Роль морфофункциональных изменений альвеолоцитов, макрофагов и эндотелиоцитов сосудов в патогенезе поражения легких мышей линии С57Bl/6 после инфицирования вирусом гриппа А/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат биологических наук Ковнер, Анна Владимировна

• Ковнер, Анна Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ковнер, Анна Владимировна

Список использованных сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Общие сведения о вирусах гриппа А.

1.1.1.Строени е.

1.1.2. Факторы патогенности вирусов гриппа А/Н51М1.

1.1.3.Роль изменчивости в патогенности вирусов гриппа А/Н5Ш.

1.2. Морфопатогенез гриппа А/Н5>П у млекопитающих.

1.2.1. Морфогенез гриппа А/Н5Ш у млекопитающих.

1.3. Противовирусный иммунитет.

1.3.1. Роль клеток респираторного тракта в реализации врожденного иммунного ответа на вирусную инфекцию А/Н5Ш

1.3.2. Роль эндотелиоцитов сосудов легких в реализации неспецифического иммуного ответа при гриппе А/Н5Ы1.

1.3.3. Представления об организации системы мононуклеарных фагоцитов и роль ее компартмента в легких при реализации иммунного ответа при гриппе А/Н5Ш.

Глава 2. Материалы и методы.

Глава 3. Результаты исследования.

3.1. Морфологические и количественные параметры эндотелиоцитов, альвеолоцитов и макрофагов легких интактных мышей линии С57В1/6.

3.2. Летальность и средняя продолжительность жизни мышей линии С57В1/6, инфицированных вирусами гриппа А/Н5Ы1 А

§оозе/Кгазпоогег8коуе/627/05.

3.3. Особенности топологии вируса гриппа А/Н5М1 А

§оозе/Кгазпоо2ег8коуе/627/05 в клетках легких мышей линии С57В1/6.

3.4. Структурно-функциональные изменения легких мышей линии С57В1/6 в динамике развития вирусной инфекции.

3.4.1. Структурная организация сосудов легких мышей в динамике развития вирусной инфекции А/Н5М1 А

§оозе/Кгазпоо2егзкоуе/627/05.

3.4.2. Процессы деструкции клеток в легких мышей при вирусной инфекции А/Н5Ш.

3.4.3. Структурная орагнизация легких мышей в динамике развития вирусной инфекции А/Н5Ы1.

3.4.4. Исследование клеток легких мышей при развитии вирусной инфекции А/Н5Ш.

3.5. Результаты исследования кислород-независимых и кислород-зависимых клеток легких мышей линии С57В1/6 при инфицировании вирусами гриппа А/Н5Ш Ат^оо8е/Кга8поо2ег8коуе/627/05.

3.5.1. Исследование кислород-независимых факторов защиты клеток легких мышей линии С57В1/6 при инфицировании вирусами гриппа А/Н5М1 А^оо8е/Кгазпоо2ег8коуе/627/05.

3.5.2. Исследование кислород-зависимых факторов защиты клеток легких мышей линии С57В1/6 при инфицировании вирусами гриппа А/Н5М1 А^оо8е/Кга8поогег8коуе/627/05.

3.5.3. Исследование цитокинового статуса легочных макрофагов, альвеолоцитов и эндотелиоцитов сосудов легких мышей линии С57В1/6 при инфицирования вирусами гриппа А/Н51Ч

А^оо5е/Кгазпоо2ег8коуе/627/05.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль морфофункциональных изменений альвеолоцитов, макрофагов и эндотелиоцитов сосудов в патогенезе поражения легких мышей линии С57Bl/6 после инфицирования вирусом гриппа А/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05»

В настоящее время инфекции, передающиеся воздушно-капельным путем, занимают лидирующие позиции среди всех инфекционных заболеваний человека. Вирус гриппа (ВГ) A/H5N1 наиболее патогенный среди других вирусов гриппа. По данным ВОЗ уже за 2010-2011 гг., в эпизоотию, вызванную ВГ A/H5N1, были вовлечены страны Африки, Азии и Европы и летальность среди людей остается по-прежнему высокой - от 60 до 73%; среди детей - до 15 лет - до 89% (www.who.int/ru/, 2010-2011). Высокая патогенность вирусов гриппа А связана с воздействием белков вируса на иммунную систему хозяина и, в частности, с угнетением клеточного звена иммунитета (Chan Р.К., 2002; Korteweg С., Gu J., 2008).

Грипп и другие респираторные вирусные инфекции являются наиболее массовыми заболеваниями, которые, по данным многих специалистов, занимают ведущее место в структуре инфекционных болезней и составляют 80-90% от всех случаев инфекционной патологии. Если учитывать способность вируса гриппа вызывать частые эпидемии и даже пандемии, можно утверждать, что он является проблемой мирового значения. В период эпидемии болеет от 5 до 20% населения. При пандемиях, когда возникает резкое изменение свойств вируса (в частности контагиозность), может заболеть каждый второй человек (Малый В.П. и др., 2007; Ющук Н.Д. и др., 2007).

Постоянная «эволюция» вирусов гриппа A/H5N1, возможность их реассортации с адаптировавшимися в человеческой популяции штаммами ВГ А и лекарственная полирезистентность к имеющимся противовирусным препаратам являются факторами, обусловливающими опасность появления нового высокопатогенного и высококонтагиозного антропозоонозного ВГ A/H5N1 и его распространения как пандемичного (ВОЗ, 2010; Shortridge K.F. et al., 2000; Ilyushina N.A. et al., 2010). Несмотря на высокую актуальность проблемы гриппа, ряд аспектов патогенеза данного заболевания у млекопитающих и человека остается малоизученным.

Наиболее выраженные патологические изменения при ВГ A/H5N1 зарегистрированы в дыхательных путях млекопитающих и человека, что связано с пневмотропностыо вируса (Свирщевская Е.В. и др., 2005; van Riel D. et al., 2006; Gu J. et al., 2007). Поэтому ведущее значение в иммунопатогенезе гриппа A/H5N1 принадлежит эндотелиоцитам сосудов легких, альвеолоцитам и клеткам системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ) - легочным макрофагам, как первой линии защиты, которые имеют свои функциональные особенности. Благодаря своей фагоцитозной и секреторной активности, макрофаги выполняют функцию барьера на пути проникновения в организм возбудителя, способствуя ограничению распространения вируса в организме, и играют ключевую роль в инициации и регуляции иммунного ответа при гриппе. Функциональная недостаточность данных клеток, не обеспечивающая барьерной функции при инфицировании, является основой возможных тяжелых осложнений при респираторных вирусных заболеваниях, в том числе и при гриппе A/H5N1 (Шкурупий В.А. и др., 1999; Li N. et al., 2008).

Анализ научной литературы не позволяет составить полного представления о морфофункциональных характеристиках клеток легких при инфицировании вирусом гриппа A/H5N1. Известны лишь единичные работы по выявлению ультраструктурных изменений макрофагов млекопитающих при их инфицировании вирусами гриппа (Потапова О.В. и др., 2008;

Шестопалова JI.B. и др., 2011; Woo Р.С. et al., 2010; Sakabe S. et al., 2011; Lee

S.M. et al., 2011), альвеолоцитов (Шестопалова JI.B. и др., 2011: van Riel D. et al., 2006; Baskin C.R. et al., 2009; Chan M.C. et al., 2009), эндотелиоцитов сосудов легких (Chan M.C. et al., 2009; Viemann D. et al., 2011; Zeng PI. et al.,

2012). Однако комплексная иммуноморфологическая оценка структурнофункциональных особенностей исследуемых клеток при гриппе A/H5N1 позволит не только улучшить диагностику вирусных инфекций, научно обоснованно осуществить прогнозирование развития болезни и её осложнений, но и одновременно осуществить принципиально новые подходы 6 к профилактике и лечению гриппа, направленные на снижение риска заболеваемости гриппом людей и уменьшение частоты и тяжести его осложнений.

В связи с вышеизложенным были определены цель и задачи исследования.

Цель исследования: изучить морфофункциональные и количественные изменения клеток легких (альвеолоцитов, эндотелиоцитов сосудов и макрофагов) мышей линии С57В1/6 в процессе формирования противовирусного ответа на инфицирование вирусом гриппа А/Н5Ы1 А/§оозе/Кга8поо2егзкоуе/627/05.

Задачи исследования:

1. Изучить морфофункциональные особенности клеток легких у интактных мышей линии С57В1/6.

2. Методами иммуногистохимии и флуоресцентной микроскопии исследовать топологию вируса в клетках легких мышей линии С57В1/6, инфицированных штаммом вируса гриппа А/Н5Ы1 А^оо8е/Кгазпоо2ег8коуе/627/05 на разных сроках заболевания.

3. Изучить структурно-функциональные изменения легких мышей линии С57В1/6 в динамике развития вирусной инфекции.

4. Изучить морфофункциональные особенности клеток легких мышей линии С57В1/6 после инфицирования вирусом гриппа А/Н51Ч1 А/£оозе/Кгазпоо2ег8коуе/627/05 и их вероятную регуляторную роль в развитии вирусной инфекции.

Научная новизна результатов исследования

Впервые на интактных мышах-самцах линии С57В1/6 методами морфометрии и иммуногистохимии было показано, что альвеолоциты, эндотелиоциты и макрофаги легких вне зависимости от специализированных функций клеток первых двух типов представляют собою единую структурнофункциональную систему поэлементно способную дополнять друг друга в 7 выполнении функции поддержания гомеостаза в организме своими развитыми системами лизосомальных протеаз, NO-синтаз, экспрессией полипотентных провоспалительных цитокинов TNF-a и IL-6.

Впервые методами иммунофлуоресцентной микроскопии было показано персистирование вируса гриппа A/H5N1 штамма A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 в альвеолоцитах, эндотелиоцитах сосудов легких и макрофагах мышей линии С57В1/6. Было установлено, что первыми в противовирусную «борьбу» включаются и инфицируются альвеолоциты в связи с анатомическим расположением и наличием у них на клеточной поверхности сиаловых кислот, затем эндотелиальные клетки сосудов, что свидетельствует о диссеминации вируса и легочные макрофаги.

Вирус индуцирует в этих клетках процессы деструкции апоптозом, их пролиферацию, активацию экспрессии внутриклеточных энзимов лизосомальные гидролазы - lysozyme, cathepsin D и myeloperoxidase, N0синтазы - eNOS и iNOS), а также цитокинов. Показано, что кроме цитопатического действия вирусов на эти клетки после интернирования в них, на увеличение масштаба деструктивных процессов в легких оказывают влияние развивающаяся патогенетически поэтапно - системная гипоксия и ишемия вследствие: деструкции сосудов с развитием геморрагических и тромбоэмболических осложнений, повышения проницаемости и развития отечного синдрома в интерстиции и альвеолах, деструкции альвеолярного эпителия и острой диффузной эмфиземы, активации синтеза оксида азота и создания условий для лабилизации мембран лизосом с последующей стимуляцией репаративной регенерации по типу substitucio, усугубляющей нарушение процессов газообмена. Впервые показано, что инфицирование этих клеток кроме деструкции сопряжено с выраженной активацией процессов пролиферации, восстанавливающей нарушенный структурный гомеостаз в легких, но расширяющих трофическую базу для вируса.

