Структурный полиморфизм и гидрофильные свойства сложных органических соединений: на примере лекарственных субстанций тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 01.04.07, кандидат физико-математических наук Горчаков, Кирилл Андреевич

• Горчаков, Кирилл Андреевич
• кандидат физико-математических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Горчаков, Кирилл Андреевич

Введение.

Глава 1. Структурный полиморфизм высокомолекулярных соединений.

1.1. Структурный полиморфизм.

1.2. Изомеры и полиморфизм высокомолекулярных соединений.

1.3. Структурный полиморфизм лекарственных субстанций.

1.4. Способ синтеза и структурный полиморфизм лекарственной субстанции.

1.5. Выводы к первой главе.

Глава 2. ИК - спектроскопия адсорбированной воды.

2.1. Структура воды.

2.2. ИК-спектроскопия воды.

2.2.1. Спектры свободных молекул.

2.2.2. ИК-спектры воды в различных агрегатных состояниях.

2.2.3. Форма полосы валентных ОН-колебаний.

2.3. Водородная связь и ИК-частоты поглощения.

2.4. Гидрофильность и ИК-спектры адсорбированной воды.

2.5. Выводы ко второй главе.

Глава 3. Полиморфизм и гидрофильность лекарственных субстанций (на примере периндоприла).

3.1. Методики приготовления образцов для ИК-спектроскопии.

3.2. Состояния воды, адсорбированной на кристаллах периндоприла.

3.2.1. Методика обработки ИК-спектров.

3.2.2. Средневзвешенные частоты адсорбированной воды.

3.3. Растворимость (биологическая доступность) субстанций.

3.3.1. Метод рассеяния (Рэлея и Ми).

3.4. Химическая активность адсорбированной воды.

3.5. Выводы к третьей главе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структурный полиморфизм и гидрофильные свойства сложных органических соединений: на примере лекарственных субстанций»

Актуальность работы

Несмотря на то, что процессы растворения кристаллических соединений издавна привлекали внимание ученых, поскольку они используются и во многих технологических процессах, и в повседневной жизни, несмотря на то, что имеется большое количество экспериментальных исследований и математических моделей, проблема взаимодействия твердого тела с растворителем все еще актуальна. С одной стороны, это связано с тем, что процесс растворения гетерофазен и для его детального описания требуется микроскопический подход фазовых переходов первого рода, в настоящее время отсутствующий. С другой стороны, несмотря на долгую историю изучения, все еще недостаточно экспериментальных данных, выявляющих взаимосвязи различных физических и химических факторов в процессе растворения. Одной из нерешенных важных задач является установление связи между типом кристаллической структуры материала и взаимодействием с растворителем.

В настоящее время имеются богатые возможности для постановки экспериментов по влиянию . полиморфизма на процессы растворения. Синтезировано большое количество различных органических кристаллических веществ, полиморфизм которых легко реализуется в технологиях синтеза. Важным классом таких веществ являются лекарственные субстанции, растворимость которых (в водных растворах) в значительной степени определяет их биодоступность [1]. При этом полиморфизм лекарственных субстанций также является важной проблемой, поскольку он влияет не только на биодоступность, но и на их физические, химические и даже механические свойства. Одно и то же лекарственное вещество в различных структурных состояниях может иметь разное терапевтическое воздействие.

Исследование полиморфизма лекарственных веществ начато совсем недавно и еще находится в стадии становления. Состояние этого научного направления характеризуется недостаточными систематизацией и обобщением, кроме того, результаты экспериментальных исследований часто бывают противоречивыми. В то же время, сведения о полиморфизме ряда лекарственных веществ позволяют при изготовлении лекарственных форм выбирать те полиморфные модификации, которые обладают наибольшей устойчивостью, лучшей растворимостью, а, следовательно, лучшей биологической доступностью. • »

Начальная стадия растворения в воде зависит от характера взаимодействия воды с поверхностью органических кристаллических веществ, от состояния адсорбированной воды на поверхности. В свою очередь, состояние адсорбированной воды зависит от кристаллической структуры материала. Адсорбированная вода играет большую роль в различных лекарственных субстанциях, и является важным предметом исследования в современной фармакологии. В настоящее время вопрос о состоянии адсорбированной воды в лекарственных субстанциях, о ее влиянии на них, о формах и видах связей остается'тематическим. Структуры лекарственных форм при взаимодействии с водой сильно меняются. Поэтому исследования в данной области актуальны при создании современных методов приготовления лекарственных препаратов, получении новых эксплуатационных свойств действующих веществ, изучении их биологической доступности, стабильности и эффективности.

