"Технология получения сфероидов прогениторных клеток глазного лимба для трансплантации" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.24, кандидат наук Хубецова Мадина Хетаговна

• Хубецова Мадина Хетаговна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Хубецова Мадина Хетаговна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Современные представления об особенностях этиопатогенеза глаукомной оптической нейропатии и методах предупреждения ее

неуклонного прогрессирования (обзор литературы)

1.1. Проблема первичной открытоугольной глаукомы на современном

этапе

1.2. Молекулярные механизмы гибели ганглиозных клеток сетчатки при глаукоме, морфология, модуляторы апоптоза

1.3. Нейротрофические факторы

1.3.1. Защитные и восстановительные свойства NGF

1.3.2. Защитные и восстановительные свойства БЭ^

1.4. Современные методы лечения нейродегенеративных заболеваний

1.4.1. Генная терапия

1.4.2. Клеточная терапия как альтернатива фармакологической нейропротекции

1.4.3. Экзогенная стимуляция мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток

1.5. Ниша стволовых клеток

Глава 2. Материалы и методы исследований

2.1. Первый этап. Выделение и культивирование ММСК лимба

2.1.1. Характеристика использованного донорского материала

2.1.2. 2D субкультивирование ММСК лимба

2.1.3. Проведение проточной цитофлуориметрии

2.2. Второй этап. Стимуляция 2D культуры ММСК лимба

2.2.1. Иммуноцитохимическое исследование первичной культуры ММСК

2.3. Третий этап. 3D культивирование

2.4. Четвертый этап. Определение количественного содержания нейротрофинов в культуральной среде ММСК лимба глаза человека

2.4.1. Определение количественного содержания BDNF

2.4.2. Определение количественного содержания NGF

2.5. Пятый этап. Определение иммунофенотипа 3D культуры ММСК

лимба

2.6. Лабораторные материалы и методы исследования

2.6.1. Нормотермическое культивирование

2.6.2. Криоконсервация/дефростация

2.6.3. Оценка жизнеспособности клеток

2.6.4. Перечень использованного лабораторного оборудования, расходных материалов и инструментов

2.7. Методы статистической обработки результатов исследований

Глава 3. Результаты экспериментальных исследований

3.1. Результаты разработки протокола культивирования ММСК лимба

3.1.1. 2D субкультивирование ММСК лимба

3.1.2. Иммунофенотипирование 2D культуры клеток

3.2. Проведение индукции 2D культуры ММСК лимба

3.3. Результаты 3D культивирования

3.4. Секреция нейротрофических факторов BDNF и NGF 3D культурой ММСК лимба

3.5. Иммунофенотипические характеристики 3D культуры ММСК лимба

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Основные обозначения и сокращения

Библиография

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Технология получения сфероидов прогениторных клеток глазного лимба для трансплантации"»

Актуальность проблемы

На сегодня принято считать, что глаукома является мультифакториальным нейродегенеративным заболеванием, в процессе которого возникает гибель ганглиозных клеток сетчатки (ГКС), прогрессирующая оптическая нейропатия (ОН) и нарушение полей зрения (Gupta N. et al., 2007).

В ряде крупных многоцентровых исследований последних лет убедительно показано, что эффективное снижение внутриглазного давления медикаментозными и хирургическими методами не гарантирует длительную стабилизацию глаукоматозного процесса, и у ряда пациентов продолжает прогрессировать нейродегенеративный процесс (Нестеров А.П., 1999, 2003; Caprioli J., 1997; Georgopoulos G. et al., 1997; Leske M.C. et.al., 2003; Conforti L. et al., 2007). Результатом этих исследований явилось обоснование нового терапевтического подхода к лечению и профилактике прогрессирования глаукомного нейро-дегенеративного процесса - фармакологическая нейропротекция. Альтернативным или дополнительным методом патогенетически обоснованного лечения оптической нейропатии при глаукоме может быть клеточная терапия.

В основе механизма гибели клеток сетчатки и аксонов зрительного нерва при глаукоме и других нейродегенеративных заболеваниях лежит физиологически запрограммированный апоптоз (Алексеев В.Н., 2013). На моделях экспериментальной глаукомы установлен дефицит синтеза нейротрофических факторов (НТФ), приводящий к апоптозу ГКС (Pease M.E. et al., 2000).

В работе L.Crigler и соавторов (2006) показана возможность выделения прогениторными мультипотентными мезенхимальными стволовыми клетками (ММСК) большого количества разнообразных сигнальных нейрогенных факторов, включая НТФ. В единичных работах в эксперименте установлена выраженная нейропротекция ГКС после трансплантации ММСК в полость

стекловидного тела глаза крыс с индуцированной офтальмогипертензией (Yu S. et al., 2006; Johnson T.V. et al., 2010).

Также установлено, что мезенхимальные клетки лимба относятся к истинным ММСК (Du Y. et al., 2005; Polisetty N. et al., 2008) и могут быть использованы в клинике глазных болезней как альтернатива костномозговым ММСК.

В то же время известно, что стволовые клетки сохраняют свою морфологию и уникальные свойства только в условиях ниши (Schofield R.,1978; Zhao C. et al., 2008). Одним из способов создания искусственной ниши стволовых клеток является 3D культивирование. Однако, имеющиеся в литературе работы, связанные с использованием ММСК в лечение нейродегенративных заболеваний основаны на применении 2D культур клеток.

С учетом выше изложенных доводов, а также отсутствием в доступной литературе данных по применению трехмерных клеточных конструкций ММСК в качестве нейропротекторной клеточной терапии ГОН была определена цель данного исследования.

Цель исследования

Разработка и экспериментальное обоснование технологии получения клеточных сфероидов мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток (ММСК) лимба, способных секретировать фактор роста нервов и нейротрофический фактор головного мозга.

Задачи исследования

1. Разработать протокол культивирования ММСК лимба в различных режимах и средах.

2. Провести стимуляцию ММСК лимба с целью повышения секреции нейротрофических факторов NGF, BDNF и изучить иммунофенотипические характеристики активированных клеток в культуре 2D.

3. Разработать протокол сфероидообразования из активированных и интактных ММСК лимба и сравнить их морфологические характеристики.

4. Изучить секрецию нейротрофических факторов БDNF и NGF активированными и интактными сфероидами в процессе 3D культивирования ММСК лимба.

5. Изучить иммунофенотипические характеристики сфероидов из ММСК лимба, подготовленных к трансплантации.

Научная новизна результатов исследования

1. Впервые проведена стимуляция продукции нейротрофических факторов 2D культуры ММСК лимба и изучены иммунофенотипические характеристики полученной культуры клеток.

2. Впервые разработан протокол сфероидообразования из активированных и интактных ММСК лимба и определены их морфологические характеристики.

3. Впервые изучена секреция нейротрофических факторов BDNF и NGF активированными и интактными сфероидами в процессе 3D культивирования ММСК лимба.

4. Впервые изучены иммунофенотипические характеристики активированных и интактных сфероидов ММСК лимба, подготовленных к трансплантации.

Практическая значимость результатов исследования

1. Разработан протокол культивирования ММСК лимба в различных режимах и средах. Изучено влияние индукционной среды на 2D культуру ММСК лимба.

2. Разработан протокол сфероидообразования из активированных и интактных ММСК лимба и определены их морфологические характеристики.

3. Изучена секреция нейротрофических факторов BDNF и NGF активированными и интактными сфероидами в процессе 3D культивирования ММСК лимба.

4. Изучены иммунофенотипические характеристики активированных и интактных сфероидов ММСК лимба, подготовленных к трансплантации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Предложенный протокол культивирования ММСК лимба полученных из глаз доноров-трупов позволяет поддерживать в культуре рост клеток мезенхимоподобного фенотипа с высокой пролиферативной активностью.

2. Индукция секреции нейротрофических факторов 3D культуры ММСК лимба носит кратковременный характер и приводит к значительным морфологическим и иммуноцитохимическим изменениям сфероидов.

3. Установленные параметры трехмерного культивирования позволяют получить для трансплантации сфероиды из интактных ММСК с исходным посевным количеством клеток 1000 в одной лунке планшета. Предложенные конструкции могут рассматриваться как претенденты для клеточной терапии в лечении глаукомной оптической нейропатии.

Степень достоверности и апробация

Достоверность результатов определяется репрезентативным объемом проведенных экспериментальных исследований, использованием современных методов исследования и методов статистической обработки. Работа выполнена в рамках государственного задания Минздрава России на осуществление научных исследований и разработок по теме: «Разработка клеточных и тканевых биоинженерных технологий в лечении врожденной и приобретенной патологии органа зрения » (2015-2017 гг.).

Апробация работы состоялась 21.08.2017 г. на заседании объединенной научной конференции клинических, экспериментальных отделений и лабораторий федерального государственного автономного учреждения «Межотраслевой научно-технический комплекс «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н.Федорова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации (ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н.Федорова» Минздрава России).

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на следующих научно-практических конференциях и съездах: X Съезде

офтальмологов России (Москва, 2015), IX Российском общенациональном офтальмологическом форуме (Москва, 2016), XI Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии», (Москва, 2016), XIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Федоровские чтения» (Москва, 2016), XXIX ежегодном съезде Ассоциации европейских глазных банков (XXIX Annual meeting of The European eye bank association, EEBA, Прага, Чехия, 2017), 7 конгрессе Европейского роговичого общества (7th Eucornea Congress, Копенгаген, Дания, 2016), на ежегодном съезде Ассоциации по научным исследованиям в области зрения и офтальмологии (The Association on Research in Vision and ophthalmology, ARVO, Балтимор, США, 2017).

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику в Центре фундаментальных и прикладных медико-биологических проблем Федерального государственного автономного учреждения «Межотраслевой научно-технический комплекс «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н.Федорова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации (ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н.Федорова» Минздрава России) на их основе проводятся доклинические испытания.

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие в постановке задач исследования и разработке концепции, осуществлял сбор материала для исследования, выполнял стендовые исследования, участвовал в экспериментальных исследованиях. Автором самостоятельно сформирована база данных, проведена статистическая обработка, анализ и интерпретация полученных результатов.

Публикации

Всего по теме диссертации опубликовано 7 публикаций, 3 из которых - в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов по теме диссертации, 1 - в зарубежном издании. Получен 1 патент РФ.

Объем и структура работы

Текст диссертации изложен на 161 странице, содержит 21 таблицу и 33 рисунка. Работа состоит из введения и 3 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы исследований, результаты собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 291 источника, из них 37 отечественных и 254 иностранных.

ГЛАВА 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Современные представления об особенностях этиопатогенеза

глаукомной оптической нейропатии и методах предупреждения ее

неуклонного прогрессирования

1.1. Проблема первичной открытоугольной глаукомы на современном

этапе

В настоящее время, несмотря на совершенствование методов лечения, первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) занимает лидирующие положение в структуре неизлечимой слепоты и слабовидения в мире.

По данным Y-C. ^ат в 2013 г. число больных глаукомой в мире составляло 64,3 млн. человек, однако по расчетным данным к 2040 г. данный показатель возрастет до 111,8 млн. человек [246]. По данным Алексеева В.Н. с соавт. ПОУГ страдает около 1% всего населения мира [1].

В нозологической структуре слепоты и слабовидения в России среди взрослого населения глаукома занимает лидирующее место и составляет 29% [19, 21].

Столь негативная статистика свидетельствует о необходимости углубленного изучения этиопатогенеза глаукомы. Детальное понимание механизмов повреждения ганглиозных клеток сетчатки (ГКС), лежащих в основе глаукомы, может способствовать своевременному выявлению заболевания, а также разработке новых подходов терапии, направленных на профилактику и стабилизацию глаукомного процесса.

Однако, несмотря на то, что изучению ПОУГ посвящено значительное число работ как зарубежных, так и отечественных ученых [9, 14, 16, 24, 30, 31, 210, 245, 260, 265] патогенез данного заболевания до настоящего времени остается нераскрытым.

