СВЧ-радиотермометрия в диагностике и оценке эффективности неоадъювантного лечения рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Синельникова, Ольга Александровна

• Синельникова, Ольга Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Синельникова, Ольга Александровна

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Клиническая характеристика групп больных, материалы и методы исследования

2.1. Аппаратное и инструментальное оснащение

2.2. Методы клинического исследования

2.3. Устройство и принцип работы радиотермометра РТМ-01-РЭС

2.4. Характеристика клинического материала

Глава 3. Анализ эффективности свч-радиотермометрии в диагностике патологических изменений тканей молочной железы

3.1. Оценка характера изменений в тканях и уровней температурных сдвигов в молочной железе

3.2. Результаты сопоставления данных СВЧ-РТМ с возрастом и репродуктивным статусом обследуемых

3.3. Результаты сопоставления данных СВЧ-РТМ с данными клинических, лабораторных и инструментальных исследований

3.3.1. Сопоставление данных СВЧ-РТМ и диагноза при поступлении

3.3.2. Сопоставление данных СВЧ-РТМ и кожных симптомов

3.3.3. Сопоставление данных СВЧ-РТМ и размеров опухолевого узла по

данным ультразвукового исследования

3.3.4. Сопоставление данных СВЧ-РТМ и стадии опухоли по ПММ

3.3.5. Сопоставление данных СВЧ-РТМ и гистологического диагноза

3.3.6. Сопоставление данных СВЧ-РТМ и наличия метастазов в

лимфатических узлах

3.4. Сравнительная оценка результатов диагностики патологии молочной железы с помощью разных методов

ч

3.4.1. Оценка частоты совпадения результатов СВЧ-РТМ с данными

УЗИиММГ

3.4.2. Оценка чувствительности, специфичности и точности метода СВЧ-

радиотермометрии в диагностике патологических изменений в

тканях молочной железы

3.5. Сопоставление данных о выживаемости пациенток и результатов

СВЧ-радиотермометрии

3.5.1 Характеристика группы больных

3.5.2. Общая оценка выживаемости

3.5.3. Оценка выживаемости больных в зависимости от данных радиотермометрии

Глава 4. Оценка эффективности неоадъювантной терапии рака молочной железы посредством свч-радиотермометрии

4.1. Выбор показателей метода СВЧ-РТМ - критериев оценки эффективности терапии рака молочной железы

4.2. Динамика показателей СВЧ-термометрии в процессе лечения больных РМЖ

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений

ГТ - гормонотерапия

ИК - термография - инфракрасная термография

ММГ - маммография

МРТ - магнитнорезонансная томография

ПХТ - полихимиотерапия

РМЖ - рак молочной железы

РТМ - радиотермометрия

РФП - радиофармпрепарат

СВЧ-РТМ - сверхвысокочастотная радиотермометрия

ТА - термоассиметрия

УЗИ - ультразвуковое исследование

XT - химиотерапия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «СВЧ-радиотермометрия в диагностике и оценке эффективности неоадъювантного лечения рака молочной железы»

Введение

Актуальность темы исследования

Заболеваемость и смертность женщин от рака молочной железы в России, как и в большинстве развитых стран мира, имеет тенденцию к неуклонному росту, занимая с 1985 года первое место среди злокачественных новообразований у женщин.

Ежегодно в мире выявляется около миллиона новых случаев рака данной локализации, а прогнозируемый рост заболевших к 2012 году составит 1,6 млн. В 2007 году в России выявлено 485387 новых случаев злокачественных новообразований, из них на долю РМЖ приходилось 51865 (10,7%). Максимальные показатели заболеваемости зарегистрированы в Москве - 52,3, Санкт-Петербурге - 48,1, Чечне - 55,3, на Чукотке - 75,1 на 100 тыс. женского населения (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009).

В процентном соотношении выявляемость больных в зависимости от степени распространенности процесса в России в 2009 году составило: 1-Й стадии - 62,3%; III стадия - 26,3%; IV стадия - 10,5%. За последние 10 лет увеличилось число больных, выявленных при профилактических осмотрах (17% в 1997 г., 23% в 2007 г.). В 2007 г. от рака молочной железы умерло 23 064 женщины. Из причин смерти женского населения России РМЖ стоит на первом месте - 17,3%. Наибольшие показатели смертности зарегистрированы в Москве, Московской области, Санкт-Петербурге, Чукотском автономном округе - 20,9-34,4 на 100 тыс. женщин (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2011).

Реальный путь улучшения результатов лечения опухолей молочных желез - ранняя, а в ряде случаев, доклиническая диагностика. Решить эту проблему можно только при условии применения комплексных методов диагностики.

) ,

¡1 *

1»

•¡'4,11

Степень разработанности темы исследования

Несмотря на внедрение новых методов диагностики, данные большинства исследователей свидетельствуют о том, что почти половина (30-50%) больных раком молочной железы впервые обращаются за лечебной помощью с III стадией заболевания (Тз^Мо, T0.3N2.3M0, Т4Ы0-зМо), что входит в представление о местнораспространенном РМЖ. План лечебных мероприятий местнораспространенного РМЖ включает в себя, как правило, три компонента: предоперационный (неоадъювантная лекарственная, лучевая терапия или их комбинация), хирургический и адъювантный. Применение неоадъювантной химиотерапии способствует увеличению общей и безрецидивной выживаемости больных местнораспространенным РМЖ. Клиническая регрессия опухоли, в большинстве случаев, коррелирует со степенью терапевтического патоморфоза в опухолях и является важным прогностическим фактором, отражающим чувствительность опухоли к проводимой терапии. Важность данного факта состоит в том, что позволяет в резистентных случаях определить оптимальный подход в назначении адъювантного лечения. Эффективность предоперационной терапии может служить одним из критериев прогноза при местнораспространенном РМЖ. При выраженном клиническом эффекте рецидивы и метастазы возникают реже и сроки их появления удлиняются. Особенно перспективной является консервативная терапия, когда операция, даже самого небольшого объема, противопоказана по возрасту и сопутствующим заболеваниям или в случае нецелесообразности ее выполнения (в связи с распространенностью опухолевого процесса).

Ответ опухоли на лечение индивидуален: в некоторых случаях максимальное уменьшение опухоли отмечается после первого курса лечения, в то время как в других случаях требуется до 8 курсов, чтобы достичь подобной эффективности, а около 20% опухолей вообще малочувствительны к цитостатикам. В этой связи представляется очень важным оценить

эффективность лечения после каждого курса с целью коррекции дальнейшей терапии.

Основные методы, используемые в диагностике рака молочной железы, можно условно разбить на группы, показанные на схеме.

Методы диагностики рака молочной железы

клинические морфологические

- осмотр - цитологический

- пальпация - гистологический

лучевые тепловые

- ММГ - ИК термография

- УЗИ - РТМ

- РКТ - инвазивные

- МРТ методы измерения

температуры

В первую группу включены клинические методы исследования. Эти методы эффективны на стадии клинической манифестации, то есть пальпируемой опухоли.

Ко второй группе относятся морфологические методы -цитологическое и гистологическое исследования.

К третьей группе относятся лучевые методы. К сожалению, средние размеры обнаруживаемых рентгенологическими методами опухолей соответствуют стадии развития опухоли, когда она может давать метастазы.

Кроме того, неизбежная лучевая нагрузка не позволяет проводить систематические исследования в группах риска чаще, чем раз в полгода.

Имеется еще ряд особенностей рентгенологических методов исследований, ограничивающих их возможности. Например, маммография недостаточно информативна у женщин моложе 35 лет ввиду высокой плотности ткани молочных желез и, как следствие, малой контрастности рентгеновского изображения. Ультразвуковое исследование, применяемое

t

при обследовании женщин с преобладанием железистого компонента в строении молочных желез в возрастной группе до 35 лет, занимает достаточно много времени и должно проводиться высококвалифицированным специалистом.

МРТ (магнитно-резонансная томография) является одним из наиболее точных методов диагностики, однако высокая стоимость исследования делает пока невозможным его широкое использование.

К четвертой группе относятся тепловые методы исследования, одним из которых является радиотермометрия.

Радиотермометрия - метод диагностики заболеваний, сопровождающихся изменениями внутренней температуры и температуры кожи. Он основан на выявлении температурных аномалий внутренних тканей и кожных покровов и обладает рядом преимуществ по сравнению с общепринятыми методами диагностики. К этим преимуществам относятся:

- неинвазивность метода;

- полное отсутствие ионизирующих и других излучений и, как следствие, полная безвредность метода;

- возможность использования у молодых женщин;

- высокая информативность.

Известно, что злокачественная опухоль имеет более высокую температуру по сравнению с окружающими тканями. Эти данные были впервые получены французским ученым М.Готерье (M.Gautherie NY, 1982), который, проведя свыше 550 инвазивных измерений, показал, что температура злокачественной опухоли определяется временем ее удвоения. Поэтому, наиболее опасные, быстрорастущие опухоли имеют очень высокую температуру. Тепловые изменения, как правило, предшествуют структурным изменениям. В частности, тепловые изменения в ткани молочных желез наступают не в тот момент, когда злокачественная опухоль достигает клинически выявляемых размеров, а намного раньше. Уже на этапе,

предшествующем злокачественному росту, а именно выраженной пролиферации клеток, сопровождающейся атипичными изменениями, повышается плотность микрокапиллярной сети, и, как следствие, происходит локальное повышение температуры.

В 2003 году японские ученые показали, что температура в области злокачественной опухоли определяется плотностью микрокапиллярной сети (microvessel density - MVD). Это основной параметр, характеризующий ангиогенез. Плотность микрокапиллярной сети при пролиферации с атипией в несколько раз превышает этот показатель для нормальных тканей и характеризует риск малигнизации. Кроме этого, плотность микрокапиллярной сети характеризует вероятность трансформации неинвазивного рака в инвазивный, вероятность метастазирования и скорость роста опухоли, поэтому внутренняя температура, являясь показателем ангиогенеза, дает важную информацию о развитии опухолевого процесса.

Все вышеизложенное обусловливает актуальность внедрения новых методов диагностики и оценки эффективности лечения рака молочной железы.

Цель исследования

Оптимизация ранней диагностики и оценки результатов лечения рака молочной железы с использованием СВЧ-радиотермометрии.

Задачи исследования

1. Изучить эффективность различных методов диагностики рака молочной железы.

2. Оценить чувствительность, специфичность и точность СВЧ-радиотермометрии в диагностике рака молочной железы.

3. Провести сравнительный анализ эффективности СВЧ-радиотермометрии с традиционными методами диагностики рака молочной железы.

I i

4. Определить роль СВЧ-радиотермометрии в оценке эффективности неоадъювантной терапии рака молочной железы.

Научная новизна

Впервые определено место СВЧ-радиотермометрии в комплексной диагностике рака молочных желез, определена точность, чувствительность и специфичность метода и дана оценка ее эффективности.

Впервые на большом клиническом материале отработана методика проведения радиотермометрии молочных желез, определены значения характеристик температурных аномалий при опухолевых заболеваниях молочной железы.

Впервые выполнен сравнительный анализ результатов СВЧ-радиотермометрии с данными ультразвукового и маммографического исследований в различных возрастных группах в зависимости от морфологического строения узловых новообразований молочных желез.

Впервые установлено, что выраженность температурных аномалий, оцененная с помощью метода СВЧ-РТМ может выступать в качестве прогностического фактора при раке молочных желез, при этом выявлено, что чем менее выражена термоасимметрия, тем благоприятнее прогноз и достоверно выше общая и безрецидивная выживаемость данной категории больных. Показано, что с повышением эффективности предоперационной диагностики новообразований молочных желез увеличивается количество выявляемых «ранних» раков и процент органосохраняющих операций, при этом оцененный эффект неоадъювантной терапии может служить одним из критериев прогноза при местнораспространенном РМЖ.

Теоретическая и практическая значимость работы

Описаны характерные признаки рака молочной железы, выявляемые с помощью метода СВЧ-РТМ (величина термоасимметрии между

одноименными точками молочных желез, разброс температур между отдельными точками в пораженной молочной железе, дисперсия разности температур между железами). Новый подход к оценке состояния тканей молочной железы позволяет осуществлять неинвазивный динамический контроль в динамике лечения данной патологии.

Установлено, что динамика температурных изменений под влиянием полихимиотерапии больных раком молочной железы, выявленная с помощью СВЧ-РТМ фиксируется раньше, чем динамика структурных изменений, выявляемых при ММГ и УЗИ, что может быть применимо для промежуточной оценки эффекта неоадъювантной терапии с целью её дальнейшей коррекции.