Целыо данной работы является установление влияния полиморфизма сложных органических соединений на процессы взаимодействия поверхности с молекулами воды и начальных стадий растворения в воде.

Такое влияние необходимо установить на примере лекарственных субстанций, которым полиморфизм присущ в силу сложного молекулярного строения и особенностей технологий синтеза, и взаимодействие которых с водой определяет их биодоступность.

Научная новизна полученных в работе результатов заключена в следующем:

• экспериментально доказан структурный полиморфизм типа реконструктивного и/или дисторсионного переходов при идентичном I внутримолекулярном строении органических соединений фамотидина, периндоприла и этилметилгидроксипиридина сукцината;

• показано, что структурный полиморфизм имеет место в пределах одной и той же субстанции и характеризуется наличием доминирующей фазы;

• показано влияние полярности растворителя на кристаллическую структуру, гидрофильность и биодоступность (скорость растворения в воде) получаемых методом кристаллизации из раствора лекарственных субстанций;

• установлена связь положения полосы ралентных колебаний адсорбированной воды в ИК-спектрах поглощения со степенью гидрофильности веществ;

• экспериментально показано, что адсорбированная вода может вступать в химическое взаимодействие с поверхностью органических веществ с образованием аморфных гидратов.

Практическая ценность работы определяется тем, что

• технологии получения и хранения лекарственных субстанций (фамотидин, периндоприл и этилметилгидроксипиридин сукцинат) должны осуществляться с учетом структурного полиморфизма, существенно влияющего на биодоступность лекарственных веществ;

• развиты методы обработки и расчета рентгеновских спектров и спектров ИК-поглощения для анализа полиморфизма и физико-химического взаимодействия сложных органических веществ с водой;

• разработана методика определения скорости растворения субстанций с помощью измерения рассеяния лазерного излучения.

Положения, выносимые на защиту

• наличие структурного полиморфизма определяемого рентгеноструктурным анализом, при идентичном внутримолекулярном строении сложных органических соединений, определяемого методом ИК-спектроскопии;

• наличие доминирующей полиморфной модификации в пределах 80-85% в рамках одного и того же органического соединения;

• влияние полярности растворителя на кристаллическую структуру получаемых методом кристаллизации из раствора лекарственных субстанций;

• метод расчета ИК-спектров и связь положения полосы валентных колебаний адсорбированной воды со степенью гидрофильности веществ;

• факт обратимого химического взаимодействия адсорбированной воды и поверхности органических веществ;

• чувствительность оптического метода, определения скорости растворения порошкообразных веществ.

Достоверность положений и выводов диссертационной работы определяется использованием представительного набора экспериментальных методов исследования материалов, таких, как рентгеновская дифрактометрия, ИК-спектроскопия, лазерное рассеяние.

Положения и выводы диссертации находятся в соответствии с современными представлениями физики конденсированного состояния. Личный вклад автора

Автор лично участвовал в планировании и проведении экспериментов, обработке экспериментальных данных, формулировании выводов. Апробация работы

Полученные результаты были представлены на следующих конференциях и семинарах: ; '

Международный научно-практический семинар «Структурные основы модификации материалов методами нетрадиционных технологий (МНТ - X)»

Вторая Всероссийская школа-семинар студентов, аспирантов и молодых ученых по направлению «Наноинженерия», Калуга - Москва.

Третья Всероссийская школа-семинар студентов, аспирантов и молодых ученых по направлению «Наноинженерия», Калуга - Москва.

Основные результаты работы отражены в 3 статьях журналов, рекомендованных ВАК и 4; тезисах Международных и Всероссийских конференций.