Показано, что инфицирование вирусом гриппа A/H5N1

A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 сопряжено с существенной активацией 8 клеточного звена иммунитета, резкого увеличения экспрессии провоспалительных полипотентных цитокинов TNF-a и IL-6, способных также усилить как процессы пролиферации и деструкции так и фиброзирования органа. Изучены масштабы и динамика экспрессии каждого из этих цитокинов клетками трех вышеупомянутых типов.

Научно-практическое значение работы

Полученные данные дополняют известные сведения о патогенезе гриппа A H5N1 в легких млекопитающих (Шаркова Т.В. и др., 2008; Шестопалов A.M. и др., 2008; Uiprasertkul М.Р. et al., 2007; Zeng Н. et al., 2012).

Масштабы, характер и динамика исследованных деструктивных последствий в легких после инфицирования ВГ A/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 свидетельствуют о необходимости максимально раннего лечения и профилактики данного заболевания. Полученные результаты о роли альвеолоцитов, макрофагов и эндотелиоцитов сосудов легких в патогенезе деструкции легких после инфицирования ВГ А могут быть использованы для разработки средств профилактики заболевания и лечения осложнений.

Полученные данные существенно дополняют плохо изученный патогенез вирусной инфекции, вызываемой новым штаммом вируса гриппа A/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05, что может быть внедрено в процесс преподавания патологической физиологии, патологической анатомии, клеточной биологии, курса «инфекционные болезни», послужить основой для разработки средств и способов патогенетической терапии в соответствии с формирующимися синдромами заболевания.

По материалам исследования опубликовано 3 научных работы и 2 тезисов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Вирус гриппа АН5Ы1 А/£оозе/Кгазпоогег8коуе/627/05 способен инфицировать альвеолоциты, эндотелиоциты сосудов и макрофаги легких, что сопряжено с их гибелью и персистенцией вируса в них на протяжении всего эксперимента. Инфицирование этим вирусом гриппа индуцирует развитие каскада патологических процессов, итогом, которых является создание условий для развития острой системной гипоксии и ишемии, следствием которых являются масштабные процессы деструкции, доминирующие в проявлениях ответной реакции организма (в частности легких) на вирус.

2. Инфицирование мышей вирусом гриппа А/Н5Ы1 сопряжено с активацией репаративных процессов, проявляющихся пролиферацией альвеолоцитов, эндотелиоцитов сосудов и макрофагов легких, способствующих восстановлению утраченных структур, но расширяющих трофическую базу для вируса. Они проявляются заместительным и постгипоксическим фиброзированием легких, ухудшающим условия для газообмена в интерстиции.

3. Альвеолоциты и эндотелиоциты вне связи с их специализированными функциями вместе с макрофагами легких формируют единую систему сохранения внутренней среды организма за счет высокой экспрессии ими протеаз и ЫО-синтаз, способности резко усиливать экспрессию ТКР-а и 1Ь-6. Вместе с тем, в условиях острой гипоксии, эти проявления защитной функции вышеуказанных клеток могут усугубить деструкцию легких в связи с возможной пермеабилизацией лизосом, усилением образования активированных метаболитов кислорода. Инфицирование мышей вирусом гриппа А/Н5М1 сопряжено с активацией клеточного звена иммунитета, однако недостаточной для его эффективной элиминации.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Ковнер, Анна Владимировна

выводы

1. Алызеолоциты и эндотелиоциты сосудов интактных мышей линии С57В1/6 вне связи со специфичностью выполняемых ими функций, совместно с макрофагами легких представляют собой единую поэлементно взаимодополняемую систему защиты внутренней среды организма в связи с особенностями их топологии в легких и определенного цитофизиологического сходства, проявляющегося высоким уровнем экспрессии ими лизосомальных протеаз (lysozyme, cathepsin D и myeloperoxidase); NO-синтаз (eNOS и iNOS), a также провоспалительных цитокинов - TNF-a и IL-6.

2. Высокая вирулентность вируса гриппа A/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 связана с его способностью инфицировать и персистировать в альвеолоцитах, эндотелиоцитах сосудов и макрофагах легких мышей, поскольку его экспрессия отмечена в этих клетках и достигает пика к 3 суткам после инфицирования и затем, после резкого ее снижения, он остается в них на постоянном, существенно более низком, уровне. Наибольший уровень экспрессии антигена вируса гриппа А альвеолоцитами, очевидно, связан с аэрогенным способом и более ранним, чем у других клеток, контактом с вирусом, обусловленным их анатомическим положением в легких.

3. Высокая тропность вируса гриппа A/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 к альвеолоцитам и эндотелиоцитам легких мышей линии С57В1/6, его цитотоксичность детерминируют цепь последовательно развивающихся патологических структурных изменений: деструкцию сосудов, увеличение их проницаемости, тромбоэмболические и геморрагические осложнения, масштабные интерстициальный и внутриальвеолярный отек, десквамацию альвеолярного эпителия с развитием очагов ателектазов и диффузной острой эмфиземы, создающих патогенетические условия для острой гипоксии - фактора риска усиления процессов деструкции вне прямой связи с цитопатичностыо вируса.

4. Вирус гриппа A/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 индуцировал масштабную гибель альвеолоцитов, эндотелиоцитов и макрофагов легких

95 механизмами некроза и апоптоза, с доминированием последнего. Можно полагать, что к индукции апоптоза причастно и состояние острой гипоксии, с последующей ишемией, обусловливающими развитие некроза. Апоптоз как вероятный, но катастрофичный для организма способ элиминации вируса, очевидно, «предпочтителен» для обоих участников инфекционного процесса, поскольку в меньшей степени индуцирует воспаление с его рисками деструкции клеток.

5. Для вирусной инфекции А/Н5Ш А/^оозе/Кгазпоо2ег8коуе/627/05 характерна картина раннего развития высокой активности и масштабных репаративных процессов в легких, проявляющаяся пролиферативной активностью альвеолоцитов и эндотелиоцитов, новообразованием капилляров, заместительной репаративной регенераций в системе соединительной волокнистой ткани, образованием многоядерных (полиплоидных) макрофагов. Высокий уровень пролиферации в рассматриваемых экспериментальных условиях носит двойственный характер - способствует восстановлению утраченных структур, но как классическое проявление паразитизма в симбиозе - расширяет трофическую базу вируса, способствуя прогрессированию инфекции.

6. Инфицирование вирусом гриппа А/Н5Ы1 А/§оозе/Кгазпоо2егзкоуе/627/05 ведет к активации кислород-независимых (протеазы) и кислород-зависимых (№Э-сшггазы) факторов защиты в альвеолоцитах, эндотелиоцитах сосудов и макрофагов легких, вне зависимости от выполняемых ими специфических функций, что характеризует их как единую систему противовирусной защиты легких организма. Отсроченный характер активации экспрессии ¡N08, после максимума проявления еИОЗ, видимо, носит компенсационный характер, тогда как экспрессия индуцибельной синтазы эндотелиоцитами сосудов была ранней и сохранялась на высоком уровне в течение всего эксперимента, возможно, в связи с постоянным контактом этих клеток с циркулирующим вирусом.

7. Инфицирование мышей вирусом гриппа А/Н5М1 А^оо8е/Кгазпоо2егзкоуе/627/()5 сопряжено с активацией иммунного ответа в легких, о чем свидетельствуют массивные инфильтраты в легких, представленные СО-68+ легочными макрофагами, СО-1а+ дендритными клетками, СБ-8+ цитотоксическими лимфоцитами, но очевидно недостаточной для элиминации вируса.

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время большинство исследований в связи с проблемой гриппа А/Н5№ посвящены описанию клинических и патогенетических особенностей легких, созданию средств профилактики и лечения на основе данных о патогенезе вируса гриппа А/Н5Ш. К сожалению, вирус гриппа А/Н5И1, в том числе А^оо8е/Кга8Поогегекоуе/627/05, имеет высокий потенциал к генной рекомбинации и реассортации фрагментов генома, что позволяет ему достаточно быстро приобретать устойчивость к различному типу существующих противоинфекционных средств. Однако полного понимания патогенеза ВГ А/Н51Ч1 нет, что обусловливает необходимость дальнейшего его изучения и, в частности, роли: альвеолоцитов, эндотелиоцитов сосудов и легочных макрофагов, как системы клеток в легких, находящихся первыми на пути проникновения вируса.

ВГ А успешно реплицируется в альвеолоцитах, эндотелиоцитах сосудов и макрофагах легких уже в 1 сутки после инфицирования (табл. 3). Ранняя репликация ВГ А в альвеолоцитах и альвеолярных макрофагах объясняется их анатомическим расположением и выполняемыми функциями. Успешная репликация вируса гриппа и последующая его персистенция в эндотелиоцитах свидетельствует о недостаточности противовирусной защиты двух других типов клеток и дальнейшей диссеминации вируса через кровеносные сосуды.

В легких инфицированных мышей во все сроки эксперимента наблюдали признаки интерстициальной пневмонии с формированием воспалительных инфильтратов, преимущественно лимфоцитарно-макрофагального характера (с преобладанием СЭ8+ Т-клеток), очаги ателектазов, альвеолярного и интерстициального отека с формированием гиалиновых мембран, множественные кровоизлияния. Во все сроки исследования выявляли морфологические признаки геморрагического синдрома в виде выраженного полнокровия сосудов, кровоизлияний, сладж-эффекта со склонностью к тромбозу мелких сосудов в сочетании с формированием деструктивных изменений стенок сосудов в виде фибриноидного набухания и зон

90 фибриноидного микронекроза, что сопровождалось развитием альвеолярного и межтканевого отека легких с заполнением просвета альвеол десквамированными альвеолоцитами, легочными макрофагами, эритроцитами, лимфоцитами и небольшим количеством фибрина.

Наряду с нарушением кровообращения в легких мышей начиная с 1 суток инфицирования наблюдали процессы масштабной деструкции, связанные с цитопатическим действием вируса гриппа A/H5N1

A/goose/Krasnoozerskoye/627/05, что приводило к гибели альвеолярного эпителия с формированием очагов ателектазов и острой эмфиземы. Также наблюдали и другой «затратный» для организма способ элиминации вируса из инфицированных клеток легких уже с 1 суток эксперимента в виде апоптоза клеток, который, как полагают, блокирует вирусную инфекцию.

На 3 сутки эксперимента репликация вируса в легочных макрофагах и альвеолоцитах достигала своего пика. По сравнению с остальными клетками, количество зараженных альвеолоцитов было меньшим, очевидно, из-за их масштабной гибели - апоптозом (49,7%).

Ранний и масштабный каспазо-зависимый апоптоз наблюдали также в эндотелиоцитах и легочных макрофагах, его активность имела прямую корреляцию с экспрессией других противовирусных факторов. Также, начиная с 1 суток инфекционного процесса, наблюдали увеличение численной плотности всех трех типов исследуемых клеток у инфицированных животных, по сравнению с интактными, за счет процессов пролиферации: макрофагов в 3 раза, у альвеолоцитов на 40% и у эндотелиоцитов сосудов на 70%). Из них большинство клеток, являясь инфицированными, вероятно, теряли способность к адекватному вирусному клиренсу.

