Патоморфологические, молекулярно-клеточные основы патогенеза гриппа A/H5N1 у млекопитающих и особенности его развития при профилактике модифицированным декстраном тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, доктор медицинских наук Потапова, Оксана Валентиновна

• Потапова, Оксана Валентиновна
• доктор медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Потапова, Оксана Валентиновна

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Классификация вирусов гриппа.

1.2 История возникновения и распространения вирусов гриппа А/Н51ч[1.

1.3 Общие сведения о вирусах гриппа типа А.

1.3.1 Строение и химический состав вириона.

1.3.2 Факторы патогенности вирусов гриппа А.

1.3.3 Проникновение вируса в клетку и его репродукция.

1.3.4 Роль изменчивости в патогенности вирусов гриппа А.

1.4 Вирулентность вирусов гриппа А/Н5М1 для млекопитающих и человека.

1.5 Патогенез гриппа А/Н5№ у млекопитающих животных и человека.

1.5.1 Морфогенез гриппа А на моделях млекопитающих.

1.5.2 Клинико-морфологическая картина заболевания у человека.

1.5.3 Противовирусный иммунитет и особенности иммунного ответа при гриппе А/Н51Ч1.

1.5.4 Особенности фиброгенеза при гриппе А/Н5]ЧГ1 и его регуляция.

1.6 Вопросы лечения и профилактики гриппа А.

1.6.1 Вакцины.

1.6.2 Противовирусные препараты.

1.6.3 Применение иммуномодулирующих препаратов при вирусных инфекциях

1.6.4 Влияние декстранов на иммунный ответ.

1.6.5 Биологические свойства окисленных декстранов.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1 Исследование патогенности для млекопитающих (по показателю летальности и средней продолжительности жизни) штамма вируса гриппа A/H5N1 А/goose/Krasnoozerskoy е/627/05.

3.2 Исследование топологии вируса гриппа A/H-5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 в органах мышей в динамике инфекционного процесса.

3.3 Патоморфологические особенности развития инфекционного процесса в органах млекопитающих, инфицированных вирусом гриппа A/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05.

3.3.1 Структурные изменения в органах дыхательной системы мышей, инфицированных вирусом гриппа A/H5N1.

3.3.2 Структурные изменения в печени мышей, инфицированных вирусом гриппа A/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05.

3.3.3 Структурные изменения в паренхиме почек мышей, инфицированных вирусом гриппа A/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05.

3.3.4 Структурные изменения в головном мозге мышей, инфицированных вирусом гриппа A/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/

3.3.5 Структурные изменения в органах иммуногенеза мышей, инфицированных вирусом гриппа A/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05.

3.3.6 Морфогенез инфекционного процесса, индуцированного вирусом гриппа A/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05.

3.4 Молекулярно-клеточные основы патогенеза гриппа A/H5N1 у млекопитающих.

3.4.1 Исследование роли про- и противовспалительных цитокинов в проявлениях патогенности вируса гриппа A/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05.

3.4.2 Исследование кислород-независимых факторов защиты клеток органов мышей после инфицирования вирусом гриппа A/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05.

3.4.3 Исследование кислород-зависимых факторов защиты клеток органов мышей, инфицированных вирусом гриппа А/Н51Ч1 А/^оо8е/Кга8поогег8коуе/627/05.

3.4.4 Пути реализации гибели клеток в органах мышей, инфицированных вирусом гриппа А/Н5Ы1 А^оозе/КгаБпоо2ег8коуе/627/05, и их роль в морфогенезе инфекционного процесса.

3.4.5 Особенности фиброгенеза в органах мышей в динамике развития гриппа А/Н5Ш.

3.4.6 Патогенетические аспекты гриппа А/Н5Ы1 А

§ооБе/Кга8поо2ег8коуе/627/05.

3.5 Патогенетическое обоснование профилактики гриппа А/Н51Ч1 у млекопитающих с применением модифицированного полисахарида диал ьдегиддекстрана).

3.5.1 Исследование профилактической эффективности диальдегиддекстрана у мышей, инфицированных вирусом гриппа А/Н5М1 А

§оо8е/Кга8поогег8коуе/627/05, выбор оптимальной дозы.

3.6 Молекулярно-клеточные особенности гриппа А/Н5ТЧ1 у мышей при профилактическом внутривенном введении диальдегиддекстрана.

3.6.1 Исследование топологии вируса гриппа А/Н5Ы1 А

§оо8е/Кгазпоо2ег8коуе/627/05 в органах мышей после профилактического введения ДАД.

3.6.2 Структурные изменения в органах мышей, инфицированных вирусом гриппа А/Н51Ч1 А^оо8е/Кга8поогег8коуе/627/05 после профилактического введения ДАД.

3.6.3 Структурные изменения в органах иммуногенеза мышей, инфицированных вирусом гриппа А/Н5Ы1 А

§оо8е/Кга8поогег8коуе/627/05 после профилактического введения ДАД.

3.6.4 Исследование цитокинового профиля мышей, инфицированных вирусом гриппа А/Н51ЧГ1 А^оо8е/Кга8поо2ег8коуе/627/05 после профилактического введения ДАД.

3.6.5 Исследование кислород-независимых факторов защиты клеток органов мышей при инфицировании вирусом гриппа А/Н5№ А

§оо8е/Кгазпоо2ег8коуе/627/05 после профилактического введения ДАД.

3.6.6 Исследование кислород-зависимых факторов защиты в органах мышей при инфицировании вирусом гриппа А/Н5Ы1 А

§оозе/Кга8поогегБкоуе/627/05 после профилактического введения ДАД.

3.6.7 Особенности фиброгенеза в легких мышей при инфицировании вирусом гриппа А/Н51М1 А/^оо8е/Кга8поогег8коуе/627/05 после профилактического введения ДАД.

3.6.8 Профилактические эффекты диальдегиддекстрана при экспериментальной инфекции, индуцированной вирусом гриппа А/Н51чП

А/^оо8е/Кга8поогег8коуе/627/05.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патоморфологические, молекулярно-клеточные основы патогенеза гриппа A/H5N1 у млекопитающих и особенности его развития при профилактике модифицированным декстраном»

Грипп занимает особое место в инфекционной патологии человека, не имея себе равных по распространенности и частоте заболеваний. Из известных в настоящее время родов вирусов гриппа типов А, В и С, значимое эпидемическое значение имеют вирусы типа А, обладающие наибольшим количеством антигенных вариантов, большой вирулентностью и контагиозностью и являющиеся причиной крупных эпидемий и пандемий гриппа (Korteweg С., Gu J., 2008; Taubenberger J.К., Morens D.M., 2006).

Среди многообразия штаммов вируса гриппа А выраженной патогенностью обладают субтипы Н5, Н7 и Н9 (Subbarao К. et al. 2000; Webby R., Webster R., 2001). Особый интерес представляет возбудитель гриппа A/H5N1, характерными особенностями которого является широкая географическая распространенность, высокая патогенность для человека, приводящая к тяжелому заболеванию с высокой смертностью при отсутствии специфического иммунитета в человеческой популяции (То K.F. et al., 2001; Pei F. et al., 2005; Suzuki Y., 2005). По пандемическим потенциям высокопатогенный вирус гриппа A/H5N1 в течение последних лет, с момента его первого выделения от гуся в 1996 году, а затем от погибшего человека в 1997 году в Китае (Murphy B.R., Webster R.G., 1996) фактически не изменился. По данным ВОЗ на 10 августа 2012 года заболеваемость человека гриппом A/H5N1 зарегистрирована в 62 странах мира, а общее количество вирусологически подтверждённых случаев заболевания людей, вызванного штаммами гриппа A/H5N1, составило 608, из которых 359 (60%) закончились летальным исходом. При этом среди детей до 15 лет летальность при гриппе A/H5N1 достигает 89% (www.who.int/ru/, 2012).

По оценке ВОЗ благодаря постоянной эволюции вирусов гриппа А, высокой плотности населения в местах активной циркуляции вируса гриппа A/H5N1, его способностью к прямой передаче от птиц к человеку, возможности реассортации с адаптировавшимися в человеческой популяции вирусами, существует постоянная угроза возникновения пандемии (Шварсалон Н.К. и др., 2009; Shortridge K.F. et al., 1998; www.who.int/ru/, 2012).

В 2005 году произошла экспансия гриппа на территорию России. В 2005 году в с. Суздалка Новосибирской области Российской Федерации был впервые зафиксирован падеж домашней птицы, который был вызван вирусом гриппа А/ H5N1. Данные филогенетического анализа изолятов, выделенных на территории Новосибирской области, показали их высокую патогенность для млекопитающих (Evseenko V.A. et al., 2007), что позволяют говорить об исключительно важном значении юга Западной Сибири в распространении высокопатогенных вирусов A/H5N1 в Евразии (Онищенко Г.Г. и др., 2004; Онищенко Г.Г. и др., 2006).

Несмотря на многочисленные исследования, проведенные за последние 10 лет, механизмы высокой вирулентности новых рекомбинантных высокопатогенных штаммов вируса гриппа A/H5N1 остаются малоизученными. Имеющиеся в современной литературе данные не дают полноценного представления о механизмах развития заболевания и его осложнений, что диктует необходимость дальнейшего изучения патогенетических аспектов, особенно для новых, ранее неисследованных штаммов, в частности, выделенных на территории Российской Федерации.

Комплексное исследование на молекулярно-клеточном уровне структурно-функциональных особенностей клеток органов-мишеней у млекопитающих при гриппе A/H5N1 является необходимым условием для понимания основных механизмов развития вирусной инфекции и важнейших ее проявлений, обусловливающих высокую летальность у людей и животных. Это позволит улучшить проспективное прогнозирование исходов инфекционного заболевания и разработать принципиально новые патогенетически обоснованные подходы к профилактике и лечению гриппа A/H5N1 у людей.

Известные современные специфические вакцины и отдельные противогриппозные препараты оказались малоэффективными для лечения и профилактики инфекции, вызванной высокопатогенными вирусами гриппа A/H5N1. Высокая антигенная вариабельность, свойственная вирусам гриппа А, отсутствие специфических вакцин, нерациональная фармакотерапия приводят к быстрому развитию лекарственноустойчивых циркулирующих штаммов и появлению новых штаммов, резистентных к основным противовирусным препаратам (Desheva J.A. et al., 2004; Cheung C.L. et al., 2006; Ilyushina N.A. et al., 2010). Все это определяет особую значимость разработок по созданию новых эффективных средств неспецифической профилактики гриппа А, не оказывающих прямого действия на вирус, что исключало бы возможность возникновения лекарственной резистентности.

С этой целью в современные схемы терапии и профилактики гриппа и ОРВИ включают интерфероны (Watowich S.J. et al., 1994; Cauthen A.N. et al., 2000; Randall R.E., Goodbourn S., 2008) и их индукторы (Ершов Ф.И., Киселев О.И., 2007). Но при их применении не исключены побочные эффекты и развитие гипореактивности при повторном введении (Ершов Ф.И., Киселев О.И., 2005). Следовательно, перспективными для профилактики и лечения гриппа у млекопитающих и человека могли бы стать препараты, способные одновременно индуцировать выработку эндогенных интерферонов и активировать клетки системы мононуклеарных фагоцитов.

Такими средствами являются иммуномодуляторы микробного происхождения, в частности, модифицированные полисахариды (окисленные декстраны), которые способны повышать функциональную активность клеток моноцитарно-макрофагальной системы (Шкурупий В. А., 2007). Однако, исследований, направленных на изучение эффективности этих веществ при вирусных инфекциях и, в частности, при гриппе A/H5N1 у млекопитающих и человека не проводили.

На основании вышеизложенного были сформулированы цель и задачи данного исследования.

Цель исследования: изучить патоморфогенез гриппа А/Н5Ш А^оо8е/Кга8поо2ег8коуе/627/05 у мышей и его молекулярно-клеточные проявления при профилактике модифицированным декстраном.

Задачи исследования:

1. Исследовать патогенность вируса гриппа А/Н5Ы1 А/§оозе/Кга8поо2егзкоуе/627/05 для млекопитающих на мышиной модели.

2. Исследовать топологию вируса в клетках легких, печени, почек, селезенки, головного мозга мышей, инфицированных вирусом гриппа А/Н5Ы1 А/§оо8е/Кга8поогег8коуе/627/05, на разных сроках заболевания методом иммуногистохимии.

3. Исследовать морфофункциональные изменения в органах мышей, инфицированных вирусом гриппа А/Н5№ А/§оо8е/Кгазпоо2ег8коуе/627/05, и особенности морфогенеза вирусной инфекции.

4. Исследовать роль про- и противовоспалительных цитокинов в патогенезе гриппа А/Н51чГ1 по цитокиновому профилю инфицированных мышей в сыворотке крови и в клетках органов в динамике развития вирусной инфекции.

5. Исследовать молекулярно-клеточные пути реализации клеточной гибели в органах мышей, инфицированных вирусом гриппа А/Н5Ы1 А^оо8е/Кга8поогег8коуе/627/05.

6. Изучить динамику фибротических проявлений в органах инфицированных мышей и молекулярно-клеточные механизмы их регуляции при гриппе А/Н5М1.

7. Сформулировать патогенетическое обоснование профилактики гриппа А/Н5Ы1 модифицированным декстраном (диальдегиддекстраном) на основе полученных данных о патогенезе вирусной инфекции, изучить его профилактическую эффективность для мышей, инфицированных вирусом гриппа А/Н5Ы1 А^оозе/Кга8поо2ег8коуе/627/05.

8. Исследовать особенности иммунологических реакций у мышей, инфицированных вирусом гриппа А/Н5Ы1 А^оозе/Кга8поо2ег8коуе/627/05, при профилактике диальдегиддекстраном.

9. Изучить структурно-функциональные проявления гриппа А/Н5И1 в органах инфицированных животных после профилактического введения им диальдегиддекстрана.

Научная новизна. В ходе эксперимента впервые методом иммуногистохимии выявлены особенности топологии вируса гриппа А/Н51Ч1 А/§оо8е/Кга8поогег8коуе/627/05 в динамике развития вирусной инфекции. Показана пролонгированная персистенция вируса гриппа А/Н5№ в альвеолоцитах, макрофагах, фибробластах, эндотелиоцитах сосудов легких; гепатоцитах, клетках Купфера, синусоидальных эндотелиоцитах печени; мезангиальных и эндотелиальных клетках почек; лимфоцитах, макрофагах синусов и эндотелиоцитах селезенки; нейронах, глиальных и эндотелиальных клетках сосудов головного мозга.

Высокая тропность вируса гриппа А к эндотелиоцитам сосудов легких и экстрапульмонарных органов способствует ранней диссеминации вируса и генерализации инфекционного процесса, а также детерминирует деструктивные изменения сосудов микроциркуляторного русла, повышение их проницаемости, тромботические и геморрагические осложнения, создающие условия для острой гипоксии - фактора риска развития ишемии органов, ведущей к распространенным деструктивным изменениям и полиорганным нарушениям.

Показано, что пролонгированная репликация вируса гриппа А/Н5№ А^оо8е/Кгазпоогег8коуе/627/05 в клетках органов инфицированных мышей, отчасти, обусловлена блокадой интерферонового противовирусного ответа, проявляющейся снижением уровня эндогенных интерферонов - №N-01, ШЫ-у, что в дальнейшем усугубляется масштабным апоптозом лимфоидных клеток селезенки и тимуса, угнетением лимфоидного ростка костного мозга.