Работа состоит из введения, 3 глав и заключения. Общий объём работы составляет: 112 страниц, в том числе 13 таблиц, 39 рисунков и список использованных источников из 115 наименований.

В первой главе дан обзор и проведены исследования структурного полиморфизма лекарственных субстанций. Показана роль полиморфизма лекарственных субстанций в эффективности их действия и стабильности. Методом рентгеновского дифракционного анализа исследован структурный полиморфизм при идентичной ¡внутримолекулярной структуре лекарственных веществ фамотидина, периндоприла и этилметилгидроксипиридина сукцината.

Во второй главе сделан анализ колебательных спектров воды в различных агрегатных состояниях. Установлена связь гидрофильности поверхности различных материалов, структурного состояния и ИК-частот адсорбированной воды.

В третьей главе исследована связь между структурным состоянием адсорбированной воды, кристаллической структурой субстанций и растворимостью в воде соли периндоприла. Описаны методы расчета ИК-спектров, предложена оптическая методика определенйя скорости растворения веществ.

Заключение диссертации по теме «Физика конденсированного состояния», Горчаков, Кирилл Андреевич

Общие выводы и заключение

В результате выполнения работы было экспериментально показано, что начальные стадии взаимодействия лекарственных субстанций с растворителем (водой) зависят от кристаллической структуры вещества. Это важный результат как применительно к фармации, так и к физхимии взаимодействия растворителя с кристаллической поверхностью. Была выявлена связь между скоростью растворения и структурой адсорбированных слоев растворителя, которая зависит от полиморфной модификации вещества. Для биологической доступности лекарственных субстанций экспериментально установлено важное значение структурного полиморфизма, наряду с известным молекулярным.

1. На примере лекарственных субстанций фамотидина, периндоприла и этилметилгидроксипиридина сукцината показано, что структурный полиморфизм типа реконструктивного и/или дисторсионного переходов, при идентичном внутримолекулярном строении, имеет место в пределах одной и той же субстанции и проявляется в наличии нескольких фаз, как с различающимися сингониями (моноклинная, триклинная), так и со структурами , одной и той же симметрии, но с различными кристаллографическими параметрами. Состав субстанций характеризуется наличием доминирующей фазы, содержание которой 80-85 %.

2. На примере соли периндоприла показано, что кристаллизация из наиболее полярного растворителя (хлористого метилена) приводит к возникновению низкосимметричных, триклинных кристаллических решеток, в то время как кристаллизация из неполярных этилацетата и диоксана приводит к появлению более симметричных моноклинных структур.

3. Показано, что значение средневзвешенной частоты валентных колебаний адсорбированной воды в спектрах поглощения различных веществ коррелирует со свойствами их поверхности (гидрофильность, гигроскопичность и гидрофобность). Чем гидрофильнее материал, тем больше сдвиг полосы в сторону больших частот: от 3280 см"1 для гидрофобного масла, до 3580 см"1 для гидрофильного ВеО.

4. Скорость растворения зависит от кристаллической структуры лекарственной субстанции и состояния адсорбированной на ее поверхности воды. Наименьшей скоростью растворения (скорости различаются до 30%) характеризуется низкосимметричная триклинная полиморфная модификация соли периндоприла. Чем больше высокочастотный сдвиг валентных колебаний адсорбированной воды в ИК-спектре, тем выше скорость растворения субстанции в воде.

5. На примере соли периндоприла показано, что адсорбированная вода может вступать в химическое взаимодействие с поверхностью. После нахождения во влажной атмосфере возникают аморфные гидраты, которые обнаруживаются на рентгенограммах и разрушаются после перемешивания с порошком гигроскопичного КВг.

6. Разработана методика определения скорости растворения субстанций с помощью измерения Релеевского рассеяния лазерного излучения (Не-Ые лазер). Методика позволяет фиксировать уменьшение размера растворяемых частиц до 20 нм.

