Внутритканевая аутоплазмохимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенных форм рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Сукач, Максим Витальевич

• Сукач, Максим Витальевич
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сукач, Максим Витальевич

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫХ ФОРМ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (обзор литературы).

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.:.

Глава 3. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕСТ-НО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ПРИМЕНЕНИЕМ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ВНУТРИТКАНЕВОЙ АУТОПЛАЗМОХИМИО-ТЕРАПИИ.

3.1. Клинические результаты неоадьювантной эндотуморальной ау-топлазмохимиотерапии.

3.2. Ультразвуковой и маммографический контроль эффективности неоадьювантной эндотуморальной АПХТ.

3.3. Токсические эффекты неоадьювантной АПХТ.

3.4. Ближайшие результаты.

Глава 4. СОДЕРЖАНИЕ 5-ФТОРУРАЦИЛА В ГОМОГЕНАТЕ ТКАНЕЙ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ НА АУТОПЛАЗМЕ.

Глава 5. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В РАКОВЫХ ОПУХОЛЯХ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОД ВЛИЯНИЕМ ВНУТРИТКАНЕВОЙ АУТОПЛАЗ-МОХИМИОТЕРАПИИ.

5.1. Микроскопическое описание раковых опухолей молочной железы, не подвергавшихся неоадьювантной противоопухолевой терапии.

5.2. Морфологические изменения в раковых опухолях молочных желез под действием неоадьювантной внутритканевой аутоплазмохи-миотерапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Внутритканевая аутоплазмохимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенных форм рака молочной железы»

Актуальность темы исследования. Являясь самым распространенным злокачественным новообразованием среди женщин во всем мире, рак молочной железы (РМЖ) имеет тенденцию к неуклонному росту (Аксель Е.М., 2006; Rush B.F.6 2000; Veronesi U., 2005).

Несмотря на определенные успехи в ранней диагностике заболевания, от 30 до 50% больных на момент обращения за медицинской помощью имеют местно-распространенные формы опухоли (Возный Э.К., 2004; Божок A.A., Семиглазов В.Ф. и соавт., 2005; Борисов В.И., 2006; Данилова Л.А., Родионов В.В., 2006).

Использование неоадъювантной химиотерапии впоследствии позволяет провести радикальное хирургическое лечение, а также увеличивает продолжительность жизни и отдаляет сроки появления рецидивов и метастазов при местно-распространенном раке молочной железы (Волчен-ко A.A., Летягин В.П., 2001; Самсонов Д.В., 2002; Гарин A.M., 2005; Возный Э.К. и соавт., 2006; Fisher В. et al., 1998, Wolff A.C. et al., 2000).

Тем не менее, при использовании всех методов специального лечения 5-летняя выживаемость данного контингента больных колеблется от 31 до 61% (Абашин С.Ю., 2000; Booster DJ., Hortobagyi G.N., 1996), что свидетельствует о недостаточной эффективности используемых в настоящее время методов лечения данной категории больных. В связи с широким внедрением неоадъювантной химиотерапии фактор чувствительности опухоли молочной железы к проводимой терапии приобретает особо важное значение. В большинстве публикаций фактор частичной или полной резорбции опухоли рассматривается как один из основных критериев непосредственного эффекта того или иного режима химиотерапии (Личи-ницер М.Р. и соавт., 2001; Моисеенко В.М., 2002).

Ранее учеными Ростовского научно-исследовательского онкологического института была изучена эффективность схем внутриопухолевой химиотерапии, включая moho- и полихимиотерапию; было доказано, что более выраженный клинический эффект при применении данного метода имел место при введении метотрексата и 5-фторурацила (Сидоренко Ю.С., Владимирова Л.Ю. и соавт., 2001; Непомнящая Е.М., 2002; Ульянова Ю.В., 2004; Плохов В.Н., Казыева O.A. и соавт., 2006).

В последние годы стандартом является включение в схемы химиотерапии при раке молочной железы антрациклиновых антибиотиков, однако достоверных отличий в 10-летней выживаемости при сравнительном изучении эффективности неоадъювантной химиотерапии по схемам FAC и CMF выявлено не было (Харченко В.П., Хмелевский Е.В., Паныпин Г.А. и соавт., 1998; Стенина М.Б., 2002).

С целью повышения эффективности неоадъювантной химиотерапии появилась тенденция к интенсификации схем за счет увеличения числа курсов и включения новых цитостатиков. Группой NSABP-27 (2001) было проведено сравнение 4-х курсов АС и сочетания 4 курсов АС+ 4 курса до-цетаксела было показано, что добавление доцетаксела приводит к двукратному увеличению числа морфологически полных регрессий опухоли с 14% для АС до 26% для АС+доцетаксел.

Однако преимущество введения более высоких доз химиопрепара-тов, эффективных с точки зрения выраженности положительных лечебных результатов, к сожалению, «оплачивается» более высокой токсичностью проводимой терапии (Дорофеев A.B., Горбунова В.А., 2001; Летягин В.П., Шомова М.В., Богатырев В.Н. и соавт., 2000; Мадалиходжаев P.C., 2006).

Одним из наиболее перспективных путей уменьшения токсичности химиотерапии является разработка оптимальных подходов к введению цитостатиков. Определяющим принципом в выборе метода химиотерапии является предпочтение наименее токсичного из имеющихся при условии равной эффективности.

