Структурные и иммуногистохимические особенности стабильных и нестабильных атеросклеротических бляшек коронарных артерий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Мурашов Иван Сергеевич

• Мурашов Иван Сергеевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Мурашов Иван Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. ПАТОГЕНЕЗ КОРОНАРНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА:

ФАКТОРЫ РАЗВИТИЯ, МОРФОЛОГИЯ, МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

1.1. Основные этапы изучения атеросклероза

(теории атерогенеза)

1.2. Появление термина «нестабильной» атеросклеротической бляшки

1.3. Стадии развития атеросклеротического очага

и характеристика нестабильной бляшки

1.4. Морфологическая и биохимическая характеристика атероматозного ядра и фиброзной покрышки

1.5. Механизмы ремоделирования сосудов

1.6. Васкуляризация атеросклеротической бляшки

1.7. Локализация атеросклеротических поражений

в коронарном русле

1.8. Резюме

С О Б С Т В Е Н НЫ Е И С С Л Е ДО В А Н И Я

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений

2.2. Методы исследования

Глава 3. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СТАБИЛЬНЫХ

И НЕСТАБИЛЬНЫХ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ БЛЯШЕК

3.1. Патоморфология стабильных и нестабильных атеросклеротических бляшек

3.2. Структурная гетерогенность коронарного атеросклероза

в исследуемых группах

3.3. Резюме

Глава 4. ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ СТАБИЛЬНЫХ

И НЕСТАБИЛЬНЫХ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ БЛЯШЕК

4.1. Иммуногистохимический анализ внеклеточного матрикса

атеросклеротических бляшек

4.2. Экспрессия матриксных металлопротеиназ в разных типах нестабильных атеросклеротических бляшек

4.3. Экспрессия стромальных маркеров при формировании нестабильной атеросклеротической бляшки

4.4. Резюме

Глава 5. ВЗАИМОСВЯЗИ БИОМАРКЕРОВ КОРОНАРНОГО

АТЕРОСКЛЕРОЗА И ВОСПАЛИТЕЛЬНО-ДЕСТРУКТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ

5.1. Оценка биомаркеров воспаления и деструкции

при различных типах атеросклеротических бляшек

5.2. Биомаркеры кальциевого обмена

при различных типах атеросклеротических бляшек

5.3. Резюме

Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структурные и иммуногистохимические особенности стабильных и нестабильных атеросклеротических бляшек коронарных артерий»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Атеросклеротическое поражение сосудов человека на протяжении многих десятилетий представляет собой одну из наиболее важных проблем здравоохранения, в которой коронарный атеросклероз занимает ведущую позицию в связи с высокими показателями смертности от различных форм ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда [Аничков H.H., Абрикосов А.И., 1940; Бокерия Л.А. и др., 2000; Розенберг В.Д., Непомнящих Л.М., 2007; Аладинский В.А. и др., 2015; Рагино Ю.И. и др., 2011; Липовецкий Б.М., 2017]. Инициирующим механизмом развития инфаркта миокарда принято считать процесс тромбообразования в области атеросклеротиче-ского очага, приводящего к окклюзии просвета коронарной артерии, ишемии и некрозу мышечной ткани. Основной причиной тромбообразования является нарушение целостности эндотелия на участке деструкции покрышки атеро-склеротической бляшки, склонной к разрыву [Nikitin Yu., Malyutina S., 2003].

В настоящее время атеросклеротические бляшки принято разделять на стабильные и нестабильные, в зависимости от целостности и толщины фиброзной покрышки [Donald D., Heistad H., 2003; Wasserman E.J., Shippley N.M., 2006]. Существует несколько различных типов нестабильности атеросклеро-тических очагов, которые разделяют на 3 типа: 1) липидный (фиброатерома), 2) воспалительно-эрозивный и 3) деструктивный (дистрофически-некротический) [Donald D., Heistad H., 2003; Naghavi M. et al., 2003; Wasserman E.J., Shippley N.M., 2006].

При наличии сформировавшихся типов атеросклеротических бляшек дальнейшее их преобразование связано с возможностями компенсации сосудистой стенки. Такая компенсация определяется как сосудистое ремоделирование и может идти двумя основными путями. Первый путь - это экспансивное ремоделирование по типу расширения просвета сосуда в пораженном сегменте, которое протекает при разрушении компонентов внеклеточного матрикса. Доказательством этому служат патологоанатомические наблюдения и экспериментальные модели, указывающие на повышенную экспрессию матриксных метал-лопротеиназ (ММП) - ММП-2 и ММП-9 - в таких сосудах [Аронов Д.М. и др., 2015]. Второй путь - это сужение просвета сосуда за счет утолщения интималь-ного слоя, или констриктивное ремоделирование. В таких артериях наблюдает-

ся повышенное содержание гладкомышечных клеток и коллагена, что ведет, в конечном итоге, к стабильности атеросклеротического очага, но вместе с тем, и к хроническому стенозированию просвета [Жданов B.C. и др., 2002].

К формированию нестабильной атеросклеротической бляшки того или иного типа приводит дисбаланс между компонентами внеклеточного матрик-са и деструктивными процессами, которые регулируются, в частности, мат-риксными металлопротеиназами, сопровождающийся снижением механической устойчивости фиброзной покрышки. К основным металлопротеиназам относятся коллагеназы ММП-1, ММП-13, которые расщепляют фибриллярный коллаген I и III типов; желатиназы ММП-2 и ММП-9 и стромолизин ММП-3, которые расщепляют адгезивные молекулы, нефибриллярные формы коллагена и протеогликаны [Вихерт A.M. и др., 1981; Лилли Л., 2003].

Понимание факторов и механизмов деструктивного процесса в развитии разных типов нестабильных бляшек, тканевой экспрессии металлопротеиназ, их влияния на деградацию компонентов внеклеточного матрикса и деструкцию фиброзной покрышки имеет существенное значение и для хирургического лечения коронарного атеросклероза. Дальнейшее изучение морфологии, локализации и особенностей молекулярных взаимодействий, ответственных за сосудистую компенсацию, позволит дополнительно объективизировать подходы к хирургическому лечению ишемической болезни сердца для своевременного выполнения как первичных, так и повторных хирургических вмешательств, а также выявлять причины неэффективно проводимой реваскуляризации.

Степень разработанности темы исследования. В настоящее время широко изучены коронарные атеросклеротические бляшки, полученные на аутопсийном материале, преимущественно у умерших от острого инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии. Тогда как бляшки, полученные при эндартерэктомии у больных со стабильной стенокардией, требуют дальнейшего исследования. По-прежнему не определены типы нестабильных бляшек, доминирующие у пациентов без острых коронарных синдромов. Не выявлена взаимосвязь биохимических показателей с иммуногистохимической экспрессией этих же маркеров в атеросклеротическом очаге. Имеются данные о связи неоваскуляризации интимального и среднего слоев коронарных артерий с формированием атеросклеротического очага, однако не рассмотрены характеристики этого процесса в различных типах нестабильных бляшек.

Цель исследования - изучить структурные и иммуногистохимические особенности стабильных и нестабильных атеросклеротических бляшек коронарных артерий, полученных при эндартерэктомии во время операции коронарного шунтирования и у скоропостижно умерших от острого инфаркта миокарда.

Задачи исследования:

1. Провести комплексный патоморфологический анализ стенозирую-щих атеросклеротических бляшек коронарных артерий пациентов после операции коронарного шунтирования и скоропостижно умерших от острого инфаркта миокарда.

2. Изучить характер и распространенность кальцификации стабильных и нестабильных атеросклеротических бляшек.

3. Провести иммуногистохимическую оценку экспрессии матриксных металлопротеиназ 2 и 9, коллагена 4-го типа и неоваскуляризации по эндоте-лиальным маркерам CD31, CD34, фактору VIII в стабильных и нестабильных атеросклеротических бляшках разных типов.

4. Оценить с помощью биохимических методов экспрессию провоспа-лительных цитокинов и биомаркеров кальциевого обмена в атеросклеротиче-ских бляшках и изучить взаимосвязи между структурными характеристиками атеросклеротических бляшек и биомаркерами воспаления, деструкции и кальцификации.

Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное па-томорфологическое и биохимическое изучение стабильных и нестабильных атеросклеротических бляшек коронарных артерий, полученных при эндар-терэктомии у пациентов без острых коронарных синдромов и у скоропостижно умерших от острого инфаркта миокарда.

По данным селективной коронарографии и патологоанатомического исследования установлено, что у большинства умерших от острого инфаркта миокарда и прооперированных пациентов атеросклеротические бляшки формируются одновременно в трех основных магистральных коронарных артериях (соответственно в 51,5 и 57% случаев) с преимущественным поражением проксимальных и средних сегментов сосудов (соответственно в 63,0 и 54,5% случаев).

Впервые установлено, что у 49% больных, перенесших операцию коронарного шунтирования, и у 57% умерших в коронарных артериях развива-

ются нестабильные атеросклеротические бляшки. При этом у прооперированных пациентов преобладают бляшки дистрофически-некротического типа (до 64% случаев), а у умерших от острого инфаркта миокарда - бляшки ли-пидного типа (до 52% случаев). Показано, что стабильные и нестабильные атеросклеротические бляшки характеризуются высоким уровнем кальцифи-кации (соответственно 75 - 77% случаев). Впервые выявлено, что кальцифи-кация атеросклеротических бляшек ассоциирована со значительным (в 2,6 раза) повышением уровня остеокальцина в них при сравнении с бляшками без кальцификатов.

Впервые, по данным иммуногистохимического анализа, показано, что в нестабильных бляшках экспрессия ММП-2 и ММП-9 выше соответственно в 7,8 и 3,4 раза, чем в стабильных (р<0,05). При этом в нестабильных бляшках липид-ного типа экспрессия ММП-9 выше соответственно в 1,4 и 1,2 раза, чем в бляшках воспалительно-эрозивного и дистрофически-некротического типов. Впервые установлено, что экспрессия коллагена 4-го типа в нестабильных атеросклероти-ческих бляшках снижена в 1,7 раза по сравнению со стабильными (р<0,05).