Персистенция вируса гриппа A/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 в клетках различного гистогенеза сопряжена с существенной активацией клеточного звена иммунитета, проявляющейся в увеличении числа клеток с экспрессией провоспалительных цитокинов (TNF-a и IL-6), лизосомальных протеаз (lysozyme, cathepsin D, myeloperoxidase), NO-синтаз (eNOS и iNOS), ростовых факторов и их рецепторов (FGF, FGFR, VEGFR) в легких, печени, головного мозга, селезенки. Это является «пусковым» фактором процессов деструкции, пролиферации, неоангиогенеза и раннего фиброзирования в органах инфицированных животных. Высокий уровень пролиферации в рассматриваемых экспериментальных условиях носит двойственный характер: с одной стороны, способствует восстановлению утраченных структур, с другой - увеличивает концентрацию новых клеток, необходимых для проникновения, репликации и персистенции вируса гриппа А, способствуя тем самым прогрессированию инфекции.

Показано, что масштабы некроза и апоптоза и их соотношение, а также пути реализации этих процессов в различных органах при гриппе A/H5N1 зависят от длительности развития инфекции и органно-тканевой принадлежности подверженных этим процессам клеток: в печени, почках и головном мозге инфицированных мышей гибель клеток происходит преимущественно путем некроза, в легких и селезенке преобладают процессы апоптоза. Основными механизмами апоптоза при гриппе A/H5N1 являются: митохондриальный, реализуемый на ранних сроках инфекционного процесса и связанный преимущественно с цитопатическим действием вирусов; рецепторно-опосредованный, обусловленный гиперсекрецией провоспалительных цитокинов, в частности TNF-a, и активацией caspase-3 через TRAIL-домены.

Персистенция вируса гриппа A/H5N1 в фибробластах органов инфицированных мышей является триггерным фактором инициации фиброзирования. Прогрессирующее развитие фиброза в органах мышей при гриппе A/H5N1 детерминировано многими факторами: пролонгированной персистенцией вируса в клетках органов, включая макрофаги и фибробласты, блокадой интерферонового ответа, ишемией, инфильтративными изменениями с повышением гидролитического потенциала и избыточной продукцией свободных радикалов в локусах воспаления, гиперцитокинемией. «Дисбаланс» этих процессов в динамике развития вирусной инфекции, видимо, одна из причин раннего фиброза.

Предложено средство (диальдегиддекстран) и патогенетически обосновано его применение для профилактики вирусной инфекции, индуцированной вирусом гриппа A/H5N1. Показана его высокая профилактическая эффективность при экспериментальном инфицировании мышей вирусом гриппа A/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05, которая проявляется увеличением средней продолжительности жизни животных на 24,8%, уменьшением летальности в 3,2 раза, уменьшением числа инфицированных клеток различного гистогенеза в органах мышей, прежде всего, макрофагов и фибробластов, уменьшением масштабов повреждения паренхиматозных органов, выраженным антифибротическим эффектом.

Механизмы профилактического действия диальдегиддекстрана при гриппе A/H5N1 у мышей опосредованы повышением "мощности" механизмов естественной резистентности макроорганизма, прежде всего, клеток системы мононуклеарных фагоцитов, проявляющимся повышением уровня IFN-a, IFN-y за счет усиления интерферон-продуцирующей функции эффекторных клеток, нормализацией дифференцировочного потенциала и баланса между различными ростками костномозгового кроветворения, уменьшением масштабов апоптоза лимфоцитов в органах иммуногенеза, снижением внутриклеточного синтеза провоспалительных цитокинов - TNF-a, IL-6, лизосомальных протеаз (lysozyme, cathepsin D, myeloperoxidase), NO-синтаз, что существенно снижает масштабы гемодинамических, деструктивных, фибротических осложнений.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные данные существенно дополняют известные сведения о морфопатогенезе гриппа А/Н5Ы1, в том числе вызываемого новым штаммом, дополняют сведения о механизмах развития осложнений вирусной инфекции, свидетельствуют о необходимости поиска новых средств и способов ранней профилактики и лечения гриппа.

Результаты исследования молекулярно-клеточных и патоморфологических особенностей морфогенеза вирусной инфекции, вызываемой новыми штаммами вируса гриппа А/Н5Ш, могут быть использованы в процессе преподавания патологической физиологии, патологической анатомии, клеточной биологии, курса «инфекционные болезни», послужить основой для разработки средств и способов патогенетически обоснованной профилактики и терапии гриппа А.

Полученные данные о высокой эффективности предложенного средства (диальдегиддекстрана) при профилактики гриппа А/Н51Ч1 А^оо8е/Кга8поо2ег8коуе/627/05 у мышей могут служить основой для доклинических испытаний данной субстанции как средства профилактики гриппа А и его осложнений у человека.

Работа выполнена в рамках Федеральной целевой научно-технической программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013гг.», государственный контракт № 02.740.11.0709.

Внедрение результатов. Результаты исследования внедрены в учебный процесс в ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России: на кафедре патологической анатомии лечебного факультета по темам: «Компенсаторно-приспособительные процессы», «Клеточная смерть. Некроз. Апоптоз», «Инфекционные болезни. ОРВИ»; на кафедре патологической физиологии и клинической патофизиологии по теме «Воспаление».

Результаты исследования внедрены в опытное производство окисленных декстранов, предназначенных для изготовления пролонгированных средств адресной терапии заболеваний человека, в том числе противовирусных препаратов, на базе ОАО «Федерального научно-производственного центра «Алтай»» (ОАО «ФНПЦ «Алтай) в рамках выполнения проекта «Разработка технологии и создание опытного производства окисленных декстранов» Федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007 - 2013 годы».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Высокая патогенность вируса гриппа А/Н5И1 А^оозе/Кгазпоогегзкоуе/627/05 связана с его пролонгированной персистенцией в клетках альвеолярного эпителия, гепатоцитах, нейронах, резидентных макрофагах, фибробластах, эндотелиоцитах сосудов и во внеклеточных пространствах, что обусловлено блокадой интерферонового ответа и детерминирует каскад патологических реакций в морфогенезе гриппа А/Н5Ы1 А^оозе/Кга8поо2ег8коуе/627/05 с развитием вазопатического, отечно-деструктивного, гиперпластического и фибропластического синдромов, вследствие которых формируется капиллярно-паренхиматозный блок с развитием острой гипоксии, что определяет масштабные процессы деструкции, реализуемые путем некроза и апоптоза, и инициирует пролиферацию и ускоренную дифференцировку коллагенпродуцирующих клеток с ранним постгипоксическим фиброзированием органов.

2. Персистенция вируса гриппа А/Н5М А^оо8е/Кга8поогег8коуе/627/05 в клетках различного гистогенеза сопряжена с активацией клеточного звена иммунитета, проявляющейся в увеличении экспрессии провоспалительных цитокинов (ТЫБ-а и 1Ь-6), лизосомальных протеаз (лизоцима, катепсина Д, миелопероксидазы), ЫО-синтаз (еМЭ8 и ¡N08), матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов, ростовых факторов и их рецепторов (РвР, БОРЯ, УЕОРИ.) в клетках легких, печени, головного мозга, селезенки, что приводит к вторичной альтерации тканей, расширяя масштабы повреждения органов, и ускоряет процессы пролиферации клеток, приводя к неполноценной репарации тканей с развитием фиброза.

3. Диальдегиддекстран оказывают выраженный профилактический дозозависимый эффект при экспериментальном инфицировании мышей вирусом гриппа A/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05, который проявляется увеличением средней продолжительности жизни животных и снижением летальности, уменьшением инфицирующей способности вирусов, снижением масштабов деструктивных и фибротических процессов, что, видимо, обусловлено его иммуномодулирующими свойствами, опосредованными через активацию системы мононуклеарных фагоцитов, способствующими стимуляции интерфероногенеза, снижению синтеза провоспалительных цитокинов, лизосомальных протеаз, N0-синтаз, что существенно снижает масштабы осложнений - гемодинамических, деструктивных, фибротических.

Апробация работы. Материалы исследований доложены и обсуждены на Итоговой конференции по результатам выполнения мероприятий за 2007 год в рамках приоритетного направления «Живые системы» ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России за 2007-2012г.г.» (Москва, 2007); The Third European Influenza Conference (Vilamoura, Portugal, 2008); Итоговой конференции по результатам выполнения мероприятий за 2008 год в рамках приоритетного направления «Живые системы» ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России за 2007-2012г.г.» (Москва, 2008); III Съезде Российского общества патологоанатомов (Самара, 2009); IV Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2009); V Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов»

Новосибирск, 2011); ХЫХ Международной научной конференции студентов и молодых ученых «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2011); IV Международной Научно-практической конференции молодых ученых "Клинические и теоретические аспекты современной медицины" (Москва, 2012).

Публикации результатов исследований. По теме диссертации опубликовано 25 печатных работ, из которых 11 статей в ведущих научных журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ для публикации материалов диссертационных исследований; 1 Евразийский патент на изобретение.

Заключение диссертации по теме «Клеточная биология, цитология, гистология», Потапова, Оксана Валентиновна

ВЫВОДЫ

1. Вирус гриппа А/Н51чГ1 А/^оо8е/Кга8поо2ег8коуе/627/05 обладает высокой патогенностью для млекопитающих (мышей), вызывая системный инфекционный процесс с высокой летальностью (более 75%) и пролонгированной персистенцией вируса в период начала реконвалесценции.

2. Высокая патогенность вируса гриппа А/Н51Ч1 А/^оозе/Кга8поо2ег8коуе/627/05 связана, прежде всего, с его способностью к персистенции в клетках альвеолярного эпителия, гепатоцитах, нейронах, резидентных макрофагах, фибробластах, эндотелиоцитах сосудов и во внеклеточных пространствах.

3. Высокая тропность вируса гриппа А/Н5№ А^оо8е/Кга8поогег8коуе/627/05 к эндотелиоцитам сосудов органов мышей, его цитотоксичность детерминируют деструктивные изменения микроциркуляторного русла (эндотелиальной выстилки и стенки сосудов), проявляющиеся увеличением их проницаемости, тромботическими и геморрагическими осложнениями, создающие патогенетические условия для острой гипоксии - фактора риска усиления деструктивных процессов в тканях органов вне прямой связи с цитопатичностью вируса.

4. Инфицирование мышей вирусом гриппа А/Н5Ы1 А^оо8е/Кга8поогег8коуе/627/05 приводит к угнетению неспецифического противовирусного интерферонового ответа, проявляющегося в опосредованном уменьшении синтеза интерферонов - ШТчГ-а, ШЫ-у в связи с угнетением лимфоидного ростка гемопоэза и апоптоза лимфоцитов в органах иммуногенеза (селезенке, тимусе), что способствует репликации вируса в клетках хозяина и, учитывая его тропность ко многим органам, к генерализации инфекции.

5. Персистенция вируса гриппа А/Н5К1 А/^оо8е/Кга8поогег8коуе/627/05 в эпителиоцитах и макрофагах органов мышей сопряжена с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (1Ь-6, ТЫБ-а), уровни которыэГбыли повышены в сыворотке крови и клетках различного гистогенеза у инфицированных животных во все сроки наблюдения; выраженным иммунным ответом, проявляющимся мобилизацией нейтрофилов, моноцитов из костного мозга, гемоциркуляторными нарушениями с развитием отечно-деструктивного синдром, индукцией рецепторно-опосредованного апоптоза клеток органов.

6. Инфицирование мышей вирусом гриппа А/Н5Ш^ приводит к стимуляции клеточного звена иммунитета с активацией кислород-независимых (протеазы) и кислород-зависимых (еЖ)8 и ¡ТчЮБ-синтазы) факторов защиты в клетках различного гистогенеза, вне зависимости от выполняемых ими специфических функций, что характеризует их как единую систему противовирусной защиты организма, с другой стороны, сопровождается лабилизацией клеточных мембран с развитием вторичной альтерации тканей органов, расширяя масштабы повреждения клеток и их пролифирации, приводя к неполноценной репарации тканей с развитием фиброза органов.

7. Инфицирование мышей вирусом гриппа А/Н5.Щсопряжено с масштабными по распространенности деструктивными изменениями в органах, связанными с персистенцией вируса, гемодинамическими нарушениями и токсическими эффектами, обусловленными реакцией клеточного звена иммунитета.

А. Масштабы некроза и апоптоза, их соотношение и пути реализации при гриппе А/Н5М1 зависят от длительности инфекционного процесса в различных органах: с преобладанием некротических изменений в печени, головном мозге и почках инфицированных мышей, обусловленных преимущественно гемодинамическими нарушениями; реализацией апоптозного пути гибели клеток легких и селезенки.

Б. Основными механизмами апоптоза при гриппе А/Н5Ы1 являются: митохондриальный, реализуемый на ранних сроках инфекционного процесса и связанный в большей степени с цитопатическим действием вирусов; рецепторно-опосредованный, обусловленный гиперсекрецией провоспалительных цитокинов, в частности, TNF-a и активацией-каспазы-З через TRAIL - домены.

8. Для вирусной инфекции A/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 характерна картина ранней активации репаративных процессов в органах, проявляющаяся пролиферативной активностью альвеолоцитов, гепатоцитов, глиоцитов и эндотелиоцитов, новообразованием капилляров, заместительной регенерацией в системе соединительной волокнистой ткани. Гиперпластические процессы обусловлены активацией инфицированных клеток, экспрессирующих ростовые факторы и их рецепторы (FGF, FGFR, VEGFR). Высокий уровень пролиферации в рассматриваемых экспериментальных условиях носит двойственный характер - способствует восстановлению утраченных структур, с другой стороны - увеличивает концентрацию новых клеток, необходимых для проникновения, репликации и персистенции вируса гриппа А, способствуя тем самым прогрессированию инфекции.

9. Персистенция вируса гриппа A/H5N1 в фибробластах и макрофагах органов мышей является триггерным фактором, «запускающим» процессы раннего и избыточного коллагенообразования, при этом процессы синтеза и протеолиза структур внеклеточного матрикса детерминированы-многими факторами: персистенцией вирусов в клетках, блокадой интерферонового ответа, ишемией, инфильтративными изменениями с повышением гидролитического потенциала и избыточной продукцией свободных радикалов в локусах воспаления, гиперцитокинемией, численностью фибробластов и макрофагов. «Дисбаланс» этих процессов при гриппе A/H5N1, видимо, одна из причин раннего фиброза легких.

10. Модифицированный полисахарид (диальдегиддекстран) оказывает выраженный профилактический дозозависимый эффект при экспериментальном инфицировании мышей вирусом грипгаГ~ A/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05, который проявляется увеличением средней продолжительности жизни животных, уменьшением процента летальности, уменьшением числа инфицированных клеток различного гистогенеза в органах мышей, прежде всего, макрофагов и фибробластов легких, уменьшением масштабов повреждения паренхиматозных органов, выраженным антифибротическим эффектом.

11. Эффекты профилактического действия диальдегиддекстрана при гриппе А/Н51чГ1 у мышей опосредованы повышением мощности механизмов естественной резистентности макроорганизма - активацией клеток системы мононуклеарных фагоцитов, проявляющейся повышением уровня №1ч1-а, ШЫ-у за счет усиления интерферон-продуцирующей функции эффекторных клеток, нормализацией дифференцировочного потенциала и баланса между различными ростками костномозгового кроветворения, уменьшением масштабов апоптоза лимфоцитов в органах иммуногенеза, снижением внутриклеточного синтеза провоспалительных цитокинов— ТЫБ-а, 1Ь-6, лизосомальных протеаз (лизоцима, катепсина Д, миелопероксидазы), N0-синтаз, что существенно снижает масштабы гемодинамических, деструктивных, фибротических осложнений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ полученных результатов позволил выделить ~ ключевые патоморфологические и молекулярно-клеточные особенности патогенеза экспериментальной вирусной инфекции, индуцированной высокопатогенным штаммом вируса гриппа А/Н5Ы1 А^оо8е/Кга8поогег8коуе/627/05.