Автор выражает искреннюю благодарность проф. д.ф.-м.н. Хмелевской Вите Сергеевне и зав. кафедрой материаловедения д.ф.-м.н. Степанову Владимиру Александровичу за внимание к работе, обсуждение результатов и ценные советы. Автор благодарит сотрудников кафедры материаловедения ИАТЭ НИЯУ МИФИ, к.ф.-м.н. Богданова Н.Ю., Глушкова М.Д., Глушкову Э.Д., а также зам. руководителя ИАТЭ д.фарм.н. Эпштейн Н.Б., генерального директора к.фарм.н. Пучнина C.B., за помощь в проведении экспериментов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Горчаков, Кирилл Андреевич, 2011 год

1. Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. М.: Медицина, 1974. 334 с.

2. Структурный полиморфизм лекарственных субстанций / В.А. Степанов и др. // Материаловедение. 2011. № 4. С. 19-24.

3. Структурный полиморфизм и растворимость лекарственных препаратов (на примере периндоприла) / Н.Ю. Богданов и др. // Кристаллография. 2011. Т. 56, №4. С. 653-655.

4. Берг Л.Г. Введение в термографию. М.: Изд. Ан СССР, 1961.368 с.

5. Маккароун У. Проблемы физики и химии твердого состояния органических соединений. М.: Наука, 1968.223 с.

6. Верма А., Кришна П. Полиморфизм и политипизм в кристаллах. М.: Мир, 1969.276 с.

7. DefFet L. Repertoire des Composes Organiques Polymorphes. Liege: Desoer, 1942. 242 p.

8. Haleblian I., McCrone V. Pharmaceutical Applications of Polymorphism // J. Pharm. Sci. 1969. V. 58, № 8. P. 911-928.

9. Bouche R., Draguet-Brughmans M. Le polymorhisme des substances organiques médicamenteuses // J. Pharm. Belg. 1977. V. 32, № 1. P. 23-51.

10. Chalabala M. Polymorphie leciv // Farmaceuticky obzor. 1974. V. 43, № io. P. 453-461.

11. И. Уразовский C.C. Молекулярный полиморфизм. Киев: Изд. АН УССР, 1956.334 с.

12. Бокий Г.Б. Кристаллохимия. М.: Наука, 1971.400 с.

13. Buerger M.I., Bloom М.С. Crystal polymorphism // Z. Krist. 1937. Bd. A96. S. 182-220.

14. Buerger M.I. Derivative ciystal structures // J. Chem. Phys. 1947. V. 15. P. 1-16.

15. Buerger M. I. Crystallographic aspects of phase transformations

16. Smoluchowski R., Maver J.E., Weyl W.A. Phase transformations in solids. New York: John Wiley a. Sons, 1951. P. 183-211.

17. Higuchi W.I., Coldberg A.U. Theories of dispersion techniques // The theory and practice of industrial pharmacy. Philadelphia: Lea a. Febiger, 1970. V. 10. P. 121-136.

18. Dissolution Behavior of Solid Drugs. YI. Determination of Transition Temperatures of Varies Physical Forms of Sulfanilamide by Initial Dissolution Rate Measurements / K. Sekiquchi et al. // Chem. Pharm. Bull. 1975. V. 23, №6. P. 1356-1362.

19. Полиморфизм лекарственных веществ / А.И. Тенцова и др. // Фармация. 1978. Т. 3. С. 70-75.

20. Aguiar A.I., Zeltner I.E. Dissolution behavior of polymorphs of chloramphenicol palmitate and mephenamic acid // J. Pharm. Sei. 1969.1. V. 58, № 8. P. 983-987.

21. Structure determination of enalapril maleate form II from High Resolutions Powder Diffraction Data / B. Kiang et al. // J. Pharm. Sei. 2003. V. 92.1. P. 1844-1853.

22. Structure of sodium para-hydroxybenzoate, NaOiC-CöHtOH by powder diffraction: application of a phenomenological model of anisotropic peak width / R. E. Dinnebier et al. // Journal of Applied Crystallography. 1999. V. 32. P. 761-769.

23. The disordered structure of tetraferrocenyl-3.-cumulene by simulated annealing using synchrotron powder diffraction data / R. E. Dinnebieret al. // Journal of Applied Crystallography. 2000. P. 1199-1207.