Последний подход согласуется с принципами активно развивающегося в настоящее время направления в лечении опухолевых больных — биотерапии. Биотерапия, по определению S. Rosenberg (1995), подразумевает лечение путем активации естественных механизмов иммунной защиты или введения естественных для организма веществ. Основная цель биотерапии - изменение биологических соотношений организма с опухолью в благоприятном для организма направлении (Моисеенко В.М., Блинов Н.Х. и соавт., 1997; Велыиер JI.3. и соавт., 2000; Моисеенко В.М., 2000; Летя-гин В.П., Высоцкая И.В. и соавт., 2003; Божок А.А., Семиглазов В.Ф. и соавт., 2005; Hengartner М.О., 2000; Van der Hage J.A., van der Velde C.J.H., Mien J.P. et al., 2001).

В Ростовском НИИ онкологии разработаны и широко применяются в лечении злокачественных опухолей различных локализаций методы химиотерапии на основе естественных биологических сред организма (крови, лимфы, плазмы). В экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что данные методы являются низкотоксичными, обеспечивают прямое цитотоксическое действие на опухоль, а также положительно влияют на компоненты противоопухолевой системы (Лазутин Ю.Н., 1996; Сидоренко Ю.С., Бордюшков Ю.Н., 1996; Семилеткин О.М., 1999; Бордюш-ков Ю.Н. и соавт., 2001; Абрамова Н.А., 2002; Златник Е.Ю., 2003 и др.).

Метод аутоплазмохимиотерапии (АПХТ) не сложен технически и может широко применяться в онкологических стационарах. Сравнение эффективности АГХТ и АПХТ продемонстрировало преимущество последней, в частности, процент полных клинических регрессий был достоверно выше (15,2 против 3,2%). Объяснением этому факту может служить отсутствие феномена конкурентного связывания химиопрепарата с белками плазмы и эритроцитами (Владимирова Л.Ю., 1999; 2005). С другой стороны, АПХТ в сравнении с АГХТ оказывает более выраженное токсическое действие, сравнимое с эффектами стандартной полихимиотерапии. Отмечены более высокая частота лейкопений (61,9% — при АПХТ и 46,4%) - при АГХТ), диспепсии (50,0 и 16,3% соответственно) и мукозитов (88,4 и 32,6%о соответственно).

Учитывая вышесказанное, большое значение приобретает разработка иных путей введения химиопрепаратов при комплексном лечении рака молочной железы в местно-распространенных формах.

В Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте был разработан и применен метод неоадъювантной модифицированной АГХТ с использованием локального введения рихлокаина паратуморально и в мягкие ткани на пути лимфооттока с целью воздействия иммунокор-ректором непосредственно на регионарные лимфоузлы, что позволило значительно ускорить резорбцию опухоли у больных с первично нерезек-табельным процессом (Сидоренко Ю.С., Владимирова Л.Ю., 1999; Абрамова H.A., 2002).

Т.И. Моисеенко при раке эндометрия первым этапом комплексной терапии проводила комбинированную локальную химиотерапию: интер-стициальное паратуморальное введение циклофосфана и контактную внут-риполостную химиотерапию фторурацилом и адриабластином на стабилизирующей кремообразной основе. После завершения локальной химиотерапии все больные переведены в резектабельное состояние.

Интратуморальное введение винкристина в дозе 2 мг в комбинации с системной ПХТ антрациклинсодержащими схемами было применено для неоадъювантного лечения больных раком молочной железы с распадом опухоли, что позволило достичь более высокой концентрации цитостатика в опухоли, снижения резистентности ее к химиотерапии, достигнуть частичного регресса опухоли и перевода в резектабельное состояние 36,3% пациентов (Плохов В.Н., 2000; Летягин В.П., Высоцкая И.В., Погодина Е.М. и соавт., 2003; Вышинская Г.В., 2004; Плохов В.Н., Казыева O.A. и соавт., 2006).

Таким образом, среди возможных путей повышения эффективности неоадъювантного лечения местно-распространенного рака молочной железы, снижения токсического и иммунодепрессивного действия химиотерапии представляется наиболее перспективными применение биологически оправданных способов введения цитостатиков. Можно предположить, что локальная внутритканевая химиотерапия на естественных средах позволит достичь максимальной концентрации цитостатика в опухоли при меньших токсических прявлениях и улучшит непосредственные и ближайшие результаты лечения.

Сказанное выше определило цели и задачи работы.

Цель исследования. Улучшение непосредственных и ближайших результатов комплексного лечения местно-распространенных форм рака молочной железы с помощью методики неоадьювантной внутритканевой ау-топлазмохимиотерапии.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать методику неоадьювантной внутритканевой ауто-плазмохимиотерапии при комплексном лечении местно-распространенных узловых форм рака молочной железы.

2. Провести сравнительный анализ непосредственных и ближайших результатов комплексного лечения больных местно-распространенными формами рака молочной железы с применением неоадьювантной внутритканевой аутоплазмохимиотерапии и системной полихимиотерапии.

3. Изучить характер и выраженность побочных реакций и осложнений при различных методиках химиотерапии;

4. Изучить лечебный патоморфоз опухоли после применения различных методик неоадьювантной химиолучевой терапии.

5. Изучить концентрацию и объем распределения цитостатика в тканях экспериментальных животных при его внутритканевом введении на аутоплазме.

Научная новизна исследования

• Впервые разработан и применен в лечении местно-распростра-ненных узловых форм рака молочной железы метод неоадьювантной внутритканевой аутоплазмохимиотерапии («Способ лечения местно-распро-страненного рака молочной железы» приоритетная справка от 29.03.2007 г. по заявке на изобретение №2007111691 (012701)).

