазу в искусственной минирепликоновой вирусоподобной системе, в которой коровые полимеразные вирусные белки NP, РВ1, РВ2 и РА и белок NS2 синтезировались в составе рекомбинантных плазмид (Bullido et al., 2001). Возможно такой ингибирующий эффект был обусловлен тем, что используемая в этой работе искусственная система не учитывала каких-то регуляторных элементов, которые имеют важное значение для репликации вируса в естественных условиях. Однако, нам представляется, что обнаруженный в данной работе негативный эффект белка NS2 на репликацию РНК ВГ связан с другими причинами.

Известно, что белок NS2, он же NEP (nuclear export protein), непосредственно вовлечен в экспорт вРНП из ядра в цитоплазму (O'Neill et al., 1998). Поэтому NS2 в отсутствии других вирусных белков будет содействовать транспорту вРНП в цитоплазму, так что число вРНП, вовлеченных в новые раунды репликации будет сниженным. Если это действительно так, то данные (O'Neill et al., 1998) не противоречат предложенной модели, так как она учитывает экспорт вРНП из ядра в цитоплазму, который описан реакцией 1.25.

В качестве альтернативной гипотезы дифференциальной экспрессии генов ВГ рассматривался вариант, согласно которому селективная транскрипция контролируется неспецифически, за счет различий в параметрах, отражающих скорости синтеза и деградации вирусных РНК. Однако данное предположение не удалось обосновать ни существующими данными, ни численными расчетами.

1.4.2. Динамика накопления вирусных частиц в зависимости от множественности инфекции

Известно, что количество формирующихся частиц с увеличением множественности заражения увеличивается непропорционально, поскольку при развитии вирусной инфекции существуют ограничивающие факторы - клеточные ресурсы мРНК и мембраны (Lyles, 2000). Поэтому модель была использована для исследования влияния множественности инфекции (МИ) на выход инфекционного вируса. Как показано на рис. 1.8-А и 1.8-Б при увеличении МИ выход вирусных частиц на клетку сначала резко увеличивается, а затем постепенно снижается, достигая максимального значения равного 985 вирионов на клетку при МИ=75. Расчеты показали, что увеличение выхода вируса при увеличении МИ до 75 вирусных частиц, обусловлено интенсификацией синтеза мРНК (рис. 1.8-В) и, соответственно, вРНК (данные не показаны), тогда как при увеличении МИ>75 происходит снижение выхода вируса в результате развития цитопатического эффекта, который вызывается снижением клеточных ресурсов, необходимых для размножения вируса. В частности, как следует из рис. 1.8-Г, в этих условиях происходит быстрое снижение концентрации клеточных мРНК, которые служат РНК-затравками при синтезе вирусной мРНК. Это приводит, с одной стороны, к снижению синтеза вирусной мРНК, с другой — к подавлению восстановления клеточной мембраны. В результате лаг-период в наработке вируса сокращается, а выход вируса снижается.

В модели цитопатический эффект в явном виде не моделируется, однако время его развития при разных множественностях заражения косвенно можно оценить через уровень клеточной мРНК, снижение которой лимитирует процессы размножения вируса и восстановления клеточной мембраны. Согласно проведенным расчетам с увеличением множественности инфекции период времени, в течение которого развивается цитопатический эффект, сокращается (рис. 1.8-Г) и, следовательно, сокращается период времени, в течение которого поддерживается продуктивная инфекция. А к 8ч к 5ч

О 20 40 60 80 100 300 650 1000 множественность инфекции (част./кл.)

В 1000 800

2 3 4 5 время (ч)

§■ 200 И 0

012345678 время (ч)

2 3 4 5 6 7 8 время (ч)

Рис. 1.8. Влияние множественности инфекции на (А) выход (урожай) вирусных частиц к 8 часам с момента заражения, (Б) динамику вирусных частиц, (В) динамику синтеза мРНК ЫР и (Г) концентрацию клеточных мРНК (тыс.мол.) в клетке. Результаты получены при МИ(1)=20, МИ(2)=40, МИ(3)=60, МИ(4)=100, МИ(5)=1000, МИ(6)=1500 вирусных частиц/к л.

Согласно модели минимальная множественность инфекции, при которой наблюдается формирование вирусных частиц, составляет 18 частиц. При данной множественности вирусные частицы начинают формироваться только через 10 часов с момента заражения (данные не показаны). Модель предсказывает, что при МИ<18 вирусных частиц на клетку происходит синтез вирусных вРНК, мРНК и белков, однако инфекционные частицы не формируются. Не совсем ясно насколько этот результат согласуется с реальной ситуацией, так как в эксперименте инфекционность вируса измеряется в бляшко-образующих единицах (БОЕ). Одна такая единица соответствует образованию одной бляшки на газоне клеток зараженных вирусом. При этом титр вируса подбирается экспериментально и варьирует в зависимости от штамма вируса, конкретного вирусного препарата и от используемой клеточной линии. Объективно неизвестно какому количеству вирионов соответствует эта единица. Наша модель позволила оценить минимальное значение этой величины. В рамках предложенной модели, полученные оценки параметров имитируют ситуацию, при которой 1 БОЕ=18 вирусным частицам.

1.4.3. Анализ чувствительности модели к изменению параметров

Одним из наиболее важных моментов при изучении онтогенеза различных вирусов является поиск мишеней, чувствительных к различным воздействиям, в том числе к действию лекарственных препаратов. В общем случае такой мишенью может быть любой компонент системы, чувствительный к изменению параметров. Для изучения чувствительности модели к изменению параметров, производилось варьирование значений каждого из параметров в пять и десять раз от начального значения. В качестве оценочных показателей были выбраны концентрации различных вРНК и мРНК, а также число вирусных частиц к 8 часу с момента начала инфекции как наиболее интегральных показателей характеризующих поведение системы.

Полученные данные представлены в таблицах 1.8-1.13. Концентраций вРНК, кодирующих полимеразный белок, неструктурные белки, нуклеопротеин и гемагглютинин приведены в молекулах/клетку Значения концентрации соответствующих вирусных мРНК представлены в тыс. молекул/клетку. Символом (*) в таблицах обозначены начальные значения констант, использованных в модели.

Результаты расчета модели представленные в таблице 1.8 показывают, что модель слабо чувствительна к изменению параметра, характеризующего скорости проникновения вирусного генома в ядро клетки (Адк/л^) после инфицирования клетки вирусом гриппа. Происходят лишь незначительные динамические сдвиги во времени протекания инфекции с сохранением трех фаз транскрипции (данные не показаны).

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Бажан, Сергей Иванович, 2008 год

1. Абраменко Г.Г., Чуйков В.В., Куличков В.А. Математическая модель системы воспалительных реакций при вирусных инфекциях. 12-17. 1989. ИК АН Украины. Математическое моделирование в иммунологии и медицине.

2. Ананько Е.А., Бажан С.И., Белова O.E., Кель А.Э. 1997. Механизмы регуляции транскрипции интерферон-индуцируемых генов: Описание в информационной системе IIG-TRRD. Молекулярная биология 31: 701-713.

3. Асадченков A.JL, Белых H.JL, Романюха A.A. 1982. Математические модели инфекционного заболевания. In '.Итоги науки и техники. 117-1334.

4. Бажан С.И., Кашеварова H.A., Хлебодарова Т.М., Лихошвай В.А., Колчанов H.A.

5. Математическая модель внутриклеточного размножения вируса гриппа. Биофизика. 2008.

6. Бажан С.И., Чуйков В.В. Математическое моделирование противовирусного и иммуномоделирующего действия интерферона (IFN). 70-75. 1989. ИК АН Украины. Математическое моделирование в иммунологии и медицине.

7. Бард И. 1979. Нелинейное оценивание параметров. М.: Статистика.

8. Бочаров Г.А., Романюха A.A. 1986. Численное решение дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом на основе линейных многошаговых методов. Алгоритм и программа. Препринт ОБМАН СССР, N117. М.

9. Бронз Б.Д., Рохлин О.В. 1978. Молекулярные и клеточные основы иммунологического распознавания. Москва: Наука.

10. Варич Н.Л., Губарева Л.В., Каверин Н.В. 1988. Регуляция синтеза вирус-специфической РНК в клетках, инфицированных вирусом гриппа. Мол.Ген.Микробиол.Вирусол. 11: 35-40.

11. Земсков В.М. 1983. Fc-рецепторы макрофагов. Успехи современной биологии 95: 100117.

12. Калман P.E. Идентификация систем с шумами. 40., 27-41. 1985. УМН.

13. Ляшенко В.А., Воробьев A.A. 1982. Молекулярные основы иммуногенности антигенов. Москва: Медицина.

14. Марчук Г.И. 1980. Математические модели в иммунологию. Москва: Наука.

15. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. 1983. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Москва: Наука.

16. Петров Р.В., Халатян H.A., Манько В.М., и др. 1980. Лимфоциты, несущие типичные маркеры Т- и B-клеток. Успехи современной биологии 90: 193-210.

17. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. 2000. Иммунология. Москва: Мир.

18. Романюха A.A. Математическая модель вирусного гепатита В. Анализ данных. Построение блочной модели. 115., -40. 1987. Препр. ОВМ АН СССР.

19. Романюха A.A., Бочаров Г.А. Численная идентификация коэффициентов математической модели противовирусного иммунного ответа. Острое течение гепатита В. 161., -76. 1987. Препр. ОВМ АН СССР.

20. Романюха A.A., Бочаров Г.А. Построение начального приближения для решения задачи идентификации коэффициентов модели противовирусного иммунитета. 160., -40. 1987. Препр. ОВМ АН СССР.

21. Саридис Дж. 1980. Самоорганизующиеся стохастические системы управления. М.: Наука.

22. Сейдж Э.П., Мелса Д.Л. 1974. Идентификация систем управления. М.: Наука.

23. Сейдж Э.П., Уайт Ч.С. 1982. Оптимальное управление системами. М.: Радио и связь.

24. Семенов Б.Ф., Каулен Д.Р., Баландин И.Г. 1982. Клеточные и молекулярные основы противовирусного иммунитета. Москва: Медицина.

25. Сидоров И.А., Романюха A.A. Математическая модель процесса пролиферации Т-лимфоцитов. Анализ данных. 196., -56. 1988. Препр. ОВМ АН СССР.

26. Смородинцев A.A. 1980. Защитные механизмы неспецифической резистентности и иммунитета при вирусных инфекциях. 1п:Факторы неспецифической резистентности при вирусных инфекциях. Ленинград: 7-40.

27. Смородинцев A.A., Степанова А.Н. 1980. Интерферон и его роль в неспецифической противовирусной резистентности. 1п:Факторы неспецифической резистентности при вирусных инфекциях. Ленинград.

28. Тернер М. 1983. Структура и функция иммуноглобулинов. 1п\Структура и функция антител. Москва: Мир, 8-75.

29. Учитель И.Я. 1978. Макрофаги и иммунитет. Млсква: Медицина.

30. Цыпкин Я.З.1984. Основы информационной теории идентификации. М.: Наука.

31. Чуйков В.В., Бажан С.И., Куличков В.А. 1992. Математическая модель регуляции системы противовирусного иммунитета. Кибернетика и системный анализ 154-164.

