Разработка назального спрея селективного агониста 5-НТ1-рецепторов серотонина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Власенко Юлия Васильевна

• Власенко Юлия Васильевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Власенко Юлия Васильевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Строение назальной полости

1.2. Преимущества и ограничения назальной доставки терапевтических агентов

1.3. Понятие биодоступности и способы ее изменения

1.4. Свойства ризатриптана

1.4.1. Фармакологические свойства

1.4.2. Физико-химические свойства

1.5. Примеры составов и технических решений в разработке назальных лекарственных средств для лечения мигрени

1.6. Тест проницаемости для предварительной оценки биодоступности назальных лекарственных форм in vitro

1.7. Методы испытаний назальных препаратов с использованием клеточных моделей

1.8. Животные модели для исследований назальных лекарственных средств

1.9. Анализ требований качества к назальным спреям

1.10. Характеристики дозирующих устройств для назальных спреев

42

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.2. Вспомогательные вещества, реактивы и материалы

2.3. Методы исследования

2.3.1. Распределение капель по размеру

2.3.2. Геометрия факела распыла

2.3.3. Исследования с использованием RPMI2650

2.3.3.1 МТТ анализ

2.3.3.2. ЛДГ анализ цитотоксичности

2.3.3.3. Анализ проницаемости с использованием RPMI2650

2

2.3.4. Биоаналитический метод

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ НАЗАЛЬНОГО СПРЕЯ СЕЛЕКТИВНОГО АГОНИСТА 5-HT1-РЕЦЕПТОРОВ СЕРОТОНИНА

3.1. Дизайн исследования

3.2. Прототипирование

3.3. Выбор оптимальных составов назальных композиций

3.4. Выбор дозирующего устройства и первичной упаковки

3.4.1. Выбор дозирующего устройства

3.4.2. Выбор материала первичной упаковки

3.5. Разработка технологической схемы и лабораторного регламента получения назального спрея

3.5.1. Характеристика лекарственного средства

3.5.2. Технологическая схема получения

3.5.3. Изложение основных работ и процессов стадий получения

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 4. СТРАТЕГИЯ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА РАЗРАБАТЫВАЕМОГО НАЗАЛЬНОГО СПРЕЯ СЕЛЕКТИВНОГО АГОНИСТА 5-HT1-РЕЦЕПТОРОВ СЕРОТОНИНА

4.1. Модификация методики определения родственных примесей

4.2. Модификация методики определения количественного содержания ризатриптана

4.3. Модификация методики определения и количественного содержания антимикробного консерванта

4.4. Валидация методики определения родственных примесей и количественного содержания ризатриптана

4.5. Валидация методики определения количественного содержания антимикробного консерванта

4.6. Разработка проекта нормативного документа по качеству лекарственного средства Ризатриптан

4.7. Исследование стабильности лабораторных образцов

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 5. ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ НАЗАЛЬНОГО СПРЕЯ СЕЛЕКТИВНОГО АГОНИСТА 5-HT1-РЕЦЕПТОРОВ СЕРОТОНИНА

3

5.1. Исследование цитотоксичности in vitro с использованием человеческих клеток назального эпителия

5.2. Исследование проницаемости с использованием RPMI

5.3. Исследование сравнительной биодоступности

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение №1 Проект нормативного документа по качеству

Приложение №2 Международная заявка на патент

Приложение №3 Акт внедрения результатов

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

2-ГП-бета-ЦД - 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин

AUC - площадь под кривой (area under the curve) Cmax - максимальная концентрация в плазме

EDQM - Европейский директорат по качеству лекарственных средств

EP CRS - химический стандартный образец европейской фармакопеи

DMEM - модифицированная среда Игла Дульбекко

FBS - фетальная бычья сыворотка

HBSS - сбалансированный солевой раствор Хэнкса

ICH - международная конференция по гармонизации

LLOQ - нижний предел количественного определения

МТТ - 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромид

NEAA - незаменимые аминокислоты

RRT - относительное время удерживания

RSD - относительное стандартное отклонение

SD - стандартное отклонение

TEER- трансэпителиальное электрическое сопротивление Tmax - время достижения максимальной концентрации T1/2 - время полувыведения из плазмы

А.е.м. - атомная единица массы

АФС - активная фармацевтическая субстанция

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ГПМЦ - гидроксипропил метилцеллюлоза

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДМСО - диметилсульфоксид

ДЭГ МЭ - диэтиленгликоль моноэтиловый эфир

ЕАЭС - Евразийский экономический союз

ЕФ - Европейская Фармакопея

Кат.номер - каталожный номер

КИ - клинические исследования

ККМ - критическая концентрация мицеллообразования

КО - количественное определение

ЛВ - лекарственные вещества

ЛДГ - лактат дегидрогеназа

ЛС - лекарственное средство

ЛФ - лекарственная форма

МС - масс-спектрометрия

ПАВ - поверхностно-активные вещества

ПФ - подвижная фаза ПЭГ - полиэтиленгликоль Рег.номер - регистрационный номер РП - родственные примеси СЕ - электрохимический метод США - Соединенные Штаты Америки

УВЭЖХ - ультравысокоэффективная жидкостная хроматография УФ - ультрафиолетовый

ФЕАЭС - фармакопея Евразийского Экономического Союза

ФК - фармакокинетические

ФСО - фармакопейный стандартный образец

ЦНС - центральная нервная система

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка назального спрея селективного агониста 5-НТ1-рецепторов серотонина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. К основным научным задачам развития медицинских наук, утвержденных распоряжением Правительства РФ от 31.12.2020 № 3684-р, решение которых откроет новые возможности для получения ожидаемых научных результатов, относится разработка оригинальных по структуре и механизму действия лекарственных средств, в т.ч. противомигренозных средств.

Мигрень - хроническое нейроваскулярное заболевание с наследственной предрасположенностью. Распространенность мигрени в популяции стран Европы и США в среднем составляет 14 %, заболевание входит в тройку ведущих причин потери трудоспособности.

Целью фармацевтической разработки новых форм инновационных лекарственных средств является увеличение биодоступности и терапевтического потенциала зарекомендовавших себя в клинической практике действующих веществ.

Для купирования тяжелых приступов мигрени на территории Российской Федерации доступны преимущественно таблетированные лекарственные препараты для приема внутрь, при этом данный путь введения, принимая во внимание частую тошноту и/или рвоту во время мигренозных атак, не является оптимальным. Биодоступность и, соответственно, клинический эффект пероральных противомигренозных лекарственных препаратов также могут быть снижены ввиду эффектов первого прохождения, а также влияния приема пищи на время достижения максимальной концентрации.

Ризатриптан обладает высокой клинической эффективностью, имеет наилучший показатель ответа в лечении острой мигрени. Лекарственная форма в виде назального спрея может обеспечить увеличение скорости наступления действия за счет ускоренного поступления лекарственного средства в системный кровоток, а применение усилителей абсорбции -

обеспечить повышение биодоступности. Кроме того, назальная доставка ризатриптана позволяет исключить задержку всасывания, возникающую при его пероральном приеме по причине гастропареза, часто сопровождающего приступы мигрени, или при одновременном приеме препарата с пищей.

В качестве целевого решения в рамках фармацевтической разработки назальной формы ризатриптана рассматривалось создание раствора. Однако растворимость фармацевтической субстанции ризатриптана бензоата в воде и буферных растворах с физиологическим для носовой полости диапазоном рН от 4,5 до 6,5 составляет около 50 мг/мл. Помимо прочего, при разработке назальных лекарственных форм следует уделять внимание безопасности, особенно в части местнораздражающих эффектов. С анатомической точки зрения рекомендуемый объем назального введения для взрослых составляет около 100 мкл. Для назальных спреев также важно равномерное распределение препарата в наиболее васкуляризированной области полости носа, достигаемое за счет подбора состава и дозирующего устройства.

Создание назального спрея ризатриптана с дозировкой 5 мг/доза, достигаемой за счет введения в состав сорастворителей и солюбилизаторов, является перспективным направлением, реализация которого способствует расширению арсенала препаратов лечения мигрени.

Степень разработанности темы. На зарубежных рынках представлены назальные формы противомигренозных препаратов. Примерами являются назальные спреи Trudhesa® (дигидроэрготамина мезилат) 1тйгех® (суматриптан), Tosymra® (суматриптан), Zomig® (золмитриптан). При этом в ряде работ показано, что назальные формы суматриптана и золмитриптана обладают более быстрым началом действия, в сравнении с пероральными формами. Также существуют свидетельства, подтверждающие возможность прямой доставки терапевтических агентов, применяемых в неврологии, из назальной полости в мозг, минуя гематоэнцефалический барьер, тем самым гораздо быстрее достигая целевых мишеней. Ассортимент

противомигренозных лекарственных препаратов в назальной форме в Российской Федерации ограничен препаратом Эксенза® (золмитриптан), имеющим ту же дозировку, что и у таблетированной формы, при этом обладающим более быстрым временем достижения максимальной концентрации в плазме крови (Cmax назального спрея составляет 1 ч., тогда как Cmax таблеток составляет 1,5 ч.).

В рамках настоящей работы впервые разработан, теоретически и экспериментально обоснован безопасный состав назальной формы ризатриптана, обладающий потенциалом быстрого начала действия.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования является разработка состава, технологии и норм качества назального спрея селективного агониста 5-HT1-рецепторов серотонина для экстренной терапии мигренозных атак.

Для реализации настоящей цели предстояло решить следующие задачи:

1. Изучить особенности лекарственной формы назальных спреев: анатомо-физиологические аспекты, методы получения и исследований, регуляторные требования. Обосновать состав назального спрея, основываясь на химических и физико-химических свойствах компонентов;

2. Разработать состав и технологию получения лекарственного средства, содержащего целевую концентрацию терапевтического агента, а также осуществить выбор упаковки и дозирующего устройства;

3. Разработать методики контроля качества лекарственного средства;

4. Разработать методику исследования проницаемости in vitro для назальных ЛФ;

5. Провести исследование стабильности лекарственного средства;

6. Подтвердить целевые характеристики разработанных назальных спреев в исследованиях in vitro и in vivo.

Научная новизна исследования

Достигнуто значительное увеличение (как минимум в 1,5 раза) растворимости ризатриптана бензоата в водной композиции вследствие применения уникальной комбинации солюбилизаторов и сорастворителя.

Разработаны и валидированы методики количественного определения и родственных примесей ризатриптана, а также количественного определения антимикробного консерванта в лекарственной форме.

Разработан подход к выбору лидирующих составов назальных лекарственных форм для достижения быстрой и высокой системной биодоступности, содержащих малые молекулы: для скрининга составов осуществляется исследование проницаемости с использованием целлюлозных мембран и ячейки Франца, для дальнейших исследований выбираются составы, концентрация действующего вещества которых, определяемая в акцепторной фазе, является наивысшей. Показана прямая зависимость проницаемости в экспериментах на искусственных мембранах, на клетках человеческого назального эпителия и параметром биодоступности в экспериментах in vivo.

Получены стабильные назальные спреи агониста 5-НТ1-рецепторов серотонина.

Теоретическая и практическая значимость.

На основании физико-химических и биофармацевтических исследований разработана стабильная лекарственная форма - назальный спрей ризатриптана, обладающий потенциалом быстрого начала действия. В ходе исследования получены практические данные по его биофармацевтическим и физико-химическим свойства. Предложенные состав и технология получения, а также методики контроля качества и проект нормативного документа по качеству назального спрея селективного агониста 5-НТ1-рецепторов серотонина являются основой для последующей разработки промышленного процесса и государственной регистрации лекарственного препарата.