Показано, что преимуществами предлагаемого метода диагностики СВЧ-РТМ являются доступность, отсутствие лучевой нагрузки, возможность быстрой интерпретации результатов исследования и неинвазивность. Полученные результаты позволят рекомендовать внедрение в клиническую практику метод радиотермометрии для проведения обследований женщин, не имеющих клинических признаков заболеваний молочных желез. Продемонстрирована необходимость применения метода СВЧ-радиотермометрии в рамках комплексного обследования наряду с другими современными методами диагностики заболеваний молочных желез.

Внедрение в практику

Новые данные, полученные в результате проведенного исследования, внедрены в лечебно-диагностическую работу маммологических диспансеров Москвы, Окружного маммологического отделения Диагностического центра № 5, Маммологического центра Росздрава, Диагностического центра «Клиника женского здоровья», Российского Научного Центра Рентгенорадиологии Росздрава, а также используются в учебном процессе на

И, ,1, ч VII1

<1' Я) <1

1

У^¿М*1

кафедре радиологии ГОУ ДПО РМАПО при чтении лекций и проведении семинарских занятий.

Апробация работы

Основные результаты исследования доложены на IV Всероссийской научно - практической конференции «Интервенционная радиология, ядерная медицина и новейшие неинвазивные технологии в диагностике и лечении заболеваний молочной железы» (Москва, 2006), на совместной научной конференции хирургического отделения диагностики опухолей, отделения ультразвуковой диагностики, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, хирургического отделения опухолей молочных желез РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН, кафедры онкологии РМАПО (Москва, 2012).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 2 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Личное участие автора в получении результатов

Автором самостоятельно разработаны дизайн и программа исследования, диссертант принимал участие в обследовании, лечении и ретроспективном анализе результатов лечения пациенток, включенных в исследование. Автор освоил методики, применяемые для получения и оценки результатов, выполнил статистический анализ и описание результатов основных клинических и инструментальных исследований, сформулировал выводы и основные положения, выносимые на защиту

Методология и методы исследования

Исследование выполнено с соблюдением принципов доказательной медицины (отбор, рандомизация, формирование групп, статистическая обработка результатов). Проведен ретроспективный и проспективный анализ результатов диагностики доброкачественных и злокачественных новообразований молочных желез с использованием СВЧ-радиотермометрии в сравнении с заключениями УЗКТ и ММГ, выполнен ретроспективный анализ историй болезни и амбулаторных карт больных РМЖ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. СВЧ-радиотермиметрия может быть рекомендована в качестве метода для формирования групп риска развития рака молочной железы, а также в качестве дополнительного исследования в комплексной диагностике заболеваний молочной железы. Преимущества использования метода: доступность, неинвазивность, отсутствие лучевой нагрузки, возможность быстрой интерпретации результатов исследования, относительно низкая стоимость исследования.

2. Чувствительность и точность метода СВЧ-РТМ в диагностике узловых образований молочной железы сопоставимы с показателями УЗИ и рентгеномаммографии. Характерными признаками рака молочной железы при СВЧ-РТМ являются: величина термоасимметрии между одноименными точками молочных желез, разброс температур между отдельными точками в пораженной молочной железе, дисперсия разности температур между железами.

3. Температурные изменения в тканях молочной железы при проведении полихимиотерапии больным РМЖ коррелируют со степенью

выраженности лечебного патоморфоза, что подтверждает возможность использования показателей СВЧ-РТМ для прогноза выживаемости данной категории пациенток, а также для промежуточной оценки эффекта неоадъювантной терапии с целью её дальнейшей коррекции.

Степень достоверности определяется адекватным количеством обследованных пациенток в выборке исследования, адекватными методами исследования, длительными сроками наблюдения и корректными методами статистической обработки. Сформулированные в диссертации выводы, положения и рекомендации аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов выполненных исследований.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 20 рисунками. Указатель использованной литературы содержит 215 библиографических источников, в том числе 161 отечественную и 54 иностранные публикации.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Рак молочной железы - одно из самых распространенных онкологических заболеваний у женщин. Статистические данные последних лет свидетельствуют об интенсивном росте заболеваемости и смертности от рака молочной железы в различных странах, в том числе, и в России. В структуре онкологической заболеваемости рак молочной железы прочно удерживает первое место, а частота его неуклонно растет.

В 2007 г. в России зарегистрированы 51 865 новых больных раком молочной железы. По сравнению с 2002 г. прирост составил 13.1%. Высокие стандартизованные показатели заболеваемости раком молочной железы зарегистрированы в республике Чечня (55,3 на 100 000), Чукотском автономном округе (75,1 на 100 000), Магаданской (53,7 на 100 000), Томской (57 на 100 000), Москве (52,3 на 100 000) и Санкт-Петербурге (48,1 на 100 000) [18].

РМЖ в 15% случаев является причиной женской смертности от злокачественных новообразований и занимает третье место среди всех причин общей смертности среди женщин [2].

Анализ данных многочисленной литературы, посвященной проблеме рака молочной железы показывает, что успешное лечение неразрывно связано с улучшением методов своевременного выявления заболевания, повышения эффективности лечебных мероприятий [14,73].

Осмотр, пальпация, маммография, ультразвуковое и морфологическое исследование по-прежнему остаются стандартными при обследовании пациенток, страдающих различной патологией молочных желез. Специфичность и чувствительность этих методов зависит от многих факторов, таких как размер образования, возраст женщины, качество маммограмм и опыт специалиста в интерпретации снимков, а также от

продолжительности времени прослеживания при выявлении ложноотрицательных результатов [31,58].

Впервые маммография была произведена немецким патологом Salomon А. в 1913 г. на ампутированных молочных железах [28]. В последующие годы появились различные методики рентгенологического исследования молочных желез. Традиционная маммография - скрининговое исследование, позволяющее диагностировать рак молочной железы на доклинической стадии. Однако метод ограничен в случаях рентгенологически «плотной» молочной железы, т.е. при выраженной фиброзной и/или железистой тканях, фиброзно-кистозной мастопатии. До 15% злокачественных опухолей молочной железы рентгенонегативны [10,27,98].

К факторам, ограничивающим применение рентгеновской маммографии, относят боязнь отрицательных последствий лучевой нагрузки. Другая проблема маммографического скрининга - вероятность ложноположительных заключений с соответствующим выполнением оперативных вмешательств [36,94,147].

Так, выявленная при первом маммографическом обследовании патология, послужившая поводом к операции, оказывается раком в среднем только в каждом шестом случае [71,82,155]. Многопроекционная маммография информативна в 92,6% случаев при выявлении патологии молочной железы. Частота ложноположительных заключений составляет 4,9%, а ложноотрицательных - 2,5% [48,52,138]. Чувствительность маммографии в выявлении доброкачественной патологии молочной железы составляет 52-84% [52,53,58]. Этот показатель возрастает с увеличением размера узлового образования. Чувствительность рентгеновской маммографии в выявлении РМЖ составляет, по данным разных авторов, 5092% [16,34,74]. При этом непальпируемые карциномы, наименьший размер которых 0,5 см выявляют при маммографии в 76% случаев [100,130]. В

исследовании H.R. Chang и соавт. [90] диагноз РМЖ в 32% случаев был поставлен исключительно при помощи маммографии. Наиболее обсуждаемы следующие недостатки маммографии:

- малая эффективность при выраженной диффузной мастопатии или при обследовании женщин с «плотной» железистой тканью молочных желез (в молодом возрасте, при гормонозаместительной терапии);

- трудности изучения ретромаммарного пространства;

- низкая информативность в выявлении узловых образований на фоне инфильтративных и Рубцовых изменений;

- частая необходимость дополнительных диагностических процедур (прицельная маммография, УЗИ, различные виды биопсий);

- значительное число ложноположительных и ложноотрицательных заключений.

У женщин молодого возраста с помощью маммографии не удается обнаружить от 10 до 40% пальпируемых РМЖ [23,124,125].

Таким образом, среди всех женщин, которые на основании скриннинговых обследований отбираются с подозрением на РМЖ для хирургической биопсии, доля лиц с ложноположительной оценкой скриннинговых обследований достаточно велика [99,102,104]. Это приводит к значительному числу ненужных биопсий, сопровождающихся ложной тревогой и разной степени психологическими осложнениями для пациенток.

В 1960-е г. как способ получения изображений начали применять УЗИ. Основное развитие УЗИ молочной железы получило только в 1980-е г., когда появились В-сканирующие высокочастотные датчики (до 10,0 МГц), работающие в реальном времени, а также системы электронного фокусирования изображений [21,22,33]. Чувствительность ультразвукового метода в В-режиме составляет, по данным разных авторов, 72-88% [35, 141]. Наибольшее значение УЗИ имеет при:

- диагностике кист;

- идентификации опухолевых образований, недостаточно оцененных при маммографии;

- идентификации пальпируемых образований, которые при маммографии выглядят как уплотнения;

- проведении чрескожной биопсии под контролем УЗИ и определение локализации образования.

Несмотря на то, что большинство карцином сонографически выглядят как гипоэхогенные образования, эхогенность карцином различна. Некоторые карциномы являются изоэхогенными с тканью железы. Выявляемость карцином при УЗИ также зависит от окружающей ткани. Поскольку жировая ткань является гипоэхогенной, в сравнении с железистой, карциномы могут быть плохо различимы сонографически в жировой ткани. Гипоэхогенные жировые дольки могут имитировать злокачественную опухоль [20,23,25].

Ошибки в диагностике чаще происходят при жировом типе строения железы, чем при смешанном или гиперэхогенном железистом [22,156].

Гипоэхогенные карциномы хорошо идентифицируются внутри более эхогенной паренхимы железы. В ситуациях, когда опухоли могут быть перекрыты окружающими тканями маммографически, сонография может быть весьма полезна, особенно при оценке пальпируемых образований. Некоторые анатомические структуры молочной железы могут быть ошибочно приняты за подозрительные образования. К ним относятся куперовы связки, образующие акустическую тень, и гипоэхогенные жировые дольки. Необходимо тщательное выявление иногда нескольких гипоэхогенных зон и акустических теней; оно включает в себя оценку выявленных изменений не менее чем в двух плоскостях [70-72,93].

Таким образом, УЗИ характеризуется высокой точностью при определении пальпируемых опухолей. Однако, вследствие ограниченной чувствительности ультразвукового метода в выявлении небольших

л ,

карцином и карцином in situ, даже при использовании высокочастотных датчиков, УЗИ пока не может полностью заменить маммографию. Только в редких случаях ультразвуковой скрининг в дополнение к маммографии позволяет выявить карциномы in situ [21,93,97].

Однако отдельные данные указывают на неприемлемо высокий уровень ложноположительных результатов. До настоящего времени не утверждены рекомендации по использованию УЗИ для скрининга рака молочной железы. За исключением экспериментальных исследований, УЗИ молочных желез проводится для дальнейшей характеристики узловых образований, выявленных при пальпации или другими методами лучевой диагностики, а также в качестве системы наведения биопсии [44,110].

Таким образом, УЗИ является важным методом диагностики образований молочной железы, особенно простых кист, что снижает необходимость биопсии этих образований. При дифференциальной диагностике солидных образований УЗИ дает достаточно четкую характеристику опухоли, что помогает определить ее злокачественный или доброкачественный характер. УЗИ не используется как метод скрининга рака молочной железы вследствие неспособности визуализировать микрокальцинаты и из-за высокой вероятности ложноположительных результатов [66].

В последние годы стали широко использоваться допплеровские методики, позволяющие получать изображение кровотока. Это дает возможность определить анатомическое строение опухоли и функциональное состояние сосудов, степень и характер васкуляризации тканей [25,29,95].

Изучением сосудистой анатомии злокачественных опухолей молочных желез занимались многие исследователи [70,74]. В результате анализа накопленного опыта было установлено, что сочетание серошкальной эхографии со спектральными и цветовыми допплерографическими методиками при опухолевом поражении молочных желез позволяет повысить

чувствительность ультразвукового исследования с 82-97 до 93-99%. При этом ряд исследователей указывают на возрастание специфичности с 59% до 83-88 и даже до 97% [62,119,157].

Вместе с тем, по мнению С. Sohn и соавт. [153,154], невозможно абсолютно точно определить природу опухоли с помощью цветового допплеровского кодирования. S. Delorme также указывает на невозможность верной оценки объема кровотока и плотности микрососудов, так как допплеросонография не определяет капиллярный кровоток [118,128,132].