32. Abbas AK. 1988. A reassessment of the mechanisms of antigen-specific T-cell-dependent B-cell activation. Immunol.Today 9: 89-94.

33. Adolf GR, Kalsner I, Ahorn H, Maurer-Fogy I, Cantell K. 1991. Natural human interferon-alpha 2 is O-glycosylated. Biochem.J. 276 ( Pt 2): 511-518.

34. Akarsu H, Burmeister WP, Petosa C, Petit I, Muller CW, Ruigrok RW, Baudin F. 2003.

35. Crystal structure of the Ml protein-binding domain of the influenza A virus nuclear export protein (NEP/NS2). EMBOJ. 22: 4646-4655.

36. Akira S, Taga T, Kishimoto T. 1993. Interleukin-6 in biology and medicine. Adv.Immunol. 54: 1-78.

37. Albini A, Ferrini S, Benelli R, Sforzini S, Giunciuglio D, Aluigi MG, Proudfoot AE, Alouaiii S, Wells TN, Mariani G, Rabin RL, Farber JM, Noonan DM. 1998. HIV-1 Tat protein mimicry of chemokines. Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A 95: 13153-13158.

38. Alonso-Caplen FV, Krug RM. 1991. Regulation of the extent of splicing of influenza virus NS1 mRNA: role of the rates of splicing and of the nucleocytoplasmic transport of NS1 mRNA. Mol. Cell Biol. 11: 1092-1098.

39. Amigorena S, Drake JR, Webster P, Mellman I. 1994. Transient accumulation of new class II MHC molecules in a novel endocytic compartment in B lymphocytes. Nature 369: 113-120.

40. Andre S, Seed B, Eberle J, Schraut W, Bultmann A, Haas J. 1998. Increased immune response elicited by DNA vaccination with a synthetic gpl20 sequence with optimized codon usage. J. Virol. 72: 1497-1503.

41. Anton LC, Yewdell JW, Bennink JR. 1997. MHC class I-associated peptides produced from endogenous gene products with vastly different efficiencies. J.Immunol. 158: 25352542.

42. Arnheiter H, Haller O, Lindenmann J. 1980. Host gene influence on interferon action in adult mouse hepatocytes: specificity for influenza virus. Virology 103: 11-20.

43. Arnheiter H, Skuntz S, Noteborn M, Chang S, Meier E. 1990. Transgenic mice with intracellular immunity to influenza virus. Cell 62: 51-61.

44. Baba TW, Jeong YS, Pennick D, Bronson R, Greene MF, Ruprecht RM. 1995.

45. Pathogenicity of live, attenuated SIV after mucosal infection of neonatal macaques. Science 267: 1820-1825.

46. Baccam P, Beauchemin C, Macken CA, Hayden FG, Perelson AS. 2006. Kinetics of influenza A virus infection in humans. J. Virol. 80: 7590-7599.

47. Bailes E, Gao F, Bibollet-Ruche F, Courgnaud Y, Peeters M, Marx PA, Hahn BH, Sharp PM. 2003. Hybrid origin of SIV in chimpanzees. Science 300: 1713.

48. Bancroft CT, Parslow TG. 2002. Evidence for segment-nonspecific packaging of the influenza a virus genome. J. Virol. 76: 7133-7139.

49. Bandyopadhyay SK, Leonard GT, Jr., Bandyopadhyay T, Stark GR, Sen GC. 1995.

50. Transcriptional induction by double-stranded RNA is mediated by interferon-stimulated response elements without activation of interferon-stimulated gene factor 3. J.Biol. Chem. 270: 19624-19629.

51. Barber GN, Tomita J, Garfinkel MS, Meurs E, Hovanessian A, Katze MG. 1992.

52. Detection of protein kinase homologues and viral RNA-binding domains utilizing polyclonal antiserum prepared against a baculovirus-expressed ds RNA-activated 68,000-Da protein kinase. Virology 191: 670-679.

53. Barman S, Ali A, Hui EK, Adhikary L, Nayak DP. 2001. Transport of viral proteins to the apical membranes and interaction of matrix protein with glycoproteins in the assembly of influenza viruses. Virus Res. 77: 61-69.

54. Baron S., Stanton G.J., Fleischman W.R., Dianzani F. 1987. General considerations of the interferon system. In: S.Baron et al., ed. The Interferon System. Univ. of Texas Press.

55. Control of viremia and prevention of clinical AIDS in rhesus monkeys by cytokine-augmented DNA vaccination. Science 290: 486-492.

56. Barry RD, Mahy BW. 1979. The influenza virus genome and its replication. Br.Med.Bull. 35:39-46.

57. Bazhan SI, Likhoshvai VA, Belova OE. 1995. Theoretical analysis of the regulation of interferon expression during priming and blocking. J.Theor.Biol. 175: 149-160.

58. Bazzigher L, Pavlovic J, Haller O, Staeheli P. 1992. Mx genes show weaker primary response to virus than other interferon-regulated genes. Virology 186: 154-160.

59. Beg AA, Ruben SM, Scheinman RI, Haskill S, Rosen CA, Baldwin AS, Jr. 1992.1 kappa B interacts with the nuclear localization sequences of the subunits of NF-kappa B: a mechanism for cytoplasmic retention. Genes Dev. 6: 1899-1913.

60. Beg AA, Baldwin AS, Jr. 1993. The I kappa B proteins: multifunctional regulators of Rel/NF-kappa B transcription factors. Genes Dev. 7: 2064-2070.

61. Bell GI. 1970. Mathematical model of clonal selection and antibody production. J.Theor.Biol. 29: 191-232.

62. Bell GI. 1971. Mathematical model of clonal selection and antibody production. 3. TThe cellular basis of immunological paralysis. J.Theor.Biol. 33: 378-398.

63. Belova OE, Likhoshvai VA, Bazhan SI, Kulichkov VA. 1995. A computer system for analysis and integrated description of regulation of the molecular-genetic system of interferon induction and action. Comput.Appl.Biosci. 11: 213-218.

64. Benaroch P, Yilla M, Raposo G, Ito K, Miwa K, Geuze HJ, Ploegh HL. 1995. How MHCclass II molecules reach the endocytic pathway. EMBO J. 14: 37-49.

65. Berkower I, Murphy D, Smith CC, Smith GE. 1991. A predominant group-specific neutralizing epitope of human immunodeficiency virus type 1 maps to residues 342 to 511 of the envelope glycoprotein gpl20. J. Virol. 65: 5983-5990.

66. Bernstein HB, Tucker SP, Kar SR, McPherson SA, McPherson DT, Dubay JW, Lebowitz J, Compans RW, Hunter E. 1995. Oligomerization of the hydrophobic heptad repeat of gp41. J. Virol. 69: 2745-2750.

67. Berzofsky JA, Ahlers JD, Belyakov IM. 2001. Strategies for designing and optimizing new generation vaccines. Nat.Rev.Immunol. 1: 209-219.

68. Bisat F, Raj NB, Pitha PM. 1988. Differential and cell type specific expression of murine alpha-interferon genes is regulated on the transcriptional level. Nucleic Acids Res. 16: 60676083.

69. Biswas SK, Boutz PL, Nayak DP. 1998. Influenza virus nucleoprotein interacts with influenza virus polymerase proteins. J. Virol. 72: 5493-5501.

70. Black TL, Barber GN, Katze MG. 1993. Degradation of the interferon-induced 68,000-M(r) protein kinase by poliovirus requires RNA. J. Virol. 67: 791-800.

71. Bocharov GA, Romanyukha AA. 1994. Mathematical model of antiviral immune response. III. Influenza A virus infection. J.Theor.Biol. 167: 323-360.

72. Bottomly K. 1988. A functional dichotomy in CD4+ T lymphocytes. Immunol. Today 9: 268274.

73. Bouloy M, Plotch SJ, Krug RM. 1978. Globin mRNAs are primers for the transcription of influenza viral RNA in vitro. Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A 75: 4886-4890.

74. Bourmakina SV, Garcia-Sastre A. 2005. The morphology and composition of influenza A virus particles are not affected by low levels of Ml and M2 proteins in infected cells. J. Virol. 79: 7926-7932.

75. Bourne HR, Sanders DA, McCormick F. 1991. The GTPase superfamily: conserved structure and molecular mechanism. Nature 349: 117-127.

76. Boyer JD, Chattergoon M, Muthumani K, Kudchodkar S, Kim J, Bagarazzi M, Pavlakis G, Sekaly R, Weiner DB. 2002. Next generation DNA vaccines for HIV-1.

77. J.Liposome Res. 12: 137-142.

78. Braam J, Ulmanen I, Krug RM. 1983. Molecular model of a eucaryotic transcription complex: functions and movements of influenza P proteins during capped RNA-primed transcription. Cell 34: 609-618.

79. Branca AA, Baglioni C. 1981. Evidence that types I and II interferons have different receptors. Nature 294: 768-770.

80. Branca AA. 1988. Interferon receptors. In Vitro Cell Dev.Biol. 24: 155-165.

81. Brodsky FM, Guagliardi LE. 1991. The cell biology of antigen processing and presentation. Annu.Rev.Immunol. 9: 707-744.

82. Brooks KH, Feldbush TL. 1983. The correlation between the activation state of B cells and their capacity for in vitro propagation of immunologic memory. Cell Immunol. 76: 213-223.

83. Bruni C., et al. 1975. A dynamic model of humoral immune response. Math.Biosci. 27: 191212.

84. Bryant M, Ratner L. 1990. Myristoylation-dependent replication and assembly of human immunodeficiency virus 1. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 87: 523-527.

85. Bullido R, Gomez-Puertas P, Saiz MJ, Portela A. 2001. Influenza A virus NEP (NS2 protein) downregulates RNA synthesis of model template RNAs. J. Virol. 75: 4912-4917.

86. Bushman FD, Fujiwara T, Craigie R. 1990. Retroviral DNA integration directed by HIV integration protein in vitro. Science 249: 1555-1558.

87. Cantalloube HM, Nahum CE, Zagury JF. 1994. Screening of protein sequences databanks by Automat for search of host sequences integration and/or autoimmune disorders induction by retroviruses. Biomed.Pharmacother. 48: 17-26.

88. Cantrell D. 1996. T cell antigen receptor signal transduction pathways. Annu.Rev.Immunol. 14: 259-274.

89. Carr JK, Salminen MO, Albert J, Sanders-Buell E, Gotte D, Birx DL, McCutchan FE. 1998. Full genome sequences of human immunodeficiency virus type 1 subtypes G and A/G intersubtype recombinants. Virology 247: 22-31.

90. Cha Y, Deisseroth AB. 1994. Human interferon regulatory factor 2 gene. Intron-exon organization and functional analysis of 5'-flanking region. J.Biol. Chem. 269: 5279-5287.

91. Chan DC, Fass D, Berger JM, Kim PS. 1997. Core structure of gp41 from the HIV envelope glycoprotein. Cell 89: 263-273.

92. Chen MS, Obar RA, Schroeder CC, Austin TW, Poodry CA, Wadsworth SC, Vallee RB. 1991. Multiple forms of dynamin are encoded by shibire, a Drosophila gene involved in endocytosis. Nature 351: 583-586.