Теоретическая значимость работы заключается в разработке методики исследования проницаемости in vitro для назальных спреев, определяющей подход к выбору лидирующих составов, содержащих малые молекулы, которая может быть использована для внедрения в процесс фармацевтической разработки назальных спреев для системного действия, а также в разработке и реализации подхода по созданию стабильной жидкой дозированной лекарственной формы (ЛФ) ризатриптана для назального введения, включающего в себя скрининговые и таргетные исследования составов с применением методов in vitro и in vivo.

Методология и методы исследования. При проведении исследования методологическую основу составили изучение и анализ работ отечественных и зарубежных ученых в области получения назальных лекарственных средств, а также методов их исследований. Принимались во внимание регуляторные рекомендации и требования к качеству, эффективности и безопасности лекарственных препаратов, приведенные в руководстве ICH Q8 «Фармацевтическая разработка», Решениях Коллегии ЕЭК от 07.09.2018 г. № 151 «Об утверждении Руководства по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата», от 10.05.2018 г. № 69 «Об утверждении Требований к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций», от 17.07.2018 № 113 «Об утверждении Руководства по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств», Решении Совета ЕЭК от 03.11.2016 г. № 78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения», Рекомендации Коллегии ЕЭК от 07.09.2018 г. № 17 «О Руководстве по качеству лекарственных препаратов для ингаляций и назальных лекарственных препаратов».

При выполнении работ использованы современные методы

фармакопейного анализа. Количественное содержание действующего

вещества и антимикробного консерванта, а также степень деградации

активного компонента изучались с помощью хроматографических методов

12

(ВЭЖХ). Дополнительно применялись кондуктометрический метод измерения рН, криоскопический метод определения осмоляльности, денситометрия. При выборе дозирующего устройства использовались методы лазерной дифракции и фотофиксации. В исследованиях цитотоксичности и проницаемости на клетках RPMI 2650 использованы методы спектрофотометрии и спектрофлуориметрии. Фармакокинетическое исследование проводилось в in vivo экспериментах на кроликах. Биоаналитическое исследование проводилось методом ЖХ-МС/МС.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Результаты исследований по выбору и обоснованию составов и технологий для получения лекарственных средств агониста 5-НТ1-рецепторов серотонина для назального введения.

2. Результаты выбора оптимального дозирующего устройства для назального спрея.

3. Результаты по разработке методик хроматографического анализа количественного определения действующего вещества и антимикробного консерванта, родственных примесей.

4. Результаты изучения стабильности ЛС.

5. Методика исследования проницаемости in vitro.

6. Нормы качества назального спрея агониста 5-НТ1-рецепторов серотонина.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность полученных результатов подтверждена необходимым объемом экспериментального материала, применением современных методов исследования, сертифицированного и поверенного оборудования, валидацией разработанных методик, применением методов математической статистики, теоретическим обоснованием полученных экспериментальных данных. Научные положения и выводы, сформулированные в диссертационной работе, обоснованы, достоверны и логично вытекают из полученных автором данных.

Соответствие паспорту специальности. Работа соответствует паспорту специальности 3.4.1. Промышленная фармация и технология получения лекарств, а именно пунктам 1, 2, 3, 4.

Апробация работы. Основные положения работы и результаты исследования доложены на конференциях: III Школе молодых ученых «Химия и технология биологически активных веществ для медицины и фармации» (2023 г., Москва), IV Международной научной конференции GLP-PLANET, совместно с ассоциацией по лабораторным животным (RUS-Lasa) (2023 г., Санкт-Петербург), Всероссийской научно-практической конференции «Образование и наука - стратегическая платформа для будущего Фармации» (2023 г., Москва), IV Школе молодых ученых «Химия и технология биологически активных веществ для медицины и фармации» (2024 г., Москва), Саммите разработчиков лекарственных препаратов «Сириус Биотех 2024» (2024 г., Сочи), V Международной научной конференции GLP-PLANET, совместно с ассоциацией по лабораторным животным (RUS-Lasa) (2024 г., Санкт-Петербург).

Личный вклад автора. Результаты, приведенные в диссертации, получены при непосредственном участии автора в проведении физико-химических исследований составов и изучении их использования в лекарственных средствах (ЛС). Автор является основным автором публикаций по теме диссертации, заявки на патент и проекта нормативной документации на лекарственное средство.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, трех глав исследований, заключения, списка литературы и приложений. Работа изложена на 208 страницах машинописного текста, содержит 62 таблицы, 28 рисунков. Список литературы включает 179 работ, из которых 148 - на иностранных языках.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Строение назальной полости

Полость носа разделена перегородкой на две половины, начинающиеся от ноздрей и соединяющиеся в носоглотке. Носовая полость человека имеет общий объем 15-20 мл и общую площадь поверхности около 150 см2. Носовая полость состоит из трех областей: преддверие носа (занимает пространство около 10-20 см2), дыхательной области (занимает около 130 см2) и обонятельной области (занимает 10-20 см2) (Рисунок 1.1).

Рисунок 1.1. Строение носовой полости. 1 - обонятельная область, 2 - дыхательная область, 3 - преддверие носа, 4 - мозг, 5 - носоглотка.

Обонятельная область включает в себя обонятельный эпителий и нервы, обонятельные луковицы и пути, а также нескольких участков обонятельной коры. Обонятельный эпителий состоит из трех типов клеток: базальных, поддерживающих клеток и обонятельных нейронов. Обонятельные нейроны являются биполярными, их дендриты покрыты неподвижными ресничками, которые содержат рецепторы к определенным молекулам. Аксоны с окружающими их шванновскими клетками объединены в пучки, которые, в свою очередь, образуют обонятельный нерв [1].

Эпителий дыхательной области состоит из базальных клеток,

содержащих слизь, бокаловидных клеток, мерцательных столбчатых клеток и

не мерцательных столбчатых клеток. Реснички окружены пленкой слизи и

15

движутся непрерывным волнообразным образом, транспортируя слизь и захваченные частицы в носоглотку для проглатывания. Слизистый покров постоянно регенерируется и перемещается со скоростью 5-6 мм/мин, он служит для защиты эпителиальных клеток от внешних воздействий (вирусов, бактерий и химических раздражителей). Эпителий, покрывающий поверхность дыхательной области, представляет собой основной барьер. Лекарственные средства могут проникать через носовой эпителий либо трансцеллюлярно сквозь клетку или парацеллюлярно между клетками, в зависимости от их размера и липофильности. Небольшие липофильные молекулы могут легко проникать через эпителий трансклеточным путем через липидный бислой клеточной мембраны. Для гидрофильных препаратов системная абсорбция осуществляется только парацеллюлярным путем.

Обонятельная область, расположенная в верхних отделах носовой полости, обеспечивает потенциальный путь обхода гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и проникновения ЛС в мозг. Внутри обонятельного эпителия лекарственные средства могут проходить трансклеточным путем через сустентакулярные клетки, через плотные соединения между сустентакулярными клетками и, наконец, по пути обонятельного нерва, где лекарственное средство попадает в нейрон с помощью эндоцитозных или пиноцитотических механизмов. Путь переноса соединений через носовой дыхательный эпителий в мозг проходит через тройничные нервы [2].

1.2. Преимущества и ограничения назальной доставки терапевтических агентов

Применение лекарственных препаратов в виде назальных спреев имеет следующие преимущества [3-8]:

• Большая площадь поверхности, доступная для осаждения и абсорбции лекарственного средства.

• Эпителий носа тонкий, пористый (особенно по сравнению с другими эпителиальными поверхностями) и сильно васкуляризированный.

Это обеспечивает высокую степень абсорбции и быстрый транспорт поглощенных веществ в системный кровоток для инициирования терапевтического действия.

• Пористая эндотелиальная базальная мембрана, которая не создает ограничений для транспортировки лекарственного средства в общий кровоток.

• Абсорбированные вещества транспортируются непосредственно в системный кровоток, тем самым избегая метаболического эффекта первого прохождения, обычно наблюдаемого после перорального приема препарата.

• Лекарственные средства могут всасываться непосредственно в центральную нервную систему (ЦНС) с помощью нейронов обонятельной части полости носа, минуя плотный ГЭБ, а также через эпителий дыхательной области, где доставка лекарства в мозг осуществляется через тройничный нерв.

• Доставка активных веществ, терапевтический эффект которых не может быть достигнут при пероральном приеме по причине воздействия желудочного сока.

• Увеличение фармакологической и химической активности ЛФ за счет диспергирования фазы, что приводит к достижению необходимого терапевтического эффекта при меньшем количестве субстанции.

В то же время существуют ограничения применения назальных лекарственных препаратов, которые должны быть учтены при выборе данной лекарственной формы, а также при разработке составов и методов доставки:

• возможно раздражение или контактная сенсибилизация слизистой носа, причиной которых является неблагоприятное воздействие активных или вспомогательных компонентов на слизистую;

• ограничение назальной абсорбции ввиду мукоцилиарного клиренса, сокращающего время пребывания фармацевтического состава в носовой полости (который может быть замедлен путем введения воздействующих на него вспомогательных компонентов, например, бензалкония хлорида);

• интраназальная система доставки препаратов может быть использована для лекарственных веществ, обладающих определенными физико-химическими свойствами, для проникновения в системный кровоток в терапевтически эффективном количестве: зачастую лимитирующим фактором является растворимость действующего вещества и его необходимая дозировка, так как рекомендуемый объем разового введения препарата в одну ноздрю не должен превышать 200 мкл;

• высокая индивидуальная вариабельность анатомии носовой полости может значительно влиять на особенности всасывания действующего вещества и его итоговую концентрацию в крови; вводимые в носовую полость лекарственные препараты для попадания в место действия должны пройти через слизистую, основным белком которой является муцин, имеющий тенденцию связываться с растворенными веществами, препятствуя диффузии. Небольшие, неизмененные лекарственные вещества (ЛВ) легко проходят через этот слой, но большим, заряженным ЛВ его трудно пересечь. Кроме того, структурные изменения в слизистом слое возможны в результате изменений окружающей среды (например, рН, температуры и т.д.) [9];

• воспалительно-дегенеративные заболевания носовой полости. В частности, ринит (холодовой, вазомоторный, аллергический) может существенным образом ускорить эвакуацию ряда ЛВ и повлиять на их биодоступность при интраназальном введении [6].

Выбор кандидатов для назальных систем доставки ограничен физико-химическими свойствами действующих веществ и свойствами разрабатываемых составов. По аналогии с «Правилом пяти» Липинского, критерии выбора можно представить следующим образом [10]:

• молекулярная масса действующего вещества <500 Da, logP <5;

• содержание действующего вещества в дозе <5 мг;

• максимальный объем 100 мкл/спрей: растворимость действующего вещества >50 мг/мл;

• рН состава около 5,5;

• осмоляльность <500 мОсм/кг.

1.3. Понятие биодоступности и способы ее изменения

Биодоступность - это количество неизменного лекарственного вещества, достигшего плазмы крови по отношению к количеству введенной дозы. Это главный показатель, характеризующий количество потерь активного действующего вещества при усвоении и использовании организмом [11].

