Патологические закономерности формирования нестабильной атеросклеротической бляшки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, доктор наук Полонская Яна Владимировна

• Полонская Яна Владимировна
• доктор наук
• 2018

Оглавление диссертации доктор наук Полонская Яна Владимировна

ВВЕДЕНИЕ............................................................................................................................................4

ГЛАВА 1 НЕКОТОРЫЕ ЭТИПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ 15 АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ

БЛЯШКИ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).................................

1.1.Морфологическая характеристика последовательных стадий 15 развития атеросклеротической бляшки....................................

1.2. Гиперхолестеринемия и атерогенез........................................................................21

1.3. Окислительные процессы и атерогенез..............................................................25

1.4. Окислительно-антиоксидантный дисбаланс при атеросклерозе... 27

1.5. Воспалительные процессы и атерогенез............................................................30

1.6. Макрофаги и цитокины сосудистой стенки......................................................34

1.7. Металлопротеиназы сосудистой стенки..............................................................41

1.8. Микроэлементы и атеросклероз................................................................................46

1.9. Маркеры кальциноза сосудистой стенки............................................................50

1.10. Структурные белки и ангиогенез сосудистой стенки..............................55

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ......................61

2.1. Используемое оборудование и реактивы............................................................61

2.2. Характеристика исследуемого материала........................................................62

2.3. Применяемые методы исследования........................................................................65

2.4. Статистическая обработка результатов..............................................................67

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. 69

3.1. Активность воспалительных, окислительных, эндотелиально- 69

дисфункциональных, деструктивных процессов и процессов кальцификации на разных стадиях эволюции атеросклеротических очагов в коронарных артериях

3.1.1. Параметры воспалительной активности на разных стадиях 69 эволюции атеросклеротических очагов

3.1.2. Параметры окислительных и антиоксидантных изменений на 75 разных этапах формирования атеросклеротического очага.........

3.1.3. Параметры деструктивных изменений на разных стадиях 79 развития атеросклеротической бляшки............................................

3.1.4. Маркеры метаболизма костной ткани и липидного обмена на 82 разных этапах развития атеросклеротического очага...................

3.1.5. Элементный состав атеросклеротических очагов.................. 86

3.2. . Параметры выраженности воспалительно - деструктивных, 88 окислительных, эндотелиально-дисфункциональных процессов в атеросклеротических очагах в разных типах нестабильных бляшек

3.3. Параметры выраженности воспалительно - деструктивных, 93 окислительных, эндотелиально-дисфункциональных процессов в атеросклеротических очагах с разной степенью кальцификации.

3.4. Связь исследуемых параметров деструктивных изменений с 99 маркерами метаболизма костной ткани и воспалительно-окислительными процессами в атеросклеротических очагах..........

3.5. Ассоциации показателей активности воспалительных, 102 окислительных, эндотелиально-дисфункциальных и деструктивных процессов в нестабильных атеросклеротических бляшках с

показателями этих процессов в крови.......................................

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 109

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 126

ВЫВОДЫ 132

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 135

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 136

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 138

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патологические закономерности формирования нестабильной атеросклеротической бляшки»

Актуальность проблемы

По данным Всемирной организации здравоохранения сердечнососудистые заболевания (ССЗ) атеросклеротического генеза являются одной из ведущих причин смертности среди населения развитых стран мира. Особое внимание в проблеме коронарного атеросклероза уделяется такому заболеванию, как инфаркт миокарда, смертность от которого высока в России. [109, 5, 113, 225, 349, 447]. Причиной этой патологии является тромбообразование на поверхности эндотелия нестабильной атеросклеротической бляшки, которое приводит к окклюзии, ишемии и, впоследствии, к некрозу артерии. Таким образом переход атеросклеротического очага через ряд стадий до нестабильной бляшки является неблагоприятным [408, 468, 342].

В настоящее время фундаментальных патогенетических исследований воспалительно-деструктивных, окислительных, эндотелиально-

дисфункциональных, хемоаттрактантных биомолекул, а также процессов кальцификации по стадиям формирования атеросклеротического очага до нестабильных бляшек разных типов весьма немногочисленны, что делает актуальным работы в этой области. Для понимания патогенетических аспектов атеросклеротического поражения сосудистой стенки, ведущего к формированию нестабильной атеросклеротической бляшки, необходимо рассматривать не только локальные, но и системные процессы. Поэтому, крайне актуальным являются исследования, проводимые параллельно и в сосудах и в крови. К настоящему времени исследований у пациентов с коронарным атеросклерозом патогенетически-значимых биохимических маркёров одновременно как в сосудистой стенке, так и в крови не проводилось.

Таким образом, расшифровка механизмов, определяющих формирование нестабильной атеросклеротической бляшки или переход

стабильной бляшки в нестабильное состояние, имеет существенное значение для разработки новых подходов к изучению факторов риска атеросклеротического поражения сосудов, является актуальным для формирования научной платформы по современным методам воздействия на процесс формирования атеромы, которые действуют на молекулярные и клеточные механизмы атеросклероза.

Степень разработанности темы

Взгляды на то, какие механизмы в формировании нестабильной атеромы являются ключевыми, не однозначны. Важную роль в развитии нестабильной бляшки играет воспалительно-деструктивный процесс. Для нестабильных атером характерна значительная инфильтрация моноцит/макрофагами (МФ) и Т-лимфоцитами (Т-ЛФ), которые секретируют цитокины, такие как: интерлейкин -6 (ИЛ-6), ИЛ-1-в, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а), ИЛ-8, ИЛ-1, и другие. [399, 307, 333,177]. Активированные МФ секретируют хемоаттрактанты, такие как: эндотелиально-моноцитарный активирующий полипептид (ЕМАР-П); моноцитарный хемотаксический протеин (МСР-1); молекулы адгезии эндотелиоцитов ^УСАМ-1); молекулы межклеточной адгезии ^ЮАМ-1) [115, 160, 474,2,15].

МФ помимо хемоаттрактантов и провоспалительных цитокинов продуцируют матриксные металлопротеиназы (ММП), которые приводят к деградации внеклеточного матрикса. Являющийся ингибитором ММП-3, ММП-9 и ММП-1, тканевой ингибитор металлопротеиназ-1 (ТИМП-1) взаимодействуя с активным каталитическим центром ММП, образует нековалентные комплексы (например, комплекс ТИМП-1/ММП-3) и блокирует активность металлопротеиназ, что снижает риск перехода бляшки в нестабильное состояние. [68, 127, 124,361].

Патогенетическое значение окислительного стресса, окисленных липидов и белков в процессе дестабилизации атеросклеротического очага изучена меньше. Показано, что МФ, Т-ЛФ и гладкомышечные клетки (ГМК)

продуцируют активные кислородные метаболиты (АКМ), вызывающие наряду с ММП некроз/апоптоз ГМК, приводящий к истончению фиброзной покрышки и ее изъязвлению [54, 155, 431].

В последнее время кальцификация коронарных артерий рассматривается как маркер риска атеросклероза и его осложнений. Однако, до сих пор дискутируется, маркером чего является коронарный кальций - стабильности атеросклеротической бляшки или, наоборот, склонности ее к разрыву и развитию атеротромбоза [123, 220]. Механизмы формирования сосудистой кальцификации, её взаимосвязь с другими биохимическими процессами и уровень влияния на дестабилизацию атеросклеротических очагов изучены недостаточно. В ряде публикаций показано, что атеросклеротическая кальцификация тесно связана с процессами воспаления, имеются данные, о том, что кальциноз сосудов может инициировать воспаление и дальнейшую прогрессию кальцификации [165, 453], что требует дальнейшего изучения.

В последние годы появилось ряд исследований, посвящённых изучению роли ряда химических элементов в атерогенезе. Железо, цинк, свинец, бром, стронций, кальций оказывают существенное влияние на эндотелиальную дисфункцию при сердечно-сосудистых заболеваниях [26]. Установлено, что количественный и качественный состав гликозаминогликанов (ГАГ) сосудистой стенки влияет на задержку атерогенных липидов в интиме сосудов, на воспалительный процесс при атеросклерозе, регулируют активность лейкоцитов. ГАГ входящие в состав атеросклеротического очага, обладают высоким тромбогенным потенциалом [156, ].

Остаются неясными, несмотря на проводимые исследования, некоторые вопросы касающиеся механизмов формирования нестабильного атеросклеротического очага; особенностей взаимосвязи патогенетических факторов, индуцирующих дестабилизацию, что осложняет создание эффективных терапевтических и профилактических подходов, направленных на стабилизацию атеросклеротических процессов.

Цель исследования

Изучить закономерности, характеризующие активность воспалительных, окислительных, эндотелиально-дисфункциональных и деструктивных процессов, а также процессов кальцификации на разных стадиях развития атеросклеротических очагов коронарных артерий и выявить наиболее значимые при формировании нестабильной атеросклеротической бляшки.

Задачи исследования:

1. Изучить активность воспалительных, окислительных, эндотелиально-дисфункциональных и деструктивных процессов, а также процессов кальцификации на разных этапах формирования атероматозных очагов коронарных сосудов (неизмененная ткань интимы; липидное пятно; стабильная бляшка; нестабильная бляшка).

2. Провести сравнительный анализ параметров выраженности воспалительных, окислительных, эндотелиально-дисфункциональных и деструктивных процессов в разных типах (липидный, воспалительно-эрозивный, дистрофически-некротический) нестабильных атеросклеротических бляшек.

3. Оценить активность воспалительных, окислительных, эндотелиально-дисфункциональных и деструктивных процессов в атеросклеротических очагах с разной степенью кальцификации.

4. Изучить взаимосвязи воспалительного-деструктивного процесса с показателями кальциевого и липидного обмена в атеросклеротических очагах

5. Исследовать связи показателей активности воспалительных, окислительных, эндотелиально-дисфункциональных и деструктивных процессов в нестабильных атеросклеротических бляшках коронарных артерий с такими же показателями в крови и определить значимые ключевые биомаркеры нестабильности атеросклеротических бляшек.

Научная новизна

Получены новые данные об изменении активности воспалительно-деструктивных, окислительных, эндотелиально-дисфункциональных процессов и уровня кальцификации характерных для разных стадий эволюции атеросклеротического очага.

Впервые выявлены особенности изменений и патогенетически значимые факторы воспалительной; эндотелиально-дисфункциональной;

окислительной и деструктивной активности, которые характерно отличают нестабильные атеросклеротические бляшки от стабильных. Внестабильных бляшах увеличиваются уровни воспалительных цитокинов и хемоаттрактантов, продуктов перекисного окисления липидов, что отражает усиление активности воспалительного процесса, реакций тканевого повреждения и окисления в нестабильной бляшке. Установлено, что нестабильные бляшки характеризуются сниженной активностью ингибитора матриксных металлопротеиназ ТИМП-1 и значительным повышением уровней некоторых ММП, что отражает активизацию процессов деструкции в нестабильной бляшке, приводящие к истончению, надрыву/разрыву фиброзной покрышки бляшки.

Впервые был проанализирован элементный состав нестабильной бляшки, выявлено повышение уровней кальция и стронция, и снижение содержания железа. Так как кальций стимулирует деление фибробластов и секрецию ММП-3 и ММП-9, повышение его уровня способствует деструкции покрышки и переходу бляшки в нестабильное состояние.

Впервые показано, что уровень антиоксидантов в нестабильных бляшках значительно выше, что указывает на высокую потребность в антиоксидантной защите для нейтрализации повышенных окислительных процессов, характерных для данной стадии.

Дана характеристика биохимических особенностей разных типов нестабильных бляшек. В уязвимых атеросклеротических очагах воспалительно-эрозивного и липидного типа, в сравнении с дистрофически-

некротическим типом, выявлено повышенное содержание хемоаттрактантов, воспалительных цитокинов и металлопротеиназ. Отличительной особенностью бляшек дистофически-некротического типа является повышенная деструктивная активность и высокая кальцификация. Для нестабильных атеросклеротических очагов воспалительно-эрозивного типа характерно повышение окислительных изменений белковых и липидных структур, для нестабильных бляшек с некрозом/кальцинозом -преимущественно выраженные процессы перекисного окисления липидов, для нестабильных бляшек липидного типа - окислительной модификации белков, также для них характерны повышенные уровни холестерина, и сниженное содержание жирорастворимых антиоксидантов.

Установлено, что начальный этап формирования кальцификации атеросклеротических очагов характеризуется усилением воспалительного процесса. Увеличение степени кальцификации атеросклеротических очагов сопровождается повышением в них содержания кальцитонина остеопротегерина и, особенно, остеокальцина. Отмечено значительное повышение содержания остеокальцина в атеросклеротических очагах с кальцификатами по сравнению с бляшками без кальцификации. В стабильных атеросклеротических бляшках с кальцификацией выявлено более высокое содержание остеопротегерина.