93. Chen YH, Dierich MP. 1998. A common immunological epitope existing between HIV-1 gp41 and human interferon-alpha and -beta. Immunobiology 198: 333-342.

94. Chen W, Anton LC, Bennink JR, Yewdell JW. 2000. Dissecting the multifactorial causes of immunodominance in class I-restricted T cell responses to viruses. Immunity. 12: 83-93.

95. Chuykov V.V., Bazhan S.I., Kulichkov V.A. 1991a. Mathematical modelling of antiviral immune response regulation. I. Conceptual description of the modelled processes. Folia Biologica (Praga) 37: 1-9.

96. Chuykov V.V., Bazhan S.I., Kulichkov V.A. 1991b. Mathematical modelling of antiviral immune response regulation. II. Mathematical formalization of the modelled processes. Imitation of acute course of hepatitis B. Folia Biologica (Praga) 37: 10-20.

97. Civas A, Dion M, Vodjdani G, Doly J. 1991. Repression of the murine interferon alpha 11 gene: identification of negatively acting sequences. Nucleic Acids Res. 19: 4497-4502.

98. Claas EC, Osterhaus AD, van Beek R, de Jong JC, Rimmelzwaan GF, Senne DA, Krauss S, Shortridge KF, Webster RG. 1998. Human influenza A H5N1 virus related to a highly pathogenic avian influenza virus. Lancet 351: 472-477.

99. Clark EA, Ledbetter JA. 1994. How B and T cells talk to each other. Nature 367: 425428.

100. Clerici M, Shearer GM. 1993. A TH1->TH2 switch is a critical step in the etiology of HIV infection. Immunol. Today 14: 107-111.

101. Cocchi F, DeVico AL, Garzino-Demo A, Arya SK, Gallo RC, Lusso P. 1995.1.entification of RANTES, MIP-1 alpha, and MIP-1 beta as the major HIV-suppressive factors produced by CD8+ T cells. Science 270: 1811-1815.

102. Coccia EM, Marziali G, Stellacci E, Perrotti E, Ilari R, Orsatti R, Battistini A. 1995.

103. Cells resistant to interferon-beta respond to interferon-gamma via the Statl-IRF-1 pathway. Virology 211: 113-122.

104. Cohen L, Hiscott J. 1992. Characterization of TH3, an induction-specific protein interacting with the interferon beta promoter. Virology 191: 589-599.

105. Cohen MC, Cohen S. 1996. Cytokine function: a study in biologic diversity. Am.J. Clin.Pathol. 105: 589-598.

106. Colmenero P, Berglund P, Kambayashi T, Biberfeld P, Liljestrom P, Jondal M. 2001.

107. Recombinant Semliki Forest virus vaccine vectors: the route of injection determines the localization of vector RNA and subsequent T cell response. Gene Ther. 8: 1307-1314.

108. Cooper LN. 1986. Theory of an immune system retrovirus. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 83: 9159-9163.

109. Coupin GT, Muller CD, Remy-Kristensen A, Kuhry JG. 1999. Cell surface membrane homeostasis and intracellular membrane traffic balance in mouse L929 cells. J.Cell Sci. 112 (Pt 14): 2431-2440.

110. Coutinho A, Pettersson S, Ruuth E, Forni L. 1983. Immunoglobulin C gene expression. IV. Alternative control of IgGl-producing cells by helper cell-derived B cell-specific growth or maturation factors. Eur. J.Immunol. 13: 269-272.

111. Cros JF, Palese P. 2003. Trafficking of viral genomic RNA into and out of the nucleus: influenza, Thogoto and Borna disease viruses. Virus Res. 95: 3-12.

112. Dalgleish AG, Chanh TC, Kennedy RC, Kanda P, Clapham PR, Weiss RA. 1988.

113. Neutralization of diverse HIV-1 strains by monoclonal antibodies raised against a gp41 synthetic peptide. Virology 165: 209-215.

114. Daly C, Reich NC. 1995. Characterization of specific DNA-binding factors activated by double-stranded RNA as positive regulators of interferon alpha/beta-stimulated genes. J.Biol.Chem. 270: 23739-23746.

115. Daniel MD, Kirchhoff F, Czajak SC, Sehgal PK, Desrosiers RC. 1992. Protective effects of a live attenuated SIV vaccine with a deletion in the nef gene. Science 258: 19381941.

116. Darnell JE, Jr., Kerr IM, Stark GR. 1994. Jak-STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular signaling proteins. Science 264: 1415-1421.

117. DeFranco AL. 1993. Structure and function of the B cell antigen receptor. Annu.Rev.Cell Biol. 9: 377-410.

118. Deng T, Sharps J, Fodor E, Brownlee GG. 2005. In vitro assembly of PB2 with a PB1-PA dimer supports a new model of assembly of influenza A virus polymerase subunits into a functional trimeric complex. J. Virol. 79: 8669-8674.

119. Denzin LK, Cresswell P. 1995. HLA-DM induces CLIP dissociation from MHC class II alpha beta dimers and facilitates peptide loading. Cell 82: 155-165.

120. Desselberger U, Palese P. 1978. Molecular weights of RNA segments of influenza A and B viruses. Virology 88: 394-399.

121. Dever TE, Glynias MJ, Merrick WC. 1987. GTP-binding domain: three consensus sequence elements with distinct spacing. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 84: 1814-1818.

122. Donnelly JJ, Ulmer JB, Shiver JW, Liu MA. 1997. DNA vaccines. Annu.Rev.Immunol. 15: 617-648.

123. Du W, Maniatis T. 1992. An ATF/CREB binding site is required for virus induction of the human interferon beta gene corrected. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 89: 2150-2154.

124. Du W, Thanos D, Maniatis T. 1993. Mechanisms of transcriptional synergism between distinct virus-inducible enhancer elements. Cell 74: 887-898.

125. Dudek T, Knipe DM. 2006. Replication-defective viruses as vaccines and vaccine vectors. Virology 344: 230-239.

126. Eisenman RN, Vogt VM. 1978. The biosynthesis of oncovirus proteins. Biochim.Biophys.Acta 473: 187-239.

127. Enami K, Sato TA, Nakada S, Enami M. 1994. Influenza virus NS1 protein stimulates translation of the Ml protein. J. Virol. 68: 1432-1437.

128. Ennen J, Ernst M, Flad HD. 1988. Activation of Human-Monocytes by Interleukin-2 (II-2) Requirement of Intercellular Interaction. Journal of Bioluminescence and Chemiluminescence 2: 202.

129. Eroshkin AM, Karginova EA, Gileva IP, Lomakin AS, Lebedev LR, Kamyinina TP, Pereboev AV, Ignat'ev GM. 1995. Design of four-helix bundle protein as a candidate for HIV vaccine. Protein Eng 8: 167-173.

130. Falcon AM, Marion RM, Zürcher T, Gomez P, Portela A, Nieto A, Ortin J. 2004.

131. Defective RNA replication and late gene expression in temperature-sensitive influenza viruses expressing deleted forms of the NS1 protein. J. Virol. 78: 3880-3888.

132. Falk K, Rotzschke O, Stevanovic S, Jung G, Rammensee HG. 1991. Allele-specific motifs revealed by sequencing of self-peptides eluted from MHC molecules. Nature 351: 290-296.

133. Fechter P, Brownlee GG. 2005. Recognition of mRNA cap structures by viral and cellular proteins. J. Gen. Virol. 86: 1239-1249.

134. Finberg R, Cantor H, Benacerraf B, Burakoff S. 1980. The origins of alloreactivity: differentiation of prekiller cells to viral infection results in alloreactive cytolytic T lymphocytes. J.Immunol. 124: 1858-1860.

135. Flad HD, Pryjma J, Ernst M, Ennen J, Gruber M, Brandt E. 1988. Modulation of Immunological Functions of Human Lymphocytes-B and Monocytes by Recombinant Interleukin-2 Examinations Invitro and Exvivo. Allergologie 11: 334-338.

136. Fling SP, Arp B, Pious D. 1994. HLA-DMA and -DMB genes are both required for MHC class II/peptide complex formation in antigen-presenting cells. Nature 368: 554-558.

137. Foy TM, Aruffo A, Bajorath J, Buhlmann JE, Noelle RJ. 1996. Immune regulation by CD40 and its ligand GP39. Annu.Rev.Immunol. 14: 591-617.

138. Fu XY, Schindler C, Improta T, Aebersold R, Darnell JE, Jr. 1992. The proteins of ISGF-3, the interferon alpha-induced transcriptional activator, define a gene family involved in signal transduction. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 89: 7840-7843.

139. Gear C.W. 1971a. Numerical initial value problems in ordinary differential equations. Englewood Cliffs, NJ: Prentice-Hall.

140. Gear C.W. 1971b. The automatic integration of ordinary differential equations. Communs.ACM 14: 176-190.

141. Germain RN. 1986. Immunology. The ins and outs of antigen processing and presentation. Nature 322: 687-689.

142. Germain RN. 1994. MHC-dependent antigen processing and peptide presentation: providing ligands for T lymphocyte activation. Cell 76: 287-299.

143. Gerna G, Revello MG, Percivalle E, Torsellini M. 1987. Viral infections in immunocompromised patients. Ann.Ist.Super.Sanita 23: 753-759.

144. Getzoff ED, Tainer JA, Lerner RA, Geysen HM. 1988. The chemistry and mechanism of antibody binding to protein antigens. Adv.Immunol. 43: 1-98.

145. Gilmour KC, Reich NC. 1995. Signal transduction and activation of gene transcription by interferons. GeneExpr. 5: 1-18.

146. Goetschy JF, Zeller H, Content J, Horisberger MA. 1989. Regulation of the interferon-inducible IFI-78K gene, the human equivalent of the murine Mx gene, by interferons, double-stranded RNA, certain cytokines, and viruses. J. Virol. 63: 2616-2622.

147. Goldberg AL, Rock KL. 1992. Proteolysis, proteasomes and antigen presentation. Nature 357: 375-379.

148. Gottlinger HG, Sodroski JG, Haseltine WA. 1989. Role of capsid precursor processing and myristoylation in morphogenesis and infectivity of human immunodeficiency virus type 1. Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A 86: 5781-5785.

149. Gowda SD, Stein BS, Mohagheghpour N, Benike CJ, Engleman EG. 1989. Evidence that T cell activation is required for HIV-1 entry in CD4+ lymphocytes. J.Immunol. 142: 773-780.

150. Grant CE, Vasa MZ, Deeley RG. 1995. cIRF-3, a new member of the interferon regulatory factor (IRF) family that is rapidly and transiently induced by dsRNA. Nucleic Acids Res. 23: 2137-2146.

151. Greenspan D, Krystal M, Nakada S, Arnheiter H, Lyles DS, Palese P. 1985. Expression of influenza virus NS2 nonstructural protein in bacteria and localization of NS2 in infected eucaryotic cells. J. Virol. 54: 833-843.

152. Guarnieri FG, Arterburn LM, Penno MB, Cha Y, August JT. 1993. The motif Tyr-X-X-hydrophobic residue mediates lysosomal membrane targeting of lysosome-associated membrane protein 1. J.Biol.Chem. 268: 1941-1946.