Наибольшее число авторов выделяют следующие критерии, на которых основывается дифференциальная диагностика:

- выявление артерио-венозных шунтов;

- пиковая систолическая скорость кровотока;

- конечная диастолическая скорость кровотока;

- выявление более трех питающих сосудов;

- извитость хода и колебание калибров сосудов;

- отсутствие конечной диастолической составляющей в сосудах, располагающихся внутри опухолевого узла;

- разность индексов резистентности при сравнении сосудов одной опухоли;

- индекс резистентности [33].

С учетом ряда ограничений метода некоторые исследователи отводят цветокодированным методикам допплерографии четвертое место в алгоритме обследования молочных желез после клинического осмотра, рентгеновской и ультразвуковой маммографии [104, 134, 144,150].

Также отмечено большое значение компьютерной томографии в диагностике рака молочной железы и дообследовании больных для обнаружения метастазов в лимфатические узлы аксиллярных и подключичных областей. По данным ряда авторов, это исследование имеет

преимущество перед маммографией в диагностике диффузных форм РМЖ [65,101].

Первая отечественная работа по применению рентгеновской компьютерной томографии для исследования молочных желез появилась в 1987 году. Н.Ф. Шишмарева показала определенные возможности этого метода в изучении структуры молочной железы [76,121].

Информативность данного исследования в выявлении РМЖ составляет 60-62%. По единодушному мнению многих исследователей, этот метод помогает получить информацию в сложных диагностических случаях: при рецидиве опухоли и локализации новообразования в ретромаммарном пространстве [59,63,64]. Но, несмотря на все достоинства, рентгеновская томография считается нерентабельной, так как молочная железа доступна для исследования более простыми, экономически выгодными и эффективными методами, а мягкие ткани аксиллярной и подключичной областей хорошо визуализируются при сонографии - дешевом, бездозовом и доступном исследовании.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) в настоящее время развивается чрезвычайно динамично. Метод дает возможность получить качественное изображение молочной железы в любой плоскости, а отсутствие лучевой нагрузки позволяет при необходимости неоднократно повторять обследование [156 ,88]. С увеличением количества сверхбыстрых программ время исследования неуклонно сокращается и не превосходит таковое при маммографии и ультразвуковом сканировании - в среднем исследование продолжается 10-20 минут [116,117].

Метод с высокой точностью позволяет оценить состояние аксиллярной области, ретромаммарное пространство со всеми слоями грудной стенки, регионарные лимфатические коллекторы. Все это дает возможность адекватно оценить степень распространенности процесса. Достоинством

метода является визуализация опухолевых узлов в протезированной молочной железе [13,32,37].

Противопоказанием для МРТ является наличие инородных металлических тел (металлические клипсы на сосудах, искусственные клапаны сердца, дозаторы лекарственных веществ, искусственные водители ритма, искусственные суставы и т.п. в том числе клапаны на двухконтурных имплантах молочных желез). Относительным противопоказанием является наличие у больной клаустрофобии и первый триместр беременности. [12,47,123]

В настоящее время проводятся исследования эффективности контрастной (динамической) МРТ-маммографии. При контрастировании возможно точное определение размера опухоли, что при рентгенологическом исследовании бывает достаточно сложно. Информативность контрастной МРТ-маммографии обусловлена возможностью обнаружения неоваскуляризации злокачественной опухоли диаметром более 2,0 мм.

МРТ с контрастным усилением не рекомендуется:

- для проведения контроля за увеличивающимися образованиями;

- для дифференциальной диагностики между воспалительными и злокачественными изменениями;

- женщинам, получающим гормональную терапию (особенно препараты, содержащие повышенные или высокие дозы гестагена);

- женщинам с отсутствием клинических симптомов;

МРТ с контрастным усилением показана:

- при рентгенологически плотных молочных железах с целью исключения дополнительных очагов или злокачественных новообразований в противоположной молочной железе при планировании консервативного лечения мелких карцином;

- при рентгенологически плотной ткани с высоким риском злокачественного образования;

- при наличии рентгенологически плотной ткани с измененной структурой или асимметрией у пациенток с грубым рубцеванием;

- при наличии рентгенологически плотной ткани и противоречивых результатов других лучевых методов исследований.

По этим показаниям отсутствие контрастного усиления при МРТ может помочь исключить рак. Очаговое контрастное усиление на МР-томограммах является показанием к проведению биопсии [3,7,35].

Маммосцинтиграфия - метод диагностики патологии молочных желез по визуальной картине распределения в ее ткани диагностических радиофармпрепаратов (РФП), обладающих повышенной тропностью к злокачественным новообразованиям молочной железы. Маммосцинтиграфия выполняется как с помощью гамма-камеры (планарного сканирования и эмиссионной гамма-томографии), так и методом позитронной эмиссионной томографии. Исследование выполняется либо как изолированная сцинтиграфия собственно молочной железы, либо как полипозиционная сцинтиграфия грудной клетки, либо как однофотонная эмиссионная компьютерная томография области молочных желез и грудной клетки [19,91].

Роль маммосцинтиграфии с 99тТс - МИБИ в выявлении первичного узла РМЖ изучена достаточно детально и представлена в большом количестве исследований. Чувствительность метода зависит от размера опухолевого узла. Так, при Т1а (до 0,5 см) она составляет всего лишь 26%, при Tib (до 1 см) - 56%, а при Tic (до 2 см) - 95%, что незначительно отличается от Т2 - 97% [19,68].

При этом специфичность маммосцинтиграфии весьма высока - 89%.

Факторы, влияющие на точность сцинтимаммографии включают в

себя:

- захват радиофармпрепарата;

- размер опухоли;

- глубину поражения (расстояние между опухолью и камерой и влияние на радиацию ткани между опухолью и камерой);

- разрешающую способность детектора.

Использование однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФТЭК) в дополнение к плоскостной сцинтиграфии может улучшить технику исследования.

Показаниями к проведению сцинтиграфического исследования молочных желез являются:

- подозрение на рак молочной железы по данным маммографии и УЗИ;

- диагностика рецидива рака молочной железы;

- динамическое наблюдение и контроль химио- и лучевой терапии при раке молочной железы.

Еще одним важным применением маммосцинтиграфии является использование ее для прогнозирования резистентности опухоли к химиотерапии за счет наличия специфического протеина в мембране клеток, являющегося частью транспортной системы, элиминирующей из клетки чужеродные катионы и в том числе катионы противоопухолевых препаратов. Оценивая скорость вымывания 99тТс - МИБИ из опухолевых клеток, можно оценить вероятность резистентности опухоли к химиотерапии. Для оценки скорости выведения РФП проводят маммосцинтиграфию через 515 минут, через 2-3 и 4-24 часа. Скорость элиминации выше в опухолях с высокой резистентностью к противоопухолевым катионам (более 1,5% в час), чем в опухолях с высокой чувствительностью к химиотерапии, из которых 99шТс - МИБИ за 3-5 часов практически не вымывается. Актуальным остается использование маммосцинтиграфии для наблюдения за эффективностью химиолучевой терапии, выявления продолженного роста опухоли, оценки степени повреждения опухолевых клеток. Изменение на

маммосцинтиграммах наступают уже на вторые сутки после лечения, то есть задолго до развития клинически заметного регресса опухоли [19,50,38].

На сегодняшний день идет непрерывный поиск более специфичных туморотропных препаратов. С этих позиций интерес могут представлять изотопы таллия. Таллий 201 хлорид был разработан и широко используется для оценки миокардиальной перфузии, с середины 80-х годов стал применяться для визуализации опухолевой ткани. Механизм накопления таллия клетками организма является универсальным и связан с тем, что изотопы таллия являются биологическими аналогами калия [39,146]. Учитывая, что опухолевая ткань отличается интенсивным энергетическим обменом, 201Т1 активно накапливается в опухолевом узле. Поскольку натрий-калиевая АТФ-аза распределена в опухолевой ткани соответственно массе жизнеспособных клеток, то, фактически, Т1 является маркером клеточности опухоли [39,51]. В экспериментальных исследованиях было показано, что Т1 характеризуется наиболее высоким индексом накопления в опухолевой ткани молочной железы по сравнению с другими РФП [59]. Основным недостатком этого нуклида является длительный период полураспада — 72 ч, и, как следствие, относительно высокая лучевая нагрузка на тело пациента и критические органы, что ограничивает возможность проведения повторных исследований у одного больного, например в процессе химиотерапии. Кроме того, производство Т1 осуществляется с использованием высокоэнергетических циклотронов и отличается высокой стоимостью.

Таким образом, несмотря на определенную сравнительно высокую диагностическую точность, маммосцинтиграфию можно считать эффективной, но трудозатратной методикой с большой длительностью процедуры. Доступность метода ограничена также недостаточной технической оснащенностью многих отечественных учреждений здравоохранения.

Дополнительную информацию о состоянии молочных желез можно получить посредством позитронно-эмиссионной томографии. По сравнению со сцинтимаммографией она имеет технологические преимущества, обладая более высоким разрешением, и в связи с электронной коллимацией имеет более высокую чувствительность к радиофармпрепаратам [145]. Для визуализации молочных желез используются два препарата: 16-альфа-18-Р-фтор-17-бетаэстрадиол (ФЭС) и 2-18-Р-фтор-1 -дезокси-О-глюкоза (ФДГ) [55,69,96].

Позитронно-эмиссионная томография с ФЭС специфична к эстрогеновым рецепторам, которые активируются при некоторых типах рака молочной железы. Таким образом, можно определять рецепторопозитивные опухоли или метастазы. Такая информация может быть полезной в определении ответа на лечение антиэстрогенами у больных с метастазами [117,131].

ФДГ является аналогом глюкозы и индикатором усиленного метаболизма. Захват ФДГ опухолями выше чем захват Сестамиба. Использование ПЭТ с ФДГ для контроля химиотерапии все еще находится в процессе исследования [55,67,143].

Вышесказанное подтверждает важность продолжения исследований в данной области, расширения спектра новых диагностических методик, к которым можно отнести неинвазивные тепловые методы исследований.

Отличительной особенностью неинвазивных тепловых методов исследований является их полная безвредность при высокой информативности.

О том, что температура человека является показателем его физиологического состояния известно давно. Сначала развитие точных методов измерения температуры шло по пути контактных методов. Качественным скачком, приведшим к появлению дистанционных методов измерения температуры, стало осознание того факта, что радиация в ИК-

области спектра электромагнитных длин волн связана с температурой. Это произошло сравнительно недавно, в первой четверти XX века [4,78].

Оптико-механические системы тепловидения появились еще в период Второй мировой войны (1939-1945 гг.). В основном тогда применялись одноэлементные системы, преобразующие ИК - излучение в электрический сигнал. Спустя 30 лет в тепловидении произошел качественный скачок: были открыты новые химические структуры, которые существенно изменяли в зависимости от температуры свою проводимость. С их помощью можно было воспринимать сравнительно длинноволновую область спектра (длина волны более 6 мкм) [81]. Максимум теплового излучения тел при комнатной температуре приходится на длины волн около 10 мкм. Тепловизоры 1970-х годов обладали чувствительностью до нескольких долей градуса Цельсия [26,54]. Такая чувствительность соизмерима с флуктуациями теплового излучения человека. Однако, поскольку тепловизоры обладали низким пространственным разрешением, многие попытки эффективно и широко использовать их в медицине заканчивались неудачей. Впервые внедрил тепловидение в клиническую практику Р.Н. Лоусон (R.N. Lawson). В 1956 году он применил прибор ночного видения (использовавшийся до этого исключительно в военных целях) для ранней диагностики опухолей молочных желез у женщин. В 1957 году в Канадском медицинском журнале была опубликована его статья «Thremography - a new tool in the investigation of breast lesions» («Термография - новый инструмент в исследовании поражений молочной железы»). Достоверность определения рака молочной железы составила по данным Лоусона около 60-70%. [1,6,92].

В настоящее время в основном используется два варианта ИК-камер: фотонные и микроболометрические, а также два типа построения матриц.

Фотонные приборы на основе охлаждаемых ИК-фотоприемников являются наиболее чувствительными, но пока остаются и самыми дорогостоящими. Порядок стоимости таких тепловизоров, значительную

долю которой определяет стоимость систем охлаждения, составляет сотни тысяч долларов США. Тепловизоры на основе неохлаждаемых приемников микроболометрического типа дешевле. Однако такие приборы являются приблизительно в два раза менее чувствительными [45,46,54].

Среди неинвазивных методов определения температурных аномалий тканей человека особое место занимает СВЧ-радиотермометрия. Это объясняется тем, что все известные методы определения температуры отражают внутритканевую температуру косвенно, фиксируя ее с поверхностных слоев кожи. На практике более важным считается измерение глубинной температуры тканей и органов, так как она является интегральным показателем уровня биоэнергетических процессов и может служить показателем их функционального состояния [1,8,49].

