Тандемные превращения конденсированных пиразинов и β-карболинов под действием активированных алкинов. Новый подход к синтезу конденсированных 1,4-диазоцинов, азонинов и азецинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Титов, Александр Анатольевич

• Титов, Александр Анатольевич
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Титов, Александр Анатольевич

Список используемых сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1. Синтез диазоцинов.

1.1. Синтез дибензо[с^][1,2]диазоцина.

1.2. Методы получения конденсированных [1,3]диазоцинов.

1.3. Методы получения конденсированных [1,4]диазоцинов.

1.4. Методы получения конденсированных [1,5]диазоцинов.

2. Синтез оксазоцинов.

2.1. Синтез конденсированого [1,2]оксазоцина.

2.2. Синтез [3,1]бензоксазоцина.

2.3. Методы синтеза конденсированых [1,4]оксазоцинов.

2.4. Методы синтеза конденсированых [1,5]оксазоцинов.

3. Синтез тиазоцинов.

3.1. Синтез пирроло[2,1-6]тиено[2,3-е][1,3]тиазоцинов.

3.2. Методы синтеза конденсированых [1,4]тиазоцинов.

3.3. Синтез дибензо[^^][1,5]тиазоцинов.

4. Синтез конденсированных азонинов.

4.1. Синтез производных азонино[5,4-6]индолов.

4.2. Синтез индоло[3,2-е][2]бензазонинов.

4.3. Синтез бензазонинов.

4.4. Синтез пиридоазонина.

5. Синтез конденсированных азецинов.

5.1. Синтез производных дибензо^/]азецинов.

5.2. Синтез производных азецино[5,4-6]индолов, индоло[3,2-/][3]бензазецинов и бисиндоло[2,3-с]азецинов.

5.3. Синтез азецино[2,1-а]изохинолинов.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

1. Синтез исходных конденсированных пиразинов.

1.1. 1-Ы-тетрагидропирроло[ 1,2-<я]пиразины.

1.2. Тетрагидропиразино[ 1,2-а]индолы.

1.3. Бензо[1,2]индолизино[8,1-Ь]индолы.

2. Трансформации конденсированных тетрагидропиразинов под действием активированных алкинов.

2.1. Взаимодействие 1-замещенных тетрагидропирроло[1,2а]пиразинов с алкинами.

2.2. Превращения тетрагидропиразино[1,2-а]индолов под действием алкинов.

2.3. Трансформации 2,3,За,4,5,6-гексагидро-1//-пиразино[3,2,1-Д]карбазола под действием активированных алкинов.

3. Трансформации тетрагидро-5//-бензо[1,2]индолизино[8,7б]индолов под действием активированных алкинов.

4. Взаимодействие производных эбурнаменина с алкинами.

5. Биологическая активность некоторых синтезированных соединений.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тандемные превращения конденсированных пиразинов и β-карболинов под действием активированных алкинов. Новый подход к синтезу конденсированных 1,4-диазоцинов, азонинов и азецинов»

Химия гетероциклических соединений является одним из наиболее динамично развивающихся разделов органической химии. Гетероциклические соединения широко распространены в природе, являются структурным фрагментом алкалоидов. Они находят применение в медицинской практике,1'2 сельскохозяйственном производстве,3 используются в качестве фотохромных4 материалов и т.д.

В настоящем исследовании сделана попытка разработать общий метод синтеза восьмичленных гетероциклов с двумя атомами азота, а также аннелированных азонинов и азецинов, основываясь на реакции тандемных трансформаций гидрированных конденсированных пиразинов и гетероциклических соединений с узловым атомом азота соответственно. Реакция тандемных превращений конденсированных тетрагидропиридинов под действием активированных алкинов была впервые открыта на кафедре органической химии РУДН, и на её основе были разработаны препаративные методы синтеза оригинальных восьмичленных гидрированных азоцинов, конденсированных с пиррольным,5'6 тиофеновым,7 индольным8 и пиримидиновым9 циклами, а также азониноиндолов.10

