Технология и стандартизация назального спрея налтрексона гидрохлорида для терапии хронических болевых синдромов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Домнина Юлия Михайловна

• Домнина Юлия Михайловна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Домнина Юлия Михайловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Введение

1.2. Налтрексон

1.3. Механизм действия низкодозированного налтрексона

1.4. ТЬК4-опосредованный механизм

1.5. ООБг- опосредованный механизм действия налтрексона

1.6. Различие в фармакологическом действии стереоизомеров налтрексона

1.7. Связь терапевтического действия налтрексона и механизма

1.8. Применение НДН в клинической медицине

1.9. Актуальность выбора назальной лекарственной формы

1.10. Подходы к разработке спрея назального

1.10.1. Выбор концентрации действующего вещества

1.10.2. Выбор вспомогательных веществ

1.10.3. Изучение безопасности препарата

1.10.4. Выбор упаковки

Выводы к главе

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Физико-химические свойства субстанции налтрексона гидрохлорида

2.2. Вспомогательные вещества, используемые при разработке назальной лекарственной формы

2.3. Оборудование

2.4. Методики определения показателей качества и физико-химических характеристик назальных составов налтрексона гидрохлорида

2.4.1. рН

2.4.2. Степень мутности

2.4.3. Плотность раствора

2.4.4. Факел распыла

2.4.5. Размер капель

2.4.6. Динамическая вязкость

2.4.7. Критическая концентрация мицеллообразования

2.4.8. Критическая концентрация пред-гелеобразования

2.4.9. Время истечения

2.4.10. Количественное определение налтрексона гидрохлорида

2.4.11. Количественное определение бензалкония хлорида

2.4.12. in vitro тест «высвобождение» налтрексона гидрохлорида

2.4.13. Средняя масса доставляемой дозы

2.4.14. Количество доз в упаковке

2.4.15. Эффективность антимикробного действия консерванта

2.4.16. Микробиологическая чистота

2.4.17. Изучение стабильности и сроков годности

2.4.18. Острая токсичность

2.4.19. Местно-раздражающее действие

Выводы к главе

ГЛАВА 3 РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ СПРЕЯ НА ОСНОВЕ НАЛТРЕКСОНА ГИДРОХЛОРИДА

3.1. Этапы проведения исследований по разработке назального спрея налтрексона гидрохлорида

3.2. Обоснование выбора концентрации налтрексона гидрохлорида в разрабатываемом назальном спрее

3.3. Выбор вспомогательных веществ для получения спрея

3.3.1. Выбор загустителя

3.3.3. Выбор консерванта

3.3.4. Подбор регулятора значений рН и его концентрации

3.3.5. Подбор изотонического компонента

3.3.6. Высвобождение налтрексона гидрохлорида

3.3.7. Распределение капель по размерам

3.4. Показатели качества

3.4.1. Эффективность антимикробного действия консерванта в составе

назального спрея налтрексона

3.4.2. Микробиологическая чистота

3.4.2. Плотность

3.4.3. Динамическая и кинематическая вязкости

3.4.4. Мутность

3.5. Выбор упаковки

3.5.1. Однородность доставляемой дозы в период использования флаконов

3.5.2. Распределение капель по размерам

3.5.4. Факел распыла

3.5.5. Обоснование минимального наполнения флакона

3.6. Разработка технологии получения и технологической схемы спрея назального

3.6.2. Описание технологии получения назального спрея налтрексона гидрохлорида, содержащего полоксамер

Выводы по главе III

Глава 4. Разработка нормативной документации назального спрея

4.1. Разработка методики количественного анализа действующего вещества в назальной композиции

4.1.1. Валидация методики количественного определения налтрексона гидрохлорида в назальном спрее

4.2. Количественное определение бензалкония хлорида в назальном спрее

4.3. Нормы качества

4.3. Стабильность лекарственного препарата в процессе хранения

4.4. Острая токсичность и местно-раздражающее действие

Выводы к главе IV

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЕЧНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Проект нормативной документации на лекарственный препарат в форме назального спрея «Налтрексон спрей»

Приложение 2. Лабораторный регламент на лекарственную форму

Приложение 3. Акт внедрения в АО «ИФТ»

Приложение 4. Акт внедрения в учебный процесс ФГБОУ ВО «РТУ МИРЭА»

Приложение 5. Протокол валидации методики количественного определения налтрексона гидрохлорида в препарате «Налтрексон спрей»

Приложение 6. Протокол валидации методики количественного определения бензалкония хлорида в препарате «Налтрексон спрей»

Приложение 7. Отчет по изучению пригодности метода мембранной фильтрации при испытании опытного образца разрабатываемого препарата - спрея назального налтрексона гидрохлорида («Налтрексон спрей») по показателю «Микробиологическая чистота»

Приложение 8. Отчет по изучению эффективности антимикробного консерванта, входящего в состав разрабатываемого препарата - спрея назального налтрексона гидрохлорида («Налтрексон спрей»)

Приложение 9. Отчет по исследованию стабильности лекарственного препарата налтрексона гидрохлорида в форме назального спрея «Налтрексон спрей»

Приложение 10. Отчет по изучению острой токсичности и местно-раздражающего действия препарата «Налтрексон спрей»

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Технология и стандартизация назального спрея налтрексона гидрохлорида для терапии хронических болевых синдромов»

Актуальность темы исследования

По данным Всемирной Организации Здравоохранения, хроническими болевыми синдромами страдает около 20 % населения. Хронический болевой синдром (ХБС) сопровождает онкологические заболевания, фибромиалгию и другие недуги. Кроме медицинской, проблема имеет высокую социальную значимость. Из-за постоянного фокуса пациента на своей боли расстраиваются семейные отношения, у 20 % развивается депрессия. Около половины всех больных с ХБС испытывают значительные сложности с ведением домашнего хозяйства, около 30 % вынуждены менять работу, а 20 % и вовсе теряют её. Подсчитано, что финансовые затраты на пациентов с хронической болью превышают совокупную стоимость лечения больных ишемической болезнью сердца, раком и вирусом иммунодефицита человека.

Применяемые для лечения ХБС нестероидные противовоспалительные препараты, опиоидные анальгетики, противоэпилептические средства и антидепрессанты имеют нежелательное побочное действие и/или обладают недостаточной эффективностью.

Все это стимулирует исследователей разрабатывать и исследовать новые лекарственные средства и методы для лечения этой патологии. При этом, наряду с поиском новых лекарственных средств, большой интерес представляет расширение области медицинского применения уже известных лекарственных средств. Одним из них является антагонист опиоидных рецепторов - налтрексона гидрохлорид. Начиная с 1984 года он широко применяется для лечения алкогольной и наркотической зависимостей. Для этих целей используют пероральные таблетки и капсулы в дозе 50 мг/сут., а также пролонгированные инъекционная и имплантационная формы, обеспечивающие терапевтический эффект в течение одного месяца и более.

В конце 80-х годов налтрексона гидрохлорид (off-label) был впервые использован в малых дозах 1,5-5,0 мг/сут. для дополнительной терапии больных СПИДом (B. Bihari и др., 1988). После этого в некоторых клиниках и исследовательских центрах были предприняты попытки использовать низкодозированный налтрексон (НДН) для терапии фибромиалгии, болезни Крона, рассеянного склероза, локализованных болевых синдромов и других заболеваний. К настоящему времени проведены или находятся на разных стадиях более 20 клинических исследований НДН.

В ходе дальнейших исследований была показана эффективность применения НДН для лечения фибромиалгии (Younger J. и др., 2017) и болевых синдромов другой этиологии (Kim P.S., Fishman M.A., 2020). Так, в случае фибромиалгии эффективным оказалось пероральное применение налтрексона в дозе 3,88-5,4 мг/сут. Однако, у некоторых пациентов такие дозировки вызывали побочные нервно-психические и желудочно-кишечные расстройства. Эти побочные эффекты связывают с действием продуктов печёночного метаболизма налтрексона гидрохлорида первого прохождения через печень после его перорального приёма.

Ранее (Krieter P. и др. 2019), было показано, что биодоступность налтрексона при интраназальном введении составляет около 48 % и значительно превышает пероральную биодоступность, которая в среднем составляет 20 %. Кроме того, известно, что интраназальное введение лекарственных веществ позволяет избежать печёночного метаболизма первого прохождения через печень. Для интраназального введения наиболее удобной и простой в использовании лекарственной формой является назальный спрей.

Таким образом, создание назального спрея, обеспечивающего поступление в организм налтрексона гидрохлорида в количестве эквивалентном вводимым перорально 5,4 мг, является актуальной задачей и позволит минимизировать побочные эффекты от применения препарата.

Степень разработанности темы исследования

До проведения данных исследований работа по созданию назального спрея налтрексона гидрохлорида и разработке технологии его получения в отечественной практике не проводилась. В настоящее время для клинического применения разрешены пероральные лекарственные формы налтрексона (таблетки и капсулы, 50 мг) и парентеральные формы для инъекций (Вивитрол) и имплантаций (Продетоксон).