Впервые был исследован ряд показателей, характеризующих атеросклероический процесс одновременно не только в крови, но и в сосудистой стенке. Показано, что в крови и в сосудистой стенке из всего изученного спектра эндотелиально-дисфункциональных; воспалительных; окислительных и деструктивных биомаркеров выявлены достоверные связи между такими показателями, как: СРБ, ИЛ-6, ИЛ-8, МСР-1, кальцитонин, ТИМП-1, Са и продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ). Это говорит о системном характере воспалительных процессов, ведущих к развитию атеросклеротического очага, в то время как локальные процессы носят воспалительно-деструктивный характер. Получены достоверные связи

наличия нестабильных атеросклеротических бляшек в коронарных сосудах с концентрациями в крови СРБ, ИЛ-6, ИЛ-8, MCP-1, sVCAM , метаболитов NO и окисленных протеинов. У мужчин с атеросклерозом, с нестабильными атеросклеротическими бляшками в коронарных артериях, в крови были выше уровни ИЛ-8, СРБ , ИЛ-6, кальция, кальцитонина и ЛП(а) , а содержание ТИМП-1, sVCAM-1, метаболитов NO, и резистентность ЛНП к окислению были ниже по сравнению с показателями этих биомаркёров у мужчин в коронарных артериях которых были выявлены только стабильные бляшки.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическое значение работы состоит в том, что полученные в ходе диссертационного исследования данные углубляют представления о патогенезе атеросклероза. В результате анализа разных этапов формирования атеросклеротических бляшек в коронарных артериях мужчин с неосложненным коронарным атеросклерозом были выявлены значимые биомаркеры активности воспалительного процесса, включая деструктивные, эндотелиально-дисфункциональные, окислительные и антиоксидантные параметры, которые характерны для стадии развития нестабильной бляшки. В процессе формирования атеросклеротической бляшки до нестабильной в ней увеличиваются уровни хемоаттрактантов, продуктов перекисного окисления липидов, воспалительных цитокинов и деструктивных металлопротеиназ, что отражает повышение в нестабильной бляшке активности воспалительного процесса, окисления липидов и белков, реакций тканевого повреждения, приводящих к усилению активности деструктивных процессов и истончению, надрыву/разрыву покрышки нестабильной бляшки.

В результате исследования расширены теоретические знания по формированию нестабильных бляшек разных типов. Было показано, что при формировании дистрофически-некротических нестабильных бляшек характерна окислительно-деструктивная активность, а повышение активности воспалительного процесса, ассоциированной с окислительными

изменениями наблюдается при формировании уязвимых бляшек воспалительно-эрозивного и липидного типов.

Полученные данные могут использоваться при разработке способов профилактики и лечения коронарного атеросклероза.

При параллельно проведенных исследованиях сосудистой стенки (атеросклеротические бляшки в коронарных артериях) и крови определен комплекс ключевых биомаркеров - СРБ, ИЛ-6, ИЛ-8, MCP-1 и продукты ПОЛ - который может использоваться для неинвазивной лабораторной диагностики вероятности наличия нестабильных атеросклеротических бляшек в коронарных артериях.

Материалы диссертации внедрены в учебный процесс в отделе образования НИИТПМ-филиал ИЦиГ СОРАН и научные исследования лаборатории клинических, биохимических и гормональных исследований терапевтических заболеваний НИИТПМ-филиал ИЦиГ СОРАН.

Положения, выносимые на защиту:

1. Нестабильная атеросклеротическая бляшка характеризуется повышением содержания в ней воспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8, СРБ, хемоаттрактантов МСР-1, EMAP-II, продуктов перекисного окисления липидов, металлопротеиназ ММП-7, ММП-1 и ММП-9, что отражает усиление в нестабильной бляшке воспалительной, окислительной, хемоаттрактантной и деструктивной активности и свидетельствует о ключевой роли воспаления в механизме развития нестабильной бляшки.

2. В формировании нестабильных атеросклеротических очагов липидного и воспалительно-эрозивного типа ключевое значение имеет воспаление, активность которого проявляется в повышении содержаниея воспалительных цитокинов, хемоаттрактантов, окисленных липидов и белков. При формировании дистрофически-некротических нестабильных бляшек характерно усиление кальцификации, выражающееся в

увеличении уровня кальция, кальцитонина и остеокальцина и повышение показателей, характеризующих деструктивно-окислительные изменения .

3. Начальный этап формирования кальцификации атеросклеротических очагов характеризуется усилением в них воспалительной активности. Нестабильность атеросклеротических очагов ассоциируется с более высоким уровнем кальцификации. Увеличение степени кальцификации атеросклеротических очагов сопровождается повышением в них содержания кальцитонина, остеопротегерина и остеокальцина.

4. Между исследуемыми показателями в крови и в сосудистой стенке имеются связи таких биомаркеров нестабильности атеросклеротического очага как СРБ, ИЛ-6, ИЛ-8, MCP-1, кальция, кальцитонина, ТИМП-1 и продуктов ПОЛ, что свидетельствует о значимости этих биомаркеров в определении вероятности наличия в коронарных артериях нестабильных атеросклеротических очагов. Концентрации в крови СРБ, ИЛ-6, ИЛ-8, MCP-1, sVCAM, метаболитов NO, окисленных протеинов связаны с гитологическими показателями, характеризующими тип бляшки в коронарных артериях.

Степень достоверности и апробации результатов

Материалы, которые представлены в диссертации, были основаны на исследовании 415 образцов атеросклеротических очагов из коронарных артерий и 130 образцов крови мужчин с коронарным атеросклерозом без ОКС.

Исследование проводилось на оборудовании, которое проходило регулярную поверку в соответствии с «ГОСТ Р 8.563-96». Для выполнения биохимических исследований и статистической обработки полученных данных в работе использовались современные и стандартизованные методы.

Результаты работы доложены автором и обсуждены на следующих форумах: Российский национальный Конгресс кардиологов (Томск, 2004;

Москва, 2005-2017; Санкт-Петербург, 2013; Казань, 2014; Екатеринбург, 2016); Международный конгресс «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2010-2015); Международный симпозиум «Молекулярные механизмы регуляции функции клетки» (Тюмень, 2005); Симпозиум памяти Н.Н. Аничкова в рамках Международного конгрессапо атеросклерозу (Санкт-Петербург, 2016), Всероссийская конференция «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2009-2011);Всероссийская конференция «Фундаментальные аспекты компенсаторно-

приспособительных процессов» (Новосибирск, 2009-2013); Международная конференция «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 2010); Всероссийская конференция «Алмазовские чтения» (Санкт-Петербург, 2011); Международный образовательный форум «Российские дни сердца» (Москва, 2013, 2015; Санкт-Петербург, 2014); III Евразийский Конгресс кардиологов (Москва, 2014); Европейский Конгресс по атеросклерозу и Международный Симпозиум по атеросклерозу (Прага, Италия, Германия, Швеция, Франция, Испания, Австрия - 2007-2017 гг..)

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из следующих разделов: введение; обзор литературы; материалы и методы исследования; результаты исследования; обсуждение; вывод; список используемой литературы. Диссертационная работа изложена на 189 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами и 17 рисунками. В список литературы включено 488 работ: 121 отечественных источника, 367 зарубежных.

Публикации.

По материалам диссертационной работы издано 79 научных работ на русском и английском языках, из них 31 статья в журналах, которые рекомендованы ВАК РФ для публикации материалов диссертационных работ.

Личный вклад автора.

Совместно с научным консультантом д.м.н., член-кор. РАН Рагино Ю.И. была разработана концепция исследования.

Лично автором разработан план исследований, проведены подготовка образцов и биохимические анализы. Автором создана база данных на основе протоколов и полученных результатов, выполнена статистическая обработка и анализ результатов. Автором, совместно с Рагино Ю.И., Каштановой Е.В., Журавской Э.Я., Чернявским А.М. были написаны статьи, отражающие результаты исследований.

Глава 1. НЕКОТОРЫЕ ЭТИПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ БЛЯШКИ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Морфологическая характеристика последовательных стадий развития атеросклеротического очага

К настоящему времени показано, что развитие атеросклероза сопровождается последовательным взаимодействием многочисленных патогенетически значимых факторов, ведущее к образованию неосложненной или осложненной фиброзной бляшки [61, 37, 58, 56, 468, 372, 108, 399, 307, 333, 29,379, 486380]. Различают следующие этапы формирования атеросклеротического очага [37]: 1) образование липидных пятен и полосок (стадия липоидоза); 2) образование фиброзной бляшки (стадия липосклероза); 3)формирование осложненной атеросклеротической бляшки.

На начальной стадии атеросклеротического повреждения в интиме артерий появляются липидные пятна или полоски, которые по данным А.Н. Климова и Н.Г. Никульчевой [37] появляются в артериях уже на первом году жизни. В десятилетнем возрасте липидные пятна могут занимать уже примерно 10% поверхности аорты, а к 25 годам — от 30% до 50% поверхности. В коронарных артериях липоидоз так же может встречается с детства (10-15 лет), в артериях мозга появляется к 35-45 годам.

Стадия липоидоза характеризуется очаговой инфильтрацией интимы липидами (преимущественно внутриклеточное накопление ЭХС), липопротеидами, что ведет к образованию жировых (липидных) пятен и полос. Основой липидных пятен являются, главным образом, пенистые клетки, содержащие большое количество Т-лимфоцитов и липидов. Также в них присутствуют макрофаги (МФ) и гладкомышечные клетки (ГМК) , но в меньшем количестве. Над липидными пятнами наблюдается небольшое

поверхностное разрастание соединительной ткани [37]. Со временем, сливаясь друг с другом, липидные пятна образуют так называемые липидные полоски, которые слегка могут возвышаться над поверхностью эндотелия. В эх состав также входят макрофаги, лимфоциты, гладкомышечные клетки и содержащие липиды пенистые клетки. Для этой стадии формирования атеросклеротических повреждений характерно преимущественно

внутриклеточное накопление холестерина, хотя небольшое его количество может находиться и вне клетки. Таким образом, формирование липидных пятен и полосок характеризуется отложением в интиме артерий липидов, в результате повреждения эндотелия и возникновения эндотелиальной дисфункции, что приводит к повышению проницаемости этого барьера.

Последующим этапом прогрессии атеросклеротического повреждения является разрастание молодой соединительной ткани на участках отложения липидов, и как следствие образование фиброзных бляшек, с липидным ядром. Увеличение количества липидов происходит за счет высвобождения в результате апоптоза из пенистых клеток, перегруженных липидами. гладкомышечных клеток и макрофагов Экстрацеллюлярные липиды пропитывая интиму, образуют липидное ядро, представляющее собой атероматозную массу. Далее вокруг этого ядра начинает формироваться зона соединительной ткани, вначале богатой клеточными элементами (МФ, ПК и ГМК), коллагеном и эластическими волокнами. Происходит васкуляризация атеросклеротического очага вновь образующимися сосудами, которые имеют повышенную проницаемость и обладают склонностью к образованию микротромбов и разрывам сосудистой стенки. Созревание соединительной ткани сопровождается уменьшением количества клеточных элементов, утолщением коллагеновых волокон. Формируется «покрышка» -соединительнотканный каркас атеросклеротической бляшки, который отделяет липидное ядро от просвета сосуда. Образуется фиброзная бляшка, которая выступает в просвет сосуда и приводит к нарушению кровотока.

От структуры фиброзной покрышки и размеров ее липидного ядра атеросклеротической бляшки будет зависеть прогноз дальнейшего течения данной патологии.

Выделяют два типа атероросклеротических бляшек, значительно различающихся по морфологической структуре [4, 116, 343, 468]

Первый тип - это стабильные бляшки, характеризующиеся наличием хорошо выраженной фиброзной покрышки, без её истончения на всём протяжении бляшки и небольшим атероматозным ядром. Часть бляшек вместо атероматозного ядра имеет в основании отложение солей кальция. Считается, что на фиброзную составляющую стабильной бляшки, приводящая к стенозу коронарных артерий, приходится более 70% и она преобладает по объёму над липидной частью [343, 289]. Выявлена линейная зависимость между содержанием бесклеточной фиброзной ткани и липидного ядра бляшки и степенью стеноза просвета сосуда [293]. Покрышка стабильных бляшек состоит из плотной соединительной ткани, значительную часть которой составляют компактно расположенные коллагеновые волокна с небольшим количеством липидов и клеточных элементов -моноцитов/макрофагов, лимфоцитов, гладкомышечных клеток [116]. Толстая «покрышка» бляшки говорит о достаточной репаративной функции ГМК внутренней оболочки сосуда.