• Впервые изучены эффективность и токсичность новой локальной методики химиотерапии, показана высокая эффективность ее в отношении первичного опухолевого очага и регионарных лимфогенных метастазов по сравнению с традиционной системной полихимиотерапией.

Практическая значимость исследования

Для улучшения результатов комплексного лечения местно-распро-страненных форм рака молочной железы разработан и применен новый способ локальной неоадъювантной химиотерапии, что в короткие сроки способствует регрессии первичного опухолевого очага и подкрыльцовых метастазов. Таким образом, не только облегчается техническое выполнение хирургического этапа лечения, но и последнее проводится на фоне частичной девитализации опухоли.

Ближайшие сроки наблюдения характеризуются меньшим числом локальных рецидивов и отдаленных метастазов.

Техническая простота разработанной методики, сокращение сроков пребывания больного в стационаре за счет снижения частоты побочных реакций позволяют рекомендовать неоадъювантную локальную внутритканевую аутоплазмохимиотерапию в работу онкологических диспансеров страны.

Внедрение результатов исследования. Метод неоадъювантной внутритканевой аутоплазмохимиотерапии узловых форм рака молочной железы внедрен в работу ГОУЗ «Онкологический диспансер в г. Шахты», в отделении общей онкологии Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Основное положение, выносимое на защиту. При комплексном лечении местно-распространенных узловых форм рака молочной железы целесообразно использовать неоадъювантную внутритканевую аутоплазмо-химиотерапию.

Апробация работы. Диссертация апробирована 10 мая 2007 г. на заседании ученого совета ФГУ «Ростовского научно-исследовательского онкологического института федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

Материалы работы доложены на совместном заседании обществ онкологов и рентгенологов Ростовской области (июнь 2006 г.), конференции молодых ученых Ростовского государственного медицинского университета (май 2007 г.).

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 4 научных работах.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 94 отечественных и 91 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 26 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Сукач, Максим Витальевич

выводы

1. Разработанный метод неоадъювантной внутритканевой аутоплаз-мохимиотерапии является эффективным компонентом в комплексном лечении больных местно-распространенным раком молочной железы, позволяющим получить выраженный непосредственный объективный клинический эффект в 77,1% случаев.

2. Аутоплазма является депонирующим агентом для внутритканевого введения цитостатиков, модулирующим основные противоопухолевые и токсические свойства химиопрепаратов. Внутритканевое введение 5-фтор-урацила на аутоплазме отличается длительным, в течение нескольких часов после введения, поддерживанием концентрации химиопрепарата как в месте введения, так и в сыворотке крови по сравнению с системной полихимиотерапией.

3. Частота гематологических осложнений достоверно ниже при внутритканевой аутоплазмохимиотерапии (лейкопений: 14,2 против 93,8% в контроле), отсутствуют стоматит, диарея и алопеция (46,9%, 31,3, 71,9% соответственно в контроле). Специфичными для локального введения химиопрепаратов являются местные и температурные реакции (у 57,1% больных, купируемые в течение 3-х суток).

4. Лечебный патоморфоз в раковых опухолях после неоадъювантно-го лечения с локальной аутоплазмохимиотерапией свидетельствует об угнетении митотической активности до 1,0±0,3%о, росте числа клеточных дистрофий (140,3±29,7%), индекс повреждения паренхимы составил 49,5 против 23,2 в контроле.

5. Общая 3-летняя выживаемость составила при внутритканевой аутоплазмохимиотерапии 97,1%, что достоверно выше, чем при системной химиотерапии - 65,6% (р<0,05). Безрецидивная 3-летняя выживаемость достоверно выше при применении внутритканевой аутоплазмохимиотерапии - 94,3 против 50,0% (р<0,05) при системной химиотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для улучшения результатов лечения местно-распространенных узловых форм рака молочной железы целесообразна неоадъювантная ло-корегионарная внутритканевая химиотерапия на аутоплазме. Достигаемая в короткие сроки регрессия первичного опухолевого очага и под-крыльцовых лимфогенных метастазов, частичная девитализация опухоли способствует техническому выполнению мастэктомии.

Простота технического выполнения внутритканевой аутоплазмохи-миотерапии, малая частота побочных реакций сокращает сроки лечения

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сукач, Максим Витальевич, 2007 год

1. Абашин С.Ю. Неоадъювантная системная терапия в комплексном лечении местнораспространенного рака молочной железы // Современная онкология. 2000. - Т.2. - №4. - С. 133-135.

2. Абрамова H.A. Модифицированная аутогемохимиотерапия с применением рихлокаина в неоадъювантном лечении рака молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2002. 23 с.

3. Автандилов Г.Г. Окулярная измерительная сетка для цито-, гис-то- и стереометрических исследований // Архив патологии. 1972. Т.34 -№6. С. 76-77.

4. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования молочной железы: состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность // Маммология. № 1. - 2006. - С.9-13.

5. Арзамасцева М.А., Старжецкая М.В. Возможности УЗ-иссле-дования в оценке неоадъювантной полихимиотерапии местно-распро-страненного рака молочной железы // Отечественная онкология основные пути развития. - М., 2001. - С.250-253.

6. Белоусов Е.А., Базаров A.C. Методологические основы оценки результатов клинических исследований в онкологии // Российский онкологический журнал. 2000. - №5. - С. 42-45.