В литературе описаны единичные примеры получения полностью гидрированных диазоцинов. Эти соединения проявили ноотропные свойства. На основе бензодиазепинов11 созданы эффективные психотропные препараты, которые широко используются в медицинской практике. Интерес синтетиков к разработке методов синтеза средних гетероциклов с двумя атомами азота закономерен и актуален, так как это может привести к получению веществ с "неожиданным" и высокоэффективным характером биологических свойств.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Азотсодержащие гетероциклы среднего размера, в частности диазоцины, азонины и азецины, являются ключевыми структурами ряда природных алкалоидов. Несмотря на их биологическую активность, аннелированные диазоцины, азонины и азецины мало изучены, что можно объяснить отсутствием общих методов синтеза таких систем.

1. Синтез диазоцинов.

Методы синтеза конденсированных диазоцинов, в частности [1,2]- и [1,3]диазоцинов, являются специфическими и в литературе встречаются редко. Среди более общих методов можно встретить примеры синтеза [1,4]- и [1,5]бензодиазоцинов и дибензо[1,4]- и [1,5] диазоцинов. Одним из перспективных направлений органической химии в настоящее время является синтез производных гетариланнелированных диазоцинов.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Титов, Александр Анатольевич

выводы

1. Впервые проведено систематическое изучение трансформаций пиразинов, конденсированных с пиррольным, индольным, карбазольным фрагментами, алкалоидов ряда эбурнаменина, а также тетрагидробензоиндолизиноиндолов под действием активированных алкинов в различных растворителях.

2. При взаимодействии с АДКЭ 6-незамещенного 1-метил-2-этилтетрагидропирроло[1,2-я]пиразина происходит винилирование последнего по а-положению пиррольного цикла. Установлено, что 6-формил-и 6-трифторацетил-1-К-тетрагидропирроло[1,2-<я]пиразины в ацетонитриле под действием алкинов в результате расширения пиразинового кольца превращаются в тетрагидропирроло[1 ,2-йГ] [ 1,4]диазоцины. В метаноле, как правило, образуются смеси тетрагидропирролодиазоцинов и продуктов расщепления пиразинового кольца с участием молекулы метанола - 1-(виниламиноэти л)-5 -метоксиэтил(бензил)пирролов, либо 5 -метокси(и-толил)метильный продукт расщепления. Показано, что легкость протекания процессов трансформации, ее селективность и соотношение диазоцинов и замещенных пирролов зависят от электронных эффектов заместителей при С] и Сб, а также от типа растворителя.

3. Показано, что тетрагидропиразино[ 1,2-й]индолы реагируют с алкинами в ацетонитриле труднее, чем в метаноле. В ацетонитриле с невысоким выходом получены тетрагидро[1,4]диазоцино[1,8-я]индолы. В метаноле -существенно преобладают продукты расщепления пиразинового кольца 2-метоксиметилзамещенные индолы, выход которых доходит до 66%.

4. Установлено, что !Ч-бензилзамещенный пиразинокарбазол (пиразидол) не реагирует с алкинами, в то время как М-этилзамещенный в ацетонитриле претерпевает расширение пиразинового кольца, а в метаноле - его расщепление, что приводит к образованию соответственно

1,4]диазоцино[7,8,1-/£]карбазолов и 1-метоксизамещенных 9-(N-bhhmi-N-этиламино)этилкарбазолов.

5. Установлено, что алкалоиды ряда эбурнаменина (винкамин, винпоцетин и гидроксиметильный аналог последнего) легко реагируют с алкинами в метаноле, давая с выходами от умеренных до высоких продукты расщепления гексагидрохинолизинового фрагмента — конденсированные октагидро-7,9-этано(этено)азецино[5,4-6]индолы.

6. В метаноле под действием алкинов происходит расщепление гексагидроиндолизинового фрагмента в бензоиндолизиноиндолах, что приводит к образованию азонинов, конденсированных с соответствующими ароматическими кольцами. В хлористом метилене направление трансформации N-тозилзамещенного . гексагидробензоиндолизиноиндола зависит от типа алкина. При действии ацетилацетилена имеет место сохранение индолизинового фрагмента и образование продукта перегруппировки Стивенса, а при действии АДКЭ происходит расщепление этого кольца и образование полициклической системы, содержащей спиро[индолин-3,4'-тетрагидропиридиновый] фрагмент.

