Течение климактерического периода у женщин с приобретенными пороками сердца до и после протезирования клапанов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.44, кандидат медицинских наук Перякина, Наталья Степановна

• Перякина, Наталья Степановна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Перякина, Наталья Степановна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы. Современные аспекты климактерия и патофизиологии гемостаза

1.1. Климактерический период.

1.2. Патофизиология гемостаза

1.3. Половые гормоны, влияние на гемостаз и сердечнососудистую систему.

1.4. Принципы заместительной гормональной терапии.

1.5. Антикоагулянтная терапия

Глава 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы исследования

Глава 3. Результаты обследования больных приобретенными пороками сердца и недостаточностью кровообращения до и после протезирования клапанов.

3.1. Оценка течения климактерического периода у женщин с приобретенными пороками сердца до и после протезирования клапанов.

3.2. Состояние системы гемостаза у пациенток разных возрастных групп с приобретенными пороками сердца до и после хирургической коррекции порока.

3.3. Динамика параметров гемостаза у женщин с климактерическим синдромом и приобретенными пороками сердца через 4, 7 и 13 месяцев после протезирования клапанов и на фоне заместительной гормонотерапии

Глава 4. Влияние заместительной гормональной терапии на качество жизни женщин после хирургической коррекции приобретенных пороков сердца.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Течение климактерического периода у женщин с приобретенными пороками сердца до и после протезирования клапанов»

Течение климактерия является одной из актуальных проблем гинекологии. Климактерический период является переходным периодом в жизни женщины и характеризуется постепенным угасанием функции яичников и возникающим дефицитом половых гормонов. В ряде случаев возможно появление ранних симптомов эстроген-дефицитного состояния, так называемого, климактерического синдрома. Климактерический синдром представляет патологический симптомокомплекс, включающий психоэмоциональные, обменно-эндокринные, нейровегетативные нарушения. У здоровых женщин в большинстве случаев встречается типичная форма климактерического синдрома с более легким и менее продолжительным течением, тогда как у больных хроническими заболеваниями часто возникает осложненная или атипическая форма климактерического синдрома с тяжелым и длительным течением (В. Г. Баранов, 1965; М. JI. Крымская, 1978; Е. М. Вихляева, 1966, 2000; G. Т. Bungar, 1975; I. D. Cooke, 1976). Психоэмоциональные и вегетососудистые нарушения приводят к истощению организма. Известны данные, что в среднем только у 20% женщин климактерический синдром протекает легко и проходит в течение одного года, у 80% он имеет более выраженный характер и длительное течение (до 5 лет и более).

Научные открытия последних лет, полученные в результате многочисленных эпидемиологических и клинических исследований, доказали, что эстрогены оказывают решающее действие не только на репродуктивную систему женщины, но и на многие жизненно важные функции организма (Е. М. Вихляева; Г. М. Савельева, 1998; В. Е. Балан, 1998; Romano J., 1981; Sherman В. М., 1987; Burger Н. G., 2000 и др.). Выраженное снижение уровня половых гормонов приводит к ряду неблагоприятных изменений в организме, снижению адаптационных возможностей, затрагивая все органы и системы, способствует развитию или ухудшению течения различных заболеваний (М. JI. Крымская, 1989;

В.И. Кулаков, В. П. Сметник и др., 1988, 2001). В связи с исчезновением защитного влияния эстрогенов на сердечно-сосудистую систему возрастает частота и усугубляется течение сердечно-сосудистых заболеваний (В. П. Сметник, И. Г. Шестакова, 2000; Krauss R. М., 1996; Pines A., Fishman Е. Z., 1993). В климактерическом периоде наблюдается ускорение свертываемости крови в основном за счет активации прокоагулянтного звена системы гемостаза (А. Д. Макацария, J1. А. Марченко, 1986), повышения функциональной активности тромбоцитов в результате снижения антиагрегатных свойств (Т. Б. Коган и др., 1983), снижения антикоагулянтного потенциала крови (Р. А. Маркорасян, 1982; J1. А. Марченко, 1985).

В настоящее время все больший интерес приобретает влияние используемой в клинической практике заместительной гормонотерапии на течение климактерического периода, изучение эстрогенного и прогестеронового воздействия на различные органы и системы. Большое научное и практическое значение представляет исследование воздействия заместительной гормонотерапии на гемостаз и сердечно-сосудистую систему (И. Г. Шестакова, 1999; В. П. Сметник, М. А. Репина, 2001; Krauss R. М., 1996; Haarbo J., 1999 и др.). Высказанная в 50-х годах гипотеза о кардиопротективном и антиатеросклеротическом действии эстрогенов приобрела в настоящее время широкое распространение.

Женщины, страдающие ревматическими пороками сердца, представляют особую категорию в связи с предъявляемыми к их лечению требованиями. Распространенность ревматических пороков сердца в Российской Федерации составляет 212. человек на 100 000 населения (Л. А. Бокерия, Р. Г. Гудкова, 2000).

Нарушение кровообращения при заболеваниях сердца может приводить к функциональным изменениям многих органов и систем, в том числе и в гипоталамо-гипофизарной системе, что также оказывает влияние на течение климактерия. Патологические маточные кровотечения, которые могут возникать в климактерическом периоде женщины, приводят к анемизации, нередко развиваются вторичные нарушения гемостаза, что может способствовать усугублению тяжести состояния больных приобретенными пороками сердца.

Декомпенсация сердечной деятельности с развитием недостаточности кровобращения приводит к резкому ухудшению состояния больной и необходимости хирургической коррекции порока.

Изучение особенностей течения климактерического периода у женщин с приобретенными пороками сердца и недостаточностью кровообращения несомненно представляет научный интерес и позволяет доказать возможность применения заместительной гормонотерапии в комплексной терапии больных после протезирования клапанов сердца наряду с непрямыми аитикоагулянтами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, гликозидами, диуретиками. Это явилось основанием для проведения данного научного исследования.

Цель настоящего исследования - улучшение течения климактерического периода на основании оценки его характера и проведения заместительной гормонотерапии у женщин с приобретенными пороками сердца до и после протезирования клапанов.

В соответствии с поставленной целью определены следующие задачи исследования.

1.Оценить характер течения климактерического периода у женщин с приобретенными пороками сердца.

2.Проанализировать влияние заместительной гормонотерапии на клиническое течение климактерического синдрома у женщин с механическими протезами клапанов сердца.

3.Определить особенности системы гемостаза и гемореологии у женщин с приобретенными пороками сердца до и после протезирования клапанов и на фоне заместительной гормонотерапии.

4.Изучить влияние заместительной гормонотерапии на качество жизни женщин с климактерическим синдромом и приобретенными пороками сердца после хирургической коррекции порока.

Научная новизна работы Впервые изучены особенности течения климактерического периода у женщин с приобретенными пороками сердца до и после протезирования клапанов. В результате исследования выявлено, что у данной категории женщин при развитии климактерического синдрома отмечена выраженная степень тяжести нейровегетативных, психоэмоциональных и обменно-эндокринных нарушений.

Впервые изучено влияние заместительной гормонотерапии на состояние гемостаза после протезирования клапанов сердца.