Второй тип - это нестабильная бляшка. Под уязвимой (нестабильной) атеросклеротической бляшкой (уи1пегаЬ1ер^ие) принято понимать бляшку, в которой с большой вероятностью сформируется тромбогенный участок. В настоящее время выделяют три гистологических подтипа уязвимых бляшек [468]: 1) фиброатерома с тонкой фиброзной покрышкой; 2) бляшки с повышенным содержанием протеогликана или воспалением, приводящим к эрозии и тромбозу; 3) бляшки с некрозом/кальцинозом. Нестабильная атеросклеротическая бляшка характеризуется тонкой, повреждённой фиброзной покрышкой (<65 мкм) и значительной инфильтрацией макрофагами (в поле зрения диаметром 0,3 мм наблюдается больше 25

клеток). Толщина фиброзной покрышки коррелирует с инфильтрацией макрофагами: чем тоньше покрышка, тем больше инфильтрация [293,468] . Нестабильные атеросклеротические бляшки характеризуются крупным липидным ядром, тонкой фиброзной покрышкой и высоким содержанием клеток воспаления [168, 493], в основном в области « плеча», где наиболее часто происходит повреждение бляшки. Накопление липидов, истончение покрышки, недостаток гладкомышечных клеток и воспаление с накоплением макрофагов дестабилизирует бляшку, делая её подверженной разрыву [493] . Бляшка считается уязвимой, если размер липидного ядра составляет более 40 % [468]. Крупное липидное ядро способствует концентрации биомеханических сил в «плечевых» регионах бляшки, которые являются наиболее частыми местами разрыва фиброзной покрышки [304] . Уязвимость фиброзной покрышки бляшки определяется тремя факторами: «усталостью» покрышки, характером повреждения (локализация, размер и стабильность) и характером тока крови. Наиболее часто атеромы с тонкой фиброзной покрышкой встречаются у пациентов, умерших от инфаркта миокарда, реже при внезапной коронарной смерти [468].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Полонская Яна Владимировна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аладинский В.А., Никифоров Н.Г., Темченко А.В. и др. Молекулярно-клеточные изменения при атеросклерозе // Клиническая медицина. - 2015. - № 6(93). - С.14-18.

2. Арабидзе Г.Г. Клиническая иммунология в атеросклерозе — от теории к практике// Атеросклероз и дислипидемии.- 2013.-Т.1.-С. 5-19.

3. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза - М.: Триада-Х, 2000. - 411с.

4. Баркаган З.С., Костюченко Г.И. Метаболически - воспалительная концепция атеротромбоза и новые подходы к терапии больных // Бюллетень СО РАМН. - 2006. - №2 (120). - С.132-138.

5. Бокерия Л.А,Гудкова Р.Г. Болезни системы кровообращения и сердечно-сосудистая хирургия в Российской Федерации. Состояние и проблемы // Аналитический вестник.- 2015. -№44 (597). - С.9-19

6. Бондарь Т.П., Цогоева Т.В. Исследование этапов воспаления у больных с острым коронарным синдромом с помощью определения цитокинов // Новости «Вектор-Бест». - 2005. - №4 (38). - С.3-6.

7. Васькина Е.А. Артериальная гипертензия: окислительный стресс и эндотелиальная дисфункция: Дис. ... д-ра мед.наук. - Новосибирск, 2004. -269с.

8. Воевода М.И., Семаева Е.В., Рагино Ю.И. и др. Липидные и липопротеиновые нарушения при коронарном атеросклерозе. Сравнение с популяционными данными // Росс.кардиол. журнал. - 2005. -№4. С.58-63.

9. Волков В.И., Калашник Д.Н., Серик С.А. Изменение уровня матриксной металлопротеиназы-9 у больных со стабильной и нестабильной стенокардией // Украинский терапевтический журнал. - 2006. - №1. - С.4-7.

10. Волков В.С., Поселюгина О.Б. Эссенциальная артериальная гипертония и артериальная гипертония при метаболическом синдроме //

Клин.медицина. - 2011. - № 2. - С. 64-65.

11. Воробьёва Д.А., Лебедев А.М., Вагида М.С. и др. Иммунологический анализ атеросклеротических бляшек человека в системе культивирования ex vivo//Кардиология.-2016.-56(11).- с.78-85.

12. Воробьёва Е.Н. , Воробьёв Р.И Роль свободнорадикального окисления в патогенезе болезней системы кровообращения// Бюллетень СО РАМН. - 2005. - №4(118). - С.24-30.

13. Гафаров В.В., Громова Е.А., Гагулин И.В. Изучение факторов риска ишемической болезни сердца // Кардиология. - 2005. - №12. - С.41-45.

14. Гиляров М.Ю., Новикова Н.А. Биохимические маркеры при остром коронарном синдроме. - 2009. - С.12-17.

15. Гитель Е.П., Гусев Д.Е., Пономарь Е.Г. Роль интерлейкинов в патогенезе атеросклероза // Клиническая медицина. - 2006. - №6. - С.10-16.

16. Голышко В.С., Снежицкий В.А.Роль цитокинов в патогенезе ишемической болезни сердца // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2010. -№4 (32). - С. 28-31.

17. Гуревич В.С. Современные представления о патогенезе атеросклероза // Болезни сердца и сосудов. - 2006. - №4(1). - С.4-10.

18. Джанаева Э.Ф., Шеметова Г.Н., Ширшова С.А. Патогенетические основы и современные подходы к ранней диагностике атеросклероза // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 4. - С. 264-269.

19. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. V пересмотр. // Атеросклероз и дислипидемии- 2012; №4, С.4-53.

20. Драпкина О.М., Корнеева О.Н. Антагонисты рецепторов к ангиотензину II в лечении метаболического синдрома // Артериальная гипертензия. - 2009. - № 4(15). - С. 416-418.

21. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состоянии окислительного стресса // Вопросы мед.химии. - 2001. - № 6(47). -С.561-581.

22. Дубинина Е.Е., Бурмистров С.О., Ходов Д.А. и др. Окислительная модификация белков сыворотки крови человека, метод ее определения // Вопросы мед.химии. - 1995. - 1 (41). - С.24-26.

23. Жданов В.С., Дробкова И.П., Цыпленкова В.Г. и др. Структурные особенности и некоторые механизмы развития нестабильности атеросклеротических бляшек в коронарных артериях при ишемической болезни сердца // Кардиологический вестник. - 2012.- №2(Х1Х)(том VII).-С.24-28.

24. Жибурт Е.Б., Серебряная Н.Б. Цитокины в кроветворении, иммуногенезе и воспалении // Физиология. - 1996. - №3. - С.15-20.

25. Жибурт Е.Б., Серебряная Н.Б., Каткова И.В. и др. Цитокины в кроветворении, иммуногенезе и воспалении // Terra medica. - 1996. - №3. - C. 38-41.

26. Журавская Э.Я., Савченко Т.И., Чанкина О.В., Полонская Я.В., Чернявский А.М., Рагино Ю.И. Химические элементы в стенках сосудов сердца //Известия Российской академии наук. Серия физическая. 2015;Т.79, №1,с.73-77.

27. Захарова И.Н., Свинцицкая В.И. Применение витаминов-антиоксидантов в педиатрической практике // Лечащий врач. - 2010. -№8. - С. 45.

28. Зенков Н.К., Ланкин В.3., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты //М.: МАИК: Наука/Интерпериодика, - 2001. - 343 с.

29. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б., Шкурупий В.А. Механизмы активации макрофагов. // Успехи соврем.биологии. - 2007.-№3(127). -С.243-256.

30. Иммунологические методы объективизации диагноза острого коронарного синдрома: Методические рекомендации для врачей / Бабаева А.Р., Давыдов С.И., Емельянова А.Л., Тарасов А.А. - Волгоград, 2007. - 28с.

31. Капутин М.Ю., Бирюков А.В., Медведев А.А. Актуальные вопросы диагностики и лечения нестабильных коронарных атеросклеротических бляшек // Креативная кардиология.- 2015. - № 4. -С.34-39.

32. Карагодин В.П., Бобрышев Ю.В., Орехов А.Н. Воспаление, иммунокомпетентные клетки, цитокины - роль в атерогенезе //Патогенез. - 2014. - № 1(12). - С.21-35

33. Катанаев В.Л. Внутриклетрчная передача сигнала при хемотаксисе нейтрофилов // Биохимия. -2001.- №4(66).- C.437-456.

34. Кашкин К. П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность // Клиническая лабораторная диагностика. - 1998. - №11. - С. 21-32.

35. Кашталап В.В., Хрячкова О.Н., Барбараш О.Л. Клиническая значимость коронарной кальцификации для оценки сердечнососудистого риска // Атеросклероз и дислипидемии. - 2016. - №1. - С.5-14.

36. Кетлинский С. А., Калинина Н. М. Цитокины монокулярных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета // Иммунология. - 1995. - №3. - С.30-44.

37. Климов А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. - СПб: Питер Ком, 1999. - 512 с.

38. Ковалёв И.А., Марцинкевич Г.И., Суслова Т.Е. и др. Дисфункция эндотелия у лиц с отягощённой по атеросклерозу наследственностью II Кардиология - 2004. - №1. - С.39-42.

39. Куликов В.П., Черникова И.В., Костюченко Г.И. Особенности атеросклеротического поражения сонных артерий в зависимости от концентрации в крови гомоцистеина и С-реактивного белка // Бюллетень СО РАМН. - 2006. - 2 (120). -С.93-100.

40. Ланкин В.3., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободно-радикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кардиология. - 2000. -№7. - С.48-62.

41. Ланкин В.3., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях: пособие для врачей - М..:РКНПК МЗ РФ, 2001. - 78 с.

42. Ланкин В.3., Лисина М.О., Арзамасцева Н.Е. и др. Окислительный стресс при атеросклерозе и диабете // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 2005. - №7(140). - С.48-51.

43. Лесниченко И.Ф., Грицаев С.В., Капустин С.И. Матриксныеметаллопротеиназы: характеристика, роль в лейкозогенезе и прогностическое значение // Вопросы онкологии. - 2011. -№3(57). -С.286-294.

44. Литвин Е.И. Роль медиаторов воспаления в патогенезе острого коронарного синдрома // Врачебная практика. - 2002. - №4. -С.31-34.

45. Лутай М.И., Лысенко А.Ф. Дислипидемии: клиническое значение // Мистецтво лжування. - 2003. - № 1. - С. 12-16.

46. Лутай М.И., Голикова И.П. Кальциноз венечных артерий, аорты, клапанов сердца и ишемическая болезнь сердца: патофизиология, взаимосвязь, прогноз, стратификация риска. Часть 1. Патогенез и маркеры отложения кальция в стенке сосуда // Украинский кардиологический журнал. - 2014. -№ 6. - С.92-100.

47. Лущак В.И. Свободнорадикальное окисление белков и его связь с функциональным состоянием организма // Биохимия. - 2007. -№8(72). - С.995-1017.

48. Мазур Н.А.Дисфункция эндотелия, монооксид азота и ишемическая болезнь сердца // Терапевтический архив - 2003. - №3. -С.84-86.

49. Мазуров В.И., Столов С.В., Линецкая Н.Э. Динамика уровней воспалительных цитокинов у больных в зависимости от различных форм ИБС // Клин. Мед. - 1999. - №11. - С.23-27.

50. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Архипенко Ю.В. Оксид азота в сердечно-сосудистой системе: роль в адаптационной защите // Вестник РАМН. - 2000. - № 4. - С.16-21.

51. Маркелова Е.В., Здор В.В., Романчук А.Л., Бирко О.Н. Матриксные металлопротеиназы их взаимосвязь с системой цитокинов, диагностический и прогностический потенциал// Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2016. - №2. - С.11-22.

52.

Мельников М.В., Барсуков А.Е., Зелинский В.А. и др.Кальциноз аорты и магистральных артерий: патобиологические механизмы и клиническая значимость// Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2012. -№2(11). - С.4-10.

53. Меньшикова Е.Б., Ланкин В.3., Зенков Н.К. и др. Окислительный стресс, Прооксиданты и антиоксиданты // М.: Слово, -2006. - 556с.

54. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З. и др. Окислительный стресс: Патологические состояния и заболевания // Новосибирск, АРТА, - 2008. - 284с.

55. Микичур Н.И. , Сафронов И.Д. Микрометод определения различных форм токоферола для оценки компенсаторных и патологических состояний организма // Проблемы оценки и прогнозирования функциональных состояний организма в прикладной физиологии. - Фрунзе. - 1988. - C.238-240.

56. Нагорнев В.А., Пигаревский П.В., Восканьянц А.Н. и др. Современные взгляды на патогенез атеросклероза с позиции инфекционной патологии// Вестник РАМН. - 2002. - №10. - С.9-15.

57. Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атероклероза // Тер.архив. - 2002. -№5. -С.80.

58. Никитин Ю.П. Вопросы атерогенеза / Никитин Ю.П., Панин Л.Е., М.И. Воевода и др. - Новосибирск, 2005. - 372с.

59. Никитин Ю.П. Новые фундаментальные и прикладные основы атерогенеза // Бюллетень СО РАМН. - 2006. - №2. - С.6-14.

60. Нозадзе Д.Н., Бурмистенко О.С., Семенова А.Е. и др.Инструментальные и лабораторные методы в выявлении нестабильных атеросклеротических бляшек // Атеросклероз и дислипидемии. - 2013 - Т.3. - С.4-10.

61. Оганов Р.Г. Кардиология: руководство для врачей / Оганов Р.Г., Фомина И.Г., Аронов Д.М. и др.-М.:Медицина, - 2004. - 847с.