СВЧ-радиотермометрия - метод диагностики, основанный на измерении излучения тканей в микроволновом диапазоне. Интенсивность собственного излучения тканей в этом частотном диапазоне определяется их температурой и биофизическими параметрами. В отличие от широко известной инфракрасной термографии, которая измеряет температуру кожи, микроволновая радиотермометрия позволяет неинвазивно выявлять тепловые аномалии на глубине нескольких сантиметров. Впервые использовать для диагностики рака молочной железы информацию о собственном излучении тканей в микроволновом диапазоне предложил американский радиоастроном A. Barret [15,56,85].

В дальнейшем, во многих странах были созданы научные школы, занимающиеся неинвазивным измерением внутренней температуры [103,134,135].

В России наибольшие успехи были достигнуты научной школой, возглавляемой членом-корреспондентом АН СССР В.С.Троицким, и учеными Академии Наук СССР под руководством академика АН СССР Ю.В.Гуляева. В 1996 году вышла монография - «Радиотермометрия в

ч ^

комплексной диагностике и оценке эффективности лечения опухолей молочной железы», в которой была описана технология неинвазивного выявления рака молочной железы с использованием микроволнового радиотермометра РТ-17, созданного в Нижнем Новгороде [41,43,61].

На заре развития этой технологии приборы представляли собой измерители температуры в одной точке и их называли радиотермометры. В настоящее время это современные диагностические комплексы, позволяющие визуализировать тепловую активность, как на поверхности, так и внутри тканей. Применительно к обследованию молочных желез все большее распространение получает термин «микроволновая маммография». Эта технология разработана ведущими российскими специалистами, сертифицирована в РФ и в ряде зарубежных стран, включена в стандарт медицинской помощи онкологическим больным [81,120,127].

Маммография и УЗИ дают врачу информацию о структурных изменениях: размере опухоли, ее локализации, наличии микрокальцинатов и т.д. Микроволновая маммография дает врачу дополнительную информацию о тепловой активности тканей, выраженности пролиферативных процессов, риске малигнизации и т.д.

За последние 10 лет в России и США проведено семь клинических испытаний метода, с участием 1500 пациентов. Результаты измерения тепловой активности тканей сопоставлялись с данными гистологии (табл. 1).

Таблица 1

Результаты клинических испытаний микроволновой маммографии

№ п.п. Место проведения Год Чувствии- тельность, % Специфичность, %

1. Городская клиническая больница № 40 Москва, Россия 1997 94,2 71,4

2. Филиал № 1 Маммологического диспансера, Москва, Россия 1998 85,1 76,5

3. РОНЦ, Москва, Россия 1998 89,6 81,8

4. Госпиталь им. Бурденко, Москва, Россия 2001 98 76,2

5. Филиал № 1 Маммологического диспансера, Москва, Россия 2002 95,2 57,2

6. Medical College, Arcansas, USA 2003 84,8 70,2

7. Центр Рентгенорадиологии, Москва, Россия 2006 96,6 56,7

Эти исследования дали большой экспериментальный материал для оценки тепловых изменений внутри молочной железы в процессе злокачественного роста. Кроме этого, накопился определенный опыт практического использования технологии в 150 российских и зарубежных центрах [8,9,86]. В настоящей работе мы попытались дать теоретическое объяснение экспериментальным данным, полученным за последние годы.

Известно, что злокачественная опухоль имеет более высокую температуру по сравнению с окружающими тканями. Эти данные были впервые получены французским ученым М.Готерье [М.ваиЛепе Тч[У, 1982]. Температуру внутри молочной железы он измерял инвазивно с помощью термопар, расположенных на конце иглы. Кроме измерения внутренней температуры, всем пациенткам делали маммографию и измеряли температуру кожи с помощью тепловизора. Всего в его базе данных было 80 ООО пациентов, у 540 женщин он инвазивно измерил внутреннюю

1 и "1

температуру. В процессе исследований он измерял температуру как внутри опухоли, так и в окружающих ее тканях. Кроме этого, он проводил измерения температуры в симметричных точках противоположной молочной железы. После измерения температуры, с помощью специальных математических моделей, Готерье рассчитывал тепловыделение злокачественной опухоли - количество энергии, выделяемое одним кубическим сантиметром опухоли [107]. На рисунке 1 представлены экспериментальные данные тепловыделения злокачественной опухоли молочной железы в зависимости от ее времени удвоения (ВУ). Черные кружочки относятся к пациентам, у которых были выявлены метастазы в лимфоузлах, светлые кружочки относятся к пациентам без метастазов. Время удвоения (ВУ), согласно модели Шварца, характеризует темп роста опухоли и равно интервалу времени, в течение которого опухоль удваивает свой объем. Из рисунка 1 следует, что тепловыделение (температура) злокачественной опухоли определяется ее временем удвоения.

Наиболее опасные, быстрорастущие опухоли, с малым ВУ, имеют большое тепловыделение, а индолентные, медленно растущие опухоли, с большим ВУ, имеют низкое тепловыделение и соответственно низкую температуру [108,151,152].

Время удвоения опухоли (дни)

Рис. 1. Зависимость тепловыделения злокачественной опухоли

от времени удвоения (ВУ)

На рисунке 2 представлена кинетика роста опухоли, рассчитанная согласно модели Шварца, в зависимости от ее тепловыделения (времени удвоения). Для опухолей молочной железы с умеренным темпом роста время удвоения составляет 90-100 дней, что соответствует среднему значению тепловыделения 30-34 мВт/см3 [11,42]. При этом доклиническая фаза развития опухоли составляет 7-8 лет.

Для «горячих» опухолей со стремительным ростом (тепловыделение равно 70 мВт/см3, время удвоения 30 дней) доклиническая фаза развития составляет всего 2 года. Следует отметить, что данные полученные Готерье не противоречат общей концепции повышенного метаболизма злокачественной опухоли. Немецкий ученый О.Варбург еще в 1924 году обнаружил, что основной биохимической особенностью опухолевых клеток

является их способность получать энергию за счет «молочнокислой ферментации» гликолиза и расти за счет энергии этого процесса [11].

Рис. 2. Кинетика развития опухоли

Дыхание с использованием кислорода в раковых клетках заменяется на другой тип энергопотребления - ферментацию глюкозы. При интенсивном использовании анаэробного пути гликолиза рассеивается существенно больше энергии, что приводит к повышению температуры опухоли и окружающих тканей. Второй важный вывод, который можно сделать из анализа данных, представленных на рисунке 1, связан с корреляцией между тепловыделением опухоли и метастазами в лимфоузлах. У 18 из 19 пациентов с высоким тепловыделением имелись метастазы в лимфоузлах. Вместе с тем, для опухолей с низкой тепловой активностью метастазы были выявлены только у 5 из 30 пациентов.

Прогностический потенциал тепловых методов был также продемонстрирован Н.П.Напалковым и Н.Б. Кондратьевым, которые изучали выживаемость пациентов РМЖ в зависимости от тепловых изменений на проекции опухоли, для разных стадий развития опухолевого процесса [43,133].

Для оценки тепловых изменений была использована следующая классификация:

- «Термопозитивные опухоли» - опухоли, на проекции которых имело место существенное повышение температуры;

- «Термонегативные опухоли» - опухоли, на проекции которых отсутствовало повышение температуры;

- «Пылающие опухоли» - опухоли с очень большим повышением температуры (более 2 градусов).

Отчасти о прогностическом потенциале тепловых методов свидетельствуют исследования, проведенные в Российском научном центре Рентгенорадиологии (РНЦРР) в 2006 году [27].

В рамках этих исследований оценивался уровень тепловых изменений на проекции опухолей в зависимости от степени ее злокачественности. Температура измерялась неинвазивно с помощью микроволнового радиотермометра РТМ-01-РЭС и оценивалась по шестибальной шкале: ThO -нет тепловых изменений, Th5 - максимальные тепловые изменения. У 80% пациентов с высокой степенью злокачественности имелись максимальные тепловые изменения (Th5). Для пациентов с низкой степенью злокачественности преобладали показатели Th3 (50%). Таким образом, тепловые изменения прямо коррелируют со степенью злокачественности. Вместе с тем, степень злокачественности является одним из важных, независимых прогностических параметров [78,106]. По данным Blarney 90% пациентов с низкой степенью злокачественности живут после операции 30 и более лет, а 90% пациентов с высокой степенью злокачественности живут не более 8 лет [87].

Таким образом, информация о внутренней температуре злокачественной опухоли обладает значительным прогностическим потенциалом.

Для того чтобы изучить кинетику тепловых процессов при РМЖ Готерье выделил группу из 1245 пациентов, у которых по данным маммографии не было РМЖ, но уже были тепловые изменения на коже. У 461 женщины были доброкачественные изменения, а у 784 структурные изменения отсутствовали. В дальнейшем, все эти пациентки в течение 12 лет проходили ежегодное маммографическое обследование. Через 8 лет у 38% пациентов без структурных изменений был выявлен рак молочной железы. Среди пациенток, у которых были доброкачественные изменения, этот показатель достиг 44% [107,108].

Следует отметить, что процент выявленных РМЖ на порядок выше по сравнению с данными маммографического скрининга РМЖ у бессимптомных пациентов. В частности, в Англии за 10 лет при маммографическом скрининге 1000 женщин выявляется 36 случаев рака молочной железы (3,6%) [36,161]. По данным Готерье, для пациентов, имеющих тепловые изменения процент выявленных РМЖ в течение 8 лет был на порядок выше. Таким образом, исследования, проведенное Готерье, показало, что тепловые изменения предшествуют структурным изменениям, что открывает широкие возможности для проведения профилактических обследований и выявления пациентов группы риска [111]. При этом надо учесть, что микроволновая маммография абсолютно безвредна, безболезненна и может применяться в любой возрастной группе. Важно также отметить, что микроволновая маммография выявляет в первую очередь быстрорастущие опухоли. В исследованиях было показано, что тепловые изменения наступают не тогда, когда опухоль достигает определенных размеров, а на стадии предшествующей злокачественному росту. У 80% пациентов, у которых по данным гистологии не было выявлено рака, но были обнаружены атипичные клетки, уже имелись существенные тепловые изменения. Это повышение температуры нельзя объяснить повышенным метаболизмом злокачественных клеток, поскольку они не были обнаружены

в процессе гистологического исследования. Вместе с тем, факт повышения тепловой активности тканей при выраженной мастопатии известен каждому специалисту, который занимается микроволновой маммографией. Объяснения этому явлению дают исследовании японских ученых Yahara Т., KogaT., Yoshiba S. [155], которые наряду с инвазивным измерением температуры злокачественной опухоли и окружающих тканей, измеряли плотность микроваскулярной сети - основной параметр, характеризующий ангиогенез опухоли. Измерения проводились с помощью электронного микроскопа. Было обнаружено, что повышение внутренней температуры тканей, окружающих опухоль, напрямую коррелирует с плотностью микроваскулярной сети (MVDs). Таким образом, внутренняя температура может служить показателем ангиогенеза. Это очень важный вывод потому, что он подчеркивает, что повышение температуры тканей, окружающих опухоль, происходит при повышении плотности микроваскулярной сети [151,158]. С другой стороны, в последние годы проведено большое число исследований плотности микроваскулярной сети при РМЖ и имеется большой экспериментальный материал, опираясь на который, можно судить о характере тепловых изменений внутренних тканей. В многочисленных исследованиях было показано, что рост опухоли зависит от ее способности формировать вокруг себя сосудистую сеть [89,159].