Установлено, что заместительная гормонотерапия фемостоном у женщин после протезирования клапанов сердца не оказывает отрицательного влияния на параметры гемостаза, способствует восстановлению функциональной активности тромбоцитов, нормализации времен свертывания, снижению фибриногенемии и дисфибриногенемии.

Впервые проведен анализ качества жизни женщин с приобретенными пороками сердца и климактерическим синдромом после протезирования клапанов. Обоснована эффективность заместительной гормонотерапии, подтвержденная достоверным улучшением показателей качества жизни.

Практическая значимость работы Проведенные исследования показали необходимость оценки тяжести климактерического синдрома и коррекции нейровегетативных, психоэмоциональных и обменно-эндокринных нарушений у женщин с приобретенными пороками сердца после протезирования клапанов.

Обоснована клиническая эффективность заместительной гормональной терапии фемостоном, которая заключалась в устранении или достоверном уменьшении вышеуказанных нарушений уже через 3 месяца и сохранялась через 12 месяцев приема.

Учитывая выявленное повышение функциональной активности тромбоцитов в отдаленном периоде после операции, на основании оценки общего коагуляционного потенциала большой группы обследованных больных, особенно не получавших заместительную гормонотерапию, можно рекомендовать прием антиагрегантов.

Проведенный анализ качества жизни позволил оценить физический, эмоциональный и социальный статус женщин с климактерическим синдромом в отдаленном периоде после оперативной коррекции порока сердца. Выявлено достоверное положительное влияние заместительной гормонотерапии на параметры качества жизни.

Положения, выносимые на защиту

1. Климактерический синдром у женщин с приобретенными пороками сердца проявляется тяжелой степенью выраженности нейровегетативных, психоэмоциональных и обменно-эндокринных нарушений.

2. У женщин с приобретенными пороками сердца в климактерическом периоде по сравнению с пациентками молодого возраста отмечаются достоверно более выраженные нарушения в системе гемостаза, предрасполагающие к тромботическим процессам.

3. Заместительная гормонотерапия у женщин после протезирования клапанов сердца не вызывает активации свертывающей системы крови, способствует восстановлению функциональной активности тромбоцитов, активности прокоагулянтного звена гемостаза.

4. Заместительная гормонотерапия фемостоном обладает высокой клинической эффективностью, заключающейся в достоверном снижении или ликвидации нейровегетативных, психоэмоциональных и обменно-эндокринных климактерических нарушений уже после 3 месяцев приема.

5. Гормональная коррекция климактерического синдрома у женщин с приобретенными пороками сердца после протезирования клапанов оказывает достоверное положительное влияние на функциональный, эмоциональный и социальный аспекты качества жизни.

Заключение диссертации по теме «Сердечно-сосудистая хирургия», Перякина, Наталья Степановна

выводы

1.У женщин перименопаузального периода с приобретенными пороками сердца в 35% случаев отмечено патологическое течение климактерия с развитием климактерического синдрома. Климактерический синдром у данной категории женщин имеет осложненную форму течения с выраженной степенью тяжести климактерических нарушений.

2.У женщин с приобретенными пороками сердца в перименопаузальном периоде до операции выявлена достоверно более выраженная активация факторов внутреннего пути свертывания и тромбинемия, чем в группе пациенток молодого возраста.

3.После протезирования клапанов сердца перед выпиской, на 14-е сутки, на фоне адекватной антикоагулянтной терапии сохраняется дисфибриногенемия и у 43% пациенток повышенная агрегационная активность тромбоцитов.

4.3аместительная гормонотерапия у женщин с климактерическим синдромом после протезирования клапанов сердца не оказывает отрицательного воздействия на параметры гемостаза, способствует восстановлению функциональной активности тромбоцитов, нормализации времен свертывания, снижению фибриногенемии и дисфибриногенемии. 5.Заместительная гормональная терапия у женщин с климактерическим синдромом и приобретенными пороками сердца после протезирования клапанов оказывает значимый лечебный эффект, который проявляется исчезновением или существенным ослаблением основных нейровегетативных, психоэмоциональных (в 90% случаев) и обменно-эндокринных нарушений (в 50% случаев) уже через 3 месяца приема с дальнейшим их уменьшением и сохраняется через 12 месяцев лечения. б.Анализ качества жизни, включающий оценку физического, эмоционального и социального статуса, показал эффективность заместительной гормонотерапии у женщин с приобретенными пороками сердца и климактерическим синдромом после протезирования клапанов, проявляющуюся в повышении функциональной активности, улучшении психоэмоционального состояния и социальной адаптации пациенток в 1,3-1,6 раза.

1.Оценка течения климактерического периода и выраженности климактерического синдрома у женщин с приобретенными пороками сердца до и после протезирования клапанов должна проводится с использованием индекса Куппермана в модификации Е. В. Уваровой (менопаузальный индекс) с выделением нейровегетативных, психоэмоциональных и обменно-эндокринных нарушений.

2.При оценке эффективности лечения женщин с приобретенными пороками сердца и климактерическим синдромом после протезирования клапанов рекомендуется проводить анализ качества жизни. Миннесотский опросник и определение индекса активности (DASI) являются наиболее удобными и надежными методами оценки качества жизни.

3.Женщинам со средней и тяжелой степенью выраженности климактерического синдрома после протезирования клапанов сердца целесообразно назначение заместительной гормонотерапии с целью коррекции вышеуказанных нарушений в среднем через 1 месяц после операции с предварительным клиническим обследованием репродуктивной системы.

4.Эффективность и безопасность приема двухфазного комбинированного препарата заместительной гормонотерапии фемостона, содержащего 17(3-эстрадиол (2 мг/сутки) и аналог натурального прогестерона дидрогестерон (10 мг/сутки в течение последних 14 дней 28-дневного цикла), у женщин с климактерическим синдромом после протезирования клапанов позволяет рекомендовать его в клинической практике.

5.С целью достижения стойкого эффекта заместительной гормонотерапии в лечении климактерического синдрома рекомендуемая длительность приема фемостона - 12 месяцев с возможным последующим его продолжением под контролем параметров гемостаза и гемореологии, гинекологического статуса, состояния молочных желез.

6.У женщин с климактерическими нарушениями после протезирования клапанов для обеспечения результата при антикоагулянтной терапии необходимы динамическое наблюдение и контроль параметров гемостаза в связи с активацией свертывающей системы крови.

7.Для своевременной коррекции агрегатного состояния крови необходимо проведение контроля функциональной активности тромбоцитов и реологических параметров.

ГЛАВА 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Гормональная регуляция играет чрезвычайно важную роль как в поддержании гомеостаза, так и в адаптации обменных процессов к изменениям внутренней и внешней среды организма. Недостаток половых гормонов может быть причиной различных патологических состояний [27, 38, 120, 131, 153].

Патогенетически обоснованная заместительная гормональная терапия является одним из основных методов лечения у женщин с патологическим течением климактерического периода [1, 118, 121, 135]. Она позволяет восстановить возрастной гормональный гомеостаз и нормализовать в соответствии с возрастом функциональную активность органов и систем, деятельность которых связана с половыми гормонами.