62. Оганов Р.Г. Основы доказательной медицины: Учебное пособие для системы послевузовского и дополнительного профессионального образования врачей. / Под общей редакцией академика РАМН, профессора Оганова Р.Г.. М.: Силицея-Полиграф, -2010. - 136с.

63. Окунева Г.Н., Караськов А.М., Чернявский А.М. и др. Распределение химических элементов таблицы менделеева в сердечнососудистой системе кардиохирургических больных // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2010. - № 4. - С.51-55.

64. Окуневич И.В., Сапронов Н.С. Антиоксиданты: эффективность природных и синтетических соединений в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний // Обзоры по клин.фарм.и лек. терапии. - 2004.- №3(3). - С.2-17.

65. Павлова К.С., Шпакова А.П., Дронова В.М. и др. Иммуномодулирующее действие естественного комплекса цитокинов на пролиферацию лимфоцитов и активность естественных киллеров человека туйго// Иммунология. - 2000. - №2. - С.32-36.

66. Пальцева Е.М. Уязвимая атеросклеротическая бляшка: факторы, обуславливающие её нестабильность // Молекулярная медицина. - 2005. - №1. - С.17-22.

67. Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Лутай Я.М. Роль биологических маркеров в неотложной кардиологии // Медицина неотложных состояний. —2011.- №7-8 (38-39). - С.46-54.

68. Пигаревский П.В., Снегова В.А., Мальцева С.В. и др.Т-лимфоциты и макрофаги в нестабильных атеросклеротических поражениях у человека //Цитокины и воспаление. - 2015. - № 2(14). -С.84-87.

69. Потеряева О.Н. Матриксныеметаллопротеиназы: строение, регуляция, роль в развитии патологических состояний // Медицина и образование в Сибири. - 2010. -№5.С.52-58.

70. Проваторов С.И., Арефьева Т.И., Кухтина Н.Б. и др. Маркёры воспаления - моноцитарный хемотаксический белок-1 и С-реактивный белок - в крови пациентов с острым коронарным синдромом и стабильной стенокардией напряжения // Терапевтический архив. - 2006. - №6(78). - С.66-69.

71. Рагино Ю.И., Баум В.А., Полонская Я.В. и др. Атеросклероз и окислительные процессы. Новые способы оценки окислительной модификации белков // Бюллетень СО РАМН. - 2006. - № 4 (122). - С. 67-74.

72. Рагино Ю.И., Душкин М.И. Простой метод исследования резистентности к окислению гепарин-осажденных Ь-липопротеинов сыворотки крови. // Клиническая лабораторная диагностика. -1998. -К. 3. -С. 6-9.

73. Рагино Ю.И., Баум В.А., Полонская Я.В. и др. Способ определения окислительной модификации фибриногена плазмы крови // Клиническая лабораторная диагностика. - 2007. - №1. - С.13-16.

74. Рагино Ю.И., Чернявский А.М., Тихонов А.В. и др. Уровни липидных и нелипидных биомаркеров в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом в Новосибирске // Российский кардиологический журнал. - 2009. - №2. - С.31-37.

75. Рагино Ю.И., Чернявский А.М., Полонская Я.В. и др. Воспалительно-деструктивные биомаркеры нестабильности атеросклеротических бляшек: исследования сосудистой стенки и крови //Кардиология. - 2012. - № 5(52). - С.37-41.

76. Рагино Ю.И., Чернявский А.М., Цымбал С.Ю. и др. Связь уровней воспалительно-деструктивных биомаркеров в крови при коронарном атеросклерозе с отдаленными результатами хирургической реваскуляризации миокарда // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - № 3(155). -С.289-293.

77. Ревякина В. А., Коростовцев Д. С. Атопический дерматит: роль цитокинов в механизмах развития // Аллергология. - 2000.- №1. - С. 40-48.

78. Регуляторное действие интерлейкинов при атеросклерозе / Коробов Г.А., Сазонова М.А., Орехов А.Н., Собенин И.А. / материалы трудов8-й Международной Телеконференции (Томск, 28 - 31 мая 2012 года).//«Актуальные проблемы современной науки».- 2012. - №2(1). -172с.

79. Репин В.С. Клеточные механизмы атеросклероза // Соровский образовательный журнал. - 1998. - №9. - С.34-38.

80. Розыходжаева Г.А., Усманова З. А. Взаимосвязь цинк-зависимых био- маркеров нестабильности атеросклеротической бляшки (ММП-9, ТИМП-1) и цинка у пациентов с каротидным атеросклерозом // Проблемы современной науки и образования. - 2015. -№2(32). - С.97-103.

81. Ройтенберг Г.Е., Дорош Ж.В., Шархун О.О. и др. Взаимосвязь полиморфизма гена TNF-a с клинико-лабораторными

проявлениями синдрома инсулинорезистентности // Профилактическая медицина. - 2011. - №2. -С.62-66.

82. Ройтман Е.В., Смоляницкий А.Я. Методы исследования системы гемостаза / Клиническая лабораторная аналитика (под ред. В.В. Меньшикова). - М: Лабпресс, - 2000. - С.156-345

83. Ройтман Е.В., Азизова О.А., Морозов Ю.А. и др.Влияние окисленного фибриногена на свертывающую систему крови // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, - 2004. -№5(138). - С.467-469.

84. Сафронов И.Д. , Рагино Ю.И., Куликов В.Ю. Роль жирорастворимых антиоксидантов в патогенезе атеросклероза // Бюллетень СО РАМН. - 2006. - №2(120). - С.43-46.

85. Севергина Л.О. Морфогенез нестабильной атеросклеротической бляшки и её роль в развитии острого коронарного синдрома // Архив патологии. - 2005. - №3. - С.51-54.

86. Серебров В.Ю., Акбашева О.Е., Канская Н.В и др. Эластин артерий в норме и при патологии // Вопросы реконструктивной и пластической хирургии. - 2002. - №3. - С.54-58.

87. Серик С.А., Волков В.И., Саламех Х.Н. Система цитокинов при хронической сердечной недостаточности - новая терапевтическая мишень? // Укр.терапевт.журн. - 2003. - №1. - С.14-18.

88. Симбирцев А.С. Биология семейства интерлекина-1 человека // Иммунология. - 1998. - №3. - С.9-17.

89. Симбирцев А. С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3, №2. - С. 16-21.

90. Соболева Г.М. , Шуршалина А.В., Сухих Г.Т. Активность матриксных металлопротеиназ -2 и -9 в сыворотке крови // Бюллетень эксперементальной биологии и медицины. - 2006. - №2(141). - С.210-213.

91. Соловьева Н.И. Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции // Биоорганическая химия. - 1998. - Т.24, №4. -С.245-255.

92. Сухоруков В.Н., Карагодин В.П., Орехов А.Н. Атерогенные модификации липопротеинов низкой плотности // Биомедицинская химия. - 2016. - № 4(62). - С.391-402.

93. Талаева ТВ, Братусь ВВ. Сосудистая кальцификация: реальность и гипотезы // Медицинская газета «Здоровье Украины ХХ1 век». - 2014. - №1(32). - С.56-60.

94. Титов В.Н., Кухарчук В.В. Дефицит в клетках эссенциальных полиеновых жирних кислот как основа патогенеза атеросклероза // Межд. мед.журн. - 2001. - № 2. - С. 19-28.

95. Титов В.Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие интерлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипотоламо-гипофизарной системы (обзор литературы) // Клиническая лабораторная диагностика. - 2003. - №12. - С.3-11.

96. Титов В.Н. Функциональная роль интимы артерий. Эндогенные, экзогенные патогены и специфичность атероматоза как воспаления / // Клин.лаб. диагн. - 2003. - №2. - С.23-37.

97. Титов В.Н., Ощепкова Е.В., Дмитриев В.А. Эндогенное воспаление и биохимические аспекты патогенеза артериальной гипертонии // Клин.лаб.диагн. - 2005. - №5. - С.3-10.

98. Титов В.Н. Регуляция перекисного окисления ту1уо как этапа воспаления. Олеиновая кислота, захватчики активных форм кислорода и антиоксиданты / В.Н.Титов // Клин.лаб.диагн. - 2005. - №6. -С.3-12.

99. Томова А.С. , Романова Ю.М., Гринцбург А.Л. Роль фактора некроза опухоли а во взаимодействии макро- и микроорганизма // Вестник РАМН. - 2005. - №1. - С.24-29.

100. Турна А.А., Девиченский В.М. Биохимические маркеры осложненного течения и неблагоприятного прогноза у больных острым коронарным синдромом // Вестник РУДН, серия Медицина.- 2011. - № 4.

- С.25-31

101. Факторы и механизмы развития коронарного атеросклероза/ Рагино Ю.И., Чернявский А.М., Волков А.М., Волкова И.И., Воевода М.И. - Новосибирск: Наука, - 2011.-168с.

102. Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы / И.С. Фрейдлин, А.А.Тотолян.- СПб: Наука, 2001. - 390с.

103. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции // Иммунология. - 2001. - №5. - С. 4-15.

104. Хаитов Р.М. , Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекций // Иммунология. - 2000. - №4. - С. 61-64.

105. Хаитов Р.М. Физиология иммунной системы / Р.М. Хаитов.

- М.: ВИНИТИ РАН, - 2001. - 224 с.

106. Харченко В.И., Какорина Е.П., Корякин М.В. и др Смертность от основных болезней системы кровообращения в России. Аналитический обзор данных Госкомстата, Минздрава России, ВОЗ и экспертных оценок по проблеме// Российский кардиологический журнал.- 2005.-№ 1.-С.5-15.

107. Хежева Ф.М., Мазур Н.А., Масенко В.П. Активность металлопротеиназы крови у больных артериальной гипертензией с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий // Кардиология. -2007. - №12. - С.10-14.

108. Чазов Е.И. Дизрегуляция и гиперреактивность организма как факторы формирования болезни // Кардиологический вестник. - 2006.

- №3(13). - С.1-9.

109. Чазова И.Е., Ощепкова Е.В. Об актуальных проблемах борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Аналитический вестник. - 2015. -№44(597). - С.4-9.

110. Черепахин Д.И., Базылев В.В., Евтюшкин И.А. и др. Современные маркеры в диагностике атеросклероза // Кардиология и сердечно сосудистая хирургия. - 2012. - № 3. - С.26-29.

111. Чурсина Т.В., Молчанов А.В., Михин В.П. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита у больных ИБС и возможности коррекции с помощью велотренировок по методике свободного выбора нагрузки // Терапевтический архив. - 2007. - №1. -С.48-52.

112. Шадрина А.С., Плиева Я.З., Кушлинский Д.Н. и др. Классификация, регуляция активности, генетический полиморфизм матриксных металлопротеиназ в норме и при патологии // Альманах клинической медицины. - 2017. -№45(4).С.266-279.

113. Шахнович Р.М., Басинкевич А.Б. Маркёры воспаления и ОКС // Кардиология СНГ. - 2005. - №3. - С.58-64.

114. Шичкин В. П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии // Иммунология. -1998. - №2. -С.9-13.

115. ШишкинаВ.С.,ЧеломбитькоМ.А.,ЕфремоваЮ.Еидр.Цитоки ны про- и антивоспалительной субпопуляции макрофагов и их значение в формировании и стабилизации атеросклеротических бляшек в сонных артериях человека // Кардиологический вестник. - 2014. - №4.- С.62-70.

116. Шлычкова Т.П., Жданов В.С., Карпов Ю.А. и др. Основные типы нестабильных атеросклеротических бляшек и их распространенность в коронарных артериях при остром инфаркте миокарда // Архив патологии. - 2005. - № 3. - С.24-28.

117. Шлычкова Т.П., Черпаченко Н.М., Чумаченко П.В. и др. Патоморфологические особенности атеросклеротических бляшек при остром коронарном синдроме // Кардиология. - 2003. - № 12. - С.42-46.

118. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Сафиуллина Н.Х. и др. Пункционная биопсия печени и возможности неинвазивного

мониторинга фиброза при хроническом вирусном гепатите С // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2002. - №1. - С.9-14.

119. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы её функционирования в норме и при патологии // Иммунология. - 1997. -№5. - С. 7- 14.

120. Ярилин А.А. Основы иммунологии -М: Медицина, 1999. -

608 с.

121. Ярмолинская М.И., Молотков А.С., Денисова В.М. Матриксные металлопротеиназы и ингибиторы: классификация, механизм действия // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. -№1(61). - С.113-125.

122. Adachi T., Hori S., Miyazaki K. et al. Inhibition of nitric oxide synthesis aggravates myocardial ischemia in hemorrhagic shock in constant pressure model//Shock. -1998. - №3(9).-P.204-209.

123. Alexopoulos N., Raggi P. Calcification in atherosclerosis // Nat. Rev. Cardiol.- 2009. - 6(11)-P.681-688.

124. Ambrose J.A., Srikanth S. Vulnerable plaques and patients: improving prediction of future coronary events // Am. J. Med. - 2010. -123(1). Р.10-16.

125. Andrew C. Newby Metalloproteinases promote plaque rupture and myocardial infarction: A persuasive concept waiting for clinical translation //Matrix Biology.- 2015. - 44-46. - P.157-166.