В связи с вышеизложенным, целью настоящей работы являлась разработка технологии и стандартизация назального спрея налтрексона гидрохлорида, обеспечивающего поступление налтрексона в организм в дозах эквивалентных 5,4 мг, введённых перорально.

Задачи:

1. Разработать оптимальный состав спрея назального налтрексона гидрохлорида;

2. Разработать технологию получения спрея назального налтрексона гидрохлорида;

3. Подобрать первичную упаковку спрея назального налтрексона гидрохлорида;

4. Разработать методы анализа и контроля качества спрея назального налтрексона гидрохлорида;

5. Изучить стабильность спрея назального налтрексона гидрохлорида в процессе хранения;

6. Разработать проект нормативной документации и лабораторный регламент получения спрея назального налтрексона гидрохлорида;

7. Исследовать безопасность спрея назального налтрексона гидрохлорида (острая токсичность и местно-раздражающее действие).

Научная новизна

Впервые выявлен экстремальный характер зависимости динамической вязкости водных растворов полоксамера 407 от температуры в среднем диапазоне

его концентраций. Предложены понятие и метод определения критической концентрации пред-гелеобразования для водных растворов полоксамера 407. С использованием экспериментальных методов разработан и научно обоснован состав стабильного при хранении спрея назального налтрексона гидрохлорида «Налтрексон спрей», обладающего способностью к обратимому повышению вязкости при температуре 35-37 °С.

Подобраны вспомогательные вещества, обеспечивающие наиболее полное высвобождение налтрексона гидрохлорида через диализную мембрану in vitro, распыляемость препарата и его загустевание при температурах, близких к температуре носовой полости, что будет препятствовать вытеканию препарата из полости носа, обеспечит его длительный контакт со слизистой поверхностью носоглотки и повысит удобство его применения. Подобрана оптимальная концентрация консерванта - бензалкония хлорида, обеспечивающая консервирующее действие в составе нового спрея назального. Подобрана оптимальная концентрация стабилизатора - лимонной кислоты, обеспечивающая поддержание рН в диапазоне 4,5-5,5, предотвращающее окисление налтрексона гидрохлорида и обеспечивающего стабильность нового спрея назального.

Исследованы физико-химические свойства нового спрея назального налтрексона гидрохлорида «Налтрексон спрей». Разработана лабораторная технология его получения пригодная для дальнейшего масштабирования. In vitro изучено высвобождение налтрексона гидрохлорида из разработанного спрея назального, что позволяет прогнозировать высвобождение налтрексона гидрохлорида in vivo. Разработаны новые методики определения количественного содержания налтрексона гидрохлорида и бензалкония хлорида в составе препарата методом высокоэффективной хроматографии. Разработана методика определения микробиологической чистоты и эффективности антимикробного действия консервантов в составе препарата. Определены показатели качества для стандартизации разработанного препарата «Налтрексон спрей».

Теоретическая и практическая значимость работы

В результате проведенных исследований разработан состав и методы контроля качества назального спрея, содержащего налтрексона гидрохлорид (проект нормативной документации на «Налтрексон спрей»).

Разработана пригодная для дальнейшего масштабирования лабораторная технология получения назального спрея налтрексона гидрохлорида. Лабораторный регламент на препарат «Налтрексон спрей» апробирован в АО «Институт фармацевтических технологий».

Разработаны методы количественного определения содержания налтрексона гидрохлорида и бензалкония хлорида в назальном спрее (отчёты о валидации аналитических методик). Изучены острая токсичность разработанного препарата «Налтрексон спрей», его местно-раздражающее действие и стабильность, а также определён срок годности.

Основные положения диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры Биотехнологии и промышленной фармации института тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова ФГБОУ ВО МИРЭА - Российский технологический университет.

Результаты работы будут использованы для организации промышленного производства разработанного лекарственного препарата.

Методология и методы исследования

Методологическую основу исследования составили научные труды в области технологии получения лекарственных средств в форме спреев российских и зарубежных ученых. В работе были применены методы анализа, включенные в Государственную Фармакопею РФ XIV издания.

При проведении исследования использованы нижеперечисленные методы:

• Физико-химические методы: ротационная вискозиметрия, высокоэффективная

жидкостная хроматография (ВЭЖХ), лазерная дифракция, динамическое

светорассеяние, УФ-спектрофотометрия, криоскопия;

• Фармакопейные методы анализа лекарственных форм.

Основные положения, выносимые на защиту

- Результаты экспериментальных исследований по изучению влияния концентраций различных вспомогательных веществ на физико-химические свойства растворов налтрексона гидрохлорида;

- Результаты разработки состава и технологии получения спрея назального налтрексона гидрохлорида;

- Результаты определения показателей качества спрея назального налтрексона гидрохлорида, валидация методик количественного определения налтрексона гидрохлорида и бензалкония хлорида в лекарственной форме методом ВЭЖХ;

- Результаты изучения стабильности и безопасности разработанного спрея назального налтрексона гидрохлорида.

Степень достоверности и апробация диссертации

Достоверность результатов достигается использованием современного сертифицированного оборудования: анализатор размера капель, высокоэффективный жидкостной хроматограф, УФ-спектрофотометр с программным обеспечением и другие современные инструментальные, химические и физико-химические методы исследования. Полученные результаты статистически обработаны, что позволяет установить их воспроизводимость, правильность и считать их достоверными. Основные результаты исследования представлены и обсуждены на научном форуме «Медицина, биология и химия» (Москва, 2018), Всероссийской научно-практической конференции «Медицинская весна - 2019» (Москва, 2019) и XXXVIII Международной научно-практической конференции «Современная медицина: новые подходы и актуальные исследования» (Москва, 2020).

Личный вклад автора

Автор принимал активное участие в определении направления исследования, формулировании цели и постановке задач диссертации. Автор непосредственно участвовал в подборе и анализе научной и научно-технической литературы,

получении, обработке и анализе экспериментальных результатов и формулировании научных выводов по работе. Также диссертант принимал участие в разработке проекта нормативной документации и написании научных публикаций по результатам проведенных экспериментов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 - технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 3 и 4 паспорта специальности «Технология получения лекарств».

Связь задач исследования с планом НИР учреждения, где выполнялась диссертация

Исследования выполнены в соответствии с планом научно-исследовательских работ Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «МИРЭА - Российский технологический университет».

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 156 страницах машинописного текста, содержит 34 таблицы, 36 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части - главы 2-4, выводов, списка литературы и приложений. Библиографический указатель включает 136 источников, из них 107 на иностранных языках.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 5 работ в научных изданиях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для публикации материалов диссертационных исследований, из которых 3 работы опубликованы в журналах, входящих в реферативную базу Scopus.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Введение

Хронический болевой синдром является самостоятельным заболеванием и развивается на фоне длительно существующей уже боли, которая вызывает нарушения в работе периферической и центральной нервных систем. ХБС встречается на фоне следующих заболеваний: онкология, сердечно-сосудистые заболевания, ВИЧ/СПИД, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет, фибромиалгия, ревматоидные артриты и другие [1].

Для лечения ХБС применяют системную фармакотерапию, при которой лекарственное средство оказывает действие после всасывания в кровь посредством различных путей введения. Путь введения должен быть эффективным и удобным, а также преимущественно безболезненным [2].

Для этих целей используют следующие группы лекарственных средств: неопиоидные анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), слабые и сильные опиоидные анальгетики, антидепрессанты и антикольвусанты. Значительной проблемой при лечении ХБС является необходимость достаточно длительного, а иногда и пожизненного приёма препаратов [3]. Выбор препаратов для обезболивания, их дозировок и способов ведения определяется рядом факторов, связанных с этиологией боли, ее типом и интенсивностью, а также индивидуальными особенностями пациента. [4]. В России на протяжении многих лет преимущественно применяют наркотические анальгетики, такие как морфин, промедол, фентанил в инъекционной форме. Пролонгированные формы используют значительно меньше, что существенно ограничивает возможности более эффективного обезболивания. Опиоидные анальгетики являются высокоэффективными препаратами для лечения ХБС, однако и здесь есть ряд проблем: ограниченная доступность препаратов,

необходимость жесткого контроля за их оборотом, сложность прогнозирования возможных осложнений и необходимость тщательного контроля за пациентом [5].

Неопиоидные анальгетики применяют для лечения ХБС слабой и средней интенсивности. Например, использование аспирина или парацетамола ограничивается низким анальгетическим потенциалом и рядом побочных эффектов: влияние на агрегацию тромбоцитов, аллергические реакции, негативное действие на ЖКТ [6].

Также нашли применение НПВП (нимесулид, вольтарен, индометацин, ибупрофен и др.). Особенно эффективны данные препараты в комплексной терапии при лечении болей, вызванных костными метастазами [7]. Однако, длительный и бесконтрольный приём препаратов данной группы может вызвать ряд побочных эффектов таких как: эрозии, язвы, кровотечения в органах ЖКТ, повышенный риск инфарктов и инсультов [8].