Среди существующих на сегодня патогенетических концепций глаукомы, можно выделить следующие:

• механическая

• биомеханическая

• сосудистая

• метаболическая

• генетическая

• аутоиммунная

Долгое время основным патогенетическим фактором ПОУГ считалось повышенное внутриглазное давление (ВГД). В популяционных исследованиях была показана геометрическая зависимость между уровнем внутриглазного давления и числом больных с глаукомой [248].

В этой связи основные терапевтические и хирургические методы лечения глаукомы были направлены на достижение стабилизации ВГД [40, 267].

Однако в ряде исследований было показано, что, несмотря на эффективное снижение ВГД, со временем наблюдается прогрессирование глаукомного процесса: у каждого пятого пациента с ПОУГ со временем наблюдается прогредиентное понижение зрительных функций [22, 23, 70, 86, 98, 109, 125, 170]. Кроме того, было показано, что наличие офтальмогипертензии может не приводить к развитию глаукомного процесса [104]. Вышеперечисленные факторы свидетельствуют о наличии механизмов развития глаукомной оптической нейропатии (ГОН), не связанных с уровнем ВГД.

Глаукома это комплексное, многофакторное заболевание, при котором несколько патогенетических механизмов сводятся воедино, исходом которых является гибель ГКС. Таким образом, повышенное ВГД является причинным, но не основным звеном в патофизиологической цепи данного заболевания.

Согласно современной патогенетической концепции ПОУГ -нейродегенеративное заболевание [121 ]. Данная концепция не исключает правомерность имеющихся на сегодня представлений о патогенезе ПОУГ, а объединяет все существующие теории в единую целостную картину.

Для всех нейродегенеративных заболеваний характерны следующие признаки [121]:

• тенденция к прогрессированию с медленной потерей функций;

• селективная потеря определенных популяций нейронов;

• транссинаптическая дегенерация;

• гибель нейронов посредством апоптоза.

Потеря специфических нейронных популяций была показана во многих нейродегенеративных заболеваниях и клинических расстройствах [60]. Так, при болезни Альцгеймера происходит гибель нейронов и потеря синаптических связей в коре головного мозга и определенных субкортикальных областях, что в свою очередь приводит к выраженной атрофии и дегенерации затылочных и теменных долей [15]. Клиническая картина данного заболевания включает в себя синдром деменции, а также развитие множественного когнитивного дефицита. При болезни Паркинсона - избирательная потеря дофаминергических нейронов черного тела проявляется прогрессирующими двигательными расстройствами [163, 164]. Избирательная потеря как верхних (моторная кора головного мозга), так и нижних (передние рога спинного мозга и ядра черепных нервов) двигательных нейронов приводит к двигательным расстройствам и диагностике бокового амиотрофического склероза (БАС). При глаукоме потеря зрения происходит в результате селективной потери ГКС и атрофии их аксонов, распространяющейся до зрительной коры головного мозга [119, 120, 127, 128, 211, 266, 282, 283, 284,].

Важным признаком нейродегенеративных заболеваний является наличие процесса вторичной транссинаптической дегенерации. Данный процесс приводит к тому, что каскадная гибель клеток продолжается даже после удаления первичного патологического стимула.

В патологический процесс вовлекаются не только нейроны, но и окружающие клетки микроглии. Таким образом, в результате гибели астроцитов процесс буферизации нейротоксичных агентов значительно снижается вплоть до полного разрушения, что способствует поддержанию дегенеративного процесса.

Распространение патологического процесса происходит через синаптические связи вдоль анатомических и функциональных нейронных путей.

Известно, что процесс транссинаптической дегенерации является характерной чертой болезни Альцгеймера [241] и БАС [150]. В проведенных исследованиях было показано, что при повреждении зрительного нерва только часть утраченных функций связана с первичным повреждающим фактором. Значительная, а иногда и основная часть функциональных потерь связана с гибелью нейронов вследствие вторичной транссинаптической дегенерации [41, 198, 172, 233, 276, 278].

В 2001 году H.Levkovitch-Verbin с соавторами в эксперименте in vivo показала наличие процесса вторичной дегенерации в зрительном нерве приматов. В рамках данного исследования проводилась дозированная травма верхней половины зрительного нерва. Через 3 месяца после травмы поврежденные участки зрительного нерва, были почти полностью лишены аксонов, однако также наблюдалась потеря 22% ГКС и 34% аксонов в нижней половине сетчатки и зрительного нерва [174].

Исследования последних лет подтвердили, что при глаукоме наблюдаются изменения не только в глазном яблоке, но и на протяжении всего зрительного пути. При морфологических исследованиях головного мозга животных с экспериментальной глаукомой выявили значительную атрофию латеральных коленчатых тел (ЛКТ), причем выраженность атрофии зависела от длительности офтальмогипертензии и соответствовала изменениям в диске зрительного нерва [2, 120]. Уменьшение количества нейронов было зафиксировано на всем протяжении зрительного пути вплоть до коры головного мозга. Кроме того, по уровню цитохромоксидазы было выявлено снижение метаболической активности этих клеток [283].

В 2006 г. N. Gupta опубликовала первый случай глаукомы низкого давления, демонстрирующий дегенеративные изменения в головном мозге у человека по клиническим данным и результатам аутопсий [119, 121].

Были выявлены более выраженные атрофические изменения в интракраниальной части зрительного нерва (ЗН) по сравнению с группой контроля, атрофические изменения в ЛКТ и зрительной коре. Интересно, что

полученные данные коррелировали с клиникой, картиной глазного дна и результатами исследования полей зрения, проведенными при жизни пациента. Результаты этого исследования сопоставимы с данными, полученными в экспериментах на приматах.

При помощи МРТ диагностики F.G. Garaci в 2009 г. показал достоверное уменьшение диаметра зрительного нерва и снижение плотности сигнала с области зрительной лучистости у пациентов с ПОУГ на различных стадиях заболевания [106]. Зависимость изменений от стадии заболевания была очень высокой, коэффициент корреляции между группами составил в среднем г=0,8087, р<0,0001. Разрешение МРТ в 3 тесла позволило определить не только плотность и размер ЛКТ у больных с глаукомой, но и измерить их объем [93]. Средние объемы ЛКТ в

-5

контрольной группе пациентов составили 98,0 ± 27,2 мм (справа) и 93,7 ± 25,8 мм3 (слева), а у пациентов с глаукомой были значительно меньше, соответственно 85,2 ± 27,1 и 80,5 ± 23,6 мм3 (р<0,001). Изменение объема ЛКТ в группе пациентов с глаукомой коррелировало со стадией заболевания.

Считается, что в основе процесса вторичной транссинаптической дегенерации лежит апоптоз [47, 97, 99, 184, 202, 277].

Таким образом, существующие на сегодня методы лечения глаукомы не учитывают нейродегенеративную природу данного заболевания, что обуславливает поиск новых способов лечния ГОН.

1.2.Молекулярные механизмы гибели ганглиозных клеток сетчатки при

глаукоме, модуляторы апоптоза

Ключевым моментом патогенеза нейродегенеративных заболеваний считается патологический апоптоз. Его роль в патогенезе болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона неоднократно подтверждалась клиническими и экспериментальными данными [177].

Привлечение интереса мировой науки к данному биологическому явлению связано с именем J.F.R. Kerr - австралийского патологоанатома, изучавшего

последствия перевязки ветвей воротной вены. Им же и был введен термин «апоптоз» в 1972 году [148].

Под апоптозом сегодня понимают запрограммированную гибель клеток, проявляющуюся в уменьшении размера клетки, конденсации и фрагментации хроматина, уплотнении наружной и цитоплазматической мембран без выхода ее содержимого в окружающую среду [37].

Апоптоз играет жизненно важную роль в процессе онтогенетического развития. Во взрослом организме апоптоз наблюдается в различных типах тканей, где выполняет функцию гомеостатической регуляции. Реализация запрограммированной клеточной гибели имеет место и при различных патологических состояниях, так при апоптозе происходит удаление клеток, выживание которых нежелательно для организма, например, злокачественно трансформированных мутантных клеток или клеток, зараженных вирусом.

В ряде работ было показано, что в основе гибели ГКС при глаукоме также лежит процесс апоптоза [108, 149, 202, 211, 214]. Считается, что таким образом здоровый глаз ежедневно теряет 0,014 % популяции ГКС, ежегодно - 5 тысяч ганглиозных клеток [53, 57, 219]. При глаукоме это количество увеличивается вдвое [55, 187]. Учитывая толщину среза гистологического препарата (3-5 мкм) в норме апоптоз может быть зарегистрирован с вероятностью 0,0006 %, а при глаукоме - 0,0012 % [143, 275].

Апоптоз - многофакторный процесс. На первом этапе (инициаторная фаза) происходит инициация и трансдукция проапоптотического сигнала. В качестве индукторов запрограммированной гибели могут выступать самые различные факторы, например, белковые продукты протоонкогенов, молекулы-лиганды мембранных рецепторов, цитотоксические лекарственные препараты, радиация, вирусы и др. [190].

Несмотря на большой объем исследований, вопрос о пусковых механизмах апоптоза при глаукоме все еще остается открытым. В литературе приводятся данные индукции апоптоза при повышении внутриглазного давления: прямая компрессия аксонов ганглиозных клеток искривленными ламинарными

перегородками вследствие повышенного внутриглазного давления вызывает снижение ретроградного аксонального транспорта [151, 158, 196]. Это, в свою очередь, приводит к уменьшению доставки к телу ганглиозной клетки сетчатки нейротрофических факторов. Недостаток последних включает пусковой механизм апоптоза и приводит к программной гибели клеток [107, 152].

К физиологическим факторам, способным запускать апоптоз ГКС, относится также оксид азота (NO) - одна из ключевых сигнальных молекул, регулирующих функции сердечно-сосудистой, нервной и иммунной систем организма. Участие NO в апоптозе рассматривается с двух позиций:

• оксид азота оказывает прямое повреждающее действие на ДНК;

• опосредованное действие оксида азота.

Токсический эффект NO проявляется, прежде всего, в ингибировании митохондриальных ферментов, что приводит к снижению выработки АТФ, а также ферментов, участвующих в репликации ДНК [28].

Среди прочих факторов индукции апоптоза при глаукоме следует отметить увеличение концентрации продуктов перекисного окисления липидов, свободных радикалов [6] а также активацию микроглии. Hernandez M. определил астроциты в качестве основных типов клеток, участвующих в апоптозе и показал, что они могут быть активированы повышением ВГД [126]. Yan X. с соавторами показали, что активированные астроциты отвечают за производство матричных металлопротеиназ (MMP), а именно ММР-9 [274]. Так было установлено, что апоптоз нейронов в ЦНС связан с увеличенной экскрецией ММР-9 [220, 255].

Вслед за инициаторной фазой апоптоза следует эффекторная, в ходе которой происходит активация каспазной системы клетки. Существует несколько путей развития эффекторной фазы апоптоза, принципиальное отличие которых заключается в механизмах инициации и трансдукции проапоптотического сигнала. В настоящее время описано три пути развития эффекторной фазы апоптоза при глаукоме: митохондриальный, рецепторный и PT53-опосредованный

[4, 10].

Во время эффекторной фазы митохондриального пути апоптоза, как

2+

правило, происходит увеличение концентрации Ca в цитоплазме [48]. Основным источником профицита кальциевых ионов в клетке служат межклеточные пространства, матрикс митохондрий и эндоплазматический ретикулум [194]. Увеличение внутриклеточной концентрации кальция ведет к нарушению проницаемости митохондриальной мембраны, в результате чего происходит свободная миграция различных ионов по обе стороны от нее, что приводит к потере трансмембранного потенциала и расширение пор хондролеммы. Такое состояние мембраны подрывает работу системы сопряжения электронного транспорта и синтеза АТФ, следствием чего является появление супероксид-анионов и свободных радикалов кислорода [51]. Активные и чрезвычайно токсичные формы кислорода способствуют окислению компонентов ДНК и внутренних мембран клетки, ускоряя тем самым гибель клетки [285]. Повышение проницаемости мембран митохондрий и снижение мембранного потенциала приводит к высвобождению белков апоптоза — AIF (апоптоз-индуцирующего фактора), SMAC (вторичный митохондриальный активатор каспаз) и некоторых прокаспаз — из межмембранного пространства. Наряду со специфическими апоптозными белками, в цитоплазму выходит цитохром С, который связывается с SMAC и формирует так называемый апоптозный комплекс, инициирующий активацию каспазного каскада.