7. Богданова Н.В., Воробьевская Е.В. Бизева Е.В., Черникова М.В. Оправдано ли широкое применение термина «неоадъювантный», когда первым методом лечения является химиотерапия // Паллиативная медицина и реабилитация. 2002. - №1. - С. 45-50.

8. Божок A.A., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и др. Прогностические и предсказательные факторы при раке молочной железы // Вопросы онкологии. 2005. - Т.51. - №4. - С.434-443.

9. Божок A.A., Семиглазов В.Ф., Семиглазов B.B. и др. Факторы прогноза при раке молочной железы // Современная онкология. — Т.7. — №1.-2005.-С. 4-9.

10. Ю.Бордюшков Ю.Н. Исследование экспериментальных данных для улучшения результатов аутогемо- и аутолимфохимиотерапии. // Высокие технологии в онкологии. Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов. Казань, 4-7 октября 2000 г. Т.З. - С. 307-308.

11. П.Бордюшков Ю.Н., Верховцева А.И., Строкун Е.Г., Абрамова H.A., Златник Е.Ю. Возможности усиления эффективности аутогемохимиотера-пии при комплексном лечении рака молочной железы // Отечественная онкология основные пути развития. М., 2001. — С.7—13.

12. Бордюшков Ю.Н., Галенко-Ярошевский П.А., Шапошников A.B. Изучение возможности улучшения результатов химиотерапии с помощью некоторых химиопрепаратов // Аутолимфохимиотерапия. — М., 1997.-С. 282-284.

13. Борисов В.И. Современные достижения в лечении рака молочной железы // Маммология. №1. - 2006. - С.46-53.

14. И.Борисов В.И., Сарибекян Э.Л. Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы // Новое в терапии рака молочной железы / под ред. проф Н.И. Переводчиковой. М., 1998. - С. 43^47.

15. Владимирова Л.Ю. Возможности использования аутоплазмы в лекарственной терапии больных раком молочной железы: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. Ростов н/Д, 2005. - 466 с.

16. Владимирова Л.Ю. Неоадъювантная химиотерапия на естественных средах организма с применением пептида эпифиза эпиталамина в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы: Автореф. дис. канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2000. - 492 с.

17. Владимирова Л.Ю., Франциянц Е.М. Детоксикационное влияние криомодифицированной аутоплазмы у больных раком молочной железы // Современные технологии в онкологии. Материалы VI Всероссийского съезда онкологов, Ростов н/Д, 2006. T.I. - С. 358-359.

18. Возный Э.К. Лекарственная терапия рака молочной железы // Энциклопедия клинической онкологии / под ред. М.И. Давыдова. М., 2004. -С. 389.

19. Волченко A.A., Летягин В.П. Роль неоадъювантной терапии в плане комплексного лечения больных раком молочной железы Т2-3 N0-1 МО, Т0-3 N1-2 МО // Материалы V Ежегодной Российской Онкологической конференции (27-29 ноября 2001). М., 2001. С. 179.

20. Волченко H.H. Морфологические факторы прогноза при раке молочной железы // Российский онкологический журна. 2000. - №3. — С.49-53.

21. Волченко H.H. Морфологические факторы риска метастазирова-ния рака молочной железы // Высокие технологии в онкологии. Материалы V Всероссийского съезда онкологов, Казань, 4-7 октября 2000 г. -T.III.-С. 19-20.

22. Вышинская Г.В. Лекарственная терапия распространенного ракамолочной железы: Автореф. . д-ра. мед. наук. — М., 2004. 50 с.

23. Гарин A.M. Вклад лекарственной терапии в повышение общей выживаемости онкологических больных // Материалы IX Российского онкологического конгресса. М., 2005. - С. 22-24.

24. Генинг Т.П., Колкер И.И., Жумадилов Ж.Ш. Использование форменных элементов крови для направленной доставки химиотерапевтиче-ских и диагностических препаратов в очаг поражения // Антибиотики и химиотерапия. 1988. - Т. XXXIII. - №11. - С. 867-871.

25. Гершанович M.JL, Борисов В.И., Сидоренко Ю.С. и др. Современные возможности и перспективы лекарственной терапии в онкологии. //Вопросы онкологии 1995. - Т.41. -№2. - С. 116-124.

26. Гершанович M.JL, Филов В.А., Акимов М.А., Акимов A.A. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей. — СПб., 1999. — С. 24—26.

27. Гнеушев Е.Т., Гнеушева И.А. Связывание лекарственных веществ с эритроцитами // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 1996. -Т.59. -№5. с. 71-75.

28. Добровольская Ю., Гуров С.Н., Большакова С.А. Неоадъювант-ное лечение рака молочной железы // Материалы III ежегодной Российской онкологической конференции, 29.11- 1.12.1999 г. Санкт-Петербург. СПб, 1999.-С. 96-100.

29. Златник Е.Ю. Роль иммунной системы в реализации эффектов химиотерапии на аутологичных жидких тканях у онкологических больных: Автореф. д-ра мед. наук. — Ростов н/Д, 2003. — 51 с.

30. Канаев C.B. Роль лучевой терапии в лечении рака молочной железы // Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы. Материалы II Международной ежегодной конференции 22-24 июня 2005 г. СПб., 2005. -С. 45^47.

31. Лаврешин А.Н Обнаружение и определение фторурацила // Вестник судебной медицины. 1978. - №6. - С. 46^47.

32. Лазутин Ю.Н. Аутолимфохимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 1996. - 26 с.