153. Hanke T, Blanchard TJ, Schneider J, Hannan CM, Becker M, Gilbert SC, Hill AV, Smith GL, McMichael A. 1998a. Enhancement of MHC class I-restricted peptide-specific T cell induction by a DNA prime/MVA boost vaccination regime. Vaccine 16: 439-445.

154. Hanke T, Schneider J, Gilbert SC, Hill AV, McMichael A. 1998c. DNA multi-CTL epitope vaccines for HIV and Plasmodium falciparum: immunogenicity in mice. Vaccine 16: 426-435.

155. Hanke T, McMichael A. 1999. Pre-clinical development of a multi-CTL epitope-based DNA prime MVA boost vaccine for AIDS. Immunol.Lett. 66: 177-181.

156. Haque SJ, Williams BR. 1994. Identification and characterization of an interferon (IFN)-stimulated response element-IFN-stimulated gene factor 3-independent signaling pathway for IFN-alpha. J.Biol.Chem. 269: 19523-19529.

157. Harada H, Fujita T, Miyamoto M, Kimura Y, Maruyama M, Furia A, Miyata T, Taniguchi T. 1989. Structurally similar but functionally distinct factors, IRF-1 and IRF-2, bind to the same regulatory elements of IFN and IFN-inducible genes. Cell 58: 729-739.

158. Harada H, Willison K, Sakakibara J, Miyamoto M, Fujita T, Taniguchi T. 1990.

159. Absence of the type I IFN system in EC cells: transcriptional activator (IRF-1) and repressor (IRF-2) genes are developmentally regulated. Cell 63: 303-312.

160. Harada H, Takahashi E, Itoh S, Harada K, Hori TA, Taniguchi T. 1994. Structure and regulation of the human interferon regulatory factor 1 (IRF-1) and IRF-2 genes: implications for a gene network in the interferon system. Mol.Cell Biol. 14: 1500-1509.

161. Hatada E, Hasegawa M, Shimizu K, Hatanaka M, Fukuda R. 1990. Analysis of influenza A virus temperature-sensitive mutants with mutations in RNA segment 8. J. Gen. Virol. 71 ( Pt 6): 1283-1292.

162. Hauptmann R, Swetly P. 1985. A novel class of human type I interferons. Nucleic Acids Res. 13: 4739-4749.

163. Heemels MT, Ploegh HL. 1994. Substrate specificity of allelic variants of the TAP peptide transporter. Immunity. 1: 775-784.

164. Hege JS, Cole LJ. 1966. A mathematical model relating circulating antibody and antibody forming cells. J.Immunol. 97: 34-40.

165. Henco K, Brosius J, Fujisawa A, Fujisawa JI, Haynes JR, Hochstadt J, Kovacic T, Pasek M, Schambock A, Schmid J, . 1985. Structural relationship of human interferon alpha genes and pseudogenes. J.Mol.Biol. 185: 227-260.

166. Henke A, Rohland N, Zell R, Wutzler P. 2006. Co-Expression of Interleukin-2 by a Bicistronic Plasmid Increases the Efficacy of DNA Immunization to Prevent Influenza Virus Infections. Intervirology 49: 249-252.

167. Henkel JR, Weisz OA. 1998. Influenza virus M2 protein slows traffic along the secretory pathway. pH perturbation of acidified compartments affects early Golgi transport steps. J.Biol. Chem. 273: 6518-6524.

168. Henklein P, Bruns K, Nimtz M, Wray V, Tessmer U, Schubert U. 2005. Influenza A virus protein PB1-F2: synthesis and characterization of the biologically active full length protein and related peptides. J.Pept.Sci. 11: 481-490.

169. Hersh CL, Brown RE, Roberts WK, Swyryd EA, Kerr IM, Stark GR. 1984. Simian virus 40-infected, interferon-treated cells contain 2',5'-oligoadenylates which do not activate cleavage of RNA. J.Biol.Chem. 259: 1731-1737.

170. Hirsch VM, Johnson PR. 1994. Pathogenic diversity of simian immunodeficiency viruses. Virus Res. 32: 183-203.

171. Hiscott J, Ryals J, Dierks P, Hofmann V, Weissmann C. 1984. The expression of human interferon alpha genes. Philos. Trans.R.Soc.LondB Biol.Sci. 307: 217-226.

172. Hiscott J., Nguyen H., Lin R. 1995. Molecular mechanisms of interferon beta gene induction. Sent. Virol. 6: 161-173.

173. Ho DD, Sarngadharan MG, Hirsch MS, Schooley RT, Rota TR, Kennedy RC, Chanh TC, Sato VL. 1987. Human immunodeficiency virus neutralizing antibodies recognize several conserved domains on the envelope glycoproteins. J. Virol. 61: 2024-2028.

174. Honda A, Mizumoto K, Ishihama A. 2002. Minimum molecular architectures for transcription and replication of the influenza virus. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 99: 1316613171.

175. Horisberger MA, Gunst MC. 1991. Interferon-induced proteins: identification of Mx proteins in various mammalian species. Virology 180: 185-190.

176. Horisberger MA, Hochkeppel HK. 1987. IFN-alpha induced human 78 kD protein: purification and homologies with the mouse Mx protein, production of monoclonal antibodies, and potentiation effect of EFN-gamma. J.Interferon Res. 7: 331-343.

177. Horisberger MA, Wathelet M, Szpirer J, Szpirer C, Islam Q, Levan G, Huez G, Content J. 1988. cDNA cloning and assignment to chromosome 21 of IFI-78K gene, the human equivalent of murine Mx gene. Somat.Cell Mol. Genet. 14: 123-131.

178. Horsfall FL, Jr. 1955. Reproduction of influenza viruses; quantitative investigations with particle enumeration procedures on the dynamics of influenza A and B virus reproduction. J.Exp.Med. 102: 441-473.

179. Hovanessian AG. 1991. Interferon-induced and double-stranded RNA-activated enzymes: a specific protein kinase and 2',5'-oligoadenylate synthetases. J.Interferon Res. 11: 199205.

180. Ihle JN. 1995. Cytokine receptor signalling. Nature 377: 591-594.

181. Insel RA. 1995. Potential alterations in immunogenicity by combining or simultaneously administering vaccine components. Ann.N.Y.Acad.Sci. 754: 35-47.

182. Jacks T, Power MD, Masiarz FR, Luciw PA, Barr PJ, Varmus HE. 1988.

183. Characterization of ribosomal frameshifting in HIV-1 gag-pol expression. Nature 331: 280-283.

184. Jackson DA, Pombo A, Iborra F. 2000. The balance sheet for transcription: an analysis of nuclear RNA metabolism in mammalian cells. FASEB J. 14: 242-254.

185. Jacobs BL, Langland JO. 1996. When two strands are better than one: the mediators and modulators of the cellular responses to double-stranded RNA. Virology 219: 339-349.

186. Jin H, Leser GP, Zhang J, Lamb RA. 1997. Influenza virus hemagglutinin and neuraminidase cytoplasmic tails control particle shape. EMBO J. 16: 1236-1247.

187. Johannes L, Arnheiter H, Meier E. 1993. Switch in antiviral specificity of a GTPase upon translocation from the cytoplasm to the nucleus. J. Virol. 67: 1653-1657.

188. Kamijo R, Harada H, Matsuyama T, Bosland M, Gerecitano J, Shapiro D, Le J, Koh SI, Kimura T, Green SJ, . 1994. Requirement for transcription factor IRF-1 in NO synthase induction in macrophages. Science 263: 1612-1615.

189. Karpenko LI, Bazhan SI, Ignat'ev GM, Lebedev LR, Il'ichev AA, Sandakhchiev LS. 2003a. Artificial anti-HIV immunogens and methods of their delivery. Vestn.Ross.Akad.Med.Nauk 24-30.

190. Karpenko LI, Nekrasova NA, Ilyichev AA, Lebedev LR, Ignatyev GM, Agafonov AP, Zaitsev BN, Belavin PA, Seregin SV, Danilyuk NK, Babkina IN, Bazhan SI. 2004.

191. Comparative analysis using a mouse model of the immunogenicity of artificial VLP and attenuated Salmonella strain carrying a DNA-vaccine encoding HIV-1 polyepitope CTL-immunogen. Vaccine 22: 1692-1699.

192. Karupiah G, Xie QW, Buller RM, Nathan C, Duarte C, MacMicking JD. 1993.1.hibition of viral replication by interferon-gamma-induced nitric oxide synthase. Science 261: 1445-1448.

193. Kash JC, Cunningham DM, Smit MW, Park Y, Fritz D, Wilusz J, Katze MG. 2002.

194. Selective translation of eukaryotic mRNAs: functional molecular analysis of GRSF-1, a positive regulator of influenza virus protein synthesis. J. Virol. 76: 10417-10426.

195. Kasturi SP, Sachaphibulkij K, Roy K. 2005. Covalent conjugation of polyethyleneimine on biodegradable microparticles for delivery of plasmid DNA vaccines. Biomaterials 26: 6375-6385.

196. Katze MG. 1992. The war against the interferon-induced dsRNA-activated protein kinase: can viruses win? J.Interferon Res. 12: 241-248.

197. Kaufman RJ, Davies MV, Pathak VK, Hershey JW. 1989. The phosphorylation state of eucaryotic initiation factor 2 alters translational efficiency of specific mRNAs. Mol. Cell Biol. 9: 946-958.

198. Kawaguchi A, Naito T, Nagata K. 2005. Involvement of influenza virus PA subunit in assembly of functional RNA polymerase complexes. J. Virol. 79: 732-744.

199. Keller AD, Maniatis T. 1988. Identification of an inducible factor that binds to a positive regulatory element of the human beta-interferon gene. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 85: 33093313.

200. Keller AD, Maniatis T. 1991. Identification and characterization of a novel repressor of beta-interferon gene expression. Genes Dev. 5: 868-879.

201. Kessler DS, Veals SA, Fu XY, Levy DE. 1990. Interferon-alpha regulates nuclear translocation and DNA-binding affinity of ISGF3, a multimeric transcriptional activator. Genes Dev. 4: 1753-1765.

202. Kim SY, Byrn R, Groopman J, Baltimore D. 1989. Temporal aspects of DNA and RNAsynthesis during human immunodeficiency virus infection: evidence for differential gene expression. J. Virol. 63: 3708-3713.

203. Kishimoto T, Hirano T. 1988. Molecular regulation of B lymphocyte response. Annu.Rev.Immunol. 6: 485-512.

204. Kishimoto T, Taga T, Akira S. 1994. Cytokine signal transduction. Cell 76: 253-262.

205. Klatzmann D, Champagne E, Chamaret S, Gruest J, Guetard D, Hercend T, Gluckman JC, Montagnier L. 1984. T-lymphocyte T4 molecule behaves as the receptor for human retrovirus LAV. Nature 312: 767-768.

206. Kohase M, Vilcek J. 1977. REgulation of human interferon production stimulated with poly(I)-poly(C): correlation between shutoff and hyporesponsiveness to reinduction. Virology 76: 47-54.