Рецепторный путь реализуется через TNF-a и Fas-опосредованный механизм. Как было указано выше, при глаукоме происходит активация микроглии, которая ведет к выработке ряда биологически активных факторов, одними из которых являются трансформирующий фактор роста бета (TGF-P), эндотелин-1 и TNF-a иницирирующий процесс апоптоза [5]. TNF-a и Fas запускают каскад реакций, финальным этапом которого является дефрагментация хромосом и гибель клетки [63].

Важнейшим сенсором повреждения ДНК является ген TP53 («страж генома»), который располагается в коротком плече 17 хромосомы. Белок, кодируемый геном TP53 находится в латентном состоянии и активируется не

только в ответ на повреждение ДНК, но и вследствие гипоксии, активации онкогенов или воздействия других цитотоксических агентов. H. Levkovitch-Verbin (2006) выявила, что экспрессия гена TP53 начиналась через неделю после индукции повышенным ВГД [172]. H.J. Lin (2002) рассматривает чувствительность ГКС к повышению уровня ВГД как генетически обусловленную, что в некоторой степени объясняет патогенез, как глаукомы нормального давления, так и офтальмогипертензии, т. е. повышение ВГД является только фактором риска, но не причиной поражения ГКС при ГОН [182].

Вслед за эффекторной наступает фаза деградация клетки, при которой происходят расщепление ДНК и необратимые изменения цитоплазмы и ядра [20, 110]. Продолжительность апоптоза зависит от характера стимула и типа клеток и обычно занимает от 12 до 24 часов. Морфологические изменения можно увидеть в последние 2-3 часа, когда происходит характерная олигонуклеосомальная фрагментация ДНК. Продолжительность сигнальной и эффекторной фаз превосходит по времени продолжительность фазы деградации [8]. На том этапе наблюдается нуклеазная, протеазная и липазная гиперактивности, что неизбежно ведет к дезинтеграции клеточных подсистем.

Таким образом, апоптоз является результатом действия отдельной функциональной системы, включающей в себя ген-индуктор апоптоза (гены «клеточной смерти»), с реализацией через цитотоксические сигналы, цитотоксические рецепторы при сохранности специфических клеточных протеаз.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хубецова Мадина Хетаговна, 2017 год

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Алексеев В. Н. Мартынова Е. Б. Новые подходы к гипотензивной терапии первичной открытоугольной глаукомы / В. Н. Алексеев, Е. Б. Мартынова // Cons. Medicum (прил). — 2001. — № 3.— С. 3-9

2. Алексеев В.Н. Морфологические особенности центральных отделов зрительного анализатора при экспериментальной глаукоме / В.Н. Алексеев, И.Р. Газизова, Д.Н. Никитин // Сб. науч. трудов по материалам конференции «Современные технологии диагностики и лечения при поражениях органа зрения». — Спб., 2013. — C. 13-14.

3. Беленичев И. Ф. Рациональная нейропротекция / И. Ф. Беленичев, В. И., Черний, Ю. М. Колесник. — Донецк: Изд. Дом Заславский, 2009. — 261с.

4. Белоусова А.И. Генетические механизмы апоптоза в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы / А.И. Белоусова, Ю.А. Витковский // Дальневосточный медицинский журнал. - 2008. - №4. - С. 113-115.

5. Борзенок С.А. Медико-технологические и методологические основы эффективной деятельности глазных тканевых банков России в обеспечении операций по сквозной трансплантации роговицы: дисс. ... докт. мед наук: 14.01.07/ Борзенок Сергей Анатольевич. - М., 2008. - 308с.

6. Бунин А.Я. Метаболические факторы патогенеза первичной открытоугольной глаукомы / А.Я. Бунин // Материалы Всероссийск. Науч.-практич. Конференции «Глаукома на рубеже тысячелетий; итоги и перспективы». -М.,1999. - С. 9-12

7. Вересов В.Г. Структурная биология апоптоза / В.Г.Вересов. - Минск: «Белорусская наука», 2008. - 432 с.

8. Владимирская Е.Б. Механизмы апоптотической смерти клеток / Е.Б. Владимирская // Гематол. и трансфузиол. - 2002. - том 47. - № 2. - С. 35-40.

9. Волков В.В. Глаукома при псевдонормальном давлении: Руководство для врачей / В.В. Волков. - Москва: Медицина, 2001. - 352с.

10. Газизова И. Р. К вопросу о нейродегенерации при глаукоме [Электронный ресурс] / И.Р. Газизова, А.Ш. Загидуллина // Современный проблемы науки и

образования. — 2013. — № 1. — Режим доступа: http://www.science-education.ru/107-r8513.

11. Гомазков О.А. Нейропептиды и ростовые факторы мозга / О.А. Гомазков. -Москва, 2002. - 240с.

12. Гомазков О.А. Нейротрофические факторы мозга: Справочно-информационное издание. [Электронный ресурс] / О.А. Гомазков. - Москва, 2004.- 311 с.

13. Гомазков О.А. Старение мозга и нейротрофическая терапия / О.А. Гомазков. -Москва: ИКАР, 2011. - 92 с.

14. Еричев В.П. Цитокиновый скрининг при первичной открытоугольной глаукоме / В.П. Еричев, О.С. Слепова, Дж. Н. Ловпаче // Глаукома. - 2001. - № 1. - С. 11-16.

15. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга / С.Н. Иллариошкин. -М.: Янус-К, 2003. - 248 с.

16. Курышева Н.И. Глаукомная оптическая нейропатия/ Н.И. Курышева. - М.: «МЕДпресс-информ», 2006. - 135с.

17. Кошелева Н.В. Технология создания мультипотентных сфероидов из мезенхимных стромальных клеток лимба для репарации поврежденных тканей лимба / Н.В.Кошелева, И.Н.Сабурина, И.М.Зурина, и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2016. - №4. - С. 160-167.

18. Лауреаты нобелевской премии: Энциклопедия: А - Л: Пер. с англ. - Москва: Прогресс, 1992. - 775с.

19.Либман Е.С. Инвалидность вследствие нарушения зрения в России / Е.С.Либман // V Российский общенациональный форум. Сб. научн. трудов. -М., 2012. - т.2. - С.797-798.

20.Маянский А.Н. Апоптоз: начало будущего / А.Н. Маянский, Н.А. Маянский, М.А. Абаджиди, М.И.Заславская // Журн. Микробиол. - 1997. - № 2. - С. 8894.

21. Нероев В.В. Основные результаты мультицентрового исследования эпидемиологических особенностей первичной открытоугольной глаукомы в

Российской Федерации /В.В. Нероев, О.А. Киселева, А.М. Бессмертный // Российский офтальмол. журн. - 2013. - № 3. - С.4-7.

22.Нестеров А.П. Глаукомная оптическая нейропатия / А.П.Нестеров // Вестн. офтальмол. - 1999. - № 4. - т.115. - С.3-6.

23.Нестеров А.П. Патогенез и проблемы патогенетического лечения глаукомы / А.П.Нестеров // Клин. офтальмол. - 2003.- т.4. - № 2. - С.47-48.

24.Нестеров А.П. Глаукома / А.П. Нестеров. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. - 360с.

25.Одинак М.М. Факторы роста нервной ткани в центральной нервной системе / М.М.Одинак, Н. В.Цыган. Спб.: «Наука», 2005. - 157с.

26.Онищенко Н.А. Использование МСК различной онтогенетической зрелости для коррекции хронического фиброзирующего повреждения печени / Н.А.Онищенко, М.Ю.Шагидулин, А.А.Горкун, и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2013. - т. XV. - № 3-С. 73-82.

27.Онищенко Н.А. Клетки костного мозга донора как регуляторы индукции иммунной толерантности в организме реципиента при аллогенной пересадке органов / Н.А.Онищенко, С.Д.Артамонов, М.Е.Крашенинников, и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - т.Х1. - № 4-. - С.97-102.

28. Проскуряков С.Я. Оксид азота в неопластическом процессе / С.Я. Проскуряков // Вопр. Онкологии. - 2001. - т. 47. - № 3. - С. 257-266.

29. Севастьянов В.И. Технологии тканевой инженерии и регенеративной медицины / В.И.Севастьянов // Вестник трансплантологии и искуственных органов. - 2014. - т.ХШ. - № 3. - С. 93-108.

30. Страхов В.В. Алексеев В.В. Патогенез первичной глаукомы - «все или ничего» / В.В. Страхов, В.В. Алексеев // Глаукома. - 2009. - №2. - С.40-52.

31.Стукалов С.Е., Захарова И.А. Первичная глаукома, иммунитет и старение / С.Е.Стукалов, И.А.Захарова. - Воронеж: Издательство воронежского университета, 1989. - 127 с.

32.Фильченков А.А. Апоптоз кортикальных нейронов при развитии ишемических

инсультов / А.А. Фильченков, В.Н. Залесский // Нейрофизиология - 2002. - № 6. - С. 468-484.

33.Фрешни Р.Я. Культура животных клеток. Практическое руководство / Р.Я.Фрешни. - М.: Бином, 2010. - 691 с.

34.Шпак А.А. Нейротрофический фактор головного мозга у больных первичной глаукомой / А.А.Шпак, Н.А.Гаврилова, Н.И.Ланевская и др. // Офтальмохирургия // 2006. - № 4. - С. 14-16.

35.Штейн Г.И. Руководство по конфокальной микроскопии / Г.И. Штейн. -Спб.: ИНЦ РАН, 2007. - 77 с.

36.Шумаков В.И. Биологические резервы клеток костного мозга и коррекция органных дисфункций / В.И.Шумаков, Н.А.Онищенко. - М.: Лавр, 2009. - 307 с.

37.Ярилин А.А. Апоптоз и его роль в целостном организме / А.А. Ярилин // Глаукома. - 2003. - № 1. - С. 46-54.

38.Agarwal N. Comparison of expression profile of neurotrophins and their receptors in primary and transformed rat retinal ganglion cells / N.Agarwal, R.Agarwal, D. M.Kumar, et al. // Molecular Vision. - 2007. - №13. - P.1311-1318.

39.Ahmed N. Serum and growth-factor-free three-dimensional culture system supports cartilage tissue formation by promoting collagen synthesis via Sox9-Col2a1 interaction / N. Ahmed, J.Iu, C.E.Brown et al. // Tissue Engineering Part A. - 2014. - Vol. 20. - №15—16. - P. 2224-2233.

40.Almasieh M. The molecular basis of retinal ganglion cell death in glaucoma / M.Almasieh, A.M.Wilson, B.Morquette et al. // Progress in Retinal and Eye Research. - 2012. - Vol.31. -№2. - P.152-181.

41.Assia E. Temporal parameters of low energy laser irradiation for optimal delay of post-traumatic degeneration of rat optic nerve / E.Assia, M.Rosner, M.Belkin et al. // Brain Res. -1989. - №476. - 205-212.

42.Azzouz M. VEGF delivery with retrogradely transported lentivector prolongs survival in a mouse ALS model // M. Azzouz, G.S.Ralph, E.Storkebaum et al. // Nature. - 2004. - Vol.429. - № 6990. - P.413-417.

43.Bai Y. Chronic and acute models of retinal neurodegeneration TrkA activity are neuroprotective whereas p75NTR activity is neurotoxic through a paracrine mechanism / Y.Bai, P.Dergham, H.Nedev et al. // The Journal of Biological Chemistry. - 2010. - Vol.285. - №50. - P.39392-39400.

44.Bai Y. Glaucoma the Upregulated Truncated TrkC.Tl Receptor Isoform in Glia Causes Increased TNF-Production, Leading to Retinal Ganglion Cell Death / Y.Bai, Z.Shi, Y.Zhuo et al. // Investigative Ophthalmology & Visual Science. -2010. -Vol.51. - №12. - P.6639-6651.