Среди факторов, влияющих на биодоступность назальных препаратов, можно выделить:

• Факторы, связанные с индивидуальными параметрами организма пациента (возраст, пол, сопутствующие заболевания, особенности функционирования органов и систем, ритмичность физиологических процессов, кровоснабжение и нейронная регуляция и др.);

- Биохимические процессы: ферментативный барьер слизистой оболочки носа, включающий большое количество ферментов, в том числе окислительные и конъюгативные ферменты, пептидазы и протеазы;

- Назальная секреция: назальный секрет продуцируется передними серозными и серозно-слизистыми железами. Проницаемость препарата через слизистую оболочку носа определяется: вязкостью назального секрета (например, вязкий поверхностный слой тормозит биение ресничек); мукоцилиарным клиренсом - за счет изменения времени контакта препарата и слизистой оболочки;

- Патологические состояния: мукоцилиарная дисфункция, гипо- или гиперсекреция, раздражение слизистой оболочки носа;

• Биофармацевтические параметры лекарственной формы (физико-химические свойства действующего вещества - например, мембранная

проницаемость, растворимость, липофильность, pKa, полиморфное состояние; вид лекарственной формы, путь введения и ее характеристики (рН, осмолярность), состав и характеристики вспомогательных веществ, технологические параметры производственного процесса);

• Внешние факторы, не связанные с пациентом и ЛС, но модифицирующие процесс всасывания (прием пищи, одновременно принимаемые ЛС, температура окружающей среды) [12-13];

• Распределение лекарственного препарата в носовой полости, влияющее на его всасывание. Осаждение лекарственной формы в передней части носа обеспечивает длительное время ее действия. Однако, передняя часть носа имеет низкую проницаемость. С другой стороны, осаждение лекарства в задней части носа, имеющей высокую степень проницаемости, обеспечивает короткое время действия за счет явления мукоцилиарного клиренса [14].

Назальный мукоцилиарный клиренс является одним из наиболее важных ограничивающих факторов для назальной доставки лекарств. Он определяет время нахождения лекарственного препарата (ЛП), тем самым ограничивает возможность всасывания препарата, и исключает длительное воздействие назального препарата. Однако существуют подходы для получения мукоадгезивных препаратов, прилипающих к слизистым оболочкам посредством различных физико-химических взаимодействий, при этом происходит увеличение времени контакта между лекарственной формой и слоями слизистой оболочки носовых полостей, тем самым усиливается всасывание лекарственного средства [15-21].

Другими способами повышения абсорбции и соответствующего улучшения биодоступности являются замедление мукоцилиарного клиренса (например, за счет загустителей, модифицирующих вязкость), снижение ферментативной активности слизистой, влияющей на деградацию

действующих веществ, а также увеличение проницаемости слизистой и эпителия [21], в том числе за счет открытия плотных каналов и повышения парацеллюлярного транспорта. На указанные выше процессы также может влиять осмолярность лекарственной формы. Так, гипертонические солевые растворы влияют на мукоцилиарный клиренс [22], причем выраженность данного эффекта коррелирует с концентрацией раствора. На примере гипертонического раствора хлорида натрия установлено, что в концентрации 3-7 % имеет место обратимый, а в концентрации 14 % необратимый цилиостатический эффект, проявляющийся в замедлении биения ресничек и скорости клиренса [23-24]. Из анализа литературы выявлено, что создание гипертонической и изотонической назальной ЛФ предпочтительней, чем гипотонической, что связано с уменьшением проницаемости эпителия из-за притока жидкости и, как следствие, уменьшения биодоступности ЛВ [25].

1.4. Свойства ризатриптана 1.4.1. Фармакологические свойства

Ризатриптан - представитель класса триптанов, селективных агонистов 5-НТ1-рецепторов серотонина, вызывает вазоконстрикцию путем ингибирования высвобождения кальцитонин-ген родственного пептида, из сенсорных нейронов тройничного нерва [26]. Ризатриптан избирательно и с высоким сродством связывается с рецепторами 5-НТ1В и 5-НТШ человека и практически не обладает фармакологической активностью в отношении 5-ИГ2, 5-HT3, адренергических дофаминергических, гистаминовых, мускариновых и бензодиазепиновых рецепторов. Терапевтическая активность ризатриптана при лечении мигрени может быть объяснена активацией рецепторов 5-НТ1В и 5-HT1D, приводящей к сужению вызывающих боль внутричерепных кровеносных сосудов и ингибированию высвобождения нейропептидов, тем самым способствующей уменьшению воспаления в чувствительных тканях и снижению передачи болевых сигналов центрального тройничного нерва.

Наряду с суматриптаном и золмитриптаном, ризатриптан входит в тройку самых продаваемых триптанов. При этом ризатриптан превосходит их по критериям скорости наступления эффекта (таблица 1.1) и отсутствию боли в течение 2 часов после применения (рисунок 1.2) [27]

Таблица 1.1. Эффективность триптанов по скорости наступления

эффекта

Триптан Скорость наступления эффекта (освобождение от боли, %)

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Власенко Юлия Васильевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Dhakar, R.C. A review on factors affecting the design of nasal drug delivery system / R.C. Dhakar, S.D. Maurya, V. Tilak, A.K. Gupta // International Journal of Drug Delivery - 2011. - 3 - P.194-208.

2. Wang, Z. Nose-to-Brain Delivery / Z. Wang, G. Xiong, W.C. Tsang, A.G. Schatzlein, I.F. Uchegbu // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics

- 2019. - 370(3) - P.593-601.

3. Ugwoke, M. Nasal mucoadhesive drug delivery: Background, applications, trends and future perspectives / M. Ugwoke, R. Agu, N. Verbeke, R. Kinget // Advanced Drug Delivery Reviews - 2005. - 57(11) - P.1640-1665.

4. Губин, М.М. Сравнительный анализ лекарственных форм: спрей и аэрозоль / М.М. Губин, Г.В. Азметова // Фармация. - 2008. - №7 - С.40-48.

5. Кинев М.Ю. Сравнительный анализ отечественного и зарубежного фармацевтических рынков спреев для носа с целью поиска перспектив дальнейшей их разработки / М.Ю. Кинев, А.Ю. Петров // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2018. - №1 - С.216-224.

6. Гуревич К.Г. Разработка систем интраназальной доставки лекарственных средств / К.Г. Гуревич // Качественная клиническая практика.

- 2002. - №1 - С.2-5.

7. Порфирьева Н.Н. Интраназальное введение как способ доставки лекарств в головной мозг (обзор) / Н.Н. Порфирьева, И.И. Семина, Р.И. Мустафин, В.В. Хуторянский // Разработка и регистрация лекарственных средств. -2021. - №10(4) - С. 117-127

8. Домнина Ю.М. Подходы к разработке препарата низкодозированного налтрексона в форме спрея назального (обзор) / Ю.М. Домнина, В.В. Суслов, С.А. Кедик, П.О. Волкова // Разработка и регистрация лекарственных средств.

- 2021. - №10(1) - С.37-47.

9. Alagusundaram, M. Nasal drug delivery system - an overview / M. Alagusundaram, B. Chengaiah, K. Gnanaprakash, S. Ramkanth, C. Madhusudhana

Chetty, D. Dhachinamoorthi //Int. J. Res. Pharm. Sci. - 2010. - V.1. - №№4. - P. 454465.

10. Bitter, C. Nasal drug delivery in humans / C. Bitter, K. Suter-Zimmermann, C. Surber // Curr. Probl. Dermatol. - 2011. - 40. - P.20-35.

11. Касьяненко, Е.Ф. Биодоступность и фармакокинетика фармазина-Т, фармазина и фрадизина-50 при пероральном введении птице / Е.Ф. Касьяненко // Grand Altai Research & Education. - 2018. - №. 2. - C.63-69.

12. Thorat, S. Formulation and Product Development of Nasal Spray: An Overview / S. Thorat // Scholars Journal of Applied Medical Sciences (SJAMS) -2016. - 4(8D) - P.2976-2985.

13. Сеткина, С.Б. Биофармацевтические аспекты технологии лекарственных средств и пути модификации биодоступности / С.Б. Сеткина, O.M. Хишова // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2014. - Т. 13. - №. 4 - C.162-172.

14. Vidgren, P. Double-labelling technique in the evaluation of nasal mucoadhesion of disodium cromoglycate microspheres / P. Vidgren, M. Vidgren, P. Vainio, J. Nuutinen, P. Paronen // Int. J. Pharm - 1991 - 73 - P.131-136.

15. Ugwoke, M.I. Intranasal bioavailability of apomorphine from carboxymethylcellulose-based drug delivery systems / M.I. Ugwoke, G. Kaufmann, N. Verbeke, R. Kinget // Int. J. Pharm - 2000 - 202 - P.125-131.

16. Bruschi, M.L. E.H.G. Semisolid Systems Containing Propolis for the Treatment of Periodontal Disease: In vitro Release Kinetics, Syringeability, Rheological, Textural and Mucoadhesive Properties / M.L. Bruschi, D.S. Jones, H. Panzeri, M.P.D. Gremiäo, O. de Freitas // J. Pharm. Sci. - 2007 - 99 - P.4215-4227.

17. Cook, M.T. Mucoadhesion and mucosa-mimetic materials — A minireview / M.T. Cook, V.V. Khutoryanskiy // Int. J. Pharm. - 2015 - 495 - P.991-998.

18. Borghi-Pangoni, F.B. Screening and in vitro Evaluation of Mucoadhesive Thermoresponsive System Containing Methylene Blue for Local Photodynamic Therapy of Colorectal Cancer / F.B. Borghi-Pangoni, M.V. Junqueira, S.B. de Souza

Ferreira, L.L. Silva, B.R. Rabello, W. Caetano, A. Diniz, M.L. Bruschi // Cancer. Pharm. Res. - 2016. - 33(3). - P.776-791.

19. Nho, Y.C. Preparation of Poly(acrylic acid) Hydrogel by Radiation Crosslinking and Its Application for Mucoadhesives / Y.C. Nho, J.-S. Park, Y.-M. Lim // Polymers - 2014. - 6. - P.890-898.

20. Савченко, А.Ю. Обзор требований к исследованиям биоэквивалентности генерических лекарственных средств. Требования FDA / А.Ю. Савченко, К.С. Давыдова, Г.В. Раменская, В.Г. Кукес, А.Н. Конюшкова // Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств и медицинской технике. -2011. - №. 5 - С.54-56

21. Muggetti, L. Preformulation activities of intranasal dosage forms of temazepam / L. Muggetti, M. Zurlo, A. Martini, P. Civaroli, R. De Ponti // Int. J. Pharm. - 1996. - 136. - P.81-88.

22. Homer, J.J. The effect of hypertonicity on nasal mucociliary clearance / J.J. Homer, A.C. Dowley, L. Condon, P. El-Jassar, S. Sood // Clinical Otolaryngology and Allied Sciences. - 2000. - 25(6). - P.558-560.

23. Boek, W.M. Physiologic and hypertonic saline solutions impair ciliary activity in vitro / W.M. Boek, N. Keles, K. Graamans, E.H. Huizing / Clinical Otolaryngology & Allied Sciences. - 2000. - V.25. - Issue 4. - P.331-332.

24. Min Y.M. Hypertonic saline decreases ciliary movement in human nasal epithelium in vitro / Y.G. Min, K.S. Lee, J.B. Yun, C.S. Rhee, C. Rhyoo, Y.Y. Koh, W.J. Yi, K.S. Park // Otolaryngology - Head and Neck Surgery - 2001. - 124. -P.313-316.

25. Pujara C.P. Effects of formulation variables on nasal epithelial cell integrity: Biochemical evaluations / C.P. Pujara, Z. Shao, M.R. Duncan, A.K. Mitra // International Journal of Pharmaceutics - 1995. - V.114. - Issue 2. - P.197-203.

26. Поповская, К. А. Значение кальцитонин ген-родственного пептида при мигрени / К. А. Поповская, А. В. Романенко // Актуальные вопросы современной науки и образования: сборник статей XXVI Международной

научно-практической конференции в 2 ч., Пенза, 25.01.2023. Часть 1. - Пенза: Наука и Просвещение, 2023. - С. 169-171.

27. Adelman, J. U. Comparative aspects of triptans in treating migraine / J.U. Adelman, E.J. Lewit // Clinical Cornerstone - 2001. - V.4 - Issue 3 - P. 53-64.