По мере роста опухоли клетки внутри нее отдаляются от источника питательных субстратов, необходимых для выживания и деления. В результате опухоль перестает расти, достигая стационарного объема (как правило, порядка 2-3 мм3), при котором увеличение клеточной массы компенсируется гибелью клеток из-за нехватки основных питательных веществ. В таком состоянии карцинома in situ может оставаться в течение многих лет [58]. Дальнейший ее рост возможен только после индукции ангиогенеза так как скорость роста опухоли определяется плотностью микроваскулярной сети. Исследование, проведенное Weidner в 1991 году,

показало, что плотность микроваскулярной сети прямо коррелирует с частотой метастазов у ряда солидных опухолей [158,159]. Было показано, что плотность микроваскулярной сети в области наиболее активной васкуляризации является независимым и высоко достоверным прогностическим индикатором общей и безрецидивной выживаемости пациентов с ранним раком молочной железы [14]. С другой стороны, исследования плотности микроваскулярной сети для неинвазивных патологий показало, что MVD может служить клинически важным признаком для прогнозирования перехода от рака in situ к инвазивной карциноме [115]. Аналогичный вывод был сделан в работе, где изучалась связь плотности микроваскулярной сети в зависимости от гистологических характеристик неинвазивного рака [5,97,106]. Показано, что протоковая карцинома in situ (DCIS) с высокой степенью злокачественности, для которой характерна высокая вероятность трансформации в инвазивный РМЖ достоверно (Р<0,001) ассоциируется с высокой плотностью микрососудов. С учетом того, что температура тканей, окружающих опухоль коррелирует с плотностью микроваскулярной сети, можно полагать, что неинвазивные раки, имеющие высокий потенциал к инвазивной трансформации будут иметь высокую температуру. В связи с этим необходимо обратить внимание на тот факт, что при проведенных неинвазивных измерениях внутренней температуры у 50% раков in situ имелись очень сильные изменения на проекции опухоли (Th4, Th5), несмотря на незначительные размеры новообразования [49].

Весьма интересна работа французского исследователя Jean-Marc Guinebretiere, который оценивал риск развития рака молочной железы у пациентов с доброкачественными патологиями в зависимости от плотности микроваскулярной сети [112].

Известно, что фиброзно-кистозная мастопатия характеризуется сравнительно низкой вероятностью малигнизации. Согласно данным

Page D.L., относительный риск малигнизации (RR) у пациентов с фиброзно-кистозной мастопатией составляет 1,9 [148]. При наличии атипичных изменений эта величина увеличивается до 5,3. Согласно данным Page D.L., у пациентов с фиброзно-кистозной мастопатией и высокой плотностью микроваскулярной сети относительный риск малигнизации находится в пределах от 7 до 11 единиц. Это даже выше, чем при атипичных изменениях. К сожалению, это пока единственное подобное исследование, но оно показывает, что плотность микроваскулярной сети, а, следовательно и температура может повышаться на стадии предшествующей злокачественному росту. Это открывает широкие возможности для проведения профилактических осмотров с использованием микроволновой маммографии. Данные Готерье по динамическому наблюдению за пациентами с тепловыми изменениями и современные исследования [107-108] демонстрируют большой потенциал радиотермометрии для выявления пациентов группы риска с целью дальнейшего комплексного дообследования. При радиотермометрических исследованиях в первую очередь выявляются пациентки с быстрым ростом опухоли [136,142]. В то же время полная безвредность для пациентов любого возраста, а также для медицинского персонала позволяет неоднократно проводить исследования и таким образом не только своевременно выявлять патологические изменения, но и осуществлять контроль за ходом лечения без дополнительной лучевой нагрузки.

Обнаружение патологического очага возможно на глубине от 3 до 7 см. Точность определения температуры внутренних тканей составляет 0,2 град. Кроме того, компьютерная обработка результатов позволяет объективно оценить полученный данные. Результаты радиотермометрического обследовании могут быть воспроизведены на мониторе компьютера или на принтере в виде таблицы, термограммы или в виде температурного поля на

проекции обследуемого органа с линиями - изотермами и привязкой температурного поля к обследуемым точкам [8, 79, 82].

Наряду с этим велик интерес к современным методикам, позволяющим более точно оценить не только первичную опухоль, но и результаты лечения.

Работа Ориновского М.Б. (1995) показывает, что не всегда изменения маммографических характеристик дают четкую картину для оценки эффективности неоадъювантного лечения, характеризуемого степенью лечебного патоморфоза опухоли. При анализе полученных им данных сделано заключение, что распределение вероятностей значений термоассимметрий, соответствующих умеренно выраженному и выраженному лечебному патоморфозу, обладают статистической значимостью. Использование описываемой в данной работе дециметровой СВЧ-радиотермометрии у больных раком молочной железы, получавших неоадъювантную терапию, позволило объективно оценить ее эффективность в среднем в 85,2% случаев.

Неоадъювантная химио- и /или гормонотерапия играет все большую роль в первичном лечении рака молочной железы. В ее задачи входит:

- уменьшение размеров первичной опухоли и регионарных метастазов

- уменьшение объема оперативного вмешательства (радикальная резекция вместо радикальной мастэктомии)

- определение чувствительности опухоли к цитостатикам, выявление резистентных случаев с целью использования альтернативных режимов для адъювантной химиотерапии

- увеличение общей и безрецидивной выживаемости

- оценка новых режимов лечения по частоте полной клинической и морфологической ремиссии [14,77].

Анализ 7 крупных рандомизированных исследований, в том числе NSABP В-18, включившего 1500 женщин с операбельным раком молочной

р

железы, проведенный Wolff, не подтвердил гипотезу о том, что раннее воздействие противоопухолевых препаратов на микрометастазы приведет к увеличению общей и безрецидивной выживаемости [160]. Продолжительность жизни может быть увеличена только за счет рационального подхода к лечению, а именно - использования альтернативных режимов для адъювантной химиотерапии при низкой эффективности неоадъювантного лечения [24]. Очень важным наблюдением проекта NSABP В-18, также подтвердившим результаты исследования НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, был тот факт, что как безрецидивная, так и общая выживаемость значительно лучше у больных с полным морфологическим регрессом опухоли после неоадъювантной терапии. Это наблюдение подтвердилось при 9-летнем наблюдении, а также во многих других проектах. На этом основании частота полных морфологических регрессий служит одним из основных критериев эффективности неоадъювантной терапии [5,114]. Не менее важным является клинический ответ опухоли на проводимое лечение. В зависимости от первоначального размера опухоли у 15-40% больных, получавших неоадъювантную химиотерапию, наблюдается полная клиническая регрессия. При этом достижение полного клинического ответа не означает полного морфологического исчезновения первичной опухоли и регионарных метастазов, так как только у 3-30% пациентов с инвазивным раком молочной железы достигается полный патоморфологический ответ, в то время как клинический ответ отмечается у 60-90% [126].

В настоящее время продолжаются исследования по идентификации биологических маркеров, с помощью которых можно предположить выраженность патоморфологического ответа на проводимое лечение. Многоцентровые проспективные клинические исследования показали, что частота полных патоморфологических ответов была значительно выше у пациентов с рецептор-негативными опухолями [80, 139]. Другими важными

факторами, определяющими чувствительность опухоли к проводимой терапии являются: степень дифференцировки, индекс пролиферации, степень злокачественности, биомаркеры, характеризующие апоптоз (р53, Bel-2), ангиогенез (VEGF), рецепторы ростовых факторов (her-2/neu), ферменты, участвующие в метаболизме некоторых противоопухолевых препаратов (тимидилфосфорилаза и тимидилатсинтетаза) [128].

Оценка клинического эффекта неоадъювантной химиотерапии приобретает важное значение еще и потому, что многие исследователи используют эту информацию при изучении новых лекарственных режимов [24,149].

На ASCO 2000 были представлены результаты двух исследований, в которых эффект неоадъювантной химиотерапии оценивался с помощью радиологических методов. Сравнение точности осмотра, маммографии и ультразвукового исследования было проведено в группе из 141 больной, получавшей неоадъювантную химиотерапию CMF или эпирубицином и тамоксифеном [103]. Перед началом лечения результаты пальпации лучше коррелировали с данными ультразвукового определения размеров опухоли по сравнению с маммографическими. После лечения результаты оценки резидуальной опухоли сопоставленные с данными морфологического исследования в большей степени коррелировали с данными пальпации, чем с результатами маммографии и ультразвукового исследования. Данные физикального обследования оказались также информативными в плане прогнозирования отдаленных результатов лечения (р=0,04) в отличие от данных маммографии и ультразвукового исследования, которые не являлись предсказывающими факторами [60]. Результаты этого исследования демонстрируют несовершенство маммографии и ультразвуковой томографии как методов оценки лечебного эффекта неоадъювантной терапии и подчеркивает необходимость разработки новых диагностических методик.

Резюме

Таким образом, анализ литературы показал, что радиотермометрия помогает диагностировать быстрорастущие опухоли молочных желез. Необходимо включать радиотермометрию в комплексное обследование пациенток с заболеваниями молочных желез. Используя ее в скрининговых программах, учитывать, что ложноотрицательные результаты встречаются при медленнорастущих новообразованиях, при диагностике которых более информативными являются лучевые методы диагностики.

Инфракрасная термография была признана недостаточно эффективной для практического использования в маммологии. Этот факт, безусловно, сказывается на отношении специалистов к микроволновой маммографии. Но очевидно, что микроволновая маммография сделала огромный шаг вперед по сравнению с тепловидением, поскольку она позволила заглянуть вглубь молочной железы. Микроволновая маммография позволяет оценивать тепловые изменения как на поверхности, так и внутри молочной железы. Очевидно, что она не может заменить рентгеновскую маммографию или УЗИ, поскольку она не дает информацию о структурных изменениях в молочных железах, которая крайне необходима врачу. Вместе с тем, она может дать дополнительную информацию о выраженности пролиферативных процессов, проявляющейся тепловой активностью тканей. Эта информация во многих случаях может быть решающей при выработке тактики лечения. Безусловно, для понимания кинетики развития опухоли информация о ее энергетике крайне важна и СВЧ-радиотермометрия позволяет с этой стороны взглянуть на процесс злокачественного роста. Представленная характеристика современных способов диагностики и динамического наблюдения за пролеченными больными раком молочных желез свидетельствует о том, что в получении наиболее точной оценки эффективности лечения важная роль может принадлежать дополнительным

»*

м

г1

ч) *) >

методам ее определения и наблюдения за развитием заболевания под влиянием лекарственного воздействия.

По нашему мнению, дециметровая СВЧ-радиотермометрия, благодаря простоте исследования, неинвазивности и безвредности может служить перспективным методом диагностики и оценки эффективности лечения рака молочной железы. В сочетании с рентгенологическим и ультразвуковым исследованиями может позволить определить тактику ведения больных. Совместное использование маммографии, УЗИ и РТМ-диагностики молочных желез снижает уровень диагностических ошибок до 1-3%.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Синельникова, Ольга Александровна

выводы

1. Характеристики метода СВЧ-РТМ в диагностике узловых образований сопоставимы с показателями УЗИ и рентгеномаммографии. Чувствительность СВЧ-радиотермометрии 88,3%, маммографии 92,1% и УЗИ 86,8%. Точность СВЧ-РТМ составляет 96,5%, ММГ - 98,3%, УЗИ - 94,0%; специфичность СВЧ-РТМ - 94,7%, маммографии и УЗИ -100% в обоих случаях.

Чувствительность СВЧ-радиотермометрии в отношении выявления злокачественных новообразований молочной железы составляет 90,1%, ММГ - 90,4%, УЗИ - 85,3%. Точность СВЧ-РТМ 98,0%, УЗИ 97,7%, ММГ - 97,9%. Специфичность СВЧ-РТМ 93,5%, уступает соответствующим уровням показателя для маммографии и ультразвукового исследования, соответственно 98,6 и 98,0%.

2. Характерными признаками рака молочной железы при СВЧ-РТМ являются: величина термоасимметрии между одноименными точками молочных желез, разброс температур между отдельными точками в пораженной молочной железе, дисперсия разности температур между железами.

3. Выраженность температурных аномалий служит прогностическим фактором при раке молочных желез. Чем менее выражена термоасимметрия, тем благоприятнее прогноз и достоверно выше общая выживаемость. Общая выживаемость при выраженной термоассиметрии (ТЬ5) составила: 5-летняя - 75%, 10-летняя - 25%. При термоасимметрии ТЫ-ТИЗ 5-летняя и 10-летняя общая выживаемость составили 85,7%.

4. В процессе неоадъювантной терапии РМЖ у всех пациенток наблюдалась динамика показателей СВЧ-термометрии: до начала лечения у 100% пациенток заключение экспертной системы СВЧ-РТМ соответствовало уровню ТЬ5, после 4-6 курсов ПХТ уровень ТЬ4 был определен у 41,7% пациенток, у 33,3% пациенток отмечено снижение показателей экспертной системы до уровня ТЬЗ и в 25% случаев — до уровня ТЫ.

5. Динамика температурных изменений под влиянием ПХТ, выявленная при СВЧ-РТМ фиксируется раньше, чем динамика структурных изменений, выявляемых при ММГ и УЗИ, и может быть использована для промежуточной оценки эффекта неоадъювантной терапии с целью её дальнейшей коррекции.

6. Температурные изменения, возникающие в молочных железах под воздействием полихимиотерапии, коррелируют со степенью выраженности лечебного патоморфоза. Чем выше суммарный градус, тем выраженнее патоморфоз. Суммарный градус может использоваться для оценки эффективности неоадъювантной терапии.