45.Bainbridge J. In vivo gene transfer to the mouse eye using an HIV-based lentiviral vector; efficient long-term transduction of corneal epithelium and retinal pigment epithelium / J.Bainbridge, C.Stephens, K. Parsley et al. // Gene Ther. - 2001. -Vol.8. - P.1665-1668.

46.Barnett E.M. Single-cell imaging of retinal ganglion cell apoptosis with a cell-penetrating, activatable peptide probe in an in vivo glaucoma model / E.M.Barnett, X.Zhang, D.Maxwell et al. // J. Glaucoma. - 2009. - Vol.18. - №12. - P.93-100.

47.Bartus R.T. Cortical ablation induces a spreading calcium-dependent, secondary pathogenesis which can be reduced by inhibiting calpain / R.T.Bartus, E.Y.Chen, G.Lynch et al. // Exp Neurol. -1999. - №155. - P.315-326.

48.Bellomo G. Tumor necrosis factor alpha induces apoptosis in mammary adenocarcinoma cells by an increase in intranuclear free Ca2+ concentration and DNA fragmentation / G.Bellomo, M.Perotti, F.Taddei, et al. // Cancer Res. - 1992. -Vol.52. - P.1342-1346.

49.Bennet D.L. Endogeneous nerve growth factor regulates the sensitivity of nociceptors in the adult rat / D.L.Bennet, M.Koltzenburg, J.V.Priestley // Europ. J. Neurosci. -1998. - Vol.10. - №45. - P.1281-1291.

50.Bennett J. Gene therapy for retinitis pigmentosa / J.Bennett // Curr. Opin. Mol. Ther. - 2000. - Vol.2. - P.420-425.

51.Bernardi P. Recent progress on regulation of the mitochondrial permeability transition pore: a cyclosporin-sensitive pore in the inner mitochondrial membrane /

P.Bernardi, K.M.Brockemeier, D.R. Pfeiffer // J. Bioenerg. Biomembr. - 1994. -Vol.26. - P.509-517.

52.Bianchi R. S100ß binding to RAGE in microglia stimulates COX-2 expression / R.Bianchi, C.Adami, I.Giambanco et al. // J Leukoc Biol. - 2007. - № 81. -P.108-118.

53.Bigger J.E. Murine Cytomegalovirus infection causes apoptosis of uninfected retinal cells / J.E.Bigger, M.Tanigawa, M Zhang. Et al. // Invest. Ophthal. & Vis. Science. -2000. - Vol.41. - № 8. - P.2248-2254.

54.Bonab M.M. Aging of mesenchymal stem cell in vitro / M.M. Bonab, K.Alimoghaddam, F.Talebian et al. // BMC Cell Biol. - 2006. - №10. -P.7:14.

55.Bonfanti L. Protection of retinal ganglion-cells from natural and axotomi-induced cell-death in neonatal transgenic mice overexpressing Bcl-2 / L.Bonfanti, E.Strettoi, S.Chierzi et al. //Journal of Neuroscience. - 1996. - Vol.16. - № 13. - P.4186-4194.

56.Bongso A. History and perspective of stem cell research / A.Bongso, M.Richards // Best Practice and Research Clinical Obstetrics and Gynaecology. -2004. - Vol.18. №6. -P.827-842.

57.Borges H.L. Gamma irradiation leads to two waves of apoptosis in distinct cell population of the retina of newborn rats / H.L.Borges, R.Lingen // J. of Cell Science. - 1999. - Vol.112. - №23. P.4315-4324.

58.Borras T. Recent developments in ocular gene therapy / T.Borras // Exp. Eye Res. -2003. - Vol. 76. - P. 643-652.

59.Braun J.S. Neuroprotection by a caspase inhibition in acute bacterial meningitis / J.S.Braun, R.Novak., K.H.Herzog et al .// Nat. Med. - 1999. - Vol. 5. - P.298-302.

60.Bredesen D.E. Cell death in the nervous system / D.E.Bredesen, R.V.Rao, P.Mehlen // Nature. - 2006. - №443. -P.796-802.

61.Breslin P. Stem cells from biology to therapy: vol.2 / P.Breslin, A.Volk, J.,Zhang; ed. by R.A.Meyers. - Wiley-Blackwell, 2013. - 778 p.

62.Brizzi M.F. Extracellular matrix, integrins, and growth factors as tailors of the stem cell niche / M.F.Brizzi, G.Tarone, P.Defilippi // Current Opinion in Cell Biology. -2012. - Vol.24, №5. - P.645—651.

63.Budd R.C. Death receptors couple to both cell proliferation and apoptosis / R.C.Budd // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 109. - P.437-442.

64.Bull N.D. Transplanted oligodendrocyte precursor cells reduce neurodegeneration in a model of glaucoma / N.D.Bull, K.A.Irvine, R.J.Franklin et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2009. - Vol.50. - №9. - P.4244-4253.

65.Bull N.D. Stem cells for neuroprotection in glaucoma / N.D. Bull, T.V.Johnson, K.R.Martin // Prog. Brain Res. - 2008. - №173. - P.511-519.

66.Bull N.D. Optic nerve restoration: new perspectives / N.D.Bull, K.R.Martin. // J. Glaucoma. - 2007. -Vol. 16. - №5. - P.506-511.

67.Bull N.D. Using stem cells to mend the retina in ocular disease / N.D.Bull, K.R.Martin // Regen. Med. - 2009. - Vol.4. - №6. -P.855-864.

68.Caleo M. Brain-derived neurotrophic factor is an anterograde survival factor in the rat visual system / M.Caleo, E.Menna, S.Chierzi et al. // Current Biology. - 2000. -№10. - P. 1155-1161.

69.Canals J.M. Brain-derived neurotrophic factor regulates the onset and severity of motor dysfunction associated with enkephalinergic neuronal degeneration in Huntington's disease / Canals J.M., Pineda J.R., Torres-Peraza J.F. et al. // J.Neurosci. - 2004. - Vol 24. - №35. - P.7727-7739.

70.Caprioli J. Neuroprotection of the optic nerve in glaucoma / J.Caprioli // Acta Ophthalmol.Scand. -1997. - №75. - P.364-367.

71.Carmignoto G. Effect of NGF on the Survival of Rat Retinal Ganglion Cells Following Optic Nerve Section / G.Carmignoto, L.Maffei, P.Candeo et al. // The Journal of Neuroscience. - 1989. - №4. - P.1263-I 272.

72.Cayouette M. Intraocular gene transfer of ciliary neurotrophic factor prevents death and increases responsiveness of rod photoreceptors in the retinal degeneration slow mouse / M.Cayouette, D.Behn, M.Sendtner et al. // J. Neurosci. - 1998. -Vol.18. -P.9282-9293.

73.Chang Y.C. Regenerative therapy for stroke / C.Chang, W.C.Shyu, S.Z.Lin et al. Cell Transplantation. - 2007. - Vol.16. - №2. - P.171-181.

74.Chatterjee S. Human malignant glioma therapy using anti-alpha (v) beta3 integrin agents / S.Chatterjee, A.Matsumura, J.Schradermeier et al. // J. Neurooncol. - 2000.

- Vol.46. - P.135-144.

75.Chao M.V. Neurotrophins and their receptors: a convergence point for many signalling pathways / M.V.Chao // Nat Rev Neurosci. - 2003. - №4. - P.299-309.

76.Chapleau C.A. Divergent roles of p75NTR and Trk receptors in BDNF's effects on dendritic spine density and morphology / C.A. Chapleau, L.Pozzo-Miller / Neural Plast. - 2012. - №3. - P.27-31.

77.Chaum E. Retinal neuroprotection by growth factors: a mechanistic perspective / E.Chaum // J. Cell Biochem. - 2003. - Vol.88. - P.57-75.

78.Chen H. BDNF enhances retinal ganglion cell survival in cats with optic nerve damage / H. Chen, A.J.Weber // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2001. - Vol.42. - №5.

- P.966-74.

79.Chen H. Brain-derived neurotrophic factor reduces TrkB protein and mRNA in the normal retina and following optic nerve crush in adult rats / H.Chen, A.J.Weber // Brain Res. - 2004. - Vol.1011. - №1. - P.99-106.

80.Chen M. Generation of retinal ganglion-like cells from reprogrammed mouse fibroblasts / M.Chen, Q.Chen, X.Sun et al. // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 2010. -. Vol.51. - №11. - P.5970-5978.

81.Cheng L. Human immunodeficiency virus type 2 (HIV-2) vector-mediated in vivo gene transfer into adult rabbit retina / L.Cheng, S.Chaidhawangul, F. Wong-Staal et al. // Curr. Eye Res. - 2002. - Vol.24. - P.196-201.

82.Chiarugi P. Anoikis: a necessary death program for anchorage-dependent cells / P.Chiarugi, E.Giannoni // Biochemical pharmacology. - 2008. - Vol.76. - №11. -P.1352-1364.

83.Chowdary P.D. Neurotrophin signaling via long-distance axonal transport / P.D.Chowdary, D.L Che., B.Cui // Annu. Rev. Phys. Chem. 2012;63:571-594. Ciutat D., Caldero J., Oppenheim R., et al. Schwann cell apoptosis during normal development and after axonal degeneration induced by neurotoxins in the chick embryo // J. Neurosci. -.1996. Vol.12. P.3979-3990.

84.Clark W. M. Citicoline Stroke Study Group. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients / W.M.Clark, L.R.Wechsler, L.A.Sabounjian et al. // Neurology. - 2001. - Vol.57. - P. 1595—602.

85.Coassin M. Retinal p75 and bax overexpression is associated with retinal ganglion cells apoptosis in a rat model of glaucoma M.Coassin, A.Lambiase, V.Sposato et al. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2008. - Vol.246. - №12. - P.1743-1749.

86.Conforti L. Neuronal death: where does the end begin? / L.Conforti, R.Adalbert, M.P.Coleman // Trends Neurosci. - 2007. - Vol.30. - №4. -P.159-166.

87.Cordeiro M. F. Imaging apoptosis in the eye / M.F.Cordeiro, C.Migdal, P.Bloom et al. // Cell Death Dis. - 2010. - №1. - P.51-62.

88.Cotsarelis G. Existence of slow-cycling limbal epithelial basal cells that can be preferentially stimulated to proliferate: implications on epithelial stem cells / G.Cotsarelis, S.Z.Cheng, G.Dong et al. // Cell. - 1989. - Vol.7. - P.201-209.

89.Crespo D. 1985. Changes in the numbers of optic nerve fibers during late prenatal and postnatal development in the albino rat / D.Crespo, D.D.O'Leary, M.W.Cowan // Dev. Brain Res. - 1985. - №19. - P. 129-134.

90.Crigler L. Human mesenchymal stem cell subpopulations express a variety of neuro-regulatory molecules and promote neuronal cell survival and neuritogenesis / L.Crigler, R.C.Robey, A. Asawachaicharn et al. // Exp. Neurol. - 2006. - Vol.198. -№1. - P.54-64.

91.Cui B. One at a time, live tracking of NGF axonal transport using quantum dots / B.Cui, C.Wu, S.Chu et al. // PNAS. - 2007. - Vol.104. - №.34. - P.13666-13671

92.Dahlmann-Noor A. Current approaches and future prospects for stem cell rescue and regeneration of the retina and optic nerve / A.DDahlmann-Noor, S.Vijay, H.Jayaram et al. // Can. J. Ophthalmol. - 2010. - Vol.45. - №4. - P.333-341.

93.Dai H. Assessment of Lateral Geniculate Nucleus Atrophy with 3T MR Imaging and Correlation with Clinical Stage of Glaucoma / H.Dai, K. T.Mu, J.P.Qi et al. // Am. J. Neuroradiol. - 2011. - №32. - P. 1347-1353.

94.Dominici M. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells / M.Dominici, K.Le Blanc, I.Slaper-Cortenblach et al. The international society for cellular therapy position statement // Cytotherapy. - 2006. - Vol.8. - P.315-317.

95.Deshmukh M. Genetic and metabolic status of NGF-deprived sympathetic neurons saved by an inhibitor of ICE family proteases / M.Deshmukh, J.Vasilakos, T.L.Deckwerth et al. // J. Cell. Biol. - 1996. - Vol.135, №5. - P.1341-1354.