33. Летягин В.П. Современные тенденции в лечении первичного рака молочной железы // Вопр. Онкологии. 1998. - Т.44. - №5. - С. 632-636.

34. Летягин В.П. Стандарты лечения больных первичным раком молочной железы // Современные технологии в онкологии. Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. М., 2005. — Т2. — С. 360—361.

35. Летягин В.П., Волченко A.A. Органосохраняющие операции в комплексном лечении больных раком молочной железы // Рос. онкол. журнал. 2000. - № 3. - С. 4-6.

36. Летягин В.П., Высоцкая И.В., Погодина Е.М., Волченко A.A. Лечение первичного рака молочной железы // Российский онкологический журнал. №5. - 2003. - С. 53-56.

37. Ли С.А. Ультразвуковая компьютерная томография как метод оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 1999. — С. 14-15.

38. Линденбратен Л.Д., Бурдина Л.М., Пинхосевич Е.Г. Маммография.-М., 1997.-С. 125.

39. Лисутин А.Э. Аутогемохимиотерапия с применением магнитного поля в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы: Дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2002. - 23 с.

40. Личиницер М.Р. Неоадъювантная терапия злокачественных опухолей // Вопр. Онкологии. 1995. - Т.41. -№2. - С. 127.

41. Личиницер М.Р., Загрекова Е.И., Жукова Л.Г., Ермилова В.Д. Современные возможности и проблемы неоадъювантной лекарственной терапии при местно-распространенном раке молочной железы // Российский онкологический журнал. 2001. №5. - С. 31-34.

42. Моисеенко В.М. «Естественная» история роста рака молочной железы // Практическая онкология. 2002. Т.З. №1. С.6-13.

43. Моисеенко В.М. Клинические аспекты современной биотерапии у больных злокачественными опухолями // Медицинская иммунология. — 2000. Т.2. - №2. - С. 225-226.

44. Моисеенко В.М. Новое в терапии рака молочной железы / Под. ред. Н.И. Переводчиковой. М., 1998. - С. 25-31.

45. Моисеенко В.М., Блинов Н.Х., Хансон К.П. Биотерапия при злокачественных новообразованиях // Российский онкологический журнал. 1997. - №5. - С. 57-59.

46. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. СПб., 1997. - С. 57—59.

47. Петрова Г.В. Показатели онкологической помощи больным раком молочной железы в России // Современные технологии в онкологии. Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. Ростов н/Д, 2005. -Т.Н.-С. 302-303.

48. Петрова Г.В., Старинский В.В., Грецова О.П., Харченко Н.В. Заболеваемость населения России злокачественными новообразованиями //

49. Современные технологии в онкологии. Материалы VI Всероссийского съезда онкологов, Ростов н/Д, 2005. T.I. - С. 39-42.

50. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии. — М., 2000.-110 с.

51. Плохов В.Н. Дифференцированный подход к планированию лечения больных раком молочной железы // Высокие технологии в онкологии. Материалы V Всероссийского съезда онкологов. Казань, 4-7 октября 2000. — Казань, 2000. Т.П1. - С. 81-82.

52. Портной С.М. Лечение местнораспространенного рака молочной железы // Новое в терапии рака молочной железы / под ред. проф. Н.И. Пе-реводчиковой. М., 1998. - С. 6-10.

53. Портной С.М. Роль хирургического метода в лечении местнораспространенного и диссеминированного рака молочной железы // Практическая онкология. 2000. - №2. - С. 57-60.

54. Рожкова Н.И., Бурдина И.И., Прокопенко С.П. Перспективы маммологии в новом столетии. По материалам Европейского конгресса радиологов, Вена, 4010 марта 2000 г. // Российский онкологический журнал. -2001.-№3.-С. 55-56.

55. Самсонов Д.В. Особенности местно-регионарного рецидивиро-вания при раке молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Саратов, 2002. 25 с.

56. Семиглазов В.Ф. Меняющаяся роль хирургического и системного лечения операбельного рака молочной железы // VI ежегодн. Российская онкологическая. конф. М., 2002. - С. 10-12.

57. Семиглазов В.Ф., Моисеенко В.М., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. Спб., 1997.-С. 189-194.

58. Семилеткин О.М. Аутогемохимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д., 1999. - 28 с.

59. Сидоренко Ю.С., Бордюшков Ю.Н. Нетрадиционные методы химиотерапии и механизм действия //1 съезд онкологов стран СНГ. Москва, 3-6 декабря 1996 г. -М., 1996. Ч.П. - С. 581.

60. Сидоренко Ю.С., Владимирова Л.Ю., Златник Е.Ю., Верховцева А.И., Бордюшков Ю.Н. Новые возможности аутогемохимиотерапии в лечении рака молочной железы // Перспективы развития научных исследований в предстоящем столетии. -М., 2001. — С. 10-19.

61. Сидоренко Ю.С., Владимирова Л.Ю., Орловская Л.А., Максимов Г.К. К поиску эффективных методов предоперационного лечения рака молочной железы / Тез. докл. пленума правления Всерос.науч. мед.об. онкологов. Ростов н/Д, 1999. - С. 28-29.

62. Сидоренко Ю.С., Лазутин Ю.Н., Карташов С.З. Предоперационная аутолимфохимиотерапия в комплексном лечении диффузных форм рака молочной железы // Онкология 2000. Тезисы II съезда онкологов стран СНГ. Киев, 23-26 мая 2000 г. Киев, 2000. - С. 942.