7. СВЧ-РТМ может быть рекомендована в качестве метода для формирования групп риска РМЖ, а также, как дополнительное исследование в дифференциальной диагностике. У женщин молодого возраста предпочтительнее совместное использование СВЧ-РТМ и УЗИ, у женщин старше 40 лет - использование СВЧ-РТМ и маммографии.

8. Преимуществами СВЧ-РТМ является доступность, относительно низкая стоимость исследования, отсутствие лучевой нагрузки, возможность быстрой интерпретации результатов исследования и неинвазивность.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение СВЧ-РТМ представляется целесообразным в качестве дополнительного метода исследования в уточняющей и дифференциальной диагностике патологии молочной железы.

2. СВЧ-РТМ может быть рекомендована в качестве метода для формирования групп риска по раку молочной железы.

3. Совместное использование СВЧ-РТМ и УЗИ предпочтительнее у женщин молодого возраста, совместное использование СВЧ-РТМ и маммографии целесообразно у женщин старше 40 лет.

4. Динамика температурных изменений под влиянием полихимиотерапии может быть использована для промежуточной оценки эффекта неоадъювантной терапии больных раком молочной железы с целью её дальнейшей коррекции. Возможно выполнение оценки состояния тканей молочной железы в динамике, например, после каждого курса ПХТ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Синельникова, Ольга Александровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авраменко, Г.В. Радиотермометрия в диагностике новообразований молочной железы / Г.В. Авраменко // Врач. - 2008. - № 2. - С. 67-68.

2. Аксель, Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2009 году / Е.М.Аксель, М.И. Давыдов // Статистика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в 2009 году. - М.: РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2009. - С. 85.

3. Арзуманова, Н.В. Магнитно-резонансная томография в диагностике опухолей молочных желез / Н.В. Арзуманова // Вестник рентгенологии и радиологии. - 1999. - № 4. - С. 21-24.

4. Богдасаров, Ю.Б. Предварительные результаты исследований онкологических больных с использованием термографической аппаратуры ИК- и радиодиапазонов / Ю.Б. Богдасаров, М.А. Каплан и др. // Методические вопросы определения температуры биологических объектов радиофизическими методами. - М., 1985. - С. 61-65.

5. Божок, A.A. Факторы прогноза при раке молочной железы / А.А.-Божок, В.В. Семиглазов, В.Ф. Семиглазов // Современная онкология. - М., 2005. - Т. 7, № 1. - С. 4-9.

6. Бурдина, JI.M. О возможности диагностики рака молочной железы путем измерения собственного электромагнитного излучения тканей / JI.M. Бурдина, A.B. Вайсблат, С.Г. Веснин, H.H. Тихомирова // Маммология. - 1997. - С. 17-22.

7. Бурдина, JI.M. Сравнительный анализ результатов обследования больных раком молочной железы по данным рентгеномаммографического и радиотермометрического обследований / JI.M. Бурдина, Е.Г. Пинхосевич, В.А. Хайленко, И.И. Бурдина, С.Г. Веснин, H.H. Тихомирова // Современная онкология. - 2006. — Т. 6, № 1.-С. 9-11.

8. Бурдина, JI.M. Применение радиотермометра диагностического компьютеризированного интегральной глубинной температуры ткани для диагностики рака молочной железы / JI.M. Бурдина, В.А. Хайленко, Е.В. Кижаев, A.A. Легкое, Е.Г. Пинхосевич, Ч.К. Мустафин, A.B. Вайсблат, С.Г. Веснин, H.H. Тихомирова // Пособие для врачей. — 1999. -20 с.

9. Вайсблат, A.B. Радиотермография как метод диагностики в медицине/ A.B. Вайсблат. - М.: НЦЗД РАМН, 2003. - 80 с.

10. Важенин, A.B. Диагностика и лечения непальпируемых опухолей молочных желез при помощи прицельной маммографии / A.B. Важенин, И.В. Удовиченко и др. // Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. - Ростов-на-Дону, 2005. - Т. 1. - С. 356.

11. Веснин, С.Г. Опухоли женской репродуктивной системы / С.Г. Веснин, М.А. Каплан, P.C. Авакян // Современная микроволновая радиотермометрия молочных желез. - 2008. - № 3. - С. 75.

12. Вильчинская, Д.А. Магнитно-резонансная томография в комплексной диагностике опухолей молочной железы: автореф. дис. канд. мед. наук: 0012 / Д.А. Вильчинская. - М., 1999. - 22 с.

13. Ганцев, Ш.Х. Вопросы хирургического лечения рака молочной желез / Ш.Х. Ганцев, М.Г. Галеев, A.A. Галямов, Э.А. Харипова // Актуальные вопросы маммологии: материалы 1 Всероссийской научно-практической конференции с международным участием: сб. науч. тр. / ред. В.П. Харченко. - М., 2001. - С. 221-223.

14. Голдобенко, Г.В. Консервативное лечение рака молочной железы ранних стадий / Г.В. Голдобенко, З.П. Михина, В.М. Иванов, И.Ю. Долгов // Вопросы онкологии. - 2000. - Т. 46, № 6. - С. 704-707.

15. Гурьева, B.JL Анализ применения радиотермометрии для диагностики патологии молочных желез / B.JI. Гурьева, К.С. Варнакова,

О.С. Костыркина, И.В. Сопотова // Современная онкология. - 2004. -Т. 6, № 1.-25 с.

16. Голов, Л.Б. Этапы диагностики непальпируемых раков молочной железы / Л.Б. Голов // Маммология. - 1992. - Т. 1. - С. 20-24.

17. Давыдов, М.И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2008 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2010. - С. 52-86.

18. Декан, B.C. Планарная маммосцинтиграфия и однофотонная эмиссионная компьютерная томография в выявлении злокачественных опухолей молочных желез / B.C. Декан, Н.Я. Рожникова, Е.В. Кротова // Военно-медицинская академия. - СПб. - 2008. - 53 с.

19. Демидов, С.М. Оптимизация диагностики, хирургического и консервативного лечения больных с предраковыми заболеваниями молочных желез: автореф. дис. д-ра. мед. наук: 0015 / С.М. Демидов. -Уфа, 2001.-С. 9-13.

20. Дмитриев, В.Н. Современные возможности диагностики и лечения непальпируемого рака молочной железы / В.Н. Дмитриев. — С.-Пб., 2000. - 45 с.

21. Заболотская, Н.В. Комплексное ультразвуковое исследование молочных желез / Н.В. Заболотская // Sonoase International. Русская версия. - 2000. - № 6. - С. 86-92.

22. Заболотская, Н.В. Новые технологии в ультразвуковой маммографии / Н.В. Заболотская. -М.: «Фирма Сторм», 2005. - 196 с.

23. Загрекова, Е.И. Лекарственное лечение рака молочной железы / Е.И. Загрекова, A.A. Мещеряков // РОНЦ им.Н.Н.Блохина, РАМН. -2009.-С. 55-56.

24. Зубарев, A.B. Новые ультразвуковые методики и эхоконтрастные препараты / A.B. Зубарев // Эхография. - 2000. - Т. 1, № 1. - С. 41-44.

25. Игошев, И.П. Инфракрасная и сверхвысокочастотная термография при раке молочных желез / И.П. Игошев, JI.C. Малечек, В.М. Павлова и др. // Медицинская радиология. - 1985. - № 7. - С. 63-65.

26. Избранные лекции по клинической онкологии / Ред. В.И.Чиссов, С.Л.Дарьялова. - М., 2000. - 748 с.

27. Ишманов, М.Ю. Лучевая диагностика / М.Ю. Ишманов, С.А. Попов // ЛитРес. - 2009. - С. 16-20.

28. Калашникова, Ю.И. Трехмерная ультрасонография протоковой системы молочной железы: автореф. канд. дис. канд. мед. наук / Ю.И.Калашникова. - М., 2000. - 32 с.

29. Кампова-Полевая, Е.Б. Клиническая маммология. Современное состояние проблемы / Е.Б. Кампова-Полевая. - М.: ГЭОТАР Медиа, 2006.-511 с.

30. Каневцов, В.В. Современные методы диагностики рака молочной железы / В.В. Каневцов, С.Г. Веснин, H.H. Тихомирова // Тезисы доклада на Онкологической конференции Вооруженных сил. — М., 2001.-26 с.

31. Качанова, Т.Н. Магнитно-резонансная томография молочных желез: автореф. дис. канд. мед. наук / Т.Н. Качанова. - М., 2000. - 28 с.

32. Корженкова, Т.П. Клиническая маммология / Т.П. Корженкова. — М., 2006. - 34 с.

33. Корженкова, Т.П. Комплексная рентгено-сонографическая диагностика заболеваний молочной железы: Практическое руководство / Т.П. Корженкова; ред. Н.В. Кочергина. - М.: ООО «Фирма Стром», 2004. -128 с.

34. Кочергина, Н.В. Комплексная рентгено-сонографическая диагностика заболеваний молочной железы / Н.В. Кочергина с соавт. - М., 2004. -36 с.

35. Леднева, T.B. Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения заболеваний молочных желёз: Клинические лекции / Т.В.Леднева, Овсянникова и др. - М., 2006. - 83 с.

36. Лукьянченко, А.Б. Рентгеновская компьютерная и магнитно-резонасная томография в диагностике и оценке распространенности рака молочной железы / А.Б. Лукьянченко, Н.Ю. Гурова // Радиология практика. -2001. -№ 3. - С.3-9.

37. Маммосцинтиграфия с 99шТс-Технетрилом в оценке состояния первичной опухоли при химиотерапиирака молочной железы // Сибирский медицинский университет. Медицинская визуализация. Ежеквартальный журнал. - 2002. - С. 86-93.

38. Медведева, A.A. Маммосцинтиграфия с Тс- Технетрилом в оценке состояния первичной опухоли при химиотерапии рака молочной железы / A.A. Медведева // Медицинская визуализация. - 2002. — № 2. -С. 86-93.

39. Мирошников, М.М. Обоснование критериев автоматического анализа термограмм с целью ранней тепловизионной диагностики рака молочной железы: Тепловидение в медицине / М.М. Мирошников, М.Л. Гершанович, Н.Ф. Соболева. - Л., 1990. - 152 с.

40. Мирошников, М.М. Тепловизионная аппаратура и ее применение в медицине / М.М. Мирошников. - Л., 1980. - С. 7-22.

41. Моисеенко, В.М. «Естественная история» роста рака молочной железы / В.М. Моисеенко // Практическая онкология. - 2002. - Т. 3, № 1. - С. 210.

42. Напалков, Н.П. Термографический метод при оценке прогноза злокачественных новообразований / Н.П. Напалков, Б.В. Кондратьев // Тепловидение в медицине : НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова : Труды Всесоюзной конференции. «ТеМП-82». - 1998. - С. 45-47.

43. Нарсуллаев, М.Н. Комплексное ультразвуковое исследование в диагностике и оценке распространенности рака молочной железы / М.Н. Нарсуллаев // Ультразвуковая диагностика. - 2000. - № 2. - С. 3035.

44. Поляков, В.М. СВЧ-термография и перспективы ее развития / В.М. Поляков, A.C. Шмаленюк // Электроника СВЧ. - Вып. 8(1640). - М., 1991.-С 55-60.

45. Путырский, JI.A. Диагностика рака молочной железы / JI.A. Путырский // Новости лучевой диагностики. - 1999. - № 3. - С. 9-10.

46. Ринк, П.А. Магнитный резонанс в медицине / П.А. Ринк. - М.: Геотар-Мед., 2003.-С. 14-26.

47. Рожкова, Н.И. Рентгендиагностика заболеваний молочной железы / Н.И. Рожкова. -М.: Медицина, 1993. - С. 87-100.

48. Рожкова, Н.И. Факторы, влияющие на эффективность радиотермометрических измерений молочной железы с помощью диагностического комплекса РТМ-01-РЭС / Н.И. Рожкова, H.A. Смирнова, A.A. Назаров // Опухоли женской репродуктивной системы. -2007. -№ 3. - С. 21-25.

49. Рожкова, Н.И. Интервенционная радиология в клинической маммологии / Н.И.Рожкова. - М.: Стром, 2006. - С. 78-95.

50. Рожкова, Н.И. Радиотермометрия молочной железы и факторы, влияющие на ее эффективность / Н.И. Рожкова, H.A. Смирнова, A.A. Назаров // Интервенционная радиология, ядерная медицина и новейшие неинвазивные технологии в диагностике и лечении заболеваний молочной железы: материалы IV Всероссийской Научно-практической конференции. - 2006. -С. 118-120.