Начиная с 1 суток эксперимента в цитоплазме всех трех типов исследуемых клеток наблюдали экспрессию внутриклеточных гидролаз: myeloperoxidase, lysozyme и cathepsin D - важнейших факторов неспецифической защиты, которые обеспечивают внутриклеточное расщепление белковых структур вируса. Альвеолоциты и эндотелиоциты сосудов не являются

91 профессиональными» фагоцитами, но при гриппе A/H5N1, в цитоплазме этих клеток наблюдали экспрессию всех трех типов протеаз, преимущественно на ранних сроках, что может свидетельствовать о реализации неспецифических факторов противовирусной защиты. Начиная с 3 суток эксперимента экспрессию lysozyme, cathepsin D и myeloperoxidase могли оказывать уже пролонгированный эффект, возможно и на окружающие ткани. Экспрессия myeloperoxidase в этих условиях может обусловить также цитотоксический эффект и внести свой вклад в пролонгированные деструктивные изменения.

Все эти факторы способствуют нарастанию количества и масштаба инфильтратов в легких, с высоким содержанием CD-68+макрофагов и CD-8+ Т-клеток, оказывающих протекторную роль в виде секреции различных хемокинов, способствующих увеличению вирусного клиренса. Однако, из-за гибели эндотелиоцитов и цитопатического действия чрезмерно-экскретированных гидролаз, а также N0 и ассоциированных с ним различных цитотоксических радикалов - видимо происходило нарушение структуры стенки сосудов, что приводило к их тромбированию, а также фибриноидному набуханию, повышению проницаемости и некрозу с кровоизлияниями.

Неблагоприятные эффекты, оказываемые вирусами гриппа A/H5N1 в итоге приводят к развитию различных процессов ведущих к появлению и усилению гипоксии:

1) патологические изменения в легких (кровоизлияния, альвеолярный отек и тромбозы);

2) сохранившиеся клетки в высоких дозах секретируют IL-6 и TNF-a, приводящих к усилению проявлений воспаления и отягощению деструктивных изменений как в самих клетках, так и в легких;

3) массовая клеточная гибель альвеолоцитов в сочетании с поражением сосудов в интерстиции, ведет к образованию и накоплению отечной жидкости внутри альвеол, в силу нарушения функционирования этих клеток, что, вместе со всеми деструктивными осложнениями, может иметь серьезные последствия для функции газообмена респираторного тракта;

4) выявленные количественные и, в большей степени, качественные изменения сосудов, а также ателектазы и диффузные микроэмфиматозные очаги.

Успешная репликация ВГ А в клетках легких инфицированных мышей линии С57В1/6, значительное повышение секреции клетками легких провоспалительных цитокинов и 1\Ю-синтаз в сочетании с гипоксией и формированием острофазового иммунного ответа сопряжено с активацией системы комплимента и расширением сосудов с повышением сосудистой проницаемости, в сочетании с их деструкцией.

Начиная с 6 сутки эксперимента, экспрессия ВГ А/Н5М1 А/§оо8е/ЬСга8поогегБкоуе/627/05 во всех трех типах исследованных клеток уменьшалась, что может быть связано с интенсивным синтезом ДНК и активацией пролиферативной активности. Уменьшается количество экспрессируемой еЖ)8, что влечет за собой уменьшение эндогенного оксида азота и стимулирует увеличение экспрессии другой изоформы - ¡МЖ

В составе инфильтратов начинают появляться фибробласты, которые способствуют уменьшению зон деструкции.

Тем не менее, видимо, из-за продолжающейся гипоксии остаются высокими масштабы деструктивных изменений ткани легкого и интерстициального отека. Экспрессия провоспалительных цитокинов оставалась по-прежнему высокой, однако уже наблюдали признаки стимуляции неоангиогенеза, который уменьшил гипоксию и все связанные с ней негативные эффекты.

На 10 сутки после инфицирования, в макрофагах происходит полное переключение на экспрессию ПчЮБ вместо еМЖ Однако, следует отметить, что в эндотелиоцитах экспрессия данной ЫО-синтазы носит конститутивный характер, вероятно из-за постоянного контакта этих клеток с вирусом в связи с ранней виремией. Выровнявшиеся концентрации N0 позволяют ему оказывать его обычные физиологические эффекты - регулировать биосинтезирующую функцию эндотелия и его функциональное состояние и поддержание баланса про- и антиапоптических механизмов (Курашвили А.Н. и др., 2003). К 10 суткам

93 во всех трех типах исследуемых клеток уменьшалась экспрессия РСЫА и количество инфильтратов уменьшалось до показателей 1 суток эксперимента, уменьшалось количество зон кровоизлияний и практически не наблюдался альвеолярный отек.

Гипоксия вызывает изменения в синтезе и высвобождении вазоактивных веществ, стимулирует клеточную пролиферацию в стенках сосудов, синтез внеклеточного матрикса и пониженную сократимость легочных артерий. С другой стороны, нарастающие деструктивно-отечные изменения ведут к изменению объема легких, что способствует механическому сдавлению сосудов и это в свою очередь поддерживает гипоксию. Все эти факторы приводят к нарастанию полиорганной недостаточности и, даже несмотря на уменьшающиеся деструктивные изменения на 14 сутки эксперимента, полного выздоровления не происходит, так как активизируются процессы фиброгенеза (прил. 1).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ковнер, Анна Владимировна, 2012 год

1. Абатуров А.Е. Опсонизирующая сеть протеинов системы неспецефической защиты респираторного тракта. Коллектины: маннозосвязывающий лектин, фиколины // Теорет. Мед. 2010. - 6(27). - С. 104-108.

2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. Руководство. М.: Медицина, 1990.-384 с.

3. Болдырев М.Н., Алексеев Л.П. HLA и естественный отбор. Гипотеза «преимущества функциональной гетерозиготности» //Иммунол. 2006. -27(3). - С.172-176.

4. Дарманян A.C. Эффективность и безопасность ингибитора нейраминидазы осельтамивира у детей // Пед. Фармакол. 2007. - 4(5). - С. 54—59.

5. Еропкин М.Ю., Гудкова, Т.М., Даниленко Д.М. и др. Пандемический грипп 2009 г. в России: происхождение, антигенные, биологические свойства вируса и чувствительность к противовирусным препаратам // Рос. Мед. Жур. -2010.-18(7).-С. 410-415.

6. Ерохин В.В., Земскова З.С., Шилова М.В. Патологическая анатомия туберкулеза. М.: Медицина, 2002. - 149 с.

7. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: Гэотар-Медиа, 2005. - 356 с.

8. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н., Мезенцева М.В. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях // Циток. и Воспал. 2004. - 3(1). - С. 14—26.

9. Ешану B.C. Цитокины и их биологические эффекты при некоторых болезнях печени // Клин. Персп. Гастроэнтр., Гепатол. 2004. - 5. - С. 11-17.

10. Ю.Зайцев В.Б., Абдуллин Т.Г., Муслимов С.А. и др. Морфогенез и гистофизиология системы мононуклеарных фагоцитов человека // Междун. Ж. Прикл. и Фунд. Иссл. 2010. - 6. - С. 24-26.

11. П.Кармышева В.Я., Гулевская Т.С., Погодина В.В. Морфологические изменения и накопление прионов в коре мозжечка при болезни Крейтцфельдта-Якоба // Архив патол. 2007. - 6. - С Л 0-15.

12. Kapp Я. Макрофаги. Обзор ультраструктуры и функции. М.: Медицина, 1978.-250 с.

13. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Цитокины. М.: Фолиант, 2008. -552с.

14. Киселев О.И., Ткаченко Б.И., Ершов Ф.И. Индукция интерферонов: новые подходы к созданию функциональных индукторов // Мед. Акад. Ж. -2005.-5(2).-С. 76-95.

15. Кудрявцев И.В., Полевщиков A.B. Эволюция каскада комплемента: ранние этапы // Циток. и Воспал. 2005. - 4(1). - С. 11-21.

16. Кузнецов O.K., Степанова JI.A. Механизмы возможного появления пандемического вируса из возбудителя гриппа птиц // Вирусол. 2006. -7. - С. 337-348.

17. Jlycc JI.B. Современные принципы диагностики и терапии грипп // Рос. Мед. Жур. 2009. - 15(5). - С. 407-412.

18. Малкова Е.М., Таранов О.С., Агафонов А.П. и др. Патологические изменения воздухопроводящего компартмента легких мышей при экспериментальном гриппе птиц A/H5N1 // Вирусол. 2009. - 10. - С. 508-523.

19. Маянский А.Н. Вирус гриппа А: строение, экология, патология // Вопросы диагностики в педиатрии. 2009. - 1(6). - С. 8-17.

20. Попов H.H., Романова Е.А. Молекулярные и клеточные механизмы противовирусного иммунитета // BicH. Харк. нац. ун-та. 2002. - 546. - С. 69-72.

21. Потапова О.В., Черданцева JI.A., Шаркова Т.В. и др. Морфофункциональные особенности легочных макрофагов у мышей оппозитных линий СВА и C57Bl/6g // Ж. Фунд. Иссл. 2010. - 10. - С. 34-39.

22. Потапова О.В., Шкурупий В.А., Шаркова Т.В. и др. Исследование профилактической эффективности окисленного декстрана и патоморфологических процессов в легких мышей при гриппе птиц A/H5N1 // Бюл. Экспер. Биол. и Мед. 2010. - 150(12). - С. 650-653.

23. Потапова О.В., Шкурупий В.А., Шаркова Т.В. и др. Структурные изменения в головном мозге мышей, инфицированных вирусом гриппа A/H5N1 // Бюл. Экспер. Биол. и Мед. 2009. - 148(12). - С. 653-656.

24. Потапова О.В., Шкурупий В.А., Шестопалов A.M. и др. Структурные изменения в лимфоидных органах мышей, инфицированных вирусом гриппа птиц H5Nl-cy6THna A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 // Бюл. Сиб. Отд. Рос. Ак. Мед. наук. 2008. - 5. - С. 162-165.

25. Протасова С.Ф., Леонтьева Л.И., Козлова Н.М. Новые препараты на основе интерферонов против вирусов гриппа, включая A (H5N1) // Цитокины и Воспаление 2007. - 6(3). - С. 34-37.

26. Ратникова Л.И., Елисеев В.А., Шип С.А. и др. Роль оксида азота в генезе системных нарушений при инфекционной патологии // Ж. Инфект. -2010.-2(4).-С. 101-102.

27. Ройт А., Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология: перевод с англ. / Под ред. Кандрора, В.И., Маца, А.Н., Певницкого, Л.А. и др. М.: Мир, 2000 - 582 с.

28. Самойлович Е.О., Титов Л.П. Механизмы специфического иммунитета против полиовирусов // Белор. мед. журн. 2003. - 3. - С. 22-27.