63. Солдаткина Н.В. Возможности аутогемохимиотерапии в экспериментальной онкологии и изучение некоторых механизмов ее действия: Дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2000. - 24 с.

64. Стенина М.Б. Рак молочной железы: некоторые важные научные события и выводы последних лет // Практическая онкология. 2005. - Т.6. - №2. - С. 26-32.

65. Стенина М.Б. Рак молочной железы: некоторые важные научные события и выводы последних лет // Практическая онкология. — 2005. Т.6. — №1. - С. 26.

66. Ульянова Ю.В. Внутриопухолевая аутогемохимиотерапия в комплексном лечении больных местно-распространенными злокачественными опухолями верхней челюсти: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Ростов н/Д, 2004.-23 с.

67. Франк Г.А., Волченко Н.И., Борисов В.И. Химиотерапевтический патоморфоз рака молочной железы // Советская медицина. 1990. - №11. — С.14-16.

68. Харченко В.П., Хмелевский Е.В., Паныпин Г.А. Сравнительная эффективность различных выриантов комплексного лечения местно-распространенного рака молочной железы // Вопр. онкологии. 1998. — Т.44. - №4. - С. 443-447.

69. Шомова М.В. Местно-распространенный рак молочной железы (лечение и факторы прогноза): Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1999. -45 с.

70. Шульга А.В. Клинико-эксперментальное обоснование применения аутоплазмы для проведения наркоза у онкологических больных: Автореф. . канд. мед. наук. Ростов н/Д, 2001. 25 с.

71. Arcangeli G., Micheli A.D., Angelo L. et al. Conservativ surgery and radiotherapy in early breast cancer: a comparison between tumorectomy and quadrantectomy // Radiother. Oncol. 1998. - Vol. 46. - P. 39-45.

72. Azambuja E., Colozza M., Cardoso F. et al. Cemotherapy before or after sugery which is the better ? // ICACT: Fifteenth International Congress on Anticancer Treatment Paris. — 2004. P. 176.

73. Barsu M., Cotutiu C., Dobrescu G. et al. Histenzymological and ultrastructural changes of axillory lumph nodes with breast cancer metastases. // Rev. roum. morph. et phisiol. Ser. morphol. et embriol. 1998. - V. 28. - № 4. -P. 299-302.

74. Beck T., Hart N., Woodvard D., Smith C. Local or regional recurrent carcinoma of breast cancer. Results of treatment of 121 patients //J. Clin. Oncol. — 1983.-Vol. l.-P. 400^407.

75. Ben-Hur H., Cohen O., Schneider D., Gurevich P. The role of lymphocytes and macrophages in human breast tumorogenesis: an immunohisto-chemical and morphometric study // Anticancer Res. 2002. - Vol. 22. - P. 12311238.

76. Black R.J., Bray F., Ferlay J. et al. Cancer incidance and morality in the European Union: Cancer regystry data and estimates of national incidence for 1990 // Eur. J. Cancer. 1997. - V.33. - P. 1075-1107.

77. Bonadonna G, Valagussa P, Rossi A, et al. Ten-year experiencewith CMF-based adjuvant chemotherapy in resectable breast cancer // Breast Cancer Res Treat 1985. - V.5. - P. 95-115.

78. Bonadonna G., Valagussa P., Brambilla C. et al. Primary chemotherapy in operable breast cancer: Eith-year experience at the Milan Cancer Institute // J. Clin. Oncol. 1998. - 16. - P. 93-100.

79. Broeders M.J., Verbeek A.L. Breast cancer epidemiology and risk factors // Q.J. Nucl. Med. 1997. - V.41. - P. 179-188.

80. Bucholz T., Tucker S., Masullo L. et al. Predictors of Local-regional Recurrence After Neoadjuvant Chemotherapy and Mastectomy Without Radiation // J. Clin. Oncol. 2002. - 20: P. 17-23.

81. Cabanes PA, Salmon RJ, Vilcoq JR, et al. Value of axillary dissection in addition to lumpectomy and radiotherapy in early breast cancer. The Breast Carcinoma Collaborative Group of the Institut Curie. Lancet. 1992. -339. P. 1245-1248.

82. Cardenas S.A., Barrera A.D., Torres L.T. Breast concerving surgery (BCS) in locally advanced breast cancer (LABC) // ICACT: Fifteenth International Congress on Anticancer Treatment. Paris. 2004. — P. 182-183.

83. Colleoni M., Bonetti M., Coates S. et al. Early Start of Adjuvant Chemotherapy May Improve Treatment Outcome for Premenopausal Breast Cancer Patients With Tumors not Expressing Estrogen Receptors // J. Clin Oncol.-2000.-18. P. 584-590.

84. Das U.N. A radical approach to cancer // Med. Sci. Monit. 2002. - Vol. 8.- №4.-P. 79-92.

85. Denekamp J., Dasu A., Waites A. Vasculature and microenvironmental gradient: the missing links in novel approaches to cancer therapy? // Adv. Enzyme Regul. 1998. - Vol. 64. - P. 192-196.

86. DePinho R.A. The age of cancer. Nature. 2000. - 408. P. 248-254.

87. De Vita V., Hellman S., Rosenberg S. et al. Cancer: Principles and Practice of Oncology. Biologic Therapy of Cancer. Philadelphia: JB Lipincott. 1995.-P. 12-13.

88. Elangovan A.E., Wilson M., Knox F.W., Barr L., Bundred N.J. Predicting sentinel node involvement: Manchester experience. Breast Cancer Research Treatment. Special Issue // 24th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. 2001. - 69. - P. 220.