126. Armstrong E.J., Morrow D.A., Sabatine M.S. Inflammatory biomarkers in acute coronary syndromes: part I: introduction and cytokines. Circulation. - 2006. - 113 (6). - e72-75.

127. Armstrong E.J., Morrow D.A., Sabatine M.S. Inflammatory biomarkers in acute coronary syndromes: part II: acute-phase reactants and biomarkers of endothelial cell activation // Circulation. -2006. - 113 (7). -e152-155.

128. Ault K.A., Cannon C.P., Mitchell J. et al. Platelet activation in patients after an acute coronary syndrome: results from the TIMI-2 trial. Thrombolysis in myocardial infarction // J. Amer. Coll. Cardiology. - 1999. -33. - P. 634-639.

129. Aviram M. Macrophages, LDL oxidation and atherosclerosis // Atherosclerosis. - 1998. - 11. - P.483-492.

130. Back M., Ketelhuth D.F., Agewall S. Matrix metalloproteinases in atherothrombosis//ProgCardiovasc Dis. - 2010. - 52. -P.410-428.

131. Balaban R.S., Nemoto S., Finkel T. Mitochondria, oxidants, and aging. //Cell.- 2005.- 120(4).-P.483-495.

132. Baryshev V.B., Kulipanov G.N., Skrin sky A.N. Review of X-ray fl uorescent analysis using synchrotron radiation // Nucl. Instrum. Meth. Phys. Res.- 1986.- 246. -P.739-750.

133. Battinelli E., Loscalzo J. Nitric oxide induces apoptosis in megakaryocytic cell lines. // Blood. - 2000. - 95. -P.3451-3459.

134. Beal M.F. Oxidatively modified proteins in aging and disease // Free Radic. Biol. Med. - 2002. - 32 (9).- P.797-803.

135. Beckman J.A, Ganz J, Creager M.A. et al. Relationship of clinical presentation and calcification of culprit coronary artery stenosis // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2001. -21. - P.1618-1622.

136. Belgor F., Blann A., Neil D. et al. Localisation of members of the vascular endothelial growth factor family and their receptors in human atherosclerotic arteries // J. Clin. Pathol. - 2004. - 57. - P.266-272.

137. Bellayr I.H., Mu X., Li Y. Biochemical insights into the role of matrix metalloproteinases in regeneration: challenges and recent developments //NIH Public Access Author Manuscript. - 2010.

138. Bennett M.R. Apoptosis of vascular smooth muscle cells in vascular remodelling and atherosclerotic plaque rupture // Cardiovasc. Res.-1999. - 41. - p.361-368.

139. Bentzon JF, Otsuka F, Virmani Ret al. Mechanisms of plaque formation and rupture // Circ Res. - 2014. - 114(12). - P.1852-66.

140. Bevilacqua M. P., Pober J.S. Interleukin-1 acts on cultured human vascular endothelium to increase the adhesion of polymorphonuclear leykocytes and related leukocytecell lines // J. Clin. Invest. - 1989. - 76. -P.2003-2011.

141. Bhagat K., Villance P. Infection, inflammation and infarction: does acute endothelial dysfunction provide a link? // Lancet. - 1997. - 349. -P.1391-1392.

142. Bhakdi S., Torzewski M., Klouche M. et al. Complement and atherogenesis: binding of CRP to degraded, non-oxidized LDL enhances complement activation // Arterioscler. Thromb. Vascular. Biol. - 1999. - 19. -P.2348-2354.

143. Biasucci L.M., Liuzzo G., Fantuzzi G. et al. Increasing levels of Interleukin-1 Ra and Interleukin-6 during the first two days of hospitalisation in unstable angina are associated with increased risk of in-hospital coronary events // Circulation. - 1999. - 99. - P.2079-2084.

144. Biasucci L.M., Vitelli A., Liuzzo G. Elevated levels of IL-6 in unstable angina. // Circulation. - 1996. - 94. - P.874-877.

145. Bick R.L. Disseminated Intravascular Coagulation: A Review of Etiology, Pathophysiology, Diagnosis, and Management: Guidelines for Care // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2002. - 8 (1). - 1-31.

146. Bieche I., Asselah T., Laurendeau I. et al. Molecular profiling of early stage liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C virus infection // Virology. - 2005. - 332. - P.130-144.

147. Bjorkerud S., Bjorkerud B. Apoptosis is abundant in human atherosclerotic lesions, especially in inflammatory cells (macrophages and T cells), and may contribute to the accumulation of gruel and plaque instability // Am. J. Pathol.- 1996. - 149. -P.367-380.

148. Blake G. J., Ridker P.M. Novel clinical markers of vascular wall inflammation // Circ. Res. - 2001. - 89. - C.763-771.

149. Blake G.J., Ridker P.M. Inflammatory biomarkers and cardiovascular risk prediction // J. Intern. Med. - 2002. - 252. -283-294.

150. Blankenberg S., Rupprecht H.J. Cytomegalovirus infection with interleukin-6 response predicts cardiac mortality in patients with coronary disease // Circulation. - 2001. - 103. -C.2915-2921.

151. Blann A.D., H.Lip G.Y. The endothelium in atherothrombotic disease assessment of function, mechanisms and clinical implications // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 1998. - 9. - P. 297-306.

152. Blomback B. Fibrinogen and fibrin - proteins with complex roles in hemostasis and thrombosis // Thromb. Res. - 1996 -83. -P. 1-75.

153. Bonanno E., Mauriello A., Partenzi A. et al. Flow cytometryanalisis of atherosclerotic plaque cells from human carotids: a validation study // Cytometry. - 2000. - 39(2). - P. 158-165.

154. Bonaterra G.A., Zügel S., Kinscherf R. Novel systemic cardiovascular disease biomarkers // Curr. Mol. Med. - 2010. - 10(2). -P.180-205.

155. Borekci A, Gur M, Turkoglu C. Oxidative Stress and Spontaneous Reperfusion of Infarct-Related Artery in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction// Clin Appl Thromb Hemost. - 2014.

156. Boren J., Gustaffson M., Skalen K., et al. Role of extracellular retention of low density lipoproteins in atherosclerosis // Curr. Opin. Lipidol. -2000. - 11(5) - P. 451-456

157. Bories GFP, Leitinger NMacrophage metabolism in atherosclerosis // FEBS Lett. - 2017. - 591(19). P.3042-3060.

158. Borissoff J.I, Joosen I.A., Versteylen M.O. et al. Accelerated in vivo thrombin formation independently predicts the presence and severity of CT angiographic coronary atherosclerosis // J Am Coll Cardiol Img. - 2012. -5. - P.1201-1210.

159. Boyle J.J. Association of coronary plaque rupture and atherosclerotic inflammation // J.Pathol. - 1997. - 181(1). - P.93-99.

160. Braunersreuther V., Mach F., Steffens S. The specific role of chemokines in atherosclerosis // Thromb. Haemost. - 2007. - 97(5). - 714-721.

161. Brew K., Nagase H. The tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs): An ancient family with structural and functional diversity //NIH Public Access Author Manuscript. - 2011.

162. Brinckerhoff C.E., Matrisian L.M. Matrix metalloproteinases: a tail of a frog that became a prince // Nature Reviews Molecular Cell Biology. -2002. - 3. - P. 207-214.

163. Bruins Slot M.H., Reitsma J.B., Rutten F.H. et al. Heart-type fatty acid-binding protein in the early diagnosis of acute myocardial infarction: a systematic review and meta-analysis // Heart. - 2010. - 96(24). -P.1957-1963.

164. Budoff M.J., Raggi P. Coronary artery disease progression assessed by electron-beam computed tomography // Am. J. Cardiol. - 2001. 88(2A). - P.46E-50E.

165. Budoff M.J, Shaw L.J, Liu S.T. et al. Long-term prognosis associated with coronary calcification: observations from a registry of 25,253 patients// J Am Coll Cardiol. - 2007. - 49. - P.1860-1870.

166. Burleigh M.C., Briggs A.D., Lendon C.L. et al. Collagen types I and III, collagen content, GAGs and mechanical strength of human atherosclerotic plaque caps: span-wise variations // Atherosclerosis. 1992. -96. - P.71-81.

167. Camejo G, Fager G, Rosengren B, Hurt-Camejo E, Bondjers G. Binding of low density lipoproteins by proteoglycans synthesized by proliferating and quiescent human arterial smooth muscle cells // J Biol Chem. - 1993. -268(19). -P.14131-7.

168. Carbone G.L., Mauriello A., Christiansen M. et al. Unstable carotid plaque: biochemical and cellular marker of vulnerability // Ital. Heart J. - 2003. - 4(5). - P. 398-406.

169. Carson W.E.,Giri J.G. Interleukin (IL) 15 is a novel cytokine that activates human natural killer cells via components of the IL-2 receptor // J. Exp. Med. - 1994. - 180. - C.1395-1403.

170. Castell J.V., Gomez-Lechon M.J., David M. et al. Interleukin-6 is the major regulator of acute phase protein synthesis in adult human hepatocytes // FEBS Lett. - 1989. - 24. - P. 237-239.

171. Castellanos M., Leira R., Serena J. et al. Plasma metalloproteinase-9 concentrationpredicts hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke // Stroke. - 2003. - 34(1). - P.40-46.

172. Castrillo A., Tontonoz P. Nuclear receptors in macrophage biology: at the crossroads of lipid metabolism and inflammation // Cell Dev. Biol. - 2004 - 20. - P.455-480.

173. Cavallo M. G., Rozzilli P., Thorpe R. Cytocines and autoimmunity // Clin. Exp. Immunol. - 1994. - 1. - P.1-7.

174. Cho K.H. Biomedicinal implications of high-density lipoprotein: its composition, structure, functions, and clinical applications.// BMB Rep. - 2009. - 42(7). - 393-400.

175. Cieplak P., Strongin A.Y. Matrix metalloproteinases - From the cleavage data to the prediction tools and beyond //BiochimBiophysActa. -2017. - 1864(11 Pt A). -P.1952-1963.

176. Colavitti R. , Finkel T. Reactive oxygen species as mediators of cellular senescence//IUBMB Life.- 2005.- 57(4).-P.277-281.

177. Collin J, Gossl M, Matsuo Y et al. Osteogenic monocytes within the coronary circulation and their association with plaque vulnerability in patients with early atherosclerosis //Int J Cardiol. 2014. - 181. - P.57-64.

178. Colodgie F.D., Burke A.P., Farb A. et al. Differential accumulation of proteoglycans and hyaluronan in culprit lesions. Insights into

plague erosion // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2002. - 22. - P. 16421648.

179. Cominacini L., Garbin U., Cenci B. et al. Predisposition to LDL oxidation during copper-catalyzed oxidative modification and its relation to a-tocopherol content in humans // Clin.Chem.Acta. - 1991. - 204. - P.57-68.

180. Cromwell W.C., Barringer T.A. Low-density lipoprotein and apolipoprotein B: clinical use in patients with coronary heart disease // Curr. Cardiol. Rep.- 2009. - 11(6). - P.468-475.

181. Cuspidi C. Metabolic syndrome and target organ damage: role of blood pressure / C. Cuspidi, C. Sala, A. Zanchetti // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. - 2008. - 6 (5). - P. 731-743.

182. Danesh J, Wheeler JG, Hirschfield GM, et al. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease //N Engl J Med. - 2004. - 350. - P. 1387-1397.

183. Dangas G., Mehran R., Harpel P.C. et al. Lipoprotein(a) and inflammation in human coronary atheroma: association with the severity of the clinical presentation // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. - 32. - P.2035-2042.

184. Damluji A.A., Ramireddy A., Al-Damluji M.S. et al. Association between anti-human heat shock protein-60 and interleukin-2 with coronary artery calcium score. Heart.-2015/- 101(6).-P.436-41.

185. Daskalopoulou S.S., Daskalopoulos M.E., Theocharis S. et al. Metallothionein expression in the high-risk carotid atherosclerotic plaque // Curr. Med. Res. Opin. - 2007. - 23 (3). -P.659-670.

186. Davaine J-M, Quillard T, Chatelais M et al. Bone Like Arterial Calcification in Femoral Atherosclerotic Lesions: Prevalence and Role of Osteoprotegerin and Pericytes// Eur J Vasc Endovasc Surg. - 2016. - 51. -P.259-267.

187. Davies M.J. Coronary disease: The pathophysiology of acute coronary syndromes // Heart. - 2000. - 83. - P. 361-366.

188. Davies M.J. Reactive oxygen species, metalloproteinases, and plaque stability // Circulation. - 1998. - 97. - P. 2382-2383.

189. Davignon J., Gans P. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis // Circulation. - 2004. - 109. - P.27-32.

190. de Boer O.J., van der Wal A.C., Teeling P. et al. Leucocyte recruitment in rupture prone regions of lipid-rich plaques: a prominent role for neovascularisation? // Cardiovasc.Res. - 1999. - 41(2). - P.443-449.