96.Du Y. Multipotent stem cells in human corneal stroma / Y.Du, M.L.Funderburgh, M.M. Mann et al. // Stem Cells. - 2005. - Vol.23. - P.1266-1275.

97.Dusart I. Secondary cell death and the inflammatory reaction after dorsal hemisection of the rat spinal cord / I.Dusart, M.E.Schwab // Eur J Neurosci. -1994. -Vol.6. - P.712-724.

98.EGS Terminology and Guidelines for Glaucoma (3rd Edition). Italy. DOGMA. 2008. 184 p.

99.Faden A.I. Pharmacological treatment of central nervous system trauma / A.I.Faden // Pharmacol Toxicol. - 1996. - Vol.78. - P12-17.

100. Folkman J. Self-regulation of growth in three dimensions / J.Folkman, M.Hochberg // J Exp Med. - 1973. - №138. - №4. - P.745-753.

101. Frade J.M. Control of early cell death by BDNF in the chick retina / J.M.Frade, P.Bovolenta, J.R.Martinez-Morales et al. // Development. - 1997. - Vol.124. -P.3313-3320.

102. Fraefel C. In vivo gene transfer to the rat retina using herpes simplex virus type 1 (HSV-1)-based amplicon vectors / C.Fraefel, A.Mendes-Madeira, O.Mabon et al. // Gene Ther. - 2005. - Vol.12. - P.1283-1288.

103. Friedenstein A.J. Fibroblast precursors in normal and irradiated mouse hematopoietic organs / A.J.Friedenstein, J.F.Gorskaja, N.N.Kulagina // Exp Hematol. - 1976. - №4. - P.267-74.

104. Friedman D.S. An evidence-based assessment of risk factors for the progression of ocular hypertension and glaucoma / D.S.Friedman, M.R.Wilson, J.M.Liebmann et al. // Am. J. Ophthalmol. - 2004. - Vol.138. - P. 19-31.

105. Gamm D.M. Protection of visual functions by human neural progenitors in a rat model of retinal disease / D.M.Gamm, S.Wang, B.Lu et al. // PLoS ONE. - 2007. -Vol.2. - №3. - P.328-338.

106. Garaci F.G. Optic Nerve and Optic Radiation Neurodegeneration in Patients with Glaucoma: In Vivo Analysis with 3-T Diffusion-Tensor MR Imaging / F.G.Garaci, F.Bolacchi, A.Cerulli et al. // Radiol. - 2009. - №2. - P.496-501.

107. Garcia-Valenzuela E. Programmed cell death of retinal ganglion cells during experimental glaucoma/ E. Garcia-Valenzuela, S. Shareef, J.Walsh // Exp. Eye Res. - 1995. - V.61, №1. - P.33-44.

108. Garcia-Valenzuela E. Apoptosis in adult retinal ganglion cells after axotomy / E.Garcia-Valenzuela, W.Gorczyca, Z.Darzynkiewicz et al. // J. Neurobiol. Vol.25. -№4. - P.431-438.

109. Georgopoulos G. Risk factors in ocular hypertension / G.Georgopoulos, D.Andreanos, N.Liokis et al. // Eur. J. Ophthalmol. - 1997. - №7. - P.357-363.

110. Gerschenson L.E. Apoptosis - a different type of cell death / L.E.Gerschenson, R.J.Rotello // FASEB J. - 1992. - Vol.6. - P.2450-2455.

111. Ghaffariyeh A.Brain-derived neurotrophic factor in patients with normal-tension glaucoma / A Ghaffariyeh, N.Honarpisheh, Y.Shakiba et al. // Optometry. - 2009. -Vol.80. - P.635-638.

112. Ghaffariyeh A. Brain-derived neurotrophic factor as a biomarker in primary open-angle glaucoma / A.Ghaffariyeh, N.Honarpisheh, M.H.Heidari et al. // Optom. Vis. Sci. - 2011. - Vol.88. - P.80-85.

113. Gleichmann M. Potassium derived cerebellar granule neurons: cytochrome-C release in the absence of altered expression of Bcl-2 family proteins / M.Gleichmann, S.Beinroth, J.C.Reed et al. // Cell Physiol. Biochem. - 1998. -Vol.8. - P. 194-201.

114. Gnecchi M. Paracrine action accounts for marked protection of ischemic heart by Akt-modified mesenchymal stem cells / M.Gnecchi, H.He, O.D.Liang et al. // Nat. Med. - 2005. - № 11. - P.367-368.

115. Goodin S. Erlotinib: optimizing therapy with predictors of response? / S. Goodin // Clin. Cancer Res. - 2006. - Vol. 12. - P.2961-2963.

116. Green A.R. Pharmacological approaches to acute ischaemic stroke: reperfusion certainly, neuroprotection possibly / A.R. Green // Br. J. Pharmacol. - 2008. - Vol. 153. - P.325-338.

117. Greco R. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for neuromyelitis optica / R.Greco, A.Bondanza, L.Vago et al. // Ann Neurol. -2014. -Vol.75. -P.447-453.

118. Guo L. Retinal ganglion cell apoptosis in glaucoma is related to intraocular pressure and IOP-induced effects on extracellular matrix / L.Guo, S.E.Moss, R.A. Alexander et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2005. - Vol.46. - P.175-182.

119. Gupta N. Human glaucoma and neuronal degeneration in the intracranial optic nerve, lateral geniculate nucleus and visual cortex of the brain / N.Gupta, L.C.Ang, L.Noel de Tilly et al. // Br. J. Ophthalmol. - 2006. - Vol.90. - P.674-678.

120. Gupta N. Glaucoma and the brain / N.Gupta, Y.H.Yucel // J. Glaucoma. - 2001. -Vol.10. - P.28-29.

121. Gupta N. Glaucoma as a neurodegenerative disease / N.Gupta, Y.H.Yucel // Curr. Opin. Ophthalmol. - 2007. - Vol.2. - P.110-114.

122. Gupta V. BDNF impairment is associated with age-related changes in the inner retina and exacerbates experimental glaucoma / V.Gupta, Y.You, J.Li et al. // Biochim. Biophys. Acta. - 2014. - Vol.1842. - P.1567-1578.

123. Gurgis F.M. Mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase 2 in neuroinflammation, heat shock protein 27 phosphorylation, and cell cycle: role and targeting / F.M. Gurgis, W.Ziaziaris, L.Munoz // J. Neurobiol - 2013. - Vol.85. -№2. - P.145-156.

124. Haack-Sorensen M. The influence of freezing and storage on the characteristics and functions of human mesenchymal stromal cells isolated for clinical use / M.Haack-Sorensen, L.Bindslev, S.Mortensen et al. // Cytotherapy. 2007. - Vol.9. -№4. - P.328-37.

125. Harbin T.S. Visual field progression in open-angle glaucoma patients presenting with monocular field loss / T.S.Harbin, S.M.Podos, A.E.Kolker et al. // Trans. Sect. Ophthalmol. Am. Acad. Ophthalmol. Otolaryngol. - 1976. - Vol.8. - P.253-257.

126. Hernandez M. The optic nerve head in glaucoma: Role of astrocytes in tissue remodeling / M. Hernandez // Prog Retin Eye Res. -2000. - Vol.19. - P.297-321.

127. Harwerth R.S. Neural losses correlated with visual losses in clinical perimetry / R.S.Harwerth, L.Carter-Dawson, E.L. Smith et al. // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2004. - Vol.45. - P.3152-3160.

128. Harwerth R.S. Visual field defects and retinal ganglion cell losses in patients with glaucoma / R.S. Harwerth, H.A. Quigley // Arch Ophthalmol 2006. - Vol.124. -P.853-859.

129. Hetrick E.M. Reduced foreign body response at nitric oxide-releasing subcutaneous implants / E.M Hetrick., H.L.Prichard, B.Klitzman et al. // Biomaterials. - 2007. - Vol.28. - №31. - P.4571-4580.

130. Higgins C.A. Microenvironmental reprogramming by three-dimensional culture enables dermal papilla cells to induce de novo human hair-follicle growth / C.A.Higgins, J.C.Chen, J.E. Cerise et al. // PNAS. - 2013. - Vol.110. - №49. -P.19679-19688.

131. Hoffman L.M. Cell-mediated immune response and stability of intraocular transgene expression after adenovirus-mediated delivery / L.M.Hoffman, A.M.Maguire, J. Bennett // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1997. - Vol.38. - P.2224-2233.

132. Huang E.J. Trk receptors: roles in neuronal signal transduction / E.J.Huang, L.F.Reichardt // Annu. Rev. Biochem. - 2003. - Vol.72. - P.609-642.

133. Hung H.C. The mesolimbic dopaminergic pathway is more resistant than the nigrostriatal dopaminergic pathway to MPTP and MPP+ toxicity: role of BDNF gene expression / H.C. Hung, E.H. Lee // Brain Res. Mol. Brain Res. - 1996. -Vol.41. -P.14-26.

134. Ikeda N. Bone marrow stromal cells that enhanced fibroblast growth factor-2 secretion by herpes simplex virus vector improve neurological outcome after

transient focal cerebral ischemia in rats / N.Ikeda, N.Nonoguchi, M.Z.Zhao et al. // Stroke. - 2005. - Vol.36. - №12. P.2725-2730.

135. Isenmann S.Intravitreal adenoviral gene transfer evokes an immune response in the retina that is directed against th heterologous lacZ transgene product but does not limit transgene expression / S.Isenmann, S.Engel, S.Kugler et al. // Brain Res. -2001. - Vol.892. - P.229-240.

136. Isenmann S. How to keep injured CNS neurons viable - strategies for neuroprotection and gene transfer to retinal ganglion cells / S.Isenmann, C.Schmeer, A.Kretz // Mol. Cell Neurosci. - 2004. - Vol.26. - P.1-16.

137. Ishikawa H. Effect of GDNF gene transfer into axotomized retinal ganglion cells using in vivo electroporation with a contact lens-type electrode / H.Ishikawa, M.Takano, N. Matsumoto et al. // Gene Ther. - 2005. - Vol.2. - P.289-298.

138. Ishikawa F. Loss of anchorage primarily induces non-apoptotic cell signaling / F.Ishikawa, K.Ushida, K.Mori et al. // Cell Death & Disease. - 2015. - Vol.6. - №1.

- P. 1609-1619.

139. Jagatha B. In vitro differentiation of retinal ganglion-like cells from embryonic stem cell derived neural progenitors / B.Jagatha, M.S.Divya, R.Sanalkumar et al. // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2009. - Vol.380. - №2.

- P.230-235.

140. Je H.S. Role of pro-brain-derived neurotrophic factor (proBDNF) to mature BDNF conversion in activity-dependent competition at developing neuromuscular synapses / H.S. Je, F.Yang, Y.Ji et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2012. - Vol.109. - №39. - P.15924-15929.

141. Johnson T.V. Neuroprotective effects of intravitreal mesenchymal stem cell transplantation in experimental glaucoma / T.V.Johnson, N.D.Bull, D.P.Hunt et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2010. - Vol.51. - №4. - P.2051-2059.

142. Kamphuis W. GFAP isoforms in adult mouse brain with a focus on neurogenic astrocytes and reactive astrogliosis in mouse models of Alzheimer disease / W.Kamphuis, C.Mamber, M.Moeton et al. // PLoS ONE. c 2012. - №7. - P.e42823.

143. Kaneko Y. The occurrence of apoptosis during retinal regeneration in adult newts / Y.Kaneko, G.Matsumoto, Y.Hanyu // Developmental Brain Research. - 1999. -vol.117. - №2. - P.225-228.

144. Kaplan D.R. The trk proto-oncogene product: a signal transducing receptor for nerve growth factor / D.R.Kaplan, B.L.Hempstead, D.Martin-Zanca, et al. // Science.

- 1991. - Vol.252. - P.554-558.

145. Karami A. Changes in CSF cholinergic biomarkers in response to cell therapy with NGF in patients with Alzheimer's disease / A.Karami, H.Eyjolfsdottir, S.Vijayaraghavan et al. //Alzheimer's & Dementia. - 2015. - Vol.11. - №11. -P.1316-1328.

