Ассоциация молекулярно-генетических факторов с развитием инфаркта миокарда у лиц без ранее верифицированной стенокардии напряжения и с критериями нестабильности атеросклеротических бляшек тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Балацкий, Александр Владимирович

• Балацкий, Александр Владимирович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Балацкий, Александр Владимирович

Оглавление

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Нестабильные атеросклеротические бляшки и их роль в развитии инфаркта миокарда

1.2. Методы выявления нестабильных атеросклеротических бляшек

1.3. Роль матриксных металлопротеиназ в атерогенезе и формировании нестабильности атеросклеротических бляшек

1.4. Роль системы урокиназного активатора плазминогена в атерогенезе и формировании нестабильности атеросклеротических бляшек

1.5. Прочие молекулы, потенциально вовлечённые в процесс дестабилизации атеросклеротических бляшек

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Контингент исследования

2.2 Гистологические методы

2.3 Выделение геномной ДНК

2.4 Определение полиморфизма исследуемых генов

2.5 Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Результаты исследования группы пациентов с инфарктом миокарда

3.1.1. Клиническая характеристика пациентов

3.1.2. Исследование полиморфизма гена ММР2

3.1.2. Исследование полиморфизма гена ММР9

3.1.3. Исследование полиморфизма гена РЬАи

3.1.4. Исследование полиморфизма гена РЬАИЯ

3.1.5. Исследование полиморфизма гена РА1-1

3.1.6. Исследование полиморфизма других генов, связанных с миграцией клеточных элементов атеросклеротической бляшки

3.1.7. Многофакторный анализ генетической предрасположенности к развитию ИМ у лиц без верифицированной стенокардии напряжения

3.2. Результаты исследования группы пациентов, перенесших каротидную эндартероэктомию

3.2.1. Клиническая характеристика пациентов

3.2.2. Анализ генетической предрасположенности к развитию нестабильности бляшки, определённой по её макроскопическим характеристикам

3.2.3. Анализ генетической предрасположенности к развитию нестабильности бляшки, определённой по её микроскопическим характеристикам

3.3. Сопоставление исследованных групп

Глава 4. Обсуждение результатов исследования

4.1 Взаимосвязь молекулярно-генетических факторов с развитием ИМ у лиц без верифицированной стенокардии напряжения анамнеза

4.1.1 Взаимосвязь с полиморфизмом генов СХ37 и еИОБ

4.1.3 Взаимосвязь с полиморфизмом прочих исследованных генов

4.2 Взаимосвязь молекулярно-генетических факторов с морфологическими параметрами атеросклеротических бляшек

4.2.1 Взаимосвязь полиморфизма изученных генов с макроскопическими характеристиками АСБ

4.2.2 Взаимосвязь полиморфизма изученных генов с микроскопическими характеристиками АСБ

4.3 Ассоциация традиционных факторов риска с развитием ИМ у лиц без верифицированной стенокардии напряжения, их связь с признаками

нестабильности АСБ и взаимодействие с молекулярно-генетическими

факторами

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и обозначений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ассоциация молекулярно-генетических факторов с развитием инфаркта миокарда у лиц без ранее верифицированной стенокардии напряжения и с критериями нестабильности атеросклеротических бляшек»

Введение

Актуальность темы исследования

Инфаркт миокарда (ИМ) является важной медицинской и социальной проблемой. В настоящее время он стал одной ведущих причин инвалидизации во всём мире. Также ИМ вносит значительный вклад в структуру смертности. В Российской Федерации в 2011 году зарегистрировано 181,4 тыс. случаев ИМ, из которых 83,8% пришлось на первичный ИМ, а 16,2% - на повторный. Смертность от ИМ особенно высока среди мужчин трудоспособного возраста [8]. По данным Федеральной службы государственной статистики РФ доля умерших среди заболевших ИМ доходит до 36% в городах и до 52% в сельской местности [1].

Хорошо известно, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний может быть снижена, в этом процессе основную роль играет борьба с факторами риска, а также применение современных лекарственных препаратов, доказавших влияние на вероятность осложнений сердечно-сосудистых заболеваний в контролируемых исследованиях [6]. Однако зачастую пациенты, нуждающиеся в проведении профилактических мероприятий, оказываются не охваченными ими в должной степени. Эти практически здоровые индивиды, не имеющие стенокардии и других клинических проявлений ишемической болезни сердца (ИБС), могут иметь небольшие, гемодинамически незначимые, но нестабильные и склонные к разрыву атеросклеротические бляшки, внезапно приводящие к развитию ИМ.