51. Рожкова, Н.И. Маммография на рубеже столетий (по материалам ECR - 2000) / Н.И. Рожкова, И.И. Бурдина, С.П. Прокопенко // Медицинская визуализация. - 2000. - № 4. - С. 60-62.

52. Рожкова, Н.И. Техническое обеспечение маммографии / Н.И. Рожкова, Ю.Г. Рюдигер, Э.Г. Чикирдин. // Радиология - практика. - 2000. -Пилотный выпуск. - С. 53-74.

53. Розенфельд, Л.Г. Способы активной термографии в медицине: состояние вопроса и перспективы / Л.Г. Розенфельд, Н.Н. Колотилов // Медицинская радиология. - 1986. - Т. 31.-С. 11-15.

54. Рудас, М.С. Позитронно-эмиссионная томография в клинической практике: Учебно-методическое пособие / М.С. Рудас, И.Ю. Насникова, Г.Г. Матякин. - М., 2007. - С. 34-60.

55. С движков, A.M. Актуальные проблемы маммологии / A.M. С движков, С.Г. Веснин. - М., 2000. - С. 67-81.

56. Семиглазов, В.В. Карцинома in situ молочной железы -морфологические и клинические проблемы / В.В. Семиглазов. - М., 2002. - С. 23-32.

57. Семиглазов, В.Ф. Скрининг рака молочной железы // Материалы VIII Российского онкологического конгресса / В.В. Семиглазов. - М., 2004. -С. 45-50.

58. Семиглазов, В.В. Лучевая диагностика минимального рака молочной железы / В.В. Семиглазов, П.И. Кржевицкий // Вопросы онкологии. -2001.-№ 1.-С. 99-102.

59. Синюкова, Г.Т. Ультразвуковое исследование молочной железы в онкологии: Практическое руководство / Г.Т. Синюкова, Г.П. Корженкова, Т.Ю. Данзанова. - М., 2007. - С. 54-60.

60. Стенина, М.Б. Рак молочной железы: наиболее важные научные события и выводы последних лет / М.Б. Стенина // Практическая онкология. - 2007. - Т. 8, № 3. - С. 118-126.

61. Терентьев, И.Г. Радиотермометрия в комплексной диагностике и оценке эффективности лечения опухолей молочной железы /

* t

' ,

* ■•( i i

i, J i w ,

Ч I ч у

* Í

И.Г. Терентьев, Д.В. Комов, A.C. Ожерельев, М.Б. Ориновский. - М., 1996.-С. 41-50.

62. Трофимова, Е.Ю. Комплексная ультразвуковая диагностика заболеваний молочной железы: автореф. дис. докт. мед. наук / Е.Ю.Трофимова. -М., 2000.-С. 4-20.

63. Трофимова, Е.Ю. Особенности ультразвуковой допплерографии при при раке молочной железы / Е.Ю.Трофимова // Ультразвуковая диагностика. - 2000. - № 2. - С. 26-29.

64. Трофимова, Т.Н. Эхографические критерии нормальной молочной железы / Т.Н. Трофимова, И.А. Солнцева // Лучевая диагностика на рубеже столетий: Сборник статей, посвященный 80-летию кафедры рентгенологии С-Пб МАЛО. - СПб., 1999. - С. 198-199.

65. Терновой, С.К. Первые результаты использования МСКТ -маммографии в комплексной диагностике узловых образований молочной железы / С.К. Терновой, А.Б. Араблинский, и др. // Медицинская визуализация. - 2004. - № 3. - С. 48-53.

66. Труфанов, Т.Е. Руководство по лучевой диагностике заболеваний молочных желез / Т.Е. Труфанов. - СПб., 2009. - С. 13-20.

67. Труфанов, Г.Е. Совмещенная позитронно-эмиссионная и компьютерная томография (ПЭТ-КТ) в онкологии / Т.Е. Труфанов, В.В. Рязанов, Н.М. Дергунова и др. - С.-Пб.: ЭЛБИ-СПб, 2005. - С 14-23.

68. Тюрин, И.Е. Лучевая диагностика в онкологии / И.Е. Тюрин // Практическая онкология. - 2005. - Т. 6, № 1. - С. 12-24.

69. Тютин, Л.А. Позитронная эмиссионная томография с ISF-ФДГ и динамическая контрастная магнитно-резонансная томография в диагностике рака молочной железы / Л.А. Тютин, A.A. Станжевский, Д.В. Рыжкова, Н.В. Арзуманова, H.A. Костеников, М.С. Тлостанова, A.C. Арзуманов, Т.В. Хазова.// Радиология-практика. - 2003. - № 4. -С. 14-19.

" t :

70. Ультразвуковое допплеровское картирование при раке молочной железы: пособие для врачей МЗ РФ МНИОИ им. П.А. Герцена / сост. Е.Ю.Трофимова и др. - М., 2002. - 19 с.

71. Фисенко, Е.П. Современные инвазивные и неинвазивные методы диагностики / Е.П. Фисенко, Н.П. Ратникова, Ю.В. Михайлова и др.; ред. В.А. Сандрикова, В.В. Митькова. - М.: Аир-Арт, 2000. - 110 с.

72. Фролов, И.М. Интервенционная радиология при исследовании молочной железы / И.М. Фролов // Вопросы онкологии. - 2000. - Т.4, № 6. - С. 648-652.

73. Хайленко, В.А. Ранняя диагностика рака молочной железы / В.А. Хайленко // VI российская онкологическая конференция. - М., 2002. -С. 36.

74. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (Заболеваемость и смертность) / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - М., 2011. - С 54.

75. Шевченко, Е.П. Рентгеновская и ультразвуковая диагностика непальпируемых образований молочной железы: автореф. дис. канд. мед. наук / Е.П. Шевченко. - М., 1997. - С. 5-14.

76. Шишмарева, Н.Ф. Компьютерная томография в диагностике и определении распространенности рака молочной железы: автореф. дис. канд. мед. наук / Н.Ф. Шишмарева. - М., 1997. - С. 7-20.

77. Шумская, И.С. Современное лекарственное лечение рака молочной железы / И.С. Шумская, И.Г. Терентьев // Нижегородская государственная медицинская академия им. С.М.Кирова. - 2008. -С. 31-42.

78. Allred, D.C. Histological and biological evolution of human premalignant breast disease / D.C. Allred, S.K. Mohsin, S.A. // Fuqua Endocr. Relat. Cancer. - 2001. - Vol. 8, N 1. - P. 47-61.

79. Arunachalam, K. Modeling the detectability of vesicoureteral reflux using microwave radiometry / K. Arunachalam et al. // Phys. Med. Biol. - 2010. -P.55-67.

80. Attila Tordai. Evaluation of biological pathways involved in chemotherapy response in breast cancer /Attila Tordai, Jing Wang, Fabrice Andre, Cornelia Liedtke, Kai Yan, Christos Sotiriou, Gabriel N Hortobagyi, W Fraser Symmans, and Lajos PusztaiAttila Tordai, Jing Wang, Fabrice Andre, Cornelia Liedtke, Kai Yan, Christos Sotiriou, Gabriel N Hortobagyi, W Fraser Symmans, and Lajos Pusztai Radiat Oncol. - 2010. -52 p.

81. Audisio, R.A. Radioguided occult lesion localization (ROLL) is available in the UK for impallpable breast lesions / R.A. Audisio // Ann R Coll Surg Engl.-2005.-92 p.

82. Baines, C.J. The Canadian National Breast Screening study: current status / C.J.Baines; eds. H.G. Paterson, A.W. Lees // Fundamentalproblems in breast cancer. - 1987. — P. 25-27.

83. Bardati, F. Modeling the visibility of breast malignancy by a microwave radiometer / F. Bardati, S. Iudicello // Trans Biomed Eng. - 2008. - 214 p.

84. Barrett, A. Dedection of breast cancer by microwave radiometre / A. Barrett, P.C. Myers, N.L. Sadowsky // RadioSci. - 1977. - Vol. 12. - P. 167-171.

85. Barret, A.H. Microwave thermography in the detection of breast cancer / A. Barrett, P.C. Myers, N.L. Sadowsky // AJR Am. J. Roentgenol. - 365 p.

86. Bedrosian, I. Change in surgical management of breast cancer patients based on preoperative breast MRI / I. Bedrosian, J. Schlenker, R .Mick, et al. // Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting. - 2000. New Orleans, Louisiana. Abstract. - 341 p.

87. Blarney, R. When is a patient cured of breast cancer? / R. Blarney, C. Elston, S. Pinder, I. Ellis // J. Pathol. - 2000. - Vol. 190. - P. 44.

88. Bluemke, D.A. Magnetic resonanct imaging of the breast prior to biopsy / D.A. Bluemke et al. // JAMA. - 2004. - 292 p.

89. Carr, K.L. Microwawe Radiometry: Its Importance to the Detection of Cancer / K.L. Carr // IEEE transaction on microwawe theory andtecniques. — Vol. 37(12).- 1989.-P. 1862-1869.

90. Chang, H.R. Nonpalpable breast cancer in women aged 40-49 years: a surgeon' s view of benefits from screening mammography / H.R. Chang, B. Cole, K.I. Bland //J Natl Cancer Inst Monogr. - 1997. - 145 p.

91. Chen, Y. Development of high-sensitivity nearinfrared fluorescence imaging device for early cancer detection / Y. Chen, X. Intes, B. Chance // Biomed Instrum Technol. - 2005. - P. 75-85.

92. Cockburn, W. Breast Thermal Imaging, the Paradigm Shift-Thermologie Oesterrcich / W. Cockburn. - 1997. - ISSN-1021-4356.

93. Cohen, M.A. Role of sonography in evaluation of radial scars of the breast / M.A. Cohen, S.J. Sferlazza // AJR. - 2000. - 174:1075-8.

94. Cole, E.B. Diagnostic accuracy of digital mammography in patients with dense breasts who underwent problemsolving mammography: effects of image processing and lesion type / E.B. Cole, E.D. Pisano, E.O. Kistner et al. // Radiology. - 2003. - Vol. 226. - P. 153.

95. Cosgrove D. Ultrasound contrast enhancement of tumors // Adv. Echo-Contrast. - 1994. - Vol. 3. - P. 38-45.

96. Cristofanilli M., Gonzalez-Angulo A., Sneige N. et al. // J.Clin.Oncol. — 2005.-Vol. 23.-P. 41-48.

97. Delonne, S. Tumor vascularization: Abstr. 11th European Congress of Radiology, Vienna, March 7-12, 1999 / S. Delonne // Eur. Radiol. - 1999. -Nl.-P. 248.

98. Dodd, G.D. Radiation detection and diagnosis of breast cancer / G.D. Dodd //Cancer Philad.- 1981.-Vol. 47.-P. 1766-1769.

99. Duijm, L.E.M. Independent Double Reading of Screening Mammograms in the Netherlands:Effect of Arbitration Following Reader Disagreements / L.E.M. Duijm, J.H. Groenewoiid, J.H.C.L. Hendriks, de Koning H. J. // Radiology. - 2004. - Vol. 231. - P. 564.

100. Evans, A.J. Mammographie features of ductal carcinoma in situ (DCIS)present on previous mammography / A.J. Evans, A.R. Wilson, H.C.Burrel et al. // Clin Radiol. - 999:54:644-6.

101. Faneyte J.F., Schrama J.G., Peterse J.L. et al. // Br. J. Cancer. — 2003. — Vol. 1088, N3.-P. 406-412.

102. Feig, SA. Assessment of radiation risk from screening mammography/ SA.Feig // Cancer. - 1996. - 77:818-22.

103. Fiorentino C, Bottini A, Berruti A, et al. Accuracy of mammography and echography versus clinical palpation in the assessment of response to primary chemotherapy in breast cancer patients with operable disease / C.Fiorentino, A. Bottini, A. Berruti et al. // Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting. May 20-23, 2000, New Orleans, Louisiana. - Abstract 351.

104. Friedrich, M. Lehratlas der Mammasonographie / M. Friedrich // Stuttgart Wiss Ver. Ges. - 1999. - 488 p.

105. Friedenreich, C. Risk factors for benign proliferative breast disease / C. Friedenreich, H. Bryant, F. Alexander // Int J Epidtmiol. - 2000. -Vol.29, N4.-P. 637-644.

106. Gautherie, M. Temperature and Blood Flow Patterns in Breast Cancer During Natural Evolution and Following Radiotherapy / M. Gautherie // Biomedical Thermology. - 1982. - P. 21-64.