7. Изучена цитотоксическая и ингибиторная относительно ацетил- и бутерилхолинэстеразы активность некоторых из полученных соединений. Найдены пирроло[ 1,2-d] [ 1,4] диазоцин 48, способный эффективно ингибировать холинэстеразы, и 7,9-этеноазецино[5,4-&]индолы 91 и 92, обладающие в опытах in vitro избирательной токсичностью относительно раковых клеток.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Титов, Александр Анатольевич, 2010 год

1. В. Г. Граник. Основы медицинской химии. — М.: «Вузовская книга». 2001. -С. 155-276.

2. А. Т. Солдатенков, Н. М. Ко лядина, И. В. Шендрик. Основы органическойхимии лекарственных веществ. М.: «Мир». — 2003. - С. 75-189.•2

3. А. Т. Солдатенков, Н. М. Колядина, И. В. Шендрик. Средства защиты, лечения и регуляции роста животных и растений. Основы органической химии. М.: «Химия». - 2004. - С. 168-253.

4. О. А. Федорова, С. П. Громов, М. В. Алфимов. Катионзависимые перициклические реакции краунсодержащих фотохромных соединений // Изв. АН. Серия химическая. 2001. - № 11. - С. 1882-1895.

5. Leonid G. Voskressensky, Sergey V. Akbulatov, Tatiana N. Borisova, Alexey V. Varlamov. A novel synthesis of hexahydroazoninoindoles using activated alkynes in an azepine ring expansion // Tetrahedron. — 2006. Vol. 62. - P. 12392-12397.

6. В. Г. Граник. Основы медицинской химии. М.: «Вузовская книга». -2001.-С. 163-164.1

7. Wang Shaomeng. Small molecule inhibitors targeted at Bcl-2. Patent PCT Int.

8. Appl. PCT/US02/35151 WO 03/038060 A2 2002.

9. А. Т. M. Marcelis and H. C. van der Plas. Cycloadditions of 5-nitropyrimidines with ynamines. Formation of 3-nitropyridines, N-5-pyrimidyl-a-carbamoylnitrones, and 2,2a-dihydroazeto 2,3-</.-3,5-diazocines // J. Org. Chem. -1986.-Vol. 51.-P. 67-71.

10. A. V. Eremeev, I. P. Piskunova, and R. S. El'kinson. New diazocine synthesis // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 1985. - № 6. - P. 848-849.

11. Xin Che, Lianyou Zheng, Qun Dang, Xu Bai. Synthesis of novel pyrimidine fused 8-membered heterocycles via iminium ion cyclization reactions // J. Org. Chem. 2008. - Vol. 73. - P. 1147-1149.

12. T.A. Гудашева, Н.И. Василевич, Р.У. Островская, С.С. Трофимов, Т.А. Воронина, А.П. Сколдинов, Г .Г. Розанцев. Синтез и ноотропная активность пиррол идино1,2-а.диазациклоалканонов // Химикофармацевтический журнал. 1996.-№ 1.-С. 12-17.

13. K. Matsumoto. High-Pressure Synthesis of Heterocycles Related to Bioactive Molecules. // Top Heterocycl. Chem. 2007. - № 8. - P. 36-37.

14. Nicolas Proust, Judith C. Gallucci, Leo A. Paquette. Effect of sulfonyl protecting groups on the neighboring group participation ability of sulfonamido nitrogen // J. Org. Chem. 2009. - Vol. 74. - P. 2897-2900.27 • •

15. Eiichi Negishi, Allan R. Day. Basic cleavages of arylsulfonamides // J. Org. Chem. 1965. - Vol. 30. - P. 43-^48.1. OS

16. Meduri Padmaja, Mariappan Periasamy. The synthesis of novel chiral macrocyclic and polymeric amines containing a trans-1,2-diaminocyclohexane system // Tetrahedron. 2004. - Vol. 15. - P. 2437-2441.