29. Свирщевская Е.В., Митрофанов B.C., Шендерова Р.И. и др. Иммунитет при туберкулезе и аспергиллезе (обзор) // Проб. Мед. Микол. 2005. - 7(1). - С. 135-148.

30. Сенников C.B., Курамшин Д.Х., Толоконская Н.П. и др. Экспрессия генов и продукция основных иммунорегуляторных цитокинов при вирусном гепатите С // Цитокины и воспаление. 2003. - 4. - С. 10-13.

31. Симбирцев A.C., Громова А.Ю. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления // Циток. и Воспал. 2005. - 1. - С. 3-10.

32. Сметанникова М.А., Шишкина Л.Н., Сергеев A.A. и др. Влияние глюкокортикоидной иммуносупрессии на течение экспериментальной гриппозной инфекции // Вестник РАМН. 2006. - 6. - Р. 22-27.

33. Сологуб Т.В., Ледванов М.Ю., Малый В.П. и др. Патогенез вирусных инфекций // Ж. Фунд. Иссл. 2009. - 10. - С. 55-60.

34. Соминина A.A., Сорокин Е.В., Царева Т.Р. и др. Вирус гриппа А (H5N1) как один из вероятных возбудителей предстоящей пандемии // Цитокины и Воспаление. 2006. - 5(1). - С. 3-10.

35. Сорокина Е.В., Курбатова Е.А., Масюкова С.А. Особенности иммунного статуса у больных пиодермией // Вест. дерм, и венер. 2005. - 5. - С. 4—9.

36. Титов Л.П. Введение в иммунологию. Иммунокомпетентные клетки // Медицина. 1997. - 2. - С. 36-38.

37. Титов JI.П. Иммунология. Терминологический словарь. Минск: «Беларуская навука», 2004. - 351 с.

38. Тотолян, A.A., Фрейдлин, И.С. Клетки иммунной системы. СПб.: Наука, 2000. - 150 с.

39. Федорова Н.В. Ведение больных бронхиальной астмой в общей врачебной практике // Сем. Рос. Врач. 2008. - 12(3). - С. 4-23.

40. Фисталь Э.Я., Носенко Е.М., Макиенко В.В. и др. Медицинский озон в комбустиологии // Мистецтво лжування. 2006. - 12. - С. 56-62.

41. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты. Спб.: НТФФ Полисан, 1998.- 114 с.

42. Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов. М.: Медицина, 1984.-272 с.

43. Хаитов P.M., Гущин И.С., Пинегин Б.В. и др. Экспериментальное изучение иммунотропной активности фармакологических препаратов // Ведом. Фарм. комитета. 1999. - 1. - С. 31-36.

44. Чичахов Д.А., Пулин М.А. Выделение альвеолярный макрофагов из бронхоальвеолряной лаважной жидкости у новорожденных на градиенте перколла // Неонатал. СПбПМА. 2007. - 3. - С. 7-9.

45. Шаркова Т.В., Потапова О.В., Шкурупий В.А. и др. Структурные изменения в печени мышей, инфицированных вирусом гриппа птиц субтипа H5N1 // Бюл. экспер. биол. и мед. 2008. - 146(8). - С. 210-213.

46. Шаронов A.C., Шаронова И.А. Макрофаги и их секреторная функция при вирусных инфекциях // Тихооке. Мед. Ж. 2003. - 2. - С. 57-58.

47. Шестопалов A.M., Шаршов К.А., Зайковская A.B. и др. Изучение патогенности штаммов вируса гриппа птиц Н5Ш-субтипа, выделенных на территории Российской Федерации, на мышиной модели // Бюл. экспер. биол. и мед. 2008. - 146(9). - С. 317-319.

48. Шестопалова Л.В., Шкурупий В.А., Шаркова Т.В. и др. Структурные изменения легких у мышей, инфицированных вирусом гриппа птиц H5N1 субтипа // Вестник НГУ: Биол., клин. мед. 2008. - 6(3-2). - С. 3-10.

49. Шкурупий В.А. Туберкулезный гранулематоз. Цитофизиология и адресная терапия. М.: Изд-во РАМН, 2007. - 536 с.

50. Шкурупий В.А., Курунов Ю.Н., Яковченко H.H. Лизосомотропизм -проблемы клеточной физиологии и медицины. Н.: НГМА, 1999. - 290 с.

51. Шкурупий В.А., Ткачев В.О., Потапова О.В. и др. Морфофункциональные особенности иммунной системы у мышей линий СВА и C57BI/6g // Бюл. экспер. биол. и мед. 2010. - 12. - С. 70-73.

52. Шувалова Е.П., Белозеров Е.С., Беляева Т.В. Инфекционные болезни / Под ред. Шуваловой Е.П. М: Медицина, 2001. - 720 с.

53. Abdel-Moneim A.S., Afifi М.А., El-Kady M.F. Genetic drift evolution under vaccination pressure among H5N1 Egyptian isolates // J. Virol. 2011. -8(283).-P. 23-35.

54. Ahmed S.A., Karpuzoglu E., Khan D. Effects of sex steroids on innate and adaptive immunity. In: Klein SL, Roberts CW, editors. Sex hormones and immunity to infection. 2010. - Berlin: Springer-Verlag. - pp. 19-52.

55. Aldridge J.R., Moseleya C.E., Boltz D.A. et al. TNF/iNOS-producing dendritic cells are the necessary evil of lethal influenza virus infection // PNAS. -2009.- 106(13).-P. 5306-5311.

56. Ali J., Summer W.G., Levitzky M.G. Pulmonary Pathophysiology. 2nd Ed. Atlanta: McGraw-Hill, 2004. - 250 p.

57. Andrejeva J., Childs K.S., Young D.F. et al. The V proteins of paramyxoviruses bind the IFN-inducible RNA helicase, mda-5, and inhibit its activation of the IFN-beta promoter // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2004. - 101. - P. 64-69.

58. Angelava N.A., Angelava A.V. Epidemiology, clinical picture, prevention and treatment of Avian influenza // Georg. Med. News. 2006. - 131. - P. 69-76.

59. Ayora-Talavera G., Shelton IT, Scull M.A. et al. Mutations in H5N1 influenza virus hemagglutinin that confer binding to human tracheal airway epithelium//PLoS one. 2009. -4(11).-P. 7836-7842.

60. Bai Y.Q., Xu G., Gong Z.L. et al. Pathologic changes caused by highly pathogenic H5N1 avian influenza virus: postmortem study of a cause // Zh. B. Li Xue Za Zhi. 2006. - 35(9). - P. 545-549.

61. Balamugesh Т., Kaur S., Majumdar S. et al. Surfactant protein-A levels in patients with acute respiratory distress syndrome // Indian J. Med. Res. 2003. -117. - P. 129-133.

62. Barchet W., Cella M., Colonna M. Plasmacytoid dendritic cells-virus experts of innate immunity// Semin. Immunol. -2005. 17. -P. 53-61.

63. Baumgarth N., Herman O.C., Jager G.C. et al. B-l and B-2 cell-derived immunoglobulin M antibodies are nonredundant components of the protective response to influenza virus infection // J. Exp. Med. 2000. - 192(2). - P. 271-280.

64. Beleslin-Colcic B.B., Cokic V.P., Wang L. et al. Erythropoietin and hypoxia increase erythropoietin receptor and nitric oxide levels in lung microvascular endothelial cells // Cytokine. 2011. - 54(2). - P. 129-135.

65. Belser J.A., Maines T.R., Tumpey T.M. et al. Influenza A virus transmission: contributing factors and clinical implications // Expert. Rev. Mol. Med.-2010.- 12.-P. 30-39.

66. Belshe R.B. The origins of pandemic influenza—lessons from the 1918 virus // N. Engl. J. Med. 2005. - 353(21). - P. 2209-2211.

67. Bernasconi D., Amici C., La Frazia S. et al. The IkB kinase is a key factor in triggering influenza A virus-induced inflammatory cytokine production in airway epithelial cells // J. Biol. Chem. 2005. - 280(25). - P. 127-134.

68. Beutler B., Cerami A. The biology of cachectin/TNF-a primary mediator of the host response // Ann. Rev. Immunol. 1989. - 7. - P. 625.

69. Bewley M.A., Pham T.K., Marriott H.M. et al. Proteomic evaluation and validation of cathepsin D regulated proteins in macrophages exposed to Streptococcus pneumoniae // Mol. Cell Proteomics. 2011. - 7. -P. 145-189.

70. Biron C.A. Interferons alpha and beta as immune regulators—a new look // Immunity.-2001.- 14.-P. 661-664.

71. Boehme K.W, Compton T. Innate sensing of viruses by toll-like receptors // J.Virol. 2004. - 78. - P. 67 - 73.

72. Brauer L., Kindler C., Jager K. et al. Detection of surfactant proteins A and D in human tear fluid and the human lacrimal system // Invest. Ophthall. Vis. Sci. 2007. - 48(9). - P. 3945-3953.

73. Brennan F.M., Chantry D., Jackson A. et al. Inhibitory effect of TNF alpha antibodies on synovial cell interleukin-1 production in rheumatoid arthritis // Lancet. 1989. - 2(8657). - P. 244-247.

74. Brincks E.L., Katewa A., Kucaba T.A., et al. CD8 T-cells utilize TRAIL to control Influenza virus infection // Immunol. 2008. - 181. - P. 4918-4925.

75. Brown C.D., Kreilgaard L., Nakakura M. et al. Release of PEGylated granulocyte-macrophage colony-stimulating factor from chitosan/glycerol films // J. Control. Release. 2001. - 72(1-3). - P. 35-46.

76. Brydon E.W., Morris S.J., Sweet C. Role of apoptosis and cytokines in influenza virus morbidity // FEMS Microbiol Rev. 2005. - 29(4). - P. 837-850.

77. Buchy P., Mardy S., Vong S. et al. Influenza A/H5N1 virus infection in humans in Cambodia // J. Clin. Virol. 2007. - 39(3). - P. 164-168.

78. Burster T., Giffon T., Dahl M.E. et al. Influenza A vims elevates active cathepsin B in primary murine DC // Int. Immunol. 2007. - 19(5). - P. 645-655.

79. Burggraaf S., Bingham J., Payne J. et al. Increased inducible nitric oxide synthase expression in organs is associated with a higher severity of H5N1 influenza vims infection // PLoS One. 2011. - 6(1). - P. 145-161.

80. Buss I.H., Senthilmohan R., Darlow B.A. et al. 3-Chlorotyrosine as a marker of protein damage by myeloperoxidase in tracheal aspirates from preterm infants: association with adverse respiratory outcome // Ped. Res. 2003. - 53. - P. 455-462.

81. Carman C.V., Springer T.A. Trans-cellular migration: cell-cell contacts get intimate // Curr. Opin. Cell Biol. 2008. - 20(5). - P. 533-540.

82. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Influenza activity -United States and worldwide, June 13-September 25, 2010 // MMWR Morb. Mortal. Wlcly. Rep.-2010. - 59(39).-P. 1270-1273.