Оценить процент пациентов, перенесших ИМ без стенокардии напряжения, по данным литературы сложно, однако, по всей видимости, он достаточно высок. Так, в исследовании 01881-2 только у 33,2% пациентов, перенесших ИМ в возрасте до 50 лет, ранее была диагностирована стенокардия [97]. Недостаточно данных и о механизмах развития ИМ у пациентов, не имеющих в анамнезе заболеваний коронарных сосудов. Можно предположить, что такой ИМ возникает в результате атеротромбоза на месте нестабильной, но гемодинамически не значимой АСБ, однако прямых данных, подтверждающих это, нет. Известно, что бляшки, вызывающие ИМ, чаще всего являются неокклюзирующими и сужают

просвет артерии в среднем на 48% [24], соответственно, каких-либо признаков ишемии миокарда при такой степени стеноза зачастую не отмечается. Также показано, что у пациентов, перенесших ИМ без имеющихся в анамнезе заболеваний коронарных сосудов, реже встречаются множественные нестабильные АСБ [20].

Бессимптомный нестабильный атеросклероз - достаточно частое и опасное явление. В исследовании B.C. Шишкиной и соавт. показано, что нестабильные АСБ встречаются у 77% асимптомных пациентов с гемодинамически значимым каротидным атеросклерозом [19]. Но если нестабильные каротидные АСБ могут быть обнаружены при помощи ультразвукового исследования, то для визуализации нестабильности коронарных бляшек требуется применение высокотехнологичных инвазивных методик. В связи с этим необходим поиск маркеров для скринингового выявления нестабильных АСБ и диагностики склонности к развитию ИМ у практически здоровых лиц, что позволило бы проводить своевременную профилактику или превентивное лечение.

Цель исследования

Изучение ассоциации молекулярно-генетических факторов и традиционных факторов сердечно-сосудистого риска со стабильностью АСБ и развитием ИМ у лиц без верифицированной стенокардии напряжения.

Задачи исследования

1. Исследовать частоту молекулярно-генетических факторов, потенциально влияющих на стабильность АСБ, и традиционных факторов сердечно-сосудистого риска в группе пациентов, перенесших ИМ без верифицированной стенокардии напряжения и в группе пациентов, перенесших ИМ на фоне других проявлений ИБС.

2. Исследовать ассоциацию сочетаний молекулярно-генетических факторов, потенциально влияющих на стабильность АСБ, и традиционных факторов риска с развитием ИМ у лиц без верифицированной стенокардии напряжения.

3. Исследовать частоту молекулярно-генетических факторов, потенциально влияющих на стабильность АСБ, в группе пациентов с каротидным атеросклерозом и взаимосвязь этих факторов с морфологическими параметрами АСБ.

4. Изучить взаимосвязь традиционных факторов риска с морфологическими параметрами АСБ.

5. Изучить взаимосвязь сочетаний молекулярно-генетических факторов, потенциально влияющих на стабильность АСБ, и традиционных факторов риска с морфологическими параметрами АСБ.

Научная новизна

1. Впервые показана связь носительства аллельных вариантов генов СХ37 и NOS3 с развитием ИМ у мужчин в возрасте до 55 лет без верифицированной стенокардии напряжения.

2. Впервые продемонстрирована ассоциация сочетания генотипа ММР2 (-1306)СС и нормальной массы тела с развитием ИМ у мужчин в возрасте до 55 лет без верифицированной стенокардии напряжения.

3. Впервые продемонстрирована связь носительства аллельных вариантов гена PLAU с типом развившейся АСБ (атероматозная или фиброзная).

4. Впервые продемонстрирована связь носительства аллельных вариантов гена PLAUR с истончением фиброзной капсулы АСБ.