17. V. G. Pawar, S. R. Bhusare, R. P. Pawar, and B. M. Bhawal. Studies in large ring compounds: synthesis of some new morphanthrindines and diazocines // Synthetic Communications. 2002. - Vol. 32. - № 13. - P. 1929-1936.5 i

18. E. Nonnenmacher, A. Hevertt, A. Mahamoudt, C. Aubert, J. Molnartt and J. Barbe. A novel route to new dibenzo6/|[l ,5.diazocine derivatives as chemosensitizers // Organic Preparations and Procedures International. — 1997. -Vol. 29.-№6.-P. 711-715.j c

19. Ying Cheng, Qing-Xiang Liu and Otto Meth-Cohn. Surprising formylations with methylformamidopyridines and oxalyl chloride // Tetrahedron Lett. 2000. — Vol.41.-P. 3475-3478.

20. W. Metlesics, T. Ressick, G. Silverman, R. Tavares, L. H. Sternbach. 6,12-Diphenyldibenzo6/.[l,5]diazocines // J. Med. Chem. 1966. - Vol. 9. - P. 633634.

21. W. Metlesics, T. Ressick, G. Silverman, R. Tavares, L. H. Sternbach. The reduction products of a dibenzo£>/.[l,5]diazocine // J. Org. Chem. 1966. - Vol. 31.-P. 3356-3362.on

22. Janjira Rujirawanich, Timothy Gallagher. Substituted 1,4-benzoxazepines, 1,5-benzoxazocines, and N- and S-variants // Org. Lett. — 2009. Vol. 11. - № 23. -P. 5494-5496.

23. Chong Han, Sathish Rangarajan, Alicia C. Voukides, Aaron B. Beeler, Richard Johnson, and John A. Porco. Reaction discovery employing macrocycles: transannular cyclizations of macrocyclic bis-lactams // Org. Lett. 2009. - Vol. 11. -№2. -P. 413-416.

24. David M. McKinnon, Anthony S. Secco, and K. Ann Duncan. The reaction of 2,l-benzisothiazoline-3-thiones with acetylenic reagents // Can. J. Chem. 1987. -Vol. 65.-P. 1247-1253.

25. Alfred Hassner, Bin Sun, Gary Gellermann and Simcha Meir. Dilactams. Synthesis of nonsymmetrical dibenzodiazocinediones // Tetrahedron Lett. 2004. -Vol. 45.-P. 1377-1379.

26. Péter Âcs, Ernô Muller, Gâbor Rangits, Tamâs Lôrônd and Lâszlô Kollâr. Palladium-catalysed carbonylation of 4-substituted 2-iodoaniline derivatives: carbonylative cyclisation and aminocarbonylation // Tetrahedron. — 2006. Vol. 62.-P. 12051-12056.

27. Kristine E. Frank, Jeffrey Aube. Cyclizations of substituted benzylidene-3-alkenylamines: synthesis of the tricyclic core of the martinellines // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65. - P. 655-666.

28. Carl Redshaw, Paul T. Wood, Mark R. J. Elsegood. Synthesis and structure of pentamethylcyclopentadienyl tungsten (V) complexes containing functionalized 6,12-epiiminodibenzo6j/.[l,5]diazocine ligands // Organometallics. 2007. - Vol. 26.-P. 6501-6504.

29. L. Yu. Ukhin, and L. G. Kuz'mina. Synthesis of novel dibenzo-2,6,9-triazabicyclo3.3.1.nonanes from o-tosylamino- and o-mesylaminobenzaldehydes. // Russ. Chem. Bull. Int. Edition. 2004. - Vol. 53. - № 10. - P. 2262-2268.

30. Yu. V. Morozova, D. V. Yashunsky, B. I. Maksimov, G. V. Ponomarev. Chemistry of oximes of meso-porphyrin metal complexes. Synthesis of chlorine with fused 1,2-oxazocine ring // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2003. -Vol. 39. -№3.- P. 388-389.