24. Chemspider.com: The free chemical database. URL. http://www.chemspider.com/ImageView.aspx?id=96956 (дата обращения 18.10.09)

25. Chemspider.com: The free chemical database. URL. http://www.chemspider.com/ImageView.aspx?id=14471264 (дата обращения 18.10.09)

26. Chemspider.com: The free chemical database. URL. http://www.chemspider.com/ImageView.aspx?id=9054950 (дата обращения 18.10.09)

27. Бабилек Ф.В., Андроник И.Я. Полиморфизм лекарственных веществ / Под ред. А.И. Тенцовой. Кишинев: Штиинца, 1981.240 с.

28. Crystalmaker.com: CrystalMaker Software Ltd. Crystaldifiract 1.3.1 for Windows (demonstration mode). URL. http://www.crystalmaker.com/ciystaldififract/download.html (дата обращения 20.03.2009)

29. Crystallographic characterization of the conformation of the 1-aminocyclohexane-l-carboxylic acid residue in simple derivatives and peptides / G. Valle et al. // J. Chem. Soc. Perkin Trans.2.1988. P. 393-398.

30. Crystal and electronic structure of two polymorphic modifications of famotidine. An experimental and theoretical study / G. G. Ferenczy at al.

31. Mol. Struct. (Theochem). 2000. V. 503. P. 73-79.

32. Atkinson S J. Studies in Dendritic Scaffolds and Surface Functionalization for Applications in Nanoscience: study of Ph. Doctor degree, School of biomolecular and physical sciences of Griffith university. Gold Coast, (Queensland), 2007. 213 p.

33. Горелик C.C., Скаков Ю.А., Расторгуев JI.H. Рентгенографический и электронно-оптический анализ: Учеб. пособие для вузов. М.: МИСИС, 2002. 360 с.

34. Рабинович В.А., Хавин З.Я. Краткий химический справочник. Л.: Химия, 1977. 392 с.

35. Урусов B.C., Еремин Н.Н. Кристаллохимия. Краткий курс. М.: МГУ, 2004. 106 с.

36. Кульковский JI.A. Вода знакомая и загадочная. Киев: Радянска школа, 1982. 53 с.

37. Юхневич Г.В. Инфракрасная спектроскопия воды. М.: Наука, 1973. 207 с.

38. Danford M.D., Levy Н.А. The structure of water at the room temperature // J. Amer. Chem. Soc. 1962. V. 84. P. 3965-3966.

39. Narten A.H., Danford M.D., Levy H.A. X-ray diffraction study of liquid water in the temperature range 4-200° // Disc.Paraday Soc. 1967. V. 43.1. P. 97-107.

40. Pople J.A. The molecular orbital theory of chemical valency: V. The structure of water and similar molecules // Proc. Rov. Soc. 1950. V. A 202. P. 323-329.

41. Pople J.A. The Statistical Mechanics of Assemblies of Axially Symmetric Molecules // Proc. Rov. Soc. 1954. V. A 221. P. 498-507.

42. Hankins D., Moskowitz J.W., Stillinger F.M. Water Molecule Interactions // J. Chem. Phys. 1970. V. 53. P. 4544-4554.

43. Morokuma K., Winick J.R. Molecular Orbital Studies of Hydrogen Bonds: Dimeric H20 with the Slater Minimal Basis Set // J. Chem. Phys. 1970.1. V. 52. P. 1301-1306.

44. Duncan A.B., Pople J.A. The structure of some simple molecules with lone pair electrons // Trans. Faraday Soc. 1953. V.49. P. 217-224.

45. Сабинин Д.Л. Физиологические основы питания растений. М.: Изд-во АН СССР, 1955.512 с.

46. Halford R.S. Motions of molecules in condensed systems: I. Selection rules, relative intensities, and orientation effects for Raman and infrared spectra

47. J.Chem.Phys. 1946. V. 14. P. 8-15.

48. С. Багавантам, Т. Венкатарайуду. Теория групп и ее применение к физическим проблемам / Пер. с англ. B.JI. Гуревича. М.: Изд. Иностр. лит., 1959. 301 с.