83. Chakravarty S., Herkenham M. The toll receptors family: from microbial recognition to seizures // Epilepsy Current. 2006. - 6. - P.l 1-13.

84. Chan M.C., Chan R.W., Yu W.C. et al. Influenza H5N1 virus infection of polarized human alveolar epithelial cells and lung microvascular endothelial cells //Respir. Res.-2009.- 10.-P. 102-109.

85. Chan M.C., Cheung C.Y., Chui W.H. et al. Proinflammatory cytokine responses induced by influenza A (H5N1) viruses in primary human alveolar and bronchial epithelial cells // Respir. Res. 2005. - 6. - P. 135-142.

86. Chan P.K. Outbreak of avian influenza A(H5N1) virus infection in Iiong Kong in 1997 // Clin. Infect. Dis. 2002. - 34. - P. 58-64.

87. Chang W.C., White M.R., Moyo P. et al. Lack of the pattern recognition molecule mannose-binding lectin increases susceptibility to influenza A virus infection // BMC Immunol. 2010. - 11. - P. 64-76.

88. Chen H., Deng G., Li Z. et al. The evolution of LI5N1 influenza viruses in ducks in southern China // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004. - 101. - P. 10452-10457.

89. Cheung C.Y., Poon L.L., Lau A.S. et al. Induction of proinflammatory cytokines in human macrophages by influenza A (H5N1) viruses: a mechanism for the unusual severity of human disease?//Lancet. 2002. - 360. - P. 1831-1837.

90. Chroneos Z.C., Sever-Chroneos Z., Shepherd V.L. Pulmonary surfactant: an immunological perspective // Cell Physiol. Biochem. 2010. - 25(1). - P. 13-26.

91. Cioffi D.L., Pandey S., Alvarez D.F. et al. Terminal sialic acids are an important determinant of pulmonary endothelial barrier integrity // Am, J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2012. - 302(10). - P. 1067-1077.

92. Clark H., Palaniyar N., Hawgood S. et al. A recombinant fragment of human surfactant protein D reduces alveolar macrophage apoptosis and pro-inflammatory cytokines in mice developing pulmonary emphysema // Ann NY Acad. Sci. -2003.- 1010.-P. 113-116.

93. Conus S., Perozzo R., Reinheckel T. et al. Caspase-8 is activated by cathepsin D initiating neutrophil apoptosis during the resolution of inflammation // J. Exp. Med. 2008. - 205. - P. 685-698.

94. Coulombe P.A., Lassonde G., Côté M.G. Acute sensitivity of BHT-induced alveolar toxicity to a diquat challenge in murine lungs // Exp. Mol. Pathol. 1987. -47(2).-P. 241-261.

95. Conenello G.M., Zamarin D., Perrone L.A. et al. A single mutation in the PB1-F2 of H5N1 (HK/97) and 1918 influenza A viruses contributes to increased virulence // PLoS Pathog. 2007. - 3(10). - P. 1414-1421.

96. Cook I.F. Sexual dimorphism of humoral immunity with human vaccines // Vaccine. 2008. - 26. - P. 3551-3555.

97. Crouch E., Wright J.R. Surfactant proteins a and d and pulmonary host defense // Annu Rev. Physiol. 2001. - 63. - P. 521-554.

98. Daly N.L., Chen Y.K., Rosengren K.J. et al. Retrocyclin-2: structural analysis of a potent anti-fflV x- defensin // Biochem. 2007. - 46(35). - P. 9920-9928.

99. Danese S., Dejana E., Fiocchi C. Immune regulation by microvascular endothelial cells: directing innate and adaptive immunity, coagulation, and inflammation // Immunol. 2007. - 178. - P. 6017-6022.

100. Davis J.S., Ikemizu S., Evans E.J. et al. The nature of molecular recognition by T-cells //Nature immunology. 2003. -4(3). - P. 217-224.

101. Deng R., Lu M., Korteweg C. et al. Distinctly different expression of cytokines and chemokines in the lungs of two H5N1 avian influenza patients 11 J. Pathol. 2008. - 216(3). - P. 328-336.

102. Du Bois R.M., Kriegova E., Melle C. et al. Protein profiles of bronchoalveolar lavage fluid from patients with pulmonaiy sarcoidosis // Am. J. of Resp. and Crit. Care Med.-2006.- 173.-P. 1145-1154.

103. Dybing J.K., Schultz-Cherry S., Swayne D.E. et al. Distinct pathogenesis of hong kong-origin H5N1 viruses in mice compared to that of other highly pathogenic H5 avian influenza viruses // J. Virol. 2000. - 74(3). - P. 1443-1450.

104. Durand M.P. Human and avian influenza due to the H5N1 vims // Sante. -2007.-17(1).-P. 3-10.

105. Eisner M.D., Parsons P., Matthay M.A. et al. Plasma surfactant protein levels and clinical outcomes in patients with acute lung injuiy // Thorax. 2003. - 58(11). - P. 983-988.

106. Ezekowitz R.A. Role of the mannose-binding lectin in innate immunity // J. Infect. Dis.-2003.- 187(2). -P. 335-339.

107. Finberg R.W., Wang J.P., Kurt-Jones E.A. Toll like receptors and viruses // Rev. Med. Virol.-2007. 17(1).-P. 35^3.

108. Furuya Y., Chan J., Regner M. et al. Cytotoxic T-Cells are the predominant players providing cross-protective immunity induced by y-irradiated Influenza A viruses // J. Virol. 2010. - 9(84). - P. 4212-4221.

109. Fish E.N. The X-files in immunity: sex-based differences predispose immune responses // Nat. Rev. Immunol. 2008. - 8. - P. 737-744.

110. Fouchier R.A.M., Munster V., Wallensten A. et al. Characterization of a Novel Influenza A Virus Hemagglutinin Subtype (HI6) Obtained from Black-Headed Gulls // J. Virol. 2005. - 79(5). - P.2814-2822.

111. Foy E.s Li K., Sumpter R. Jr. et al. Control of antiviral defenses through hepatitis C virus disruption of retinoic acid-inducible gene-I signaling // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. - 102. - P. 86-91.

112. Fraser D.A., Tenner A.J. Directing an appropriate immune response: the role of defense collagens and other soluble pattern recognition molecules // Curr. Drug Targets. 2008. - 9(2). - P. 113-122.

113. Fritzsche C., Schleicher U., Bogdan C. Endothelial nitric oxide synthase limits the inflammatory response in mouse cutaneous leishmaniasis // Immunobiology. 2010. - 215(9-10). - P. 826-832.

114. Fukushi M., Ito T., Oka T. et al. Serial histopathological examination of the lungs of mice infected with influenza A virus PR8 strain // PLoS One. 2011. -6(6).-P. 207-217.

115. Gabriel G., Dauber B., Wolff T. et al. The viral polymerase mediates adaptation of an avian influenza virus to a mammalian host // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2005. - 102. - P. 18590-18595.

116. Galea E., Reddi J., Feinstein D.L. Differential suppression of glial nitric oxide synthase induction by structurally related tyrosine kinase inhibitors // Neurosci. Lett. 1995. - 200(3). - P. 195-198.

117. Gamblin S.J., Skehel J.J. Influenza haemagglutinin and neuraminidase membrane glycoproteins // J. Biol. Chem. 2010. - 285(34). - P. 110.

118. Ganz T. Defensins: antimicrobial peptides of innate immunity // Nat. Rev. -2003.-3.-P. 710-720.

119. Gao R., Dong L., Dong J. et al. A systematic molecular pathology study of a laboratory confirmed H5N1 human case // PLoS One. 2010. - 5(10). - P. 315-325.

120. García-Sastre A., Egorov A., Matassov D. et al. Influenza A virus lacking the NS1 gene replicates in interferon-deficient systems // Virology. 1998. - 252. - P. 324-330.

121. Gazit R., Gruda R., Elboim M. et al. Lethal influenza infection in the absence of the natural killer cell receptor gene Ncrl // Nat. Immunol. 2006. -7(5).-P. 517-523.

122. Geissmann F., Manz M.G., Jung S. et al. Development of monocytes, macrophages, and dendritic cells // Science. 2010 - 327(5966). - P. 656-661.

123. Gordon S., Martinez F.O. Alternative activation of macrophages: mechanism and functions // Immunity. 2010 - 32(5). - P. 593-604.

124. Gram K., Yang S., Steiner M. et al. Simultaneous absence of surfactant proteins A and D increases lung inflammation and injury after allogeneic HSCT in mice // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2009. - 296(2). - P. 167-175.

125. Groeneveld A.B. Vascular pharmacology of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome // Vascul. Pharmacol. 2002. - 39(4-5). - P. 247-256.

126. Gu J., Xie Z., Gao Z. et al. H5N1 infection of the respiratory tract and beyond: a molecular pathology study // Lancet. 2007. - 370(9593). - P. 1137-1145.

127. Guo Y.; Dong J., Wang M. Studies on the basis of molecular biology of the phase change of influenza A(H1N1) viruses // Zhong. Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2000. - 14(1). - P. 9-13.

128. Guzik T.J., Korbut R., Adamek-Guzik T. Nitric oxide and superoxide in inflammation and immune regulation // J. Phys. Pharm. 2003. - 54(4). - P. 469-487.

129. Ha Y., Stevens D.J., Skehel J.J. et al. H5 avian and H9 swine influenza virus haemagglutinin structures: possible origin of influenza subtypes // EMBO J. -2002.-21(5)-P. 865-875.

130. Haitsma J.J., Lachmann R.A., Lachmann B. Lung protective ventilation in ARDS: role of mediators, PEEP and surfactant // Monaldi Arch. Chest. Dis. -2003.-59(2).-P. 108-118.

131. Hampson A.W., Mackenzie J.S. The influenza viruses // Med. J. Aust. -2006.- 185(10).-P. 39-43.

132. Hansen S., Holmskov U. Structural aspects of collectins and receptors for collectins // Immunobiology. 1998. - (2). - P. 165-189.

133. Hao S., Baltimore D. The stability of mRNA influences the temporal order of the induction of genes encoding inflammatory molecules // Nat. Immunol. -2009.- 10.-P. 281-288.

134. Hartshorn K.L., Crouch E.C., White M.R. et al. Evidence for a protective role of pulmonary surfactant protein D (SP-D) against influenza A viruses // J. Clin. Invest. 1994. - 94. - P. 311-319.

135. Hartshorn K.L., White M.R., Tecle T. et al. Innate defense against influenza A virus: activity of human neutrophil defensins and interactions of defensins with surfactant protein D // Immunol. 2006. - 176(11). - P. 6962-6972.

136. Hartshorn KL, White MR, Shepherd V, et al. Mechanisms of anti-influenza activity of surfactant proteins A and D: comparison with serum collectins // Am. J. Physiol. 1997. - 273(6). - P. 1156-1166.

137. Hashimoto Y., Moki T., Takizawa T. et al. Evidence for phagocytosis of influenza virus-infected, apoptotic cells by neutrophils and macrophages in mice // Immunol. 2007. - 178. - P. 48-57.