Исходя и вышеизложенного можно сделать вывод о том, что необходим поиск и разработка новых лекарственных препаратов для фармакотерапии ХБС, обладающих высокой эффективностью, минимальным побочным действием, удобными в применения, доступных и не требующих жёсткого контроля за их оборотом.

1.2. Налтрексон

Налтрексон - блокатор опиоидных рецепторов был синтезирован в 60-х годах прошлого столетия [9]. С 1984 года налтрексон широко применяется для лечения алкогольной и наркотической зависимостей [10]. Для этих целей используются пероральные таблетки и капсулы налтрексона гидрохлорида в дозе 50 мг/сут, а также пролонгированные инъекционная (Вивитрол, Алкермес, Инк., США) [11-13] и имплантационная формы (Продектсон, ЗАО «Эхо НПК» Россия) [14], обеспечивающие терапевтический эффект в течение одного месяца и более.

В 1980-х годах доктор Бихари впервые применил налтрексона гидрохлорид в дозах от 1,5 до 5,0 мг в качестве дополнительной терапии синдрома приобретенного иммунодефицита, в следствие чего в экспериментальную клиническую практику был введён низкодозированный налтрексон (НДН, LDN, low-dose naltrexone) [15]. Он активно используется в качестве метода альтернативной медицины и применяется для лечения различных заболеваний среди его сторонников и энтузиастов.

В последние годы научный интерес к низкодозированному налтрексону значительно возрос и были опубликованы экспериментальные данные его применения для лечения социально значимых заболеваний, таких как: СПИД, онкологические заболевания, аутизм, рассеянный склероз и др. Публикации охватывают различные типы источников, начиная с первоначальных отчетов о единичных случаях [16 - 18] и заканчивая рандомизированными контролируемыми исследованиями [19, 20].

Однако, не смотря на наличие положительных результатов ряда исследований, до настоящего времени, НДН не получил официального одобрения и его зарегистрированные препараты отсутствуют.

1.3. Механизм действия низкодозированного налтрексона

В настоящее время выделяют несколько объектов воздействия и предложены несколько механизмов действия налтрексона (рисунок 1.1) при его введении от 1 до 5 мг/сут., которые объясняют эффективность при различных заболеваниях.

Рисунок 1.1. Объекты воздействия налтрексона

1.4. ТЬК4-опосредованный механизм

При введении в низких дозах налтрексон действует как глиальный модулятор [21, 22]. Он специфически связывается с Толл-подобным рецептором 4 (ТЬЯ4) и блокирует его [23-25]. В результате ингибируется выработка противовоспалительных цитокинов интерлейкина (1Ь)-6, фактора некроза опухоли (Т№)-альфа, а также оксида азота, который способствует сенсибилизации боли посредством обработки ноцицептивных сигналов [26].

1.5. ОСРг- опосредованный механизм действия налтрексона

Опиоидный рецептор фактора роста (ООБг), находящийся на ядерной мембране клетки, передаёт положительный сигнал в мозг при стимулировании его эндогенными лигандами (мет-энкефалином), тогда как при воздействии налтрексона на данный рецептор прохождение сигнала блокируется. Помимо данного эффекта, блокада опиоидных рецепторов приводит к возникновению механизма отрицательной обратной связи. Данный механизм включает компенсаторный рост числа опиоидных рецепторов факторов роста, увеличивает их чувствительность и приводит к повышению содержания мет-энкефалинов. Так как связь в комплексе «рецептор-налтрексон» сильнее связи «рецептор-стимулятор», то мет-энкефалины не могут связаться с рецептором, в результате чего происходит их накопление. Через несколько часов налтрексон метаболизируется и в организме увеличивается число связанных комплексов опиоидных рецепторов факторов роста с мет-энкефалинами, их естественными лигандами [27, 28].

Связанный комплекс интегрируется в стенку мембраны, а затем благодаря высокой липофильности проникает внутрь клетки и яда. В ядре клетки данный комплекс запускает процесс пролиферации клетки. Так как за время блокады рецепторов налтрексоном их общее количество на поверхности клеток резко

повысилось, то, соответственно, увеличивается и дальнейшее число комплексов «рецептор-мет-энкефалин» (рисунок 1.2).

связанные комплексы (ЮР г-ОСТ перемещаются в ядро клетки, где участвуют в регуляции пролиферации клеток

I У ►

ххххт ЦХЦз®

Рисунок 1.2. Механизм действия налтрексона гидрохлорида Периодическая блокада, вызываемая низкими дозами налтрексона, назначаемая один раз в день, приводит к компенсаторному усилению в производстве пептидов и рецепторов, которые в конечном счете ингибируют клеточную пролиферацию [29-33].

Обратный эффект имеет постоянная блокада рецептора опиоидного фактора роста, которая приводит к усилению клеточного роста, что нежелательно в случае опухолей, но было экспериментально использовано для заживления ран или поврежденной роговицы [34].

1.6. Различие в фармакологическом действии стереоизомеров налтрексона

Налтрексон является оптически активным соединением (рисунок 1.3).

(-)-налтрексон (+)-налтрексон

Рисунок 1.3. Связь терапевтического действия и механизма

Проведенные исследования показали наличие стереоселективности у мишеней, на которые действует низкодозированный налтрексон. Так опиоидные рецепторы являются селективными для (-)-изомеров, тогда как Толл-подобный рецептор 4 не обладает такой селективностью [24]. Таким образом, (+)-налтрексон будет воздействовать исключительно на Толл-подобный рецептор 4, что позволит уменьшить спектр действия препарата, за счёт исключения эндогенной опиоидной регуляции.

1.7. Связь терапевтического действия налтрексона и механизма

Терапевтическую активность НДН в отношении различных заболеваний связывают с каждым из приведенных механизмов или их совокупностью.

1. Хронический болевой синдром

Низкие дозы налтрексона оказывают обезболивающий и противовоспалительный эффект на центральную нервную систему при ХБС за счет модуляции глиальных клеток. Натрексон в низких действует как антагонист TLR-4 [35]. Активация микроглии TLR-4 приводит к выработке и высвобождению конечных продуктов воспаления, таких как интерлейкин-1 (1Ь-1), фактор некроза опухоли альфа (ТЫБ-а), интерферон-Р и оксид азота [36]. Предлагаемый механизм действия НДН при нейропатической боли заключается в том, что за счет уменьшения воспаления вокруг ноцицептивных нервных путей, инициирование и распространение центральной сенсибилизации ослабляется.

2. Сахарный диабет первого типа

НДН подавляют пролиферацию лимфоцитов путем рассмотренного выше механизма блокады опиоидных рецепторов и дополнительного увеличения уровня экспрессии ТЬЯ4 (толл-подобных рецепторов 4). Данный тип рецепторов участвует в целом ряде механизмов передачи внутриклеточных сигналов, в частности защиты клетки от аутоиммунного захвата. Так как сахарный диабет первого типа является аутоиммунным заболеванием, при котором по причине роста

клеток, отвечающих за распознавание и захват, снижается количество бета-клеток поджелудочной железы, то применение НДН может являться перспективным путем развития терапии [37,38].

3. Воспалительные заболевания кишечника

Было проведено множество исследований по оценке использования налтрексона при воспалительном заболевании кишечника [39-43]. Для терапии данного ряда заболеваний используются два основных аспекта механизмов действия НДН - способность снижать пролиферацию клеток при аутоиммунных заболеваниях и уменьшать выраженность воспаления. Так как основным путем терапии в настоящее время является применение антибактериальных стероидных лекарственных препаратов, то лечение небольшими дозировками налтрексона способно повысить безопасность и переносимость терапии.

4. СПИД

Исследования показали снижение уровня эндогенных опиоидов (энкефалинов, эндорфинов) у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита сравнительно с уровнем эндогенных опиоидов в плазме здорового человека. Благодаря рассмотренным выше особенностям применения, НДН способны восстанавливать требуемый для правильной хемотаксической регуляции уровень энкефалинов, а экспрессия TLR4 приводит к увеличению уровня антибактериальной защиты [44, 45].

5. Онкологические заболевания

На данный момент, самая развивающаяся область применения НДН по причине целого ряда эффектов: ингибирование пролиферации клеток приводит к снижению роста опухолевой ткани, повышение синтеза проапоптических белков обуславливает рост иммунного ответа и захвата клетками иммунной системы раковых клеток, параллельное увеличение способности организма сопротивляться оппортунистическим инфекциям благодаря росту числа TLR4, повышение эффективности химиотерапии из-за роста чувствительности к цитотоксическим лекарственным препаратам [46-48].

6. Воспалительные заболевания центральной нервной системы (ЦНС).