191. De Rosa S., Cirillo P., Paglia A. et al. Reactive oxygen species and antioxidants in the pathophysiology of cardiovascular disease: does the actual knowledge justify a clinical approach? // Curr. Vasc. Pharmacol. - 2010. - 8(2). - P.259-275.

192. Demer LL, Watson KE, Boström K. Mechanism of calcification in atherosclerosis // Trends Cardiovasc. Med. - 1994. - 4(1). - P. 45-49.

193. De Nooijer R., Verkleij C.J., von der Thüsen J.H. et al. Lesional overexpression of matrix metalloproteinase-9 promotes intraplaque hemorrhage in advanced lesions but not at earlier stages of atherogenesis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2006 - 26(2). -P.340-346.

194. Detrano R., Guerci A.D., Carr J.J. et al. Coronary calcium as a predictor of coronary events in four racial or ethnic groups// N. Engl. J. Med. -2008 - 358. - P.1336-45.

195. Dinarello C.A. Cytokin-1. Cytokine Growh Factor // Rev.-1997. - 8. - P.253-265.

196. Ding R., Gao W., Ostrodci D.H., He Z. et al. Effect of interleukin-2 level and genetic variants on coronary artery disease// Inflammation.- 2013.- 36(6).-P.1225-31

197. DiplockA. T. Antioxidant nutrients and disease prevention: an overview//Am. J. Clin. Nutr. - 2000. - 73. - P. 36-40.

198. Doherty TM, Fitzpatrick LA, Inoue Det al. Molecular, endocrine and genetic mechanisms of arterial calcification / T. M. Doherty [et al] // Endocr. Rev. - 2004. - 25 (4). -P.629-672.

199. Donald D., Heistad M.D. Unstable Coronary-Artery Plaques // N.Engl.J.Med. - 2003. - 24(11). - P.2285-2288.

200. Edep M.E., Shirani J., Wolf P. et al. Matrix metalloproteinase expression in nonrheumatic aortic stenosis// Cardiovasc Pathol. - 2000. - 9(5).

- P.281-287.

201. Ehara S, Kobayashi Y, Yoshiyama M. et al. Spotty calcification typifies the culprit plaque in patients with acute myocardial infarction: an intravascular ultrasound study// Circulation. - 2004. - 110. -P.3424-29.

202. Empana J.-P., Canoui-Poitrine F., Luc G. et al. On behalf of the PRIME Study Group. Contribution of novel biomarkers to incident stable angina and acute coronary syndrome: the PRIME Study // Eur. Heart J. - 2008.

- 29. -P.1966-1974.

203. Erling F., Shah P.K., Fuster V.Coronary Plaque Disruption // Circulation. - 1995. - 92. - P. 657-671.

204. Feingold K.R., Hardardottir I., Grunfeld C. Beneficial effects of cytokine induced hyperlipidemia//Z Ernahrungswiss.- 1998.-37(1).-P.66-74.

205. Ferencik M., Chatzizisis Y.S. Statins and the coronary plaque calcium "paradox":Insights from non-invasive and invasive imaging// Atherosclerosis. - 2015. - 241(2). -P.783-5.

206. Festa A., Dagostino R., Howard G. et al. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome - The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) // Circulation. - 2000. - 102. - P. 4247.

207. Finkel T. Oxygen radicals and signaling.Curr Opin Cell Biol.-1998.- 10(2).-P.248-253.

208. Fishman D, Faulds G., Humphries S. The effect of novel polymorphism in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription and plasma IL-6 levels, and an association with systemiconset juvenile chronic arthritis // J. Clin. Invest. - 1998. - 102. - P.1369-1372.

209. Flex A., Geatani E., Pola R. The-174 G/C polymorphism of the interleukin-6 gene promoter is associated with peripheral artery occlusive disease // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. - 2002. - 24. - P.264-268.

210. Flex A., Wincelmann B.R., Hoffmann M.M. The interleukin-6 G(-174)C promoter polymorphism in the LURIC cohort: no association with plasma interleukin-6, coronary artery disease, and myocardial infarction // J. Mol. Med. - 2002. - 80. -P.507-513.

211. Fruchart J.-C. Pathophysiology of stages of development of atherosclerosis / Handbook of dyslipidemia and atherosclerosis // France, University of Lille, - 2003. - Part 1. -65p.

212. Funayama H., Ishikawa S., Kubo N. et al. Increases in interleukin-6 and matrix metalloproteinase-9 in the infarct-related coronary artery of acute myocardial infarction // Circ. J. - 2004. - 68. - P. 451-454.

213. Fuster V., Badimon L., Badimon J. et al. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes// New Engl. J. Med.

- 1992. - 326. - P. 242-250.

214. Gadeau A.P., Chaulet H., Daret D. et al. Time course of osteopontin, osteocalcin, and osteonectin accumulation and calcification after acute vessel wall injury // J. Histochem. Cytochem. - 2001. - 49. - 79-86.

215. Galis Z.S., Khatri J.J. Matrix metalloproteinases in vascular remodelling and atherogenesis: the good, the bad, and the ugly // Circ. Res. -2002. - 90. - P. 251-262.

216. Galis Z.S., Muszynski M., Sukhova G.K. et al. Enhanced expression of vascular matrix metalloproteinases induced in vitro by cytokines and in regions of human atherosclerotic lesions // Ann. NY. Acad. Sci. - 1995.

- 748. - P.501-507.

217. Galis Z.S., Sukhova G.K., Libby P. Microscopic localization of active proteases by in situ zymography: detection of matrix metalloproteinase activity in vascular tissue // FASEB J. - 1995. - 9. - 974-980.

218. Galkina E. and Klaus L. Immune and Inflammatory Mechanisms of Atherosclerosis//Annu Rev Immunol. -2009 .-27.-P.165-197.

219. Gasior Z , Pysz P , Dabek J. A contemporary role of coronary artery calcium scoring in the assessment of the risk for coronary artery disease //Pol Arch Med Wewn. - 2007. - 117. - P.31-34.

220. Genereux P., Madhavan M.V., Mintz GS.et al . Ischemic Outcomes After Coronary Intervention of Calcified Vessels in Acute Coronary Syndromes Pooled Analysis From the HORIZONS-AMI (Harmonizing Outcomes With Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction) and ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy) Trials // JACC. - 20l4. - 63(I8). -P.I845-1854.

221. Gianturco S.H., Bradley W.A. Atherosclerosis: cell biology and lipoproteins//Curr Opin Lipidol.- 1994.- 5(5).-P.313-318.

222. Gidron Y., Gilutz H., Berger R. et al. Molecular and cellular interface between behavior and acute coronary syndromes // Cardiovasc. Res. - 2002. - l(56). - P. 15-21

223. Gilmont R.R., Dardano A., Engle J.S. et al. TNF a -potentiates oxidant and reperfusion-induced endothelial cell injury // J.of Surg.Res. -1996. - G1(1). - P.175-182.

224. Ginsberg HN. New perspectives on atherogenesis. Role of abnormal triglycerid-rich lipoprotein metabolism //Circulation. - 2002. - 106. -P.2137-42.

225. Go A.S., Mozaffarian D., Roger V.L. et al. Heart disease and stroke statistics - 2014 update: a report from the American Heart Association // Circulation. - 2014. - 129(3). -e28-e292.

226. Gossl M., Modder U.I., Atkinson E.J. et al. Osteocalcin expression by circulating endothelial progenitor cells in patients with coronary atherosclerosis // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - 52(16). -P.1314-1325.

227. Gottsater A., Forsblad J., Matzsch T. et al. Interleukin-1 receptor antagonist is detectable in human carotid artery plaques and is related

to triglyceride levels and Chlamydia pneumoniae IgA antibodies // J. Intern. Med. - 2002. - 251(1). -P.61-68.

228. Gough P.J., Gomez I.G., Wille P.T., Raines E.W. Macrophage expression of active MMP-9 induces acute plaque disruption in apo-E-deficient mice // J. Clin. Invest. - 2006. - 116(1). -P.59-69.

229. Graham I., Atar D., Borch-Johnsen K. et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. - 2007. - 14 Suppl 2. - E1-40.

230. Greenland P, LaBree L, Azen SP et al. Coronary artery calcium score combined with Framingham score for risk prediction in asymptomatic individuals //JAMA. - 2004. - 291. - P.210-215.

231. Greenland P., Bonow P.O., Brundage B.H. et al. ACCF/AHA Clinical Expert Consensus Document on Coronary Artery Calcium Scoring By Computed Tomography in Global Cardiovascular Risk Assessment and in Evaluation of Patients With Chest Pain // JACC - 2007. - 49(3). -P.378-402.

232. Grundy S.M., Cleeman J.I., Bairey Merz C.N. et al. Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines // Circulation. - 2004. - 110(2). -P.227-239.

233. Gu C., Wang F., Hou Z. et al. Sex-relateddifferencesinserum matrix metalloproteinase-9 screening non-calcified and mixed coronary atherosclerotic plaques in outpatients with chest pain//Heart Vessels. -2017. -32(12). -P.1424-1431.

234. Gupta N., Gill K., Singh S. Paraoxonases: structure, gene polymorphism &role in coronary artery disease // J. Med. Res. - 2009. -130(4). -P.361-368.

235. Gururajan P., Gurumurthy P., Nayar P. et al. Heart fatty acid binding protein (H-FABP) as a diagnostic biomarker in patients with acute coronary syndrome // Heart Lung Circ. - 2010. - 19(11). -P.660-664.

236. Haas M.J., Mooradian A.D. Regulation of high-density lipoprotein by inflammatory cytokines: establishing links between immune dysfunction and cardiovascular disease // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2010. -26(2). -P.90-99.

237. Halliwell B. Antioxidants: the basics--what they are and how to evaluate them // Adv Pharmacol.- 1997.-38(3).-P.20.

238. Halpert I., Sires U. I., Roby J. D. et al. Matrilysin is expressed by lipid-laden macrophages at sites of potental rupture in atherosclerotic lesions and localizes to areas ofversican deposition, a proteoglycan Substrate for the enzyme// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1996. - 93. - P. 9748-9753.

239. Han RI, Wheeler TM, Lumsden AB et al. Morphometric analysis of calcification and fibrous layer thickness in carotid endarterectomy tissues //Comput Biol Med. - 2016. - 70. -P.210-219.

240. Harel-Bellan A., Durum S. Specific inhibition of lymphokine biosinthesis and autocrine growth using antisense oligonucleotides in Th1 and Th2 helper T cell clones // J. Exp. Med. - 1988. - 175. - P.2309-2318.

241. Harris T.B., Ferrucci L., Tracy R.P. Mortality risk associated with elevated interleukin-6 and C-reactive protein in old age // Am. J. Med.-1999. - 106. - P.506-512.

242. Harrison D.G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction // J. Clin. Invest. - 1997. - 19. - P. 23-27.

243. Hasdai D. , Scheinowitz M. Increased serum concentration of interlekin-1p in patient with coronary artery disease // Heart. - 1996 - 76. - P.-24-28.

244. Hayden M. R, Tyagi S. C. Arteriogenesis: angiogenesis within unstable atherosclerotic plague - interactions with extracellular matrix // Curr. Interv. Cardiol. Rep. - 2000. - 2. - P.218-227.

245. Hayek T., Oiknine J., Dankner G. et al. HDL apolipoprotein A-I attenuates oxidative modification of low-density lipoprotein:studies in transgenic mice // Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem. - 1995. - 33. - P.721-725.

246. Chen M.C.,Chen C.J., Yang C.H. et al. Interleukin-18: a strong predictor of the extent of coronary artery disease in patients with unstable angina//Heart Vessels.- 2007.-22(6).-371-5

247. Heinecke J.W. Oxidants and antioxidants in the pathogenesis of atherosclerosis: implications for the oxidized low density lipoprotein hypothesis // Atherosclerosis. - 1998. - 141. - P.1-15.

248. Heistad D.D. Unstable coronary artery plaques // New Engl. J. Med. - 2003. - 349. -P.2285-2297.

249. Higgins CL, Isbilir S, Basto P et al. Distribution of alkaline phosphate, osteopontin, RANK ligand and osteoprotogerin in calcified human carotid atheroma// Protein J. - 2015. - 34(5). - P.315-28.

250. Hirano T., Akira S. Biological and clinical aspects of interlleukin-6 // Immunology Today. - 1990. - 11. - P.443-449.

251. Hoff J.A, Daviglus ML, Chomka E.V, Krainik A.J., Sevrukov A, Kondos G.T. Conventional coronary artery disease risk factors and coronary artery calcium detected by electron beam tomography in 30,908 healthy individuals// Ann Epidemiol. - 2003. - 13. - P.l63-169.

252. Hofmann Bowman M.A, McNally E.M. Genetic pathways of vascular calcification// Trends Cardiovasc Med. - 2012. - 22. - P.93-98.

253. Holschermann H., Tillmanns H., Bode C. Pathophysiology of acute coronary syndrome // Hamostaseologie. - 2006. - 26(2). -P.99-103.