Впервые показано, что нестабильные атеросклеротические бляшки характеризуются наибольшей объемной плотностью новообразованных сосудов (в 3 - 10 раз по разным маркерам) по сравнению со стабильными бляшками. В бляшках воспалительно-эрозивного типа экспрессия CD31 и CD34 выше по сравнению с липидным (соответственно в 7,6 и 18,9 раза) и дистрофически-некротическим (соответственно в 31,1 и 39,8 раза) типами. Впервые установлено, что в нестабильных атеросклеротических бляшках липидного и воспалительно-эрозивного типов повышены уровни провоспалительных ци-токинов ИЛ-6, ИЛ-8, MCP-1, EMAP-П, ММП-7, ММП-9 и ТИМП-1.

Теоретическая и практическая значимость работы. Получены новые знания об особенностях строения и васкуляризации стабильных и нестабильных атеросклеротических бляшек коронарных артерий, полученных при эн-дартерэктомии во время операции коронарного шунтирования и у скоропостижно умерших от острого инфаркта миокарда. Полученные данные о повышенных уровнях провоспалительных цитокинов и матриксных металлопроте-иназ в нестабильных атеросклеротических бляшках могут быть использованы в качестве дополнительных критериев при оценке выраженности деструктивных процессов и рисков тромбогенных и окклюзионных осложнений.

Результаты исследования могут быть использованы при планировании кардиохирургических вмешательств для устранения стеноза коронарных артерий, а также в дальнейшей реабилитации для контроля за воспалительными и восстановительными процессами.

Методология и методы исследования. Методология исследования основана на применении общих методов научного познания, таких как описание, измерение, сравнение, анализ, синтез, а также на использовании теоретических обобщений, касающихся патогенеза пролиферативных и дегенеративных процессов. В работе использованы современные методы морфологического анализа (световая микроскопия, морфометрия, иммуногистохимия) и биохимических исследований. Проведена статистическая обработка полученных данных. Объекты исследования - атеросклеротические бляшки коронарных артерий человека, полученные путем эндартерэктомии и при исследовании аутопсийного материала. Предмет исследования - особенности морфологии различных типов атеросклеротических бляшек, состояния их внеклеточного матрикса, формирования кровеносных сосудов в атеросклеро-тической бляшке.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с длительным течением стабильной стенокардии, перенесших операцию коронарного шунтирования, встречаются преимущественно нестабильные атеросклеротические бляшки дистрофически-некротического типа; у скоропостижно умерших от острого инфаркта миокарда наблюдаются преимущественно нестабильные атеросклеротические бляшки липидного типа.

2. В нестабильных атеросклеротических бляшках экспрессия ММП-2 и ММП-9 выше, чем в стабильных. При этом в нестабильных бляшках липид-ного типа экспрессия ММП-9 выше, чем в бляшках воспалительно-эрозивного и дистрофически-некротического типов.

3. Нестабильные атеросклеротические бляшки характеризуются большей выраженностью неоангиогенеза по сравнению со стабильными. В бляшках воспалительно-эрозивного типа выраженность неоангиогенеза выше по сравнению с липидным и дистрофически-некротическим типами.

4. Стабильные и нестабильные атеросклеротические бляшки характеризуются высоким уровнем кальцификации, которая выявляется в 70% и более

бляшек. Кальцификация атеросклеротических бляшек ассоциирована с более высоким (в 2,6 раза) уровнем остеокальцина в них по сравнению с бляшками без кальцификатов.

Степень достоверности работы. Достоверность полученных результатов обеспечена достаточным объемом материала (атеросклеротические бляшки от 68 пациентов после коронарной эндартерэктомии и 35 скоропостижно умерших от острого инфаркта миокарда), использованием современных методических приемов изучения структуры и молекулярных особенностей тканей (световая микроскопия, морфометрия, иммуногистохимия, биохимические исследования), применением адекватных методов статистической обработки. Сформулированные научные положения и выводы основаны на результатах собственных исследований и не носят характера умозрительных заключений.

Апробация результатов работы. Основные положения диссертации доложены на IV съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2014); III Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2014); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2015); V съезде Российского общества патологоанатомов с международным участием (Челябинск, 2017); заседании Новосибирского отделения Российского общества патологоанатомов на кафедре патологической анатомии ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» МЗ РФ (Новосибирск, 2018); заседании сотрудников патологоанатомического отделения ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалки-на» МЗ РФ (Новосибирск, 2018); совместном заседании сотрудников кафедры судебной медицины ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» МЗ РФ и Новосибирского областного клинического бюро судебно-медицинской экспертизы (Новосибирск, 2018); IX Российской итоговой научно-практической конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Авиценна-2018» (Новосибирск, 2018); межлабораторной конференции Института молекулярной патологии и патоморфо-логии ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины» (Новосибирск, 2018).

Личное участие автора. Забор материала и его обработка, описание препаратов, анализ и интерпретация результатов, статистическая обработка

полученных данных выполнены лично автором.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 13 работ, из них 8 -в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных результатов диссертационных исследований.

1. Полонская Я.В., Волков А.М., Каменская О.В., Каштанова Е.В., Кургузов А.В., Мурашов И.С., Рагино Ю.И., Чернявский А.М. Изучение взаимосвязи показателей кальциевого и липидного обмена у мужчин с коронарным атеросклерозом // IV Съезд терапевтов Сибири и Дальнего Востока. - Новосибирск, 2014. - С. 59-60.

2. Каштанова Е.В., Полонская Я.В., Мурашов И.С. Показатели кальциевого и ли-пидного обмена у мужчин с коронарным атеросклерозом // Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы: тезисы III Всероссийской конференции. -Самара, 2014. - С. 162-163.

3. Полонская Я.В., Каштанова Е.В., Мурашов И.С., Кургузов А.В., Волков А.М., Каменская О.В., Чернявский А.М., Рагино Ю.И. Взаимосвязь основных показателей кальциевого и липидного обмена с атеросклерозом коронарных артерий // Атеросклероз и дислипидемии. - 2015. - № 1 (18). - С. 24-29.

4. Полонская Я.В., Каштанова Е.В., Стахнева Е.М., Мурашов И.С., Волков А.М., Рагино Ю.И. Ассоциации остеокальцина и остеопротегерина с воспалительными биомаркерами в сосудистой стенке у мужчин с коронарным атеросклерозом // Тезисы Российского национального конгресса кардиологов. - Москва, 2015. - С. 507-508.

5. Полонская Я.В., Каштанова Е.В., Мурашов И.С., Волков А.М., Кургузов А.В., Чернявский А.М., Рагино Ю.И. Ассоциации остеокальцина, остеопротегерина и кальцито-нина с воспалительными биомаркерами в атеросклеротических бляшках коронарных артерий // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2016. - Т. 162, № 12.

- С. 691-694.

6. Мурашов И.С., Волков А.М., Полонская Я.В., Каштанова Е.В., Кургузов А.В., Рагино Ю.И. Взаимосвязь показателей кальциевого обмена и содержания остеокальцина и остеопротегерина в атеросклеротических бляшках у мужчин с атеросклерозом коронарных артерий // Материалы V съезда Российского общества патологоанатомов с международным участием. - Челябинск, 2017. - С. 224-225.

7. Мурашов И.С., Савченко С.В., Волков А.М., Кливер Е.Э., Новоселов В.П., Воевода М.И. Основные механизмы развития атеросклероза // Вестник судебной медицины.

- 2017. - Т. 6, № 1. - С. 31-36.

8. Мурашов И.С., Волков А.М., Кливер Е.Э., Казанская Г.М., Савченко С.В., Полонская Я.В., Каштанова Е.В., Чернявский А.М. Иммуногистохимическая оценка процесса формирования нестабильной атеросклеротической бляшки // Вестник судебной медицины. - 2017. - Т. 6, № 2. - С. 36-40.

9. Мурашов И.С., Тосенко Д.А., Малютина А.Ю. Иммуногистохимия атеросклеротических бляшек при коронарном атеросклерозе // Материалы IX Российской итоговой

научно-практической конференции с международным участием студентов и молодых учёных «Авиценна-2018». - Новосибирск, 2018. - Т. 2. - С. 272-274.

10. Мурашов И.С., Волков А.М., Казанская Г.М., Кливер Е.Э., Савченко С.В., Клочкова, С.В., Лушникова Е.Л. Иммуногистохимические фенотипы стабильных и нестабильных окклюзирующих атеросклеротических бляшек коронарных артерий // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2018. - Т. 165, № 6. - С. 762-767.

11. Мурашов И.С., Волков А.М., Казанская Г.М., Кливер Е.Э., Чернявский А.М., Никитюк Д.Б., Лушникова Е.Л. Иммуногистохимические особенности различных типов нестабильных атеросклеротических бляшек коронарных артерий // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2018. - Т. 166, № 7. - С. 114-119.

12.Рагино Ю.И., Стрюкова Е.В., Мурашов И.С., Полонская Я.В., Волков А.М., Каштанова Е.В., Кургузов А.В., Чернявский А.М. Ассоциация факторов свертывания крови с наличием нестабильных атеросклеротических бляшек в коронарных артериях // Российский кардиологический журнал. - 2018. - Т. 23, № 8. - С. 21-24.