Перспективным направлением использования НДН являются такие заболевания ЦНС, как рассеянный склероз и аутизм, в механизме развития которых установлено воспалительное звено [49]. Процессы воспаления приводят к повышению уровня N0, что сопровождается демиелинизацией волокон и ухудшением проводимости сигналов. НДН снижает уровень индуцируемой оксидазы и таким образом снижает воспаление, препятствует дальнейшему разрушению миелина.

1.8. Применение НДН в клинической медицине

На сегодняшний день в литературе [46, 47, 49, 50] опубликовано значительное количество данных, которые подтверждают перспективность применения НДН в клинической практике. В ряде работ представлены результаты изучения возможности применения низкодозированного налтрексона для лечения рассеянного склероза [51, 52], комплексного регионального болевого синдрома [53, 54], фибромиалгии [55-57], заболеваний желудочно-кишечного тракта (в частности, болезни Крона) [58, 59], онкологических заболеваний [20], заболеваний кожи [60-62], хронического болевого синдрома [63-65], и некоторых других заболеваний [30].

Также, в настоящее время проведено или находятся на разной стадии проведения более 20 клинических исследований различного масштаба [66] (таблица 1.1.).

Таблица 1.1. - Некоторые клинических исследований НДН

№ исследования Статус Название исследования Заболевание Место проведения

NCT01303835 Фаза 2 «Низкие дозы налтрексона для лечения пациентов со злокачественной глиомой» Злокачественная глиома Медицинский центр Университета ДьюкаДарем, Северная Каролина, США, 27710

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Домнина Юлия Михайловна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Дюкова Г.М. Лечение хронических болевых синдромов и депрессии / Г. М. Дюкова // Справочник поликлинического врача. - 2007. - №. 12. - С. 54-58.

2. Caraceni A. Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC / A. Caraceni, G. Hanks, S. Kaasa, M. Bennett, C. Brunelli, N. Cherny // The lancet oncology. - 2012. - Т. 13. - №. 2. -С. e58-e68.

3. Корячкин В.А. Организация лечения хронического болевого синдрома. Стандарты и рекомендации / В.А. Корячкин. - СПб.: Медицинская литература: ЭЛБИ-СПб. - 2016. - 144 с.

4. Микаэлян М.Ф. Концепции и проблемы лечения хронического болевого синдрома на современном этапе / М.Ф. Микаэлян, В.Л. Аджиенко // Лекарственный вестник. - 2016. - Т. 10. - №. 2. - С. 28-30.

5. Ананьева Л.П. Применение наркотических анальгетиков при лечении хронической неонкологической боли / Л.П. Ананьева // РМЖ. - 2008. - Т. 16. - №. 30. - С. 21-26.

6. Микаэлян М.Ф. Некоторые особенности назначения и применения обезболивающих лекарственных препаратов / И.Н. Андреева, Е.И. Алейникова // Международный журнал экспериментального образования. -2013. - №. 11-1. - С. 199-200.

7. Брюзгин В.В. Лечение хронического болевого синдрома у больных генерализованными формами рака молочной железы / В.В. Брюзгин // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2007. - №. 3.

8. Осипова Н.А. Общие принципы медикаментозного лечения острого болевого синдрома / Н.А. Осипова // Хирургия. Приложение к журналу Consilium Medicum. - 2005. - №. 1. - С. 66-69.

9. Elsegood L. The LDN Book: How a Little-Known Generic Drug—Low Dose Naltrexone—Could Revolutionize Treatment for Autoimmune Diseases, Cancer,

Autism, Depression, and More / L. Elsegood - Chelsea Green Publishing, 2016. -217 с.

10.Sudakin D. Naltrexone: not just for opioids anymore/ D. Sudakin // Journal of Medical Toxicology. - Springer US, 2016. - Т. 12. - №. 1. - С. 71-75.

11.Иванец Н.Н. Опыт применения вивитрола (налтрексон длительного действия в инъекциях) в зарубежной практике / Н.Н. Иванец, М. Винникова // Казанский медицинский журнал. - 2009. - Т. 90. - №. 5.

12.Jarvis B.P. Extended-release injectable naltrexone for opioid use disorder: a systematic review / B.P. Jarvis, A.F. Holtyn, S. Subramaniam, D.A. Tompkins, E.A. Oga, G.E. Bigelow, K. Slverman // Addiction. - 2018. - Т. 113. - №. 7. - С. 1188-1209.

13.Pullen L.A. Review of the use of oral and injectable naltrexone for alcohol and opioid addiction treatment / L.A. Pullen, A. Abbott, A. Lamborn, S. Harder //Mental Health Practice. - 2020. - Т. 23. - №. 3.

14.Раменская Г.В. Фармакокинетическое изучение новой отечественной пролонгированной формы налтрексона-депо-таблеток "Продетоксон" / Г.В. Раменская, Е.В. Ших, А.П. Арзамасцев, В.Г. Кукес. // Химико-фармацевтический журнал. - 2005. - Т. 39. - №. 1. - С. 3-5.

15.Schopick J. MD: low-dose naltrexone for normalizing immune system function / J. Schopick, B. Bihari // Alternative therapies in health and medicine. - 2013. - Т. 19. - №. 2. - С. 56.

16.Smith J.P. Low-dose naltrexone therapy improves active Crohn's disease / J.P. Smith, H. Stock, S. Bingaman, D. Mauger, M. Rogosnitzky, I. Zagon //American Journal of Gastroenterology. - 2007. - Т. 102. - №. 4. - С. 820-828. 17.Berkson B.M. Reversal of signs and symptoms of a B-cell lymphoma in a patient using only low-dose naltrexone / B.M. Berkson, D.M. Rubin, A.J. Berkson // Integrative cancer therapies. - 2007. - Т. 6. - №. 3. - С. 293-296.

18.Zylicz Z. Severe pruritus of cholestasis in disseminated cancer: developing a rational treatment strategy. A case report / Z. Zylicz, N. Stork, M. Krajnik // Journal of pain and symptom management. - 2005. - T. 29. - №. 1. - C. 100-103.

19. Younger J. Low-dose naltrexone for the treatment of fibromyalgia: findings of a small, randomized, double-blind, placebo-controlled, counterbalanced, crossover trial assessing daily pain levels / J. Younger, N. Noor, R. McCue, S. Mackey // Arthritis & Rheumatism. - 2013. - T. 65. - №. 2. - C. 529-538.

20.Liu N. Low-dose naltrexone inhibits the epithelial-mesenchymal transition of cervical cancer cells in vitro and effects indirectly on tumor-associated macrophages in vivo / N. Liu, M.Ma., N.Qu, R. Wang, H. Chen, F. Hu, S. Gao, F. Shan // International Immunopharmacology. - 2020. - T. 86. - C. 106718.

21.Younger J. The use of low-dose naltrexone (LDN) as a novel anti-inflammatory treatment for chronic pain / J. Younger, L. Parkitny, D. McLain // Clinical rheumatology. - 2014. - T. 33. - №. 4. - C. 451-459.

22.Agarwal D. Therapeutic value of naltrexone as a glial modulator / D. Agarwal, K. Toljan, H. Qureshi, B. Vrooman //Arthritis Rheum. - 2013. - T. 65. - №. 2. - C. 529-38.

23.Wang X. Pharmacological characterization of the opioid inactive isomers (+)-naltrexone and (+)-naloxone as antagonists of toll-like receptor 4 / X. Wang, Y. Zhang, Y. Peng, M.R. Hutchinson, K.C. Rice, H. Yin, L.R. Watkins // British journal of pharmacology. - 2016. - T. 173. - №. 5. - C. 856-869.

24.Selfridge B.R. Structure-activity relationships of (+)-naltrexone-inspired toll-like receptor 4 (TLR4) antagonists / B.R. Selfridge, X. Wang, Y. Zhang, H.Yin, P.M. Grace, L.R. Watkins, D.F. Ionescu, J.E. Alpert, D.P. Soskin, M. Fava. // Journal of medicinal chemistry. - 2015. - T. 58. - №. 12. - C. 5038-5052.

25.Hutchinson M.R. Non-stereoselective reversal of neuropathic pain by naloxone and naltrexone: involvement of toll-like receptor 4 (TLR4) / M.R. Hutchinson, Y. Zhang, K. Brown, B.D. Coats, M. Shridhar, P.W. Sholar, S.J. Patel, N.Y. Crysdale,

J.A. Harrison, S.F. Maier, K.C. Rice, L.R. Watkins // European Journal of Neuroscience. - 2008. - T. 28. - №. 1. - C. 20-29. 26.Okun E. Toll-like receptor signaling in neural plasticity and disease / E. Okun, K.J. Griffioen, M.P. Mattson // Trends in neurosciences. - 2011. - T. 34. - №. 5. - C. 269-281.

27.Leslie F.M. Methods used for the study of opioid receptors / F.M. Leslie // Pharmacological Reviews. - 1987. - T. 39. - №. 3. - C. 197-249.

28.McLaughlin P.J. Diabetic keratopathy and treatment by modulation of the opioid growth factor (OGF)-OGF receptor (OGFr) axis with naltrexone: a review / P.J. McLaughlin J.W. Sassani, M.S Klocek, I.S. Zagon // Brain research bulletin. -2010. - T. 81. - №. 2-3. - C. 236-247.