89. Eltachir A., Heys S.D., Hutcheon A.W. et al. Treatment of large and locally advanced breast cancer, using neoadjuvant chemotherapy // Am J Surg 1998. - 175(2). P. 127-32.

90. Espie M., Extra J.M., Roquancourt A. de, Bourstyn E., Hennequin C., Morvan F., Marty M. Cancer du sein inflammatore: Revue at experiens de l"Hospital Saint-Louis // Arch. anat. et cytol. pathol. 1995. - 43. - №1-2. - C. 36-43.

91. Evan G.I, Vousden K.H. Proliferation, cell cycle and apoptosis in cancer. Nature. 2001. - 411. P. 342-348.

92. Fisher B., Bryant J., Wolmarc N. et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer // J. Clin. Oncol. 1998. - V. 16(8) - P. 672-685.

93. Fisher B., Manumonas E. Preoperative chemotherapy: a model for stadying the biology and therapy of primary breast cancer // J. Clin. Oncol. -1995.-№13.-P. 537-540.

94. Fisher B., Osborn K. et all. Neoplasms of the breast // Cancer Medicine. 1997. - P. 2349-2429.

95. Fisher B., Osborne K., Margolese R., Bloomer W. Neoplasms of the breast // Cancer medicine. 3d edition. / Ed. by J. Holland et al. Philadelphia.: Lea et Febiger. 1993. - P. 1706-1774.

96. Forquet A., Campana F., Scholl S. et al. Primary chemotherapy or primary radiotherapy: a possibility to preserve the breast in large tumors // International Congress of Radiation Oncology. 1993. June 21-25, Kyoto, Japan. P. 112.

97. Gairard B., Matherlin C., Shaffer P., Brettes J.P. Breast cancer: epidemiology, rise factors, screening // Re. Pat. (Paris). 1998. - V.48. - P. 21-27.

98. Goldhirsch A., Castiglione M., Gelber R.D. A single perioperative adjuvant chemotherapy course for node-negative breast cancer: five-year results of trial V // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 1992. - №11. - P. 89-96.

99. Green M.C., Hortobagyi G.H. Adjuvant cemotherapy for breast cancer. Langenbecks // Arch. Surg. 2002. - Vol.387. - P. 109-116.

100. Green M.C., Hortobagyi G.H. Neoadjuvant cemotherapy for operable breast cancer // Oncology. 2002. - Vol. 16(7). - P. 871-884.

101. Hall F. Mammographi in the diagnosis of in situ breast carcinoma // Radiology. 1988. - 168. -№1. - P. 279-280.

102. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer // Cell.2000.- 100. P. 57-70.

103. Harris J.S. Diseases of the Breast. 1996. - P. 115-117.

104. Hengartner M.O. The biochemistry of apoptosis // Nature. 2000. -407. P. 770-776.

105. Hortobagyi G.N. What is the Next Standart in Chemotherapy of Non-Metastatic Premenopausal Breast Cancer? // ICACT: Fifteenth International Congress on Anticancer Treatment. Paris. 2004. - P. 59-62.

106. Hortobagyi G., Buzdar A. Current status of adjuvant systemic therapy for primary breast cancer : progress and controversy // Ca-A-Cancer Journal for Clinicians. 1995. - V.45. - P. 199-266.

107. Hortobagyi G.N., Sinngletery S.E., McNesse H.D. Treatment of locally advanced breast cancer. // Disease of the Breast, Philadelphia: Lippincott-Raven. 1996. - P. 585-589.

108. Hryniuk W., Frei E., Wright F.A. A single scale for comparing dose-intensity of all chemotherapy regimens in breast cancer: summation dose-itensity//J. Clin. Oncol.- 1998.-Vol.16.-P. 3137-3143.

109. Kraus-Tiefenbaber U., Scheda A., Bauer L. et al. Intraoperative radiotherapy as a boost in patients with early breast cancer // Proc. ASCO. — 2004.-Vol.23.-P. 195-197.

110. Lagios M.D. DCIS: Current Concepts in Diagnosis and Management // The Breast J. 2003. - Vol.9. - Suppl.l. - P. 22-24.

111. Lago L.P. Treatment of Advanced Breast Cancer: new standards of care in 2004 // ICACT: Fifteenth International Congress on Anti-Cancer Treatment. Paris. 2004. - P. 91-94.

112. Lauria R., Perrone F. et al. The prognostic value of lymphatic and blood vessel invasion in operable breast cancer // Cancer. 1995. - №10. - P. 1772-1778.

113. Mansel R.E., Cunnick G.H. Analysis of potential risk factors for failed localisation of axillary sentinel nodes in breast cancer. Breast Cancer Research Treatment. Special Issue // 24th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. 2001. - 69. - P. 217.

114. Mauriac L., MacGrogan G., Arvil et al. Neoadjuvant chemotherapy for operable breast carcinoma lager then 3 cm // Ann. Oncol. 1994. - V.10. -P. 47-52.

115. McClatchey A.I. Modeling metastasis in the mouse. Oncogene. -1999.- 18.-P. 5334-5339.

116. Medl M., Peters-Engl Ch., Leodolter S. The use of Color-Coded Doppler sonography in the diagnosis of breast cancer // Anticancer research. -1994. V.14. - P. 2249-2252.