146. Kaspar B.K.Retrograde viral delivery of IGF-1 prolongs survival in a mouse ALS model / B.K.Kaspar, J.Liado, N.Shercat et al. // Science. - 2003. - Vol.8. -. №301. -P.839-842.

147. Kawamoto Y. Cellular localization of brain derived neurotrophic factor - like immunoreactivity in adult monkey brain / Y.Kawamoto, S.Nakamura, T.Kawamato et al. // Brain research. - 1999. - Vol.381. - P.341-349.

148. Kerr J.F. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics / J.F.Kerr, A.H.Wylie, A.R.Currie // Br J Cancer. -Vol.26. - №4. - P.239-257.

149. Kerrigan L.A. TUNEL-positive ganglion cells in human primary open-angle glaucoma / L.A.Kerrigan, D.J.Zack, H.A.Quigley et al. // Arch. Ophthalmol. -1997.

- Vol.115. - №8. - P.1031-1035.

150. Kiernan J.A. Changes in sizes of cortical and lower motor neurons in amyotrophic lateral sclerosis / J.A.Kiernan, A.J.Hudson // Brain. - 1991. - Vol.114.

- P.843-853.

151. Kikuchi M. Role of p38 mitogen-aclivated protein kinase in axotomy-induced apoptosis of rat retinal ganglion cells / M.Kikuchi, L.Tenneti, S.A. Lipton / J. of Neuroscience. - 2000. - Vol.20. - №13. - P.5037-5044.

152. Kitareewan S. 4HPR triggers apoptosis but not differentiation in retinoid sensitive and resistant human embryonal carcinoma cells through an RAR damma

independent pathway / S.Kitareewan, M.J.Spinella, J.Allopenna et al. // Oncogene. -1999. - Vol.18. - №42. - P.5747-5755.

153. Klein N.The trkB tyrosine kinase is a receptor for brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 / N.Klein, V.Nanduri, S.Jing et al. //. Cell. - 1991. -Vol.66. - P.395-403.

154. Ko M.L. Patterns of retinal ganglion cell survival after brain-derived neurotrophic factor administration in hypertensive eyes of rats / M.L.Ko, D.N.Hu, R.Ritch et al. // Neurosci. Lett.- 2001.- Vol.305.- №.2.- P.139-142.

155. Ko M.L.The combined effect of brain-derived neurotrophic factor and a free radical scavenger in experimental glaucoma / M.L.Ko, D.N.Hu, R.Ritch, et al. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2000. - Vol.41. - P.2967-2971.

156. Koller M.R. Alternatives to animal sera for human bone marrow cell expansion: human serum and serum-free media / M.R.Koller, R.J.Maher, I.Manchel, et al. // Journal of hematotherapy. domn - 1998. - Vol.7. - №5. - P.413-423.

157. Kotobuki N. Viability and osteogenic potential of cryopreserved human bone marrow-derived mesenchymal cells / N.Kotobuki, M.Hirose, H.Machida, et al. // Tissue Eng. - 2005. - Vol. 11. - №5-6. - P.663-673.

158. Kugler S. Transduction of axotomized retinal ganglion cells by adenoviral vector administration at the optic nerve stump: an in vivo model system for the inhibition of neuronal apoptotic cell death / S.Kugler, N.Klocker, P.Kermer et al. // Gene Therapy. - 1999. - Vol.6. - P.1759-1767.

159. Lamballe F. trkC, a new member of the trk family of tyrosine protein kinases, is a receptor for neurotrophin-3 / F.Lamballe, R.Klein, M.Barbacid // Cell. - 1991. -Vol.66. - P.967-979.

160. Lambert W. Neurotrophin and neurotrophin receptor expression by cells of the human lamina cribrosa / W.Lambert, R.Agarwal, W.Howe et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2001. - Vol.42. - №.10. - P.2315-2323.

161. Lambiase A. Nerve growth factor (NGF) reduces and NGF antibody exacerbates retinal damage induced in rabbit by experimental ocular hypertension / A.Lambiase,

M.Centofanti, A.Micera, et al. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 1997. -Vol.235. - №12. - P.780-785.

162. Lambiase A. Experimental and clinical evidence of neuroprotection by nerve growth factor eye drops: Implications for glaucoma / A.Lambiase, A.Luigi,

C.Marco, et al. // PNAS. - 2009. - Vol. 106. - №.32 - P.13469-13474.

163. Lang A.E. Parkinson's disease. First of two parts / A.E.Lang, A.M.Lozano // N Engl J Med. - 1998. - Vol.339. - P.1044-1053.

164. Lang A.E. Parkinson's disease. Second of two parts / A.E.Lang, A.M.Lozano // N Engl J Med. - 1998. - 339. - P. 1130-1143.

165. LaVail M.M.Multiple growth factors, cytokines, and neurotrophins rescue photoreceptors from the damaging effects of constant light / M.M.LaVail, K.Unoki,

D.Yasumura et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1992. - Vol.89. - P. 11249-11253.

166. LaVail M.M. Protection of mouse photoreceptors by survival factors in retinal degenerations / M.M.LaVail, D.Yasumura, M.T.Matthes et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1998. - Vol.39. - P.592-602.

167. Lee M. The expression and posttranslational modification of a neuron-specific beta-tubulin isotype during chick embryogenesis / M.Lee, J.Tuttle, L.Rebhun, et al. // Cell Motil Cytoskeleton. - 1990. - Vol.17. - P. 118-132.

168. Lennon D.P. Human and animal mesenchymal progenitor cells from bone marrow: identification of serum for optimal selection and proliferation / D.P.Lennon, S.E.Haynesworth, S.P.Bruder et al. // In Vitro Cell Dev Biol. -1996. - Vol.32. -P.602-611.

169. Levi-Montalcini R. In vitro effects of the nerve growth factor on the fine structure of the sensory nerve cells / R.Levi-Montalcini, F.Caramia, S.A.Luse, et al. // Brain Res. - 1968. - Vol.8. - №2. - P.347-362.

170. Leske M.C. Factors for glaucoma progression and the effect of treatment: the early manifest glaucoma trial / M.C.Leske, A.Heijl, M.Hussein et al. // Arch. Ophthalmol. - 2003. - Vol.121. - P.48-56.

171. Levkovitch-Verbin H. Experimental glaucoma and optic nerve transection induce simultaneous upregulation of proapoptotic and prosurvival genes / H.Levkovitch-

Verbin, R.Dardik, S.Vander et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. - Vol.6. -P.2491-2497.

172. Levkovitch-Verbin H. RGC death in mice after optic nerve crush injury: oxidative stress and neuroprotection / H.Levkovitch-Verbin, C.Harris-Cerruti, Y.Groner et al. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2000. - Vol.41. - P.4169-4174.

173. Levkovitch-Verbin H. Intravitreal injections of neurotrophic factors secreting mesenchymal stem cells are neuroprotective in rat eyes following optic nerve transection / H.Levkovitch-Verbin, O.Sadan, S.Vander et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2010. - Vol.51. - №12. - P.6394-6400.

174. Levkovitch-Verbin H. Optic nerve transection in monkeys may result in secondary degeneration of retinal ganglion cells / Levkovitch-Verbin H., Quigley H.A., Kerrigan-Baumrind L.A., et al. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2001. - Vol.42. - P.975-982.

175. Levivier M. Intrastriatal implantation of fibroblasts genetically engineered to produce brain-derived neurotrophic factor prevents degeneration of dopaminergic neurons in a rat model of Parkinson's disease / M.Levivier, S.Przedborski, C.Bencsics et al. // J. Neurosci. - 1995. - Vol.15. - P.7810-7820.

176. Lewin A.S. Ribozyme rescue of photoreceptor cells in a transgenic rat model of autosomal dominant retinitis pigmentosa / A.S.Lewin, K.A.Drenser, W.W.Hauswirth et al. // Nat. Med. - 1998. - Vol.4. - P.967-971.

177. Ley N. Apoptosis and Parkinson's disease / N.Lev, E.Melamed, D.Offen // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2003. - Vol.27. - №2. - P.245-250.

178. Li G.G. Mesenchymal Stem Cells Derived from Human Limbal Niche Cells / G.G.Li, Y.T.Zhu, H.T.Xie et al. // Stem Cells. - 2010. - Vol.28. -№3. -P.597-610.

179. Li N. Effects of bone-marrow mesenchymal stem cells transplanted into vitreous cavity of rat injured by ischemia/reperfusion / N.Li, X.R Li., J.Q.Yuan // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2009. - Vol.247. - P.503-514.

180. Liang C.M. Neurotrophic and neuroprotective potential of human limbus-derived mesenchymal stromal cells / C.M.Liang, S.J.Weng, T.H.Tsai et al. // Cytotherapy. -2014. - Vol.16. - №10. -P.1371-1383.

181. Limb G.A. Current prospects for adult stem cell-based therapies in ocular repair and regeneration / G.A.Limb, J.T.Daniels, A.D.Cambrey et al. // Curr. Eye Res. -2006. - Vol.31. - №5. P.381-390.

182. Lin H.J. Distributions of p53 codon 72 polymorphism in primary open angle glaucoma / H.J.Lin, W.C.Chen, F.J.Tsai et al. // Br.J.Ophthalmol. - 2002. - Vol.7. -P.767-770.

183. Lindvall O. Stem cells for the treatment of neurological disorders / O.Lindvall, Z.Kokaia // Nature. - 2006. - Vol.441. - №7097. - P.1094-1096.

184. Liu D. An experimental model combining microdialysis with electrophysiology, histology and neurochemistry for exploring mechanisms of secondary damage in spinal cord injury: effect of potassium / D.Liu, D.J.McADoo // J Neurotrauma. -1993. - Vol. - №10. - P.349-362.

185. Liu H. Neuroprotection by PlGF gene-modified human mesenchymal stem cells after cerebral ischaemia / H.Liu, O.Honmou, K.Harada et al. // Brain. - 2006. -Vol.129. - P.2734-2745.

186. Lu Z. Human umbilical cord mesenchymal stem cell therapy on neuromyelitis optica / Z.Lu, D.Ye, L.Qian Zhu L, Wang C, Guan D, Zhang X, Xu Y. et al. // Curr Neurovasc Res. - 2012. - Vol.9. - P.250-255.

187. Luo X. Hypoglycemia induces general neuronal death, whreas hypoxia and glutamate transport blockade lead to selective retinal ganglion cell death in vitro / X.Luo, G.Lambrou, J.Sahel et al. // Int. Ophthalm. And visual Science. - 2001. -Vol.42. - P.2695-2705.

188. Ma J. Synergistic effects of caspase inhibitions and MK-801 in brain injury after transient focal cerebral ischemia in mice / J.Ma, M.Enders, M.A.Moskowitz // Br. J. Pharmacol. - 1998. - Vol.1. - P.756-762.

189. Ma Y.T. BDNF injected into the superior colliculus reduces developmental retinal ganglion cell death / Y.T.Ma, T.Hsieh, M.E.Forbes et al. // J. Neurosci. -1998. - Vol.18. - P.2097-2107.

190. Macaya A. Apoptosis in the nervous system / A.Macaya // Rev-Neurol. - 1996. -Vol.135 - №24. - P.1356-1360.

191. Mamber C. GFAP5 expression in glia of the developmental and adolescent mouse brain / C.Mamber, W.Kamphuis, N.Haring et al. // PLoS ONE. - 2012. - Vol.7. -P.e52659.

192. Tuszynski M.H. Nerve Growth Factor Gene Therapy Activates Neuronal Responses in Alzheimer's Disease / M.H.Tuszynski, J.H.Yang, D.Barba et al. // JAMA Neurol. - 2015. - Vol.72. - 10. P.1139-1147.

193. Martin K.R. Gene therapy with brain-derived neurotrophic factor as a protection: retinal ganglion cells in a rat glaucoma model / K.R.Martin, H.A.Quigley, D.J.Zack et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2003.- Vol.44.- №10.- P.4357-4365.

194. McConkey D.J. Calcium activated DNA fragmentation kills immature thymocytes / D.J.McConkey, P.Hartzell, P.Nicotera et al. // FASEB J. - 1989. - Vol. 3. - P. 1843-1849.