28. Сергеев А.В. Доказательная терапия приступа мигрени / А.В. Сергеев // Consilium medicum. Неврология и Ревматология -2015. - №1 - С.34-37.

29. Lipton R.B. Unmet Acute Treatment Needs From the 2017 Migraine in America Symptoms and Treatment Study / R.B. Lipton, S. Munjal, D.C. Buse, A. Alam, K.M. Fanning, M.L. Reed, T.J. Schwedt, D.W. Dodick. Headache - 2019. -V.59. - Issue 8. - P.1310-1323.

30. Raut, R. Formulation and evaluation of orodispersible tablets of rizatriptan benzoate / R. Raut, V.B. Narayanaswamy // International Journal of pharmaceutical, chemical and biological sciences. - 2015. - 5(3). - P.725-741.

31. Khushbu, G.R. Formulation, Evaluation and Validation of Orally Disintegrating Rizatriptan Benzoate Tablet / G.R. Khushbu, A.S. Dongaewar, P. R. Neware, A.P. Gondane, A.M. Barbate, A.S. Humane, A.P. Pawar, A.A. Damahe // International journal of creative research thoughts. - 2020. - V.8 - Issue 10 -P.3059-3069.

32. Chokshi, A. Intranasal spray formulation containing rizatriptan benzoate for the treatment of migraine / A. Chokshi, R. Vaishya, R. Inavolu, T. Potta // International journal of pharmaceutics. - 2019. - V. 571. - P.1-5.

33. Chilate, V.C. To Mask the Bitter Taste of Rizatriptan Benzoate and Develop Water Dispersible Tablets / V.C. Chilate, M.D. Godbole, H.V. Sonaya, C.A. Doifode // International Journal of Current Research and Review. - 2017. -V.9. - P.39-48.

34. Chen, J. Intranasal absorption of rizatriptan - in vivo pharmacokinetics and bioavailability study in humans / J. Chen, X.G. Jiang, W.M. Jiang, X.L. Gao, N. Mei // Pharmazie. - 2005. - V.60 - P.39-41.

35. Public Assessment Report Scientific discussion Rizatriptan Passauer 5 mg and 10 mg orodispersible tablets NL/H/4263/001-002/DC Date: 7 March 2019

[Электронный ресурс]. URL:

https://www. geneesmiddeleninformatiebank.nl/pars/h122179.pdf (дата обращения

24.02.2023).

36. Kulkarni, V. Investigating influences of various excipients of the nasal spray formulations on droplet size and spray pattern / V. Kulkarni, J. Brunotte, M. Smith, F. Sorgi // poster at AAPS Annual meeting. - 2008.

37. ICH guideline Q8 (R2) on pharmaceutical development EMA/CHMP/ICH/167068/2004 [Электронный ресурс]. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/international-conference-harmonisation-technical-requirements-registration-pharmaceuticals-human-use en-11.pdf (дата обращения 24.02.2023).

38. Costantino, H.R. Intranasal delivery: Physicochemical and therapeutic aspects / H.R. Costantino, L. Illum, G. Brandt, P.H. Johnson, S.C. Quay // Int J Pharm. - 2007. - 337. P.1-24.

39. FDA excipients database [Электронный ресурс]. URL: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm?event=BasicSearch.pag e (дата обращения 24.02.2023).

40. Leitch, G.J. The effects of ethanol on mucociliary clearance / G.J. Leitch, L.H Frid, D. Phoenix // Alcohol Clin Exp Res - 1985. - 9(3). - P.277-280.

41. Venizelos, P.C. Response of human mucociliary clearance to acute alcohol administration / P.C. Venizelos, T.R. Gerrity, D.B. Yeates // Arch Environ Health -1981. - 36(4) - P.194-201.

42. Задымова Н.М. Жидкофазные дисперсные системы как основа микрогетерогенных полимерных матриц для трансдермальной доставки лекарств : специальность: 02.00.11 - Коллоидная химия : диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук / Задымова Наталья Михайловна. - Москва, 2014 - 273 с.

43. Bodratti, A.M. Formulation of poloxamers for drug delivery / A.M. Bodratti, P. Alexandridis // Journal of functional biomaterials. - 2018. - V. 9. - №. 1. - P.1-24.

44. Devi, D.R. Poloxamer: a novel functional molecule for drug delivery and gene therapy / D.R. Devi, P. Sandhya, B.N.V. Hari // Journal of Pharmaceutical Sciences and Research. - 2013. - V. 5. - №. 8. - P. 159-165.

45. Singh-Joy, S.D. Safety assessment of poloxamers 101, 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403, and 407, poloxamer 105 benzoate, and poloxamer 182 dibenzoate as used in cosmetics / S.D. Singh-Joy, V.C. McLain // International journal of toxicology. - 2008. - V. 27. - P. 93-128.

46. Бахрушина Е.О. Интраназальные системы доставки in situ: перспективы применения и основные фармацевтические аспекты разработки (обзор) / Е.О. Бахрушина, Н.Б. Демина, М.М. Шумкова, П.С. Родюк, Д.С. Шуликина, И.И. Краснюк // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2021. - №10(4) - С. 54-63.

47. Кедик С.А. Циклодекстрины и их применение в фармацевтической промышленности (обзор) / С.А. Кедик, А.В.Панов, В.С. Тюкова, М.С. Золотарева // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2016. - №3 -С.68-75.

48. Brewster, M. E. Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers / M.E. Brewster, T. Loftsson //Advanced drug delivery reviews. - 2007. - V. 59. - №. 7. -P. 645-666.

49. Jassim, Z.E. A review on strategies for improving nasal drug delivery systems / Z.E. Jassim, E.J. Al-Akkam // Drug Invention Today. - 2018. - V.10. -P.2857-2864

50. Cyclodextrins used as excipients. Report published in support of the 'Questions and answers on cyclodextrins used as excipients in medicinal products for human use' 2017 [Электронный ресурс]. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/questions-answers-cyclodextrins-used-excipients-medicinal-products-human-use en.pdf (дата обращения 24.02.2023).

51. Bayomi, M.A. Effect of inclusion complexation with cyclodextrins on photostability of nifedipine in solid state / M.A. Bayomi, K.A. Abanumay, A.A. AlAngary // Int J Pharm. - 2002. - 243(1-2) - P.107-117.

52. Sakr, F.M. Nasal administration of glucagon combined with dimethyl-ß-cyclodextrin: comparison of pharmacokinetics and pharmacodynamics of spray and powder formulations / F.M. Sakr // Int. J. Pharm. - 1996. - V.132. - P.189-194.

53. Заявка US10/824,452 США, Intranasal administration of triptans / Steven Quay, Zenaida Go; заявитель Nastech Pharmaceutical Company Inc.; - № US20040248846A1; заявл. 14.04.04; опубл. 09.12.04 - 20 с.

54. Karasulu, E. Permeation studies and histological examination of sheep nasal mucosa following administration of different nasal formulations with or without absorption enhancers / E. Karasulu, A. Yavasoglu, Z. Evrensanal, Y. Uyanikgil, H.Y. Karasulu // Drug Delivery. - 2008. - 15. - P.219-225.

55. Sinswat, P. Enhancing effect of chitosan on nasal absorption of salmon calcitonin in rats: comparison with hydroxypropyl- and dimethyl-ß-cyclodextrins / P. Sinswat, P. Tengamnuay // Int J Pharm. - 2003. - 257. - P.15-22.

56. Zaki, N.M. Rapid-onset intranasal delivery of metoclopramide hydrochloride Part II: Safety of various absorption enhancers and pharmacokinetic evaluation / N.M. Zaki, N.D. Mortada, G.A. Awad, S.S. Abd ElHady // Int J Pharm. - 2006. - 327. - P.97-103.

57. Illum, L. Nanoparticulate systems for nasal delivery of drugs: A real improvement over simple systems? / L. Illum // J Pharm Sci. - 2007. - 96. - P.473-483.

58. Giunchedi, P. Formulation and in vivo evaluation of chlorhexidine buccal tablets prepared using drug loaded chitosan microspheres / P. Giunchedi, C. Juliano, E. Gavini, M. Cossu, M. Sorrenti // Eur J Pharm Biopharm. - 2002. - 53. - P.233-239.

59. Maestrelli, F. Influence of chitosan and its glutamate and hydrochloride salts on naproxen dissolution rate and permeation across Caco-2 cells / F. Maestrelli, N. Zerrouk, C. Chemto, P. Mura P // Int J Pharm. - 2004. - 271. - P.257-267.

60. Ravi Kumar, M.N.V. Chitosan chemistry and pharmaceutical perspectives / M.N.V. Ravi Kumar, R.A.A. Muzzarelli, C. Muzzarelli, H. Sashiwa, A.J. Domb // Chem Rev. - 2004. - 104. - P.6017-6084.

61. Washington, N. Determination of baseline human nasal pH and the effect of intranasally administered buffers / N. Washington, R.J. Steele, S.J. Jackson, D. Bush, J. Mason, D.A. Gill, K. Pitt, D.A. Rawlins // Int J Pharm. - 2003. - 198. -P.139-146.

62. Maher, S. Transmucosal Absorption Enhancers in the Drug Delivery Field / S. Maher, L. Casettari, L. Illum // Pharmaceutics. - 2019. - V.15. - P.1-10.

63. Javadzadeh, Y. Transcutol® (Diethylene Glycol Monoethyl Ether): A Potential Penetration Enhancer / Y. Javadzadeh, K. Adibkia, H. Hamishekar // Percutaneous Penetration Enhancers Chemical Methods in Penetration Enhancement. - 2015. - Springer, Berlin, Heidelberg. - P.195-205.

64. Gwak, H.S. Effect of vehicles and penetration enhancers on the in vitro percutaneous absorption of tenoxicam through hairless mouse skin / H.S. Gwak, I. K. Chun // International journal of pharmaceutics. - 2002. - 236(1-2). - P. 57-64.

65. Hirata, K. Influence of lidocaine hydrochloride and penetration enhancers on the barrier function of human skin / K. Hirata, D. Mohammed, J. Hadgraft, M.E. Lane // Int J Pharm. - 2014. - 477(1-2). - P.416-420.

66. Moghadam, S.H. Effect of chemical permeation enhancers on stratum corneum barrier lipid organizational structure and interferon alpha permeability / S.H. Moghadam, E. Saliaj, S.D. Wettig, C. Dong, M.V. Ivanova, J.T. Huzil, M. Foldvari // Molecular pharmaceutics. - 2013. - 10(6). - P.2248-2260.

67. Salimi, A. Effect of the various penetration enhancers on the in vitro skin permeation of meloxicam through whole rat skin / A. Salimi, M. Fouladi // Eur. J. Bio. Pharm. Sci - 2015. - 2(3) - P.1282-1291.

68. Trommer, H. Overcoming the stratum corneum: the modulation of skin penetration / H. Trommer, R.H.H. Neubert // Skin pharmacology and physiology. -2006. - 19(2). - P.106-121.

69. Alkufi, H.K. Formulation and Evaluation of Sustained Release Sumatriptan Mucoadhesive Intranasal in-Situ Gel / H.K. Alkufi, H.J. Kassab // Iraqi J Pharm Sci. - 2019. - V. 29. - №2. - P. 95-104.

70. Galgatte, U.C. Development of in situ gel for nasal delivery: design, optimization, in vitro and in vivo evaluation / U.C. Galgatte, A.B. Kumbhar, P.D. Chaudhari // Drug delivery. - 2014. - V. 21. - №. 1. - P.62-73.