29. Jankovic B.D. Enkephalins, brain and immunity: modulation of immune responses by methionine-enkephalin injected into the cerebral cavity / B.D. Jankovic, J. Radulovic // International journal of neuroscience. - 1992. - T. 67. - №. 1-4. - C. 241-270.

30.Rahn K.A. Prevention and diminished expression of experimental autoimmune encephalomyelitis by low dose naltrexone (LDN) or opioid growth factor (OGF) for an extended period: Therapeutic implications for multiple sclerosis / K.A. Rahn, P.J. McLaughlin, I.S. Zagon // Brain research. - 2011. - T. 1381. - C. 243-253.

31.Zagon I.S. Targeting the opioid growth factor: opioid growth factor receptor axis for treatment of human ovarian cancer / I.S. Zagon, R. Donahue, P.J. McLaughlin // Experimental Biology and Medicine. - 2013. - T. 238. - №. 5. - C. 579-587.

32.Rogosnitzky M. Opioid growth factor (OGF) for hepatoblastoma: a novel nontoxic treatment / M. Rogosnitzky, M.J. Finegold, P.J. McLaughlin, I.S. Zagon // Investigational new drugs. - 2013. - T. 31. - №. 4. - C. 1066-1070.

33.Donahue R.N. Low-dose naltrexone targets the opioid growth factor-opioid growth factor receptor pathway to inhibit cell proliferation: mechanistic evidence from a tissue culture model / R.N. Donahue, P.J. McLaughlin, I.S. Zagon // Experimental Biology and Medicine. - 2011. - T. 236. - №. 9. - C. 1036-1050.

34.McLaughlin P.J. Duration of opioid receptor blockade determines biotherapeutic response / P.J. McLaughlin, I.S. Zagon // Biochemical pharmacology. - 2015. - T. 97. - №. 3. - C. 236-246.

35.Perrot S. Fibromyalgia syndrome: a relevant recent construction of an ancient condition? / S. Perrot // Current opinion in supportive and palliative care. - 2008.

- T. 2. - №. 2. - C. 122-127.

36.Okun E. Toll-like receptor signaling in neural plasticity and disease / E. Okun, K.J. Griffioen, M.P. Mattson // Trends in neurosciences. - 2011. - T. 34. - №. 5. - C. 269-281.

37.Choubey A. Low dose naltrexone rescues inflammation and insulin resistance associated with hyperinsulinemia / A. Choubey, K. Cirdha, A.K. Kar, S. Kushwaha, M.K. Yadav, D. Ghosh, P. Mondal // Journal of Biological Chemistry.

- 2020. - C. 16359 - 16369.

38.McLaughlin P.J. Naltrexone as a Novel Therapeutic for Diabetic Corneal Complications / P.J. McLaughlin, J.W. Sassani, I.S. Zagon // Journal of Cellular Immunology. - 2020. - T. 2. - №. 2. - C. 42-46.

39.Ma M. Low-dose naltrexone inhibits colorectal cancer progression and promotes apoptosis by increasing M1-type macrophages and activating the Bax/Bcl-2/caspase-3/PARP pathway / M. Ma, X. Wang, N. Liu, F. Shan, Y. Feng // International Immunopharmacology. - 2020. - T. 83. - C. 106388.

40.Aboalsoud A. The effect of low-dose naltrexone on solid Ehrlich carcinoma in mice: The role of OGFr, BCL2, and immune response / A. Aboalsoud, S.H. El-Ghaiesh, F.F.A. Elmonem, M.L.Salem, M.A.A. Rahman // International Immunopharmacology. - 2020. - T. 78. - C. 106068.

41.Patten D.K. The safety and efficacy of low-dose naltrexone in the management of chronic pain and inflammation in multiple sclerosis, fibromyalgia, Crohn's disease, and other chronic pain disorders / D.K. Patten, B.G. Schultz, D.J. Berlau. // Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy. -2018. - T. 38. - №. 3. - C. 382-389.

42.Kariv R. Low-dose naltreoxone for the treatment of irritable bowel syndrome: a pilot study / R. Kariv, E. Tiomny, R. Grenshpon, R. Dekel, G. Waisman, Y. Ringel, Z. Halpern // Digestive diseases and sciences. - 2006. - T. 51. - №2. 12. - C. 21282133.

43.Smith J.P. Safety and tolerability of low dose naltrexone therapy in children with moderate to severe crohn's disease: a pilot study / J.P. Smith, D. Field, S. Bingaman, R. Evans, D. Mauger // Journal of clinical gastroenterology. - 2013. -T. 47. - №. 4. - C. 339.

44.Bihari B. Efficacy of low dose naltrexone as an immune stabilizing agent for the treatment of HIV/AIDS / B. Bihari // AIDS Patient Care. - 1995. - T. 9. - №. 1. -C. 3.

45.Traore A.K. Impact of low dose naltrexone (LDN) on antiretroviral therapy (ART) treated HIV+ adults in Mali: a single blind randomized clinical trial / A.K. Traore, O. Thiero, S. Dao, F.F. Kounde, O. Faye, M. Cisse, J.B. McCandless, J.M. Zimmerman, K. Coulibaly, A. Diarra, M.S. Keita, S. Diallo, I.G. Traore, O. Koita // Journal of AIDS and HIV Research. - 2011. - T. 3. - №. 10. - C. 189-198.

46.Toljan K. Low-Dose Naltrexone (LDN)—review of therapeutic utilization / K. Toljan, B. Vrooman // Medical Sciences. - 2018. - T. 6. - №. 4. - C. 82.

47.Ekelem C. Utility of naltrexone treatment for chronic inflammatory dermatologic conditions: a systematic review / C. Ekelem, M. Juhasz, P. Khera, N.A. Mesinkovska // JAMA dermatology. - 2019. - T. 155. - №. 2. - C. 229-236

48.Zagon I. S. The role of endogenous opioids and opioid receptors in human and animal cancers / I. S. Zagon, P. J. McLaughlin // Stress and immunity. - 1991.

49.Kim P.S. Low-Dose Naltrexone for Chronic Pain: Update and Systemic Review / P.S. Kim, M.A. Fishman // Current Pain and Headache Reports. - 2020. - T. 24. -№. 10. - C. 1-8.

50.Gomes M.S. Vulvar Hailey-Hailey disease treated with low-dose naltrexone: case report and literature review / M.S. Gomes, J.A. Pereira, V. Trocado, J.P. Prata, V. Teixera, P. Pinheiro // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2020. - C. 1-6.

51.Agrawal Y.P. Low dose naltrexone therapy in multiple sclerosis / Y.P. Agrawal // Medical hypotheses. - 2005. - T. 64. - №. 4. - C. 721-724.

52.Cree B.A.C. Pilot trial of low-dose naltrexone and quality of life in multiple sclerosis / B.A.C. Cree, E. Kornyeyeva, D.S. Goodin // Annals of neurology. -2010. - T. 68. - №. 2. - C. 145-150

53.Trofimovitch D. Pharmacology update: low-dose naltrexone as a possible nonopioid modality for some chronic, nonmalignant pain syndromes / D. Trofimovitch, S.J. Baumrucker //American Journal of Hospice and Palliative Medicine®. - 2019. - T. 36. - №. 10. - C. 907-912.

54.Chopra P. Treatment of complex regional pain syndrome (CRPS) using low dose naltrexone (LDN) / P. Chopra, M.S. Cooper // Journal of Neuroimmune Pharmacology. - 2013. - T. 8. - №. 3. - C. 470-476.

55. Younger, J. Low-dose naltrexone for the treatment of fibromyalgia: findings of a small, randomized, double-blind, placebo-controlled, counterbalanced, crossover trial assessing daily pain levels / J. Younger, N. Noor, R. McCue, S. Mackey // Arthritis & Rheumatism. - 2013. - T. 65. - №. 2. - C. 529-538.

56.Parkitny L. Reduced pro-inflammatory cytokines after eight weeks of low-dose naltrexone for fibromyalgia / L. Parkitny, J. Younger // Biomedicines. - 2017. - T. 5. - №. 2. - C. 16.

57.Metyas S. Low dose naltrexone in the treatment of fibromyalgia / S. Metyas, C.L. Chen, K. Yeter, J. Solyman, D.G. Arkfeld // Current rheumatology reviews. - 2018. - T. 14. - №. 2. - C. 177-180.

58.Parker C.E. Low dose naltrexone for induction of remission in Crohn's disease / C.E. Parker, T.M. Nguyen, D. Segal, J.K. MacDonald, N. Chande // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2018. - №. 4. - 27 c.

59.Lie M.R. Low dose Naltrexone for induction of remission in inflammatory bowel disease patients / M.R. Lie, J. van der Giessen, G.M. Fuhler, A. de Lima, M.P. Peppelenbosch, C. van der Ent, C.J. van der Woude // Journal of translational medicine. - 2018. - T. 16. - №. 1. - C. 55.