13.Волков А.М., Мурашов И.С., Полонская Я.В., Савченко С.В., Казанская Г.М., Кливер Е.Э., Рагино Ю.И, Чернявский А.М. Изменение содержания матриксных металло-протеиназ и их тканевая экспрессия в атеросклеротических бляшках разных типов // Кардиология. - 2018. - Т. 58, № 10. - С. 12-18.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. ПАТОГЕНЕЗ КОРОНАРНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА: ФАКТОРЫ РАЗВИТИЯ, МОРФОЛОГИЯ, МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

Развитие атеросклеротического поражения сосудов человека на протяжении многих десятилетий принято рассматривать как одну из важнейших проблем здравоохранения, учитывая его высокую медицинскую и социальную значимость [Бокерия Л.А. и др., 2000; Аладинский В.А. и др., 2015]. Заболевания органов системы кровообращения, развивающиеся в результате атеросклероза сосудов, продолжают оставаться одной из основных причин смертности населения большинства экономически развитых стран мира [Панченко Е.П., 2006; Рагино Ю.И. и др., 2011; Липовецкий Б.М., 2017; Nikitin Yu., Malyutina S., 2003; Wasserman E.J., Shippley N.M., 2006]. По данным судебно-медицинских материалов, в РФ показатели заболеваемости и смертности от различных форм ише-мической болезни сердца и цереброваскулярной патологии являются одними из самых высоких в мире [Савченко С.В., 2015; Новоселов В.П., 2016].

В настоящее время атеросклероз принято рассматривать как мультифо-кальное заболевание, в основе которого лежат многофакторные расстройства, обусловленные биохимическими, иммунологическими и молекулярно-генетическими нарушениями. В атерогенез вовлекается сложный комплекс взаимодействий между сосудистой стенкой, форменными элементами крови, растворенными в ней биологически активными веществами и локальным нарушением кровотока (триада Р. Вирхова) [Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2011].

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) под атеросклерозом следует понимать различные комбинации изменений интимы артерий, включающие накопление липидов, сложных углеводов, компонентов крови с развитием фиброзной ткани, а также отложением солей кальция, сочетающихся с изменениями средней оболочки артерий - медии [Жданов B.C. и др., 2002].

Исследования последних лет позволили значительно расширить и углубить понимание патогенеза заболевания, однако в полной мере особенности механизмов развития атеросклероза остаются до конца не раскрытыми [Лилли Л., 2003].

1.1. Основные этапы изучения атеросклероза (теории атерогенеза)

Термин «атеросклероз» был предложен F.Marchand в 1904 году для обозначения изменений в артериях, которые характеризуются накоплением жиров в интиме артерий и явлениями склероза сосудистой стенки. Однако описание атеросклероза было известно и раньше. Еще в 1755 г. A.Haller предложил термин «атерома» для обозначения массивных опухолевидных жировых масс обнаруженных в стенках крупных артерий. В 1833 году J.Lobstein ввел понятие «артериосклероз» для характеристики склеротических изменений сосудов в виде утолщения и уплотнения стенок артерий [Аничков H.H., Абрикосов А.И., 1940; Вихерт A.M. и др., 1981; Мясников A.JI., 1960].

В середине XIX века были выдвинуты две различные точки зрения на патогенез атеросклероза. В 1852 году C.Rokitansky высказал гипотезу, в которой основное место отводилось процессу тромбообразования. C.Rokitansky полагал, что важную роль в развитии «сосудистых бляшек» играет осаждение на стенках артерий «кровяных фибринозных масс» вследствие особой «дискразии» крови. Последующая организация фибрина, по мнению C.Rokitansky, приводит к утолщению интимы, в котором будет прогрессировать атеросклеротическое поражение.

В 1856 году R.Virchow опроверг мнение C.Rokitansky и высказался о ведущей роли очаговой клеточной пролиферации в ответ на имбибицию плазмы в сосудистую стенку с последующим фиброзом и жировой дегенерацией, тем самым рассматривая атеросклероз как хроническое воспаление сосудов [Аничков H.H., Абрикосов А.И., 1940; Мясников A.JI., 1960]. Первичность или вторичность воспалительного процесса при атеросклерозе до сих пор остается открытой темой для обсуждений.

Дальнейшие успехи в изучении атеросклероза были достигнуты в результате серии экспериментальных работ российского патоморфолога ККАничкова. В 1913 году он в экспериментах на кроликах показал, что добавление холестерина к обычному корму этих животных способствует формированию в аорте изменений, сходных с теми, что наблюдаются у человека при атеросклерозе. На основании этих данных были сделаны выводы, что пусковым моментом в развитии атеросклероза является инфильтрация интимы и субэндотелия липидами и липопротеинами. Таким образом, Н.Н. Анич-

ковым был выдвинут постулат об атеросклерозе, как об инфильтративном процессе, что легло в основу липидно-инфильтрационной теории атерогенеза [Anitschkow N., 1933].

Большого внимания заслуживают исследования, проведенные ученицей Н.Н.Аничкова - К.Г.Волковой, которая в 1923 г. показала, что нормальные коронарные артерии человека подвержены постнатальным изменениям, их структура постепенно меняется, начиная с послеродовой морфологии и до взрослой их архитектуры в возрасте 15 - 30 лет. В частности, К.Г.Волкова показала, что интима детей в возрасте 8,5 месяцев состоит только из 1 - 2 слоев клеток, расположенных на небольшом количестве внеклеточного мат-рикса и внутренней эластической мембране. С возрастом, количество клеточных слоев внутренней оболочки увеличивается, достигая 10 - 15 слоев в возрасте 15 лет. Затем, эта структура растет примерно до 25 - 30 клеточных слоев в возрасте 25 - 30 лет (рис. 1) [Wolkoff K., 1923, 1924].

(а) (Ь) (с)

Рис. 1. Изображение коронарных артерий человека показывает их строение в возрасте: (а) 8,5 месяцев, (b) 15 лет, (с) 32 года. (Цит. по Wolkoff K., 1923, 1924).

Согласно данным, полученным К.Г.Волковой в 1924 г., структура внутренней оболочки над эластической мембраной соответствует диффузному утолщению интимы, описанному в современной литературе [Stary H.C. et al.,1992; Nakashima Y. et al., 2002].

Значимость работ К.Г.Волковой была признана Н.Н.Аничковым в первой главе выдающегося труда «Arteriosclerosis. A survey of the problem», где он пишет: «.. .в оценке значимости утолщения интимы, как отмечалось различными авторами, важно помнить, что утолщение также происходит у экспериментальных животных как чисто физиологическое явление в процессе старения. В этой связи, артерии животных демонстрируют практически одинаковые состояния, которые наблюдаются также в артериях человека, как может быть видно из исследования К.Г.Волковой (1924). Эти наблюдения относятся только к подопытным животным значительных размеров, как собаки, у которых неизменно обнаруживается утолщение интимы как признак старения...» [Anitschkow N., 1933]. Н.Н.Аничков ссылается на работу К.Г.Волковой 1923 года [Wolkoff K., 1923] и ее вторую статью, опубликованную в Virchow's Archive в 1924 году [Wolkoff K., 1924], где сравниваются ее предыдущие наблюдения коронарных артерий человека с артериальной морфологией у животных.

В последующие годы было сделано множество публикаций о строении коронарных артерии у человека и крупных млекопитающих. Все они подтверждали данные о том, что интимальный слой коронарных артерий человека и крупных млекопитающих неизменно развивается в условиях нормы в физиологическую гиперплазию интимы или диффузное утолщение интимы. Эти особенности морфогенеза артерий особенно хорошо описаны в работах [French J.E. et al., 1963; French J.E., 1966; French J. E., 1971; Balint A., 1974; Velicans C., Velicans D., 1975 - 1989; Cucu F., 1980, 1986].

Окончательное подтверждение проведенных ранее исследований о нормальном строении коронарных артерий человека и их возрастных изменений было опубликовано в 2002 году. Virchow's Archive опубликовал подробную статью Y.Nakashima и соавт. [Nakashima Y. et al., 2002], содержавшую подробные сведения по морфологии постнатального развития коронарных артерий у человека и особенностей их интимального слоя (рис. 2 и 3). Y.Nakashima и соавт. представили детальный анализ, который подтверждает что в норме интима взрослого человека толще, чем медиа; при этом интима состоит из многочисленных слоев актин-позитивных гладкомышечных клеток, размещенных в двух третьих толщины интимы, плотность которых постепенно возрастает по направлению к внутренней эластической мембране.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мурашов Иван Сергеевич, 2019 год

- 84 с.

2. Аладинский В.А., Никифоров Н.Г., Темченко А.В., Котяшова С.Ю. Молекулярно-клеточные изменения при атеросклерозе // Клин. мед. - 2015. -№ 93(6). - С. 14-18.

3. Анестиади В., Нагорнев В. Морфогенез атеросклероза. - Кишинев: Штиинца, 1982. - 324 с.

4. Аничков H.H. Сосуды. // Абрикосов А.И. Частная патологическая анатомия. Сердце и сосуды. - М.: Медгиз, 1940. - Т. 2 - С. 262-390.

5. Аничков H.H., Цинзерлинг В.Д. Современное состояние проблемы атеросклероза // Атеросклероз. // Под ред. H.H. Аничкова и А.Л. Мясникова: Труды конференции Отдела патологической анатомии Института экспериментальной медицины АМН СССР и Института терапии АМН СССР (Ленинград 30/Х - 1/XI 1952г.). - М., 1953. - С. 7-18.

6. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза // Атеросклероз и дислипидемии. - 2011. - №1. - С. 48-56.

7. Бокерия Л.А., Сигаев И.Ю., Беришвили И.И. Атеросклеротическое поражение восходящей аорты у больных ишемической болезнью сердца: результаты хирургического лечения // Анналы хирургии. - 2000. - № 4. - С. 2431.

8. Васюк Ю. Стабильная стенокардия. Реальная клиническая практика и перспективы // Медицинский вестник. - 2003. - Т. № 28 (263). - С. 8-9.

9. Вихерт A.M., Ушкалов А.Ф. Кровоизлияния в атеросклеротических бляшках артерий как один из факторов в развитии атеросклероза // Кардиология. - 1963. - № 1. - С. 8-11.

10. Вихерт A.M., Жданов B.C., Матова Е.Е., Аптекарь С.Г. Географическая патология атеросклероза. - М.: Медицина, 1981. - 216 с.