207. Krug R.M., F.V.Alonco-Caplen, Katae M.G.Z. 1989. Expression and replication of the influenza virus genome. In: R.M.Krug, ed. The influenza viruses. New York: Plenum Press, 89-152.

208. Krug RM. 1971. Influenza viral RNPs newly synthesized during the latent period of viral growth in MDCK cells. Virology 44: 125-136.

209. Krug RM, Shaw M, Broni B, Shapiro G, Haller O. 1985. Inhibition of influenza viral mRNA synthesis in cells expressing the interferon-induced Mx gene product. J. Virol. 56: 201-206.

210. Kruys V, Marinx O, Shaw G, Deschamps J, Huez G. 1989. Translational blockade imposed by cytokine-derived UA-rich sequences. Science 245: 852-855.

211. Kumar A, Haque J, Lacoste J, Hiscott J, Williams BR. 1994. Double-stranded RNA-dependent protein kinase activates transcription factor NF-kappa B by phosphorylating I kappa B. Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A 91: 6288-6292.

212. Kuttler C, Nussbaum AK, Dick TP, Rammensee HG, Schild H, Hadeler KP. 2000. Analgorithm for the prediction of proteasomal cleavages. J.Mol.Biol. 298: 417-429.

213. Lakadamyali M, Rust MJ, Zhuang X. 2004. Endocytosis of influenza viruses. Microbes.Infect. 6: 929-936.

214. Lalvani A, Aidoo M, Allsopp CE, Plebanski M, Whittle HC, Hill AV. 1994. An HLA-based approach to the design of a CTL-inducing vaccine against Plasmodium falciparum. Res.Immunol. 145: 461-468.

215. Lanier LL, Phillips JH. 1996. Inhibitory MHC class I receptors on NK cells and T cells. Immunol.Today 17: 86-91.

216. Larner AC, Chaudhuri A, Darnell JE, Jr. 1986. Transcriptional induction by interferon. New protein(s) determine the extent and length of the induction. J.Biol.Chem. 261: 453459.

217. Laukkanen T, Carr JK, Janssens W, Liitsola K, Gotte D, McCutchan FE, Op dC, Cornelissen M, Heyndrickx L, van der GG, Salminen MO. 2000. Virtually full-length subtype F and F/D recombinant HIV-1 from Africa and South America. Virology 269: 95104.

218. Lee MT, Klumpp K, Digard P, Tiley L. 2003. Activation of influenza virus RNA polymerase by the 5' and 3' terminal duplex of genomic RNA. Nucleic Acids Res. 31: 16241632.

219. Lengyel P. 1982. Biochemistry of interferons and their actions. Annu.Rev.Biochem. 51: 251-282.

220. Lenschow DJ, Walunas TL, Bluestone JA. 1996. CD28/B7 system of T cell costimulation. Annu.Rev.Immunol. 14: 233-258.

221. Letvin NL. 2005. Progress toward an HIV vaccine. Annu.Rev.Med. 56: 213-223.

222. Letvin NL, King NW. 1990. Immunologic and pathologic manifestations of the infection of rhesus monkeys with simian immunodeficiency virus of macaques. J.Acquir.Immune.Defic.Syndr. 3: 1023-1040.

223. Levy DE, Kessler DS, Pine R, Reich N, Darnell JE, Jr. 1988. Interferon-induced nuclear factors that bind a shared promoter element correlate with positive and negative transcriptional control. Genes Dev. 2: 383-393.

224. Levy D. 1992. Cytoplasmic events in signal transduction leading to IFN alpha-induced gene expression. In: Baron S. eal, ed. Interferon: Principles and Medical Applications. Galveston: The University of Texas Medical Branch at Galveston Press, 161-173.

225. Levy D. 1995. Interferon induction of gene expression through the Jak-Stat pathway. Sem.Virol. 6: 181-189.

226. Levy JA, Shimabukuro J. 1985. Recovery of AIDS-associated retroviruses from patients with AIDS or AIDS-related conditions and from clinically healthy individuals. J.Infect.Dis. 152: 734-738.

227. Levy JA, Shimabukuro J, McHugh T, Casavant C, Stites D, Oshiro L. 1985. AIDS-associated retroviruses (ARV) can productively infect other cells besides human T helper cells. Virology 147: 441-448.

228. Levy JA. 1993. Pathogenesis of human immunodeficiency virus infection. Microbiol.Rev. 57: 183-289.

229. Lewis JA. 1988. Induction of an antiviral state by interferon in the absence of elevated levels of 2,5-oligo(A) synthetase and eIF-2 kinase. Virology 162: 118-127.

230. Likhoshvai V.A., Matushkin Yu.G., Vatolin Yu.N., Bazhan S.I. 2000. A Generalized chemical kinetic method for simulating complex biological systems. A computer model of ji phage ontogenesis. Computational Technologies 5: 87-99.

231. Likhoshvai VA, Matushkin I, Ratushnyi AV, Anan'ko EA, Ignat'eva EV, Podkolodnaia OA. 2001. A generalized chemical-kinetic method for modeling gene networks. Mol.Biol.(Mosk) 35: 1072-1079.

232. Lin R, Mustafa A, Nguyen H, Gewert D, Hiscott J. 1994. Mutational analysis of interferon (IFN) regulatory factors 1 and 2. Effects on the induction of IFN-beta gene expression. J.Biol. Chem. 269: 17542-17549.

233. Liou HC, Baltimore D. 1993. Regulation of the NF-kappa B/rel transcription factor and I kappa B inhibitor system. Curr.Opin.Cell Biol. 5: 477-487.

234. Little SR, Lynn DM, Puram SV, Langer R. 2005. Formulation and characterization of poly (beta amino ester) microparticles for genetic vaccine delivery. J.Control Release 107: 449-462.

235. Livingston BD, Newman M, Crimi C, McKinney D, Chesnut R, Sette A. 2001.

236. Optimization of epitope processing enhances immunogenicity of multiepitope DNA vaccines. Vaccine 19: 4652-4660.

237. Lyles DS. 2000. Cytopathogenesis and inhibition of host gene expression by RNA viruses. Microbiol.Mol.Biol.Rev. 64: 709-724.

238. MacDonald NJ, Kuhl D, Maguire D, Naf D, Gallant P, Goswamy A, Hug H, Bueler H, Chaturvedi M, de la FJ, . 1990. Different pathways mediate virus inducibility of the human EFN-alpha 1 and IFN-beta genes. Cell 60: 767-779.

239. Madden DR. 1995. The three-dimensional structure of peptide-MHC complexes. Annu.Rev.Immunol. 13: 587-622.

240. Maheshwari RK, Demsey AE, Mohanty SB, Friedman RM. 1980. Interferon-treated cells release vesicular stomatitis virus particles lacking glycoprotein spikes: correlation with biochemical data. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 77: 2284-2287.

241. Mahy BW, Barrett T, Briedis DJ, Brownson JM, Wolstenholme AJ. 1980. Influence of the host cell on influenza virus replication. Philos. Trans.R.Soc.Lond B Biol.Sci. 288: 349357.

242. Maksiutov AZ, Bachinskii AG, Bazhan SI. 2002. Searching for local similarities between HIV-1 and human proteins. Application to vaccines. Mol.Biol.(Mosk) 36: 447459.

243. Maksyutov AZ, Bachinskii AG, Bazhan SI, Ryzhikov EA, Maksyutov ZA. 2004.

244. Exclusion of HIV epitopes shared with human proteins is prerequisite for designing safer AIDS vaccines. J.Clin. Virol. 31 Suppl 1: S26-S38.

245. Male D.K. 2008. Cytotoxic cells. In: Male D.K., Cooke A., Owen M.et al., eds. Advanced Immunology. London: Mosby.

246. Malim MH, Emerman M. 2001. HIV-1 sequence variation: drift, shift, and attenuation. Cell 104: 469-472.

247. Maniatis T., Whittemore L.A., Du W., Fan C.-M., Keller A.D., Palombella V.J., Thanos D. 1992. Positive and negative control of human interferon-b gene expression in Transcription Regulation. Cold Spring Harbor, New York: Cold Spring Harbor Press.

248. Marchuk GI, Petrov RV, Romanyukha AA, Bocharov GA. 1991a. Mathematical model of antiviral immune response. I. Data analysis, generalized picture construction and parameters evaluation for hepatitis B. J.Theor.Biol. 151: 1-40.

249. Marchuk GI, Romanyukha AA, Bocharov GA. 1991b. Mathematical model of antiviral immune response. II. Parameters identification for acute viral hepatitis B. J.Theor.Biol. 151:41-69.

250. Markoff L, Lin BC, Sveda MM, Lai CJ. 1984. Glycosylation and surface expression of the influenza virus neuraminidase requires the N-terminal hydrophobic region. Mol.Cell Biol. 4: 8-16.

251. Martin K, Helenius A. 1991. Transport of incoming influenza virus nucleocapsids into the nucleus. J. Virol. 65: 232-244.

252. Mascola JR. 2003. Defining the protective antibody response for HIV-1. Curr.Mol.Med. 3: 209-216.

253. Mascola JR, Lewis MG, Stiegler G, Harris D, VanCott TC, Hayes D, Louder MK, Brown CR, Sapan CV, Frankel SS, Lu Y, Robb ML, Katinger H, Birx DL. 1999.

254. Protection of Macaques against pathogenic simian/human immunodeficiency virus 89.6PD by passive transfer of neutralizing antibodies. J. Virol. 73: 4009-4018.

255. Mathews MB, Shenk T. 1991. Adenovirus virus-associated RNA and translation control. J. Virol. 65: 5657-5662.

256. McCauley JW, Mahy BW. 1983. Structure and function of the influenza virus genome. Biochem.J. 211: 281-294.

257. McCormack SJ, Samuel CE. 1995. Mechanism of interferon action: RNA-binding activity of full-length and R-domain forms of the RNA-dependent protein kinase PKR--determination of KD values for VAI and TAR RNAs. Virology 206: 511-519.

258. McCown MF, Pekosz A. 2005. The influenza A virus M2 cytoplasmic tail is required for infectious virus production and efficient genome packaging. J. Virol. 79: 3595-3605.

259. McMichael AJ, Hanke T. 2003. HIV vaccines 1983-2003. Nat.Med. 9: 874-880.

260. Meier E, Kunz G, Haller O, Arnheiter H. 1990. Activity of rat Mx proteins against a rhabdovirus. J. Virol. 64: 6263-6269.

261. Melen K, Fagerlund R, Franke J, Kohler M, Kinnunen L, Julkunen I. 2003. Importin alpha nuclear localization signal binding sites for STAT1, STAT2, and influenza A virus nucleoprotein. J.Biol. Chem. 278: 28193-28200.

262. Melen K, Julkunen I. 1994. Mutational analysis of murine Mxl protein: GTP binding core domain is essential for anti-influenza A activity. Virology 205: 269-279.

263. Meitzer MS, Occhionero M, Ruco LP. 1982. Macrophage activation for tumor cytotoxicity: regulatory mechanisms for induction and control of cytotoxic activity. Fed.Proc. 41: 2198-2205.