Цель проведенного нами исследования - улучшение течения климактерического периода на основании оценки его характера и проведения заместительной гормонотерапии у женщин с приобретенными пороками сердца до и после протезирования клапанов.

Для выполнения настоящей работы было обследовано 200 пациенток с приобретенными пороками сердца ревматической этиологии в возрасте от 19 до 56 лет, находившихся на лечении и динамическом наблюдении в НЦ ССХ им. А. Н. Бакулева РАМН с 1999 по 2002 год. Продолжительность заболевания ревматизмом составила в среднем 27,0±6,93 лет.

Все больные находились в III-IV ФК в соответствии с классификацией Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов (NYHA) с признаками недостаточности кровообращения IIA-НБ стадии (по классификации, разработанной Н.Д. Стражеско, В.Х. Василенко, 1936, Г.Ф. Лангом, 1938).

Женщины были распределены по возрастным группам. В возрасте от 19 до 44 лет - 48 человек, от 45 до 56 лет - 152 человека. Женщины старшей возрастной группы находились в перименопаузальном (климактерическом) периоде. Из пациенток старшего возраста отобраны 2 группы женщин с климактерическим синдромом. Первую группу составили 20 пациенток от 45 до 53 лет (основная), средний возраст -47,8± 1,06 лет, которым в послеоперационном периоде (в среднем через 1 месяц) была назначена заместительная гормонотерапия (ЗГТ) наряду с терапией непрямыми антикоагулянтами, ингибиторами АПФ, гликозидами, мочегонными. Во вторую группу (контрольную) были включены 30 женщин от 45 до 53 лет, средний возраст - 47,9± 1,48 лет, не получавших ЗГТ.

Оценка степени выраженности клинических проявлений КС -нейровегетативных, обменно-эндокринных и психоэмоциональных нарушений - произведена с помощью менопаузального индекса (индекса Куппермана в модификации Уваровой, 1982).

Исследовали показатели гемостаза, гемореологии и гематологической картины крови до операции, перед выпиской (14-е сутки), через 4, 7 и 13 месяцев после операции с помощью фотометрических, коагулометрических методов, определения вязкости, количества и агрегационной активности клеток крови.

Оценка качества жизни производилась с помощью современных специальных методик.

Перед назначением ЗГТ проведено тщательное обследование: ультразвуковое исследование органов малого таза, осмотр молочных желез и маммография, онкоцитологическое исследование соскоба из цервикального канала и с поверхности шейки матки, биохимический анализ крови.

При анализе менструальной функции возраст становления менструации был равен 13,4±0,55 года, продолжительность менструального цикла -26,9± 1,48 дней, длительность менструации - 4,5±0,87 дня. Женщины с ранним ревматическим анамнезом, предшествовавшим на несколько лет первой менструации, составили 20% от общего числа (п=40). У этих женщин отмечена большая частота поздних менархе - 19 больных (47,5%), неустановившийся менструальный цикл с продолжительностью от 30 до 60 дней - у 21 пациентки (52,5%). Репродуктивная функция была выполнена у 92% женшин старше 39 лет (п=140). Бесплодием страдали 19 человек: из них первичным - 16 (8%), вторичным - 3 (1,5%).

В структуре беременности 58% случаев занимали аборты (п=289). Общее количество родов составило 42% (n=209): 1 роды в анамнезе были у 78 женщин (55,7%), 2 родов - у 56 пациенток (40%), 3 и более родов - у 6 женщин (4,3%).

Возраст наступления естественной менопаузы колебался от 44 до 54 лет и был равен в среднем 48,7±0,84 лет. Признаки климактерического синдрома выявлены у 53 женщин (34,9%). Климактерические нарушения, проявившиеся впервые в пременопаузальном периоде, отмечались у 54,7% (п=29), у 28,3% (п=15) их появление совпало с менопаузой и у 17% (п=9) -в течение первых двух лет менопаузы.

С целью коррекции КС пациенткам первой группы была назначена ЗГТ фемостоном. До начала лечения у 60% обследуемых (п=12) отмечались нерегулярные кровотечения, у 40% женщин (п=8) - отсутствие менструаций от 1 до 2 лет. После 3 мес. приема фемостона у 80% пациенток (п=16) наблюдались менструалоподобные выделения, которые носили регулярный цикличный характер, были умеренными по объему, длительностью 3-5 дней, у 20% (п=4) отмечена аменорея.

До операции МИ для нейровегетативного и психоэмоционального симптомов соответствовал тяжелой степени выраженности, для обменно-эндокринных симптомов - средней степени. В основной и контрольной группах получены аналогичные данные степени выраженности КС. Наши данные о тяжести климактерического синдрома согласуются с положениями М. JI. Крымской и Е. М. Вихляевой (1986) о течении осложенной, или сочетанной, формы климактерического синдрома [13, 28].

В основной группе женщин через 4 месяца после операции на фоне лечения фемостоном отмечено значительное уменьшение выраженности проявлений КС. Так уже к концу 3 месяца заместительной гормонотерапии МИ для нейровегетативных и психоэмоциональных нарушений уменьшился в 3,4 и 3,8 раз соответственно, достоверно отличаясь от исходного уровня и данных контрольной группы через аналогичный период времени (р<0,01). Также отмечено постепенное уменьшение выраженности обменно-эндокринных нарушений, и через 4 месяца после операции их степень снизилась в 1,5 раза относительно дооперационных параметров, а через 7 месяцев - в 1,7 раза. В дальнейшем сохранялось положительное влияние ЗГТ на степень выраженности КС. Так через 13 месяцев МИ для нейровегетативных и психоэмоциональных проявлений снизился в 4,2 раза относительно исходных данных (р<0,01). А выраженность обменно-эндокринных нарушений уменьшилась в сравнении с дооперационным уровнем в 2,3 раза (р<0,01). Таким образом, снижение выраженности симптоматики наблюдалось уже через 3 месяца от начала регулярного приема фемостона. Наиболее эффективно были устранены нейровегетативные и психоэмоциональные симптомы. Достигнутый эффект в коррекции этих нарушений не снижался с течением времени. Следовательно, первые 3 месяца лечения являются определяющими как в уменьшении выраженности КС, так и в переносимости препарата женщинами. Полученные нами результаты согласуются с проведенными ранее исследованиями (J. Crisar с соавт., 1999; van Baal W. М., Kenemans Р. и др., 1999) [90, 155]. Однако наше исследование эффективности ЗГТ у женщин после протезирования клапанов сердца является первым, которое проводилось у данной категории пациенток. Ни в одном случае приема фемостона не выявлено патологических изменений, требующих его отмены. Переносимость комбинированной терапии эстрогенами и дидрогестероном была хорошей.

В контрольной группе также отмечена некоторая положительная динамика, но в значительно меньшей степени. МИ в этой группе женщин для нейровегетативного, обменно-эндокринного и психоэмоционального симптомов немного уменьшился и соответствовал средней степени выраженности, что, по-видимому, можно объяснить значительным положительным влиянием хирургической коррекции порока сердца на состояние здоровья женщин.