Высокая патогенность вируса гриппа А/Н5М1

A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 обусловлена его способностью реплицироваться в клетках различного гистогенеза легких, печени, почек, головного мозга, селезенки инфицированных мышей, что было подтверждено при иммуноморфологическом исследовании.

Высокая тропность вируса гриппа А/Н5>П к эндотелиоцитам ~ сосудов всех органов способствовала ранней виремии и генерализации инфекционного процесса: уже через 1 сутки вирусный антиген обнаруживали в клетках всех исследуемых органов. Персистенция вируса в клетках эндотелия детерминирует гемодинамические нарушения в органах животных, обусловливающие развитие острой гипоксии, ведущей к распространенным постишемическим деструктивным изменениям.

Отмечена пролонгированная персистенция вируса гриппа А/Н5№ А^оо8е/Кга8поо2ег8коуе/627/05, сохраняющаяся в ранний период реконвалесценции, что, вероятно, связано с межклеточным транспортом вирусных частиц (ИхнИ; I., 2001) в отсутствии виремии через эндоцитозные паттерн-распознающие рецепторы (Ма]елузка М., Вгсгерашк М., 2006; Уопеуаша М. ег а1., 2004).

Высокая патогенность и пролонгированная персистенция вируса гриппа А/Н5Ы1 А/§оозе/Кга8поогег8коуе/627/05, отчасти, обусловлена блокадой интерферонового противовирусного ответа, проявляющейся в снижении уровня эндогенных интерферонов - ШЫ-а, ШЫ-у, что в дальнейшем усугубляется масштабным апоптозом лимфоидных клеток селезенки и тимуса и угнетением лимфоидного ростка костного мозга.

Персистенция вируса гриппа A/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 в клетках различного гистогенеза сопряжена с существенной активацией клеточного звена иммунитета, приводящей к увеличению продукции провоспалительных цитокинов (TNF-a и IL-6), что проявлялось в повышении их уровней в сыворотке крови инфицированных животных, а также в их повышенной экспрессии в клетках различного гистогенеза^на всех сроках наблюдения. Повышение секреции провоспалительных цитокинов, с одной стороны, являлось защитным механизмом, заключающимся в рекрутировании иммунных клеток в очаг инфекции за счет дилатации сосудов с усилением местного кровотока с экспрессией на эндотелиальных клетках адгезионных молекул, и в активации через ростовые факторы регенераторно-пластических процессов в органах. С другой стороны, избыточное накопление провоспалительных цитокинов способствовало инициации процессов деструкции, пролиферации, ангиогенеза и раннего фиброзирования в органах инфицированных животных.

Инфицирование мышей вирусом гриппа A/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 сопровождалось ранней (1-3 сутки заболевания) активацией кислород-независимых факторов защиты в клетках различного гистогенеза. Начиная с 1 суток эксперимента, в цитоплазме клеток всех исследуемых органов наблюдали экспрессию внутриклеточных протеаз: myeloperoxidase, lysozyme и cathepsin D - важнейших факторов неспецифической защиты, которые обеспечивают внутриклеточное расщепление белковых структур вируса. Но, по-видимому, данные механизмы оказываются малоэффективными при вирусной инфекции, вызванной вирусом гриппа A/H5N1, что связано со способностью вируса блокировать фагосомолизосомальное слияние (Hatta М. et al, 2001; Hashimoto Y. et al., 2007).

Высокий гидролитический потенциал клеток, являясь фактором ранней неспецифической защиты, способствовал элиминации вирусов, но в то же время, мог быть триггерным моментом в инициации гистолиза собственных клеток макроорганизма (вторичной альтерации) с развитием ^распространенных деструктивных осложнений в органах в случае лабилизации мембран фаголизосом после поглощения вирусных частиц.

Персистенция вируса гриппа А/Н5М1 и гиперцитокинемия способствовали ранней реализации кислород-зависимых механизмов через активацию эндотелиальной и индуцибельной МЭ-синтаз (еЖ)8 и ¡N08), экспрессию которых наблюдали во всех клетках органов инфицированных животных, начиная с 1 суток инфекционного процесса. Индукция экспрессии №>синтаз играет защитную роль, способствуя эрадикации внутриклеточно персистирующих вирусов гриппа, при этом избыточная—выработка N0 и продуктов перекисного окисления ведет к дестабилизации клеточных и лизосомальных мембран, способствуя вторичной альтерации ткани органов, что еще в большей степени расширяло масштабы повреждения клеток и их пролиферацию.

Таким образом, успешная пролонгированная персистенция вируса гриппа А/Н5Ш в клетках различного гистогенеза детерминировала каскад цитокин-опосредованных патологических реакций, обусловливающих процессы деструкции, пролиферации, неоангиогенеза и раннего фиброзирования в органах инфицированных животных, что определяло особенности морфогенеза гриппа А, в структуре которого были выделены ведущие синдромы: вазопатический, отечно-деструктивный, гиперпластический и фибропластический.

При изучении механизмов и масштабов клеточной гибели в органах инфицированных мышей была показана зависимость их реализации от длительности развития инфекционного процесса и органно-тканевой принадлежности: в печени, почках и головном мозге инфицированных мышей гибель клеток происходила преимущественно путем некроза, в легких и селезенке в структуре деструктивных изменений преобладала-апоптотическая гибель клеток. Основными механизмами апоптоза при гриппе А/Н5Ы1 являлись: митохондриальный, реализуемый на ранних сроках инфекционного процесса и связанный преимущественно с цитопатическим действием вирусов и гемодинамическими нарушениями; рецепторно-опосредованный, обусловленный гиперсекрецией провоспалительных цитокинов, в частности TNF-a, и активацией caspase-3 через TRAIL - домены.

Важным моментом в генезе нарастающей функциональной недостаточности дыхательной системы экспериментальных животных, инфицированных вирусом гриппа A/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05, был быстропрогрессирующий фиброз тканей, детерминированный многими факторами: персистенцией вируса в клетках органов, включая макрофаги и фибробласты с последующей их пролиферацией, блокадой интерферонового ответа, ишемией, инфильтративными изменениями с повышением гидролитического потенциала и избыточной продукцией свободных радикалов в локусах воспаления, гиперцитокинемией. Дисбаланс этих процессов при гриппе А, видимо, способствовал раннему фиброзированию лёгких через реализацию вирусиндуцированного, постишемического и постнекротического механизмов фиброгенеза.

Стабилизация процесса с незначительным уменьшением деструктивных изменений в органах выживших животных к 10 суткам после инфицирования, возможно, была связана с возрастающей секрецией противовоспалительных цитокинов и альтернативной активацией макрофагов, что приводило к снижению их цитотоксического потенциала и усилению эндоцитоза продуктов клеточной деструкции (Durum S.K., Schmidt J.А., 1985) с повышением репаративной активности в поврежденных тканях.

Таким образом, в основе патогенеза вирусной инфекции гриппа H5N1 (A/goose/Krasnoozerskoye/627/05) лежит, прежде всего, неполноценный противовирусный интерфероновый ответ, запускающий каскад цитокин-опосредованных реакций, приводящих к необратимым структурнофункциональным изменениям в системах органов экспериментальных животных.

В работе было предложено и патогенетически обосновано использование модифицированного полисахарида - диальдегиддекстрана в качестве высокоэффективного средства неспецифической профилактики гриппа А/Н5Ш. В условиях эксперимента показана его высокая эффективность при профилактическом введении препарата в дозе 1000мг/кг за 3 и 1 сутки до инфицирования мышей вирусом гриппа А/Н5М1

А^оо8е/Кга8поогегзкоуе/627/05, которая проявилась увеличением средней продолжительности жизни животных на 24,8%, уменыпением-летальности в 3,2 раза, снижением числа инфицированных клеток различного гистогенеза в органах мышей, уменьшением масштабов повреждения паренхиматозных органов, выраженным антифибротическим эффектом со снижением фибротических осложнений в 8,6 раз. Профилактическое введение ДАД оказывало выраженное действие на уровни цитокинов, определяющих патогенез гриппа А/Н51М1, способствуя ранней индукции интерфероногенеза со значительным повышением уровней №N-01, ШЫ-у при одновременном снижении числа клеточных структур с экспресией провоспалительных цитокинов, N0 -синтаз, лизосомальных протеаз в органах—инфицированных мышей.

Возможно, свойство ДАД увеличивать частоту фагосомолизосомального слияния при захвате фагоцитирующими клетками (Шкурупий В.А. и др., 1999; Шкурупий В.А., 2007) способствовало ингибированию внутриклеточной репликации вируса гриппа А/Н5№ и ранней его элиминации. Нельзя исключить, что ДАД оказывал и опосредованное противовирусное действие за счет блокады неспецифических рецепторов клеточных мембран макроорганизма, что, вероятно, приводило к нарушению адсорбции вируса гриппа А на мембране клеток хозяина, препятствуя тем самым-межклеточному транспорту вирусных частиц (Яо^ I., 2001).

Снижение интенсивности процессов фиброзирования в большей степени было обусловлено снижением «фибропластической активности» коллагенсинтезирующих клеток, что уменьшало масштабы постнекротического фиброза и способствовало уменьшению фибротических осложнений в органах мышей при гриппе А/Н5Ы1 после профилактического применения ДА Д.

Вышеописанные эффекты ДДД позволяют ~ "предположить перспективность использования модифицированных крупномолекулярных полисахаридов в качестве иммуномодулирующих средств, воздействующих на клетки моноцитарно-макрофагальной системы, вызывая повышение их функциональной активности, механизм действия которых требует дальнейших исследований.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Потапова, Оксана Валентиновна, 2012 год

1. Аверьянов A.B. Роль нейтрофильной эластазы в патогенезе хронической обструктивной болезни легких // Цитокины и воспаление. -2007. 6(4). - С. 3-8.

2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. М.: Медицина, 1990.-384 с.

3. Агаджанян H.A., Баевский P.M., Берсенева А.П. Учение о здоровье и проблемы адаптации. Ставрополь: Изд-во СГУ, 2000. - 204 с.

4. Агаджанян H.A., Полунин И.Н., Тризно H.H. Экологические аспекты токсического отека легких. Астрахань: Изд-во Астрах, гос. мед. акад., 1996.- 179 с.

5. Архипов С. А. Эпителиоидная клетка: новая концепция происхождения и дифференцировки. Новосибирск: Наука, Сибирское предприятие РАН, 1997. - 88 с.

6. Бакулин В.А., Савостьянов Г.А., Коровин Р.Н. и др. Грипп и другие вирусные инфекции птиц. Санкт-Петербург: б.и., - 2005. - 74 с.

7. Баранова Е.О., Данг Т.Ф.Л., Еремин C.B. и др. Синтез новых производных димерных аналогов инозитсодержащих фосфолипидов как потенциальных ингибиторов вирусной адсорбции // Химико-фармацевтический журнал. 2011. - 6(45). - С. 45-53.

8. Бозо И.Я., Деев Р.В., Пинаев Г.П. «Фибробласт» специализированная клетка или функциональное состояние клеток мезенхимного происхождения? // Цитология. 2010. - 52(2). - С. 99-109.

9. Болдырев М.Н., Алексеев Л.П. HLA и естественный отбор. Гипотеза «преимущества функциональной гетерозиготности» //Иммунология. 2006. - 27(3). - С. 172-176. -—

10. Брату сь B.B. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатических реакций организма // Укр. Ревматол. Журн. 2003. -4(14).-С. 3-10.

11. Букринская А.Г. Вирусология. М.: Медицина, 1986. - 336 с.

12. Васильева Г.И., Иванова И.А., Тюкавкина С.Ю.^Кооперативное взаимодействие моно- и полинуклеарных фагоцитов, опосредованное моно-и нейтрофилокинами // Иммунология. 2000. - 5. - С. 11-17.

13. Гамбарян A.C. Три рецептора вирусов гриппа // Медицинская вирусология. 2007. - 24. - С. 245-255.

14. Голиков П.П., Пахомова Г.В., Утьешев Н.С. и др. Динамика содержания конечного продукта оксида азота нитрита в различных биологических жидкостях при перитоните // Вестник интенсивной терапии. -2000.-4.-С. 31-33.

15. Гончаров А.Г., Фрейдлин И.С., Смирнов B.C. и др. Основы клинической иммунологии и методологические подходы к оценке иммунного статуса: Практикум. Калининград: КГУ, 1997. - 73 с.

16. Горудко И.В., Черкалина О.С., Соколов A.B. и др. Новые подходы к определению концентрации и пероксидазной активности миелопероксидазы в плазме крови человека // Биоорганическая химия. -35(5). С. 629-639.

17. Гуревич М.И., Берштейн С.А., Соловьев А.И. Современные представления о базальном тонусе сосудов // Кардиология?^ 1988т--^28. С. 123-127.

18. Деева Э.Г. Грипп. На пороге пандемии: руководство для врачей / Э.Г. Деева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 208 с.

19. Дудина Ю.В., Мотавкин П.А. Роль оксида азота в эпилептогенезе // Дальн. Мед. Ж. 2005. - 1. - С. 109-112.

20. Ерохин В. В. Морфофункциональное состояние-клеток^ легких при туберкулезном воспалении. В кн.: Ерохин В. В., Романова Л. К. (ред.) Клеточная биология легких в норме и при патологии. Руководство для врачей. М.: Медицина, 2000. - 638 с.

21. Ерохин В.В. Функциональная морфология респираторного отдела легких. М: Медицина, 1987. - 272 с.

22. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 368 с.

23. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н., Мезенцева М.В. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях // Ж. Цитокины и Воспаление 2004. - 1. - С. 14-26.

24. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты. М.: МАИК «Наука/Интерпериодика». - 2001. - 343 с.

25. Каминская Г.О. Оксид азота его биологическая роль и участие в патологии органов дыхания // Пробл. Туберкулеза и болезней легких. -2004.-6.-С. 3-11.

26. Kapp Я. Макрофаги. Обзор ультраструктуры и функции. М.: Медицина, 1978. - 189 с.

27. Кветной И.М., Ярилин A.A., Полякова В.О. и др. Нейроиммуноэндокринология тимуса СПб.: ДЕАН, 2005. - 160 с.

28. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Цитокины. Мск.: Фолиант. -2008.-552 с.

29. Киров М.Ю., Евгенов О.В., Егорина Е.М. и др. Первый опыт применения инфузии метиленового синего при септическом шоке // Вестник интенсивной терапии. 2000. - 4. - С. 28-30. —

30. Клишо Е.В., Кондакова И.В., Чойнзонов E.JI. и др. Прогностическая значимость протеаз у больных плоскоклеточными карциномами головы и шеи // Бюллетень СО РАМН. 2005. - 2(116). - С. 82-91.

31. Колобухина J1.B. Клиника и лечение гриппа //-РМЖ. 2001. -9(16-17).-С. 135-136.

32. Кузин A.B., Марков А.И., Чучков В.М. и др. Влияние антирабической вакцины на морфо-функциональное состояние органов иммунной системы (Морфо-экспериментальное исследование). Ижевск-Берлин. - 2004. -104 с.

33. Кузнецов O.K., Степанова JI.A. Механизмы возможного появления пандемического вируса из возбудителя гриппа птиц // Вирусол. -2006. -7. С. 337-348.

34. Кулинский В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита // Соровский образовательный журнал. 1999. - 1. - С. 1-7.