60.Albers L.N. Treatment of Hailey-Hailey disease with low-dose naltrexone / L.N. Albers, J.L. Arbiser, R. J. Feldman // Jama Dermatology. - 2017. - Т. 153. - №. 10. - С. 1018-1020.

61. Campbell V. Low-dose naltrexone: a novel treatment for Hailey-Hailey disease / V. Campbell, C. McGrath, A. Corry // British Journal of Dermatology. - 2018. -Т. 178. - №. 5. - С. 1196-1198.

62.Bridgman A.C. Treatment of psoriasis vulgaris using low-dose naltrexone / A.C. Bridgman, M.G. Kirchhof // JAAD case reports. - 2018. - Т. 4. - №. 8. - С. 827829.

63.Plesner K.B. Low dose naltrexone for treatment of pain / K.B. Plesner, H.B. Vaegter, G. Handberg //Ugeskrift for laeger. - 2015. - Т. 177. - №. 43. - С. V03150248-V03150248.

64.Hota D. Off-label, low-dose naltrexone for refractory painful diabetic neuropathy / D. Hota, A. Srinivasan, P. Dutta, A. Bhansali,A. Chakrabarti // Pain Medicine. -2016. - Т. 17. - №. 4. - С. 790-791.

65.Hatfield E. Use of low-dose naltrexone in the management of chronic pain conditions: A systematic review / E. Hatfield, K. Phillips, S. Swidan, L. Ashman //The Journal of the American Dental Association. - 2020. - Т. 151. - №. 12. - С. 891-902.

66.U.S. National Library of Medicine ClinicalTrials.gov [электронный ресурс] / https://clinicaltrials.gov/ (дата обращения: 25.09.2020).

67.Wall M.E. Metabolism and disposition of naltrexone in man after oral and intravenous administration / M.E. Wall, D.R. Brine, M. Perez-Reyes // Drug Metabolism and Disposition. - 1981. - Т. 9. - №. 4. - С. 369-375.

68.Meyer M.C. Bioequivalence, dose-proportionality, and pharmacokinetics of naltrexone after oral administration / M.C. Meyer, A.B. Straughn, M.W. Lo, W.L. Schary, C.C. Whitney // The Journal of clinical psychiatry. - 1984. - Т. 45. - №. 9 Pt 2. - С. 15-19.

69.Oncken C. Adverse effects of oral naltrexone: analysis of data from two clinical trials / C. Oncken, J. Van Kirk, H.R. Kranzler // Psychopharmacology. - 2001. -Т. 154. - №. 4. - С. 397-402.

70.Comer S.D. Depot naltrexone: long-lasting antagonism of the effects of heroin in humans / S.D. Comer, E.D. Collins, H.D. Kleber, E.S. Nuwayser, J.H. Kerrigan, M.W. Fischman // Psychopharmacology. - 2002. - Т. 159. - №. 4. - С. 351-360.

71.Nave R. Faster absorption and higher systemic bioavailability of intranasal fentanyl spray compared to oral transmucosal fentanyl citrate in healthy subjects / R. Nave, H. Schmitt, L. Popper // Drug delivery. - 2013. - Т. 20. - №. 5. - С. 216-223.

72.Krieter P. Enhanced intranasal absorption of naltrexone by dodecyl maltopyranoside: implications for the treatment of opioid overdose / P. Krieter, S. Gyaw, C.N. Chiang, R. Crystal, P. Skolnick // The Journal of Clinical Pharmacology. - 2019. - Т. 59. - №. 7. - С. 947-957.

73.Кравченко, И.А. Способы введения лекарственных препаратов в организм. Интраназальное введение лекарственных препаратов /И.А. Кравченко // Астрополит. - 2009. - с. 5-22.

74.Губин М.М. Сравнительный анализ лекарственных форм: спрей и аэрозоль / М.М. Губин, Г.В. Азметова // Фармация. - 2008. - №7. - С.40-48.

75.Карпенко И.А. Методология фармацевтической разработки мягких лекарственных средств для назального применения / И.А. Карпенко, О.А. Рухмакова, Т.Г. Ярных // Инновационная наука, образование, производство и транспорт: экономика, менеджмент, география и геология, сельское хозяйство, архитектура и строительство, медицина и фармацевтика. - 2018. -С. 134-145.

76.Gonzalez J.P. Naltrexone. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in the management of opioid dependence. / J.P. Gonzalez, R.N. Brogden // Drugs 1988;35: 192-213.

77.Jiang L. The application of mucoadhesive polymers in nasal drug delivery / L. Jiang, L. Gao, X. Wang, L. Tang, J. Ma // Drug development and industrial pharmacy. - 2010. - T. 36. - №. 3. - C. 323-336.

78.Chonkar A. Smart polymers in nasal drug delivery / A. Chonkar, U. Nayak, N. Udupa // Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2015. - T. 77. - №. 4. - C. 367.

79.Agrawal M. Stimuli-responsive In situ gelling system for nose-to-brain drug delivery / M. Agrawal, Sh. Saraf, S. Saraf, S.K. Dubey, A. Puri, U. Gupta, P. Kesharwani, V. Ravichandiran, P. Kumar, V.G.M. Nuidu, U.S. Murty, A. Ajazuddin // Journal of Controlled Release. - 2020.

80.Anurova M.N. Review of contemporary gel-forming agents in the technology of dosage forms / M.N. Anurova, E.O. Bakhrushina, N.B. Demina // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2015. - T. 49. - №. 9. - C. 627-634.

81.Pereira, G. G., Dimer, F. A., Guterres, S. S., Kechinski, C. P., Granada, J. E., & Cardozo, N. S. M. Formulation and characterization of poloxamer 407®: thermoreversible gel containing polymeric microparticles and hyaluronic acid //Química Nova. - 2013. - T. 36. - №. 8. - C. 1121-1125.

82.Branco M. C., Schneider J. P. Self-assembling materials for therapeutic delivery //Acta biomaterialia. - 2009. - T. 5. - №. 3. - C. 817-831.

83.Kabanov A. V., Batrakova E. V., Alakhov V. Y. Pluronic® block copolymers as novel polymer therapeutics for drug and gene delivery //Journal of controlled release. - 2002. - T. 82. - №. 2-3. - C. 189-212

84.Kojarunchitt T. et al. Development and characterisation of modified poloxamer 407 thermoresponsive depot systems containing cubosomes //International journal of pharmaceutics. - 2011. - T. 408. - №. 1-2. - C. 20-26

85.Akash M. S. H., Rehman K. Recent progress in biomedical applications of Pluronic (PF127): Pharmaceutical perspectives //Journal of Controlled Release. - 2015. - T. 209. - C. 120-138

86.Mortensen K. Structural studies of aqueous solutions of PEO - PPO - PEO triblock copolymers, their micellar aggregates and mesophases; a small-angle neutron scattering study. / K. Mortensen // J. Physics: Condensed Matter. — 1996. — V.8.

— P. A103-A124

87.Wanka G. The aggregation behavior of poly- (oxyethylene)-poly-(oxypropylene)-poly-(oxyethylene)-block-copolymers in aqueous solution / G. Wanka, H. Hoffmann, W. Ulbricht // Colloid Polym. Sci. 1990, V. 268, P. 101 - 117.

88.Rassing J. Ultrasonic velocity and light scattering studies on polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer pluronic F-127 in aqueous solution / Rassing J. and Attwood D. // Int. J. Pharm.1983, V. 13, P. 47 - 55.

89.Hecht E. Interaction of ABA block copolymers with ionic surfactants in aqueous Solution / E. Hecht, H. Hoffmann // Langmuir. — 1994. — V.10. — № 1. — P. 86

- 91

90.Lopes J.R. Investigation of Self-Assembly and Micelle Polarity for a Wide Range of Ethylene Oxide-Propylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers in Water / J.R. Lopes, W. Loh // Langmuir. — 1998. — V.14. — № 4. — P. 750 - 756

91.Malmsten M. Soft drug delivery systems / M. Malmsten // Soft Matter. - 2006. -T. 2. - №. 9. - C. 760-769.

92.Mura P. In situ mucoadhesive-thermosensitive liposomal gel as a novel vehicle for nasal extended delivery of opiorphin / P. Mura, N. Mennini, C. Nativi, B. Richichi // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2018. - T. 122. -C. 54-61.

93.Bhalerao A.V. Nasal mucoadhesive in situ gel of ondansetron hydrochloride / A.V. Bhalerao, S.L. Lonkar, S.S. Deshkar, S.V. Shirolkar, A.D. Deshpande // Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2009. - T. 71. - №. 6. - C. 711.

94.Pund S. Ex vivo permeation characteristics of venlafaxine through sheep nasal mucosa / S. Pund, G. Rasve, G. Borade // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2013. - T. 48. - №. 1-2. - C. 195-201.