31. Javier Agejas, Francisca Delgado, Juan J. Vaquero, José L. Garcia-Navio, and Carlos Lamas. Unexpected highly regioselective macrocyclization of o-allylic N-carbonyl substituted anilines // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - P. 80258027.t

32. Ch. Sree Lakshmi, H. Rehaman, Adari Bhaskar Rao. A chemoenzymatic synthesis of 3,4,5,6-tetrahydro-2#-benzo&.[l,4]-oxazocine-3,5-dione and its derivatives // Monatsh. Chem. 2009. - Vol. 140. - P. 611-613.

33. Harold W. Heine, Joseph A. Suriano, Chris Winkel, Andrea Burik, Carol M. Taylor, Elizabeth A. Williams. Reactions of an o-quinone monoimide with anthracenes, phencyclone, and 1,3-diphenylisobenzofuran // J. Org. Chem. 1989. -Vol. 54.-P. 5926-5930.en

34. Viktor Krchnak and Mark W. Holladay. Solid phase heterocyclic chemistry // Chem. Rev. 2002. - Vol. 102. - P. 61-91.1. CO

35. Hiroaki Ohno, Hisao Hamaguchi, Miyo Ohata, Shohei Kosaka, and Tetsuaki Tanaka. Palladium(0)-catalyzed synthesis of medium-sized heterocycles by using bromoallenes as an allyl dication equivalent // J. Am. Chem. Soc. 2004. - Vol. 126.-P. 8744-8754.

36. Hiroaki Ohno. Development of useful reactions involving tandem cyclizations based on the novel reactivities of allenic compounds // Chem. Pharm. Bull. — 2005. Vol. 53. - № 10. - P. 1211-1226.

37. Shigeki Seto. Convenient synthesis of 7-aryl-3,4,5,6-tetrahydro-2//-pyrido4,5-6.- and [2,3-6]-l,5-oxazocine-6-ones // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45. - P. 8475-8478.

38. Shigeki Seto, Asao Tanioka, Makoto Ikeda'and Shigeru Izawa. 2-Substituted-4-aryl-6,7,8,9-tetrahydro-5//-pyrimido4,5-Z?.[l,5]oxazocin-5-one as a structurally new NK, antagonist // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. - Vol. 15. - P. 14851488.

39. Shigeki Seto and Jun Asano. Analysis of crucial structural requirements of 2-substituted pyrimido4,5-6.[l,5]oxazocines as NK! receptor antagonist by axially chiral derivatives // Bioorg. Med. Chem. 2007. - Vol. 15. - P. 5083-5089.

40. Conte Immacolata, Ercolani Caterina, Narjes Frank, Pompei Marco, Rowley Michael, Stansfield Ian. Tetracyclic indole derivatives as antiviral agents // — Patent PCT Int. Appl. PCT/GB2005/004127 WO 2006/046030 A2 2006.

41. Philip Magnus, Melvyn Giles, Roger Bonnert, Gary Johnson, Leslie McQuire, Mark Deluca, Andrew Merritt, Chung S. Kim, Nigel Vickert. Synthesis of strychnine and the Wieland-Gumlich aldehyde // J. Am. Chem. Soc. 1993. - Vol. 115.-P. 8116-8129.

42. Yoshio Ban, Kiyoshi Yoshida, Jiro Goto, Takeshi Oishi. Novel photoisomerization of 1-acylindoles to 3-acylindolenines: general entry to the total synthesis of strycbnos and aspidosperma alkaloids // J. Am. Chem. Soc. 1981. -Vol. 103.-P. 6990-6992.

43. Alvaro González-Gómez, Gema Domínguez, Ulises Amador, Javier Pérez-Castells. Novel domino reactions in b-carbolines with triple bonded dienophiles // Tetrahedron Lett. 2008. - Vol. 49. - P. 5467-5470.

44. Ken Narita, Naohiro Shirai, Yoshiro Sato. Rearrangement of 2-benzocycloammonium N-methylides // J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62. - P. 2544-2549.

45. Naohiro Shirai, Fumihiko Sumiya, Yoshiro Sato, Mikiko Hori. Rearrangement of l-methyl-2-(substituted-phenyl)piperidinium 1-methylides in a neutral medium // J. Org. Chem. 1989. - Vol. 54. - № 4. - P. 836-840.