При обследовании системы гемостаза до операции выявлено достоверное различие в уровне фибриногена у женщин разных возрастных групп (р<0,001). По сравнению с пациентками молодого возраста, у которых в среднем уровень фибриногена был в норме, высокая концентрация фибриногена (выше 400 мг%) наблюдалась у женщин старшего возраста, находившихся в перименопаузальном периоде (от 45 лет и старше) с выраженными проявлениями климактерического синдрома (тяжелой степени) и клинической симптоматикой (мерцательная аритмия, артериальная гипертензия, недостаточность кровообращения ИБ ст.). Более высокая концентрация РФМК, являющихся маркером тромбинемии, отмечена у пациенток старшей группы (р<0,05). Укорочение времен свертывания свидетельствовало об активации внутреннего пути свертывания крови, тромбинемии и повышенном фибринообразовании и было достоверно более выражено в группе женщин старшего возраста (р<0,05). При наиболее выраженном укорочении тромбинового времени отмечены более высокие значения активности антитромбина III, свидетельствовавшие об активации антикоагулянтной системы крови в ответ на тромбинемию. В первой возрастной группе в большем количестве случаев отмечено повышение активности антитромбина III, тогда как снижение его активности было более значимо во второй возрастной группе, что свидетельствовало об истощении резервов системы антикоагуляции у пациенток старшего возраста. Высокий уровень плазминогена указывал на более выраженную напряженность фибринолиза в старшей возрастной группе. Повышенная активность фибринолитической системы подтверждалась наличием в крови маркера тромбообразования и фибринолиза - Д-димера. При оценке функциональной активности тромбоцитов и реологических параметров крови до операции увеличение агрегации тромбоцитов и повышенная вязкость плазмы были отмечены в группе пациенток старшего возраста. Средний возраст женщин с повышенной агрегацией тромбоцитов составил 50,0±4,9 лет (р<0,05). Выявлена прямая корреляционная зависимость между вязкостью плазмы и уровнем фибриногена (г=0,43; р<0,001).

Перед выпиской, на 14-е сутки после операции, достоверных различий в исследуемых параметрах по группам не выявлено. У подавляющего большинства пациенток отмечен рост гиперфибриногенемии и фибринмономерных комплексов. В первой группе уровень фибриногена в среднем превысил исходный уровень в 1,8 раза. Во второй возрастной группе его концентрация была в 1,5 раза выше дооперационных значений. Отмечена положительная динамика значений АЧТВ и ТВ в сравнении с дооперационными, но у большей части женщин сохранялось их умеренное укорочение. У большинства обследованных женщин выявлено снижение активности антитромбина III и протеина С и повышение уровня плазминогена. Агрегационная активность тромбоцитов у 43% всех пациенток (п=86) была повышена и равна 65,8±2,9%. Более выраженное повышение агрегации тромбоцитов отмечено у женщин старшего возраста.

При детальной оценке параметров гемостаза до и после операции в динамике у женщин старшей возрастной группы были получены следующие результаты.

До операции выявлена гиперфибриногенемия и повышенное фибринообразование (уровень РФМК превышал норму в среднем в 2,8 раза). На 14-е сутки после операции у подавляющего большинства пациенток сохранялись гиперфибриногенемия и повышенный уровень фибрин-мономерных комплексов. Через 4, 7 и 13 месяцев после операции концентрация фибриногена и РФМК в контрольной группе пациенток, хотя и имела тенденцию к снижению, оставалась повышенной. В основной

До операции отмечена активация внутреннего пути свертывания крови и тромбинемия. Более выраженное укорочение АЧТВ ассоциировалось с таковым укорочением и тромбинового времени, что свидетельствовало об активном фибринообразовании. На 14-е сутки после операции, несмотря на проводимый курс антикоагулянтной терапии, у обследуемых женщин сохранялось укорочение вышеуказанных параметров, однако в меньшей степени. Через 7 и 13 месяцев наблюдения в основной группе у подавляющего большинства женщин, принимавших ЗГТ, отмечена нормализация времен свертывания крови. В группе контроля через 13 месяцев отмечено небольшое укорочение АЧТВ и ТВ у 60% (п=19) и 80% (п=24) пациенток соответственно.

До операции наряду с активацией внутреннего пути свертывания повышался антикоагулянтный потенциал крови. Однако у 23,7% женщин (п=36) отмечено снижение активности AT III (в среднем на 30%). Это могло быть связано с длительным течением заболевания и недостаточностью кровообращения ПА-ПБ ст., что у части пациенток привело к истощению резервов противосвертывающей системы крови. Анализ представленных данных показал, что повышенные и нормальные значения протеина С определялись у больных с высокими и нормальными значениями активности AT III, у 28% пациенток (п=21) с нормальной активностью AT III было отмечено снижение активности протеина С. А у 75% пациенток (п=27) с низким уровнем AT III (до 63,8%) отмечалось повышение уровня протеина С. У оставшихся 25% пациенток (п=9) с низким значением AT III активность протеина С была снижена. Это также могло быть следствием истощения резервов противосвертывающей системы крови в эндотелии сосудистой стенки. На 14-е сутки после операции выявлено снижение активности ингибиторов свертывания крови. В группу с пониженным уровнем антитромбина III вошли женщины с исходно пониженным и нормальным его уровнем. Через 4, 7 и 13 месяцев наблюдалось восстановление активности антитромбина III. Так через 13 месяцев его активность в основной группе была снижена лишь у 10% (п=2), а в группе контроля - у 13% женщин (п=4). В наших исследованиях при наблюдении в динамике после операции отмечено снижение активности протеина С в основной и контрольной группах в среднем на 30-40% от нормы. Низкие показатели протеина С в послеоперационном периоде могут являться причиной тромбообразования. В связи с чем мы считаем целесообразным контроль активности протеина С в динамике после операции.

До операции уровень плазминогена была повышен у большинства пациенток. Нами отмечено, что повышение его концентрации наблюдалось в 61% случаев (п=25) высокой активности антитромбина III и в 76% случаев (п=57) нормальной его активности. Однако самые высокие цифры плазминогена отмечены при низкой активности антитробина III. Это могло свидетельствовать о дисбалансе в функционировании систем противосвёртывания и фибринолиза у женщин старшего возраста. При наблюдении через 4, 7 и 13 месяцев после коррекции порока в контрольной группе отмечено постепенное восстановление уровня плазминогена. Через 13 месяцев наблюдения уровень плазминогена в основной группе пациенток, принимавших ЗГТ был в норме в 70% случаев (п=14), тогда как в контрольной группе - у 50% женщин (п=15). Результаты наших исследований свидетельствовали о нормализации фибринолиза на фоне ЗГТ, что подтверждалось достоверным снижением Д-димера в основной группе к 13 месяцам наблюдения. Это, по-видимому, могло объясняться положительным влиянием ЗГТ на фибринолитические резервы сосудистого эндотелия.

Изменение показателей гемостаза коррелировало с реологическими показателями. До операции у женщин старше 45 лет в сравнении с пациентками молодого возраста отмечены более выраженные изменения вязкости плазмы. После операции через 13 месяцев наблюдения у 70% женщин (п=14), принимавших ЗГТ, вязкость плазмы вернулась к нормальным значениям. Тогда как в контрольной группе вязкость плазмы вернулась к норме только у 10% пациенток (п=3).