138. Hawgood S., Brown C., Edmondson J. et al. Pulmonary collectins modulate strain-specific influenza A virus infection and host responses // J. Virol. 2004. -78(16).-P. 8565-8572.

139. Headley A.S., Tolley E., Meduri G.U. Infections and the inflammatory response in acute respiratory distress syndrome // Chest. 1997. - 111. - P. 1306— 1321.

140. Heinrich S.M., Griese M. Assessment of surfactant protein A (SP-A) dependent agglutination//BMC Pulm. Med.-2010. 10.-P. 59-67.

141. Herold S., von Wulffen W., Steinmueller M. et al. Alveolar epithelial cells direct monocyte transepithelial migration upon influenza virus infection: impact of chemokines and adhesion molecules //Immunol. 2006. - 77(3). - P. 1817-1824.

142. Ho J.W., Hershkovitz O., Peiris M. et al. H5-type influenza hemagglutinin is functionally recognized by the natural killer activating receptor, NKp44 // J. Virol. 2007. - 82(4). - P. 28-32.

143. Hofmann P., Sprenger H., Kaufmann A. et al. Susceptibility of mononuclear phagocytes to influenza A virus infection and possible role in the antiviral response // J. Leukocyte Biol. 1997. - 61. - P. 408^114.

144. Honda Y., Takahashi H., Kuroki Y. et al. Decreased contents of surfactant proteins A and D in BAL fluids of healthy smokers // Chest. 1996. - 109. - P. 10061009.

145. Hortobagyi L., Kierstein S., Krytska K. Surfactant protein D inhibits TNF-alpha production by macrophages and dendritic cells in mice // J. Allergy Clin. Immunol.-2008.- 122(3).-P. 521-528.

146. Hotchkiss R.S., Strasser A., McDunn J.E. et al. Cell death // N. Engl. J. Med. -2009.-361.-P. 1570-1583.

147. Hullin-Matsuda F., Ishitsuka R., Takahashi M. et al. Imaging lipid membrane domains with lipid-specific probes // Methods Mol. Biol. 2009. - 580. - P. 203-220.

148. Hussain S., Wright J.R., Martin W.J. 2nd. Surfactant protein A decreases nitric oxide production by macrophages in a tumor necrosis factor-alpha-dependent mechanism // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2003. - 28(4). - P. 520-527.

149. Ignatius A., Schoengraf P., Kreja L. et al. Complement C3a and C5a modulate osteoclast formation and inflammatory response of osteoblasts in synergism with IL-1 j3 // J. Cell Biochem. 2011. - 112(9). - P. 2594-25605.

150. Ilyushina N.A., Seiler J.P., Rehg J.E. et al. Effect of neuraminidase inhibitor-resistant mutations on pathogenicity of clade 2.2 A/Turkey/15/06 (H5N1) influenza virus in ferrets // PLoS Pathog. 2010. - 6(5). - P. 1436-1442.

151. Jakel A., Clark H., Reid K.B. The human lung surfactant proteins A (SP-A) and D (SP-D) interact with apoptotic target cells by different binding mechanisms // Immunobiology. 2010. - 215(7). - P. 551-558.

152. Jang PI., Boltz D., Sturm-Ramirez K. et al. Highly pathogenic H5N1 influenza virus can enter the central nervous system and induce neuroinflammation and neurodegeneration // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. - 106(33). - P. 14063-14068.

153. Jayasekera J.P., Moseman E.A., Carroll M.C. Natural antibody and complement mediate neutralization of influenza vims in the absence of prior immunity // J. Virol. 2007. - 81(7). - P. 3487-3494.

154. Jenkins M.R., Kedzierska K., Doherty P.C. et al. Heterogeneity of effector phenotype for acute phase and memory influenza A virus-specific CTL // Immunol. -2007.-179.-P. 64-70.

155. Jia D., Rahbar R., Chan R.W. et al. Influenza virus non-structural protein 1 (NS1) disrupts interferon signaling // PLoS One. 2010. - 5(11). - P. 123-135.

156. Jiang M., Osterlund P., Sarin L.P. et al. Innate immune responses in human monocyte-derived dendritic cells are highly dependent on the size and the 5' phosphorylation of RNA molecules // Immunol. 2011. - 187(4). - P. 1713-1721.

157. Juckem L.K., Boehme K.W., Feire A.L. et al. Differential initiation of innate immune responses induced by human cytomegalovirus entry into fibroblast cells // Immunol. 2008. - 180(7). - P. 65-77.

158. Kacergius T., Ambrozaitis A., Deng Y.et al. Neuraminidase inhibitors reduce nitric oxide production in influenza virus-infected and gamma interferon-activated RAW 264.7 macrophages // Pharmacol. Rep. 2006. - 58(6). - P. 924-930.

159. Karpala A.J., Bingham J., Schat K.A. et al. Highly pathogenic (H5N1) avian influenza induces an inflammatory T helper type 1 cytokine response in the chicken // J. Interferon Cytokine Res. 2011. - 31 (4). - P. 393-400.

160. Karupiah G. Type 1 and type 2 cytokines in antiviral defense // Vet. Immunol. Immunopathol. 1998. - 63(1-2). - P. 105-109.

161. Kato H., Sato S., Yoneyama M. et al. Cell type-specific involvement of RIG-I in antiviral response // Immunity. 2005. - 23. - P. 19-28.

162. Kawai T., Takahashi K., Sato S. et al. IPS-1, an adaptor triggering RIG-I- and Mda5-mediated type I interferon induction // Nat. Immunol. 2005. - 6. - P. 81-88.

163. Kim A.H., Dimitriou I.D., Holland M.C. et al. Complement C5a receptor is essential for the optimal generation of antiviral CD8+ T cell responses // J. Immunol. 2004. - 173(4). - P. 2524-2529.

164. Kingma P.S., Zhang L., Ikegami M. et al. Correction of pulmonary abnormalities in Sftpd -/- mice requires the collagenous domain of surfactant protein D // J. Biol. Chem. 2006. - 281(34). - P. 24496-24505.

165. Klein S.L., Jedliclca A., Pekosz A. The Xs and Y of immune responses to viral vaccines // Lancet Infect. Dis. 2010. - 10(5). - P. 338-349.

166. Klein S.L., Pekosz A., Passaretti C. et al. Sex, gender and influenza. -2010. Geneva: World Health Organization. - 1-58 pp.

167. Koch A., Melbye M., Sorensen P. et al. Acute respiratory tract infections and mannose-binding lectin insufficiency during early childhood // JAMA. 2001. - 285.-P. 1316-1321.

168. Korteweg C., Gu J. Pandemic influenza A (H1N1) virus infection and avian influenza A (H5N1) virus infection: a comparative analysis // Biochem. Cell Biol.-2010.-88(4).-P. 575-587.

169. Kovats S., Carreras E., Agrawal H. Sex steroid receptors in immune cells. In: Klein SL, Roberts CW, editors. Sex hormones and immunity to infection. -Berlin: Springer-Verlag, 2010. 53-92 pp.

170. Kradin R., Matsubara O., Mark E.J. Endothelial nitric oxide synthase expression in pulmonary capillary hemangiomatosis // Exp. Mol, Pathol. 2005. -79(3).-P. 194-197.

171. Kuiken Т., Rimmelzwaan G.F., Van Amerongen G. et al. Pathology of Human Influenza A (H5N1) Virus Infection in Cynomolgus Macaques (Macaca fascicularis) // Vet. Pathol. 2003. - 40. - P. 304-310.

172. Kumar A., Zarychanski R., Pinto R. et al. Critically ill patients with 2009 influenza A(H1N1) infection in Canada // Jama. 2009. - 302. - P. 1872-1879.

173. Kumari K., Gulati S., Smith D.F. et al. Receptor binding specificity of recent human H3N2 influenza viruses // J. Virol. 2007. - 4. - P. 42.

174. Kuroki Y., Takahashi M., Nishitani C. Pulmonary collectins in innate immunity of the lung // Cell Microbiol. 2007. - 9(8). - P. 1871-1879.

175. Laht I M., Lofgren J., Martilla T. et al. Surfactant protein D gene polymorphism associated with severe respiratory syncytial virus infection // Pediatr. Res. 2002. - 51 (6). - P. 696-699.

176. Lam W.Y., Yeung A.C., Chu I.M. et al. Profiles of cytokine and chemokine gene expression in human pulmonary epithelial cells induced by human and avian influenza viruses//J. Virol.-2010. -26(7). P. 344-351.

177. Landsman L, Jung S., Lung macrophages serve as obligatory intermediate between blood monocytes and alveolar macrophages// Immunol. 2007. - 179(6). -P. 3488-3494.

178. Lang P.A., Recher M., Honke N. et al. Tissue macrophages suppress viral replication and prevent severe immunopathology in an interferon-I-dependent manner in mice // Hepatology. 2010. - 52(1). - P. 25-32.

179. Le Bon A., Schiavoni G., DAgostino G. et al. Type I interferons potently enhance humoral immunity and can promote isotype switching by stimulating dendritic cells in vivo // Immunity. 2001. - 14. - P. 461-470.

180. Le Goffic R., Pothlichet J., Vitour D. et al. Cutting edge: influenza A virus activates TLR3-dependent inflammatory and RIG-I-dependent antiviral responses in human lung epithelial cells // Immunol. 2007. - 178(6). - P.68-72.

181. Lee D.C.W., Cheung C.Y., Law A.H.Y, et al. Mitogen-activated protein kinase-dependent hyperinduction of tumor necrosis factor alpha expression in response to avian influenza vims H5N1// J. Virol. 2005. - 79. - P. 147-154.

182. Lee S.M., Gai W.W., Cheung T.K. et al. Antiviral effect of a selective COX-2 inhibitor on H5N1 infection in vitro // Antiviral. Res. 2011. - 91(3). - P. 330-334.

183. Lee S.M., Gardy J.L., Cheung C.Y. et al. Systems-level comparison of host-responses elicited by avian H5N1 and seasonal H1N1 influenza viruses in primary human macrophages // PLoS One. 2009. - 4(12). - P. 72-83.

184. Lekka M.E., Liokatis S., Nathanail C. et al. The impact of intravenous fat emulsion administration in acute lung injury // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2004,- 169(5).-P. 638-644.

185. Le Vine A.M., Hartshorn K., Elliott J. et al. Absence of SP-A modulates innate and adaptive defense responses to pulmonary influenza infection // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2002. - 282(3). - P. 563-572.

186. Le Vine A.M., Whitsett J.A., Hartshorn K.L. et al. Surfactant protein D enhances clearance of influenza A virus from the lung in vivo // Immunol. 2001. - 167(10).-P. 5868-5873.

187. Lewis J.F., Veldhuizen R. The role of exogenous surfactant in the treatment of acute lung injury // Annual Review of Physiology. 2003. - 65. - P. 613-642.

188. Li Y.G., Chittaganpitch M., Waicharoen S. et al. Characterization of H5N1 influenza vimses isolated from humans in vitro// J. Virol.-2010. -7. P. 112-118.