49. Ельяшевич М.А. Атомная и молекулярная спектроскопия. М.: Физматгиз, 1962. 892 с.

50. Benedict W.S., Ciaassen H.H., Shaw I.H. Absorption spectrum of water vapor between 4.5 and 13 microns // J. Res. Nat. Bur. Stand. 1952. V. 49.1. P. 91-132.

51. Benedict W.S., Gailar N., Plyler E.K. Rotation-vibration spectra of deuterated water vapor // J. Chem. Phys. 1956. V. 24. P. 1139-1165.

52. Möhler O.C., Benedict W.S. Atmospheric absorption of water vapor between 1.42ц and 2.50ц // Phys. Rev. 1948. V. 74. P. 702-703.

53. Nelson R.S., Benedict W.S. Absorption of water vapor between 1.34ц and 1.97ц // Phys. Rev. 1948. V. 74. P. 703-704.

54. Leckenby R.E., Robbins E.J. The Observation of Double Molecules in Gases // Proc. Roy. Soc. 1966. V. A291. P. 389-412.

55. Викторова A.A., Жевакин C.A. Поглощение микрорадиоволн в воздухе димерами водяного пара //Докл. АН СССР. 1966. Т. 171, № 5. С. 1061-1064.

56. Harries J.E., Burroughs W.J, Gebbie H.A. Millimeter wavelength spectroscopic observations of the water dimer in the vapor phase // J. Quant. Spectr. Rad. Transfer. 1969. V. 9. P. 799-807.

57. Юхневич Г.В., Ветров A.A. Димерные комплексы в парах воды плотностью 0.1 г/см3 // Докл. АН СССР. 1972. Т. 204, № 1. С. 154.

58. Cross P.C., Burnham J., Leighton P.A. The Raman spectrum and the structure of water // J. Am. Chem. Soc. 1937. V. 59. P. 1134-1147.

59. Luck. W. Beitrag zur Assoziation des flussigen Wasser. I. Die Tempera-turabhangigkeit der Ultrarotbanden des Wasser // Ber. Bunsenges. phys. Chem. 1963.Bd.67. S. 186-189.

60. Yamatera N., Fitzpatrick В., Gordon G. Near infrared spectra of water and aqueous solution // J. Molec. Spectr. 1964. V. 14. P. 268-278.

61. Far Infrared spectrum of liquid water / Draegert D. at al. // J. Opt. Soc. America. 1966. V. 56. P. 64-69.

62. Franck E.U., Roth K. Infrared absorption of HDO in water at high pressures and temperatures // Disc. Faraday Soc. 1967. V. 43. P. 108-114.

63. Frank H.S. The structure of ordinary water // Science. 1970. V. 169, № 3946. P. 635-641.

64. Моисеева JI.В., Брагинская Т. Структура и роль воды в живом организме. Л.: Изд-во ЛГУ, 1970, Т. 3.108 с.

65. Eisenberg D., Kauzman W. The structure and properties of water. Oxford: Clarendon Press, 1969.296 p.

66. Falk M., Giguere P. A. Infrared spectrum of the H30+ ion in aqueous solutions // Canad. J. Chem. 1957. V. 35. P. 1195-1204.

67. Ikawa S., Maeda S. Infrared intensities of the stretching and librational bands of H20, D20, and HDO in solids // Spectrochim. acta. 1968. V. 24A. P. 655665.

68. Plyler E.K., Acquista N. Infrared absorption of liquid water from 2 to 42 -// J. Opt. Soc. America. 1954. V. 44. P. 505-505.

69. Querry M.R., Carnutte В., Williams D. Refractive index of water in the infrared // J. Opt. Soc. America. 1969. V. 59. P. 1299-1304.

70. Swein C.O., Bader R.F.W. The nature of the structure difference between light and heavy water and the origin of the solvent isotope effect // Tetrahedron. 1960. V. 10. P. 182-199.