35. Курашвили JI.B., Васильков В.Г. Липидный обмен при неотложных состояниях. Пенза. - 2003. - 198 с.

36. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1973. - 343 с.

37. Литвинова О.М., Смородинцева Е.А., Деева Э.Г и др. Этиология современного гриппа. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2001. -1.-С. 5-9. ----- —

38. Лихорадка Западного Нила. По материалам вспышек в Волгоградской области в 1999 2002г.г./Д.К. Лвов, Б.Б. Писарев, В.А.Петров, Н.В. Григорьева // Волгоград: Издатель, 2004. - 104 с.

39. Мазур H.A. Дисфункция эндотелия, монооксид азота и ишемическая болезнь сердца // Терапевт. Арх. 2003. - 3. - С. 84-86.

40. Майборода A.A., Кирдей Е.Г., Семинский И:Жт~и др.^Учебное пособие по общей патологии: иммунный ответ, воспаление. М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 112 с.

41. Малкова Е.М., Таранов О.С., Агафонов А.П. и др. Патологические изменения воздухопроводящего компартмента легких мышей при экспериментальном гриппе птиц A/H5N1// Вирусология. 2009. - 10. - С. 508-523.

42. Маркова Т.П., Чувиров Т.Н. Лечение и профилактика респираторных инфекций // РМЖ. Клинические рекомендации и алгоритмы для практикующих врачей. Избранные лекции для семейных врачей. 2005. -27. - С. 1869-1874.

43. Маянский А.Н. Вирус гриппа А: строение, экология, патология // Вопросы Диагностики в педиатрии 2009. - 1(6). - С.8-17.

44. Маянский Д. Н. Хроническое воспаление. М.: Медицина, 1991. -271 с.

45. Маянский Д.Н., Урсов И.Г. Лекции по клинической патологии. -Иск.: СОР АН, 1997. 250 с.

46. Меныцикова Е.Б., Зенков Н.К., Лакин В.З. и др. Окислительный стресс: Патологические состояния и заболевания. Нск.: «APTA», - 2008. -284с.

47. Мороз Г.А. Морфофункциональные особенности тимуса двенадцатимесячных крыс при многократно повторяющемся гипергравитационном воздействии // Морфолопя. 2010 - 4(3). - С. 23-27.

48. Нестеренко З.В. Феномен дисплазии соединительной ткани сердца. Миксоматоз сердечных клапанов // Укра'шський медичний альманах.-2010. 13(4).-С. 139-144. ---

49. Никонова М.Ф., Тверскова Н.В., Ярилин A.A. Влияние фактора некроза опухоли на жизнеспособность и пролиферативную активность моноцитов // Иммунология. 1991. - 3. - С.29 - 33.

50. Ноздрачев А.Д., Чалисова Н.И., Пеннияйнен В.А. Регулирующее действие аминокислот в органотипической культуре лимфойдных-тканей с различной степенью зрелости // Докл. Акад. Наук. 2003. - 389(2). - С. 117-119.

51. Онищенко Г.Г., Киселев О.И., Соминина A.A. Усиление надзора и контроля за гриппом как важнейший элемент подготовки к сезонным эпидемиям и очередной пандемии. М.-СПб.: Роза мира, 2004. - 124 с.

52. Онищенко Г.Г., Лазикова Г.Ф., Ежлова Е.Б. и др. Грипп птиц в Сибири 2005 / Под ред. Онищенко Г.Г. - Нск.: Цэрис. - 2006. - 192 с.

53. Пальцев М.А., Иванов A.A. Межклеточные взаимодействия. -М.: Медицина, 2003. 224 с.

54. Петри А., Сэбин К. Наглядная статистика в медицине. М.: «ГЭОТАР-МЕД», 2003. - 144 с.

55. Петров Р.В., Хаитов P.M., Некрасов A.B. и др. Полиоксидоний -иммуномодулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения // Аллерг., Астма и Клин. Иммунол. 1999. - 3. - С. 3-6.

56. Петров С.В., Райхлин Н.Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Издание 3-е, дополненное и переработанное. Казань, 2004. - 456 с.

57. Пинегин Б.В., Некрасов A.B., Хаитов P.M. Иммуномодулятор полиоксидоний: механизмы действия и аспекты клинического применения // Цитокины и воспаление. 2004. - 3(3). - С. 41-47.

58. Пирс Э. Гистохимия теоретическая и прикладная: перевод с англ. / Под. ред. Португалова B.B. М: Издательство иностранной литературы, 1962. - 537 с.

59. Писарев В.Б. Бактериальный эндотоксикоз: взгляд патолога / В.Б. Писарев, Н.В. Богомолова, В.В. Новочадов.// Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2008. 308 с.

60. Плехова Н. Г. Бактерицидная активность фагоцитов // ЖМЭИ. -2006. 6. - С. 89-96.

61. Плужников H.H., Бакулина Л.С., Козлов О.С. и др. Прооксидантная система. Подходы к выбору алгоритма исследования // Вестник оториноларинголог. 2010. - 5. - С. 72-75.

62. Покровский В.И., Пак С.Г., Брико H.H. и дрГИнфекционные болезни и эпидемиология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 816 с.

63. Потапнев М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами // Иммунология. 2002. - 4. - С. 237-243.

64. Проскуряков С.Я., Бикетов С.И., Иванников А.И., Скворцов В.Г. Оксид азота в механизмах патогенеза внутриклеточных инфекций // Иммунология. 2000. - 4. - С. 9-19.

65. Рудик Д.В., Тихомирова Е.И. Методы изучения процесса фагоцитоза и оценки функционально-метаболической активности фагоцитирующих клеток. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 2006. - 112 с.

66. Рябов Г.А., Азизов Ю.М. Роль оксида азота как регулятора клеточных процессов при формировании полиорганной недостаточности // Анестезиология и реаниматология. 2001. - 1. - С. 8-13.

67. Рябов Г.А., Азизов Ю.М., Пасечник И.Н. и др. Окислительный стресс и эндогенная интоксикация у больных в критических состояниях // Вестник интенсивной терапии. 2002. - 4. - С. 4-7.

68. Северин Е.С. Биохимические основы патологических процессов: учебное пособие/ Е.С. Северин // Москва: Медицина, 2000. 304 с.

69. Сепиашвили Р.И., Шубич М.Г., Карпюк В.Б. Оксид азота при астме и различных формах иммунопатологии // Астма. 2001. - 2(2). - С. 514.V

70. Серверов В.Ю., Акбашева O.E., Канская Н.В. и др. Эластин артерий в норме и при патологии // Вопросы реконструктивной и пластической хирургии. 2002. - 2(3). - С. 54-58.

71. Серебренникова С.Н., Семинский И.Ж. ВлияниеГцитокинов на клетки очага воспаления // Проблемы и перспективы современной науки. -2009.-2(1).-С. 20-22.

72. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология). М: Медицина, 1981. -312 с.

73. Смирнов B.C., Фрейдлин И.С. Иммунодефицитные состояния. -СПб.: Фолиант, 2000. 568 с.

74. Смородинцев A.A. Грипп и его профилактика-(-руководство для врачей). Л.: Медицина, 1984. - 383 с.

75. Соловьева Н.И. Матриксные металлопротеиназы: регуляция активности и роль в процессе онкогенеза // Вопр. Мед. Химии. 2000. — 5. -С. 30-31.

76. Сологуб Т.В., Ледванов М.Ю, Малый В.П и др. Патогенез вирусных инфекций // Фундаментальные исследования. 2009. - 10. - С. 55-60.

77. Сологуб Т.В., Ледванов М.Ю., Малый В.П. и др. Иммунный ответ при вирусных инфекциях // Успехи современного естествознания. -2009.- 12.-С. 29-33.

78. Сорокина Е.В., Курбатова Е.А., Масюкова С.А. Особенности иммунного статуса у больных пиодермией // Вест. Дерм, и Венер. 2005. -5.-С. 4-9.

79. Тимченко В.Н., Чернова Т.М. Вирус гриппа птиц: слухи или реальность? // Terra Medica nova. 2008. - 1(51). - С. 29-31.

80. Турицына Е.Г. Морфологические и этиологические аспекты акцидентальной инволюции тимуса птиц // Аграрный вестник Урала. 2009. - 12(66). - С. 74-76.

81. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты. СПб.: НТФФ «Полисан», 1998. - С. 67-74.

82. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции // Иммунология. 2001. - 5. - С. 4-7.

83. Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов. М.: Медицина, 1984. - 272 с. ~ ~

84. Фрейдлин И.С., Тотолян A.A. Клетки иммунной системы. М.: Наука, 2001. - 390 с.

85. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения// Клиническая медицина. 1996. - 8. -С. 7-13.

86. Хаитов P.M., Гущин И.С., Пинегин Б.В. и др. Экспериментальное изучение иммунотропной активности фармакологических препаратов // Ведом. Фарм. комитетат-=Л999. 1. - С. 31-36.

87. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные имуномодуляторы. Классификация, механизм действия // Росс. Аллергол. Журн. 2005. - 4. -С. 30-43.

88. Хусинов А.А. Изменения нейросекреторных~ядер и АПУД системы легкого при воздействии на организм токсических факторов // Дизрегуляционная патология органов,и систем: Материалы Ш. Рос. Конгресса по патофизиологии. М., 2004. - С. 83.

89. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Системное воспаление как иммунопатобиологический феномен // Цитокины и воспаление. 2002. -1(2). - С. 17.

90. Черешнев В.А., Юшков Б.Г. Иммунная система и кроветворение // Наука в России. 2006. - 1. - С. 20-26.

91. Черняев A.JL, Самсонова М.В. Воспаление при хронической обструктивной болезни легких: молекулярные основы патогенеза // Consilium Medicum. 2008. - 10(10). - С. 9-14.

92. Чучалин А. Г. Тяжелые формы гриппа: диагностические и лечебные алгоритмы // Пульмонология. 2009. - 5. - С. 5-7.

93. Чучалин А.Г. Тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС) // РМЖ. 2003. - 22(11). - С. 1197-1205.

94. Шаронов А.С., Шаронова И.А. Макрофаги и их секреторная функция при вирусных инфекциях // Тихоокеанский МедГЖур. —2003. 2. -С. 57-58.

95. Шварсалон Н.К., Хайтович А.Б., Кирьякова JI.C. Сравнительная молекулярно-генетическая характеристика пандемических вирусов гриппа A(H1N1) 1918 и 2009 гг // Профшактична медицина. 2009. - 4(8). - С. 7480.

96. Шестопалова Jl.В., Шкурупий В.А., Шаркова Т.В. и др. Морфологические изменения внутренних органов птиц при экспериментальном заражении высокопатогенным вирусом гриппа птиц H5N1-подтипа // Бюл. экспер. биол. и мед. 2008. - 1. - С. 56-59.

97. Шкурупий В.А. Структурные преобразования в гепатоцитах при введении мышам реополиглюкина и последующем воздействии стресса // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1988. - 5. - С. 613-616.

98. Шкурупий В.А. Туберкулезный гранулематоз.Дитофизиология и адресная терапия. М.: Изд-во РАМН, 2007. - 536 с.

99. Шкурупий В.А., Курунов Ю.Н., Яковченко Н.Н. Лизосомотропизм проблемы клеточной физиологии и медицины / Под ред. Труфакина В.А. - Нск.: Изд-во СО РАМН, 1999. - 290 с.

100. Шульженко А.Е. Иммуномодулятор Полиоксидоний новое направление в лечении HSV-2-инфекции при ее резистентности к ациклическим нуклеозидам // Иммунология. - 2000. - 5. - С. 29-32.

101. Abboud R.T., Vimalanathan S. Pathogenesis of COPD. Part I. The role of protease-antiprotease imbalance in emphysema // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2008. - 4 (12). - P. 361-367.

102. Abdel-Ghafar A.-N., Chotpitayasunondh Т., Gao Z. et al. Update on Avian Influenza A (H5N1) Virus Infection in Humans // N. Engl. J. Med. 2008. -358(14). - P. 261-273.

103. Achdout H., Meningher Т., Hirsh S. et al. Killing of avian and Swine influenza virus by natural killer cells // J. Virol. 2010. - 84(8). - P. 3993-4001.

104. Aditama T.Y., Samaan G., Kusriastuti R. et al. Risk factors for cluster outbreaks of avian influenza A H5N1 infection, Indonesia- // Clin. Infect. Dis.-2011.- 53(12).-P. 1237-1244.

105. Akira A., Takeda K. Toll-like receptor signaling // Nat. Rev. Immunol. — 2004. Vol. 4. — P. 499—511.

106. Aldridge J.R., Moseleya C.E., Boltz D.A. et al. TNF/iNOS-producing dendritic cells are the necessary evil of lethal influenza virus infection // PNAS. -2009,- 106(13).-P. 5306-5311.

107. Allen R.C., Stephens J.T. Jr. Myeloperoxidase selectively binds and selectively kills microbes // Infect. Immun. 2011. - 79(1). - P. 474-485.

108. Andrejeva J., Childs K. S., Young D. F. et al. The V proteins of paramyxoviruses bind the IFN-inducible RNA helicase, mda-5, and inhibit its activation of the IFN-|3 promoter//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. - Vol. 101. - P. 17264-17269.

109. Antoniou K.M., Nicholson A.G., Dimadi M. et al. Long-term clinical effects of interferon y-lb and colchicine in idiopathic pulmonary fibrosis // Eur. Respir. J. 2006. - 28(3). - P.496-504.

110. Antoniu S.A., Kolb M.R. Intedanib, a triple kinase inhibitor of VEGFR, FGFR and PDGFR for the treatment of cancer and idiopathic pulmonary fibrosis // IDrugs. 2010. - 13(5). - P. 332-345.

111. Apisarnthanarak A., Kitphati R., ThongphubethTCr~et-al,--.Atypical avian influenza (H5N1) // Emerg. Infect. Dis. 2004. - 10(7). - P. 1321-1324.

112. Arceci R.J. When T cells and macrophages do not talk: the hemophagocytic syndromes // Curr. Opin. Hematol. 2008. - 15(4). - P. 359367.

113. Ardavin C. Thymic dendritic cells // Immunol. Today. 1997. -18(7). - P. 350-361.

114. Ayora-Talavera G., Shelton H., Scull M.A. et al. Mutations in H5N1 influenza virus hemagglutinin that confer binding to human tracheal airway epithelium // PLoS one. 2009. - 4(11). - P. 7836-7842.

115. Bai Y.Q., Xu G., Gong Z.L. et al. Pathologic changes caused by highly pathogenic H5N1 avian influenza virus: postmortem study of a cause // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2006. - 35(9). - P. 545-549.

116. Bartalesi B., Cavarra E., Fineschi S.et al. Different lung responses to cigarette smoke in two strains of mice sensitive to oxidants-/7~Eur. Respir. J. -2005. -25(1). P. 15-22.

117. Bataller R., Brenner D.A. Liver fibrosis // J. Clin. Invest. 2005. -115(2).-P. 209-218.

118. Belser J.A., Maines T.R., Tumpey T.M. et al. Influenza A virus transmission: contributing factors and clinical implications // Expert. Rev. Mol. Med. 2010. - 12. - P. 30-39.

119. Bewley M.A., Pham T.K., Marriott H.M. et al. Proteomic evaluation and validation of cathepsin D regulated proteins in macrophages exposed to Streptococcus pneumoniae // Mol. Cell Proteomics. 2011. - 10(6). -P. 145189.