195. Michelacci Y.M. Collagens and proteoglycans of the corneal extracellular matrix // Y.M.Michelacci // Brarzilian Journal of Medical and Biological Research. - 2003. - Vol.36. - №8. - P.1037-1046.

196. Minckler D.S. Orthograde and retrograde axoplasmatic transport during acute ocular hypertension in the monkey/ D.S.Minckler, A.H.Bunt // Invest Ophthalm. Vis. Sci. - 1977. - V.16. - P. 426.

197. Miyazaki M. Pigment epithelium-derived factor gene therapy targeting retinal ganglion cell injuries: neuroprotection against loss of function in two animal models / M.Miyazaki, Y.Ikeda, Y.Yonemitsu et al. // Hum. Gene Ther. - 2011. - Vol. 22. -P. 559-565.

198. Moalem G. Autoimmune T cells protect neurons from secondary degeneration after central nervous system axotomy / G.Moalem, R.Leibowitz-Amit, E.Yoles et al. // Nat Med. - 1999. - Vol.5. - P.49-55.

199. Mufson E.J. Intrastriatal and intraventricular infusion of brain-derived neurotrophic factor in the cynomologous monkey: distribution, retrograde transport and co-localization with substantia nigra dopamine-containing neurons / E.J.Mufson, J.S.Kroin, Y.T.Liu et al. // Neuroscience. - 1996. - Vol.71. - №1. - P.179-191.

200. Murer M.G. Brain derived neurotrophic factor in the control human brain, and in Alzheimer's disease and Parkinson's disease / M.G.Murer, Q.Yan, R.Raisman-Vozari // Prog. Neurobiol. - 2001. - Vol.3. - P.71-124.

201. Nauta A.J. Immunomodulatory properties of mesenchymal stromal cells / A.J.Nauta, W.E.Fibbe // Blood. - 2007. - Vol. 110. P.3499-3506.

202. Nickells R.W. Apoptosis of retinal ganglion cells in glaucoma: an update of the molecular pathways involved in cell death / R.W.Nickells // Surv. Ophthalmol. -1999. - Vol.43. - P.151-161.

203. Nuydens R. Aberrant tau phosphorylation and neurite retraction during NGF deprivation in PC12 cells / R.Nuydens, G.Dispersyn, M.de Jong et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 1997. - Vol.240. - P.687-691.

204. Parameswaran S. Continuous non-cell autonomous reprogramming to generate retinal ganglion cells for glaucomatous neuropathy / S.Parameswaran, S.M.Dravid, P.Teotia et al. // Stem Cells. - 2015. - Vol.33. - №6. - P.1743-1758.

205. Pease M.E. Obstructed axonal transport of BDNF and its receptor TrkB in experimental glaucoma / M.E.Pease, S.J.McKinnon, H.A.Quigley et al. // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2000. - Vol.41. - P.764-774.

206. Petros A.M. Rationale for Bcl-xL/Bad peptide complex formation from structure, mutagenesis, and biophysical studies / A.M.Petros, D.G.Nettesheim, Y.Wang et al. // Protein Sci. - 2000. - Vol.9. - P.2528-2534.

207. Polisetty N. Mesenchymal cells from limbal stroma of human eye / N.Polisetty, A.Fatima, S.L.Madhira // Mol. Vis. - 2008. -Vol.4. - №14. - P.431-442.

208. Quirici N. Isolation of bone marrow mesenchymal stem cells by anti-nerve growth factor receptor antibodies / N.Quirici, D.Soligo, P.Bossolasco et al. // Exp Hematol. - 2002. - Vol.30. - №7. - P.783-791.

209. Quigley H. The dynamics and location of axonal transport blockade by acute intraocular pressure elevation in primate optic nerve / H.Quigley, D.R.Anderson // Investig. Ophthalmol. - 1976. - Vol.15. - №606-616.

210. Quigley H.A. Ganglion cell death in glaucoma: pathology recapitulates ontogeny/ H.A. Quigley // Aust. N. Z. J. Ophthalmol. - 1995. - Vol.23. - №2. - P. 85-91.

211. Quigley H.A. Neuronal death in glaucoma / H.A.Quigley // Prog. Retin. Eye Res. - 1999. - Vol.18. - №1. - P.39-57.

212. Quigley H.A. Stem cells to replace the optic nerve / H.A.Quigley, D.S.Iglesia // Eye. - 2004. - Vol.18. - №11. - P.1085-1088.

213. Quigley H.A. Retrograde axonal transport of BDNF in retinal ganglion cells is blocked by acute IOP elevation in rats / H.A.Quigley, S.J.McKinnon, D.J.Zack et al. // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2000. - Vol.41. - P.3460-3466.

214. Quigley H.A. Retinal ganglion cell death in experimental glaucoma and after axotomy occurs by apoptosis / H.A.Quigley, R.W.Nickells, L.A.Kerrigan et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1995. - Vol.36. - №5. - P.774-786.

215. Rabuffetti M. Inhibition of caspase-1-like activity by Ac-Tyr-Val-Ala-Aspchlormetyl ketone induces long-lasting neuroprotecnion in cerebral ischemia though apoptosis reduction and decsrease of proinflammatory cytokines / M.Rabuffetti, C.Sciorati, G.Tarozzo et al. // J. Neurosci. - 2000. - Vol.20. - P.4398-4404.

216. Rager G.H. Development of the retinotectal projection in the chicken / G.H.Rager // Adv. Anat. Embryol. Cell. Biol. - 1980. -84 p.

217. Ratner B.D. Reducing capsular thickness and enhancing angiogenesis around implant drug release systems / B.D.Ratner // J Control Release. - 2002. - Vol.78. -№1-3. - P.211-218.

218. Razavi S. Comparing brain derived neurotrophic factor and ciliary neurotrophic factor secretion of induced neurotrophic factor secreting cells from human adipose and bone marrow derived stem cells / S.Razavi, M.R.Razavi, E.H.Zarkesh et al. // Dev Growth Differ. - 2013. - Vol.55. - №6. - P.648-655.

219. Reese B.E. Neurogenesis in the retinal ganglion cell layer of the rat / B.E.Reese, R.J.Colello // Neuroscience. - 1992. - Vol.46. - P.419-429.

220. Rivera S. Gelatinase B and TIMP-1 are regulated in a cell- and time-dependent manner in association with neuronal death and glial reactivity after global forebrain ischemia / S.Rivera, C.Ogier, J.Jourquin et al. // Eur J Neurosci. - 2002. - Vol.15. -P.19-32.

221. Romanov Y.A. Searching for alternative sources of postnatal human mesenchymal stem cells: candidate MSC-like cells from umbilical cord / Y.A.Romanov, V.A.Svintsitskaya, V.N.Smirnov // Stem Cells. - 2003 - Vol.21. -P.105-110.

222. Rossner S. p75 and TrkA receptor signaling independently regulate amyloid precursor protein mRNA expression, isoform composition, and protein secretion in PC12 cells / S.Rossner, U.Ueberham, R.Schliebs et al. // J Neurochem. - 1998. -№71. - P.757-766.

223. Rudzinski M. Changes in Retinal Expression of Neurotrophins and Neurotrophin Receptors Induced by Ocular Hypertension / M.Rudzinski, T.P.Wong, H.U.Saragovi // J Neurobiol. - 2004 - Vol.15. №58. - P.341-354.

224. Ruitenberg M.J. Viral vectormediated gene expression in olfactory ensheathing glia implants in the lesioned rat spinal cord / M.J.Ruitenberg, G.W.Plant, C.L. Christensen et al. // Gene Ther. - 2002. - Vol.9. - P. 135-146.

225. Sadan O. Protective effects of neurotrophic factors secreting cells in a 6OHDA rat model of Parkinson disease / O.Sadan, M.Bahat-Stromza, Y.Barhum et al. // Stem Cells Dev. - 2009. - Vol.18. - №8. - P.1179-1190.

226. Sadan O. Migration of neurotrophic factors-secreting mesenchymal stem cells toward a quinolinic acid lesion as viewed by magnetic resonance imaging / O.Sadan, N.Shemesh, R.Barzilay et al. // Stem Cells. - 2008. - Vol26. - №10. - P.2542-2551.

227. Sadan O. Adult neurotrophic factor-secreting stem cells: a potential novel therapy for neurodegenerative diseases / O.Sadan, N.Shemesh, Y.Cohen et al. // Isr. Med. Assoc. J. - 2009. - Vol.11. - №4. - P.201-204.

228. Sanchez-Ramos J. Adult bone marrow stromal cells differentiate into neural cells in vitro / J.Sanchez-Ramos, S.Song, F.Cardozo-Pelaez et al. // Experimental Neurology. - 2000. - Vol.164. - №2. - P.247-256.

229. Sasaki M. BDNF-hypersecreting human mesenchymal stem cells promote functional recovery, axonal sprouting, and protection of corticospinal neurons after spinal cord injury / M.Sasaki, C.Radtke, A.M.Tan et al. // J. Neurosci. - 2009. -Vol.29. - №47. - P.14932-14941.

230. Sato T. Interactions among members of the Bcl-2 protei n family analyzed with a yeast two-hybrid system / T.Sato, M.Hanada, S.Bodrug et al. // PNAS. - 1994. -Vol.91. - P.9238-9242.

231. Savilia S. Intravitreal NGF administration counteracts retina degeneration after permanent carotid artery occlusion in rat / S.Savilia, A.Giuliani, M.Fernandez et al. // BMC Neurosci. - 2009. -10:52.

232. Schofield R. The relationship between the spleen colony-forming cell and the haemopoietic stem cell / R.Schofield // Blood Cells. - 1978. - Vol.4. - №1-2. - P.7-25.

233. Schwartz M. Potential treatment modalities for glaucomatous neuropathy: neuroprotection and neuroregeneration / M.Schwartz, M.Belkin, E.Yoles, et al.// J Glaucoma. - 1996. - №5. - P.427-432.

234. Sefton A.J. Quantitative and morphological studies on developing optic axons in normal and enucleated albino rats / A.J.Sefton, K.Lam // Exp. Brain Res. - 1984. -№57. - P.107-117.

235. Shi Z. Neurotrophic rationale in glaucoma: a TrkA agonist, but not NGF or a p75 antagonist, protects retinal ganglion cells in vivo / Z.Shi, E.Birman, H.U.Saragovi // Dev. Neurobiol. - 2007. - Vol.67. - №7. - P.884-894.

236. Siliprandi R. Nerve Growth Factor Promotes Functional Recovery of Retinal Ganglion Cells After Ischemia / R.Siliprandi, R.Canella, G.Carmignot // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 1993. - Vol.34. - №.12. - P.3232-3245.

237. Sobreviela T. Retrograde transport of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) following infusion in neo- and limbic cortex in rat: relationship to BDNF mRNA expressing neurons / T.Sobreviela, M.Pagcatipunan, J.S.Kroin, et al. / J. Comp. Neurol. - 1996. - Vol.375. - №3. - P.417-444.

238. Sotiropoulou P.A. Characterization of the optimal culture conditions for clinical scale production of human mesenchymal stem cells / P.A.Sotiropoulou, S.A.Perez, M.Salagianni, et al // Stem Cells. - 2006. - Vol.24. - №2. - P.462-71.

239. Spalding K.L. The effects of central administration of neurotrophins or transplants of fetal tectal tissue on retinal ganglion cell survival following removal of the superior colliculus in neonatal rats / K.LSpalding, Q.Cui, A.R. Harvey // Developmental Brain Research. - 1998. - №107. - P.133-142.

240. Sposato V. Glaucoma alters the expression of NGF and NGF receptors in visual cortex and geniculate nucleus of rats: effects of eye NGF application / V.Sposato, V.Parisi, L.Manni, et al. // Vision Research. - 2009. - №49. - P.54-63.

241. Su JH. Transneuronal degeneration in the spread of Alzheimer's disease pathology: immunohistochemical evidence for the transmission of tau hyperphosphorylation / J.H.Su, G.Deng, C.W.Cotman // Neurobiol Dis. - 1997. -№4. - P.365-375.