95.Shinichiro H. Absorption of drugs from the nasal mucosa of rat / H. Shinichiro, Y. Takatsuka, M. Tai, M. Hiroyuki // International journal of pharmaceutics. - 1981. - Т. 7. - №. 4. - С. 317-325.

96.Крюков А.И. Реологические свойства назального секрета. Методы направленного воздействия / А.И. Крюков, А.В. Артемьева-Карелова // Российская оториноларингология. - 2013. - №. 6. - С. 87-91.

97.Yeh S.Y. Stability of morphine in aqueous solution III. Kinetics of morphine degradation in aqueous solution / S.Y. Yeh, J.L. Lach // Journal of pharmaceutical sciences. - 1961. - Т. 50. - №. 1. - С. 35-42.

98.Abdelkader H.A.M. Design and Characterisation of Niosomes for Ocular Delivery of Naltrexone Hydrochloride: дис. Doctor of Philosophy/ Abdelkader Hamdy Abdelkader Mohamed. - University of Auckland, 2011 - 286 р.

99.Kuboyama Y. Nasal lesions induced by intranasal administration of benzalkonium chloride in rats / Y. Kuboyama, K. Suzuki, T. Hara // The Journal of Toxicological Sciences. - 1997. - Т. 22. - №. 2. - С. 153-160.

100.Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть I / А.Н. Миронов. - М.: Гриф и К, 2013. — 328 с.

101.Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриев. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 832 с.

102.Авдеева О.И. Биоэтические и экономические аспекты в основе выбора метода изучения токсичности лекарственных средств при однократном введении / О.И. Авдеева, М.Н. Макарова, А.В. Калатанова, М.А. Ковалева // Лабораторные животные для научных исследований. - 2018. - №. 1.

103.Маркс Д. Многодозовые контейнеры для назальных и офтальмологических лекарственных средств: будущее без консервантов? / Д. Маркс, М. Биркхофф // «Фармацевтическая отрасль», сентябрь № 4 (45) 2014.

104.Dayal P., Shaik M. S., Singh M. Evaluation of different parameters that affect droplet-size distribution from nasal sprays using the Malvern Spraytec® / P. Dayal, M.S Shaik., M. Singh // Journal of pharmaceutical sciences. - 2004. - Т. 93. - №. 7. - С. 1725-1742.

105.Gao M. Factors influencing drug deposition in the nasal cavity upon delivery via nasal sprays / M. Gao, X. Shen, S. Mao // Journal of Pharmaceutical Investigation.

- 2020. - С. 1-9.

106.Harris A.S. Effect of viscosity on particle size, deposition, and clearance of nasal delivery systems containing desmopressin / A.S. Harris, E. Svensson, Z.G. Wagner, S. Lethagen, I.M. Nilsson // Journal of pharmaceutical sciences. - 1988.

- Т. 77. - №. 5. - С. 405-408.

107.Inthavong K. High resolution visualization and analysis of nasal spray drug delivery / K. Inthavong, M.C. Fung, X. Tong, W. Yang, J. Tu // Pharmaceutical research. - 2014. - Т. 31. - №. 8. - С. 1930-1937. 108.Suman J.D. Validity of in vitro tests on aqueous spray pumps as surrogates for nasal deposition, absorption, and biologic response / J.D. Suman, B.L. Laube, R. Dalby // Journal of aerosol medicine. - 2006. - Т. 19. - №. 4. - С. 510-521.

109.Государственная фармакопея Российской Федерации XIV издания, Том 2.

- М.: ФЭМБ, 2018. — С.1816-3262. [Электронный ресурс]/http://resource.rucml.ru/feml/pharmacopia/14_2/HTML/index.html (дата обращения 10.05. 2019).

110. Федеральный закон Российской Федерации об обращении лекарственных средств от 12 апреля 2010 года № 61-ФЗ (ред. от 27.12.2018) [Электронный ресурс] / http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_ 99350/ (дата обращения 03.09.2019).

111.European Pharmacopoeia. 9th Edition. - 2016.

112.The United States Pharmacopeia 36 - National Formulary 31. - Washington, D.C.: The United States Pharmacopeial Convention. - 2013

113.Губин, М.М. Технология лекарств по GMP: спреи и аэрозоли / М.М. Губин.-Тверь: 2012. - 176 с.

114.Фармацевтическая композиция в виде назального спрея на основе налоксона гидрохлорида и способ её получения: пат. 2572217 Рос.Федерация: МПК А61К 31/485, А61К 47/00, А61К 9/12, А61Р 25/36 / Бариев Э.А. и др.; заявитель и патентообладатель Российская Федерация. -№2013146906/15; заявл. 21.10.2013; опубл. 27.12.2015, Бюл. №12.

115.Бариев, Э.А. Обоснование перспективности разработки интраназальной лекарственной формы налоксона для лечения передозировки опиоидами / Бариев Э.А., Ляпунов Н.А., Бардаков А.И. // «Здоровье и образование в XXI веке». - 2017. - Т.19. -№3 - С. 9-10.

116.Бариев Э.А. «Разработка состава и технологии производства лекарственной формы налоксона гидрохлорида в виде спрея» Авт. диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук, М. - 2018 г.

117.Краснова И.Ю. Разработка состава и норм качества спрея на основе минерала бишофит глубокой очистки и кислоты глицирризиновой / И.Ю. Краснова // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия Медицина. Фармация. - 2014. - №2 24 (195). - P. 195-200.

118. Liquid nasal spray containing low-dose naltrexone: patent WO 2011144746A2 World Intellectual Property Organization: IPC A61K 9/00, A61K 31/55, A61K 31/485 / Angeli R., Raffaeli W., Rigamonti M.A. - PCT/EP201 1/058284; International Filing Date 20.05.2011; Publication 24.11.2011.

119. International Bureau / Angeli R., Raffaeli W., Rigamonti M. A. / 2013.

120. Trows, S. Analytical challenges and regulatory requirements for nasal drug products in Europe and the U.S. / S. Trows, K. Wuchner, R. Spycher, H. Steckel // Pharmaceutics. - 2014. - 6 (2). - C. 195-219

121. Sable A. Analytical Challenges and Regulatory Requirements for Nasal Drug Products in Europe and the US / A. Sable, A. Bhosale, T. Shanghrapawar // Journal of Current Pharma Research. - 2020. - Т. 10. - №. 2. - С. 3648-3671.

122. Shrestha K. Primary break-up and atomization characteristics of a nasal spray / K. Shrestha, J. Van Strien, N. Singh, K. Inthavong // Plos one. - 2020. - Т. 15. - №. 8. - С. e0236063.

123. Терешкина, О.И. Информация о безопасности вспомогательных веществ, входящих в лекарственные препараты / О.И. Терешкина, Т.А. Гуськова // Фармация. - 2007. - №6. - С.6-9.

124. Marple B. Safety review of benzalkonium chloride used as a preservative in intranasal solutions: an overview of conflicting data and opinions / B. Marple, P. Roland, M. Benninger // Otolaryngology-Head and Neck Surgery. - 2004. - Т. 130. - №. 1. - С. 131-141.

125. Ali A. Evolution of antimicrobial preservative efficacy of sodium perborate n sodium chloride nasal drops in comparison with benzalkonum chloride / A. Ali, S. Rima // Int.J.Biol.Biotech. - 2017. - 14(3). - C 347-352.

126. Бойкова Н. Э. Нормализация слизистой оболочки полости носа как медико-социальная проблема / Н.Э. Бойкова // Лечащий врач. - 2011. - №. 8. - С. 103.

127. British Pharmacopoeia 2009. - Volume III. - Naloxone Injection. - 2p.

128. European Pharmacopoeia 8.0 ed. 2014. 3162 c

129. Arbelaez-Camargo D. Osmolality predictive models of different polymers as tools in parenteral and ophthalmic formulation development / D. Arbelaez-Camargo, M. Roig-Carreras, E. García-Montoya, P. Pérez-Lozano, M. Miñarro-Carmona, J.R. Ticó-Grau, J.M. Suñé-Negre // International journal of pharmaceutics. - 2018. - Т. 543. - №. 1-2. - С. 190-200.

130. Sandle T. Optimal conditions for the recovery of bioburden from pharmaceutical processes: a case study / T. Sandle, K. Skinner, E. Yeandle // European Journal of Parenteral & Pharmaceutical Sciences. 2013;18(3):84-90.

131. Яремчук А.А. Микробиологическое обоснование использования бензалкония хлорида в мягкой лекарственной форме для наружного

применения / А.А. Яремчук, О.М. Хишова, Н.П. Половко // Вестник фармации. - 2012. - №. 2. - С. 39-45.

132. Jira T. Antimicrobial activity of benzalkonium chloride in potential contact lens fluids / T. Jira, B. Panzig, R. Pohloudek-Fabini // Pharmazie. 1982;37(8):587-90.

133. Руководство по качеству лекарственных препаратов для ингаляций и назальных лекарственных препаратов. Приложение к Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 07.09.29018 г. - № 17 [Электронный источник] / http://docs.cntd.ru/document/551086567 (дата обращения 14.09.2020).