107. Gautherie, M. Breast Thermography and Cancer Risk Prediction / M.Gautherie, C.M. Gros // Cancer. - 1980. - Vol. 45. - P. 51- 56.

108. Gautherie, M. Clinical Thermobiology / M. Gautherie, E. Albert. - New York: Alan R. Liss,1982. - 45 p.

109. Gautherie, M. Thermobiologic evaluation of benign and malignant breast diseases / M. Gautherie, P. Haehnel, J.P. Walter // Geburtshilfe Frauenheilkd. - 1985. - 22 p.

110. Gianfelice, D. Image-guided focused ultrasound ablation of breast cancer: current status, challenges, and future directions / D. Gianfelice, A.C.Schmitz, B.L. Daniel, Mali W.P.Th.M., van den Bosch M.A.AJ. // Eur Radiol. - 2008. - C. 1431-1441.

111. Guinebretiere, J.-M. "Angiogenesis and Risk of Breast Cancer in Women With Fibrocystic Disease" / J.-M. Guinebretiere // J of the National Cancer Institute. - 1994. - Vol. 86, N8. - P. 635-636.

112. Hartmann Lynn C Breast cancer / C. Hartmann Lynn, L. Loprinzi Charles // Cancer Chemotherapy Biol. Response Modif. Annu. 11. - 1990. - P. 510530.

113. Hanrahan, E.O., Hennessy B.T., Valero V. // Expert Opin. Pharmacother. — 2005.-Vol. 6.-P. 1477-1491.

114. Heffelfinger, S.C. Vascularity of Proliferative Breast Disease and Carcinoma in Situ Correlates with Histological Features / S.C. Heffelfinger, R.Yassin, M.A. Miller, E. Lower // Clinical Cancer Research. - Vol. 2. -P. 1873-1878.

115. Henry, M., Kuerer H.M., Singletary S. Eva // Breast Disease. An International Journal. - 2001. - Vol. 12. - P. 69-81.

116. Heywang-Kobrunner, S.H. Internwentional MRI of the brest: localization and biopsy / S.H. Heywang-Kobrunner, A. Heinig, D. Pickuth et al. // Eur Radiol.-2000.-P. 36-45.

117. Hollerweger, A. New signs of breast cancer: high resistance ow and variations in resistive indices evaluation by color Doppler sonography/ A. Hollerweger, T. Rettenbacher, P. Macheiner, N. Gritzmann // II Ultrasound Med. and Biol. - 1997. - Vol. 23. - P. 851 -856.

118. Huber, S. Relevance of sonographic criteria for differential diagnosis of breast tumors / S. Huber, J. Danes et al. // Abstr. 11th European Congress of Radiology. - Vienna, Eur. Radiol. - 1999. - Vol. 9, N 1. - P. 80-89.

119. Imai, H., Kuroi K., Ohsumi S. et al. // Breast Cancer. - 2007. - Vol. 14. -Nl.-P. 81-87.

120. Izzo, L. Characterization of tumoral lesions of the breast: preliminary experience withmultislice spiral CT. / L. Izzo, A. Stasolla, L. Basso, M. Caputo, Z. Kharrub, M. Marini //J Exp Clin Cancer Res. - 2005. - 209 p.

121. Jean-Marc Guinebretiere "Angiogenesis and Risk of Breast Cancer in Women With Fibrocystic Disease" / Jean-Marc Guinebretiere // J. of the National Cancer Institute. - 1994. - Vol. 86, N8. - P. 635-636.

122. Jeremic, B. Advances in Radiation Oncology in Lung Cancer / B. Jeremic // Springer. Berlin. - 2005. - P 340-356.

123. Johnson, J.M. Histological correlation of microcalcification in breast biopsy specimens / J.M. Johnson, R.R. Dalton et al. // Arch. Surg. - 1999. - P.712-716.

124. Jofre, L. Medical imaging with a microwave tomographic scanner / L. Jofre, M.S. Hawley, A. Broquetas, E. de los Reyes, M. Ferrando, A.R. Elias-Fuste // IEEE Trans Biomed Eng Mar. - 2003. - 303 p.

125. Jones, R.L., Smith I.E. // Lancet Oncol. - 2007. - Vol. 7. - P. 869-874.

126. Karolkal, B.D. Biological tissues characterization at microwave frequencies / B.D. Karolkal, J. Beehari, A. Prim // IEEE Trans. - 1984. - Vol. 33. - N1. - P.64-66.

127. Kaufmann, M., Minckwitz G., Bear. H. D. et al. // Annals of Oncology. — 2007.-Vol. 18.-N12.-P. 1927-1934.

128. Kushawaha, A.C. Primary inflammatory carcinoma of the breast: retrospective review of mammographic finding / A.C. Kushawaha, G.J.Whitman, C.B. Stelling // AJR Am J Roentgenol. - 2000. - Vol. 174, N2.-P. 535-538.

129. Lindberg, D. Is thermography or mammography a more effective breast cancer screening tool / D. Lindberg // ONS Connect. - 2012. - P. 24-27.

130. Leach, M.O. Screening with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS) / M.O. Leach, C.R. Boggis, A.K. Dixon // Lancet. - 2005. - P. 1769-1778.

131. Lee, W.J. Breast cancer vascularity: color Doppler sonography and histopathology study II / W.J. Lee, J.S. Chu, C.S. Huang, M.F. Chang, K.J. Chang, K.M. Chen //Breast Cancer Res. Treat. - 1996. - Vol. 37. - P.291-298.

132. Lottanzio, V. Early detection and diagnosis. Alternative operative / V.Lottanzio, A.M. Guerrieri // Abstr. 11th European Congress of Radiology. - Vienna, Eur. Radiol. - 1999. - Vol. 9, N1. - P. 67-103.

133. Maeda, T. Diagnosis of mammary gland diseases using microwave thermography: a study on adjunctive diagnostic methods in relation to different factors in breast diseases / T. Maeda // Nippon Geka Gakkai Zasshi. - May.-91:5. - 622-30.

134. Mamouni, A. Modelling of radiometric signals for medical applications / A.Mamouni, P.H. Gelin, Y. Leroy // Proc. 18-th Europ. Microwave Conf.: Stockholm-88. - 1988. - P.832-637.

135. Mamouni, A. Introduction to correlation microwave thermography / A.Mamouni, Y. Leroy, J.C. Van de Velde et.al. // J. Microwave Power. -1983. - Vol. 18, N 4. - P. 285-293.

136. Mattsson A, Leitz W., Rutqvist L.E. Radiation risk and mammographic screening of women from 40 to 49 years of age: effect on breast cancer rates and years of life // Br J Cancer. - 2000. - 220 p.

137. Minckwitz, G., Blohmer J.U., Raab G. et al. // Ann. Oncol. - 2005. -Vol.16. - P. 56-63.

138. Mizushina, S. Microwave radiometry and temperature profiling / S.Mizushina, Y. Hamamura et al. // Proc. Syst. Proress in Electromagnetics Research, Boston, Massachusetts. USA. - 1986. - P.485-486.

139. Mortimer, J.E. Metabolic flare: indicator of hormone responsiveness in advanced breast cancer / J.E. Mortimer, F. Dehdashti, B.A. Siegel et al. // J Clin Oncol. - 2001. - P. 2707-2803.

140. Moon, W.K. Nonpalpate breast lesions; evalution with power Doppler US and microbabble contrast agent, initial experience / W.K. Moon., G. ImJ., D.Y. Noh // Radiology. - 2000. - Vol.217. - P. 240-246.

141. Nothacker, M. Early detection of breast cancer: benefits and risks of supplemental breast ultrasound in asymptomatic women with mammographically dense breast tissue. A systematic review /M.Nothacker, V. Duda, M. Hahn, M. Warm, F. Degenhardt, H. Madjar, S. Weinbrenner, U.S. Albert //BMC Cancer. - 2009. - 335 p.

142. Oehr, P. PET and PET - CT in oncology / P. Oehr // Springer Edition. -2004.-P. 115-135.

143. Pauwels, E.K.J. The mechanism of accumulation of tumour-localising radiopharmaceuticals / E.K.J. Pauwels, V.R. McCready, J.H.M.B. Stoot, D.F.P. van Deurzen // Eur. Jur. Nuc. Med. - 1998. - Vol. 25, N 3. - P. 277305.

144. Page, D.L. Historical and Epidemiologic Background of Human Premalignant Breast Disease / D.L. Page, R.A. Jensen, J. Simpson, W.D. Dupont // J of Mammary Gland Biology and Neoplasia. - 2000. - Vol. 5, N4.-P. 341-349.

145. Peter, H. Selection of a Taxane As Well As Anthracycline for Early Breast Cancer / H. Peter, Graham // J of Clinical Oncology. - 2008. - Vol. 26, N14. -P. 2416-2417.

146. Peters Engl, C. Color-coded and spectral Doppler flow in breast carcinomas-relationship with the tumor microvas-culature / C. Peters Engl, M. Medl, M.

Mirau, C. Wanner, S. Bilgi, P. Sevelda, A. Obermair // Breast Cancer Res. Treat. - 1998. -Vol. 47 (1). - P. 83-89.

147. R de Gelder. Population-based mammography screening below age 50: balancing radiation-induced vs prevented breast cancer deaths /R. de Gelder, G. Draisma, E.A.M. Heijnsdijk //Cancer. - 2011. - P. 1214-1220.

148. Shaeffer, J. Thermographic detection of human cancers by microwave radiometry. presentation at the International Symposium on Biomedical Thermography/ J. Shaeffer, A.M. El-Mahdi, K.L. - Carr Strasbourg. France. - 1981. -P 169-203.

149. Skaane, P. Screen-Film Mammography versus Full-Field Digital Mammography with Soft-Copy Reading: Randomized Trial in a Population-based Screening Program - The Oslo II Study Screen-Film / P.Skaane, A.Skjennald // Radiology. - 2004. - Vol. 232. - P. 197-304.

150. Sohn, C. Sonographic blood flow measurements in malignant breast tumors. A potential new prognostic factor / C. Sohn, R. Beldermann, G. Bastert // Surg. Endosc. - 1997. - N 11 (9). - P. 957-960.

151. Sohn, C. Early detection of breast cancer: benefits and risks of supplemental breast ultrasound in asymptomatic women with mammographically dense breast tissue / C. Sohn, M. Nothacker, V. Duda, M. Hahn, M. Warm,

F.Degenhardt, H. Madjar, S. Weinbrenner, U.S. Albert // A systematic review. BMC Cancer. - 2009. - P. 1471-2407.

152. Stomper, P.C. Mammographic detection and staging of ductal carcinoma in situ: mammjgraphic-pathologic correlation / P.C. Stomper, J.S. Winston,

G.M. Proulx // Seminars in Breast Disease. - 2000. - Vol. 3. - P.26-41.

153. Venta, L.A. Sonographic evaluation of the breast / L.A. Venta, C.M. Dudiak, C.G. Salomon, M.E. Flisak // Radiographics. - 1994. -Vol.14(1). -P. 29-50.

154. Waljee, J.F., Newman L.A. // Surg. Clin. North. Am. - 2007. - Vol. 87, N2. -P. 399-415.

Prognostic Indicator in Early - Stage Carcinoma." / N. Weidner, J. Folkman, F. Pozza et al. // J. of the National Cancer Institute. - 1992. - Vol. 84, N24. -P. 1875-1887.

156. Weidner, N. "Tumor angiogenesis and metastasis - correlation in invasive breast carcinoma" / N. Weidner, J.P. Semple, W.R. Welch et al. // N. Engl. Journal Med. - 1991. - P. 324-420.

157. Wolff A.C., Davidson N.E.: Primary systemic therapy in operable breast cancer // J Clin Oncol. - 2000. - P. 1558-1569.

158. Wolmark, N., Wang J., Mamounas E. et al. // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. — 2000. — Vol. 30. — P. 96—102.

159. Yahara, T. Relationship between microvessel density and thermographic hot areas in breast cancer / T. Yahara, T. Koga, S. Yoshida et al. // Surg Today. -2003.-243 p.

160. Yahara, T. Relationship Between Microvessel Density and Thermographic Hot Areas in Breast Cancer / T. Yahara, T. Koga, S. Yoshida, S. Nakagawa, H. Deguchi, K. Shirouzu // Surgery Today. - 2003. - 435 p.

161. Heywang-Kobrunner, S.H. Internwentional MRI of the brest: localization and biopsy/ S.H. Heywang-Kobrunner, A. Heinig, D. Pickuth et al. // Eur Radiol. - 2000. - P. 36-45.