11. Волкова К.Г. О значении воспалительных явлений в атеросклероти-ческих бляшках венечных артерий // Атеросклероз и коронарная недостаточность / Под ред. H.H. Аничкова и А.Л. Мясникова: Труды конференции Института терапии и Отдела патологической анатомии Института экспериментальной медицины (15-17 марта 1956г.). - М.: Медгиз, 1956. - С. 65-74.

12. Волкова К.Г. О развитии тромбов и дальнейшей их судьбе в системе венечных артерий сердца // Атеросклероз и инфаркт миокарда / Под ред. H.H. Аничкова и A.JI. Мясникова: Труды IX научной сессии Института терапии совместно с отделом патологической анатомии Института экспериментальной медицины. - М.: Медгиз, 1959. - С. 15 - 25.

13. Гагарина Н.В., Синицын В.Е., Терновой С.К. Кальциноз коронарных артерий: методы диагностики, клинические результаты, практическая значимость // Мед. визуализация. - 2000.- № 3.- С. 23 - 28.

14. Горлин Р. Болезни коронарных артерий. // Под ред. Ю.М.Левина, В.Н.Орлова. - М.: Медицина, 1980. - 335 с.

15. Грацианский H.A. Нестабильная стенокардия - острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значение для лечения // Кардиология. - 1996. - № 11. - С. 4 - 16.

16. Громова O.A., Торшин И.Ю., Томилова И.К., Ощепкова Е.В. Возможна ли профилактика кальцификации сосудов препаратами кальция и витамина D3? // Земский врач. - 2011. - № 3. - С. 17 - 24.

17. Гуревич М.А. Хроническая ишемическая (коронарная) болезнь сердца. - М., 1999. - 160 с.

18. Давыдовский И.В. Атеросклероз как проблема возраста. // Геронтология. - М., 1966. - С. 204-219.

19. Давыдовский И.В. Общая патология человека. - М.: Медицина, 1969. - 612 с.

20. Довгалевский П.Я. Острый коронарный синдром - патогенез, клиническая картина, аспекты лечения. Что мы знаем и что надо делать? // Сердце. - 2002. - Т. 1, № 1. - С. 13-15.

21. Жданов B.C., Вихерт A.M., Стернби Н.Г. Эволюция и патология атеросклероза у человека. - М.: Триада-Х, 2002. - 144 с.

22. Кактурский Л.В. Морфометрическая характеристика тучноклеточ-ной популяции в стенках венечных артерий сердца при острых формах ише-мической болезни // Архив патологии. - 1994. - Т. 56, № 6. - С. 71 - 74.

23. Лилли Л. Патофизиология заболеваний сердечно-сосудистой системы - М., Бином. Лаборатория знаний, 2003. - 584с.

24. Липовецкий Б.М. Атеросклероз и его осложнения со стороны сердца, мозга и аорты - СПб: СпецЛит, 2017. - 248с.

25. Литовский И.А., Гордиенко А.В. Атеросклероз и гипертоническая болезнь: вопросы патогенеза, диагностики и лечения. - СПб: СпецЛит. -2013. - 304 с.

26. Лутай М.И., Ломаковский А.Н., Абуталипов Р.Ф. Клеточный состав фиброзного покрова стабильных и нестабильных атеросклеротических бляшек венечных артерий // Укр. кардиологический журнал - 2004. - Т. 6. - С. 42-48.

27. Лутай М.И., Голикова И.П. Кальциноз венечных артерий, аорты, клапанов сердца и ишемическая болезнь сердца: патофизиология, взаимосвязь, прогноз, стратификация риска. Ч. 1. Патогенез и маркеры отложения кальция в стенке сосуда //Украинский кардиологический журнал. - 2014. - № 6. - С. 92-100.

28. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Клинникова М.Г., Молодых О.П., Южик Е.И., Непомнящих Р.Д., Пичигин В.И. Пролиферативная активность кардиомиоцитов при хронической гиперхолестеринемии // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2013. - № 4. - С. 231-237.

29. Лушникова Е.Л., Семенов Д.Е., Никитюк Д.Б., Колдышева Е.В., Клинникова М.Г. Внутриклеточная реорганизация кардиомиоцитов при дислипидемических кардиомиопатиях // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2017. - Т. 164, № 10. - С. 512-518.

30. Мясников А.Л. Атеросклероз (происхождение, клинические формы, лечение). - М.: Медгиз, 1960. - 444 с.

31. Нагорнев В.А. Современные аспекты патогенеза атеросклероза // Архив патологии. - 1991. - Т. 53, № 9. - С. 13-22.

32. Нагорнев В.А. Атерогенез и иммунное воспаление // Архив патологии. - 1995. - Т. 57, № 3. - С. 6-14.

33. Нагорнев В.А., Пигаревский П.В., Восканьянц А.Н. и др. Современные взгляды на патогенез атеросклероза с позиции инфекционной патологии // Вестник РАМН. - 2002. - Т.10. - С. 9 - 15.

34. Небиеридзе Д.В., Оганов Р.Г. Дисфункция эндотелия как фактор риска атеросклероза, клиническое значение ее коррекции // Кардиоваскуляр-ная терапия и профилактика. - 2003. - № 3. - С. 86 - 89.

35. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Бакарев М.А., Никитюк Д.Б., Южик Е.И., Мжельская М.М., Непомнящих Р.Д., Клинникова М.Г., Карпова

А.А. Иммуногистохимический анализ экспрессии матриксной металлопроте-иназы-2 в миокарде в постинфарктный период // Бюл. экспер. биол. - 2015. -Т. 159, № 4. - С. 504 - 510.

36. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Поляков Л.М., Молодых О.П. и др. Структурные реакции миокарда и липидный спектр сыворотки крови при моделировании гиперхолестеринемии и гипотиреоза // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 155, № 5. - С. 647-652.

37. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Колесникова Л.В., Семенов Д.Е. и др. Морфологический и стереологический анализ миокарда. Тканевая и ультраструктурная организация. - Новосибирск, 1984. - 160 с.

38. Нестайко В.В. Клапанообразные деформации атеросклеротических бляшек венечных артерий при инфаркте миокарда // Атеросклероз (вопросы патологии и патогенеза). Сб. к 75-летию со дня рождения и 55-летию научной, педагогической и общественной деятельности Н.Н.Аничкова. - JL: Мед-гиз, 1961. - С. 52 - 56.

39. Новоселов В.П. Экспертная деятельности территориальных бюро судебно-медицинской экспертизы СФО за 2001-2015 гг. // Вестник судебной медицины. - 2016. - Т. 5, № 4. - С. 5 - 14.

40. Оганов Р.Г., Фомина И.Г., Аронов Д.М. и др. Кардиология: Руководство для врачей. - М.: Медицина, 2004. - 847 с.

41. Пальцев М.А., Аничков Н.М. Болезни сердца и сосудов. // Патологическая анатомия. - М.: Медицина, 2001. - Т. 2, ч. I. - С. 8 - 128.

42. Пальцева Е.М. Уязвимая атеросклеротическая бляшка: факторы, обусловливающие её нестабильность // Молекулярная медицина. - 2005. - Т. 1. - С. 17 - 22.

43. Панченко Е.П. Факторы риска сердечнососудистых заболеваний и подходы к их коррекции в начале XXI века (по материалам регистра REACH) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - № 5. - С. 91 - 94.

44. Петров С.В., Райхлин Н.Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. - Казань, 2012. - 624 с.

45. Попов A.B., Кетлинский С.А., Тарарак Э.М., Зуев В.В. О роли гли-козаминогликанов в изменении проницаемости сосудистой стенки для атеро-генных липопротеидов // Архив патологии. - 1979. - Т. XLI, № 11. - С. 52-57.

46. Поляков Л.М., Лушникова Е.Л., Карпова А.А., Русских Г.С., Поте-

ряева О.Н. и др. Содержание циркулирующей внеклеточной ДНК, активность матриксных металлопротеиназ в плазме крови и ультраструктура миокарда гипотиреоидных крыс при гиперхолестеринемии // Бюл. экспер. биол. - 2014.

- Т. 158, № 11. - С. 580 - 586.

47. Рагино Ю. И., Чернявский А.М., Полонская Я.В., Волков А.М., Се-маева Е.В., Воевода М.И. Активность воспалительно-деструктивных изменений в процессе формирования нестабильной атеросклеротической бляшки // Кардиология. - 2007. - № 47 (9). - С. 62-66.

48. Рагино Ю. И., Чернявский А.М., Волков А.М., Волкова И.И., Воевода М.И. Факторы и механизмы развития коронарного атеросклероза - Новосибирск: Наука, 2011. - 168 с.

49. Рагино Ю. И., Чернявский А.М., Полонская Я.В., Волков А.М., Каштанова Е.В. Активность воспалительного процесса в разных типах нестабильных атеросклеротических бляшек // Бюл. экспер. биол. - 2012. - Т. 153 (2). - С. 150-153.

50. Розенберг В.Д., Непомнящих Л.М. Патоморфологические особенности эктазий коронарных артерий и их роль в патогенезе внезапной сердечной смерти // Бюл. экспер. биол. - 2004. - Т. 138 (11). - С. 582-588.

51. Розенберг В.Д., Непомнящих Л.М. Патоморфология постинфарктной ишемии миокарда при атеросклеротической обструкции коронарных артерий // Бюл. экспер. биол. - 2005. - Т. 139 (3). - С. 346 - 351.

52. Розенберг В.Д., Непомнящих Л.М. Патоморфология атеросклероти-ческих аневризм коронарных артерий и ангиоархитектоники сердца // Бюл. экспер. биол. - 2005. - Т. 139 (5). - С. 592 - 597.

53. Розенберг В.Д., Непомнящих Л.М. Коронарографические и пато-морфологические особенности нестабильных нестабильных атеросклероти-ческих бляшек при острых коронарных синдромах // Бюл. экспер. биол. -2007. - Т. 144 (8). - С. 229 - 236.

54. Савченко С.В. Патоморфологические исследования в судебно-медицинской практике на современном этапе // Вестник судебной медицины.