189. Liem N.T., Nakajima N., Phat L.P. et al. H5N1-infected cells in lung with diffuse alveolar damage in exudative phase from a fatal case in Vietnam // J. Infect. Dis. 2008. - 61. - P. 157-160.

190. Lipatov A.C., Smirnov Iu.A., Kaverin N.V. et al. Evolution of avian influenza viruses H5N1 (1997-2004) in southern and south-eastern Asia //Vopr. Virusol. 2005. - 50(4). - P. 11-17.

191. Lipatov A.S., Andreansky S.5 Webby R.J. et al. Pathogenesis of Hong Kong H5N1 influenza virus NS gene reassortants in mice: the role of cytokines and B- and T-cell responses // J. Gen. Virol. 2005. - 86(4). - P. 1121-1130.

192. Lipatov A.S., Kwon Y.K., Sarmento L.V. et al. Domestic pigs have low susceptibility to H5N1 highly pathogenic avian influenza viruses // PLoS Pathog.2008.-4(7).-P. 100-108.

193. Lipatov A.S., Webby R.J., Govorkova E.A. et al. Efficacy of H5 influenza vaccines produced by reverse genetics in a lethal mouse model // J. Infect. Dis. 2005. -191(8).-P. 1216-1220.

194. Lu M., Xie Z.G., Gao Z.C. et al. Histopathologic study of avian influenza H5N1 infection in humans // Zh. Bing Li Xue Za Zhi. 2008. - 37(3). - P. 145-149.

195. Lucas R., Vérin A.D., Black S.M. et al. Regulators of endothelial and epithelial barrier integrity and function in acute lung injury // Biochem. Pharmacol. -2009.-77.-P. 1763-1772.

196. Madsen J., Kliem A., Tornoe I. et al. Localization of lung surfactant protein D on mucosal surfaces in human tissues // Immunol. 2000. - 164. - P. 5866-5870.

197. Marriott I., Huet-Hudson Y.M. Sexual dimorphism in innate immune responses to infectious organisms // Immunol. Res. 2006. - 34. - P. 177-192.

198. Mayer B., Hemmens B. Biosynthesis and action of nitric oxide in mammalian cells // Trends Biochem. Sci. 1997. - 22. - P. 477-481.

199. McAuley J.L., Hornung F., Boyd K.L. et al. Expression of the 1918 influenza A virus PB1-F2 enhances the pathogenesis of viral and secondary bacterial pneumonia // Cell Host. Microbe. 2007. - 2(4). - P. 240-249.

200. Min Q.Z., Mana K.A., Ward R.R. et al. Enelow Type II Pneumocyte-CD8 T- Cell Interactions: Relationship between Target Cell Cytotoxicity and Activation // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2001. - 25. - P. 362-369.

201. Mora R., Arold S., Marzan Y. et al. Determinants of surfactant function in acute lung injury and early recovery // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol Physiol. -2000. 279(2). - P. 342-349.

202. Mukhopadhyay P., Rajesh M., Batkai S. et al. Role of superoxide, nitric oxide, and peroxynitrite in doxorubicin-induced cell death in vivo and in vitro // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2009. - 296(5). - P. 1466-1483.

203. Murphy B.R., Webster R.G. Orthomyxoviruses // B. N. Fields, D. M. Knipe, P. M. Howley et al. (ed.) Fields virology. 3rd ed. - Philadelphia, Pa.: Lippincott-RavenPublishers, 1996.-P. 1397-1445.

204. Nakamura S., Kohno S. Anti-influenza virus agent // Nihon. Rinsho. -2012.-70(4).-P. 568-573.

205. Naryzhny S.N., Lee H. Proliferating cell nuclear antigen in the cytoplasm interacts with components of glycolysis and cancer // FEBS Lett. 2010. -584(20).-P. 92-98.

206. Nathan C., Xie Q.W. Regulation of biosynthesis of nitric oxide // J. Biol. Chem. 1994. -269. - P. 13725-13728.

207. Nathanson N. Viral phatogenesis and immunity. Og.:Lippincott Williams & Wilkins, 2002. - 220 p.

208. Ng W.F., To K.F., Lam W.W. et al. The comparative pathology of severe acute respiratory syndrome and avian influenza A subtype FI5N1— a review // Hum. Pathol. 2006. - 37. - P. 381-390.

209. Nie X., Song S., Zhang L. et al. 15-ITydroxyeicosatetraenoic acid (15-HETE) protects pulmonary artery smooth muscle cells from apoptosis via inducible nitric oxide synthase (iNOS) pathway // Prostaglandins Other Lipid Mediat.-2012.-97(1 -2). P. 50-59.

210. Nishimura H., Itamura S., Iwasaki T. et al. Characterization of human influenza A (H5N1) virus infection in mice: neuro-, pneumo- and adipotropic infection//J. Gen. Virol. -2000. 81. - P. 2503-2510.

211. Ocana-Macchi M., Bel M., Guzylack-Piriou L. et al. Hemagglutinin-dependent tropism of H5N1 avian influenza virus for human endothelial cells // J. Virol. 2009. -83(24).-P. 47-55.

212. Owen R.E., Yamada E., Thompson C.I. et al. Alterations in receptor binding properties of recent human influenza H3N2 viruses are associated with reduced natural killer cell lysis of infected cells // J. Virol. 2007. - 81(20). - P. 70-78.

213. Peiris M. Pathogenesis of avian flu H5N1 and SARS // Novartis Found Symp. -2006,-279.-P.56-58.

214. Perrone L.A., Plowden J.IC., García-Sastre A. et al. PI5N1 and 1918 pandemic influenza virus infection results in early and excessive infiltration of macrophages and neutrophils in the lungs of mice // PLoS Pathog. 2008. - 4(8). -P.100-115.

215. Perrone L.A., Szretter K.J., Katz J.M. et al. Mice lacking both TNF and IL-1 receptors exhibit reduced lung inflammation and delay in onset of death following infection with a highly virulent H5N1 virus // J. Infect. Dis. 2010. -202(8).-P. 1161-1170.

216. Pestka S., Krause C.D., Walter M.R, et al. Interferons, interferon-like cytokines and their receptors // Immunol. 2004. - 202. - P.2896-2920.

217. Pothlichet J., Chignard M., Si-Tahar M. Cutting edge: innate immune response triggered by influenza A virus is negatively regulated by SOCS1 and SOCS3 through a RIG-I/IFNAR1-dependent pathway // Immunol. 2008. -180(4).-P. 34-38.

218. Pulendran B., Palucka K., Banchereau J. Sensing pathogens and tuning immune responses // Science. 2001. - 293(5528). - P. 253-256.

219. Reading P., Allison J., Crouch E. et al. Increased susceptibility of diabetic mice to influenza virus infection: compromise of collectin-mediated host defense of the lung by glucose // J. Virol. 1998. - 72. - P. 6884-6887.

220. Reading P., Morey L., Crouch E. et al. Collectin-mediated antiviral host defense of the lung: evidence from influenza virus infection of mice // J. Virol. -1997.-71.-P. 8204-8212.

221. Reading P.C., Bozza S., Gilbertson B. et al. Antiviral activity of the long chain pentraxin PTX3 against influenza viruses // J. Immunol. 2008. - 180(5). -P. 3391-3398.

222. Rock K.L., Kono H. The inflammatory response to cell death // Annu. Rev. Pathol. 2008. - 3. - P. 99-126.

223. Rohm C., Zhou N., Suss J. et al. Characterization of a novel influenza hemagglutinin, H15: criteria for determination of influenza A subtypes // J. Virol.1996.-217.-P. 508-516.

224. Rohn T.T., Catlin L.W. Immunolocalization of influenza A virus and markers of inflammation in the human Parkinson's disease brain // PLoS One. -2011.-6(5).-P. 495-505.

225. Roitt I., Male D.K., Brostoff J. Immunology. -Amsterdam: Elsevier Sci., 2001.-440 p.

226. Rother K., Till G.O., Hansch G.M. The Complement System. -Springer,1997.-563 p.

227. Rubin B.K. Physiology of airway mucus clearance // Respir. Care. 2002. -47(7).-P. 761-768.

228. Ruge C.A., Kirch J., Cañadas O. et al. Uptake of nanoparticles by alveolar macrophages is triggered by surfactant protein A // Nanomedicine. 2011. - 6(25). - P. 35-41.

229. Russella R.J., Haire L.F., Stevens D.J. et al. The structure of H5N1 avian influenza neuraminidase suggests new opportunities for drug design // Nature. 2006. -443(7107).-P. 45-49.

230. Russella R.J., Kenya P.S., Stevensb D.J. et al. Structure of influenza hemagglutinin in complex with an inhibitor of membrane fusion // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2008. - 105(46). - P. 17736-17741.

231. Sakabe S., Iwatsuki-Horimoto K., Takano R. et al. Cytokine production by primary human macrophages infected with highly pathogenic H5N1 or pandemic H1N1 2009 influenza viruses // J. Gen. Virol. 2011. - 92(6). - P. 1428-1434.

232. Salomon R., Franks J., Govorlcova E.A. et al. The polymerase complex genes contribute to the high virulence of the human H5N1 influenza virus isolate A/Vietnam/1203/04 // J. Exp. Med. 2006. - 203. - P.689-697.

233. Salomon R., Hoffmann E., Webster R.G. Inhibition of the cytokine response does not protect against lethal H5N1 influenza infection // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2007.-104(30).-P. 79-81.

234. Salvatore M., Garcia-Sastre A., Ruchala P. et al. a-defensin inhibits influenza vims replication by cell mediated mechanism(s) // J. Inf. Dis. 2007. - 196(6). - P. 835-843.

235. Sarkar M., Chanda S., Chakrabarti S. et al. Surveillance in Eastern India (20072009) revealed reassortment event involving NS and PB1-F2 gene segments among co-circulating influenza A subtypes // J. Virol. 2012. - 9. - P. 33^10.

236. Seo S.H., Hoffmann E., Webster R.G. The NS1 gene of H5N1 influenza viruses circumvents the host anti-viral cytokine responses // Vims Res. 2004. -103(2).-P. 107-113.

237. Serhan C.N., Brain S.D., Buckley C.D. et al. Resolution of inflammation: state of the art, definitions and terms // FASEB J. 2007. - 21(2). - P. 325-332.

238. Seth R.B., Sun L., Ea C.K. et al. Identification and characterization of MAVS, a mitochondrial antiviral signaling protein that activates NF-kappaB and IRF3 // Cell. -2005.-122.-P. 69-82.

239. Shweash M., Adrienne McGachy H., Schroeder J. et al. Leishmania mexicana promastigotes inhibit macrophage IL-12 production via TLR-4 dependent COX-2, iNOS andarginase-1 expression//Mol. Im.-2011.-48(16).-P. 1800-1808.

240. Sirinonthanawech N., Uiprasertkul M., Suptawiwat O. et al. Viral load of the highly pathogenic avian influenza H5N1 vims in infected human tissues // J. Med. Virol. -2011. 83(8). - P. 1418-1423.

241. Skehel J.J., Wiley D.C. Receptor binding and membrane fusion in virus entiy: The influenza hemagglutinin // Annu. Rev. Biochem. 2000. - 69. - P. 531-569.