71. Godbole, M. Formulation and optimization of prolonged release nasal in situ gel for treatment of migraine / M. Godbole, P.W. There, P. Dangre // Indo Am J Pharm Res. - 2014. - V. 4. - №. 3. - P.1320-32.

72. Shelke, S. Poloxamer 407-based intranasal thermoreversible gel of zolmitriptan-loaded nanoethosomes: formulation, optimization, evaluation and permeation studies / S. Shelke, S. Shahi, S. Jalalpure, D. Dhamecha // Journal of liposome research. - 2016. - V. 26. - №. 4. - P.313-323.

73. Заявка PCT/IB2017/050177, An intranasal composition comprising 5ht1b/1d receptor agonists / S.K. Kulkarni, R.N. Laddha, S.A. Patel, D.P. Baradia; заявитель Cadila Healthcare Limited; - № W02017122161A1; заявл. 13.01.2017; опубл. 20.07.2017 - 29 с.

74. Jadhav, А. Formulation and Evaluation of Thermoreversible in-situ Nasal Gel of Rizatriptan Benzoate and Caffeine / A. Jadhav, A. Sagade // Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res. - 2018. - 49(1). - P.126-130.

75. Agarwal, P. Formulation and evaluation of in-situ nasal gel of rizatriptan benzoate by using mucoadhesive polymers / P. Agarwal, A. Kumar, Y.S. Tanwar, S. Sharma //Journal of Drug Delivery and Therapeutics. - 2017. - V. 7. - №. 2. -P.132-140.

76. Kempwade, A. Formulation and evaluation of thermoreversible, mucoadhesive in situ intranasal gel of rizatriptan benzoate / A. Kempwade, A. Taranalli //Journal of sol-gel science and technology. - 2014. - V. 72. - №. 1. -P.43-48.

77. Khairnar, P.S. Formulation and in-vitro evaluation of thermoreversible rizatriptan benzoate nasal gel / P.S. Khairnar, P.S. Walke, M.R. Narkhede, J.Y. Nehete // Int. J. Pharm. Pharm. Sci. - 2011. - V. 3. - №. 4. - P.250-256.

78. Trupa, K. Formulation and evaluation nasal in situ gel of rizatriptan / K. Trupa, S. Gandhi, P. Nidhi, C. Dhruvisha, M.J. Kadiya //International journal of pharmacy research & technology - 2019. - V.9 - P.49-64.

79. Imitrex® Prescribing information [Электронный ресурс]. URL: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda docs/label/2004/20626s004lbl.pdf (дата обращения 24.02.2023).

80. Zomig® Prescribing information [Электронный ресурс]. URL: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda docs/label/2003/21450 zomig lbl.pdf (дата обращения 24.02.2023).

81. Заявка 15/434,814, Formulations comprising triptan compounds / R. Gandhi, S. Manikonda, A. Jana, S. Shrinivas; заявитель DR. REDDY ' S LABORATORIES LIMITED; - № US9974770B2; заявл. 16.02.2017; опубл. 08.06.2017 - 18 с.

82. Maggio, E.T. Absorption enhancing excipients in systemic nasal drug delivery / E.T. Maggio // J. Excipients and Food Chem. - 2014. - 5(2). - P.100-112.

83. Belgamwar, S.V. Design and development of nasal mucoadhesive microspheres containing tramadol HCl for CNS targeting / S.V. Belgamwar, H.S. Patel, A.S. Joshi, A. Agrawal, S.J. Surana, A.R. Tekade // Drug Delivery. - 2011. -18:5. - P.353-360.

84. Majithiya, R.J. Thermoreversible-mucoadhesive gel for nasal delivery of sumatriptan / R.J. Majithiya, P.K. Ghosh, M.L. Umrethia, R.S.R. Murthy //AAPS pharmscitech. - 2006. - V. 7. - №. 3. - P. E80-E86.

85. Bhanushali, R.S. Design and Development of Thermoreversible Mucoadhesive Microemulsion for Intranasal Delivery of Sumatriptan Succinate / R.S. Bhanushali, A.N. Bajaj // Indian J Pharm Sci. - 2007. - 69 (5). - P.709-712.

86. Bartos C. Investigation of Absorption Routes of Meloxicam and Its Salt Form from Intranasal Delivery Systems / C. Bartos, R. Ambrus, A. Kovacs, R.

Gaspar, A. Sztojkov-Ivanov, A. Marki, T. Janaky, F. Tomosi, G. Kecskemeti // Molecules. - 2018. - 23. - P.1-13.

87. Naik, A. Formulation and Evaluation of Thermosensitive Biogels for Nose to Brain Delivery of Doxepin / A. Naik, H. Nair // Biomed Res Int. - 2014. - 847547.

88. Shah, S.S. Preparation and evaluation of spray-dried mucoadhesive microspheres for intranasal delivery of prochlorperazine using factorial design / S.S. Shah, D.Y. Gohil, D.N. Pandya, D.B. Meshram // Asian Journal of Pharmaceutics. - 2015. - V.9. - P.178-178.

89. Tas, C. Nasal administration of metoclopramide from different dosage forms: in vitro., ex vivo, and in vivo evaluation / C. Tas, C.K. Ozkan, A. Savaser, Y. Ozkan, U. Tasdemir, H. Altunay // Drug delivery. - 2009. - V.16. - №.3. - P.167-175.

90. Basu, S. Development and Characterization of Mucoadhesive In situ Nasal Gel of Midazolam Prepared with Ficus carica Mucilage / S. Basu, A.K. Bandyopadhyay // AAPS PharmSciTech. - 2010. - V.11. - P.1223-1231.

91. Has?i?ek, C. Mucoadhesive microspheres containing gentamicin sulfate for nasal administration: preparation and in vitro characterization / C. Has?i?ek, N. Gonul, N. Erk // Farmaco. - 2003. - V.58. - P.11-16.

92. Galcatte, U.C. Development of metoclopramide hydrochloride in situ gel: Nasal delivery and pharmacokinetics in New Zealand rabbits / U.C. Galcatte, P.D. Chaudhari // Asian J Pharm Clin Res. - 2019. - V. 12. - P.280-285.

93. EMA/CHMP/QWP/911254/2011 Guideline on quality of transdermal patches [Электронный ресурс]. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/draft-guideline-quality-transdermal-patches_en.pdf (дата обращения 24.02.2023).

94. Levente Kurti. Innovative pharmaceutical formulations and excipients for nasal delivery of drugs to target the systemic circulation : специальность: Pharmacist : диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук / Levente Kurti. - Szeged, 2012 - 88 с.

95. Fotakis, G. In vitro cytotoxicity assays: Comparison of LDH, neutral red, MTT and protein assay in hepatoma cell lines following exposure to cadmium chloride / G. Fotakis, J.A. Timbrell // Toxicology Letters. - 2006. - 160(2). - P.171-177.

96. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К, 2012.

97. Leung, S. Cationic surfactants and other factors that affect enzymatic activities and transport / S. Leung, A. Gironella, C. Trigo, A. Bhushan, C.K. Daniels, J.C.K. Lai // Proceedings of the Institution of Mechanical Engineers, Part H: Journal of Engineering in Medicine. - 2007. - V.221(2). - P.153-160.

98. Sarmento, B. Cell-based in vitro models for nasal permeability studies, in Concepts and Models for Drug Permeability Studies / B. Sarmento, F. Andrade, S. Baptista da Silva, F. Rodrigues, J. das Neves, D. Ferreira // Expert Opin Drug Metab Toxicol. - 2012. - V.8(5). - P.607-621.

99. Gonfalves, V.S.S. Application of RPMI2650 as a cell model to evaluate solid formulations for intranasal delivery of drugs / V.S.S. Gonfalves, A.A. Matias, J. Poejo, A.T. Serra, C.M.M. Duarte // International Journal of Pharmaceutics. -2016. - V.515(1). - P.1-10.

100. Sibinovska, N. Suitability of RPMI 2650 cell models for nasal drug permeability prediction / N. Sibinovska, S. Zakelj, K. Kristan // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2019. - V.145. - P.85-95.

101. Gilbert, S.H. Refinement, Reduction, and Replacement (3R) Strategies in Preclinical Testing of Medical Devices / S.H. Gilbert, V.A. Hampshire // Toxicol Pathol. - 2019. - 47(3). - P.329-338.

102. Gizurarson, S. The relevance of nasal physiology to the design of drug absorption studies / S. Gizurarson // Advanced Drug Delivery Reviews. - 1993. -V.11. - P.329-347.

103. Кательникова А.Е. Интраназальное введение лекарственных средств лабораторным животным / А.Е. Кательникова, К.Л. Крышень, А.А.

Зуева, М.Н. Макарова // Лабораторные животные для научных исследований.

- 2019. - №2

104. Gizurarson, S. Animal models for intranasal drug delivery studies: A review article / S. Gizurarson // Acta pharmaceutica Nordica. - 1990. - V.2. - P.105-122.

105. Butler, D.B. Method of application of drugs to the nasal mucosa / D.B. Butler, Ivy, A.C. // Arch. Otolaryngol. - 1994. - V.39. - P.109-123.

106. Hussain, A. Nasal absorption of propranolol from different dosage forms by rats and dogs / A. Hussain, S. Hirai, R. Bawarshi // J. Pharm. Sci. - 1980. - V.69.

- P.1411-1413.

107. Adams, D.R. The lateral nasal gland of dog: its structure and secretory content / D.R. Adams, D.W. DeYoung, R. Griffith // J. Anat. - 1981. - V.132. -P.29-37.

108. Kelemen, G. The nasal and paranasal cavities of the rabbit in experimental work / G. Kelemen // Arch.Otolaryngol. - 1955. - V.61. - P.497-512.

109. Baldwin, P.A. The effect of sodium Tauro-24,25-dihydrofusidate on the nasal absorption of human growth hormone in three animal models / P.A. Baldwin, C.K. Klingbeil, C.J. Grimm, J.P. Longenecker // Pharm. Res. - 1990. - V.7. - P.547-552.

110. Fisher, A.N. Effect of L-a-phosphatidylcholine on the nasal absorption of human growth hormone in three animal species / A.N. Fisher, N.F. Farraj, D.T. O'Hagan, I. Jabbal-Gill, B.R. Johansen, S.S. Davis, L. Illum // Int. J. Pharm. - 1991.

- V.74. - P.147-156.

111. Schipper, N.G.M. Nasal insulin delivery with dimethyl-b-cyclodextrin as an absorption enhancer in rabbits: powder more effective than liquid formulations / N.G.M. Schipper, S.G. Romeijn, J.C. Verhoef, F.W.H.M. Merkus // Pharm. Res. -1993. - V.10. - P.682-686.

112. Bechgaard, E. Intranasal administration of insulin to rabbits using glycofurol as an absorption promoter / E. Bechgaard, S. Gizurarson, R.K. Hjortkjœr, A.R. Sorensen // Int. J. Pharm. - 1996. - V.128. - P.287-289.

113. Marttin, E. Nasal absorption of dihydroergotamine from liquid and powder formulations in rabbits / E. Marttin, S.G. Romeijn, J.C. Verhoef, F.W.H.M. Merkus // J. Pharm. Sci. - 1997. - V.86. - P.802-807.

114. Bechgaard, E. Intranasal absorption of melatonin — in vivo bioavailability study / E. Bechgaard, K. Lindhardt, L. Martinsen // Int. J. Pharm. -1999. - V.182. - P.1-5.

115. Bechgaard, E. Pharmacokinetic and pharmacodynamic response after intranasal administration of diazepam to rabbits / E. Bechgaard, S. Gizurarson, R.K. Hjortkj^r // J. Pharm. Pharmacol. - 1997. - V.49. - P.747-750.