71. Walrafen G.E. Raman spectral studies of water structure // J. Chem. Phys. 1964. V. 40. P. 3249-3256.

72. Blastz L.A., Waldstein P. Low-frequency Raman spectra of aqueous solutions of formates and acetates // J. Phys. Chem. 1968. V. 72. P. 2614-2618.

73. Barnes W.H. The Crystal structure of ice between 0 degrees C. and 183 degrees С //Proc. Roy. Soc. 1929. V. 125. P. 670-693.

74. Davis C.M., Litovitz Jr. and Litovitz T. A. Two-state theory of the structure water // J. Chem. Phys. 1965. V. 42. P. 2563-2577.

75. Gijotheim K., Krogh-Moe J. On the correlation between structure and some properties of water // Acta chem. scand. 1954. V. 8. P. 1193-1202.

76. Hall L. The origin of ultrasonic absorption in water // Phys. Rev. 1948. V. 73, №7. P. 775-781.

77. Nemethy G., Scheraga H.A. Structure of water and hydrophobic bonding in proteins. A Model for the Thermodynamic Properties of Liquid Water // J. Chem Physics. 1962. V. 36, № 12. P. 3382-4000.

78. Bernal J.D., Fowler R.H. A Theory of Water and Ionic Solution, with Particular Reference to Hydrogen and Hydroxyl Ions // J. Chem. Phys. 1933. V. l.P. 515-548.

79. Bertie I.E., Labbe H.I., Whalley E. Absorptivity of ice I in the range 4000 to 30 cm*1 //J. Chem. Phys. 1969. V. 50. P. 4501-4521.

80. Bertie I.E., Whalley E. Infrared spectra of ices Ih and Ic in the range 4000 to 350 cm'1 // J. Chem. Phys. 1964. V. 40. P. 1637-1646.

81. Bertie I.E., Whalley E. Optical spectra of orientationally disordered crystals. II. Infrared spectrum of ice Ih and Ice Ic from 360 to 50 cm"1 // J. Chem. Phys. 1967. V. 46. P.1271-1285.

82. Irvine W.M., Pollack I. B. Infrared optical properties of water and ice spheres // Icarus. 1968. V. 8. P. 324-360.

83. Taylor M.J., Whalley E. Raman spectra of Ices Ih, Ic, II, III, and V // J. Chem. Phys. 1964. V. 40. P. 1660-1665.

84. Bethellp E., Sheppard N. The infrared spectrum of the H30+ ion in acid hydrates //J. Chem. Phys. 1953. V. 21. P. 1421-1422.

85. Kamb B. Ice II: A proton ordered form of ice // Acta Cryst. 1964. V. 17. P. 1437-1449.

86. Kamb B. Structure of ice VI // Science. 1965. V. 150. P. 205-209.

87. Kamb B. Overlap Interaction of Water Molecules // J. Chem. Phys. 1965. V. 43. P. 3917-3925.

88. Kamb В., Datta S.K. Crystal structures of the high-pressure forms of Ice: ice III//Nature. 1960. V. 187. P. 140-141.

89. Kamb В., Prakash A., Knobler C. Stucture of ice V // Acta Cryst. 1967. V. 22. P. 706-715.

90. Lippincott E.R., Weir C.E., Valkenburg A. Infrared studies of dense forms of ice // J. Chem. Phys. 1960. V. 32. P. 612-614.

91. Перелыгин И.С., Ахунов Т.Ф. ИК-спектры и водородные связи гидроксилов хлорзамещенных фенолов // Оптика и спектроскопия. 1970. Т. 29, №3. с. 516-519.

92. Пиментел Дж., Мак-Клелан. Водородная связь. М.: Мир, 1964.462 с.

93. Liddel U., Becker E.D. Infrared spectroscopic studies of hydrogen bonding in methanol, ethanol, and t-butanol // Spectrochim. acta. 1957.1. V. 10. P. 70-84.

94. Saumagne P. Theses de docteur sci. phys. Bordeaux: Univ., 1961. 383 p.

95. Семенистая T.B., Воробьев E.B. Конспект лекций по учебной дисциплине «Коллоидная химия». Таганрог: ТТИ ЮФУ, 2010. 106 с.