- 2015. - Т. 4, № 2. - С. 21 - 24.

55. Севергина Л.О., Морфогенез нестабильной атеросклеротической бляшки и ее роль в развитии острого коронарного синдрома // Арх. патол. -2005. - №. 3. - С. 51 - 54.

56. Струков А.И. Вопросы морфологии и патогенеза инфаркта (миокард, легкие, почки, селезенка). - М.: Медгиз, 1959. - 262 с.

57. Хамитов С.Х. К вопросу о тромбозе венечных артерий сердца // Труды Всесоюзной конференции патологоанатомов. - JL, 1956.

58. Чазов Е.И. История изучения атеросклероза: истины, гипотезы, спекуляции // Тер архив. - 1998. - № 9. - С. 9-16.

59. Чазов Е.И. Дизрегуляция и гиперреактивность организма как факторы формирования болезни // Кардиол. вестн. - 2006. - Т. 13 (3). - С. 1-9.

60. Шевченко О.П., Мишнев О.Д. Атлас ишемической болезни сердца.

- М.: Реафарм, 2003. - 96 с.

61. Шевченко О. П., Шевченко А. О. Статины - ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. - М., 2003.

62. Шевченко О.П., Мишнев О.Д. Ишемическая болезнь сердца. - М.: Реафарм, 2005. - 416 с.

63. Шлычкова Т.П., Черепаченко Н.М., Чумаченко П.В. и др. Патомор-фологические особенности атеросклеротических бляшек при остром коронарном синдроме // Кардиология. - 2003. - №. 12. - С. 42 - 46.

64. Шлычкова Т.П., Жданов В.С., Карпов Ю.А. и др. Основные типы нестабильных атеросклеротических бляшек и их распространённость в коронарных артериях при остром инфаркте миокарда // Арх. патол. - 2005. - №. 3.

- С. 24-28.

65. Anastassiades T., Anastassiadis P.A., Denstedt O.F. Changes in the connective tissue of the atherosclerotic intima and media of the aorta // Biochim. Bio-phys. Acta. - 1972. - No. 261. - P. 418 - 427.

66. Anitschkow, N. Experimental arteriosclerosis in animals. In Arteriosclerosis: A Survey of the Problem (Cowdry, E.V., ed.) // Macmillan. - 1933. - Р. 271-322

67. Asacura M., Ueda Y., Yamaguchi O., Adachi T., Hirayama A., Hon M., Kodama K. Extensive development of vulnerable plaques as a pan-coronary process in patients with myocardial infarction: an angioscopic study // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001. - Vol. 37, № 5. - P. 1284 - 1288.

68. Atkinson C., Southwood M., Pitman R., Phillpotts C., Wallwork J., Goddard M. Angiogenesis occurs within the intimal proliferation that characterizes transplant coronary artery vasculopathy // J. Heart Lung Transplant. - 2005. - Vol.

24 (5). - P. 551-558.

69. Badimon L., Vilahur G., Sanchez S., Duran X. Atheromatous plaque formation and thrombogenesis: formation, risk factors and therapeutic approaches. // Eur. Heart J. - 2001. - Vol. 3, Suppl. I. - P. 1-16-1-22.

70. Baker A.H., Zaltsman A.B., George S.J., Newby A.C. Divergent effects of tissue inhibitor of metalloproteinase-1, -2, or -3 overexpression on rat vascular smooth muscle cell invasion, proliferation, and death in vitro: TIMP-3 promotes apoptosis // J. Clin. Invest. - 1998. - № 101. - P. 1478 - 1487.

71. Balint A. The fine structure of the mammalian arterial wall // Arterial Lesion and Arteriosclerosis / Jellinek H., ed. - Plenium Press, 1974.

72. Barry M., Touati G., Chardon K., Laude M., Libert J.P., Sevestre H. His-tologic study of coronary, radial, ulnar, epigastric and internal thoracic arteries: application to coronary artery bypass grafts // Surg. Radiol. Anat. - 2007. - Vol. 29. - P. 297 - 302.

73. Barger A.C., Beeuwkes R., Lainey L.L., Silverman K.J. Hypothesis vasa vasorum and neovascularization of human coronary arteries // N. Engl. J. Med. -1984. - Vol. 310. - P. 175-177.

74. Bentzon J.F., Otsuka F., Virmani R., Falk E. Mechanisms of plaque formation and rupture // Circ. Res. - 2014. - Vol. 114. - P. 1852 - 1866.

75. Blankenhorn D.H. Coronary arterial calcification a review // Am. J. Med. Sci. - 1961.- Vol. 242 (2). - P. 1-10.

76. Bobryshev Y.V., Killingsworth M.C., Lord R.S., Grabs A.J. Matrix vesicles in the fibrous cap of atherosclerotic plaque: possible contribution to plaque rupture // J. Cell. Mol. Med. - 2008. - Vol. 67 (2). - P. 299 - 304.

77. Braunersreuther V., Mach F., Steffens S. The specific role of chemo-kines in atherosclerosis // Thromb Haemost. - 2007. - Vol. 97. - P. 714-721.

78. Budoff M.J., Raggi P. Coronary artery disease progression assessed by electron-beam computed tomography // Am. J. Cardiol. - 2001. - Vol. 88. - P. 46E - 50E.

79. Burleigh M.C., Briggs A.D., Lendon C.L., Davies M.J., Born G.V.R., Richardson P.D. Collagen types I and III, collagen content, GAGs and mechanical strength of human atherosclerotic plaque caps: span-wise variations // Atherosclerosis. - 1992. - Vol. 96. - P. 71-81.

80. Chandra H.R., Raff G., Fry J., Dixon S., O'Neill W.W., Goldstein J.A.

Multifocal plaque instability correlates with elevated C-reactive protein // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 39, № 5. - Suppl. A. - P. 307A.

81. Chatrou M.L., Cleutjens J.P., van der Vusse G.J., Roijers R.B. et al. In-tra-section analysis of human coronary arteries reveals a potential role for microcalcifications in macrophage recruitment in the early stage of atherosclerosis // PLoS One. - 2015. - Vol. 10 (11). - P. e0142335.

82. Cheng G.C., Loree H.M., Kamm R.D., Fishbein M.C., Lee R.T. Distribution of circumferential stress in ruptured and stable atherosclerotic lesions. A structural analysis with histopathological correlation // Circulation. - 1993. - Vol. 87. - P. 1179-1187.

83. Cheng C., Tempel D., van Haperen R. et al. Shear stress-induced changes in atherosclerotic plaque compositions are modulated by chemokines // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117. - P. 616-626.

84. Constantinides P. Cause of thrombosis in human atherosclerotic arteries // Am. J. Cardiol. - 1999. - Vol. 66, Suppl. G. - P. 37G-40G.

85. Creemers E., Cleutjens J., Smits J., Daemen M. Matrix metalloproteinase inhibition after myocardial infarction: a new approach to prevent heart failure // Circulation Res. - 2001. - Vol. 89. - P. 201-210.

86. Cucu F. Coronary intima: the phylogenetic approach to appearance of lesions // Med. Intern. - 1986. - Vol. 24. - P. 163-169.

87. Cucu F. Philogenetic evolution of the coronary artery intima and its relevance to atherosclerotic involvement // Med. Intern. - 1980. - Vol.18. - P. 99-104.

88. Dabbs D.J. Diagnostic Immunohistochemistry. - Elsevier, 2014. - 934p.

89. Dalager-Pedersen S., Pedersen E.M., Ringgaard S., Falk E. Coronary artery disease: plaque vulnerability, disruption, and thrombosis // The Vulnerable Atherosclerotic Plaque: Understanding, Identification, and Modification / Ed. by V. Fuster. - Armonk, NY: Futura Publishing Company, Inc., 1999. - P. 1-23.

90. Davaine J.M., Quillard T., Chatelais M., Guilbaud F., Brion R., Guyom-arch B., Brennan M.A., Heymann D., Heymann M.F., Gouëffic Y. Bone like arterial calcifications in femoral atherosclerotic lesions: Prevalence and role of osteo-protegerin and pericytes // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. - 2016. - Vol. 51. - P. 259-267.

91. Davies M.J., Thomas A.C. Plaque fissuring - the cause of acute myocardial infarction, sudden ischemic death, and crescendo angina // Br. Heart J. - 1985.

- Vol. 53, №4. - P. 363-373.

92. Davies M.J. The contribution of thrombosis to the clinical expression of coronary atherosclerosis // Thrombosis Research. - 1996. - Vol. 82, № 1. - P. 132.

93. Davies M.J. The concept of the vulnerable plaque in coronary heart disease // Atherosclerosis XI. / Ed. by B. Jacotot, D. Mathe, J.-C. Fruchart. - Singapore: Elsevier Science, PteLtd, 1998. - P. 223-229.

94. Dinerman J.L., Metha J.L., Saldeen T.G., et al. Increased neutrophil elas-tase release in unstable angina pectoris and acute myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. - 1990. - Vol. 15. - P. 1559-1563.

95. Donald D., Heistad H. Unstable CoronaryArtery Plaques // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 24 (11). - P. 2285-2288.

96. Duguid J. Thrombosis as a factor in the pathogenesis of coronary atherosclerosis // J. Pathol. Bacteriol. - 1946. - Vol. 58. - P. 207-212.

97. Duguid J. Thrombosis as a factor in the pathogenesis of aortic atherosclerosis // J. Pathol. Bacteriol. - 1948. - Vol. 60. - P. 67-61.

98. Duguid J. Pathogenesis of atherosclerosis // Lancet. - 1949. - Vol. 2, № 21. - P. 925- 927.

99. Erling F. Coronary Plaque Disruption // Circulation. - 1995. - Vol. 92. -P. 566-576.

100. Falk E. Plaque rupture with severe pre-existing stenosis precipitating coronary thrombosis: characteristics of coronary atherosclerotic plaques underlying fatal occlusive thrombi // Br. Heart J. - 1983. - Vol. 50. - P. 127-134.