116. Breazile, J.E. The Biology of the Guinea Pig / J.E. Breazile, E.M. Brown, // Anatomy. 1972. In: J.E. Wagner and P.J. Manning (Eds.), Academic Press Inc., New York

117. Popp, J.A. Macroscopic, microscopic, and ultrastructural anatomy of the nasal cavity, rat / J.A. Popp, N.A. Monteiro-Riviere // Monographs on Pathology of Laboratory Animals. 1985. In: T.C. Jones, U. Mohr and R.D. Hunt (Eds.), SpringerVerlag, Heidelberg. - P.3-10.

118. Hebel, R. Anatomy and embryology of the laboratory rat / R. Hebel, M.W. Stromberg // Respiratory system. 1986. In: R, Hebel and M.W. Stromberg (Eds.), BioMed Verlag, Woerthsee, Germany.

119. Singh, A. Preparation and characterization of rizatriptan benzoate loaded solid lipid nanoparticles for brain targeting / A. Singh, R. Ubrane, P. Prasad, S. Ramteke // Materials Today: Proceedings. - 2015. - V.2. - P.4521-4543.

120. Anand Kumar, T.C. Ovulation in rhesus monkeys suppressed by intranasal administration of progesterone and norethisterone / T.C. Anand Kumar, G.F.X. David, V. Puri // Nature. - 1977. - V. 270. - P.532-534.

121. Longenecker, J.P. Effects of sodium taurodihydrofusidate on nasal absorption of insulin in sheep / J.P. Longenecker, A.C. Moses, J.S. Flier, R.D. Silver, M.C. Carey, E.J. Dubovi // J. Pharm. Sci. - 1987. - V.76. - P.351-355.

122. Illum, L., Nasal delivery. The use of animal models to predict performance in man / L. Illum // J. Drug Target. - 1996. - V.3 - P.427-442.

123. Merkus, F.W.H.M. The influence of absorption enhancers on intranasal insulin absorption in normal and diabetic subjects / F.W.H.M. Merkus, N.G.M. Schipper, J.C. Verhoef // J. Control. Rel. - 1996. - V.41. - P.69-75.

124. Lindhardt, K. Intranasal bioavailability of buprenorphine in rabbit correlated to sheep and man / K. Lindhardt, M. Bagger, K.H. Andreasen, E. Bechgaard // International Journal of Pharmaceutics. - 2001. - V.217. - P.121-126.

125. Lindhardt, K. Intranasal bioavailability of diazepam in sheep correlated to rabbit and man / K. Lindhardt, D.R. O' lafsson, S. Gizurarson, E. Bechgaard // International Journal of Pharmaceutics. - 2002. - V.231. - P.67-72.

126. Gizurarson, S. Two Intranasal Administration Techniques Give Two Different Pharmacokinetic Results / S. Gizurarson, E. Bechgaard, R.K. Hjortkj^r // Scand. J. Lab. Anim. Sci. - 2006. - V.33. - P.35-38.

127. General chapter <5> Inhalation and nasal products - general information and product quality tests. United States Pharmacopeia. USPNF 2023 Issue 1; 2022.

128. General chapter <601> Inhalation and nasal drug products: aerosols, sprays, and powders - performance quality tests. United States Pharmacopeia. USPNF 2023 Issue 1; 2022.

129. 01/2008:0676 Nasal preparations. European Pharmacopoeia. 11.2;

2023.

130. Общая фармакопейная статья 2.5.1.31. Спреи. Фармакопея Евразийского экономического союза. Том 1. Ч. 2; 2022.

131. 0106 Nasal preparations. Pharmacopoeia of the People's Republic of China 2020. Part 4; 2020.

132. Общая фармакопейная статья 1.4.1.0046 ^реи. Государственная фармакопея Российской Федерации. XV изд.; 2023.

133. Руководство по качеству лекарственных препаратов для ингаляций и назальных лекарственных препаратов, утверждено Рекомендацией Коллегии Евразийской экономической комиссии от 07.09.2018 №17. [Электронный

ресурс]. URL: https://docs.cntd.ru/document/551086567 (дата обращения 30.05.2024).

134. Guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal products (EMEA/CHMP/QWP/49313/2005 Corr). EMA; 2006.

135. Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 25 июня 2024 г. № 75 «О внесении изменений в Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 11 августа 2020 г. №2 100». [Электронный ресурс]. URL: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/409168836/ (дата обращения 30.09.2024).

136. Madden, S. Optimizing absorption for intranasal delivery of drugs targeting the central nervous system using alkylsaccharide permeation enhancers / S. Madden, E. Carrazana, A.L. Rabinowicz // Pharmaceutics. - 2023. - V.15 - P.1-15.

137. Warnken, Z.N. Formulation and device design to increase nose to brain drug delivery / Z.N. Warnken, H.D.C. Smyth, A.B. Watts, S. Waitman, J.G. Kuhn, R.O. Williams // JDDST. - 2016. - V.35 - P.213-222.

138. Doub, W.H. Laboratory Performance Testing of Aqueous Nasal Inhalation Products for Droplet/Particle Size Distribution: An Assessment from the International Pharmaceutical Aerosol Consortium on Regulation and Science (IPAC-RS) / W.H. Doub, J.M. Suman, M. Copley, A.P. Goodey, S. Hosseini, J.P. Mitchell // AAPS PharmSciTech. - 2023. - V.24:208.

139. Baxter, S. Spray Pattern and Plume Geometry Testing and Methodology: An IPAC-RS Working Group Overview / S. Baxter, B. Myatt, S. Stein, A. Parkinson, F. Chambers, B. Doub, J. Grmas, J. Suman, K. Miller, B. Sinha, L. Liao, I. Carter, D. Farina, S. Sarrailh, M. Fischer, D. Walsh, L. Nagao // AAPS PharmSciTech. - 2022. - V.22:145.

140. 01/2017:2585 Rizatriptan Benzoate. European Pharmacopoeia. 11.5;

2024.

141. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Raymond C. Rowe, Paul J Sheskey, Marian E. Quinn. Pharmaceutical Press, 2009. - P.888.

142. European Medicines Agency - Committee for Human Medicinal Products (CHMP), Benzalkonium chloride used as an excipient Report published in support of the 'Questions and answers on benzalkonium chloride used as an excipient in medicinal products for human use' (EMA/CHMP/495737/2013) [Электронный ресурс]. URL: https: //www. ema. europa. eu/en/documents/report/benzalkonium-chloride-used-excipient-report-published-support-questions-answers-benzalkonium en.pdf (дата обращения 24.02.2023).

143. European Medicines Agency - Committee for Human Medicinal Products (CHMP), Propylene glycol used as an excipient: Report published in support of the 'Questions and answers on propylene glycol used as an excipient in medicinal products for human use' (EMA/CHMP/704195/2013). 2017 [Электронный ресурс]. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/report/propylene-glycol-used-excipient-report-published-support-questions-answers-propylene-glycol-used en.pdf (дата обращения 24.02.2023).

144. Scientific Committee on Consumer Safety SCCS Opinion on diethylene glycol monoethyl ether, 21 September 2010 [Электронный ресурс]. URL: https://ec.europa.eu/health/scientific committees/consumer safety/docs/sccs o 03 9.pdf (дата обращения 24.02.2023).

145. Sullivan, D.W.Jr. A review of the nonclinical safety of Transcutol®, a highly purified form of diethylene glycol monoethyl ether (DEGEE) used as a pharmaceutical excipient / D.W. Sullivan Jr., S.C. Gad, M. Julien // Food and Chemical Toxicology. - 2014. - V.72. - P.40-50.

146. Background review for cyclodextrins used as excipients in the context of the revision of the guideline on 'Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use' (CPMP/463/00 Rev. 1), 2014. [Электронный ресурс]. URL: https: //www. ema. europa. eu/en/documents/report/background-review-cyclodextrins-used-excipients-context-revision-guideline-excipients-label-package en.pdf (дата обращения 24.02.2023).

147. Loftsson, T. Cyclodextrins and the biopharmaceutics classification system of drugs / T. Loftsson // J Incl Phenom Macrocycl Chem. - 2002. - V.44. -P.63-67.

148. Muankaew, C. Cyclodextrin-Based Formulations: A Non-Invasive Platform for Targeted Drug Delivery / C. Muankaew, T. Loftsson // Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. - 2018. - V.122. - P.46-55.

149. Uchenna Agu, R. Safety assessment of selected cyclodextrins — effect on ciliary activity using a human cell suspension culture model exhibiting in vitro ciliogenesis / R. Uchenna Agu, M. Jorissen, T. Willems, G. Van den Mooter, R. Kinget, N. Verbeke // Int J Pharm. - 2000. - V.193. - P.219-226.

150. Jansen, T. Beta-cyclodextrins as vehicles in eye-drop formulations: an evaluation of their effects on rabbit corneal epithelium / T. Jansen, B. Xhonneux, J. Mesens, M. Borgers // Lens Eye Toxic Res. - 1990. - V.7. - P.459-468.

151. Merkus, F.W.H.M. Cyclodextrins in nasal drug delivery / F.W.H.M. Merkus, J.C. Verhoef, E. Marttin, S.G. Romeijn, P.H.M. van der Kuy, W.A.J.J. Hermens, N.G.M. Schipper // Advanced Drug Delivery Reviews. - 1999. - V.36. -P.41-57.

152. Bampidis, V. Safety and efficacy of hydroxypropyl cellulose for all animal species EFSA Panel on Additives and Products or Substances used in Animal Feed (FEEDAP) / V. Bampidis, G. Azimonti, M.L. Bastos, H. Christensen, B. Dusemund, M.K. Durjava, M. Kouba, M. Lopez-Alonso, S.L. Puente, F. Marcon, B. Mayo, A. Pechov, M. Petkova, F. Ramos, Y. Sanz, R.E. Villa, R. Woutersen, G. Bories, J. Gropp, C. Nebbia, M.L. Innocenti, G. Aquilina // EFSA Journal. - 2020. - V.18(7). - P.1-13.

153. 201020032-2019 ФЕАЭС 2.1.2.32. Осмоляльность. Фармакопея Евразийского экономического союза. Том №1, часть 1; 2020.

154. 201020005-2019 ФЕАЭС 2.1.2.5. Относительная плотность. Фармакопея Евразийского экономического союза. Том №1, часть 1; 2020.

155. 201010028-2019 ФЕАЭС 2.1.2.28. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Фармакопея Евразийского экономического союза. Том №1, часть 1; 2020.

156. 201020003-2019 ФЕАЭС 2.1.2.3. Потенциометрическое определение pH. Фармакопея Евразийского экономического союза. Том №1, часть 1; 2020.

157. Фармакопейная статья: Определение распределения частиц по размеру методом лазерной дифракции света. 0ФС.1.2.1.0008.15 Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII издание. Том №1.

158. Intranasal Drug Administration — An Attractive Delivery Route for Some Drugs. [Электронный ресурс]. URL: https://www.intechopen.com/chapters/48052 (дата обращения 24.02.2023).

159. Natrosol 250 hydroxyethylcellulose pharm, Ashland Specialty Ingredients, Number 4636-1 [Электронный ресурс]. URL: https://www.ashland.com/file source/Ashland/links/PHA18-

101 Natrosol 250 HEC Formulating elegant liquid and semisolid %20drug pr oducts.pdf (дата обращения 24.02.2023).

160. Lambert, R.J. Weak-acid preservatives: modelling microbial inhibition and response / R.J. Lambert, M. Stratford // Journal of Applied Microbiology. -1999. - V.86(1). - P.157-164.

161. Batts, A.H. The Effect of Some Preservatives Used in Nasal Preparations on Mucociliary Clearance / A.H. Batts, C. Marriott, G.P. Martin, S.W. Bond // Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 1989. - V.41(3). - P.156-159.