264. Meurs E, Chong K, Galabru J, Thomas NS, Kerr IM, Williams BR, Hovanessian AG. 1990. Molecular cloning and characterization of the human double-stranded RNA-activated protein kinase induced by interferon. Cell 62: 379-390.

265. Mikulasova A, Vareckova E, Fodor E. 2000. Transcription and replication of the influenza a vims genome. Acta Virol. 44: 273-282.

266. Miller M, Jaskolski M, Rao JK, Leis J, Wlodawer A. 1989. Crystal structure of a retroviral protease proves relationship to aspartic protease family. Nature 337: 576-579.

267. Mims CA. 1986. Interactions of viruses with the immune system. Clin.Exp.Immunol. 66: 1-16.

268. Minami Y, Kono T, Miyazaki T, Taniguchi T. 1993. The IL-2 receptor complex: its structure, function, and target genes. Annu.Rev.Immunol. 11: 245-268.

269. Moller R. 1978. T and B cell model in immune system. In: G.Bell, ed. Theoretical Immunology. New-York and Basel: 415-435.

270. Momose F, Basler CF, O'Neill RE, Iwamatsu A, Palese P, Nagata K. 2001. Cellular splicing factor RAF-2p48/NPI-5/BATl/UAP56 interacts with the influenza virus nucleoprotein and enhances viral RNA synthesis. J. Virol. 75: 1899-1908.

271. Montefiori DC. 2001. HIV-1 specific neutralizing antibodies. In: G Pantaleo, B Walker, eds. Retroviral Immunology. Totowa, NJ: Humana, 191-211.

272. Mosmann TR, Coffman RL. 1989a. Heterogeneity of cytokine secretion patterns and functions of helper T cells. Adv.Immunol. 46: 111-147.

273. Mosmann TR, Coffman RL. 1989b. TH1 and TH2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties. Annu.Rev.Immunol. 7: 145-173.

274. Mosmann TR, Sad S. 1996. The expanding universe of T-cell subsets: Thl, Th2 and more. Immunol. Today 17: 138-146.

275. Moss DJ, Schmidt C, Elliott S, Suhrbier A, Burrows S, Khanna R. 1996. Strategies involved in developing an effective vaccine for EBV-associated diseases. Adv. Cancer Res. 69: 213-245.

276. Muller M, Brem G. 1991. Disease resistance in farm animals. Experientia 47: 923-934.

277. Murphey-Corb M, Martin LN, Davison-Fairburn B, Montelaro RC, Miller M, West M, Ohkawa S, Baskin GB, Zhang JY, Putney SD,. 1989. A formalin-inactivated whole SIV vaccine confers protection in macaques. Science 246: 1293-1297.

278. Nabel GJ. 2002. HIV vaccine strategies. Vaccine 20: 1945-1947.

279. Naf D, Hardin SE, Weissmann C. 1991. Multimerization of AAGTGA and GAAAGT generates sequences that mediate virus inducibility by mimicking an interferon promoter element. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 88: 1369-1373.

280. Nakagawa Y, Oda K, Nakada S. 1996. The PB1 subunit alone can catalyze cRNA synthesis, and the PA subunit in addition to the PB1 subunit is required for viral RNA synthesis in replication of the influenza virus genome. J. Virol. 70: 6390-6394.

281. Nakamura MC, Nakamura RM. 1992. Contemporary concepts of autoimmunity and autoimmune diseases. J.Clin.Lab Anal. 6: 275-289.

282. Nakayama M, Yazaki K, Kusano A, Nagata K, Hanai N, Ishihama A. 1993. Structure of mouse Mxl protein. Molecular assembly and GTP-dependent conformational change. J.Biol.Chem. 268: 15033-15038.

283. Nardi MA, Liu LX, Karpatkin S. 1997. GPIIIa-(49-66) is a major pathophysiological^ relevant antigenic determinant for anti-platelet GPIIIa of HIV-1-related immunologic thrombocytopenia. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 94: 7589-7594.

284. Neumann G, Hughes MT, Kawaoka Y. 2000. Influenza A virus NS2 protein mediates vRNP nuclear export through NES-independent interaction with hCRMl. EMBO J. 19: 6751-6758.

285. Nilsen TW, Baglioni C. 1979. Mechanism for discrimination between viral and host mRNA in interferon-treated cells. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 76: 2600-2604.

286. Nimal S, Heath AW, Thomas MS. 2006. Enhancement of immune responses to an HIV gpl20 DNA vaccine by fusion to TNF alpha cDNA. Vaccine 24: 3298-3308.

287. Noda T, Sagara H, Yen A, Takada A, Kida H, Cheng RH, Kawaoka Y. 2006.

288. Architecture of ribonucleoprotein complexes in influenza A virus particles. Nature 439: 490-492.

289. Nourbakhsh M, Hoffmann K, Hauser H. 1993. Interferon-beta promoters contain a DNA element that acts as a position-independent silencer on the NF-kappa B site. EMBO J. 12: 451-459.

290. O'Neill RE, Jaskunas R, Blobel G, Palese P, Moroianu J. 1995. Nuclear import of influenza virus RNA can be mediated by viral nucleoprotein and transport factors required for protein import. J.Biol.Chem. 270: 22701-22704.

291. O'Neill RE, Talon J, Palese P. 1998. The influenza virus NEP (NS2 protein) mediates the nuclear export of viral ribonucleoproteins. EMBO J. 17: 288-296.

292. Oberle HJ, Pesch HJ. 1981. Numerical Treatment of Delay Differential-Equations by Hermite Interpolation. Numerische Mathematik 37: 235-255.

293. Ohuchi M, Ohuchi R, Sakai T, Matsumoto A. 2002. Tight binding of influenza virus hemagglutinin to its receptor interferes with fusion pore dilation. J. Virol. 76: 12405-12413.

294. Oroszlan S, Luftig RB. 1990. Retroviral proteinases. Curr.Top.Microbiol.Immunol. 157: 153-185.

295. Osmanov S, Pattou C, Walker N, Schwardlander B, Esparza J. 2002. Estimated global distribution and regional spread of HIV-1 genetic subtypes in the year 2000. J.Acquir.Immune.Defic.Syndr. 29: 184-190.

296. Ozaki S, York-Jolley J, Kawamura H, Berzofsky JA. 1987. Cloned protein antigen-specific, la-restricted T cells with both helper and cytolytic activities: mechanisms of activation and killing. Cell Immunol. 105: 301-316.

297. Palese P., Kingsbury D.W. 1983. Genetics of Influenza Viruses. Wien New York: Springer-Verlag.

298. Palombella VJ, Maniatis T. 1992. Inducible processing of interferon regulatory factor-2. Mol.CellBiol. 12: 3325-3336.

299. Park H, Davies MV, Langland JO, Chang HW, Nam YS, Tartaglia J, Paoletti E, Jacobs BL, Kaufman RJ, Venkatesan S. 1994. TAR RNA-binding protein is an inhibitor of the interferon-induced protein kinase PKR. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 91: 4713-4717.

300. Parker DC. 1993. T cell-dependent B cell activation. Annu.Rev.Immunol. 11: 331-360.

301. Parkin NT, Chamorro M, Varmus HE. 1992. Human immunodeficiency virus type 1 gag-pol frameshifting is dependent on downstream mRNA secondary structure: demonstration by expression in vivo. J. Virol. 66: 5147-5151.

302. Parren PW, Burton DR. 2001. The antiviral activity of antibodies in vitro and in vivo. Adv.Imm.unol. 77: 195-262.

303. Pauza CD. 1988. HIV persistence in monocytes leads to pathogenesis and AIDS. Cell Immunol. 112:414-424.

304. Pavlovic J, Arzet HA, Hefti HP, Frese M, Rost D, Ernst B, Kolb E, Staeheli P, Haller O. 1995. Enhanced virus resistance of transgenic mice expressing the human MxA protein. J.Virol. 69:4506-4510.

305. Pavlovic J, Haller O, Staeheli P. 1992. Human and mouse Mx proteins inhibit different steps of the influenza virus multiplication cycle. J. Virol. 66: 2564-2569.

306. Pavlovic J, Schroder A, Blank A, Pitossi F, Staeheli P. 1993. Mx proteins: GTPases involved in the interferon-induced antiviral state. Ciba Found.Symp. 176: 233-243.

307. Pavlovic J, Staeheli P. 1991. The antiviral potentials of Mx proteins. J.Interferon Res. 11: 215-219.

308. Pavlovic J, Zurcher T, Haller O, Staeheli P. 1990. Resistance to influenza virus and vesicular stomatitis virus conferred by expression of human MxA protein. J.Virol. 64: 3370-3375.

309. Pellegrini S, Schindler C. 1993. Early events in signalling by interferons. Trends Biochem.Sci. 18: 338-342.

310. Perez DR, Donis RO. 2001. Functional analysis of PA binding by influenza a virus PB1: effects on polymerase activity and viral infectivity. J. Virol. 75: 8127-8136.

311. Perkus ME, Tartaglia J, Paoletti E. 1995. Poxvirus-based vaccine candidates for cancer, AIDS, and other infectious diseases. J.Leukoc.Biol. 58: 1-13.

312. Pestka S, Langer JA, Zoon KC, Samuel CE. 1987. Interferons and their actions. Annu.Rev.Biochem. 56: 727-777.

313. Pfeifer BA, Burdick JA, Little SR, Langer R. 2005. Poly(ester-anhydride):poly(beta-amino ester) micro- and nanospheres: DNA encapsulation and cellular transfection. Int.J.Pharm. 304: 210-219.

314. Pine R, Canova A, Schindler C. 1994. Tyrosine phosphorylated p91 binds to a single element in the ISGF2/IRF-1 promoter to mediate induction by IFN alpha and IFN gamma, and is likely to autoregulate the p91 gene. EMBO J. 13: 158-167.

315. Pissanetzky S. 1984. Sparse Matrix Technology. London: Academic Press.

316. Pitha P., Au W.-C. 1995. Induction of interferon alpha genes expression. Sem.Virol. 6: 151-159.

317. Pitha PM, Wivel NA, Fernie BF, Harper HP. 1979. Effect of interferon on murine leukaemia virus infection. IV. Formation of non-infectious virus in chronically infected cells. J.Gen. Virol. 42: 467-480.

318. Pitossi F, Blank A, Schroder A, Schwarz A, Hussi P, Schwemmle M, Pavlovic J, Staeheli P. 1993. A functional GTP-binding motif is necessary for antiviral activity of Mx proteins. J. Virol. 67: 6726-6732.

319. Plotch SJ, Bouloy M, Krug RM. 1979. Transfer of 5'-terminal cap of globin mRNA to influenza viral complementary RNA during transcription in vitro. Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A 76: 1618-1622.

320. Ponten A, Sick C, Weeber M, Haller O, Kochs G. 1997. Dominant-negative mutants of human MxA protein: domains in the carboxy-terminal moiety are important for oligomerization and antiviral activity. J.Virol. 71: 2591-2599.

321. Porgador A, Yewdell JW, Deng Y, Bennink JR, Germain RN. 1997a. Localization, quantitation, and in situ detection of specific peptide-MHC class I complexes using a monoclonal antibody. Immunity. 6: 715-726.