Достоверные различия в агрегационной активности тромбоцитов свидетельствовали о нарастающей дисфункции тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза до операции у пациенток старшего возраста. В наших исследованиях после операции отмечено нормализующее функцию тромбоцитов влияние ЗГТ. Так, у 85% женщин (п=17), получавших фемостон, к 13 месяцам агрегация тромбоцитов соответствовала норме. В контрольной группе нормальная агрегация была только в 60% случаев (п=18). Положительное влияние ЗГТ на агрегацию тромбоцитов подтверждается исследованием В. П. Сметник с соавт., 2001 [40].

Полученные ранее данные о влиянии ЗГТ на состояние гемостаза неоднозначны. В проведенном в США рандомизированном исследовании -The Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS), в которое были включены 2500 женщин с ишемической болезнью сердца, в группе пациенток, принимавших ЗГТ, в первый год приема риск тромбоэмболических осложнений был в 3 раза выше, чем у женщин, получавших плацебо. В дальнейшем этот риск снижался [134]. Следует учесть, что большинство зарубежных исследований, в том числе в США, проводилось с использованием препаратов, содержащих конъюгированные эстрогены, которые представляют собой комбинацию из более 10 эстрогенов, полученных из мочи жеребых кобыл, метаболизм которых до конца не установлен. Период полувыведения конъюгированных эстрогенов составляет 60 часов, тогда как других пероральных эстрогенов, в том числе 1713-эстрадиола и эстрадиола валерата, - 10-12 часов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Перякина, Наталья Степановна, 2004 год

1. Аверков О.В., Явелов И.С. Основные направления антитромботического лечения ишемической болезни сердца // Кардиология. 1997. №3. С.89-95.

2. Барабанова Е.В. Влияние заместительной гормонотерапии на систему гемостаза при патологическом климактерии // Акушерство и гинекология. 1986. №5. С. 35-38.

3. Баранов В.Г. Климакс и патогенез некоторых нарушений климактерического периода // Клиническая медицина. 1960. №12, С. 18-23.

4. Баркаган З.С., Еремин Г.Ф., Мазырко А.В., Тамарин И.В. Активация фактора VII, как глобальный маркер тромбофилического состояния // Кардиология. 1986. №6. С. 121-125.

5. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2001. С. 10-44.

6. Беленков Ю.Н. Определение качества жизни у больных с хронической сердечной недостаточностью // Кардиология. 1993. №2, С.5-8.

7. Бокерия JI.A., Никонов С.Ф., Олофинская И.Е. Некоторые аспекты кардиохирургии у больных пожилого возраста: особенности, прогноз, качество жизни // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2002. №2, С. 46-50.

8. Болезни сердца и сосудов // под ред. Е.И. Чазова. М.: Медицина, 1992. Т. 2. С. 136-176.

9. Ю.Броженко В.В. Влияние заместительной гормональной терапии на артериальную гипертензию при лечении климактерического синдрома у женщин после пангистерэктомии. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Москва, 2001. 24 стр.

10. Вейн A.M., Соловьева А.Д., Колосова О.А. Вегето-сосудистая дистония. М.: Медицина, 1981. 317 с.

11. Вихляева Е.М. Климактерический синдром. В кн.: Руководство по эндокринной гинекологии // под редакцией Е.М. Вихляевой. М.: МИА, 2002. С. 603-650.

12. Гендлин Г.Е., Самсонова Е.В., Бухало О.В., Сторожаков Г.И. // Сердечная недостаточность. 2000. Т.1, №2, С. 74-80.

13. Гиляревский С.Р., Орлов В.А. Оценка качества жизни больных ревматическими пороками сердца: методические подходы // Кардиология. 1992. №6. С. 49-53.

14. Гиляревский С.Р. Клинический анализ отдаленных результатов протезирования митрального клапана. Дисс. . докт. мед. наук. Москва, 1998.

15. Гоготадзе И.Н. Особенности течения климактерического периода у женщин, страдавших в детородном возрасте дисфункциональными маточными кровотечениями. Дисс. . канд. мед. наук. Москва. 1984.

16. Грезер Т., Циммерманн Т., Шредер Й., Ойттель М. // Pharmedicum. 1996. №1. С. 6-8.

17. Дильман В.М. Симптом "приливов" как показатель повышенной деятельности гипоталамических центров // Журнал общества невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1959(59). №1.С.51-53.

18. Ильин В.Н. Пограничные психические состояния и особенности личности гинекологических больных с гормональными дисфункциями. Автореф. дисс. докт. мед. наук. Москва, 1988.

19. Ишемическая болезнь сердца (вопросы патогенеза, диагностики, лечения) // под ред. В.А. Алмазова, JI.B. Чирейкина. Д.,1990. С.7-45.

20. Климович Л.Г. Маркеры активации гемостаза при противо-тромботической терапии у больных ишемической болезнью сердца. Дисс. докт. мед. наук. Москва, 2000.

21. Клиническая эндокринология // под ред. Н.Т. Старковой. Руководство для врачей. М.: Медицина, 1991. С. 113-116, 118-262.

22. Кодиров М. Гемодинамический эффект протезирования митрального клапана. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва, 1974. 28 стр.

23. Крыжановская И.О. Системные механизмы старения у женщин в пери-и постменопаузе, патогенетическое обоснование стратегии менопаузальной терапии. Автореф. дисс. . докт. мед. наук. С.Петербург, 2000. 37 стр.

24. Крымская М.Л. Климактерический период. М.: Медицина. 1989. 271 с.

25. Кудряшова О.Ю. Половые различия у больных ишемической болезнью сердца: генотип гена AT2R1, эндотелиальная регуляция сосудистоготонуса и система гемостаза. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Москва, 2000.25 стр.

26. Лечение оральными антикоагулянтами // Рекомендации Всероссийской Ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов им. А.А. Шмидта Б.А. Кудряшова. Москва. 2003. 48 стр.

27. Либис Р.А., Коц Я.И., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Качество жизни как критерии успешной терапии больных с хронической сердечной недостаточностью // Русский медицинский журнал. 1999. Т. 7. №2. С. 84-87.

28. Макацария А.Д., Мищенко А.Л. Значение и возможности исследования тромбоцитарного звена системы гемостаза в акушерско-гинекологической практике // Акушерство и гинекология. 1985. №10. С. 71-77.

29. Мануйлова И.А. Нейроэндокринные изменения при выключении функции яичников. М.: Медицина, 1972.34,Орлов В.А., Гиляревский С.Р. Проблемы изучения качества жизни в современной медицине: обзорная информация. М., 1992.

30. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Возможности диагностики нарушений гемостаза и перспективные направления антитромботической терапии при ишемической болезни сердца // Кардиология. 1996. № 5. С. 4-10.

31. Папаян Л.П. Современное представление о механизме регуляции свертывания крови // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. №3. С. 7-11.