101. Falk E. Morphologic features of unstable atherothrombotic plaques underlying acute coronary syndromes // Am. J. Cardiol. - 1989. - Vol. 63. - P. 114E-120E.

102. Falk E. Why do plaques rupture? // Circulation. - 1992. - Vol. 86, Suppl. III. - P. III-30-III-42.

103. Falk E., Shah P.K., Fuster V. Pathogenesis of plaque disruption. // Atherosclerosis and Coronary Artery Disease / Ed. by V. Fuster, R. Ross, E.J. Topol. -Philadelphia, PA: Lippincott-Raven, 1996. - Vol. 1. - P. 491- 507.

104. Falk E. Pathology of vulnerable plaques (abstract) // Atherosclerosis. -2000. - Vol. 151, № 1. - P. 88. / Xllth International Symposium on Atherosclerosis, Stockholm, Sweden, June 25-29, 2000.

105. Fernandez-Ortiz A., Badimon J.J., Falk E., Fuster V., Meyer B., Mailhac A., Weng D., Shah P.K., Badimon L. Characterization of the relative thrombogenicity of atherosclerotic plaque components: implications for consequences of plaque rupture // J. Am. Coll. Cardiol. - 1994. - Vol. 23. - P. 15621569.

106. French J.E. et al. Intimal changes in the arteries of ageing swine // Proc. R. Soc. B Biol. Sci. - 1963. - Vol. 158. - P. 24-42.

107. French J.E. Atherosclerosis in relation to the structure and function of the arterial intima, with special reference to the endothelium // Int. Rev. Exp. Pathol. - 1966. - Vol. 5. - P. 253-353.

108. French J. The Structure of Arteries, Growth Adaptation and Repair: The Dilemma of Normal. In Advances In Experimental Medicine And Biology // The Artery and the Process of Arteriosclerosis. - Springer, US, 1971. - Vol. 16a. -P. 1-51.

109. Friedman M. Pathogenesis of Coronary Artery Disease. Blakiston Division, McGraw-Hill, 1969.

110. Fruchart J.C. Pathophysiology stages of development of atherosclerosis // Handbook of dyslipidemia and atherosclerosis: France, University of Lille. -2003. - Part 1. - P. 1-65.

111. Fujimori Y., Mono H., Terasawa K., Shiga T., Hatano M., Osegawa M., Uchida Y., Morita T. Multiple plaque ruptures in patients with acute myocardial infarction: an angioscopic evidence of systemic cause of plaque instability // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 39, № 5, Suppl. A. - P. 307A.

112. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the realization of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. - 1980. -Vol. 288. - P. 373-376.

113. Fuster V., Badimon L., Badimon J.J., Cheserbo J.H. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes: part 1 // N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 326, № 4. - P. 242-250.

114. Galis Z.S., Muszynski M., Sukhova G.K., Simon-Morrissey E., Un-emori E.N., Lark M.W., Amento E., Libby P. Cytokine-stimulated human vascular smooth muscle cells synthesize a complement of enzymes required for extracellular matrix digestion // Circ. Res. - 1994. - Vol.75. - P. 181-189.

115. Galis Z. Molecular mechanisms of plaque weakening and disruption //

Cardiovascular Plaque Rupture - New York: Marcel Dekker Inc, 2002. - P. 79121.

116. Gertz S.D., Roberts W.C. Hemodynamic shear force in rupture of coronary arterial atherosclerotic plaques // Am. J. Cardiol. - 1990. - Vol. 66. - P. 13681372.

117. Gibbons G.H., Dzau V.J. The emerging concept of vascular remodeling // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 330. - P. 1431-1438.

118. Goldstein J.A., Demetriou D., Grines C.L., Pica M., Shoukfen M., O'Neill W.W. Multiple complex coronary plaques in patients with acute myocardial infarction // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 915-922.

119. Guerraa L., Odorisio T., Zambruno G., Castiglia D. Stromal microenvironment in type VII collagen-deficient skin: The ground for squamous cell carcinoma development // Matrix Biology. - 2017. - Vol. 63. - P. 1-10.

120. Hayden M.R., Tyagi S.C. Arteriogenesis: angiogenesis within unstable atherosclerotic plaque - interactions with extracellular matrix // Curr. Interv. Cardiol. Rep. - 2000. - Vol. 218. - P. 156-157.

121. Ishibashi F., Mizuno K., Kawamura A. High yellow color intensity by angioscopy with quantitative colorimetry to identify high-risk features in culprit lesions of patients with acute coronary syndromes // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 100(8). - P. 1207-1211.

122. Johnson J.L., Jackson C.L., Angelini G.D., George S.J. Activation of matrix-degrading metalloproteinases by mast cell proteases in atherosclerotic plaques // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1998. - Vol. 18. - P. 1707-1715.

123. Jones C.B., Sane D.C., Herrington D.M. Matrix metalloproteinases: A review of their structure and role in acute coronary syndrome // Cardiovasc. Res. -2003. - Vol. 59 (4). - P. 812-823.

124. Kaartinen M., Penttila A., Kovanen P.T. Accumulation of activated mast cells in the shoulder region of human coronary atheroma, the predilection site of atheromatous rupture // Circulation. - 1994. - Vol. 90. - P. 1669-1678.

125. Kaartinen M., van der Wal A.C., van der Loos C.M., Piek J.J., Koch K.T., Becker A.E., Kovanen P.T. Mast cell infiltration in acute coronary syndromes: implications for plaque rupture // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. - Vol. 32, № 3. - P. 606-612.

126. Katsuda S., Okada Y., Minamoto T., Oda Y., Matsui Y., Nakanishi I.

Collagens in human atherosclerosis. Immunohistochemical analysis using collagen type-specific antibodies // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1992. - Vol. 12. - P. 494-502.

127. Katsuda S., Kaji T. Atherosclerosis and Extracellular matrix // J. Ath-eroscler. Thromb. - 2003. - Vol. 10, №5. - P. 267-274.

128. Kiechl S., Schett G., Wenning G., Redlich K., Oberhollenzer M., Mayr A., Santer P., Smolen J., Poewe W., Willeit J. Osteoprotegerin is a risk factor for progressive atherosclerosis and cardiovascular disease // Circulation. - 2004. -Vol. 109 (18). - P. 2175-2180.

129. Kolodgi F.D., Burke A.P., Farb A., Gold H.K., Yuan J., Narula J., Finn A.V., Virmani R. The thin-cap fibroatheroma: a type of vulnerable plaque: the major precursor lesion to acute coronary syndromes // Curr. Opin. Cardiol. - 2001. -Vol. 16, №5. - P. 285-292.

130. Kovanen P.T., Kaartinen M., Paavonen T. Infiltrates of activated mast cells at the site of coronary atheromatous erosion or rupture in myocardial infarction // Circulation. - 1995. - Vol. 92. - P. 1084-1088.

131. Kovanen P.T. Potential roles of mast cells in atherosclerosis: from fatty streaks to plaque rupture // Atherosclerosis XI / Ed. by B.Jacotot, D.Mathe, J.-C.Fruchart. - Singapore: Elsevier Science, PteLtd, 1998. - P. 985-990.

132. Kramsch D.M., Hollander W. The interaction of serum and arterial lip-oproteins with elastin of the arterial intima and its role in the lipid accumulation in atherosclerotic plaques // J. Clin. Invest. - 1973. - Vol. 52, № 2. - P. 236-247.

133. Laine P., Kaartinen M., Pettila A., Panula P., Paavonen T., Kovanen P.T. Association between myocardial infarction and the mast cells in the adventitia of the infarct-related coronary artery // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 361369.

134. Laurenzana A. et al. (2015) Endothelial progenitor cells in sprouting angiogenesis: proteases pave the way // Curr. Mol. Med. - 2015. - Vol. 15. - P. 606-620.

135. Leary T. Atherosclerosis: special consideration of aortic lesions // Arch. Pathol. - 1936. - Vol. 21. - P. 419-458.

136. Lee R.T., Libby P. The increasing significance of the unstable atheroma // Atherosclerosis XI / Ed. by B.Jacotot, D.Mathe, J.-C.Fruchart. - Singapore: Elsevier Science, PteLtd, 1998. - P. 83-88.

137. Lee S.G., Lee C.W., Hong M-K., Park S-W., Park S-J. Natural history of multiple complex coronary plaques in patients with acute myocardial infarction: a study with coronary angiography // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 39, № 5, Suppl. A. - P. 307A.

138. Libby P. Inflammation in atherosclerosis // Nature. - 2002. - Vol. 420.

- P. 868-874.

139. Mann J.M., Davies M.J. Vulnerable plaque. Relation of characteristics to degree of stenosis in human coronary arteries // Circulation. - 1996. - Vol. 94. -P. 928-931.

140. Marti H.J., Bernaudin M., Bellail A., Schoch H., Euler M., Petit E., Risau W. Hypoxia-induced vascular endothelial growth factor expression precedes neovascularization after cerebral ischemia // Am. J. Pathol. - 2000. - Vol. 156. -P. 965-976.

141. Martins V. L., Caley M. P., Moore K., Szentpetery Z., Marsh S. T. Suppression of TGFp and Angiogenesis by Type VII Collagen in Cutaneous SCC. // J. Nat. Cancer Inst. - 2016. - Vol. 108, Issue 1. - pii: djv293.

142. Mccullagh K., Balian G. Collagen characterisation and cell transformation in human atherosclerosis // Nature. - 1975. - № 258. - P. 73-75.

143. McCullagh K.G., Duance V.C., Bishop K.A. The distribution of collagen types I, III and V (AB) in normal and atherosclerotic human aorta // J. Pathol.

- 1980. - Vol. 130. - P. 45-55.

144. Milazzo D., Biasucci L.M., Luciani N. Elevated levels of C-reactive protein before coronary artery bypass grafting predict recurrence of ischemic events // Am. J. Cardiol. - 1999. - Vol. 84. - P. 459-461.