120. Bin C., Xingwang L., Yuelong S. et al. Clinical and epidemiologic characteristics of 3 early cases of influenza A pandemic (H1N1) 2009 virus infection, People's Republic of China, 2009 // Emerg. InfectTDisr—2009. -15(9). P. 1418-1422.

121. Bister V., Skoog T., Virolainen S. et al. Increased expression of matrix metalloproteinases-21 and -26 and TIMP-4 in pancreatic adenocarcinoma // Mod. Pathol. 2007. - 20(11). - P. 1128-1140.

122. Bitterman P., Wewers M., Rennard S. et al. Modulation of the alveolar macrophage driven fibroblast proliveration by alternative macrophage mediators //J. Clin. Invest. 1986. - 77(3). - P. 700-708.

123. Bogwald J., Johnson E., Hoffman J. et al. Lysosomal glycosidases in mouse peritoneal macrophages stimulated in vitro with soluble and insoluble glycans//J. Leukoc. Biol. 1984. - 35(4). - P. 357-371.

124. Boros D.L. Granullomatosis infections and inflammantions: cellular and molecular mechanisms // ASM Press, Washington. 2003. - 4(2). - P. 1-65.

125. Boyton R.J., Openshaw P.J. Pulmonary defenceslxTacute -respiratory infection // Br. Med. Bull. 2002. - 61. - P. 1-12.

126. Bren A.F., Pavlovcic S.K., Koselj M. et al. Acute renal failure due to hemorrhagic fever with renal syndrome // Ren. Fail. 1996. - 18(4). - P. 635638.

127. Brett S.J., Evans T.W. Measurement of endogenous nitric oxide in lungs of patients with the acute respiratory syndrome // Amer. J. Respirat. Crit. Care. 1998. - 157(3). - P.993-997.

128. Brydon E.W., Morris S.J., Sweet C. Role of apoptosjs and cytokines in influenza virus morbidity // FEMS Microbiol. Rev. 2005. - 29(4). - P. 837850.

129. Burster T., Giffon T., Dahl M.E. et al. Influenza A virus elevates active cathepsin B in primary murine DC // Int. Immunol. 2007. - 19(5). - P. 645-655.

130. Buss I.H., Senthilmohan R., Darlow B.A. et al. 3-Chlorotyrosine as a marker of protein damage by myeloperoxidase in tracheal aspirates from preterm infants: association with adverse respiratory outcome // Pediatr. Res. 2003. -53(3). - P. 455-462.

131. Carman C.V., Springer T.A. Trans-cellular migration: cell-cell contacts get intimate // Curr. Opin. Cell Biol. 2008. - 20(5). - P. 533-540.

132. Chan M.C., Cheung C.Y., Chui W.H. et al. Proinflammatory cytokine responses induced by influenza A (H5N1) viruses in primary human alveolar and bronchial epithelial cells // Respir. Res. 2005. - 6. - P. 135-142.

133. Chan P.K.S. Outbreak of avian influenza A (H5N1) virus infection in Hong Kong in 1997 // Clin. Infect. Dis. 2002. - 34(2). - P. 58-64.

134. Chaudhary N.I., Roth G.J., Hilberg F. et al. Inhibition^of PDGF, VEGF and FGF signalling attenuates fibrosis // Eur. Respir. J. 2007. - 29(5). -P. 976-985.

135. Chen H., Smith G.J., Zhang S.Y. et al. Avian flu: H5N1 virus outbreak in migratory waterfowl // Nature. 2005. - 436. - P. 191-192.

136. Chen L., Acciani T., Le Cras T. et al. Dynamic regulation of platelet-derived growth factor receptor a expression in alveolar fibroblasts during realveolarization // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2012. - 47(4). - P. 517-527.

137. Cheung C.L., Rayner J.M., Smith G.J. et al. Distribution of amantadine-resistant H5N1 avian influenza variants in Asia // J. Infect. Dis. -2006. 193(12). - P. 1626-1629.

138. Cheung C.Y., Poon L.L., Lau A.S. et al. Induction of proinflammatory cytokines in human macrophages by influenza A (H5N1) viruses: a mechanism for the unusual severity of human disease? // Lancet. -2002. 360(9348). - P. 1831-1837.

139. Chotpitayasunondh T., Ungchusak K., Hanshaoworakul W. Human disease from influenza A (H5N1), Thailand, 2004 // Emerg. Infect. Dis. 2005. -11(2). -201-209.

140. Christenson J.T., Owunwanne A. Leucocyte sequestration in endotoxemia and the effect of low-molecular-weight dextran // Eur. J. Nucl. Med. 1990. - 17(1-2). - P. 28-33.

141. Cirman T., Oresic K., Mazovec G.D. et al. Selective disruption of lysosomes in HeLa cells triggers apoptosis mediated by cleavage of Bid by multiple papain-like lysosomal cathepsins //J. Biol. Chem. 2004. - 279(5) - P. 3578-3587.

142. Coker R.K., Laurent G.J. Pulmonary fibrosis: cytokines in the balance//Eur. Respir. J. 1998. - 11(6). - P. 1218-1221.

143. Conenello G.M., Zamarin D., Perrone L.A. et al. A single mutation in the PB1-F2 of H5N1 (HK/97) and 1918 influenza A viruses contributes to increased virulence //PLoS Pathog. 2007. - 3(10). - P. 1414-1421.

144. Conus S., Perozzo R., Reinheckel T. et al. Caspase-8 is activated by cathepsin D initiating neutrophil apoptosis during the resolution of inflammation // J. Exp. Med. 2008. - 205. - P. 685-698.

145. Czop J.K., Austen K.F. A beta-glucan inhibitable receptor on human monocytes: its identity with the phagocytic receptor for particulate activators of the alternative complement pathway // J. Immunol. 1985. - 134(4). - P. 25882593.

146. Daidoji T., Koma T., Du A. et al. H5N1 avian influenza virus induces apoptotic cell death in mammalian airway epithelial cells // J. Virol. -2008. 82(22). - P. 11294-112307.

147. Danese S., Dejana E., Fiocchi C. Immune regulation by microvascular endothelial cells: directing innate and adaptive immunity, coagulation, and inflammation // J. Immunol. 2007. - 178(10). - P. 6017-6022.

148. Danial N.N., Korsmeyer S.J. Cell death: criticaLcontrol points // Cell. 2004. - 116(2). - P. 205-219.

149. Domeniconi M., Hempstead B.L., Chao M.V. Pro-NGF secreted by astrocytes promotes motor neuron cell death // Mol. Cell Neurosci. 2007. -2(34).-P. 271-279.

150. Duncan M.R., Berman B. Gamma interferon is the lymphokine and beta interferon the monokine responsible for inhibition of fibroblast collagen production and late but not early fibroblast proliferation // J. Exp. Med. 1985. -162(2). - P. 516-527.

151. Dybing J.K., Schultz-Cherry K.S., Swayne D.E. et al. Distinct pathogenesis of Hong Kong H5N1 viruses in mice compared to that of other highly pathogenesis H5 avian influenza viruses // J. Virol. 2000. - 74(3). - P. 1443-1450. ---

152. Easterday B.C., Hinshaw V.S. Influenza // Diseases of poultry / Ed Yoder H.W., Jr. 9th ed. - Ames, Iova: Iowa State University Press, 1991. - P. 532-551.

153. Ebihara Y., Masuya M., Larue A.C. et al. Hematopoietic origins of fibroblasts: II. In vitro studies of fibroblasts, CFU-F, and fibrocytes // Exp. Hematol.-2006.-34(2).-P. 219-229. ——

154. Egen J.G., Rothfuchs A.G., Feng C.G. et al. Macrophage and T cell dynamics during the development and disintegration of mycobacterial granulomas // Immunity. 2008. - 28. - P. 271-284.

155. Ehrhardt C., Wolff T., Ludwig S. Activation of phosphatidylinositol 3-kinase signaling by the nonstructural NS1 protein is not conserved among type A and B influenza viruses // J. Virol. 2007. - 81(21). - P. 12097-12100.

156. Elbers A.R.W., Koch G., Bouma A. Performance of clinical signs in poultry for the detection of outbreaks during the avian influenza A (H7N7) epidemic in The Netherlands in 2003 // Avian Pathol. 2005. - 34(3). - P. 181— 187.

157. Evseenko V.A., Zaykovskaya A.V., Ternovoi V.A. et al. Diversity of Highly Pathogenic Avian Influenza H5N1 Viruses That Caused Epizootic in Western Siberia in 2005 // Dokl. Biol. Seien. 2007. - 414. - P. 226-230.

158. Fisman D.N. Hemophagocytic syndromes and infection // Emerg. Infect. Dis. 2000. - 6(6). - P. 601-608.

159. Forbes N.E., Ping J., Dankar S.K. et al. Multifunctional adaptive NS1 mutations are selected upon human influenza virus evolution in the^mouse // PLoS One. 2012. - 7(2). - P. 1-20.

160. Fouchier R.A., Munster V., Wallensten A. et al. Characterization of a novel influenza A virus hemaggluti-nin subtype (HI6) obtained from black-headed gulls // J. Virol. 2005. - 79(5). - P. 2814-2822.

161. Fraser D.A., Tenner A.J. Directing an appropriate immune response: the role of defense collagens and other soluble pattern recogmticm molecules // Curr. Drug Targets. 2008. - 9(2). - P. 113-122.

162. Frazier K., Williams S., Kothapalli D. et al. Stimulation of fibroblast cell growth, matrix production, and granulation tissue formation by connective tissue growth factor // J. Invest. Dermatol. 1996. - 107(3). - P. 404-411.

163. Freedman S.B., Isner J.M. Therapeutic angiogenesis for coronary artery disease // Ann. Intern. Med. 2002. - 136(1). - P. 54-71.

164. Frucht D.M., Fukao T., Bogdan C. et al. IFN-gamma production by antigen-presenting cells: mechanisms emerge // Trends Immunol. 2001. -22(10). - P. 556-560.

165. Fukuyama S., Kawaoka Y. The pathogenesis of influenza virus infections: the contributions of virus and host factors // Curr. Opin. Immunol. -2011. -23(4). P. 481-486.

166. Furuse Y., Suzuki A., Kamigaki T. et al. Evolution of the M gene of the influenza A virus in different host species: large-scale sequence analysis // J. Virol.-2009.-6.-P. 67.

167. Gabriel G., Dauber B., Wolff T. et al. The viral polymerase mediates adaptation of an avian influenza virus to a mammalian host // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2005. - 102(51). - P. 18590-18595.

168. Gambaryan A., Yamnikova S., Lvov D. et al. Receptor specificity of influenza viruses from birds and mammals: new data on involvement of the inner fragments of the carbohydrate chain // Virology. 2005. - 334(2). - P. 276-283.

169. Gamblin S.J., Skehel J.J. Influenza hemagglutinin and neuraminidase membrane glycoproteins // J. Biol. Chem. 2010. - 285(37). - P. 28403-28409.

170. Gao P., Watanabe S., Ito T. et al. Biological heterogeneity, including systemic replication in mice of H5N1 influenza A virus isolates from humans in Hong Kong //J. Virol. 1999.-73.-P. 3184-3189.

171. Gao R., Dong L., Dong J. et al. A systematic molecular pathology study of a laboratory confirmed H5N1 human case // PLoS One. 2010. - 5(10). -P. 315-325.

172. García-Sastre A., Biron C.A. Type 1 interferons and the virus-host relationship: a lesson in détente // Science. 2006. 312(5775). - P. 879-882.

173. García-Sastre A., Egorov A., Matassov D. et al. Influenza A virus lacking the NS1 gene replicates in interferon-deficient systems // Virology. -1998. -252(2). P. 324-330.

174. Gaydos J.C., Top F.H.Jr., Hodder R.A. et al. Swine influenza a outbreak, Fort Dix, New Jersey, 1976 // Emerg. Infect. Dis. 2006. -72(1). - P. 23-28.

175. Ge E., Haining R., Li C.P. et al. Using knowledge fusion to analyze avian influenza H5N1 in East and Southeast Asia // PLoS One. 2012. - 7(5). -P.29617-29621.

176. Gill P.S., Wilcox C.S. NADPH oxidases in the kidney// Antioxid. Redox Signal. 2006. - 8(). - P. 1597-1607.

177. Golab J., Zagozdzon Stoklosal T., Kaminski R. et al. Direct stimulation of macrophages by IL-12 and IL-18 a bridge too far? // Immunol. Lett. - 2000. - 72(3). - P. 153-157.

178. Goodbourn S., Didcock L., Randall R.E. Interferons: cell signalling, immune modulation, antiviral response and virus coun-termeasures-// J. Gen. Virol. 2000. - 81(10). - P. 2341-2364.

179. Goodman R.B., Pugin J., Lee J.S., Matthay M.A. Cytokine-mediated inflammation in acute lung injury // Cytokine Growth Factor Rev. 2003. -14(6). - P. 523-535.

180. Goverman J., Brabb T., Huseby E.S., Farr A.G. TCR signaling regulates thymic organization: lessons from TCR-transgenic mice // Immunol. Today. 1997. - 18(5). - P. 204-208.

181. Govorkova E.A., Rehg J.E., Krauss S. et al. Lethality to ferrets of H5N1 influenza viruses isolated from humans and poultry in 2004 // J. Virol. -2005. 79(4). - P. 2191-2198.

182. Granados D.P., Tanguay P.L., Hardy M.P. et al. ER stress affects processing of MHC class I-associated peptides // BMC Immunol. 2009. - 16 (10). - P. 10.

183. Guan Y., Poon L.L., Cheung C.Y. et al. H5N1 influenza: a protean pandemic threat // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. - 101(21). - P. 81568161.

184. Gubareva L.V., Penn C.R., Webster R.G. Inhibition of replication of avian influenza viruses by the neuraminidase inhibitor 4-guanidino-2,4-dideoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic acid // Virology. 1995. - 212. - P. 323-330.

185. Gueders M.M., Foidart J.M., Noel A. et al. Matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibitors of MMPs in the respiratory tract: potential implications in asthma and other lung diseases // Eur. J. Pharmacol. 2006. -533(1-3). - P. 133-144.

186. Guo Y., Dong J., Wang M. Studies on the basis of molecular biology of the phase change of influenza A(H1N1) viruses // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2000. - 14(1). - P. 9-13.

187. Gushchin V., Alam H.B., Rhee P. et al. cDNA profiling in leukocytes exposed to hypertonic resuscitation fluids // J. Am. Coll. Surg. 2003. - 197(3). -P. 426-432.

188. Gushchin V., Stegalkina S., Alam H.B. et al. Cytokine expression profiling in human leukocytes after exposure to hypertonic and isotonic fluids // J. Trauma. 2002. - 52(5). - P. 867-871.

189. Gutierrez H.H., Pitt B.R., Schwarz M. et al. Pulmonary alveolar epithelial inducible NO synthase gene expression: regulation by inflammatory mediators // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 1995. - 268(3). - P. 501508.

190. Hadden J.W. Immunostimulants // Immunol.Today. 1993. - 14(6). -P. 275-280.

191. Hale B.G., Jackson D., Chen Y.H. et al. Influenza A virus NS1 protein binds p85beta and activates phosphatidylinositol-3-kinase signaling // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. - 103(38). - P. 14194-14199.

192. Hardie W.D., Hagood J.S., Dave V. et al. Signaling pathways in the epithelial origins of pulmonary fibrosis // Cell. Cycle. 2010. - 9(14). - P. 2769-2776.

193. Hashimoto Y., Moki T., Takizawa T. et al. Evidence for phagocytosis of influenza virus-infected, apoptotic cells by neutrophils and macrophages in mice // J. Immunol. 2007. - 178(4). - P. 48-57.