322. Qin H, Zhou C, Wang D, Ma W, Liang X, Lin C, Zhang Y, Zhang S. 2006.

323. Enhancement of antitumour immunity by a novel chemotactic antigen DNA vaccine encoding chemokines and multiepitopes of prostate-tumour-associated antigens. Immunology 117: 419-430.

324. Quinn TC, Wawer MJ, Sewankambo N, Serwadda D, Li C, Wabwire-Mangen F, Meehan MO, Lutalo T, Gray RH. 2000. Viral load and heterosexual transmission ofhuman immunodeficiency virus type 1. Rakai Project Study Group. N.Engl.J.Med. 342: 921-929.

325. Qureshi SA, Salditt-Georgieff M, Darnell JE, Jr. 1995. Tyrosine-phosphorylated Statl and Stat2 plus a 48-kDa protein all contact DNA in forming interferon-stimulated-gene factor 3. Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A 92: 3829-3833.

326. Raj NB, Au WC, Pitha PM. 1991. Identification of a novel virus-responsive sequence in the promoter of murine interferon-alpha genes. J.Biol.Chem. 266: 11360-11365.

327. Ramakrishna L, Anand KK, Mahalingam M, Mohankumar KM, Ramani S, Siddappa NB, Ranga U. 2004. Codon optimization and ubiquitin conjugation of human immunodeficiency virus-1 Tat lead to enhanced cell-mediated immune responses. Vaccine 22: 2586-2598.

328. Rammensee HG, Falk K, Rotzschke O. 1993. MHC molecules as peptide receptors. Curr.Opin.Immunol. 5: 35-44.

329. Redfield RR, Wright DC, James WD, Jones TS, Brown C, Burke DS. 1987.

330. Disseminated vaccinia in a military recruit with human immunodeficiency virus (HIV) disease. N.Engl.J.Med. 316: 673-676.

331. Reis LF, Harada H, Wolchok JD, Taniguchi T, Vilcek J. 1992. Critical role of a common transcription factor, IRF-1, in the regulation of IFN-beta and IFN-inducible genes. EMBOJ. 11: 185-193.

332. Revel M, Chebath J. 1986. Interferon-Activated Genes. Trends in Biochemical Sciences 11: 166-170.

333. Richman DD, Wrin T, Little SJ, Petropoulos CJ. 2003. Rapid evolution of the neutralizing antibody response to HIV type 1 infection. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 100: 4144-4149.

334. Roberts NJ, Jr., Douglas RG, Jr., Simons RM, Diamond ME. 1979. Virus-induced interferon production by human macrophages. J.Immunol. 123: 365-369.

335. Roberts RM, Leaman DW, Cross JC. 1992. Role of interferons in maternal recognition of pregnancy in ruminants. Proc.Soc.Exp. Biol. Med. 200: 7-18.

336. Robertson JS, Schubert M, Lazzarini RA. 1981. Polyadenylation sites for influenza virus mRNA. J. Virol. 38: 157-163.

337. Rodriguez-Boulan E, Paskiet KT, Salas PJ, Bard E. 1984. Intracellular transport of influenza virus hemagglutinin to the apical surface of Madin-Darby canine kidney cells. J. Cell Biol. 98: 308-319.

338. Roers A, Hochkeppel HK, Horisberger MA, Hovanessian A, Haller O. 1994. MxAgene expression after live virus vaccination: a sensitive marker for endogenous type I interferon. J.Infect.Dis. 169: 807-813.

339. Romagnani S. 1995. Biology of human TH1 and TH2 cells. J.Clin.Immunol. 15: 121-129.

340. Ronni T, Melen K, Malygin A, Julkunen I. 1993. Control of IFN-inducible MxA gene expression in human cells. J.Immunol. 150: 1715-1726.

341. Ronni T, Sareneva T, Pirhonen J, Julkunen I. 1995. Activation of IFN-alpha, IFN-gamma, MxA, and IFN regulatory factor 1 genes in influenza A virus-infected human peripheral blood mononuclear cells. J.Immunol. 154: 2764-2774.

342. Rosztoczy I, Pitha PM. 1993. Priming does not change promoter sequence requirements for IFN induction or correlate with the expression of IFN regulatory factor-1. J.Immunol. 151:1303-1311.

343. Roulston A, Beauparlant P, Rice N, Hiscott J. 1993. Chronic human immunodeficiency virus type 1 infection stimulates distinct NF-kappa B/rel DNA binding activities in myelomonoblastic cells. J. Virol. 67: 5235-5246.

344. Rubin BY, Gupta SL. 1980. Interferon-induced proteins in human fibroblasts and development of the antiviral state. J. Virol. 34: 446-454.

345. Rudensky AY, Preston-Hurlburt P, Hong SC, Barlow A, Janeway CA, Jr. 1991.

346. Sequence analysis of peptides bound to MHC class II molecules. Nature 353: 622-627.

347. Ruff AL, Guarnieri FG, Staveley-O'Carroll K, Siliciano RF, August JT. 1997. Theenhanced immune response to the HIV gpl60/LAMP chimeric gene product targeted to the lysosome membrane protein trafficking pathway. J.Biol. Chem. 272: 8671-8678.

348. Ryals J, Dierks P, Ragg H, Weissmann C. 1985. A 46-nucleotide promoter segment from an IFN-alpha gene renders an unrelated promoter inducible by virus. Cell 41: 497-507.

349. Salmon M, Kitas GD, Gaston JS, Bacon PA. 1988. Interleukin-2 production and response by helper T-cell subsets in man. Immunology 65: 81-85.

350. Samuel CE. 1991. Antiviral actions of interferon. Interferon-regulated cellular proteins and their surprisingly selective antiviral activities. Virology 183: 1-11.

351. Samuel CE. 1993. The eIF-2 alpha protein kinases, regulators of translation in eukaryotes from yeasts to humans. J.Biol. Chem. 268: 7603-7606.

352. Schneider RJ, Safer B, Munemitsu SM, Samuel CE, Shenk T. 1985. Adenovirus VAI RNA prevents phosphorylation of the eukaryotic initiation factor 2 alpha subunit subsequent to infection. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 82: 4321-4325.

353. Schnorr JJ, Schneider-Schaulies S, Simon-Jodicke A, Pavlovic J, Horisberger MA, ter M, V. 1993. MxA-dependent inhibition of measles virus glycoprotein synthesis in a stably transfected human monocytic cell line. J. Virol. 67: 4760-4768.

354. Schubert U, Bour S, Ferrer-Montiel AV, Montal M, Maldarell F, Strebel K. 1996. Thetwo biological activities of human immunodeficiency virus type 1 Vpu protein involve two separable structural domains. J.Virol. 70: 809-819.

355. Schwemmle M, Richter MF, Herrmann С, Nassar N, Staeheli P. 1995. Unexpected structural requirements for GTPase activity of the interferon-induced MxA protein. J.Biol.Chem. 270: 13518-13523.

356. Scott ML, Fujita T, Liou HC, Nolan GP, Baltimore D. 1993. The p65 subunit of NF-kappa В regulates I kappa В by two distinct mechanisms. Genes Dev. 7: 1266-1276.

357. Seder RA, Paul WE. 1994. Acquisition of lymphokine-producing phenotype by CD4+ T cells. Annu.Rev.Immunol. 12: 635-673.

358. Sen GC, Sarkar NH. 1980. Effects of interferon on the production of murine mammary tumor virus by mammary tumor cells in culture. Virology 102: 431-443.

359. Shan B, Lewis JA. 1989. Interferon-induced expression of different genes is mediated by distinct regulatory pathways. Virology 170: 277-281.

360. Shapiro Gl, Gurney T, Jr., Krug RM. 1987. Influenza virus gene expression: control mechanisms at early and late times of infection and nuclear-cytoplasmic transport of virus-specific RNAs. J. Virol. 61: 764-773.

361. Shen H, Slifka MK, Matloubian M, Jensen ER, Ahmed R, Miller JF. 1995b.

362. Recombinant Listeria monocytogenes as a live vaccine vehicle for the induction of protective anti-viral cell-mediated immunity. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 92: 3987-3991.

363. Shen H, Slifka MK, Matloubian M, Jensen ER, Ahmed R, Miller JF. 1995a.

364. Recombinant Listeria monocytogenes as a live vaccine vehicle for the induction of protective anti-viral cell-mediated immunity. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 92: 3987-3991.

365. Shen L, Chen ZW, Miller MD, Stallard V, Mazzara GP, Panicali DL, Letvin NL. 1991. Recombinant virus vaccine-induced SIV-specific CD8+ cytotoxic T lymphocytes. Science 252: 440-443.

366. Shi L, Summers DF, Peng Q, Galarz JM. 1995. Influenza A virus RNA polymerase subunit PB2 is the endonuclease which cleaves host cell mRNA and functions only as the trimeric enzyme. Virology 208: 38-47.

367. Shimotohno K, Kodama Y, Hashimoto J, Miura KI. 1977. Importance of 5'-terminal blocking structure to stabilize mRNA in eukaryotic protein synthesis. Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A 74: 2734-2738.

368. Shirai M, Pendleton CD, Berzofsky JA. 1992. Broad recognition of cytotoxic T cell epitopes from the HIV-1 envelope protein with multiple class I histocompatibility molecules. J.Immunol. 148: 1657-1667.

369. Shiver JW, Emini EA. 2004. Recent advances in the development of HIV-1 vaccines using replication-incompetent adenovirus vectors. Annu.Rev.Med. 55: 355-372.

370. Shuai K, Horvath CM, Huang LH, Qureshi SA, Cowburn D, Darnell JE, Jr. 1994.1.terferon activation of the transcription factor Stat91 involves dimerization through SH2-phosphotyrosyl peptide interactions. Cell 76: 821-828.

371. Sidney J, Grey HM, Kubo RT, Sette A. 1996. Practical, biochemical and evolutionary implications of the discovery of HLA class I supermotifs. Immunol. Today 17: 261-266.

372. Sidorenko Y, Reichl U. 2004. Structured model of influenza virus replication in MDCK cells. Biotechnol.Bioeng. 88: 1-14.

373. Sieczkarski SB, Brown HA, Whittaker GR. 2003. Role of protein kinase C betall in influenza virus entry via late endosomes. J. Virol. 77: 460-469.

374. Silverman RH, Cayley PJ, Knight M, Gilbert CS, Kerr IM. 1982. Control of the ppp(a2'p)nA system in HeLa cells. Effects of interferon and virus infection. Eur.J.Biochem. 124: 131-138.

375. Sims SH, Cha Y, Romine MF, Gao PQ, Gottlieb K, Deisseroth AB. 1993. A novel interferon-inducible domain: structural and functional analysis of the human interferon regulatory factor 1 gene promoter. Mol. Cell Biol. 13: 690-702.

376. Skehel JJ, Hay AJ. 1978. Influenza virus transcription. J.Gen. Virol. 39: 1-8.

377. Snyder HL, Bacik I, Yewdell JW, Behrens TW, Bennink JR. 1998. Promiscuous liberation of MHC-class I-binding peptides from the C termini of membrane and soluble proteins in the secretory pathway. Eur. J.Immunol. 28: 1339-1346.