254. Howarth P.H. ABC of allergies. Pathogenic mechanisms: a rational basis for treatment//BMJ.- 1998.- 316(7133).-P.758-761.

255. Howarth P.H., Babu K.S., Arshad H.S. et al. Tumour necrosis factor (TNFalpha) as a novel therapeutic target in symptomatic corticosteroid dependent asthma //Thorax.- 2005.- 60. - 12.-P.1012-1020.

256. Hrabec E., Strek M., Nowak D. et al. Elevated level of circulating matrix metalloproteinase-9 in patients with lung cancer // Respir. Med. - 2001. - 95. - P.1-4.

257. Huang H., Virmani R., Younis H. et al. The impact of calcification on the biomechanical stability of atherosclerotic plaques// Circulation. - 2001. - 103. -P.1051-6.

258. Huang W.C., Sala-Newby G.B., Susana A.et al. Classical macrophage activation up-regulates several matrix metalloproteinases through mitogen activated protein kinases and nuclear factor-KB // PLoS One. - 2012. -7(8). - e42507.

259. Huo Y., Hafezi-Moghadam A., Ley K. Role of vascular cell adhesion molecule-1 and fibronectin connecting segment-1 in monoculate rolling and adhesion on early atherosclerotic lesions // Circ Res. - 2000. - 87. -P. 153-159.

260. Inoue S., Shibata Y., Kishi H. et al. Low arterial bloodoxygenation is associated with calcification of the coronary arteries in patients with chronic obstructive pulmonary disease //Respiratory Investigation. - 2015. - 53(3). - P.111-6.

261. Intengan H.D., Thibault G., Li J.S. et al.Resistance artery mechanics, structure, and extracellular components in spontaneously hypertensive rats: effects of angiotensin receptor antagonism and converting enzyme inhibition //Circulation.- 1999.- 100(22).-P.2267-2275.

262. Jander S., Sitzer M., Schumann R. et al. Inflammation in highgrade carotid stenosis // Stroke. - 1998. - 29. - P.1625-1630.

263. Jerrard-Dunne P., Sitzer M., Risley P. Interleukin-6 promoter polymorphism modulates the effects of heavy alcohol consumption on early atherosclerosis: the Carotid Atherosclerosis Progression Study (CAPS) // Stroke. - 2003. - 34. - P.402-407.

264. Jeziorcka M., Woolley D.E. Local neovascularization and cellular composition within vulnerable regions of atherosclerotic plaques of human carotid arteries // J. Pathol. - 1999. - 188(2). - P. 189-196.

265. Johnson C., Galis Z.S. Matrix metalloproteinase-2 and -9 differentially regulate smooth muscle cell migration and cellmediated collagen organization // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2004. - 24(1). -P.54-60.

266. Johnson J.L. Metalloproteinases in atherosclerosis//Eur J Pharmacol. -2017. -816. - P.93-106.

267. Kajiwara K., Ueda H., Yamomoto H. et al. Tenascin-C is associated with coronary plaque instability in patients with acute coronary syndromes // Circ. J. - 2004. - 68. - P. 198-203.

268. Kalela A., Koivu T.A., Hoyhtya M. et al.Association of serum MMP-9 with autoantibodies against oxidized LDL // Atherosclerosis. - 2002. -160(1). - P. 161-165.

269. Kalela A., Koivu T.A., Sisto T. et al.Serum matrix metalloproteinase-9 concentration in angiographically assessed coronary artery disease // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 2002. - 62. - P.337-342.

270. Kanda T., Hirao Y., Oshima S. et al. Interleukin-8 as a sensitive marker of unstable coronary artery disease // Am.J.Cardiol. - 1996. - 77. -P.304-307.

271. Kaski J.C., E.G.Zouridakis Inflammation, infection and acute coronary plaque events // Eur. Heart J. - 2001. - 3 (Suppl. I). - P. 10-15.

272. Kataoka Y, Wolski K, Uno K, Puri R, Tuzcu EM, Nissen SE, Nicholls SJ. Spotty calcification as a marker of accelerated progression of coronary atherosclerosis: insights from serial intravascular ultrasound //J Am Coll Cardiol. - 2012. - 59(18). -P.1592-7.

273. Katsuda S., Kaji T. Atherosclerosis and extracellular matrix // J. Atheroscler Thromb. - 2003. - 10. - P.267-274.

274. KeaneyJ. F., Simon D.I., Freedman J.E. Vitamin E and vascular homeostasis: implications for atherosclerosis // FASEB J. - 1999. - 13(9).-P. 965-975.

275. Kedhi E, Joesoef KS, McFadden E et al. Second-generation everolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in real-life practice (COMPARE): a randomised trial // Lancet. - 2010. - 375. -P.201-209.

276. Keith M., Channon H., Sheng Qian, George S.E. Nitric oxide synthase in atherosclerosis and vascular injury // Thromb. Vasc. Biol. - 2000. -20. - P.1873-1881.

277. Kelly E.A., Busse W.W., Jarjour N.N. Increased matrix metalloproteinase-9 in the airway after allergen challenge // Am.J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - 162. - P. 1157-1161.

278. Keys A., Taylor H.L., Blackburn H. et al. Mortality and coronary heart disease among men studied for 23 years //Arch Intern Med.-1971.- 128(2).-P.201-214.

279. Khaled A., Durum S. K. The role of cytokines in lymphocyte homeostasis // Techniques. - 2002. - 33. - P. 40-45.

280. Khansari N., Shakiba Y., Mahmoudi M. Chronic inflammation and oxidative stress as a major cause of age-related diseases and cancer // Recent Pat. Inflamm. Allergy Drug Discov. - 2009. - 3(1). -P.73-80.

281. Kiani A.N., Magder L.S., Post WS. et al.Coronary calcification in SLE: comparison with the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis //Rheumatology. - 2015. - 54(11). -P.1976-81.

282. Kikushi J., Migita M., Takaki S. et al. Biochemical and functional characterization of soluble form of IL-5 receptor alpha (sIL-5R alpha). Development of ELISA system for detection of sIL-5R alpha // J Immunol Methods. - 1994. - 167. - P.289-298.

283. Kocks M. M., Herman A.G.Apoptosis in atherogenesis: implications for plaque destabilization // Eur. Heart J. - 1998. - 19. - P.23-28.

284. Koenig W. Atherosclerosis involves more than just lipids: focus on inflammation // Eur. Heart J. - 1999. - 1(Suppl. T). - P. 19-26.

285. Koenig W. Fibrinogen in cardiovascular disease: an update // Thromb. Haemost. - 2003. - 89. - 601-609.

286. Kofler S., Nickel T., Weis M. Role of cytokines in cardiovascular diseases: a focus on endothelial responses to inflammation // Clinical Science. - 2005. - 108. - 205-213.

287. Kolmakova A., Kwiterovich P., Virgil D. et al. Apolipoprotein C-1 induces apoptosis in human aortic smooth muscle cells via recruiting neutral sphingomyelinase // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2004 - 24. -P.264-269.

288. Koukkunen H., Penttila K., Kemppainen A.et al. C-reactive protein, fibrinogen, interleukin-6 and TNF-alpha in the prognostic classification of unstable angina pectoris // Ann. Med. - 2001. - 33. -P.37-47.

289. Kragel A.H., Reddy S.G., Wittes J.T. et al. Morphometric analysis of the composition of atherosclerotic plaques in the four major epicardial coronary arteries in acute myocardial infarction and in sudden coronary death // Circulation. - 1989. - 80. - P. 1747-1756.

290. Kraml P. The role of iron in the pathogenesis of atherosclerosis // Physiol Res. - 2017. - 66(Sup.1). - S55-S67.

291. Kronenberg F., Kronenberg M.F., Kiechl S. et al. Role of lipoprotein(a) and apolipoprotein(a) in atherogenesis: prospective results from the Bruneck study //Circulation. - 1999. - 100. -P.1154-1161.

292. Krzesniak-Wszola N., Bielecki K. Matrix metalloproteinases // Pol Merkur Lekarski - 2006. - 20(2). - P.220-227.

293. Kullo I.J., Edwards W.D., Schwartz R.S. Vulnerable plaque: pathobiology and clinical implications // Ann Intern Med. - 1998. - 129. -P.1050-1060.

294. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, Niskanen LK, Kumpusalo E, Tuomilehto J, Salonen JT.The metabolic syndrome and total

and cardiovascular disease mortality in middle-aged men // JAMA. - 2002. -288(21). -P.2709-16.

295. Lawson C., Wolf S. ICAM-1 signaling in endothelial cells // Pharmacol. Rep. - 2009. - 61(1). -P.22-32.

296. Lee Eun-Jung , Moon Pyong-Gon, Baek Moon-Chang , Kim Hee-Sun. Comparison of the Effects of Matrix Metalloproteinase Inhibitors on TNF-a Release from Activated Microglia and TNF-a Converting Enzyme Activity //Biomolecules Therapeutics. - 2014. - 5. -P.414-419.

297. Leger C. Prevention of cardiovascular risk by vitamin E // Ann. Biol. Clin. (Paris) - 2000. - 58(5). - P.527-540.

298. Leszczynska A, O'Doherty A, Farrell E et al. Differentiation of Vascular Stem Cells Contributes to Ectopic Calcification of Atherosclerotic Plaque //Stem Cells. - 2016. - 34(4). - P.913-23.

299. Leta G.C., Mourao P.A., Tovar A.N. Human venoue and arterial glycosaminoglycans have similar affinity for plasma low-density lipoproteins // Biochim. Biophys. Acta.-2002. - 1586(3). - P. 243-253

300. Levine R.L., Garland D., Oliver C.N. et al. Determination of carbonyl content in oxidatively modified proteins // Methods Enzymol. - 1990. - 186.-P.464-478.

301. Levy Y., Ben-Amotz A., Aviram M. Effect of dietary supplementation of ß-caroten to humans on its binding to plasma LDL and on the lipoprotein susceptibility to undergo oxidative modification: comparison of the synthetic all transisomer with the natural algae ß-carotene // J.Nutr.Envir.Med. - 1995. - 5. - P.13-22.

302. Li H., Forstermann U. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease // J. Pathol. - 2000. - 190(3). -P.244-254.

303. Liauder L., Soriano F.G., Szabo C. Biology of nitric oxide signaling // Crit. Care Med. - 2000. - 28. -P.37-52.

304. Libby P. Heart Disease: A textbook of Cardiovascular Medicine // Philadelphia. - 2001. - P. 995-1009.

305. Libby P. Inflammation in atherosclerosis // Nature. - 2002. -420.

- P.868-874.

306. Libby P., Ridker P., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis // Circulation. - 2002. - 105. - P.-1135-1147.

307. Libby P., Okamoto Y., Rocha V.Z., Folco E. Inflammation in atherosclerosis: transition from theory to practice. // Circ. - 2010. - 74(2). -P.213-220.

308. Libby P. How does lipid lowering prevent coronary events? New insights from human imaging trials // Eur Heart J. - 2015. - 36. - 472-4.

309. Lijnen H.N. Extracellular proteolysis in the development and progression of atherosclerosis // Biochem.Soc. - 2002. - 30(2). - P.163-167.

310. Liu H, Xu H, Huang K. Selenium in the prevention of atherosclerosis and its underlying mechanisms // Metallomics. - 2017. - 9(1).

- P.21-37.

311. .

312. Liynen H.R. Extracellular proteolysis in the development and progression of atherosclerosis // Biochem. Soc. - 2002. - 30(2). -P.163-167.

313. Loftus I.M. Increased matrix MMP-9 activity in unstable carotid plaques: a potential role in acute plaque disruption // Stroke. - 2000.31. - P.40-47.

314. Loppnow H., P.Libby Comparative analisis of cytokine induction in human vascular endothelial and smooth muscle cells // Lymphokine Res. - 1989. - 8. -P.293-299.

315. Lowry H., Roenbrought N.J., Farr A.L. et al. Protein measurement with the Folin phenol reagent // J.Biol.Chem. - 1951. - 193(1). -P.265-275.

316. Luscher T.F., Tschudi M.R., Wenzel R.R. et al. Endotheliale dysfunction und stickstoffmonoxid (NO; Nitric Oxide) // Internist. - 1997. -38. - P. 411-419.

317. Mackness B., Mackness M.I., Arrol S. et al.Serum paraoxonase (PON1) 55 and 192 polymorphism and paraoxonase activity and concentration in non-insulin dependent diabetes mellitus //Atherosclerosis.- 1998.- 139(2).-P.341-350.

318. Mackness M.I., Mackness B., Durrington P.N. et al. Paraoxonase:biochemistry, genetics and relationship to plasma lipoproteins // Curr.Opin.Lipid. - 1996. - 7. - P.69-76.

319. Madamanchi N.R., Runge M.S. Mitochondrial dysfunction in atherosclerosis//Circ Res.- 2007.-100.-P.460 - 473

320. Maldonado N., Kelly-Arnold A, Vengrenyuk Y. et al. A mechanistic analysis of the role of microcalcifications in atherosclerotic plaque stability: potential implications for plaque rupture //Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012. - 303. -P.6l9-628.