194. Hatta M., Gao P., Halfinann P. et al. Molecular basis for high virulence of Hong Kong H5N1 influenza A viruses // Science. 2001. -293(5536). - P. 1840-1842.

195. Hayden F.G. Amantadine and rimantadine clinical aspects // Antiviral drug resistance. / Ed Richman D.D. - New York, N?Y7rJohn4^iley and Sons, Ltd., 1996. - P. 59-77.

196. Hayden F.G., Croisier A. Transmission of avian influenza viruses to and between humans // J. Infect. Dis. 2005. - 192. - P. 1311-1314.

197. Hayden F.G., Hay H.J. Emergence and transmission of influenza A viruses resistant to amantadine and rimantadine // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1992. - 176. - P. 119-130.

198. Headley A.S., Tolley E., Meduri G.U. Infections and the inflammatory response in acute respiratory distress syndromejTjChest. 1997. -111. -P. 1306-1321.

199. Hegab A.E., Sakamoto T., Uchida Y. et al. Association analysis of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 gene polymorphisms with COPD in Egyptians // Respir. Med. 2005. - 99(1). - P. 107-110.

200. Heine H., Lien E. Toll-like receptors and their function in innate and adaptive immunity//Int. Arch. Allergy Immunol. 2003. - 130(3). - P. 180-191.

201. Henshall D.C., Clark R.S., Adelson P.D. et al. Alterations in bcl-2 and caspase gene family protein expression in human temporal lobe epilepsy // Neurology. 2000. - 55(2). - P. 250-257.

202. Henter J.I., Chow C.B., Leung C.W. et al. Cytotoxic therapy for severe avian influenza A (H5N1) infection // Lancet. 2006. - 367(9513). - P. 870-873.

203. Hetzel M., Bachem M., Anders D. et al. Different effects of growth factors on proliferation and matrix production of normal and fibrotic human lung fibroblasts // Lung. 2005. - 183(4). - P. 225-237.

204. Hien T.T., Liem N.T., Dung N.T. et al. Avian influenza A (H5N1) in 10 patients in Vietnam // N. Engl. J. Med. 2004. - 350(12). =-p.T479^1788.

205. Hilska M., Roberts P.J., Collan Y.U. et al. Prognostic significance of matrix metalloproteinases-1, -2, -7 and -13 and tissue inhibitors of metalloproteinases-1, -2, -3 and -4 in colorectal cancer // Int. J. Cancer. 2007. -121(4).-P. 714-723.

206. Hobbs A. Nitric oxide metabolism linked to sepsis // J. Biol. Chemistry.-2005. 18(3).-P. 721-729.

207. Hogaboam C.M., Steinhauser M.L., Chensue S.W. et al. Novel roles for chemokines and fibroblasts in interstitial fibrosis// Kidney Int. 1998. -54(6). - P. 2152-2159.

208. Holland J., Spindler K., Horodyski F. et al. Rapid evolution of RNA genomes // Science. 1982. - 215(4540). - P. 1577-1585.

209. Horimoto T., Kawaoka Y. Influenza: lessons from past pandemics, warnings from current incidents // Nat. Rev. Microbiol. 2005. - 3(8). - P. 591600.

210. Hulse-Post D.J., Sturm-Ramirez K.M., Humberd J. Role of domestic ducks in the propagation and biological evolution of highly pathogenic H5N1 influenza viruses in Asia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. - 102(30). - P. 10682-10687. —

211. Ichinohe T., Tamura S., Kawaguchi A. et al. Cross-protection against H5N1 influenza virus infection is afforded by intranasal inoculation with seasonal trivalent inactivated influenza vaccine // J. Infect. Dis. 2007. - 196(9). -P. 1313-1320.

212. Ilyushina N.A., Seiler J.P., Rehg J.E. et al. Effect of neuraminidase inhibitor-resistant mutations on pathogenicity of clade 2:2~~A/Turkey/15/06 (H5N1) influenza virus in ferrets // PLoS Pathog. 2010. - 6(5). - P. 1436-1442.

213. Ishii Y., Fujimoto S., Fukuda T. Gefitinib prevents bleomycin-induced lung fibrosis in mice // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. - 174(5). -P. 550-556.

214. Janeway C.A., Travers P. Immunobiology: The Immune System In Health and Disease. London, 1999.

215. Jang H., Boltz D., McClaren J. et al. Inflammatory effects of highly pathogenic H5N1 influenza virus infection in the CNS of mice // J. Neurosci. -2012. 32(5). - P. 1545-1559.

216. Jia D., Rahbar R., Chan R.W. et al. Influenza virus non-structural protein 1 (NS1) disrupts interferon signaling // PLoS One. 2010. - 5(11). - P. 123-135.

217. Jiang M., Osterlund P., Sarin L.P. et al. Innate immune responses in human monocyte-derived dendritic cells are highly dependent on the size and the 5' phosphorylation of RNA molecules // J. Immunol. 2011. - 187(4). - P. 1713-1721.

218. Joos L., He J.Q., Shepherdson M.B. et al. The role of matrix metalloproteinases polymorphisms in the rate of decline in lung function // Hum. Mol. Genet. 2002. - 11(5). P. - 569-576.

219. Ju W., Zhihong Y., Zhiyou Z. et al. The Inhibition of a-SMA by the Ectodomain of FGFR2c Attenuates Lung Fibrosis // Mol. Med. 2012. - 10(4). -P. 2119-2124. -

220. Juge-Aubry C.E., Henrichot E., Meier C.A. Adipose tissue: a regulator of inflammation // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. -19(4).-P. 547-566.

221. Kamada Y., Tamura S., Kiso S. et al. Enhanced carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice lacking adiponectin // Gastroenterology. 2003. -125(6). - P. 1796-1807.

222. Kamps B.S., Hoffmann C., Preiser W. Influenza Report. -Wuppertal: Flying Publisher, 2006. 452 p.

223. Kang H.M., Jeong O.M., Kim M.C. et al. Surveillance of avian influenza virus in wild bird fecal samples from South Korea, 2003-2008 // J. Wildl. Dis. 2010. - 46(3). - P. 878-888.

224. Kanno K., Tazuma S., Chayama K. ATIA-deficient mice show less severe progression of liver fibrosis induced by CC1(4) // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. - 308(1). - P. 177-183.

225. Karpala A.J., Bingham J., Schat K.A. et al. Highly pathogenic (H5N1) avian influenza induces an inflammatory T helper type 1 cytokine response in the chicken // J. Interferon Cytokine Res. 201 lT::r3 l(4)r^P. 393400.

226. Katz J.M., Lu X., Frace A.M. et al. Pathogenesis of and immunity to avian influenza A H5 viruses // Biomed. Pharmacother. 2000. - 54(4). - P. 178-187.

227. Keawcharoen J., van den Broek J., Bouma A. et al. Wild birds and increased transmission of highly pathogenic avian influenza—(-H5N.1JL among poultry, Thailand // Emerg. Infect. Dis. 2011. - 17(6). - P. 1016-1022.

228. Kielian M.C., Steinman R.M., Cohn Z.A. Intralysosomal accumulation of polyanions. I. Fusion of pinocytic and phagocytic vacuoles with secondary lysosomes // J. Cell. Biol. 1982. - 93(3). - P. 866-874.

229. Kim J.A., Ryu S.Y., Seo S.H. Cells in the respiratory and intestinal tracts of chicken have different proportions of both human and avian influenza virus receptors // J. Microbiol. 2005. - 43(4). - P. 366-369.

230. Kim K.K., Kugler M.C., Wolters P.J. et al Alveolar epithelial cell mesenchymal transition develops in vivo during pulmonary fibrosis and is regulated by the extracellular matrix // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. -103. -P. 13180-13185.

231. Kim S.E., Thanh Thuy T.T., Lee J.H. et al. Simvastatin-inhibits induction of matrix metalloproteinase-9 in rat alveolar macrophages exposed to cigarette smoke extract // Exp. Mol. Med. 2009. - 41(4). - P. 277-287.

232. Kishimoto T. Interleukin-6: discovery of a pleiotropic cytokine // Arthritis. Res. Ther. 2006. - 8(2). - P. 2-14.

233. Klempner M.S., Shapiro D.S. Crossing the species barrier one small step to man, one giant leap to man-kind // N. Engl. J. Med. - 2004. -350(12). -P. 1171-1172.

234. Kobasa D., Jones S.M., Shinya K. et al. Aberrant innate immune response in lethal infection of macaques with the 1918 influenza virus // Nature. -2007.-445(7125).-P. 319-323.

235. Kobzik L. Lung macrophage uptake of unopsonized environmental particulates. Role of scavenger-type receptors // J. Immunol. 1995. - 155(1). -P. 367-376. .

236. Kondo S., Kubota S., Shimo T. et al. Connective tissue growth factor increased by hypoxia may initiate angiogenesis in collaboration with matrix metalloproteinases // Carcinogenesis. 2002. - 23(5). - P. 769-776.

237. Korteweg C., Gu J. Pathology, Molecular Biology, and Pathogenesis of Avian Influenza A (H5N1) Infection in Humans // Am. J. Pathol. 2008. -172(5).-P. 1155-1170.

238. Korteweg C., Gu J. Pathology, Molecular Biology, and Pathogenesis of Avian Influenza A (H5N1) Infection in Humans // Am. J. Pathol. 2008. -172(5).-P. 1155-1170. ^

239. Kuiken T., Rimmelzwaan G.F., Van Amerongen G. et al. Pathology of Human Influenza A (H5N1) Virus Infection in Cynomolgus Macaques (Macaca fascicularis) // Vet. Pathol. 2003. - 40(3). - P. 304-310.

240. Kunkel S.L., Chensue S.W., Lukacs N. et al. Cytokine phenotypes serve as a paradigms for experimental immune-mediated lung diseases and remodeling // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2003. - 29(3) - P. 63-66.

241. Lahnborg G., Berghem L., Jarstrand C. Effect of dextran infusion on the phagocytic and metabolic functions of the reticuloendotheliaPsystem in man // Acta Chir. Scand. Suppl. 1979. - 489. - P. 271-277.

242. Lam W.Y., Yeung A.C., Chu I.M. et al. Profiles of cytokine and chemokine gene expression in human pulmonary epithelial cells induced by human and avian influenza viruses // Virol. J. 2010. - 26(7). - P. 344-351.

243. Lama V.N., Phan S.H. The extrapulmonary origin of fibroblasts: stem/progenitor cells and beyond // Proc. Am. Thorac. Soc. =~2006. P. 373-376.

244. Lamb R.A. Genes and Proteins of the Influenza Viruses // The Influenza Viruses / Ed. R.M. Krug. New York: Plenum Press, 1989. - P. 1-67.

245. Lamb R.A., Krug R.M. Orthomyxoviridae: The viruses and their Replication // Fields virology / Ed. Fields B.N., Knipe D.M., Howley P.M. et al. -4th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, 2001. - P. 1487-1531

246. Lang P.A., Recher M., Honke N. et al. Tissue macrophages suppress viral replication and prevent severe immunopathology in^an interferon-I-dependent manner in mice // Hepatology. 2010. - 52(1). - P. 25-32.

247. Lee D.C., Law A.H., Hui K. et al. Interferon dysregulation and virus-induced cell death in avian influenza H5N1 virus infections // Hong Kong Med. J.-2012. 18(2).-P. 12-16.

248. Lemarchand C., Gref R., Passirani C. et al. Influence of polysaccharide coating on the interactions of nanoparticles with biological systems // Biomaterials. 2006. - 27(1). - P. 108-118.

249. Leneva I., Goloubeva O., Fenton R.J. Efficacy of zanamivir against avian influenza a viruses that possess genes encoding H5N1 internal ^proteins and are pathogenic in mammals // Antimicrobial Agents And Chemotherapy. 2001. -45(4). - P. 1216-1224.

250. Li H., Du S., Yang L. et al. Rapid pulmonary fibrosis induced by acute lung injury via a lipopolysaccharide three-hit regimen7/-4nnate, jmmun. -2009. 15(3). - P. 143-154.

251. Li K.S., Guan Y., Wang J. et al. Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia // Nature. 2004. -430(6996). - P. 209-213.

252. Li W., Yang F., Liu Y. et al. Negative feedback regulation of IL-32 production by iNOS activation in response to dsRNA or influenza virus infection // Eur. J. Immunol. 2009. - 39(4). - P. 1019-1024.

253. Liem N.T., Nakajima N., Phat L.P. et al. H5N1-infected cells in lung with diffuse alveolar damage in exudative phase from a fatal case in Vietnam // J. Infect. Dis. 2008. - 61(2). - P. 157-160.

254. Linehan S.A., Martinez-Pomares L., Gordon S. Mannose receptor and scavenger receptor: two macrophage pattern recognition receptors with diverse functions in tissue homeostatis and host defense // Adv. Exp. Med. Biol. -2000. -479. -P.l-14.

255. Lipatov A.S., Andreansky S., Webby R.J. et al. Pathogenesis of Hong Kong H5N1 influenza virus NS gene reassortants in mice: the" role of cytokines and B- and T-cell responses // J. Gen. Virol. 2005. - 86(4). - P. 1121-1130.

256. Lipatov A.S., Krauss S., Guan Y. et al. Neurovirulence in mice of H5N1 influenza virus genotypes isolated from Hong Kong poultry in 2001 // J. Virol. 2003. - 77(6). - P. 3816-3823.

257. London N.R., Zhu W., Bozza F.A. et al. Targeting Robo4-dependent Slit signaling to survive the cytokine storm in sepsis and influenza // Sci. Transi. Med. 2010. - 2(23). - P. 23-29. ---- —

258. Lopez C.B., Yount J.S., Moran T.M. Toll-like receptor-independent triggering of dendritic cell maturation by viruses // J. Virol. 2006. - 80(7). - P. 3128-3134.

259. Lu M., Xie Z.G., Gao Z.C. et al. Histopathologic study of avian influenza H5N1 infection in humans // Zhonghua. Bing. Li. XHerZa.-ZhL- 2008. -37(3). P. 145-149.

260. Lu X., Tumpey T.M., Morken T. et al. A mouse model for the evaluation of pathogenesis and immunity to influenza A (H5N1) viruses isolated from humans // J. Virol. 1999. - 73(7). - P. 5903-5911.

261. Lucas R., Verin A.D., Black S.M. et al. Regulators of endothelial and epithelial barrier integrity and function in acute lung injury // Biochem. Pharmacol. 2009. - 77. - P. 1763-1772.

262. Luchaninova V.N., Rasskazova V.N., Bondar^ G.N. et al Clinicopathologic profile of HIV-infected infants having a realized perinatal HIV-contact and evaluation of treatment efficiency // Pacific. Medical. Journal. -2009. -4. P. 23-25.

263. Maghni K., Blanchette F., Sirois P. Induction of lung eosinophilia and neutrophilia in guinea pigs following injection of sephadex beads // Inflammation. 1993. - 17(5). - P. 537-50.

264. Maines T.R., Lu X.H., Erb S.M. et al. Avian influenza (H5N1) viruses isolated from humans in Asia in 2004 exhibit increased virulence in mammals//J. Virol.-2005.-79.-P. 11788-11800.

265. Majewska M., Szczepanik M. The role of toll-like receptors (TLR) in innate and adaptive immune responses and their function in immune response regulation)// Postepy Hig. Med. Dosw. 2006. - T. 60. - P. 52-63.

266. Manabe T., Hanh T.T., Lam D.M. et al. Knowledge, Attitudes, Practices and Emotional Reactions among Residents of Avian Influenza (H5N1) Hit Communities in Vietnam // PLoS One. 2012. - 7(10). - P.475-480.