32. Перцов С.С., Сосновский А.С., Кубатиев А.А., Пирогова Г.В. Влияние интерлейкина-ip на агрегацию тромбоцитов у крыс Август, Вистар и ВЭГ при остром эмоциональном стрессе. Бюлл. экспер. биол. 1997. 124 (8). С. 144-147.

33. Пиляева Н.Г. Изменения функционального состояния сердечнососудистой системы при климактерической миокардиодистрофии нафоне заместительной гормонотерапии. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Москва, 2001. 24 стр.

34. Померанцев В.П. Диагноз, лечение и качество жизни // Клиническая медицина, 1989. № 9. С.3-8.

35. Руководство по климактерию / под ред. В.П. Сметник, В.И. Кулакова. М.: МИА, 2001. С. 19-26, 120-139.

36. Самсонова Н.Н. // Клинико-лабораторное обоснование трансфузионной тактики в сердечно-соудистой хирургии. Дисс. . докт. мед. наук. Москва, 1998.

37. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы. М.: МИА, 1999.614 с.

38. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я., Жаров Е.В., Кожин А.А., Кириллова Е.А. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии. М.: Русфармамед, 1995. С. 254-268.

39. Система гемостаза и реология крови у больных ишемической болезнью сердца кардиохирургического профиля, методы диагностики и контроля / Метод, рекомендации под ред. академика РАМН JI.A. Бокерия. Москва, 2001. 32 с.

40. Сметник В.П., Ткаченко Н.М., Глезер Г.А., Москаленко Н.П. Климактерический синдром. М.: Медицина, 1988,283 с.

41. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. М.: МИА, 1999. С.241-266.

42. Струкова С.М. Современные представления о механизмах свертывания крови // Журнал Межрегиональной общественной организации специалистов по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов им. А. А. Шмидта Б.А. Кудряшова. 2002. С. 21-26.

43. Фермилен Ж., Ферстрате М. Тромбозы // перевод с англ. М.: Медицина, 1986. 333 с.

44. Archer J.S. Depression, estrogen and neurotransmitters in themenopausal woman. The millennium review 2000, Edited by John Studd. P. 127-139.

45. Audemir E., Ekici E., Segkin N. et al. Effects of estrogen and progestogen on arterial blood flow in postmenopausal women // VII International Congress on the Menopause, Stockholm. 1993. P. 27.

46. Bak A.A., Witteman J.C. M., Planellas J. et al. // XI International Symposium on Atherosclerosis, Paris. 1997. P. 178.

47. Barret-Connor E., Bush T.L. Estrogen and coronary heart disease in women. // J. Amer. Med. Assoc. 1991. Vol. 265. P. 1861-1867.

48. Baumgartner H.R., Tschopp T.B. and Weiss H.J. // Platelet interaction with collagen fibrils in flowing blood. II. Impaired adgesionand aggregation in bleeding disorders// Thromb. Haemost. 1997. Vol.37. P. 17-27.

49. Beljic Т., Prelevic G.M. The effect of hormone replacement therapy on aortic flow velocity in healty postmenopausal women // VII International Congress on the Menopause, Stockholm. 1993. P. 72.

50. Beljic Т., Prelevic G.M. The effect of hormone replacement therapy on cardiac function in healty postmenopausal women // Gynecological Endocrinology. New-York London. 1995. Vol. 9 (Suppl. 1). P. FS26.

51. Beljic Т., Babic D., Marincovic J., Prelevic G.M. Effect of estrogen replacement on cardiac function in postmenopausal women with and without flushes// Gynecol. Endocrinol. 1999. Vol. 13. P. 104-112.

52. Berg G., Gottgall Т., Hammar M., Lindgren R. Climacteric symptoms among women aged 60-62 in Linkoping, Sweden, in 1986 // Maturitas. 1988. Vol. 10, No.3, P. 193-199.

53. Bick Rodger L. Defects of hemostasis in cardiopulmonary bypasse and others extracorporeal circuits // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 1988. Vol. 6.No.3.P. 183-202.

54. Boger R.H., Bode-Boger S.M., Fralich V.C. // Atherosclerosis. 1996. Vol. 127. P. 1-11.

55. Braunwald E. Valvular heart disease // Heart Disease, Philadelphia, Saunders. 1984. P. 1063.

56. Brenner P.F. The menopause // West. J. Med. 1982. Vol. 136, No.3. P. 305-312.

57. Cano A., Ballester M. J., Balanza R., Bonella-Musoles F. Effects of HRT on uterine arterial status in hypoestrogenic woven // VII International Congress on the Menopause, Stockholm. 1993. P. 39.

58. Carlstedt-Dure J. Sateillite symposium «Aerodiol a new therapeutik approach to HRT» // Europ. Congress on osteoporosis, Berlin, 1998. P. 4-5.

59. Caudron J., Hendrickx B. Comparison of two equine oestrogen-didrogesterone regimens in the climacteric // Maturitas. 1988. Vol. 10. P. 133-141.

60. Chen Y.T., Kan M.C., Chen J.S. Contributing factors to formation of left atrial spontaneous echo contrast in mitral valvular disease // J. Ultrasound Med. 1990. Vol. 9. P. 151-155.

61. Cicinelli E., Ciccone M., Federici A. et al. Estradiol improves vascular control in postmenopausal women: a preliminary study. XV World Congress on Fertility and Steriliti. Montpelier. 1995. Special 1. Vol. 23 (Suppl. 9). P. 37.

62. Cirino G., Napoli C., Bucci M., Cicala C. TIPS. 2000. Vol. 21. P. 170-172.

63. De Lignieres B. HRT and cardiovascular risks // II Congress of the European Menopause Society, Madrid. 1992. P. 47.

64. De Melo N.R. // Impact of HRT on blood pressure and coagulation // II Congress of the European Menopause Society, Madrid. 1992. P. 57.

65. Eckstein N., Pines A., Fisman E.Z. et al. The effect of hypoestrogenic state, induced by gonadotropin releasing hormone agonist, on doppler-derived parameters of aortic flow // VII International Congress on the Menopause, Stockholm. 1993. P. 14.

66. Erickson G.F. Ovarial Anatomyband Physiology // Menopause (biology and pathobiology) / Eds.: R.A. Lobo, J. Kelsey, R. Marcus. Academik Press, 2000. P. 13-31.

67. Esmon C.T. The roles of protein С and thrombomodulin in the regulation of blood coagulation // J. Biol. Chem. 1989. Vol. 264. P. 4743.

68. Esmon C.T. Defects in natural anticoagulant pathways as potential risk factors for myocardial infarction // Circulation. 1997. Vol. 96. P. 9-11.

69. Esmon C.T. // Haematologica. 2000. Vol. 84. P. 254-259.

70. Farhat M., Abi-Younes S., Vargas R. et al. Vascular nongenomic effects of estrogen. In: Sex steroids and the cardiovascular sistem // Ed. by Ramwell P., Rubanyi G., Schillinger E. 1992. Schering Foundation Workshop 5. P. 145-156.

71. Fletcher C.D., Godfree V.A., Farisc E. et al. A comparison of the effects of two HRT regimes on lipids, blood pressure and vascular responsiveness // VII Internacional Congress on the Menopause, Stockholm. 1993. P. 39.