242. Surace E.M. Adeno-associated viral vectors for retinal gene transfer / E.M.Surace, A.Auricchio // Prog. Retin. Eye Res. - 2003. - Vol. 22. - P.705-719.

243. Tay D. The postnatal development of the optic nerve in hamsters: an electron microscopic study / D.Tay, K.F.So, L.S.Jen, et al. // Dev. Brain Res. - 1986. - №30. - P.268-273.

244. Teng K.K. Neurotrophins and their receptors: signaling trios in complex biological systems / K.K.Teng, B.L.Hempstead // Cell. Mol. Life Sci. - 2004. -№61. - P.35-48.

245. Tezel G. The role of glia, mitochondria, and the immune system in glaucoma/ G. Tezel// Invest Ophthalmol. Vis. Sci. - 2009. - №50. - P. 1001-1012.

246. Tham Y-C. Global prevalence of glaucoma and projections of glaucoma burden through 2040:a systematic review and meta-analysis / Y-C.Tham, X.Li, T.Y.Wong, et al. // Ophthalmology. - 2014. - Vol.121. - №11. - P.2081-2090.

247. Tian L. Intranasal administration of nerve growth factor ameliorate beta-amyloid deposition after traumatic brain injury in rats / L.Tian, R.Guo, X.Yue, et al. // Brain Res. - 2012. - 1440. - P.47-55.

248. Tielsch J.M. A population-based evaluation of glaucoma screening: The Baltimore Eye Survey / J.M.Tielsch, J.Katz, K.Singh, et al. // American Journal of Epidemiology. - 1991. - №134. - P.1102-1110.

249. Tsai R.Y. Plasticity, niches, and the use of stem cells // R.Y.Tsai, R.Kittappa, R.D.McKay // Developmental Cell. - 2002. - Vol.2. - №6. - P.707-712.

250. Tschernutter M. Long-term preservation of retinal function in the RCS rat model of retinitis pigmentosa following lentivirus-mediated gene therapy / M.Tschernutter, F.C.Schlichtenbrede, S.Howe, et al. // Gene Ther. - 2005. - Vol.12. - P.694-701.

251. Tsukahara T. Effects of brain derived neurotrophic factor on 1-methyl-4- phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced parkinsonism in monkeys / T.Tsukahara, M.Takeda, S.Shimohama, et al. // N. Neurosurgery. - 1995. - №37. - P.733-741.

252. Trapani I. Vector platforms for gene therapy of inherited retinopathies / I.Trapani, A.Puppo, A.Auricchio // Prog. Retin. Eye. Res. - 2014. - Vol. 14. - P.44-45.

253. Turner J.E. Retinal ganglion cell response to axotomy in the regenerating visual system of the newt (triturus viridescens): An ultrastructural morphometric analysis / J.E.Turner, R.K.Delaney, R.Powell // Exp Neurol. - 1978. - №62. - P.444-462.

254. Turner J.E. Regenerative repair in the severed optic nerve of the newt (triturus viridescens) effect of nerve growth factor / J.E.Turner, K.A.Glaze // Exp Neurol 1977. - №57. - P.687-697.

255. Vaillant C. MMP-9 deficiency affects axonal outgrowth, migration, and apoptosis in the developing cerebellum / C.Vaillant, C.Meissirel, M.Mutin et al. // Mol Cell Neurosci. - 2003. - Vol. 24. - P.395-408

256. Van Adel B.A. Delivery of ciliary neurotrophic factor via lentiviral-mediated transfer protects axotomized retinal 127 ganglion cells for an extended period of time / B.A.Van Adel, C.Kostic, N.Deglon, et al. // Hum. Gene Ther. - 2003. -Vol.14. - P.103-115.

257. Vanselow J. Target dependence of chick retinal ganglion cells during embryogenesis: Cell survival and dendritic development / J.Vanselow, D.Dutting, S.Thanos // The Journal of Comparative Neurology. - 1990. - №295. - P.235-247.

258. Vega A. Treatment of Knee Osteoarthritis With Allogeneic Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells: A Randomized Controlled Trial / A.Vega, M.A.Martin-Ferrero, F.Del Canto, et al. // Transplantation. - 2015. - №99. - P. 1681-1690.

259. Verbeke S. Overexpression of p75NTR increases survival of breast cancer cells through p21waf1 / S.Verbeke, S.Meignan, C.Lagadec, et al. // Cellular Signalling. -2010. - Vol.22. - №12. - P.1864-1873.

260. Vetrugno M. Haemorrheological factors and glaucoma / M.Vetrugno, G.Cicco, G.Gigante, et al. // Acta Ophthalmol. Scand. Suppl. - 2000. - Vol.232. - P.33-34.

261. Voyvodic J.T. Quantification of normal cell death in the rat retina: implications for clone composition in cell lineage analysis / J.T.Voyvodic // Eur. J. Neurosci. -1995. - Vol.7. - P.2469-2478.

262. Wadhwa S. Human retinal ganglion cell development in early prenatal period using carbocyance dye / S.Wadhwa, G.Jotwani, W.Bijlani // Dil. Neurosci. Lett. -1993. - Vol.157. - P.175-178.

263. Wagner W. Replicative senescence of mesenchymal stem cells: a continuous and organized process / W.Wagner, P.Horn, M.Castoldi, et al. // PLoS One. - 2008. -Vol.3. - №5. - P.e2213.

264. Wang S. Long-term vision rescue by human neural progenitors in a rat model of photoreceptor degeneration / S.Wang, S.Girman, B.Lu et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2008. - Vol.49. - №7. - P.3201-3206.

265. Wang X. Experimental high IOP model and hypertension-induced lipid hyperoxygen reaction / X.Wang, W.Yin, X.Dong, et al. // Chinese-Ophthalmic. Res. - 2004. - Vol.22. - P.620-622.

266. Weber A.J. Experimental glaucoma and cell size, density, and number in the primate lateral geniculate nucleus / A.J.Weber, H.Chen, W.C.Hubbard, et al. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2000. - Vol.41. - P. 1370-1379.

267. Weinreb R.N. The pathophysiology and treatment of glaucoma: a review / R.N.Weinreb, T.Aung, F.A.Medeiros // The Journal of the American Medical Association. - 2014. - Vol.311. - №18. - P.1901-1911.

268. Weiss J.N. Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS) for retinal and optic nerve diseases: a preliminary report / J.N.Weiss, S.Levy, A.Malkin // Neural Regen Res. - 2015. - Vol. 10. - P.982-988.

269. Wenzel A. Molecular mechanisms of light-induced photoreceptor apoptosis and neuroprotection for retinal degeneration / A.Wenzel, C.Grimm, M.Samardzija et al. // Prog. Ret. Eye Res. - 2005. - Vol.24. - P.275-306.

270. Wislet-Gendebien S. Nestin-positive mesenchymal stem cells favour the astroglial lineage in neural progenitors and stem cells by releasing active BMP4 / S.Wislet-Gendebien, F.Bruyere, G.Hans et al. // BMC Neuroscience. - 2004. -Vol.5. - №33. - P.1-12.

271. Wislet-Gendebien S. Plasticity of cultured mesenchymal stem cells: switch from nestin-positive to excitable neuron-like phenotype / S. Wislet-Gendebien, G.Hans, P.Leprince et al. // Stem Cells. - 2005. - Vol.23. - №3. - P.392-402.

272. Woodbury D. Adult rat and human bone marrow stromal cells differentiate into neurons / D. Woodbury, E.J.Schwarz, D.J.Prockop, et al. // Journal of Neuroscience Research. - 2000. - Vol. 61. - №4. -.P.364-370.

273. Wu C. The coming of age of axonal neurotrophin signaling endosomes / C.Wu, B.Cui, W.C.Mobley // J.Proteomics. - 2009. - Vol.72. - P.46-55.

274. Yan X. Matrix metalloproteinases and tumor necrosis factor alpha in glaucomatous optic nerve head / X.Yan, G.Tezel, M.B.Wax et al. // Arch Ophthalmol. - 2000. - Vol.118. - P.666- 673.

275. Yang J. Apoptotic cell death of cultured salamander photoreceptors induced by CsA-insensitive mitichondrial permeability transition / J.Yang, R.Gross, S.Basinger / J. Cell Sci. - 2001. - Vol.114. - P.1655-1664.

276. Yoles E. Degeneration of spared axons following partial white matter lesion: implications for optic nerve neuropathies / E.Yoles, M.Schwartz // Exp Neurol. -1998. - Vol.153. - P.1-7.

277. Yoles E. Potential neuroprotective therapy for glaucomatous optic neuropathy / E.Yoles, M.Schwartz // Surv Ophthalmol. - 1998. - Vol.42. - P.367-372.

278. Yoles E. Alpha2-adrenoreceptor agonists are neuroprotective in a rat model of optic nerve degeneration / E.Yoles, L.A.Wheeler, M.Schwartz // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1999. - Vol.40. - P.65-73.

279. Young H.E. Clonogenic analysis reveals reserve stem cells in postnatal mammals. II. Pluripotent epiblastic-like stem cells / H.E.Young, C.Duplaa, M.J.Yost et al. // Anatomical Record. - 2001. - Vol.263. - №4. - P.350-360.

280. Young M.J. Stem cells in the mammalian eye: a tool for retinal repair / Young M.J. // APMIS. - 2005. - Vol.113. - №11-12. - P.845-857.

281. Yu S. Effects of bone marrow stromal cell injection in an experimental glaucoma model / S.Yu, T.Tanabe, M.Dezawa et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2006. - Vol.344. - №4. - P.1071-1079.

282. Yucel Y.H. Loss of neurons in magnocellular and parvocellular layers of the lateral geniculate nucleus in glaucoma / Y.H.Yucel, Q.Zhang, N.Gupta et al. // Arch Ophthalmol. - 2000. - Vol. 118. - P.378-384.

283. Yucel Y.H. Atrophy of relay neurons in magno- and parvocellular layers in the lateral geniculate nucleus in experimental glaucoma / Y.H.Yucel, Q.Zhang, R.N.Weinreb et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2001. - №42. - P.3216-3222

284. Yucel Y.H. Effects of retinal ganglion cell loss on magno-, parvo-, koniocellular pathways in the lateral geniculate nucleus and visual cortex in glaucoma / Y.H.Yucel, Q.Zhang, R.N. Weinreb et al. // Prog Retin Eye Res. - 2003. - Vol.22. -P.465-481.

285. Zamzani N. Sequencial reduction of mitochondrial transmembrane potential and generation of reactive oxigen species in early programmed cell death / N.Zamzani, P.Marchetti, M.Castedo et al. // J. Exp. Med. - 1995. - Vol.82. - P.367-377.

286. Zhang K. Ciliary neurotrophic factor delivered by encapsulated cell intraocular implants for treatment of geographic atrophy in age-related macular degeneration / K.Zhang, J.J.Hopkins, J.S.Heier et al. // PNAS. - 2011. - Vol.108. - P.6241-6245.

287. Zhang Z.H. Cyclic-AMP response element binding protein and tau are involved in the neuroprotective mechanisms of nerve growth factor during focal cerebral ischemia/reperfusion in rats / Z.H.Zhang, G.M.Xi, W.C.Li, et al. // J Clin Neurosci. -2010. - Vol.17. - P.353-356.

288. Zhao C. Mechanisms and functional implications of adult neurogenesis / C.Zhao, W.Deng, F.H.Gage // Cell. - 2008. - Vol.132. -№4. - P.645-60.

289. Zhao T. Protective effects of human umbilical cord blood stem cell intravitreal transplantation against optic nerve injury in rats / T.Zhao, Y.Li, L.Tang et al. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2011. - Vol.249. - P.1021-1028.

290. Zheng X. Proteomic analysis for the assessment of different lots of fetal bovine serum as a raw material for cell culture. Part IV. Application of proteomics to the manufacture of biological drugs / X.Zheng, H.Baker, W.S.Hancock et al. // Biotechnology progress. - 2006. - Vol.22. - №5. - P.1294-1300.

291. Zhu X. Olig2-dependent developmental fate switch of NG2 cells / X.Zhu, H.Zuo, B.Maher et al. // Development. - 2012. - Vol.139. - P.2299-2307