378. Somsel RJ, Wandinger-Ness A. 2000. Rab GTPases coordinate endocytosis. J.Cell Sei. 113 Pt 2: 183-192.

379. Staeheli P, Haller O. 1985. Interferon-induced human protein with homology to protein Mx of influenza virus-resistant mice. Mol. Cell Biol. 5: 2150-2153.

380. Staeheli P, Pravtcheva D, Lundin LG, Acklin M, Ruddle F, Lindenmann J, Haller O. 1986. Interferon-regulated influenza virus resistance gene Mx is localized on mouse chromosome 16. J.Virol. 58: 967-969.

381. Staeheli P, Sutcliffe JG. 1988. Identification of a second interferon-regulated murine Mx gene. Mol. Cell Biol. 8: 4524-4528.

382. Staeheli P, Pitossi F, Pavlovic J. 1993. Mx proteins: GTPases with antiviral activity. Trends Cell Biol. 3: 268-272.

383. Steimer KS, Klasse PJ, McKeating JA. 1991. HIV-1 neutralization directed to epitopes other than linear V3 determinants. AIDS 5 Suppl 2: S135-S143.

384. Stewart WEI. 1979. The Interferon System. Wien and New York: Springer-Verlag.

385. Stranden AM, Staeheli P, Pavlovic J. 1993. Function of the mouse Mxl protein is inhibited by overexpression of the PB2 protein of influenza virus. Virology 197: 642-651.

386. Strebel K, Daugherty D, Clouse K, Cohen D, Folks T, Martin MA. 1987. The HIV A'sor) gene product is essential for virus infectivity. Nature 328: 728-730.

387. Takatsu K. 1988. B-cell growth and differentiation factors. Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 188: 243-258.

388. Takeuchi K, Lamb RA. 1994. Influenza virus M2 protein ion channel activity stabilizes the native form of fowl plague virus hemagglutinin during intracellular transport. J. Virol. 68: 911-919.

389. Tanaka H, Samuel CE. 1994. Mechanism of interferon action: structure of the mouse PKR gene encoding the interferon-inducible RNA-dependent protein kinase. Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A 91: 7995-7999.

390. Thali M, Olshevsky U, Furman C, Gabuzda D, Posner M, Sodroski J. 1991.

391. Characterization of a discontinuous human immunodeficiency virus type 1 gpl20 epitope recognized by a broadly reactive neutralizing human monoclonal antibody. J.Virol. 65: 6188-6193.

392. Thanos D, Maniatis T. 1995. Identification of the rel family members required for virus induction of the human beta interferon gene. Mol. Cell Biol. 15: 152-164.

393. Thimme R, Frese M, Kochs G, Haller O. 1995. Mxl but not MxA confers resistance against tick-borne Dhori virus in mice. Virology 211: 296-301.

394. Thomson SA, Elliott SL, Sherritt MA, Sproat KW, Coupar BE, Scalzo AA, Forbes CA, Ladhams AM, Mo XY, Tripp RA, Doherty PC, Moss DJ, Suhrbier A. 1996.

395. Recombinant polyepitope vaccines for the delivery of multiple CD 8 cytotoxic T cell epitopes. J.Immunol. 157: 822-826.

396. Trinchieri G. 1993. Interleukin-12 and its role in the generation of TH1 cells.1.munol.Today 14: 335-338.

397. Udhayakumar V, Shi YP, Kumar S, Jue DL, Wohlhueter RM, Lai AA. 1994.

398. Antigenic diversity in the circumsporozoite protein of Plasmodium falciparum abrogates cytotoxic-T-cell recognition. Infect.Immun. 62: 1410-1413.

399. Uebel S, Wiesmuller KH, Jung G, Tampe R. 1999. Peptide libraries in cellular immune recognition. Curr.Top.Microbiol.Immunol. 243: 1-21.

400. Ulmanen I, Broni BA, Krug RM. 1981. Role of two of the influenza virus core P proteins in recognizing cap 1 structures (m7GpppNm) on RNAs and in initiating viral RNA transcription. Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A 78: 7355-7359.

401. Valcarcel J, Portela A, Ortin J. 1991. Regulated Ml mRNA splicing in influenza virus-infected cells. J.Gen. Virol. 72 ( Pt 6): 1301-1308.

402. Varshavsky A, Turner G, Du F, Xie Y. 2000. Felix Hoppe-Seyler Lecture 2000. The ubiquitin system and the N-end rule pathway. Biol.Chem. 381: 779-789.

403. The human intracellular Mx-homologous protein is specifically induced by type I interferons. Eur. J.Immunol. 20: 2015-2019.

404. Vreede FT, Jung TE, Brownlee GG. 2004. Model suggesting that replication of influenza virus is regulated by stabilization of replicative intermediates. J. Virol. 78: 9568-9572.

405. Wagner L, Yang OO, Garcia-Zepeda EA, Ge Y, Kalams SA, Walker BD, Pasternack MS, Luster AD. 1998. Beta-chemokines are released from HIV-1-specific cytolytic T-cell granules complexed to proteoglycans. Nature 391: 908-911.

406. Wagner R, Matrosovich M, Klenk HD. 2002. Functional balance between haemagglutinin and neuraminidase in influenza virus infections. Rev.Med.Virol. 12: 159166.

407. Waine GJ, McManus DP. 1995. Nucleic acids: vaccines of the future. Parasitol.Today 11: 113-116.

408. Watanabe K, Handa H, Mizumoto K, Nagata K. 1996. Mechanism for inhibition of influenza virus RNA polymerase activity by matrix protein. J. Virol. 70: 241-247.

409. Watanabe N, Sakakibara J, Hovanessian AG, Taniguchi T, Fujita T. 1991. Activation of IFN-beta element by IRF-1 requires a posttranslational event in addition to IRF-1 synthesis. Nucleic Acids Res. 19: 4421-4428.

410. Wathelet MG, Clauss IM, Content J, Huez GA. 1988. Regulation of two interferon-inducible human genes by interferon, poly(rI).poly(rC) and viruses. Eur.J.Biochem. 174: 323-329.

411. Wathelet MG, Clauss IM, Nols CB, Content J, Huez GA. 1987. New inducers revealed by the promoter sequence analysis of two interferon-activated human genes. Eur.J.Biochem. 169: 313-321.

412. Wei X, Decker JM, Wang S, Hui H, Kappes JC, Wu X, Salazar-Gonzalez JF, Salazar MG, Kilby JM, Saag MS, Komarova NL, Nowak MA, Hahn BH, Kwong PD, Shaw GM. 2003. Antibody neutralization and escape by HIV-1. Nature 422: 307-312.

413. Weil J, Epstein CJ, Epstein LB, Sedmak JJ, Sabran JL, Grossberg SE. 1983. A unique set of polypeptides is induced by gamma interferon in addition to those induced in common with alpha and beta interferons. Nature 301: 437-439.

414. Weissmann C, Weber H. 1986. The interferon genes. Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol. 33: 251-300.

415. Wells JA, de Vos AM. 1996. Hematopoietic receptor complexes. Annu.Rev.Biochem. 65: 609-634.

416. Whiteside ST, King P, Goodbourn S. 1994. A truncated form of the IRF-2 transcription factor has the properties of a postinduction repressor of interferon-beta gene expression. J.Biol. Chem. 269: 27059-27065.

417. Whittaker G, Bui M, Helenius A. 1996. Nuclear trafficking of influenza virus ribonuleoproteins in heterokaryons. J. Virol. 70: 2743-2756.

418. Whittaker GR. 2001. Intracellular trafficking of influenza virus: clinical implications for molecular medicine. Expert.Rev.Mol.Med. 2001: 1-13.

419. Williams B.R.G. 1995. The role of the dsRNA-activated kinase, PKR, in signal transduction. Sem.Virol. 6: 191-122.

420. Williams DB, Vassilakos A, Suh WK. 1996. Peptide presentation by MHC class I molecules. Trends Cell Biol. 6: 267-273.

421. Wu C, Ohmori Y, Bandyopadhyay S, Sen G, Hamilton T. 1994. Interferon-stimulated response element and NF kappa B sites cooperate to regulate double-stranded RNA-induced transcription of the IP-10 gene. J.Interferon Res. 14: 357-363.

422. Yadava A, Ockenhouse CF. 2003. Effect of codon optimization on expression levels of a functionally folded malaria vaccine candidate in prokaryotic and eukaryotic expression systems. Infect.Immun. 71: 4961-4969.

423. Yamanaka K, Ogasawara N, Ueda M, Yoshikawa H, Ishihama A, Nagata K. 1990.

424. Characterization of a temperature-sensitive mutant in the RNA polymerase PB2 subunit gene of influenza A/WSN/33 virus. Arch. Virol. 114: 65-73.

425. Yasuda J, Nakada S, Kato A, Toyoda T, Ishihama A. 1993. Molecular assembly of influenza virus: association of the NS2 protein with virion matrix. Virology 196: 249-255.

426. Yasutomi Y, Koenig S, Haun SS, Stover CK, Jackson RK, Conard P, Conley AJ, Emini EA, Fuerst TR, Letvin NL. 1993. Immunization with recombinant BCG-SIV elicits SlV-specific cytotoxic T lymphocytes in rhesus monkeys. J.Immunol. 150: 31013107.

427. Ye Z, Liu T, Offringa DP, Mclnnis J, Levandowski RA. 1999. Association of influenza virus matrix protein with ribonucleoproteins. J. Virol. 73: 7467-7473.

428. Yeh E, DriscoII R, Coltrera M, Olins A, Bloom K. 1991. A dynamin-like protein encoded by the yeast sporulation gene SP015. Nature 349: 713-715.

429. York IA, Rock KL. 1996. Antigen processing and presentation by the class I major histocompatibility complex. Annu.Rev.Immunol. 14: 369-396.

430. Yoshimura A, Kuroda K, Kawasaki K, Yamashina S, Maeda T, Ohnishi S. 1982.1.fectious cell entry mechanism of influenza virus. J. Virol. 43: 284-293.

431. Zebedee SL, Lamb RA. 1988. Influenza A virus M2 protein: monoclonal antibody restriction of virus growth and detection of M2 in virions. J. Virol. 62: 2762-2772.

432. Zhang J, Leser GP, Pekosz A, Lamb RA. 2000. The cytoplasmic tails of the influenza virus spike glycoproteins are required for normal genome packaging. Virology 269: 325334.

433. SW. 2000. Increased expression and immunogenicity of sequence-modified human immunodeficiency virus type 1 gag gene. J. Virol. 74: 2628-2635.

434. Zurcher T, Pavlovic J, Staeheli P. 1992a. Mechanism of human MxA protein action: variants with changed antiviral properties. EMBO J. 11: 1657-1661.

435. Zurcher T, Pavlovic J, Staeheli P. 1992b. Nuclear localization of mouse Mxl protein is necessary for inhibition of influenza virus. J. Virol. 66: 5059-5066.1. БЛАГОДАРНОСТИ

436. Автор выражает искреннюю благодарность коллегам, в сотрудничестве с которыми и при поддержке которых была выполнена диссертационная работа:

437. Сандахчиеву Л.С.|, который постоянно поддерживал данную работу и внеснеоценимый вклад в ее развитие и выполнение;