134. Dumortier G. A review of poloxamer 407 pharmaceutical and pharmacological characteristics / G. Dumortier, J.L. Grossiord, F. Agnely, J.C. Chaumeil // Pharmaceutical research. - 2006. - Т. 23. - №. 12. - С. 2709-2728.

135. Fakhari A. Thermogelling properties of purified poloxamer 407 / A. Fakhari, M. Corcoran, A. Schwarz // Heliyon. - 2017. - Т. 3. - №. 8. - С. e00390.

136. Петрова Е. А. Разработка состава и технологии получения инъекционной лекарственной формы налтрексона с модифицированным высвобождением. Дисс. ... к.фарм.н. - М- 2014. 147 с.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Проект нормативной документации на лекарственный препарат в форме назального спрея «Налтрексон-спрей».

Приложение 2. Лабораторный регламент получения препарата «Налтрексон-спрей».

Приложение 3. Акт внедрения в АО «ИФТ».

Приложение 4. Акт внедрения в учебный процесс ФГБОУ ВО «РТУ МИРЭА». Приложение 5. Протокол валидации методики количественного определения налтрексона гидрохлорида в препарате «Налтрексон-спрей». Приложение 6. Протокол валидации методики количественного определения бензалкония хлорида в препарате «Налтрексон-спрей».

Приложение 7. Отчет по изучению пригодности метода мембранной фильтрации при испытании опытного образца разрабатываемого препарата - спрея назального налтрексона гидрохлорида («Налтрексона-спрей») по показателю «Микробиологическая чистота».

Приложение 8. Отчет по изучению эффективности антимикробного консерванта, входящего в состав разрабатываемого препарата - спрея назального налтрексона гидрохлорида («Налтрексона-спрей»).

Приложение 9. Отчет по исследованию стабильности лекарственного препарата налтрексона гидрохлорида в форме назального спрея «Налтрексон-спрей». Приложение 10. Отчет по изучению острой токсичности и местно-раздражающего действия препарата «Налтрексон-спрей».

Приложение 1. Проект нормативной документации на лекарственный препарат в форме назального спрея «Налтрексон

спрей»

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Регистрационное удостоверение №_

Дата регистрации «_»_20_г.

Акционерное общество «Институт фармацевтических технологий»,

Россия. 121353, г. Москва. Сколковское шоссе, д. 21, оф.1

(наименование юридического лица, на имя которого выдано решение о внесении фармацевтической субстанции в государственный реестр лекарственных средств, адрес)

НОРМАТИВНАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ

_(номер)

_Налтрексон спрей_

торговое наименование лекарственного препарата

налтрексона-гидрохлорид спрей назальный 2.5%

лекарственная форма, дозировка

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

АО «Институт фармацевтических технологий»

ФАСОВЩИК (ПЕРВИЧНАЯ УПАКОВКА) АО «Институт фармацевтических технологий»

УПАКОВЩИК (ВТОРИЧНАЯ УПАКОВКА) АО «Институт фармацевтических технологий»

ВЫПУСКАЮЩИЙ КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА АО «Институт фармацевтических технологий»

Приложение 2. Лабораторный регламент на лекарственную форму

Москва, 2020

Приложение 3. Акт внедрения в АО «ИФТ»

Акционерное общество

«Институт фармацевтических технологий"

Юридический адрес: 121353. г. Москва, Сколковское шоссе, д.21. офис 1 ИНН 7731578255 КПП 77310100! ОГРН 1077761680182 infoiiipt.ru.com

И

АКТ

О внедрении материалов диссертационного исследования Домниной Юлии Михайловны в АО «Институт фармацевтических технологий»

Настоящий акт подтверждает, что результаты по разработке технологии и стандартизации назального спрея налтрекеона гидрохлорида, предложенные в диссертационной работе Домниной Юлии Михайловны, главного специалиста по качеств) АО «ИФТ», используются в нашей компании и внедрены в производство.

к.фарм.н., директор по качеству АО «Институт фармацевтических

технологий»

Приложение 4. Акт внедрения в учебный процесс ФГБОУ ВО «РТУ

МИРЭА»

АКТ

внедрения в учебный процесс результатов диссертационной работы Домниной Юлии Михайловны на тему «Технология и стандартизация назального спрея налтрексона гидрохлорида для терапии хронических болевых синдромов»

Домниной Ю.М. были разработаны состав и технология получения лекарственного препарата, содержащего в качестве активного вещества налтрексон гидрохлорид в форме назального спрея, разработаны и валидированы методики количественного определения активного вещества и консерванта, проведена их валидация, исследована эффективность консерванта, подобрана первичная упаковка. Результаты представлены в диссертационной работе.

Настоящий акт подтверждает, что основные результаты исследования используются в учебном процессе кафедры «Биотехнология и промышленная фармация» ФГБОУ ВО «МИРЭА - Российский технологический университет», направлении 19.04.01 «Биотехнология»,

Заведующий кафедрой Биотехнологии и промышленной фармации федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «МИРЭА -Российский технологический университет» доктор технических наук, профессор

Г.^ 1 Г.

Кедик С.А.

Подпись Кедика С.А. заверяю

Первый проректор федерального государственного

бюджетного образовательного

учреждения высшего образования «МИРЭА -

Российский технологический университет» г

доктор химических наук,

профессор _

Прокопов Н.И.

Приложение 5. Протокол валидации методики количественного определения налтрексона гидрохлорида в препарате «Налтрексон

спрей».

Приложение 6. Протокол валидации методики количественного определения бензалкония хлорида в препарате «Налтрексон спрей»

АО «Институт фармацевтических технологий» Стр.1, из 16

Протокол валидации методики количественного определения бензалкония хлорида в спрее назальном «Налтрексон-спрей» Копия № 01

Валидация аналитических методик

ПРОТОКОЛ

валидации методики количественного определения бензалкония хлорида в спрее назальном «Налтрексон-спрей»

Утверждение протокола

Составил Проверил Утвердил

Главный специалист по качеству АО «ИФТ» Зам. директора по качеству АО «ИФТ» Директор по качеству АО «ИФТ»

ДомнинаЮ.М. Ворфоломеева Е.В. Кочкина Ю.В.

Подпись: ^^Г Подпись: / Подпись: <! <"<

Дата: Г^^АсЖ' Дата: Дата: ¿''^¡/У'М'т^ 4 -Нтгт-технологий'—

"чп.чт^о Ы Р1игш»с«инм1 /г.;/

Т«еЫю1оаУ" /§/1 V ' /¿-г/

¿¿ос^аЬ^:

Приложение 7. Отчет по изучению пригодности метода мембранной фильтрации при испытании опытного образца разрабатываемого препарата - спрея назального налтрексона гидрохлорида («Налтрексон спрей») по показателю «Микробиологическая

чистота»

Приложение 8. Отчет по изучению эффективности антимикробного

консерванта, входящего в состав разрабатываемого препарата -спрея назального налтрексона гидрохлорида («Налтрексон спрей»).

Приложение 9. Отчет по исследованию стабильности лекарственного препарата налтрексона гидрохлорида в форме назального спрея «Налтрексон спрей»

АКЩЦ-ШЦ'ИОГ ОЦЩИ."Ш() чИЖ-ТИТУТ Ф А РМ А ЦЕ ПТИ ЧЕСКИX ТЕХНОЛОГИЙ» Юридический ¡щрес: 121353. г. Москм. Сколковское мнвдж,д.2], офис I ИНН 773157825} КПП 773101001 ОГРН 10777616Я01Я 2 тГс^ ipl.nj.com

УТВЕРЖДАЮ Директор 1и> качеству АО ((Институт

Отчет

но определению ерика годности лекарстве иного препарата «Налтрексок спрей» при хранении в естественных условиях

Утверждение протокола

Составил 11 ровер 11.1

Главный специалист по качеству Л О «ИФТ» Зам, директора по качеству АО «ИФТ»

Домпима Ю.М. Норфйломеена Е В.

Подпись: Подпись:

Да™ ,/р .///¿а/с? Дата:

Приложение 10. Отчет по изучению острой токсичности и местно-раздражающего действия препарата «Налтрексон спрей»

ЛГТОООЫПАЯ НЕКОММЕРЧЕСКАЯ ОГТАНШАДИ* _нЦНиГкГГУТ ЯЁДНКО-ЕНОЛОГКЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ Н таКЛаЛОГНй* ШГСМШМММ »>

Ь 1Н|||Ш*Ы1И пцкужж.лииЯО.пр.2, Мота*. 12Э5.5-Т. АНО «НШНИТи, О (П[)1Т11И1; |11»ЦЦ|1<|М 11Щ1ГПТ I Ю1ГТС№|1

РуковОДЙ&Ь ИССЛедонання:

чм, директора АЛО «ИМБИИТ'в по научно-практической [мботи, д^к бвййогичесияд наувг

Миской, 2020