46. S. Morris Kupchan, O. P. Dhingra, Chang-Kyu Kim, and Venkataraman Kameswaran. Intramolecular nonphenol oxidative coupling of phenethylisoquinolines // J. Org. Chem. 1978. - Vol. 43. - № 12. - P. 2521-2529.ar

47. S. Morris Kupchan, Om P. Dhingra, and Chang-Kyu Kim. New biogenetic-type approach to cephalotaxus alkaloids and the mechanism of schelhammera-type homoerythrinadienone formation in vitro // J. Org. Chem. 1978. - Vol. 43. - № 23.-P. 4464-4468.527

48. Richard H. Furneaux, Graeme J. Gainsford, and Jennifer M. Mason. Synthesis of the enantiomers of hexahydrodibenzi/,/Jazecines // J. Org. Chem. 2004. - Vol. 69.-№22.-P.7665-7671.

49. Yasuhiro Wada, Harumi Kaga, Shiho Uchiito, Eri Kumazawa, Miho Tomiki, Yu Onozaki, Nobuhito Kurono, Masao Tokuda, Takeshi Ohkuma, and Kazuhiko Orito. On the synthesis of protopine alkaloids // J. Org. Chem. 2007. - Vol. 72. -№19.-P. 7301-7306.

50. Thomas Witt, Franz J. Hock, and Jochen Lehmann. 7-Methyl-6,7,8,9,14,15-hexahydro-5#-benzaT.indolo[2,3-g]azecine: a new heterocyclic system and a new lead compound for dopamine receptor antagonists // J. Med. Chem. 2000. - Vol. 43.-№10.-P. 2079-2081.

51. Maximilian von Strandtmann, Chester Puchalski, John Shavel. Azecino2,l-a.tetrahydroisoquinolines and related compounds. Reaction of 3,4-dihydroisoquinolines with nonenolizable /?-di ketones // J. Org. Chem. 1968. -Vol. 33.11.-P. 4010-4015.

52. A. P. Dunlop, R. and S. Swadesh. Preparation of 2-acylpyrroles from 2-acylfurans // Patent Appl. № US 169773 A 1950.

53. Лихошерстов A. M., Пересада В. П., Винокуров В. Г., Сколдинов А. П. Азациклоалканы. XXIX. Синтез 1-замещенных 3,4-дигидропирроло1,2-й.пиразинов. //Ж. Орг. Хим. 1986. - Т. 22. -№ 12. - С. 2610-2614.

54. А. А. Пономарев, И. М. Скворцов. 7-Азаоктагидропирроколин. // Докл. АН СССР. 1963. - Т. 148. - С. 860.

55. Пересада В. П., Сорин И. Б., Кирсанов Г. Ю., Лихошерстов А. М., Чичканов Г. Г., Сколдинов А. П. Азациклоалканы. XXXI. Арилалкильные производные пирроло1,2-а.пиразина и их влияние на ишемизированный миокард. Хим.-фарм. Журн. 1988. - Т. 22. - С. 1193.

56. В. И. Теренин, Н. А. Целищева, Е. В. Кабанова, А. П. Плешкова, Н. В. Зык. Формилирование 3,4-дигидропирроло1,2-а.пиразинов // ХГС. 2000. - Т. 400.-№ Ю.-С. 1395-1403.

57. Adams David Reginald, Bentley Jon Mark, Davidson James, Duncton Matthew Alexander James, Porter Richard Hugh Phillip. Pirazino indole derivatives // -Patent Appl. № PCT/GB00/00244 WO 00/44753 2000.no

58. Э. Илиел, С. Вайлен, M. Дойл. Основы органической стереохимии. М.: «БИНОМ. Лаборатория знаний». - 2009. - С. 294-295.

59. N. E. Golantsov, А. V. Karchava, V. М. Nosova and M. A. Yurovskaya. Stereoselective synthesis of 4-substituted 1,2,3,4,10 Л Oa-hexahydropyrazino 1,2-a. indoles // Russ. Chem. Bull. 2005. - Vol. 54. - № 1. - P. 226-230.

60. В. Г. Граник. Основы медицинской химии. — М.: «Вузовская книга». — 2001.-С. 328-329.