145. Miller E.J., Matukas V.J. Biosynthesis of collagen. The biochemist's view // Federation Proceedings. - 1974. - № 33. - P. 1197-1204.

146. Mintz G.S., Maehara A., Bui A.B., Weissman N.J. Multiple versus single coronary plaque ruptures detected by intravascular ultrasound in stable and unstable angina pectoris and in acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. - 2003.

- Vol. 91. - P. 1333-1335.

147. Moreno P.R., Bernardi V.H., Lopez-Cuellar J., Murcia A.M., Palacios I.F., Gold H.K., Mehran R., Sharma S.K., Nemerson Y., Fuster V., Fallon J.T. Macrophages, smooth muscle cells and tissue factor in unstable angina. Implications for cell-mediated thrombogenicity in acute coronary syndromes // Circula-

tion. - 1996. - Vol. 94. - P. 3090-3097.

148. Muller J., Toiler G., Stone P. Circadian variation and triggers of onset of acute cardiovascular disease // Circulation. - 1989. - Vol. 79. - P. 733-743.

149. Muller J.E., Abela G.S., Nesto R.W., et al. Triggers, acute risk factors and vulnerable plaques: the lexicon of a new frontier // J. Am. Coll. Cardiol. -1994. - Vol. 23. - P. 809-813.

150. Naghavi M., Libby P., Falk E., et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient. A call for new definitions and risk assessment strategies: Part I // Circulation. - 2003. - Vol. 108, № 14. - P. 1664-1672.

151. Nakashima Y. et al. Distributions of diffuse intimal thickening in human arteries: preferential expression in atherosclerosis-prone arteries from an early age // Virchow's Arch. - 2002. - Bd 441. - S. 279-288.

152. Nakashima Y., Fujii H., Sumiyoshi S., Wight T.N., Sueishi K. Early human atherosclerosis: accumulation of lipid and proteoglycans in intimal thickenings followed by macrophage infiltration // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -2007. - Vol. 27. - P. 1159-1165.

153. Nakashima Y., Wight T.N., Sueishi K. Early atherosclerosis in humans: role of diffuse intimal thickening and extracellular matrix proteoglycans // Cardiovasc. Res. - 2008. - Vol. 79. P. 14-23.

154. Naruko T., Ueda M., Haze K., van der Wal A.C., et al. Neutrophil infiltration of culprit lesions in acute coronary syndromes // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 2894-2900.

155. Newby A.C. Dual role of matrix metalloproteinases in intimal thickening and atherosclerotic plaque rupture // Physiol. Rev. - 2005. - Vol. 85. - P. 1-31.

156. Nikitin Yu., Malyutina S. MONICA. Monograph and Multimedia Sourcebook. World's largest study of heart disease, risk factors, and population trends / Ed. by H.Tunstall-Pedoe (with 64 other contributors for the MONICA Project) - WHO, Geneva, 2003. - 237 p.

157. Osborn G.R., Davis R. (eds.) The Incubation Period of Coronary Thrombosis, Butterworths, 1963.

158. Pasterkamp G., Schoneveld A.H., Hijnen D.J., de Kleijn D.P., Teepen H, van der Wal A.C., Borst C. Atherosclerotic arterial remodeling and the localization of macrophages and matrix metalloproteases 1, 2 and 9 in the human coronary artery // Atherosclerosis. - 2000. - Vol. 150. - P. 245-253.

159. Prescott M.F., Sawyer W.K., Von Linden-Reed J., Jeune M., Chou M., Caplan S.L., Jeng A.Y. Effect of matrix metalloproteinase inhibition on progression of atherosclerosis and aneurysm in LDL receptor-deficient mice overexpress-ing MMP-3, MMP-12, and MMP-13 and on restenosis in rats after balloon injury // Ann. NY Acad. Sci. - 1999. - Vol. 878. - P. 179-190.

160. Puddu G.M., Cravero E., Arnone G. et al. Molecular aspects of athero-genesis: new insights and unsolved questions // J. Biomed .Science. - 2005. - Vol. 18. - P. 373-388.

161. Pyo R., Lee J.K., Shipley J.M., Curci J.A., Mao D., Ziporin S.J., Ennis T.L., Shapiro S.D., Senior R.M., Thompson R.W. Targeted gene disruption of matrix metalloproteinase-9 (gelatinase B) suppresses development of experimental abdominal aortic aneurysms // J. Clin. Invest. - 2000. - Vol. 105. - P. 1641-1649.

162. Pyo R.T., Sato Y., Mackman N., Taubman M.B. Mice deficient in tissue factor demonstrate attenuated intimal hyperplasia in response to vascular injury and decreased smooth muscle cell migration // Thromb. Haemost. - 2004. - Vol. 92 (3). - P.451-458.

163. Quilici J., Gallo R. Physiopathology of acute coronary syndromes // Ann. Cardiol. Angeiol. - 1999. - Vol. 48. - P. 611-623.

164. Raffettoa J.D., Khalil R.A. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in vascular remodeling and vascular disease // Biochem. Pharmacol. - 2008. -Vol. 75 (2). - P. 346-359.

165. Raggi P. Coronary atherosclerosis: an intra or extra luminal disease? // Atherosclerosis. - 2015. - Vol. 243. - P. 344-345.

166. Ravn H.B., Kristensen S.D., Falk E. Role of thrombosis and haemato-ma in atherosclerosis progression // Atherosclerosis XI / Ed. by B.Jacotot, D.Mathe, J.-C. Fruchart. - Singapore: Elsevier Science, PteLtd, 1998. - P. 381391.

167. Rekhter, Mark D. Collagen synthesis in atherosclerosis: too much and not enough // Cardiovasc. Res. - 1999. - Vol. 41. - P. 376-384.

168. Richardson P.D., Davies M.J., Born G.V.R. Influence of plaque configuration and stress distribution on Assuring of coronary atherosclerotic plaques // Lancet. - 1989. - Vol. 2. - P. 941-944.

169. Rioufol G., Finet G., Ginon I., Andre-Fouet X., Rossi R., et al. Multiple atherosclerotic plaque rupture in acute coronary syndrome: a three-vessel intravas-

cular ultrasound study // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 804-808.

170. Roque M., Badimon L., Badimon J.J. Pathophysiology of unstable angina // Thromb. Res. - 1999. - Vol. 95. - P. V5-V14.

171. Rosen B.D., Fernandes V., McClelland R.L. et al. Relationship between base-line coronary calcium score and demonstration of coronary artery stenosis during follow-up MESA // JACC Cardiovasc Imaging. - 2009. - Vol. 2 (10). - P. 1175 - 1183.

172. Ross R., Glomset J.A. The pathogenesis of atherosclerosis. - 1976.

173. Ross R., Harker L. Hyperlipidemia and atherosclerosis // Science. -1976. - Vol. 193. - P. 1094-1100.

174. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. - Nature. - 1993. - N 362 (6423). - P. 801 - 909.

175. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease // N. Engl. J. Med. -1999. - Vol. 340, № 2. - P. 115-126.

176. Sakai Y., Keene R., Morris P., Burgeson E. Type VII Collagen Is a Major Structural Component of Anchoring Fibrils // J. Cell Biol. - 1986. - Vol. 103. -P. 1577-1586.

177. Sampaio, J.A.F.D. et al. Incide~ncia de aterosclerose em arte'rias radiais de cada'veres // Rev. Brasil. Cirurgia Cardiovasc. - 2006. - Vol. 21. -P. 165172.

178. Schaar J.A., Muller J.E., Falk E. et al. Terminology of high-risk and vulnerable coronary artery plaque // Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25. - P. 10771082.

179. Semenza G.L. (2009) Regulation of vascularization by hypoxia-inducible factor 1 // Ann. NY Acad. Sci. - 2009. - Vol. 1177. - P. 2-8.

180. Shah P.K., Falk E., Badimon J.J., Fernandez-Ortiz A., Mailhhac A., Villareal- Levy G., Fallon J.T., Regnstrom J., Fuster V. Human monocyte-derived macrophages induce collagen breakdown in fibrous caps of atherosclerotic plaques. Potential role of matrix-degrading metalloproteinases and implications for plaque rupture // Circulation. - 1995. - Vol. 92. - P. 1565-1569.

181. Shah P.K. Pathophysiology of coronary thrombosis: role of plaque rupture and plaque erosion // Prog. Cardiovasc. Dis. - 2002. - Vol. 44, № 5. - P. 357368.

182. Shah P.K. Mechanisms of plaque vulnerability and rupture // J. Am.

Coll. Cardiol. - 2003. - Vol. 41. - P. 15S-22S.

183. Shah P.K. Pathophysiology of plaque rupture and concept of plaque stabilization // Cardiol. Clin. - 2003. - Vol. 21. - P. 303-314.

184. Shah P.K. Cellular and molecular mechanisms of plaque rupture //High-risk atherosclerotic plaques: Mechanisms, imaging, models, and therapy / Ed. by L.M. Khachigian. - N.Y.: CRC Press, 2005. - P. 1-19.

185. Shah P.K., Sharifi B. Insights into the Molecular Mechanisms of Plaque Rupture and Thrombosis // Biochemistry of Atherosclerosis / Ed. by S.K. Cheema. - N.Y.: Springer, 2006. - P. 455-563.

186. Shah P.K., Wang L., Sharifi B. New insights into molecular mechanisms of plaque instability // Atherosclerosis. - 2006. - Vol. 7 (3). - P. 156-157.

187. Schoppet M., Preissner K.T., Hofbauer L.C. RANK ligand and osteo-protegerin: paracrine regulators of bone metabolism and vascular function // Arte-rioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2002. - Vol. 22 (4). - P. 549-553.

188. Shwartz M.A., Zheng H., Liu J. et al. Endothelial-monocyte activating polypeptide II alters fibronectin based endothelial cells adhesion and matrix assembly via alpha5 beta1 integrin. // Exp Cell Res. - 2005. - Vol. 311. - P. 229-239.