267. Marschall J., Hartmann K. Avian influenza A H5N1 infections in cats // J. Feline. Med. Surg. 2008. - 10(4). - P. 359-365. ——-

268. Matikainen S., Siren J., Tissari J. et al. Tumor Necrosis Factor Alpha En-hances Influenza A Virus-Induced Expression of Antiviral Cytokines by Activating RIG-I Gene Expression // J. Virol. 2006. - 80(7). - P. 3515-3522.

269. Matrosovich M.N., Matrosovich T.Y., Gray T. et al. Human and avian influenza viruses target different cell types in cultures of human airway epithelium // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. - 101(13). —R.^462^4624.

270. Matrosovich M.N., Matrosovich T.Y., Gray T. et al. Neuraminidase is important for the initiation of influenza virus infection in human airway epithelium // J. Virol. 2004. - 78(22). - P. 12665-12667.

271. Mbawuike I.N., Piedra P.A., Cate T.R. et al. Cytotoxic T lymphocyte responses of infants after natural infection or immunization with live cold-recombinant or inactivated influenza A virus vaccine // J. Med. Virol. 1996. -50(2). - P. 105-111.

272. McAuley J.L., Zhang K., McCullers J.A. The effects of influenza A virus PB1-F2 protein on polymerase activity are strain specific and do not impact pathogenesis // J. Virol. 2010. - 84(1). - P. 558-564.

273. McCauley J.W., Pullen L.A., Forsyth M. et al. 4-Guanidino-Neu5Ac2en fails to protect chickens from infection with highly pathogenic avian influenza virus // Antiviral Res. 1995. - 27(1-2). - P. 179-186.

274. McLoughlin R.M., Jenkins B.J., Grail D. et al. IL-6 trans-signaling via STAT3 directs T cell infiltration in acute inflammation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. - 102(27). - P. 9589-9594.

275. Meddens M.J., Thompson J., Leijh P.C. et al. Role~of granulocytes in the induction of an experimental endocarditis with a dextran-producing Streptococcus sanguis and its dextran-negative mutant // Br. J. Exp. Pathol. -1984. -65(2). P. 257-265.

276. Meintlein R., Zelena D., Filaretova L. et al. The hypothalamic -pituitary adrenocortical axis regulation during diabetes meffitasr—-СПб.: Ин-т физиологии им.И.П.Павлова, 2006. - 122 с.

277. Mezzano S., Ruiz-Ortega М., Egido J. Angiotensin II and Renal Fibrosis // Hypertension. 2001. - 38(3 Pt 2). - P. 635-640.

278. Miyake Y., Kaise H., Isono K. et al. Protective role of macrophages in noninflammatory lung injury caused by selective ablation of alveolar epithelial type II Cells // J. Immunol. 2007. - 178(8). - P. 5001-5009.

279. Мок C.K., Lee D.C., Cheung C.Y. et al. Differential onset of apoptosis in influenza A virus H5N1- and HINl-infected^ human blood macrophages // J. Gen. Virol. 2007. - 88(4). - P. 1275-1280.

280. Mori I., Komatsu Т., Takeuchi K-. et al. In vivo induction of apoptosis by influenza virus // J. Gen. Virol. 1995. - 76. - P. 2869-2873.

281. Murphy B.R., Webster R.G. Orthomyxoviruses // Fields virology / Ed. Fields B.N., Knipe D.M., Howley P.M. et al. 3rd ed. - Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven Publishers, 1996.-P. 1397-1445.

282. Nagase H., Woessner J.F. Matrix Metalloproteinases // J. Biol. Chem. 1999.-274(31).-P. 21491-21494.

283. Nardelli B., Zaritskaya L., Semenuk M. et al. Regulatory effect of IFN-kappa, a novel type I IFN, on cytokine production by cells of the innate immune system // J. Immunol. 2002. - 169(9). - P. 4822-4830.

284. Naryzhny S.N., Lee H. Proliferating cell nuclear antigen in the cytoplasm interacts with components of glycolysis and cancer // FEBS Lett. -2010.-584(20).-P. 4292-4298. -

285. Nathan C.F., Hibbs J.B. Jr. Role of nitric oxide synthesis in macrophage antimicrobial activity // Curr. Opin. Immunol. 1991. - 3(1). - P. 65-70.

286. Ng W.F., To K.F., Lam W.W. et al. The comporative pathology of severe acute respiratory syndrome and avian influenza A subtype H5N1 // Hum. Pathol. 2006. - 37(4). - P. 381-390.

287. Nguyen H.H., van Ginkel F.W., Vu H.L. et al. Gamma interferon is not required for mucosal cytotoxic T-lymphocyte responses or heterosubtypic immunity to influenza A virus infection in mice // J. Virol. 2000. - 74(12). - P. 5495-5501.

288. Nicholson K.G., Wood J.M., Zambon M. Influenza // Lancet. 2003. -362. - P. 1733-1745.

289. Nishimura H., Itamura S., Iwasaki T. et al. Characterization of human influenza A (H5N1) virus infection in mice: neuro-, pneumo- and adipotropic infection // J. Gen. Virol. 2000. - 81(10). - P. 2503-2510.

290. Nugent M.A., Iozzo R.V. Fibroblast growth factor-2 // Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2000. - 32(2). - P. 115-120.

291. Oben J.A., Roskams T., Yang S. et al. Hepatic fibrogenesis requires sympathetic neurotransmitters // Gut. 2004. - 53(3). - P. 438-445.

292. Oikonomidi S., Kostikas K., Tsilioni I. et al. Matrix metalloproteinases in respiratory diseases: from pathogenesis to potential clinical implications // Cur. Med. Chem. 2009. - 16(10). - P. 1214-1228^ —

293. Olofsson S., Kumlin U., Dimock K. et al. Avian influenza and sialic acid receptors: more than meets the eye? // Lancet Infect. Dis. 2005. - 5(3). -P. 184-188.

294. O'Neill E., Krauss S.L., Riberdy J.M. et al. Heterologous protection against lethal A/HongKong/156/97 (H5N1) influenza virus infection in C57BL/6 mice // J. Gen. Virol. 2000. - 81(11). - P. 2689-2696.

295. O'Neill L.A., Dunne A., Edjeback M. et al. Maland MyD88: adapter proteins involved in signal transduction by Toll-like receptor^// J. Endotoxin. Res. 2003. - 9(1). - P.55-59.

296. Onishchenko G.G., Shestopalov A.M., Ternovoi V.A. et al. Study of highly pathogenic H5N1 influenza virus isolated from sick and dead birds in Western Siberia // Dokl. Biol. Sci. 2006. - 406(5). - P. 63-65.

297. Orlich M., Rott R. Thermolysin activation mutants with changes in the fusogenic region of an influenza virus hemagglutinin // J. Virol. 1994. -68(11). - P. 7537-7539.

298. Oslund K.L., Baumgarth N. Influenza-induced innate immunity: regulators of viral replication, respiratory tract pathology STadaptive immunity // Future Virol. -2011. -6(8). P. 951-962.

299. Osterholm M.T. Preparing for the next pandemic // N. Engl. J. Med. 2005. - 352. - P. 1839-1842.

300. Owen R.E., Yamada E., Thompson C.I. et al. Alterations in-receptor binding properties of recent human influenza H3N2 viruses are associated with reduced natural killer cell lysis of infected cells // J. Virol. 2007. - 81(20). - P. 70-78.

301. Parks W. C. Matrix metalloproteinases in lung biologe / W. C. Parks, S. D. Shapiro // Res. Res. 2001. - 2. - P. 10-19.

302. Pei F., Zheng J., Gao Z.F. et al. Lung pathology and pathogenesis of severe acute respiratory syndrome a report of six full autopsies // Z. Bing Li Xue Za Zhi. 2005. - 34(10). - P. 656-660. - .

303. Peiris J.S., de Jong M.D., Guan Y. Avian influenza virus (H5N1): a threat to human health // Clin. Microbiol. Rev. 2007. - 20(2). - P. 243-267.

304. Peiris J.S., Yu W.C., Leung C.W. et al. Re-emergence of fatal human influenza A subtype H5N1 disease // Lancet. 2004. - 363(9409). - P. 617-619.

305. Peiris M. Pathogenesis of avian flu H5N1 and SARS // Novartis Found Symp. 2006. - 279. - P. 56-58.

306. Perkins L.E., Swayne D.E. Comparative susceptibility of selected avian and mammalian species to a Hong Kong-origin H5N1 high-pathogenicity avian influenza virus // Avian Dis. 2003. - 47(1). - P. 956-967.

307. Perkins L.E., Swayne D.E. Pathogenicity of a Hong Kong-origin H5N1 highly pathogenic avian influenza virus for emus, geese, ducks, and pigeons // Avian Dis. 2002. - 46(4). - P. 53-63.

308. Perrone L.A., Plowden J.K., García-Sastre A. et al. H5N1 and 1918 pandemic influenza virus infection results in early and excessive infiltration of macrophages and neutrophils in the lungs of mice // PLoS Pathog. 2008. - 4(8). -P. 100-115. --

309. Pestka S., Krause C.D., Walter M.R. et al. Interferons,4nterferon-like cytokines and their receptors // Immunol. 2004. - 202. - P. 2896-2920.

310. Piotrowski W.J., Marczak J. Cellular sources of oxidants in the lung // Int. J Occup. Med. Environ Health. 2000. - 13(4). - P.369-385.

311. Pirhonen J., Sareneva T., Julkunen I. et al. Virus infection induces proteolytic processing of IL-18 in human macrophages via caspase-1 and caspase-3 activation // Eur. J. Immunol. 2001.-31(3). - P. 726-733.

312. Possamai L.A., Antoniades C.G., Anstee Q.M. et al. Role of monocytes and macrophages in experimental and human acutejliver failure // World J. Gastroent. -2010. 16(15).-P. 1811-1819.

313. Powers C.J., McLeskey S.W., Wellstein A. Fibroblast growth factors, their receptors and signaling // Endocrinol. Relat. Cancer. 2000. - 7(3). - P. 165-197.

314. Price G.E., Gaszewska-Mastarlarz A., Moskophidis D. The role of alpha/beta and gamma interferons in development of immunity to influenza A virus in mice // J. Virol. 2000. - 74(9). - P. 3996-4003.

315. Qiao J., Zhang M., Bi J. et al. Pulmonary fibrosis induced by H5N1 viral infection in mice // Respir. Res. 2009. - 10. - P. 107-112.

316. Quan T.E., Cowper S.E., Bucala R. The role of circulating fibrocytes in fibrosis // Curr. Rheumatol. Rep. 2006. - 8(2). - P. 145-150.

317. Ramos C., Becerril C., Montano M. et al. FGF-1 reverts epithelialmesenchymal transition induced by TGF-{beta}l through MAPK/ERK kinase pathway // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2010. - 299(2). - P. 222231.

318. Randall R.E., Goodbourn S. Interferons and viruses: an~~interplay between induction, signalling, antiviral responses and virus countermeasures // J. Gen. Virol. 2008. - 89(1) - P. 1-47.

319. Rasmuson J., Andersson C., Norrman E. et al. Time to revise the paradigm of hantavirus syndromes? Hantavirus pulmonary syndrome caused by European hantavirus // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2011. - 30(5). - P. 685-690.

320. Rein M.S., Hill J.A. 32% dextran 70 (Hyskon) inhibits lymphocyte and macrophage function in vitro: a potential new mechanism for adhesion prevention // Fertil. Steril. 1989. - 52(6). - P. 953-957.

321. Remick D.G. Pathophysiologic alterations induced by TNF/ D.G. Remick // Int. Rev. Exp. Pathol. 1993. - 134(8). - P. 7-25.

322. Rhee P., Wang D., Ruff P. et al. Human neutrophil activation and increased adhesion by various resuscitation fluids // Crit. Care Med. 2000. -28(1). - P. 74-78.

323. Riberdy J.M., Flynn K.J., Stech J. et al. Protection against a Lethal Avian Influenza A Virus in a Mammalian System // J. Virol. 1999. - 73(2). - P. 1453-1459.

324. Rigoni M., Toffan A., Viale E. et al. The mouse model is suitable for the study of viral factors governing transmission and pathogenesis of highly pathogenic avian influenza (HPAI) viruses in mammals // Vet. Res. 2010. -41(5).-P. 66.

325. Rivier D.A., Trefts P.E., Cook K.A. In vivo isotype regulation of humoral responses to dextran B1355 in BALB/c mice. Double-class IgG3/IgM producers as a function of age // Scand. J. Immunol. 1985. - 21(2). - P. 173

326. Rocco P.R., Negri E.M., Kurtz P.M. et al. Lung tissue mechanics and extracellular matrix remodeling in acut lung injury // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - 164(6). - P. 1067-1071.

327. Rock K.L., Kono H. The inflammatory response to cell death // Annual. Rev. Pathol. 2008. - 3. - P. 99-126.

328. Roitt I., Male D.K., Brostoff J. Immunology. - Amsterdam: Elsevier Sci., 2001. - 440 p.

329. Roitt I.M. Basic concepts and new aspects of vaccine development // Parasitology. 1989. - 98. - P. 7-12.

330. Ross R., Everett N.B., Tyler R. Wound healing and collagen formation. VI. The origin of the wound fibroblast studied in parabiosis // J. Cell. Biol. 1970. - 44(3). - P. 645-654.

331. Rumschlag-Booms E., Guo Y., Wang J. et al. Comparative-analysis between a low pathogenic and a high pathogenic influenza H5 hemagglutinin in cell entry // Virol J. 2009. - 6. - P. 76.

332. Russell R.J., Haire L.F., Stevens D.J. et al. The structure of H5N1 avian influenza neuraminidase suggests new opportunities for drug design // Nature. 2006. - 443(7107). - P. 45-49.

333. Russell R.J., Kerry P.S., Stevens D.J. et al. Structure of influenza hemagglutinin in complex with an inhibitor of membrane fusion // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2008. 105(46).-P. 17736-17741. -

334. Russo F.P., Alison M.R., Bigger B.W. et al. The bone marrow functionally contributes to liver fibrosis // Gastroenterology. 2006. - 130(6). -P. 1807-1821.

335. Sakamaki F., Hoffmann H., Munzing S. et al. Effects of lung preservation solutions on PMN activation in vitro // Transpl. Int. 1999. - 12(2). -P. 113-121.

336. Salomon R., Hoffmann E., Webster R.G. Inhibition of the cytokine response does not protect against lethal H5N1 influenza infection // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. - 104(30). - P. 79-81.

337. Salomon R., Franks J., Govorkova E.A. et al. The polymerase complex genes contribute to the high virulence of the human H5N1 influenza virus isolate A/Vietnam/1203/04 // J. Exp. Med. 2006. - 203. - P.689-697.

338. Samuel C.E. Antiviral Actions of Interferons // Clin. Microbiol. Rev. -2001.- 14(4).-P. 778-809.

339. Schleicher U., Hesse A., Bogdan C. Minute numbers of contaminant CD8+ T cells or CDllb+CDllc+ NK cells are the source of IFN-y in IL-12/IL-18-stimulated mouse macrophage populations // Blood. 2005. - 105(3). - P. 1319-1328.

340. Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T. et al. Interferon-y: an over-view of signals, mechanisms and functions // J. Leukocyte Biol. 2004. - 75(2). - P. 163-189.

341. Seo S.H., Hoffmann E., Webster R.G. The NS1 gene of H5N1 influenza viruses circumvents the host anti-viral cytokine responses 7/~Virus Res. 2004. - 103(2). - P. 107-113.