117. Minckwitz G., Costa S. , Raab G. et al. Dose-Dense Doxorubicin, Docetaxel, and Granulocyte Colony-Stimulating Factor Support With or

118. Without Tamoxifen as Preoperative Therapy in Patients With Operable Carcinoma of the Breast: A Randomized, Controlled, Open Phase lib Study // J. Clin. Oncol. 2001. - 19. - P. 3506-3515.

119. Morales R., De la Hasa J.R., Serrano R. et al. Clinical outcome of breast cancer in younger and older women // ICACT: Fifteenth International Congress on Anti-Cancer Treatment. Paris. 2004. - P. 200.

120. Nag S., Kuske R.R., Vicini F.A. et al. Brachytherapy in treatment of breast cancser// Oncology. 2001. - Vol.15. - P. 195-202.

121. Netten J.P., Ross A.S., Cann S.A. et al. Is breast cancer a progressive or systemic disease? // Lancet. 1995. - №8945. - P. 319-320.

122. Piccat M.J., Dileo A., Roy J.A. et al. Breast cancer: is there a new standard in adjuvant treatment? // ST ESMO Congress, Vienna (Nov. 1-5). -1996.-P. 15-27.

123. Pinedo H.M., Honkoop A.H., Boven. et al. Improved disease-free survival of patients with locally advanced breast cancer using prolonged dose intensive neoadjuvant doxorubicin (A), cyclophosphamid ( C ) and GM-CSF. // Proc. ASCO. 1996. - P. 15-88.

124. Rainer H. Praoperative neoadjuvante CTx-combined modality bein mammacarcinom // Oncologie. 1990. - 14. - Suppl. №2. - P. 129-130.

125. Run S., Kalhorn T.F., McDonald B.B. et al. Pharmacokinetiks of cyclophosphamid and its metabolites in bone marrow transplantation patients // Clin. Pharmacol. Ther. 1998. - Vol. 64. - №3. - P. 289-301.

126. Rush B.F. Breast cancer. Which paradigm? // J. Surg. Oncol. -2000.-№1.-P. 1-2.

127. Saaristo A., Karpanen T., Alitalo K. Mechanisms of angiogenesis and their use in the inhibition of tumor growth and metastasis // Oncogene. -2000.- 19.-P. 6122-6129.

128. Sedlacek H.H. Vaccination for treatment of tumors: a critical comment. Crit. Rev. Oncogenesis. 1994. - 5(6): - P. 555-587.

129. Semiglasov V.F., Topuzov E.E., Bavli J.L. et al. Primary (neoadjuvant) chemotherapy and radiotherapy compared with primary radiotherapy alone in stage II-IIIa breast cancer // Ann. Oncol. 1994. - V.5. -P. 591-595.

130. Schmitt C.A., Lowe S.W. Apoptosis and therapy // J. Pathol. -1999.- 187.-P. 127-137.

131. Smith I.C., Heys S.D., Hutcheon W. et al. Neoadjuvant Chemotherapy in Breast Cancer: Significantly Enhanced Response With Docetaxel // J. Clin. Oncol. -2002. 6. - P. 1456-1466.

132. Swain S. Does everyone with breast cancer need adjuvant chemoptherapy? // Education Book of ASCO. 1998. - P. 53-62.

133. Taback B., Hansen N., Conway K., Giuliano A. Recurrence pattern following a negative sentinel lymph node biopsy in patients with early-stage breast cancer // Proc. ASCO. 2004. - Vol.23. - P. 54-56.

134. Tubiana M. The scientific bases of cancer management: at the interface between fundamental research and clinical practice // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1991. - ■Vol. 117. - P. 275.

135. Untch M., Kahlert S., Moebus V. et al. Negative steroid receptors are a good predictor for recponse to preoperative chemotherapy in breast cancer // Proc. Am. Soc. Oncol. 2003. - P. 35.

136. Van der Hage J. A., van der Velde C.J.H., Julien J.P. et al. Preoperative Chemotherapy in Primary Operable Breast Cancer: Results From the European Organization for Research and Treatment of Cancer Trial 10902. //

137. J. Clin. Oncol. -2001. 19. - P. 4224-4237.

138. Veronesi U. Changing Therapeutics in Breast Cancer // 9-th International Conference. Abstract Book. 2005. - Vol.14. - Suppl.l. - P. 1.

139. Veronesi U., Coldhirsch A. et all. Breast cancer: Oxford textbook of oncology // Oxford University press. 1995. - P. 1241-1292.

140. Veronesi U., Salvadori B., Lnini A. et al. Breast conservation is safe method in patients with small cancer of the breast. Long term results of three randomized trials on 1973 patients. // Europ. J. Cancer. 1995. - Vol.31 A. - P. 1574—1579.

141. Weiss R.B., Gill G.G., Hudis C.A. An On-Site Audit of the South African Trial of High-Dose Chemotherapy for Meta-static Breast Cancer and Associated Publications // J. Clin. Oncol. 2001. - 19. - P. 2771-2777.

142. Winchester D.P., Cox J.D. Standarrds for breast-conservation treatment // Cancer. 1992. - №3. - P. 134-162.

143. Winchester D., Menck H., Winchester D. The National Cancer Date Base Report on the results of a large nonrandomized comparison of breast preservation and modified radical mastectomy // Cancer (Philad.). 1997. -Vol.80.-P. 162-167.

144. Wolff A.C., Davidson N.E.: Primary Systemic Therapy in Operable Breast Cancer // J.Clin.Oncol. 2000. - 18. - P. 1558-1569.J