72. Folsom A., Wu K., Davis C. et al. // Atherosklerosis. 1991.Vol.91. P.191-205.

73. Fraser D., Padwick M.L., Vhitehead M.I. et al. Presence of an oestradiol receptor-related protein in the skin: changes during the normal menstual cycle. // Br. J. Obstet. Gynecol. 1991. Vol. 98. P.1277-1282.

74. Gangar K.F., Vyas S., Whitehead M.I. et al. Pulsatiliti index in internal carotid artery in relation to transdermal oestradiol and time since menopause // Lancet. 1991. Vol. 338. P. 839-842.

75. Gelehrter F.D., Senycer-Laszuk R. Thrombin induction of plasminogen activator in cultured endothelial cells // J. Clin. Invest. 1988. Vol. 77. P. 165-169.

76. Gelfand M., Fugere P., Bissonnette F. Cardiovascular risk factors during sequentially combined 17b oestradiol and dydrogesteron (Femoston); results from one-year study in postmenopausal women // Maturitas. 1997. Vol.26. P. 125-132.

77. Gibson M., Diaz L., Kandarpa K. et al. // Atherosclerosis Thrombosis. 1993. Vol. 13. P. 310-315.

78. Gilligan D., Quyumi A., Johonson G., Cannon R. Estradiol acutely potentiates coronary endothelium-dependent vasodilatacion in postmenopausal women// Circulation. 1993. Vol. 88. P. 1-79.

79. Goldman L., Hashimoto В., Cook F. et al. Comparative reproducibility and cvalidity of systems for assessing cardiovascular functional class: advantages of a new specific activity scale // Circulacion. 1981. Vol. 64. No.6. P. 1227-1234.

80. Gougeon A., Echochare R., Thalabard R. // Biol. Reprod. 1994. Vol. 50. P. 653-663.

81. Grisar J., Travica S., Metka M., Pietschmann P. Hormone replacement therapy with 17p-estradiol-didrogesterone: results of a three-month prospective open label study // Wien. Klin. Wochenschr. 1999. Vol. 111. P. 1035-1043.

82. Halbreich U. Role of estrogen in postmenopausal depression // Neurology. 1997. Vol. 48. No.5. P. 16-20.

83. Handin R. and Loscalso J. Hemostasis thromosis fibrinolisis and cardiovaskular diesease // P. 1767-1789.

84. Heirich I., Sandkamp M., Korott R. et al. // Clin. Chem. 1991. Vol. 37. P. 1950-1954.

85. Henriksson P., Stege R., Green K. // Eur. J. Clin. Invest. 1996. Vol. 26. P. 1186-1188.

86. Hillard T.C., Bourne Т.Н., Crook D., Whitehead M.I. Do oestrogen influens arterial tone by non-lipid-mediated mechanisms? In: Contraversies in hormone replacement therapy: Some Qustions Answered // Ed. by Whitehead M. I. Schering. 1990. P. 39-45.

87. Hillard T.C. Hormone replacement therapy and arterial tone // II Congress of the European Menopause Society, Madrid. 1992. P.57.

88. Hillard T.C., Bourne Т.Н., Whitehead M.I. et al. Different effects of transdermal estradiol and sequential progestogens on impedance to flow within the uterine arteries of postmenopausal women // Fertil. Steril. 1992. Vol. 58. P. 953-963.

89. Hirsh J., Poller L., Deykin D., Levine M., Dalen J.E. Optimal therapeutic range for oral anticoagulants // Chest. 1989. Vol. 95 (Suppl.). 5S-1 IS.

90. Hlatky M.A., Boineau R.E., Higginbotham M.B. et al. A brief selfadministered questionnaire to determine functional capacity (the Duke Activity Status Index) // Amer. J. Cardiol. 1989. Vol. 64. P. 651-654.

91. Horstkotte D. Abnormal cardiac anatomy and physiology // Thrombosis embolism and bleeding. ICR Publishers London. 1992. P. 31-69.

92. Horstkotte D. Pravention intrakardialer Thromben und systemischer Evbolien nach Herzklappenersatz // Hamostaseologie. 1993. Vol. 13. P. 172-180.

93. Horstkotte D., Schart R.E., Schultheip H.P. Intracardial Thrombosis: Patient-related ahd device-related factors // J. Heart Valve Dis. 1995. Vol. 4. P. 114-120.

94. Kannel W.B., Wolf Ph. A., Castelli W.P., D'Agostino R.B. Fibrinogen and risk of cardiovaskular disease // JAMA. 1987. Vol. 258. P. 1183-1186.

95. Kol A., Libby P. // TCM. 1998. Vol. 8. P. 191-199.

96. Laszik Z., Mitro A., Taylor F.B.Jr., Ferrell G., Esmon C.T. Human protein С Receptor is present primarily on endothelium of large blood vessels: implications for the control of the protein С pathway // Circulation. 1997. Vol. 96, No. 10. P. 3633-3640.

97. Levine H.J., Pauker S.G., Eckman M.H. Antithrombotic therapy in valvular heart disease // Chest. 1995. Vol. 108 (Suppl.). 360S-370S.

98. Libby P., Egan D., and Skarlatos S. // Circulation. 1998. Vol. 96. P. 4095-4103.

99. Luotola H. //Ann. Clin. Res. 1983. Vol. 15 (Suppl. 38). P. 11-21.

100. McKenna R. Abnormal coagulation in the postoperative period contribution to excessive bleeding // Med. Clin. North Am. 2001. Vol. 85. No.5. P. 1277-1310.

101. Meade T.W., Brozovik M., Chakrabarti R.R. et al. Haemostatic function and ischaemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study// Lancet. 1986. P. 533-537.

102. M.J. Van der Mooren. The Influence of Postmenopausal Oestradiol-Didrogesteron Therapy on Blood Pressure // VIII International congress on the Menopause, Sidney, Australia. 1996. P. 99-100.

103. Mueck A.O., Seeger H., Lippert Т.Н. Effect of transdermal or oral estradiol on vasoactive agents in postmenopausal women // Gynekolog. Endocrinology, New-York, London. 1995. Vol. 9 (Suppl. 1). P. 11.

104. Myatovic V., Kenemans P., Netllenbos C. et al. Fertil. Steril. 1998. Vol. 69. No. 5. P. 876-882.

105. Nabulsi A.A., Folsom A.R., White A. et al. Association of hormone replacement therapy with various cardiovascular risk factors in postmenopausal women //New Engl. J. Med. 1993. Vol. 328. P. 1069-1075.

106. Nesheim M., Wang Wei Boffa M., Nagashima M., Moser J., and Bajzar L. // Thromb. Haemost. 1997. P. 386-391.

107. Oian P., Osterud B. // Maturitas. 1996. Vol. 23 (Suppl.). S. 573-605.

108. Pearlstein Т., Rosen K., Sone A. Mood disorders and menopause // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1997. Vol. 26. P. 279-294.

109. Penotti M., Castiglioni E., Farina M. et al. Blood flow variation in internal carotid and middle cerebral artery induced by postmenopausal hormone replacement therapy // VII International Congress on the Menopause, Stockholm. 1993. P. 39.