342. Shakunaga T., Ozaki T., Ohara N., et al. Expression of connective tissue growth factor in cartilaginous tumors // Cancer. 2000. - 89(7). -P. 1466-1473.

343. Shanley T.P., Warner R.L., Ward P.A. The role of cytokines and adhesion molecules in the development of inflammatory injury // Mol. Med. Today. 1995. - 1(1). - P. 40-45.

344. Shestopalov A.M., Durimanov A.G., Evseenko-V-rA. etjil. H5N1 Influenza Virus, Domestic Birds, Western Siberia, Russia // Emerg. Infect. Dis. -2006. 12(7). - P. 1167-1169.

345. Shinde V., Bridges C.B., Uyeki T.M. et al. Triple-reassortant swine influenza A (HI) in humans in the United States, 2005-2009 // N. Engl. J. Med. -2009. 360(25). - P. 2616-2625.

346. Shortridge K.F., Webster R.G. Human influenza—A^ H5N1 virus related to a highly pathogenic avian influenza virus // Lancet. 1998. -351(9101). - P. 472-477.

347. Siamopoulos K.C., Elisaf M., Antoniadis A. et al. Hemorrhagic fever with renal syndrome in an endemic area of Greece // Am. J. Nephrol. 1992. -12(3).-P. 170-173.

348. Sidwell R.W. The mouse model of influenza virus infection // Handbook of Animal Models of Infection: Experimental Models in Antimicrobial Therapy / Ed. Zak O. and Sande M.A. San Diego, CA: Academic Press, 1999. -P. 981-987.

349. Sirinonthanawech N., Uiprasertkul M., Suptawiwat O. et al. Viral load of the highly pathogenic avian influenza H5N1 virus in infected human tissues // J. Med. Virol. 2011. - 83(8). - P. 1418-1423.

350. Siwik D.A., Pagano P.J., Colucci W.S. Oxidative stress regulates collagen synthesis and matrix metalloproteinase activity in cardiac fibroblasts // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2001. - 280(1). - P. 53-60.

351. Skehel J.J., Wiley D.C. Receptor binding and membrane fusion in virus entry: The influenza hemagglutinin // Annu. Rev. BiochemT- 2000. 69. -P. 531-569.

352. Slemons R.D., Condobery P.K., Swayne D.E. Assessing pathogenicity potential of waterfowl-origin type A influenza viruses in chickens //Avian Dis. 1991. -35(1). - P. 210-215.

353. Smrcka M., Horky M., Otevrel F. et al. The onset of apoptosis of neurons induced by ischemia-reperfusion injury is delayed by transient period of hypertension in rats // Physiol Res. 2003. - 52(1). - P. 117-122.

354. Stanton K., Alam H.B., Rhee P. et al. Human polymorphonuclear cell death after exposure to resuscitation fluids in vitro: apoptosis versus necrosis // J. Trauma. 2003. - 54(6). - P. 1065-1074.

355. Stohlman S.A., Woodward J.G., Frelinger J.A. Macrophage antiviral activity: extrinsic versus intrinsic activity // Infect. Immun. 1982. - 36(2). - P. 672-677.

356. Subbarao A., Klimov A., Katz J. et al. Characterization of an avian influenza A (H5N1) virus isolated from a child with a fatal respiratory illness // Science. 1998. - 279(5349). - P. 393-396.

357. Sundaresan M., Yu Z.X., Ferrans V.J. Requirement for generation of H202 for platelet-derived growth factor signal transduction // Science. 1995. -270(5234). - P. 296-299.

358. Suzuki T., Ohno N., Ohshima Y. et al. Soluble mannan and beta-glucan inhibit the uptake of Malassezia furfur by human monocytic cell line, THP-1 // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1998. - 21(3). - P. 223-230.

359. Suzuki Y. Sialobiology of influenza: molecular mechanism of host range variation of influenza viruses // Biol. Pharm. Bull. 2005. - 28. - P. 399408.

360. Swayne D.E., Beck J.R., Mickle T.R. Efficacy of recombinant fowl poxvirus vaccine in protecting chickens against a highly pathogenic Mexican-origin H5N2 avian influenza virus // Avian Dis. 1997. - 41(4p^P.-9-l-Q-922.

361. Swayne D.E., Pantin-Jackwood M. Pathogenicity of avian influenza viruses in poultry // Dev. Biol. (Basel). 2006. - 124. - P. 61-67.

362. Swayne D.E., Perdue M.L., Garcia M. et al. Pathogenicity and diagnosis of H5N2 Mexican avian influenza viruses in chickens // Avian Dis. -1997.-41(2).-P. 335-346.

363. Szretter K.J., Gangappa S., Lu X. et al. Role~of~Host-Cytokine Responses in the Pathogenesis of Avian H5N1 Influenza Viruses in Mice // J. Virol. 2007. - 81(6). - P. 2736-2744.

364. Takada A., Kuboki N., Okazaki K. et al. Avirulent Avian influenza virus as a vaccine strain against a potential human pandemic // J. Virol. 1999. -73(10).-P. 8303-8307.

365. Takaoka A., Yanai H. Interferon signalling network in innate defence // Cell Microbiol. 2006. - 8(6). - P. 907-922.

366. Taubenberger J.K., Morens D.M. 1918 influenza^the Mother of all pandemics // Emerg. Infect. Dis. 2006. - 12(1). - P. 15-22.

367. Tejada S., Sureda A., Roca C. et al. Antioxidant response and oxidative damage in brain cortex after high dose of pilocarpine // Brain Res. Bull. 2007. - 71(4). - P. 372-375.

368. Tennstedt C., Wünschmann S., Schmitz H. et al. Pathological-anatomical findings after serologic and molecular biologic evidence of Hantaan virus infection // Zentralbl. Pathol. 1994. - 140(2). - P. 173-180.

369. Termeer C.C., Weiss J.M., Schopf E. et al. The low molecular weight Dextran 40 inhibits the adhesion of T lymphocytes to endothelial cells // Clin. Exp. Immunol. 1998. - 114(3). - P. 422-426.

370. Thomas H., Maillet F., Letourneur D. et al. Effect of substituted dextran derivative on complement activation in vivo // Biomaterials. 1995. -16(15).-P. 1163-1167.

371. Thongratsakul S., Suzuki Y., Hiramatsu H. et al. Avian and human influenza A virus receptors in trachea and lung of animals // Asian Pac. J. Allergy Immunol. 2010. - 28(4). - P. 294-301.

372. To K.F., Chan P.K.S., Chan K.F. et al. Pathology of fatal human infection associated with avian influenza A H5N1 virus // J. Med^-ViroL 2001. -63(3).-P. 242-246.

373. Tolnay A.E., Baskin C.R., Tumpey T.M. et al. Extrapulmonary tissue responses in cynomolgus macaques (Macaca fascicularis) infected with highly pathogenic avian influenza A (H5N1) virus // Arch. Virol. 2010. - 155(6). - P. 905-914.

374. Tuder R.M., Yoshida T., Arap W. et al. Cellular and molecular mechanisms of alveolar destruction in emphysema: an evolutionary perspective // Proc. Am. Thorac. Soc. 2006. - 3(6). - P. 503-511.

375. Tumpey T.M., Lu X., Morken T. et al. Depletion of lymphocytes and diminished cytokine production in mice infected with a highly virulent influenza A (H5N1) virus isolated from humans // J. Virol. 2000. - 74(13). - P. 61056116.

376. Ueberham E., Low R., Ueberham U. et al. Conditional tetracycline-regulated expression of TGF-betal in liver of transgenic mice leads to reversible intermediary fibrosis // Hepatology. 2003. - 37(5). - P. 1067-1078.

377. Uiprasertkul M.P., Kitphati R., Puthavathana P. et al. Apoptosis and pathogenesis of avian influenza A (H5N1) virus in humans //lïmergTInfect. Dis. -2007,- 13(5).-P. 708-712.

378. Uiprasertkul M.P., Puthavathana P., Sangsiriwut K. et al. Influenza A H5N1 replication sites in humans // Emerg. Infect. Dis. 2005. - 11(7). - P. 1036-1041.

379. Us D. Cytokine storm in avian influenza // MikrobiyoPBulr- 2008. -42(2). P. 365-380.

380. Van Snick J. Interleikin 6: An Overview // Ann. Rev. Immunol. -1990.-8.-P. 253.

381. Vanella K.M., Moore B.B. Viruses as co-factors for the initiation or exacerebration of lung // Fibrogenesis&Tissue Repair. 2008. - 1(1). - P. 1122.

382. Veidal S.S., Karsdal M.A., Vassiliadis E. MMP mediated degradation of type VI collagen is highly associated with liver fibrosis— identification and validation of a novel biochemical marker assay // PLoS One. -2011.-6(9).-P. 247-253. ^

383. Vestweber D. Adhesion and signaling molecules controlling the transmigration of leukocytes through endothelium // Immunol. Rev. 2007. -218. - P. 178-196.

384. Wagner R., Matrosovich M., Klenk H.D. Functional balance between haemagglutinin and neuraminidase in influenza virus infections // Rev. Med. Virol. 2002. - 12(3). - P. 159-166.

385. Wan H., Perez D.R. Quail carry sialic acid receptors compatible with binding of avian and human influenza viruses // Virology. 2006. - 346(2). - P. 278-286.

386. Wang S., Quang Le T., Chida J. et al. Mechanisms of matrix metalloproteinase-9 upregulation and tissue destruction in various organs in influenza A virus infection // J. Med. Invest. 2010. - 57(2). - P. 26-34.

387. Watowich S.J., Skehel J.J., Wiley D.C. Crystal structures of influenza virus hemagglutinin in complex with high-affinity receptor analogs // Structure. 1994. - 2(8). - P. 719-731.

388. Webby R.J., Webster R.G. Emergence of influeriza~Arviruses // Phil. Trans. R. Soc. Lond. B. 2001. - 356(1416). - P. 1817-1828.

389. Weber F.W., Floeth F., Asher A. et al. Local convection enhanced delivery of IL4-Pseudomonas exotoxin (NBI-3001) for treatment of patients with recurrent malignant glioma // Acta Neurochir. Suppl. 2003. - 88. - P. 93-103.

390. Webster R.G., Bean W.J., Gorman O.T. et al. Evolution and ecology of influenza A viruses // Microbiol. 1992. - 56(1). - P. 152-179.

391. Webster R.G., Hulse D.J. Microbial adaptation and change: avian influenza // Rev. Sci. Tech. 2004. - 23(2). - P. 453-465.

392. Webster R.G., Peiris M., Chen H. et al. H5N1 outbreaks and enzootic influenza // Emerg. Infect. Dis. 2006. - 12(1). - P. 3-8.

393. Weinberger B. Nitric oxide in the lung: therapeutic and cellular mechanisms of action // Pharmacol. Ther. 1999. - 84(3). - P. 401-411.

394. White M.R., Doss M., Boland P. et al. Innate immunity to influenza virus: implications for future therapy // Expert. Rev. Clin. Immunol. 2008. -4(4).-P. 497-514. —

395. Willis B.C., duBois R.M., Borok Z. Epithelial origin of myofibroblasts during fibrosis in the lung // Proc Am Thorac Soc. 2006. - 3(4). -P. 377-382.

396. Woessner J.F.Jr. MMPs and TIMPs an historical perspective // Mol. Biotechnol. - 2002. - 22(1). - P. 33-49.

397. Wright P.F., Webster R.G. Orthomyxoviruses // Fields virology / Ed. Fields B.N., Knipe D.M., Howley P.M. et al. 4th ed. - Philadelphia, Pa: Lippincott, 2001.-P. 1533-1579.

398. Wu R., Zhang X., Shao H. et al. Characterization of influenza A virus with nine segments: effect gene segment on virus property // Res. Vet. Sci. 2012. - 93(2). - P. 1076-1080.

399. Xu T., Qiao J., Zhao L. et al. Acute Respiratory Distress Syndrome Induced by Avian Influenza A (H5N1) Virus in Mice // Amer. J. Respir. Critical Care Medicine. 2006. - 174(9). - P. 1011-1017.

400. Yang S.G., Wo J.E., Li M.W. et al. Expression of H5N1 influenza virus hemagglutinin protein fused with protein transduction domain in an alphavirus replicon system // J. Virol. Methods. 2010. - 163(1)7- Pr31—39.

401. Yao L., Korteweg C., Hsueh W. et al. Avian influenza receptor expression in H5N1-infected and noninfected human tissues // FASEB J. 2008. -22(3). - P. 733-740.

402. Yen H.L., Herlocher L.M., Hoffmann E. et al. Neuraminidase Inhibitor-Resistant Influenza Viruses May Differ Substantially in Fitness and Transmissibility // Antimicrob. Agents Chemother. 2005. - 49(10). - P. 40754084.

403. Yen H.L., Hoffmann E., Taylor G. et al. Importance of Neuraminidase Active-Site Residues to the Neuraminidase Inhibitor Resistance of Influenza Viruses // J. Virol. 2006. - 80(17). - P. 8787-8795.

404. Yoneyama M., Kikuchi M., Natsukawa T. et al. The RNA helicase RIG-I has an essential function in double-stranded RNA-induced innate antiviral responses // Nat. Immunol. 2004. - 5(7). - P. 730-737.

405. Yoshiji H., Kuriyama S., Yoshii J. et al. Tissue inhibitor of metalloproteinases-1 attenuates spontaneous liver fibrosis resolution in the transgenic mouse // Hepatology. 2002. - 36(4). - P. 850-860.

406. Yu C., Wang F., Jin C. et al. Role of fibroblast growth factor type 1 and 2 in carbon tetrachloride-induced hepatic injury and fibrogenesis // Am. J. Pathol. 2003. - 163(4). - P. 1653-1662.

407. Yu W.C., Chan R.W., Wang J. et al. Viral replication and innate host responses in primary human alveolar epithelial cells and alveolar macrophages infected with influenza H5N1 and H1N1 viruses // J. Virol. 2011. - 85(14). - P. 6844-6855. ^

408. Yuen K.Y., Chan P.K.S., Peiris M. et al. Clinical features and rapid viral diagnosis of human disease associated with avian influenza A H5N1 virus // Lancet. 1998. - 351(9101). - P. 467-471.

409. Yuen K.Y., Wong S.S. Human infection by avian influenza A H5N1 // Hong Kong Med J. 2005. - 11(3). - P. 189-199.

410. Zamarin D., García-Sastre A., Xiao X. et al. Influenza virus PB1-F2 protein induces cell death through mitochondrial ANT3 and VDAC1 // PLoS Pathog.-2005. 1(1).-P. 345-352. -—

411. Zavadil J., Bottinger E.P. TGF-beta and epithelial-to-mesenchymal transitions // Oncogene. 2005. - 24(37). - P.5764-5774.

412. Zelena D., Domokos A., Jain S.K. et al. The stimuli-specific role of vasopressin in the hypothalamus-pituitary-adrenal axis response to stress // Journal of Endocrinology. 2009. - 202(2). - P. 263-278. —

413. Zhou J., Law H.K., Cheung C.Y. et al. Functional tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand production by avian influenza virus-infected macrophages // J. Infect. Dis. 2006. - 193(7). - P. 945-953.

414. Zhou M., Huang S.G., Wan H.Y. et al. Genetic polymorphism in matrix metalloproteinase-9 and the susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease in Han population of south China // Chin. Med. J. 2004. -117(10). - P. 1481-1484.

415. Zhu Q.Y., Qin E.D., Wang W. et al. Fatal infection with influenza A (H5N1) virus in China // N. Engl. J. Med. 2006. - 354(25). ^TT273T-2732.