189. Speer M.Y., Giachelli C.M. Regulation of cardiovascular calcification // Cardiovasc. Pathol. - 2004. - Vol. 13. - P. 63-70.

190. Stary H.C. Proliferation or arterial cells in atherosclerosis // Arterial Mesenchyme and Arteriosclerosis, vol. 43. Wagner W.D. and Clarkson T.B., eds. -Plenum Press, 1974. - P. 59-81,

191. Stary H.C., Blankenhorn D.H., Chandler A.B., Glagov S., Insull W. Jr, Richardson M., Rosenfeld M.E., Schaffer S.A., Schwartz C.J., Wagner W.D. et al. A definition of the intima of human arteries and of its atherosclerosis-prone regions. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association // Circulation. - 1992. - Vol. 85. - P. 391-405.

192. Stratford N., Britten K., Gallagher P. Inflammatory infiltrates in human coronary atherosclerosis // Atherosclerosis. - 1986. - Vol. 59. - P. 271-276.

193. Subbotin V.M. Excessive intimal hyperplasia in human coronary arteries before intimal lipid depositions is the initiation of coronary atherosclerosis and constitutes a therapeutic target // Drug Dis. Today. - 2016. - Vol. 21 (10). - P. 1578-1595.

194. Trelstad R.L. Human aorta collagens: Evidence for three distinct spe-

cies // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1974. - Vol. 57. - P. 717-725.

195. Ulusoy F.R., Yolcu M., Ipek E., Korkmaz A.F. et al. Coronary artery disease risk factors, coronary artery calcification and bypass surgery // J. Clin. Di-agn. Res. - 2015. - Vol. 9 (5). - P. OC06-OC010.

196. Uzui H., Harpf A., Liu M. et al. Increased expression of membrane type 3-matrix metalloproteinase in human atherosclerotic plaque // Circulation. -2002. - Vol. 106. - P. 3024-3036.

197. Van der Wal A.C., Becker A.E., van der Loos C.M., Das P.K. The site of intimal rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology // Circulation. - 1994. - Vol. 89. - P. 36-44.

198. Van der Wal A.C., Becker A.E. Atherosclerotic plaque rupture - pathologic basis of plaque stability and instability // Cardiovasc. Res. - 1999. - Vol. 41.-P. 334-344.

199. Velican C., Velican D. Coronary arteries in infants up to the age of ten years. I. Chronology of adaptive intimal changes // Rev. Roum. Med. Intern. -1975. - Vol. 13. - P. 19-24.

200. Velican C., Velican D. Coronary arteries in children up to the age of ten years II. Intimal thickening and its role in atherosclerotic involvement // Med. Intern. - 1976. - Vol. 14. - P. 17-24.

201. Velican C., Velican D. Particular aspects of the children coronary artery remodeling // Med. Intern. - 1978. - Vol. 16. - P. 127-134.

202. Velican C., Velican D. Some particular aspects of the microarchitecture of human coronary arteries // Atherosclerosis. - 1979. - Vol. 33. - P. 191-200.

203. Velican C., Velican D. The precursors of coronary atherosclerotic plaques in subjects up to 40 years old // Atherosclerosis. - 1980. - Vol. 37. - P. 33-46.

204. Velican D., Velican C. Atherosclerotic involvement of the coronary arteries of adolescents and young adults // Atherosclerosis. - 1980. - Vol. 36. - P. 449-460.

205. Velican C., Velican D. The neglected coronary atherosclerosis // Atherosclerosis. - 1983. - Vol. 47. - P. 215-229.

206. Velican C., Velican D. Progression of coronary atherosclerosis from adolescents to mature adults // Atherosclerosis. - 1983. - Vol. 47. - P. 131-144.

207. Velican C., Velican D. Study of coronary intimal thickening // Atherosclerosis. - 1985. - Vol. 56. - P. 331-344.

208. Velican C. Velican D., Tancu I. Intimal thickening and atherosclerotic involvement of the left main coronary artery // Med. Intern. - 1985. - Vol. 23. - P. 95-101.

209. Velican D., Petrescu C., Velican C. Prevalence of the "normal" aspect of the coronary arteries in an unselected population sample of Bucharest aged 1-60 years // Med. Intern. - 1987. - Vol. 25. - P. 113-119.

210. Velican C., Velican D. Coronary atherosclerosis: where are we now? // Med. Intern. - 1988. - Vol. - P. 26, 5-13.

211. Velican D., Velican C. Coronary anatomy and microarchitecture as related to coronary atherosclerotic involvement // Med. Intern. - 1989. - Vol. 27. -P. 257-262.

212. Vink A., Schoneveld A.H., Poppen M., de Kleijn D.P., Borst C., Pas-terkamp G. Morphometric and immunohistochemical characterization of the inti-mal layer throughout the arterial system of elderly humans // J. Anat. - 2002. -Vol. 200. - P. 97-103.

213. Virmani R., Burke A.P., Farb A., Kolodgie F.D. Pathology of the unstable plaque // Prog. Cardiovasc. Dis. - 2002. - Vol. 44, № 5. - P. 349-356.

214. Virmani R., Burke A.P., Kolodgie F.D., Farb A. Pathology of the thin-cap fibroatheroma: a type of vulnerable plaque // J. Interv. Cardiol. - 2003. - Vol. 16, № 3. - P. 267-272.

215. Virmani R., Burke A.P., Farb A., Kolodgie F.D. Pathology of the vulnerable plaque // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - Vol. 47 (suppl. 8). - P. C13-C18.

216. Wagner W.D. Extracellular matrix of the vulnerable atherosclerotic plaque // The Vulnerable Atherosclerotic Plaque: Understanding, Identification, and Modification / Ed. by V. Fuster. - Armonk, NY: Futura Publishing Company, Inc, 1999. - P. 287-298.

217. Waksman R., Serruys P.W. Handbook of the Vulnerable Plaque. -2004. - Vol. 1. - P. 48.

218. Wallin R., Wajih N., Greenwood G.T., Sane D.C. Arterial calcification: a review of mechanisms, animal models, and the prospects for therapy // Med. Res. Rev. - 2001. - Vol. 21. - P. 274 - 301.

219. Waltenberger J. Pathophysiologische Grundlagen der instabilen Kor-

onarsyndrome. // Herz. - 2001. - Vol. 26, Suppl. I. - P. 2 - 8.

220. Wasserman E.J., Shippley N.M. Atherothrombosis in acute coronary syndromes: mechanisms, markers, and mediators, of vulnerability // Mount. Sinai J. Med. - 2006. - Vol. 73 (1). - P. 431 - 440.

221. Wei L., Shi H., Guo A. Morphologic discrepancies of coronary atherosclerotic lesion between patients with stable and unstable angina plus acute myocardial infarction // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. - 1998. - Vol. 27, № 3. - P. 168 - 170.

222. Wei L., Shi H., Guo A. Morphologic discrepancies of coronary atherosclerotic lesion between patients with stable and unstable angina plus acute myocardial infarction // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. - 1998. - Vol. 27, № 3. - P. 168 - 170.

223. Weiss S.J. Tissue distinction by neutrophils // N. Engl. Med. - 1989. -Vol. 320. - P. 365 - 376.

224. Wight T.N. Cell biology of arterial proteoglycans // Arteriosclerosis. -1989. - Vol. 9, № 1. - P. 1 - 20.

225. Wight T.N. The vascular extracellular matrix / Ed. by Fuster V., Ross R., Topol E.J. // Atherosclerosis and coronary artery disease. - Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996. - P. 421 - 440.

226. Williams J.K., Heistad D.D. Structure and function of vasa vasorum // Trends Cardiovasc. Med. - 1996. - Vol. 6. - P. 53 - 57.

227. Wolkoff K. Uber die histologische Struktur der Coronararterien desmenschlichen Herzens // Virchows Arch. - 1923. - Bd 241. - S. 42 - 58.

228. Wolkoff K. Uber die Altersvera'nderungen der Arterien bei Tieren // Virchows Arch. - 1924. - Bd 252. - S. 208 - 228.

229. Wookey P.J., Zulli A., Hare D.L. The elevated expression of calcitonin receptor by cells recruited into the endothelial layer and neo-intima of atherosclerotic plaque // Histochem. Cell Biol. - 2009. - Vol. 132 (2). - P. 189-189.

230. Xu X.P., Meisel S.R., Ong J.M., Kaul S., Cercek B., Rajavashisth T.B., Sharifi B., Shah P.K. Oxidized low-density lipoprotein regulates matrix metallo-proteinase-9 and its tissue inhibitor in human monocyte-derived macrophages // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 993-998.

231. Yea-Herttuala S., Sumuvinori H., Krkola K., Mottonen M., Nikkari P. Glycosaminoglycans in normal and atherosclerotic human coronary arteries // Lab.

Invest. - 1986. - Vol. 54. - P. 402 - 408.

232. Zaman A.G., Helft G., Worthley S.G., Badimon J.J. The role of plaque rupture and thrombosis in coronary artery disease // Atherosclerosis. - 2000. - Vol. 149. - P. 251 - 266.

233. Zhang B., Ye S., Herrmann S.M., Eriksson P., de Maat M., Evans A., Arveiler D., Luc G., Cambien F., Hamsten A., Watkins H., Henney A.M. Functional polymorphism in the regulatory region of gelatinase B gene in relation to severity of coronary atherosclerosis // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 1788 -1794.

234. Zhang H., Wang L.G., Si D.L., Wang C., Yang J.C et al. Correlation between osteocalcine-positive endothelial progenitor cells and spotty calcification in patients with coronary artery disease // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2015. -Vol. 42 (7). - P.734 - 739.

235. Zorina S.G., Jaikirshan J. K. Matrix Metalloproteinases in Vascular Remodeling and Atherogenesis. The Good, the Bad, and the Ugly // Circ. Res. -2002. - Vol. 90. - P. 251 - 262.