110. Perlman J.A., Wolf P.H., Ray R., Liberknecht G. Cardiovascular risk factors premature heart disease, and all mortality in cohort of Northern California women//Amer. J. Obstet. Gynecol. 1988. Vol. 158. P. 1568-1573.

111. Pines A., Fishman E.Z., Lero L. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1991. Vol. 164. P. 806-812.

112. Pines A., Fishman E.Z., Ayalon D. Long temp effect of hormone replacement therapy in Doppler-derived parameters of aortic flow in postmenopausal women// Chest. 1992. Vol. 102. No.5. P. 1496-1498.

113. Pines A., Fishman E.Z., Lero L. et al. Menopausa related changes in left ventricular wall thickness. VII International Congress on the Menopause, Stockholm. 1993. P. 14.

114. Pizzo S.V., Levis J.G., Cambell E.E. Fibrinolytic response and oral contraceptives associated Thromboembolism // Contraception. 1981.Vol. 23. P. 181-186.

115. Plow E.F., Strouji A.H., Meyer D. et al. Evidence that three adhesive proteans interact with a common recognition site on activated platelets // J. Biol. Chem. 1984. Vol. 259. P. 5388-5399.

116. Preissner К. Anticoagulant potential of endothelial cell membrane components//Hemostasis. 1988. Vol. 18. P.271-306.

117. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on coronary prevention // Eur. Heart J. 1998.Vol. 19. P. 1434-1503.

118. Razau G., Heaton K.W., Bolton C.H. Coronary heart disease risk factors in relation to menopause // Q. J. Med. 1992. Vol. 85. P.307-308.

119. Ridker P.M., Vaughan D.E., Stampfer M.J. et al. Endogenous tissue-type plasminogen activator and risk of myocardial infarction. Lancet. 1993. Vol. 341. P. 1165-1168.

120. Riedel M., Rarrlenbeul W., Lichtlen P. Ovarian sex steroids and atherosclerosis // Clin. Investig. 1993. Vol.71. P 406-412.

121. Rosenberg R.D. and Rosenberg J.S. Natural anticoagulant mechanisms // J. Clin. Invest. 1984. Vol. 74.- P. 1-15.

122. Rosendaal F.R., Helmerhorst F.M., Vandenbroucke J.P. Oral Contraceptives, Hormone Replacement Therapy and Thrombosis // XVIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Paris. 2001. P. 112-119.

123. Rossano G., Sarell P., Poole-Wilson P., Collins P. Beneficial effects of oestrogen on exercise induced myocardial icshemia in women with coronary artery disease // Lanctn. 1993. Vol. 342. P. 133-16.

124. Samsioe G. Metabolic effects of reproductive hormones. In: Hormones in gynecological endocrinolocy //1991. P. 589-597.

125. Samsioe G., Andersson K., Mattson L.A. et al. A potential additional mechanism for the cardioprotection by HRT // VII International Congress on the Menopause, Stockholm. 1993. P. 80.

126. Sarell P., Lindsay D., Rosano G. Angina and normal coronary arteries in women gynecologic findings // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1992. Vol. 167. P. 467-471.

127. Sator M.O., Nagele F., Travica S. et al. Clinical profile of a new hormone replacement therapy containing 2 mg 17p-estradiol and 10 mg dydrogesterone // Maturitas. 2000. Vol. 34. P. 267-273.

128. Schleef R.R. and Loscutoff D.S. Fibrinolytic system of vascular endothelial cells. Role of plasminigen activator inghibitors // Haemostasis. 1998. Vol. 18. P. 328-341.

129. Schneider L.S., Small G.W., Yamilton S. Estrogen replacement and response to fluoxetine in a multicenter geriatric depression trial // Am J. Geriatric Pcychiatry. 1997. Vol. 5. P. 97-106.

130. Schunkert Y., Danser A.N J., Hense H.W. et al. // Circulation. 1997. Vol. 95. P. 39-45.

131. Schwartz U., Kobsar A., Koksch M. et al. Biochem Pharmacol. 2000. Vol. 60. P. 1399-1407.

132. Seed M. Sex hormones, lipoproteins, and cardiovascular risk // Atherosclerosis. 1991. Vol. 90. P. 1-7.

133. Seed M., Doherty E., O'Connor В., Reaveley D. Effect of high endogenous oestradiol on lipoprotein concentrations // J. Endocrinol. 1991. Vol. 131. P. 73.

134. Session D.R., Kelly A.S., Jewelewioz R. Current concepts in estrogen replacement therapy in the menopause // Amer. J. Fertil. Steril. 1993. Vol. 59. No.2. P. 277-285.

135. Shattil S.J. Platellets and their membranes in hemostasis: Phisiology and pathophisiologi // Ann. Intern. Med. 1981. Vol. 94. P. 108-118.

136. Special writing group. Cardiovascular disease in women // Circulation. 1993. Vol. 88. P. 1999-2009.

137. Spyridopoulos I., Sullivan A.B., Kearney M. et al. // Circulation. 1997. Vol. 95. P. 1505-1514.

138. Sullivan J., Van der Zwaag V., Hughes J. et al. Estrogen replacement and coronary heart disease: effect on survival in postmenopausal women // Arch. Intern. Med. 1990. Vol. 150. P. 2557-2562.

139. Svanberg L. Effect of estrogen deficiency in women castrated when young // Acta Obstet. Ginecol. Scand. 1982. Vol. 106. P. 11-15.

140. Tikkanen M.J. Mechanisms of cardiovascular protections by postmenopausal hormone replacement therapy // Cardiovascular rise factors. 1993. Vol.3. P. 138-143.

141. Warkentin Т.Е. Hemostasis and atherosclerosis // Can. J. Cardiol. 1995. Vol. 11 (Suppl.). 29C-34C.

142. Wenger N.K., Mattson M.E., Furberg C.D., Elinson J. Assesstment of quality of life in clinical trials of cardiovascular therapies // Amer. J. Cardiol. 1984. Vol. 54. P. 908-913.

143. Wilhelmsen L., Svardsudd K., Korsan-Bengstren K. et al. Fibrinogen as a risk faktor for stroke and miokardial infarction // New Engl. J. Med. 1984. Vol. 311. P. 501-505.

144. Williams G.N. Quality of life and its impact on hypertensive patients // Amer. J. Med. 1987. Vol. 82. P. 99-105.

145. Williams J.K., Adams M.R., Herrington D.M., Klopferstein H.S. Estrogen modulates responses of atherosclerotic coronary arteries // Circulation. 1990. Vol. 81. P. 1680-1687.

146. Williams J.K., Adams M.R., Herrington D.M., Clarkson T.B. Short term administration of estrogen and vascular responses of atherosclerotic coronary arteries // J. Am. Coll. Cardiol. 1992. Vol. 20. P. 452-457.

147. Ylikorkala O., Mikkola Т., Viinikka L. Hormone Replacement therapy affect the function of endothelial cells // J. Gynecological Endokrinology. 1996. Vol.10 (Suppl. 4). P. 20-22.