242. Skold C.M. Remodeling in asthma and COPD-differences and similarities // Clin. Respir. J. 2010. - 4. - P. 20-27.

243. Sorensen G.L., Flusby S., Holmskov U. Surfactant protein A and surfactant protein D variation in pulmonary disease // Immunobiol. 2007. - 212. - P. 381-416.

244. Stark G.R., Kerr I.M., Williams B.R. et al. How cells respond to interferons // Ann. Rev. Biochem. 1998. - 67. - P. 227-264.

245. Stockinger B., Bourgeois C., Kassiotis G. CD4+ memory T cells: functional differentiation and homeostasis // Immunol. Rev. 2006. - 211. - P. 39-48.

246. Strauss J.H., Strauss E.G. Viruses and human disease. San Diego: Acad. Press, 2002.-383 p.

247. Stuart L.M., Henson P.M., Vandivier R.W. Collectins: opsonins for apoptotic cells and regulators of inflammation// Curr. Dir. Autoim. 2006. - 9. - P. 143-161.

248. Suzuki Y., Ito T., Suzuki T. et al. Sialic acid species as a determinant of the host range of influenza A viruses // J. Virol. 2000. - 74. - P. 825-831.

249. Szabo C., Southan G.J., Thiemermann C. et al. The mechanism of the inhibitory effect of polyamines on the induction of nitric oxide synthase: role of aldehyde metabolites // Br. J. Pharmacol. 1994. - 113(3). - P. 757-766.

250. Szretter K.J., Gangappa S., Lu X. et al. Role of Host Cytokine Responses in the Pathogenesis of Avian H5N1 Influenza Viruses in Mice // J. Virol. 2007. -81(6).-P. 2736-2744.

251. Taubenberger J.K. The origin and virulence of the 1918 "Spanish" influenza virus//Proc. Am. Philos. Soc. -2006. 150(1). - P. 86-112.

252. Taubenberger J.K., Morens D.M. 1918 influenza: the Mother of all pandemics //Emerg. Infect. Dis. -2006. 12(1). - P. 15-22.

253. Thepen T., Van Rooijen N., Kraal G. Alveolar macrophage elimination in vivo is associated with an increase in pulmonary immune response in mice // J. Exp. Med. 1989. - 170. - P. 499-509.

254. Thomas P.G., Keating R., Hulse-Post D.J. et al. Cell-mediated protection in influenza infection // Emerg. Infect. Dis. 2006. - 12. - P.48-54.

255. Thongratsakul S., Suzuki Y., Hiramatsu H. et al. Avian and human influenza A virus receptors in trachea and lung of animals // As. Pac. J. Al. Im. 2010. - 28(4). -P. 294-301.

256. Tino M.J., Wright J.R. Surfactant proteins A and D specifically stimulate directed actin-based responses in alveolar macrophages // Am. J. Phys. 2001. -276(1 Pt 1).-P. 164-174.

257. To K.F., Chan P.K.S., Chan K.F. et al. Pathology of fatal human infection associated with avian influenza A virus // Med. Vir. 2001. - 63(3). - P. 242-246.

258. Tokunaga H., Ushirogawa H., Ohuchi M. The pandemic (H1N1) 2009 influenza vims is resistant to mannose-binding lectin // J. Virol. 2011. - 8. - P. 50.

259. Topham D.J., Tripp R.A., Doherty P.C. CD8+T-cells clear influenza virus by perforin or Fas-dependent processes // Immunol. 1997. - 159. - P. 97-100.

260. Uiprasertkul M.P., Kitphati R., Puthavathana P. et al. Apoptosis and pathogenesis of avian influenza A (H5N1) virus in humans // Emerg. Infect. Dis. -2007.- 13(5).-P. 708-712.

261. Uiprasertkul M.P., Puthavathana K., Sangsiriwut P. et al. Influenza A H5N1 replication sites in humans // Emerg. Infect. Dis. 2005. - 11. - P. 1036-1041.

262. Us D. Cytokine storm in avian influenza // Microb. Bui. 2008. - 42(2). - P. 365-380.

263. Van Snick J. Interleikin 6: An Overview // Ann. Rev. Im. 1990. - 8. - P. 253.

264. Vestweber D. Adhesion and signaling molecules controlling the transmigration of leukocytes through endothelium // Im. Rev. 2007. - 218. - P. 178-196.

265. Viemann D., Schmolke M., Lueken A. et al. H5N1 vims activates signaling pathways in human endothelial cells resulting in a specific imbalanced inflammatory response //Immunol. -2011.- 186(1). -P. 164-173.

266. Wagner R., Heuer D., Wolff T. et al. N-Glycans attached to the stem domain of haemagglutinin efficiently regulate influenza A virus replication // J. Gen. Virol. -2002.-83(3).-P. 601-619.

267. Wagner R., Matrosovich M., Klenlc H.D. Functional balance between haemagglutinin and neuraminidase in influenza virus infections // Rev. Med. Virol. -2002.- 12(3).-P. 159-166.

268. Wang J., Nikrad M.P., Phang T. et al. Innate Immune Response to Influenza A Virus in Differentiated Human Alveolar Type II Cells // Am. J. Resp. Cell Mol. Biol.-2011.-45(3).-P. 582-591.

269. Wang J.P., Liu P., Latz E. et al. Flavivirus activation of plasmacytoid dendritic cells delineates key elements of TLR7 signaling beyond endosomal recognition // J. Immunol. 2006. - 177(10). - P. 14-21.

270. Ware L.B. Pathophysiology of acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome // Semin. Resp. Crit. Care Med. 2006. - 27. - P. 337-349.

271. Watanabe T., Watanabe S., Neumann G. et al. Immunogenicity and protective efficacy of replication-incompetent influenza virus-like particles // J. Virol. 2002. -76(2).-P. 767-773.

272. Watanabe Y., Hashimoto Y., Shiratsuchi A. et al. Augmentation of fatality of influenza in mice by inhibition of phagocytosis // Bioch. Bioph. Res. Com. 2005. -337.-P. 881-886.

273. Watford W., Chio A., Wright J. Complement-mediated host defense in the lung // Am. J. Physiol. 2000. - 279. - P.790-798.

274. Webster R.G., Bean W.J., Gorman O.T. et al. Evolution and ecology of influenza A viruses // Microb. Mol. Biol. Rev. 1992. - 56(1). - P. 152-179.

275. White M.R., Crouch E., van Eijk M. et al. Cooperative anti-influenza activities of respiratory innate immune proteins and neuraminidase inhibitor // Am. J. Phys. Lung Cell Mol. Phys. 2005. - 288(5). - P. 831-840.

276. White M.R., Crouch E., Vesona J. et al. Respiratory innate immune proteins differentially modulate the neutrophil respiratory burst response to influenza A vims // Am. J. Phys. Lung Cell Mol. Phys. 2005. - 289(4). - P. 606-616.

277. White M.R., Helmerhorst E.J., Ligtenberg A. et al. Multiple components contribute to ability of saliva to inhibit influenza viruses // Oral Microb. Im. 2009. -24(1).-P. 18-24.

278. White M.R., Tecle Т., Crouch E.C. et al. Impact of neutrophils on antiviral activity of human bronchoalveolar lavage fluid // Am. J. Phys. Lung Cell Mol. Physiol. 2007. - 293(5). - P. 1293-1299.

279. WHO Update: WHO-confirmed human cases of avian influenza A (H5N1) infection, November 2003-May 2008 // Wkly Epid. Rec. 2008. - 83. - P. 415-420.

280. Woo P.C., Tung E.T., Chan K.H. et al. Cytokine profiles induced by the novel swine-origin influenza A/H1N1 vims: implications for treatment strategies // J. Infect. Dis.-2010.-201(3).-P. 346-353.

281. Wright J.R. Immunoregulatory functions of surfactant proteins // Nat. Rev. Im.-2005.-5(1).-P. 58-68.

282. Wu H., Kuzmenko A., Wan S. et al. Surfactant proteins A and D inhibit the growth of Gram-negative bacteria by increasing membrane permeability // J. Clin. Invest. -2003. 111(10). - P. 1589-1602.

283. Wu R., Zhang X., Shao H. et al. Characterization of influenza A vims with nine segments: effect gene segment on vims property // Res. Vet. Sci. 2012. - 93(2). -P. 1076-1080.

284. Wurzer W.J., Ehrhardt C., Pleschka S. et al. NF-kB-dependent induction of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) and Fas/FasL is crucial for efficient influenza vims propagation // J. Biol. Chem. 2004. - 279(30). - P. 31-37.

285. Xu Т., Qiao J., Zhao L. et al. Effect of dexamethasone on acute respiratoiy distress syndrome induced by the H5N1 vims in mice // Eur. Res. J. 2009. - 33(4). -P. 852-860.

286. Xu W., Zhao X., Daha M.R. et al. Reversible differentiation of pro- and antiinflammatory macrophages // Mol. Im. 2012. - 53(3). - P. 179-186.

287. Yao L., Korteweg C., Hsueh W. et al. Avian influenza receptor expression in H5N1-infected and noninfected human tissues // FASEB 2008. - 22. - P. 733-740.

288. Yoneyama M., Kikuchi M., Natsukawa T. et al. The RNA helicase RIG-I has an essential function in double-stranded RNA-induced innate antiviral responses // Nat. Im. 2004. - 5. - P. 730-737.

289. Yu W.C., Chan R.W., Wang J. et al. Viral replication and innate host responses in primary human alveolar epithelial cells and alveolar macrophages infected with influenza H5N1 and H1N1 viruses // J. Virol. 2011. - 85(14). - P. 6844-6855.

290. Yu H., Gao Z., Feng Z. et al. Clinical characteristics of 26 human cases of highly pathogenic avian influenza A (H5N1) virus infection in China // PLoS One. -2008.-3(8).-P. 1-8.

291. Zamarin D., García-Sastre A., Xiao X. et al. Influenza virus PB1-F2 protein induces cell death through mitochondrial ANT3 and VDAC1 // PLoS Pathog. 2005. -l.-P. 345-352.

292. Zaslona Z., Wilhelm J., Cakarova L. et al. Transcriptome profiling of primary murine monocytes, lung macrophages and lung dendritic cells reveals a distinct expression of genes involved in cell trafficking// Respir Res. 2009. 10. - P. 2.

293. Zhang S.Y., Jouanguy E., Sancho-Shimizu V. et al. Human Toll-like receptor-dependent induction of interferons in protective immunity to viruses // Im. Rev. -2007.-220.-P. 225-236.

294. Zhou J., Law H.K., Cheung C.Y. et al. Functional tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand production by avian influenza virus-infected macrophages // J. Infect. Dis. 2006. - 193. - P. 945-953.

295. Zipfel P.F. Complement and immune defense: from innate immunity to human diseases // Imm. Lett. 2009. - 126(1-2). - P. 1-7.

296. Zitzow L.A., Rowe T., Morken T. et al. Pathogenesis of avian influen~~ A (H5N1) viruses in ferrets // J. Virol. 2002. - 76. - P. 4420-4429.