321. Mysliwska J, Suchanek H. Plasma interleukin (IL)-18 concentrations is elevated in patients with previous myocardial infarction and related to severity of coronary atherosclerosis independently of C-reactive protein and IL-6. Atherosclerosis.-.2007.- 195(2).-415-6.

322. Mallat Z., Hugel B., Ohan J. et al. Shed membrane microparticles with procoagulant potential in human atherosclerotic plaques: a role for apoptosis in plaque thrombogenicity // Circulation. - 1999. - 99. - 348353.

323. Mallat Z., Tedgui A. Apoptosis in the vasculature: mechanisms and functional importance // Br. J. Pharmacol. - 2000. - 130. - 947-962.

324. Mas S., Touboul D., Brunelle A. et al. Lipid cartography of atherosclerotic plaque by cluster-TOF-SIMS imaging // The Analyst. - 2007. -132. - P.24-26.

325. Maseri A., Cianflone D. Inflammation in acute coronary syndromes // Eur. Heart J. - 2002. - 4. (Suppl. B). - P. 8-13.

326. Matter H., Schudok M. Recent advances in the design of matrix metalloprotease inhibitors // Curr. Opin. Drug Discov. Devel. - 2004. - 7. -P.513-535.

327. Mazzone A., Vezzoli M. Plasma levels of interleukin 2, 6, 10 and phenotypic characterization of circulating T limphocites in ischemic heart disease // Atherosclerosis. - 1999. - 145. - P.369-374.

328. McCann C.J., Glover B.M., Menown I.B. et al. Novel biomarkers in early diagnosis of acute myocardial infarction compared with cardiac troponin T // Eur. Heart J. - 2008. - 29(23). -P.2827-2828.

329. Menegazzo L., Poncina N., Albiero M. et al. Diabetes modifies the relationships among carotid plaque calcification, composition and inflammation// Atherosclerosis. - 2015. - 241. -P.533-8.

330. Messika-Zeitoun D., Serfaty J., Brochet E.et al, Multimodal assessment of the aortic annulus diameter: implications for transcatheter aortic valve implantation // J Am Coll Cardiol.- 2010.- 55(3).-P.186-94.

331. Montero I., Orbe J., Varo N., Beloqui O., Monreal J.I., Rodriguez J.A., et al. C-reactive protein induces matrix metalloproteinase-1 and -10 in human endothelial cells: implications for clinical and subclinical atherosclerosis //J Am CollCardiol. - 47(2006). -P.1369-1378

332. Moreau M., Brocheriou I., Petit L. Moreau M. Interleukin-8 mediates down-regulation of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 expression in cholesterol-loaded human macrophages: relevance to stability of atherosclerotic plague // Circulation. - 1999. - 99. - P.420-426.

333. Moreno P.R. Vulnerable plaque: definition, diagnosis, and treatment // Cardiol. Clin. - 2010. - 28(1). -P.1-30.

334. Morrow D.A., Cannon C.P., Jesse R.L. et al. National Academy of Clinical Biochemistry / National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines: Clinical Characteristics and Utilization of Biochemical Markers in Acute Coronary Syndromes // Circulation. - 2007. - 115. -P.356-375.

335. Moser R., Schleiffenbaum B. Interleukin-1 and tumor necrosis factor stimulate human vascular endothelial cells to promote transendothelial neutrophil passage // J. C. lin. Invest. - 1989. - 83. - P.444-445.

336. Mosesson M.V. Fibrinogen and fibrin structure and functions // J. Thromb. Haemost. - 2005. - 3. - 1894-1904.

337. Moyer C.F., Sajuthi D., Tulli H. et al. Synthesis of IL-1 alpha and IL-1 beta by arterial cells in atherosclerosis // Amer. J. Pathology. - 1991. - 138. - P. 951-960.

338. Muller G., Morawietz H. Nitric oxide, NAD(P)H oxidase, and atherosclerosis // Antioxid. Redox. Signal. - 2009. - 11(7). -P.1711-1731.

339. Mysliwska J, Suchanek H. Plasma interleukin (IL)-18 concentrations is elevated in patients with previous myocardial infarction and related to severity of coronary atherosclerosis independently of C-reactive protein and IL-6. Atherosclerosis.-.2007.- 195(2).-415-6

340. Nagase H, Visse R, Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs //Cardiovasc Res. - 2006. - 69(3). - P.562-73.

341. Nagase H. Zinc Metalloproteinases in Health and Disease // Ed. N.M. Hooper. L. - 1996. - P.153-294.

342. Naghavi M., Libby P., Falk E. et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient. A call for new definitions and risk assessment strategies: part I // Circulation. - 2003. - 108(14). -P.1664-1672.

343. Nair A., Kuban D., Tuzcu E.M. et al. Coronary plaque classification with intravascular ultrasound radiofrequency data analysis // Circulation. - 2002. - 106. - P. 2200-2206.

344. Nakamura H., Ito H., Egami Y. et al. Waist circumference is the main determinant of elevated C-reactive protein in metabolic syndrome // Diabetes Res. Clin. - 2008. - 79. - 330-336.

345. Nauck M., Winkelmann B.R., Hoffmann M.M. et al. The interleukin-6 G(-174)C promoter polymorphism in the LURIC cohort: no

association with plasma interleukin-6, coronary artery disease, and myocardial infarction //J Mol Med.- 2002.- 80(8).-P.507-513.

346. Neuzil J., Weber C., Kontush A. The role of vitamin E in atherogenesis: linking the chemical, biological and clinical aspects of the disease // Atherosclerosis. - 2001. - 157. - P. 257-283.

347. Newby A.C. Dual role of matrix metalloproteinases in intimal thickening and atherosclerotic plaque rupture // Physiol. Rev. - 2005. - 85(1). -P.31.

348. Nguyen M., Arkell J., Jackson C.J. Human endothelial gelatinases and angiogenesis // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2001. - 33. - P. 960-970.

349. Nichols M., Townsend N., Scarborough P. et al. Cardiovascular disease in Europe: epidemiological update // Eur Heart J. - 2013. - 34. -P.3028-3034.

350. Nicklin M.J., Hughes D.E. Arterial inflammation in mice lacking the interleukin-1 receptor antagonist gene // J. Exp. Med. - 2000. -191. - P.303-312.

351. Nicola N. A. Guidebook to Cytokines and their Receptors / N. A. Nicola. - Oxford University Press, 1994. - 284 p.

352. Niessner A., Sato K., Chaikof E.L. et al. Pathogen-sensing plasmacytoid dendritic cells stimulate cytotoxic T-cell function in the atherosclerotic plaque through interferon-alpha // Circulation. - 2006. -114(23). -P.2482-2489.

353. Nissen S., Tuzcu E.M., Schoenhagen P. et al. Effect of Intensive Compared With Moderate Lipid-Lowering Therapy on Progression of Coronary Atherosclerosis // JAMA. - 2004. - 291. -P.1071-1080.

354. Nitenberg A., Cosson E., Pham I. Postprandial endothelial dysfunction: role of glucose, lipids and insulin //Diabetes Metab. - 2006. -32(2). - 2S28-2S33.

355. Noji Y., Kajinami K., Kawashiri M. Circulating matrix metalloproteinases and their inhibitors in premature coronary atherosclerosis // Clin. Chem. Lab. Med. - 2001. - 39. - P. 380-384.

356. O'Donnell C.J, Kavousi M, Smith A.V. et al. Genomewide association study for coronary artery calcificationwith follow-up inmyocardial infarction// Circulation. - 2011. - 124. -Р.2855-2864.

357. O'Callaghan C.J., Williams B. Mechanical strain-induced extracellular matrix production by human vascular smooth muscle cells: role of TGF-beta // Hypertension. - 2000. - 36(3). -Р.319-324.

358. Oda E., Oohara K., Abe A. et al. The optimal cut-off point of C-reactive protein as an optional component of metabolic syndrome in Japan // Circ. J. - 2006. - 70. -Р.384-388.

359. Oksenberg J. R., Starvi G.T., Jeong M.C. Analysis of the T-cell receptor repertoire in human atherosclerosis // Cardiovasc. Res. - 1997. - 36. -P.256-267.

360. Orak M., Ustundag M., Guloglu C. et al. The role of the heart-type fatty acid binding protein in the early diagnosis of acute coronary syndrome and its comparison with troponin I and creatine kinase-MB isoform // Am. J. Emerg. Med. - 2010. - 28(8). -Р.891-896.

361. Osterud B., Bjorklid E. Role monocytes in atherogenesis // Physiol. Rev. - 2003. - 83. - P. 1069-1113.

362. Otero P., Viana M., Nerreta E. et al. Antioxidant and prooxidant effects of ascorbic acid, dehydroascorbic acid and flavonoids on LDL submitted to different degrees of oxidation // Freerad.res. - 1997. - 27. - P.619-626.

363. Otsuka F , Kramer M.C.A, Woudstra P. et al. Natural progression of atherosclerosis from pathologic intimal thickening to late fibroatheroma in human coronary arteries: A pathology study// Atherosclerosis. - 2015. - 241. - Р.772-782.

364. Otsuka F, Sakakura K, Yahagi K, Joner M, Virmani R. Has our understanding of calcification in human coronary atherosclerosis progressed? // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2014. - 34(7). -e17.

365. Oyama J. , Shimokawa H. Elevated interleukin-1 beta in oericardial fluid of patients with ischemic heart disease // Coron. Artery Dis. -2001. - 12. - C.567-571.

366. Page-McCaw A., Ewald A.J., Werb Z. Matrix metalloproteinases and the regulation of tissue remodeling //Nat Rev Mol Cell Biol. - 2007. - 8(3). - P.221-33.

367. Parthasarathy S.,Young S.G.,Witztum J.L. et al. Probucol ihibits oxidative modification of low density lipoprotein // J. Clin. Invest. - 1996. -77. - P. 641-644.

368. Pletcher M.J, Tice J.A, Pignone M.et al. Using the coronary artery calcium score to predict coronary heart disease events: a systematic review and meta-analysis //Arch Intern Med. - 2004. - 164. -P.1285-1292.

369. Poredos P, Spirkoska A., Lezaic L., Mijovski M.B., Jezovnik M.K. Patients with an Inflamed Atherosclerotic Plaque have Increased Levels of Circulating Inflammatory Markers //JAtherosclerThromb. - 2017. - 24(1). -P.39-46.

370. Porreca E., Sergi R. Peripheral blood mononuclear cell production of interleukin-8 and IL-8-dependent neutrophil function in hypercholesterolemic patients // Atherosclerosis. - 1999. - 146. - P.345-350.

371. Puddu G.M., Cravero E., Arnone G. et al. Molecular aspects of atherogenesis: new insights and unsolved questions// J. Biomedical Science. -2005. - 18(8). - P.373-388.

372. Puddu P., Puddu G.M., Cravero E., De Pascalis S., Muscari A. The emerging role of cardiovascular risk factor-induced mitochondrial dysfunction in atherogenesis // J. Biomed. Sci. - 2009. - 9(16). -P.112-122.

373. Puri R., Nicholls S.J., Shao M. et al. Impact of statins on serial coronary calcification during atheroma progression and regression// J Am Coll Cardiol. - 2015. - 65. - P.1273-82.

374. Puz P., Lasek-Bal A. Repeated measurements of serum concentrations of TNF-alpha, interleukin-6 and interleukin-10 in the evaluation of internal carotid artery stenosis progression //Atherosclerosis. -2017. - 263. - P.97-103.

375. Qiao JH, Mishra V, Fishbein MC et al. Multinucleated giant cells in atherosclerotic plaques of human carotid arteries: Identification of osteoclast-like cells and their specific proteins in artery wall //Exp Mol Pathol. - 2015. - 99(3). - P.654-62.

376. Raffetto J.D., Khalil R.A. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in vascular remodeling and vascular disease //BiochemPharmacol. -2008. - 75(2). - P.346-59.

377. Raggi P, Shaw LJ, Berman DS et al. Prognostic value of coronary artery calcium screening in subjects with and without diabetes //J Am Coll Cardiol. - 2004. - 43. -P.1663-1669.

378. Raggi P., Gongora M.C, Gopal A. et al. Coronary artery calcium to predict all-cause mortality in elderly men and women //J Am Coll Cardiol. - 2008. - 52. - P.17-23.

379. Ragino Yu. Activity of inflammatory-destructive changes during of unstable atherosclerotic plaque formation / Yu.I.Ragino, A.M.Chernjavski, Y.V. Polonskaya et al. / Abst. of 76th Congress of the European Atherosclerosis Society // Atherosclerosis. - 2007. - 8/1. -P.92.

380. Ragino Yu., Polonskaya Ya.V., Chernjavski A.M. et al. Key inflammatory and destructive changes resulting to unstable atherosclerotic plaque formation. // Abstract of International conference "Basic Science for Biotechnology and Medicine". - Novosibirsk. - 2006. - P. 99.

381. Ragino Yu.I., Baum V.A., Polonskaya Y.V. et al. New markers of oxidative stress and endothelial disfunction in myocardial infarction / Abst.