162. Graf, P. Benzalkonium chloride as a preservative in nasal solutions: reexamining the data / P. Graf //Respiratory medicine. - 2001. - V. 95. - №. 9. -P.728-733.

163. 01/2019:30201 Glass containers for pharmaceutical use. European Pharmacopoeia. 11.5; 2024.

164. General chapter <660> Containers—Glass. United States Pharmacopeia. USPNF 2023 Issue 1; 2022.

165. Фармакопейная статья: Определение герметичности упаковки. 0ФС.1.4.2.0025 Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание. Том №1. 2023.

166. 201020036-2019 ФЕАЭС 2.1.2.3. Хроматографические методы разделения. Фармакопея Евразийского экономического союза. Том №1, часть 1; 2020.

167. 04/2009:0371 Benzalkonium chloride Solution. European Pharmacopoeia. 11.5; 2024.

168. Руководство по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств, утверждено Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 17.07.2018 №113. [Электронный ресурс]. URL: https://docs.cntd.ru/document/550738945 (дата обращения 30.05.2024).

169. ICH guideline Q2 (R2) on Guideline on validation of analytical procedures EMA/CHMP/ICH/82072/2006 [Электронный ресурс]. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-q2r2-guideline-validation-analytical-procedures-step-5-revision-1 en.pdf (дата обращения 30.05.2024).

170. Руководство по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата, утверждено Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 07.09.2018 г. № 151. [Электронный ресурс]. URL: https://docs.cntd.ru/document/551086559 (дата обращения 30.05.2024).

171. Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утверждены Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 78. [Электронный ресурс]. URL: https://docs.cntd.ru/document/456026097 (дата обращения 30.05.2024).

172. ICH guideline Q6A (R2) on Guideline on Specifications: test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new drug products: chemical substances CPMP/ICH/367/96 [Электронный ресурс]. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-q-6-test-

procedures-and-acceptance-criteria-new-drug-substances-and-new-drug-products-chemical-substances-step-5 en.pdf (дата обращения 30.05.2024).

173. Требования к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций, утверждено Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 10.05.2018 №69. [Электронный ресурс]. URL: https://docs.cntd.ru/document/550854247 (дата обращения 24.02.2023).

174. Руководство по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведениях клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов, утверждены Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26.11.2019 г. №202. [Электронный ресурс]. URL: https://docs.cntd.ru/document/563887387 (дата обращения 30.05.2024).

175. Nangare, S. Pharmaceutical applications of citric acid / S. Nangare, Y. Vispute, R. Tade, S. Dugam, P. Patil // Future Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2021. - V.7(1). - P.1-23.

176. Shah, H., et al., Chapter 32 - Pharmaceutical excipients, in Remington (Twenty-third Edition), A. Adejare, Editor. 2021, Academic Press. p. 633-643.

177. Muñoz-Cernada, A. Factors involved in the design of nasal delivery systems for peptides and proteins / A. Muñoz-Cernada, M. Fernández-Cervera, J.C. García-Rodríguez // Biotecnología Aplicada. - 2013. - V.30. - P.88-96.

178. Puente, J. Triptan drugs, natural killer cell cytotoxicity, and neutrophils pro-matrix metalloproteinase-9 secretion / J. Puente, M. Jaque, C. Carrasco, C. Cruz, M. Valenzuela, M. Wolf, A. Mosnaim // Headache. - 2008. - V.48(10). -P.1482-1489.

179. ICH guideline M3(R2) on non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorisation for pharmaceuticals, 2009 [Электронный ресурс]. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-guideline-m3r2-non-clinical-safety-studies-conduct-human-clinical-trials-marketing-authorisation en.pdf (дата обращения 24.02.2023).

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение №1 Проект нормативного документа по качеству

СОГЛАСОВАН

(наименование, дата и номер документа уполномоченного органа государства признания, в соответствии с которым согласован нормативный документ по

качеству)

УТВЕРЖДЕН

(наименование, дата и номер документа уполномоченного органа референтного государства, в соответствии с которым утвержден нормативный документ по

качеству)

НОРМАТИВНЫЙ ДОКУМЕНТ ПО КАЧЕСТВУ Торговое наименование (торговые наименования) лекарственного препарата:

Международное непатентованное наименование:

_Ризатриптан_

Лекарственная форма:

Спрей назальный дозированный_

Дозировка:

_5 мг/доза_

Держатель регистрационного удостоверения:

(наименование держателя регистрационного удостоверения и государства его регистрации

(места нахождения))

Номер и дата нормативного документа:

(номер и дата регистрационного удостоверения, выданного референтным государством)

Состав 1 на 1 мл

Ризатриптана бензоат (Ph. Eur.) 72,65 мг

в пересчете на ризатриптан 50,00 мг Вспомогательные вещества Лимонной кислоты моногидрат (USP, BP, Ph.

Eur.) 2,00 мг

Натрия цитрат дигидрат (USP, BP, Ph. Eur.) 5,00 мг

Бензалкония хлорид (USP, BP, Ph. Eur.) 0,20 мг

(в виде 50 % раствора) 0,40 мг 2-гидроксипропил-Р-циклодекстрин (USP, BP,

Ph. Eur.) 50,00 мг

Пропиленгликоль (USP, BP, Ph. Eur.) 12,00 мг

на одну дозу

7,265 мг 5,000 мг

0,200 мг 0,500 мг 0,020 мг 0,040 мг

5,000 мг 1,20 мг

Вода очищенная

до 1 мл

до 0,1 мл

Состав 2 на 1 мл

Ризатриптана бензоат (Ph. Eur.) 72,650 мг

в пересчете на ризатриптан 50,000 мг Вспомогательные вещества

Лимонной кислоты моногидрат (USP, BP, Ph.

Eur.) 2,00 мг

Натрия цитрат дигидрат (USP, BP, Ph. Eur.) 5,00 мг

Бензалкония хлорид (USP, BP, Ph. Eur.) 0,20 мг

(в виде 50 % раствора) 0,40 мг Диэтиленгликоль моноэтиловый эфир (USP,

BP, Ph. Eur.) 22,00 мг

Пропиленгликоль (USP, BP, Ph. Eur.) 2,80 мг

Гидроксиэтилцеллюлоза (USP, BP, Ph. Eur.) 0,500 мг

на одну дозу

7,265 мг 5,000 мг

0,200 мг 0,500 мг 0,020 мг 0,040 мг

2,200 мг 0,280 мг 0,050 мг

Вода очищенная

до 1 мл

до 0,1 мл

№ п/п Контролируемый показатель Метод Требования

1 Описание Визуальный ФЕАЭС 2.5.3.1. ФЕАЭС 2.5.1.31. ГФ XV ОФС.1.4.1.0001; ОФС.1.4.1.0046. Прозрачный бесцветный или желтоватый раствор

2 Подлинность:

Ризатриптан ВЭЖХ ФЕАЭС 2.1.2.28. ГФ XV ОФС.1.2.1.2.0005. Времена удерживания двух основных пиков на хроматограмме испытуемого раствора, полученной при количественном определении, должны соответствовать временам удерживания двух основных пиков на хроматограмме стандартного раствора ризатриптана бензоата. (раздел «Количественное определение. Ризатриптан»)

УФ-спектрофотометрия ФЕАЭС 2.1.2.24 Ультрафиолетовый спектр поглощения испытуемого раствора, снятый в области от 200 до 400 нм, должен иметь максимум поглощения при (226±2) нм

Бензалкония хлорид ВЭЖХ ФЕАЭС 2.1.2.28. ГФ XV ОФС.1.2.1.2.0005. Времена удерживания основных пиков на хроматограмме испытуемого раствора должны соответствовать временам удерживания основных пиков на хроматограмме стандартного раствора бензалкония хлорида (раздел «Количественное определение. Бензалкония хлорид»).

3 Средняя масса доставляемой дозы Однородность массы доставляемых доз Гравиметрический ФЕАЭС 2.5.1.31. ГФ XV ОФС.1.4.1.0046. Средняя масса одной дозы должна быть в пределах от 85,00 до 115,00 мг. Отклонение массы дозы от средней массы дозы не должно превышать ± 25 % для 9 из 10 доз и не более ± 35 % для 1 из 10 доз. Не более 1 из 10 индивидуальных масс отклоняется от средней массы на величину,

№ п/п Контролируемый показатель Метод Требования

превышающую 25 %, при этом не более чем на 35 %. Если 2 или 3 результата выпадают из пределов 75-125 %, испытание повторяют с 20 другими дозами. Не более 3 из 30 значений могут выходить за пределы 75-125 %, и все значения должны быть в пределах от 65 до 135 %.

4 Количество доз в упаковке Метод подсчета ФЕАЭС 2.5.1.31. ГФ XV ОФС.1.4.1.0046. Не менее 8.

5 рН Потенциометрический ФЕАЭС 2.1.2.3. ГФ XV ОФС.1.2.1.0004. От 5,0 до 6,0.

6 Родственные примеси ВЭЖХ ФЕАЭС 2.1.2.28. ГФ XV ОФС.1.2.1.2.0005. Любая единичная примесь - не более 0,5 %; Сумма примесей - не более 2,0 %.

7 Микробиологическая чистота ФЕАЭС 2.3.1.2. ФЕАЭС 2.1.6.6. ФЕАЭС 2.1.6.7. ГФ XV ОФС.1.2.4.0046. Общее число аэробных микроорганизмов - не более 102 КОЕ/мл; Общее число дрожжевых и плесневелых грибов - не более 101 КОЕ/мл; Отсутствие Pseudomonas aeruginosa в 1 мл; Отсутствие Staphylococcus aureus в 1 мл.

8 Количественное определение:

Ризатриптан ВЭЖХ ФЕАЭС 2.1.2.28. ГФ XV ОФС.1.2.1.2.0005. От 4,75 до 5,25 мг ризатриптана в 0,1 мл препарата (от 95,0 до 105,0% ризатриптана в 1 дозе препарата от заявленного содержания).

Бензалкония хлорид ВЭЖХ ФЕАЭС 2.1.2.28. ГФ XV ОФС.1.2.1.2.0005. От 18,0 до 22,0 мкг бензалкония хлорида в 0,1 мл раствора (от 90,0 до 110,0 % бензалкония хлорида в 1 дозе от заявленного содержания).

№ п/п Контролируемый показатель Метод Требования

9 Упаковка В соответствии с НД.

10 Маркировка В соответствии с НД.

11 Хранение При температуре не выше 25°С. Не замораживать.

12 Срок годности 2 года.

Описание.

Визуальный метод.

Норма: Прозрачный бесцветный или желтоватый раствор

Подлинность.

Ризатриптан

Метод УФ-спектрофотометрии. ФЕАЭС 2.1.2.24.

Норма: Ультрафиолетовый спектр поглощения испытуемого раствора, снятый в области от 200 до 400 нм, должен иметь максимум поглощения при (226±2) нм.

Бензалкония хлорид.

Метод ВЭЖХ.

ФЕАЭС 2.1.2.28. Высокоэффективная жидкостная хроматография.

Норма: времена удерживания основных пиков на хроматограмме испытуемого раствора должны соответствовать временам удерживания основных пиков на хроматограмме стандартного раствора бензалкония хлорида (раздел «Количественное определение. Бензалкония хлорид»).

Однородность массы доставляемых доз.

Гравиметрический метод.

ФЕАЭС 2.5.1.31. Спреи.

Отбор упаковок для испытаний осуществляют согласно ФЕАЭС 2.1.7.1. Отбор проб.