96. Трифонов Е.В. Пневмапсихосоматология человека // tryphonov.ru: русско-англо-русская энциклопедия 14-е изд., 2011.URL. http://www.tryphonov.ru/tryphonov5/terms5/wat.htm (дата обращения 22.09.2010)

97. Ефимов Ю.Я. Симметричны ли молекулы воды в жидкой воде? //Электронный журнал "Исследовано в России". Новосибирск, 2001. С. 1388-1398.

98. Т. Tuseyev. Radiation defects on BeO surface // Известия MH-AH PK. (Алматы). 1998. № 6. C.63-67.

99. Лютоев В.П., Глухов Ю.В., Лысюк А.Ю. Спектроскопия примесных дефектов в минералах из эндогенных и экзогенных объектов: композиции примесных центров, мониторинг посткриталлизационных преобразований. Сыктывкар: Геопринт, 2006. 58 с. ч1.l

100. Динамика взаимодействия молекул воды с пористым кремнием / E.H. Лукьянова и др. // Структура и динамика молекулярных систем. 2003. Вып. X, ч. 3. С. 41-44.

101. Комплексный физико-химический анализ термического поведения промышленных образцов оксидов лантана и неодима / А.Л. Новожилов и др. // Физико-химия. Вып. 3. С. 43-52.

102. Карбонизация порошковой целлюлозы, модифицированной диоксидами кремния и циркония / А.Б. Шишмаков и др. // Химия растительного сырья. 2009. №1. С. 49-52.

103. Ларина Г.В., Иванов A.A., Казанцева H.A. Групповой состав органического вещества торфов горного Алтая и некоторые структурные характеристики гуминовых кислот // Вестник 11 НУ. 2009. Вып. 3, № 81. С. 110-115.

104. Синтез, структура и свойства гибридных нанокомпозитов на основе мономерного и полимерного метакрилата гуанидина и слоистых алюмосиликатов / С.Ю. Хаширова и др. // Высокомолекулярные соединения. Серия А. 2009. Т. 51, № 9. С. 1-6.

105. Термический и ИК- спектральный анализ 1.6 — дибром — 16 — дидезоксиманнита / Г.Г. Сироткина и др. // Вестник ВГУ. Химия. Биология. Фармация. 2005. № 2. С. 200-204.

106. Москалев Е.В. Как кожа заботится об организме // Химия и жизнь. (М.). 2002. №8.28-31с.

107. Каменчук Я.А. Отработанные нефтяные масла и их регенерация (на примере трансформаторных и индустриальных масел): Автореферат дис. . канд. хим. наук. Томск, 2007.23 с.

108. Состояния воды, адсорбированной на кристаллах периндоприла / В. А. Степанов и др. // Журнал физической химии. 2011. Т. 85, № 10. С. 18761880.

109. Gibaldi М. Biopharmaceutics // The Theory and the Practice of Industrial Pharmacy. Philadelphia, 1970. P. 226-300.сS^

110. Haleblian I. McCrone W. Pharmaceutical Applications of Polymorphism // J. Pharm. Sei. 1969. V. 58, № 8. P. 911-928.

111. Bouche R., Draguet-Brughmans M. Le polymorhisme des substances organiques médicamenteuses // J. Pharm. Belg. 1977. V. 32, № 1. P. 23-51.

112. Gindy N.A., Ebian A.R. Codeine Crystal Forms II. Thermodynamics, Stabilization and Tabletting // Sei. Pharm. 1978. V. 46, № 1. P. 8-16.

113. Mullins J.D., Macek T.J. Some Pharmaceutical Properties of Novobiocin // J. Am. Pharm. Assoc. Sei. 1960. V. 49. P. 245-248.

114. Тенцова А.И., Ажгихин П.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. М.: Медицина, 1974. С. 194-208.

115. Biopharmaceutieal Studies of Sulphadimidine Modifications / Adbel Hadi I. et al. // Pharmazie. 1977. V. 32, № 12. P. 791-793.

116. Воюцкий C.C. Курс коллоидной химии. M.: Химия, 1975. 512 с.