Норма: средняя масса одной дозы должна быть в пределах от 85,00 до 115,00 мг. Лекарственный препарат считают выдержавшим испытание, если не более 1 из 10 индивидуальных масс отклоняется от средней массы на величину, превышающую 25 %, при этом не более чем на 35 %. Если 2 или 3 результата выпадают из пределов 75-125 %, испытание повторяют с 20 другими дозами (проводят испытание с 6 дополнительными упаковками препарата аналогичным образом). Не более 3 из 30 значений могут выходить за пределы 75-125 %, и все значения должны быть в пределах от 65 до 135 %.

Контроль данного показателя должен проводиться не только для доз, высвобождаемых из одной упаковки, но и для доз, полученных из разных упаковок. Процедура отбора доз должна включать в себя отбор доз в начале, в середине и в конце использования препарата.

Испытание проводят для трех упаковок препарата.

Проведение испытания для первой упаковки (фиксация массы высвобождаемых доз в начале использования препарата). Высвобождают 1 дозу и отбрасывают ее. Спустя не менее 5 с встряхивают упаковку в течение 5 с, снова высвобождают и отбрасывают 1 дозу. Повторяют указанную процедуру еще 3 раза. Взвешивают упаковку. Встряхивают упаковку в течение 5 с, высвобождают и отбрасывают 1 дозу, снова взвешивают упаковку. По разности вычисляют массу высвободившейся дозы. Повторяют указанную процедуру еще 2 раза.

Проведение испытания для второй упаковки (фиксация массы высвобождаемых доз в середине использования препарата). Высвобождают 1 дозу и отбрасывают ее. Спустя не менее 5 с встряхивают упаковку в течение 5 с, снова высвобождают и отбрасывают 1 дозу. Повторяют указанную процедуру еще 3 раза. Высвобождают 14 доз с интервалом не менее 5 с и отбрасывают их. Взвешивают упаковку. Встряхивают упаковку в течение 5 с, высвобождают и отбрасывают 1 дозу, снова взвешивают упаковку. По разности вычисляют массу высвободившейся дозы. Повторяют указанную процедуру еще 3 раза.

Проведение испытания для третьей упаковки (фиксация массы высвобождаемых доз в конце использования препарата). Высвобождают 1 дозу и отбрасывают ее. Спустя не менее 5 с встряхивают упаковку в течение 5 с, снова высвобождают и отбрасывают 1 дозу. Повторяют указанную процедуру еще 3 раза. Высвобождают 28 доз с интервалом не менее 5 с и отбрасывают их. Взвешивают упаковку. Встряхивают упаковку в течение 5 с, высвобождают и отбрасывают 1 дозу, снова взвешивают упаковку. По разности вычисляют массу высвободившейся дозы. Повторяют указанную процедуру еще 2 раза.

Используя данные, полученные при определении однородности массы доставляемых доз, вычисляют среднюю массу дозы (тер) и отклонения индивидуальных значений от средней массы дозы.

Количество доз в упаковке.

Метод подсчета.

ФЕАЭС 2.5.31. Спреи. Метод 2.

Отбор упаковок для испытаний осуществляют согласно ФЕАЭС 2.1.7.1. Отбор проб.

Норма: не менее 8.

Испытание проводят одновременно с проведением испытания «Однородность массы доставляемых доз».

Упаковку взвешивают вместе с дозирующим устройством с точностью до 0,01 г (т{). Нажимая на дозирующее устройство, из упаковки выпускают все содержимое и снова взвешивают упаковку с дозирующим устройством с точностью до 0,01 г (т2).

Среднее количество доз (пср) в 1 упаковке вычисляют по формуле:

т1 — т2

Пс = тс р '

где:

ШJ — масса упаковки с дозирующим устройством, в граммах;

Ш2 — масса пустой упаковки с дозирующим устройством, в

граммах;

тгп — средняя масса 1 дозы, рассчитанная при определении

показателя «Однородность массы доставляемых доз», в граммах.

pH.

Потенциометрический метод

ФЕАЭС 2.1.2.3 Потенциометрическое определение pH.

Норма: от 5,0 до 6,0.

Родственные соединения.

Метод ВЭЖХ.

ФЕАЭС 2.1.2.28. Высокоэффективная жидкостная хроматография.

Норма: любая единичная примесь - не более 0,5 %; сумма примесей - не более 2,0 %.

Приготовление подвижной фазы А. Смешивают 160 мл ацетонитрила для хроматографии Р и 840 мл воды для хроматографии Р, добавляют 1,0 мл трифторуксусной кислоты Р, дегазируют раствор любым доступным способом. Раствор используют свежеприготовленным.

Приготовление подвижной фазы В. К 1000 мл ацетонитрила для хроматографии Р добавляют 1,0 мл трифторуксусной кислоты Р.

Растворитель: Подвижная фаза A.

Приготовление стандартного раствора. 14,5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца (ФСО) ризатриптана бензоата («Rizatriptan benzoate CRS», EP, кат. №Y0001302), либо рабочего стандартного образца (РСО) ризатриптана бензоата переносят в мерную колбу вместимостью 10мл. Добавляют 7 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком 10 мин, затем доводят до метки тем же растворителем и перемешивают (С = 1,0 мг/мл). Раствор используют свежеприготовленным.

Приготовление раствора для проверки чувствительности. 1,0 мл стандартного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл, доводят объем раствора до метки растворителем и

197

перемешивают. 1 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем полученного раствора до метки растворителем (С = 0,0005 мг/мл). Раствор используют свежеприготовленным.

Приготовление раствора для проверки пригодности системы. Около 5 мг (точная навеска) ФСО для проверки пригодности системы («Rizatriptan for system suitability» EP, кат. №Y0001303) переносят в мерную колбу вместимостью 5 мл, растворяют в растворителе и доводят объем раствора до метки тем же растворителем. Раствор используют свежеприготовленным.

Приготовление испытуемого раствора. 1,0 мл объединенной пробы препарата переносят в колбу вместимостью 50 мл и доводят объем до метки растворителем (С = 1,0 мг/мл действующего вещества). Раствор используют свежеприготовленным. Раствор готовится в двух повторностях.

Хроматографические условия:

- колонка из нержавеющей стали размером 250 мм х 4,6 мм, заполненная сорбентом -

силикагелем, химически модифицированным фенильными группами, с размером частиц

5 мкм (Zorbax SB-Phenyl, «Agilent», кат. № 880975-912, США).

Элюирование осуществляется в градиентном режиме:

Время, мин Состав подвижной фазы, % (об/об)

Подвижная фаза A Подвижная фаза B

0,0 100 0

8,0 100 0

17,0 70 30

20,0 70 30

20,1 100 0

23,0 100 0

- скорость потока подвижной фазы: 1,5 мл/мин;

- длина волны детектирования: 280 нм;

- вводимый объем: 10мкл;

- время хроматографирования: 23,0 мин.

При хроматографировании в описанных условиях относительное время удерживания (ИЯТ) по отношению к основному пику (время удерживания около 5 мин) для примесей составляет: примесь С - 1,3, бензойная кислота - 2,1.

Перед началом определения хроматографическую колонку промывают в режиме изократического элюирования до формирования стабильной базовой линии и проводят не менее одного холостого закола.

Проверка пригодности хроматографической системы. Результаты анализа считаются достоверными, если выполняются требования теста «Проверка пригодности хроматографической системы» (Фармакопея ЕАЭС 2.1.2.36).

Хроматографическая система считается пригодной, если выполняются следующие условия:

- отношение сигнал/шум, рассчитанное для основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности, должно быть не менее 10;

- разрешение между основным пиком и пиком примеси С на хроматограмме раствора для проверки пригодности системы, должно быть не менее 2,0;

- фактор асимметрии, рассчитанный по основному пику на хроматограмме раствора для проверки пригодности системы, должен быть не более 3,5.

Для обеспечения выполнения требований теста «Проверка пригодности хроматографической системы» допускается регулирование условий хроматографирования в соответствии с ФЕАЭС 2.1.2.36.

Методика определения. Последовательность инжекций приведена в таблице:

Наименование раствора Количество инжекций

Растворитель 1

Раствор для проверки чувствительности 1

Раствор для проверки пригодности системы 1

Испытуемый раствор (повторность 1) 2

Испытуемый раствор (повторность 2) 2

Растворитель 1

Раствор плацебо 1

На хроматограмме испытуемого раствора не учитываются пики, присутствующие на хроматограммах раствора плацебо, пик бензойной кислоты и примеси с содержанием менее 0,05 %.

Содержание примеси (X) в лекарственном средстве, в процентах, вычисляется по формуле:

$ X 100

Х = -

где:

Si - площадь пика примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

So - площадь основного пика на хроматограмме испытуемого раствора;

ESi - сумма площадей всех пиков примесей на хроматограмме испытуемого раствора.

Микробиологическая чистота.

Метод мембранной фильтрации.

ФЕАЭС 2.1.6.6. Микробиологические испытания нестерильных лекарственных средств: общее количество жизнеспособных аэробных микроорганизмов

ФЕАЭС 2.1.6.7. Микробиологические испытания нестерильных лекарственных средств на наличие отдельных видов микроорганизмов.

ФЕАЭС 2.3.1.2. Требования к микробиологической чистоте лекарственных препаратов, фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ для их производства Категория 2.

Норма: Общее число аэробных микроорганизмов не более 102 КОЕ в 1 мл препарата; общее число дрожжевых и плесневых грибов - не более 101 КОЕ в 1 мл препарата; отсутствие Pseudomonas aeruginosa в 1 мл препарата; отсутствие Staphylococcus aureus в 1 мл препарата.

Количественное определение.

Ризатриптан.

Метод ВЭЖХ.

ФЕАЭС 2.1.2.28. Высокоэффективная жидкостная хроматография.

Норма: Содержание действующего вещества в одной дозе (100 мкл) должно быть от 4,75 мг до 5,25 мг (от 95,0 % до 105,0 % от заявленного содержания).

Приготовление подвижной фазы А. Смешивают 160 мл ацетонитрила для хроматографии Р и 840 мл воды для хроматографии Р, добавляют 1,0 мл трифторуксусной кислоты Р, дегазируют раствор любым доступным способом. Раствор используют свежеприготовленным.

Приготовление подвижной фазы В. К 1000 мл ацетонитрила для хроматографии Р добавляют 1,0 мл трифторуксусной кислоты Р.

Растворитель: Подвижная фаза A.

Приготовление испытуемого раствора. 1,0 мл объединенной пробы препарата переносят в колбу вместимостью 50 мл и доводят объем до метки растворителем (С = 1,0 мг/мл). Раствор используют свежеприготовленным. Раствор готовится в трех повторностях.

Приготовление стандартного раствора. Около 14,5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца (ФСО) ризатриптана бензоата («Rizatriptan benzoate CRS», EP, кат. № Y0001302), либо рабочего стандартного образца (РСО) ризатриптана бензоата переносят в мерную колбу вместимостью 10 мл, добавляют 7 мл растворителя и обрабатывают ультразвуком в течение 10 минут. Затем доводят объем раствора до метки тем же растворителем (С = 1,0 мг/мл). Раствор используют свежеприготовленным. Раствор готовится в двух повторностях.

Хроматографические условия:

- колонка из нержавеющей стали размером 250 мм х 4,6 мм, заполненная сорбентом -силикагелем, химически модифицированным фенильными группами, с размером частиц 5 мкм (Zorbax SB-Phenyl, «Agilent», кат. № 880975-912, США).

Элюирование осуществляется в градиентном режиме:

Время, мин Состав подвижной фазы, % (об/об)

Подвижная фаза A Подвижная фаза B

0,0 100 0

6,0 100 0

6,5 20 80

10,0 20 80

10,5 100 0

15,0 100 0

- скорость потока подвижной фазы: 1,7 мл/мин;