Практическая значимость работы

Результаты настоящей работы могут быть использованы для дальнейших исследований, направленных на изучение молекулярных механизмов атерогенеза и поиск мишеней для новых лекарственных средств. Кроме того, полученные данные позволяют выявлять практически здоровых мужчин в возрасте до 55 лет, имеющих предрасположенность к развитию ИМ без предшествующих признаков ИБС. С этой целью возможно применение двухступенчатого алгоритма диагностики: определение полиморфизма генов СХ37 и NOS3 с последующим (при необходимости) определением полиморфизма гена ММР2 и его оценки в сочетании с учётом наличия ожирения. Также результаты работы указывают на

потенциальные факторы риска развития нестабильных атеросклеротических бляшек в сонных артериях: определение полиморфизма генов РЬАЫ и РЬАТЖ с учётом наличия ожирения может быть использовано для выявления нестабильных АСБ и стратификации риска.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У мужчин в возрасте до 55 лет с характером развития ИМ (без верифицированной стенокардии напряжения или на фоне других проявлений ИБС) ассоциировано сочетание различных аллельных вариантов генов СХ37 и N083, кодирующих белки (коннексин-37 и эндотелиальную 1чЮ-синтазу), потенциально связанные с адгезией, миграцией и пролиферацией клеточных элементов АСБ.

2. У мужчин в возрасте до 55 лет, не являющихся носителями значимых комбинаций генотипов СХ37 и N083, при нормальной массе тела фактором, ассоциированным с развитием ИМ без верифицированной стенокардии напряжения, является вариант (-1306)СС гена ММР2, кодирующего матриксную металлопротеиназу-2, вовлечённую в процессы протеолиза в АСБ. Прочие традиционные факторы риска не взаимосвязаны с характером развития ИМ.

3. Полиморфизм Рго141Ьеи гена РЬАИ, кодирующего урокиназный активатор плазминогена, который стимулирует процессы фибринолиза и миграции клеток в АСБ, ассоциирован с морфологией АСБ, предопределяя возникновение фиброзных (тип Ус) или атероматозных (тип Уа) бляшек, а полиморфизм Т(-516)С гена РЬАТЖ взаимосвязан с толщиной капсулы АСБ.

4. Нормальная масса тела ассоциирована с развитием АСБ с истончённой капсулой (<65 мкм), однако имеет значение только при наличии варианта (-516) ТТ гена РЬАТЖ, кодирующего рецептор урокиназного активатора плазминогена, который усиливает протеолитическое действие последнего. Прочие традиционные факторы риска не ассоциированы с морфологией АСБ.

5. Вариант (-516) ТТ гена РЬАТЖ является общим фактором, ассоциированным как с развитием ИМ без верифицированной стенокардии напряжения, так и с истончением капсулы АСБ.

Степень достоверности и апробация результатов

Материалы диссертационной работы были доложены на российском конгрессе с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины - возможное и реальное» (Санкт-Петербург, 2010 г.), международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 2010 г.) и I международной научно-практическая конференции «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине» (Москва, 2010 г.).

Результаты исследования были использованы для подготовки методического пособия по молекулярной генетике (Самоходская Л.М., Андреенко Е.Ю., Балацкий A.B., Ершова А.И., Макаревич П.И. Определение индивидуального генетического риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Методическое пособие по молекулярной генетике / Научный редактор академик РАН и РАМН В.А.Ткачук Издательство Московского Университета, М.:2010), а также при выполнении государственного контракта № 16.512.11.2262 «Разработка методов выявления молекулярных мишеней для дифференциальной диагностики стабильных и нестабильных атеросклеротических поражений человека». Получен патент № 2469096: «Способ определения наследственной предрасположенности к развитию инфаркта миокарда у лиц без клинических проявлений ишемической болезни сердца».

По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ из них 6 статей - в журналах, включенных в перечень ВАК РФ.

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры биохимии и молекулярной медицины, лаборатории генных и клеточных технологий и лаборатории постгеномных методов исследования факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова (24 сентября 2013 г.).

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Нестабильные атеросклеротические бляшки и их роль в развитии инфаркта миокарда

Одной из основных причин всех ССЗ является атеросклероз и его осложнения. Атеросклероз представляет собой сложный патологический процесс, связанный с поражением внутренней оболочки (интимы) артерий, характеризующийся локальным накоплением в ней липидов, клеточных элементов и развитием фиброзной ткани с последующим сужением просвета сосудов [149]. Среди исследователей отсутствует единое мнение относительно этиологии атеросклероза, однако наиболее общепринятой является теория развития атеросклероза как реакции сосудистой стенки на повреждение, вызванное различными факторами (включая основные факторы риска развития ССЗ). Важно отметить, основную опасность представляют не сами атеросклеротические поражения, а их осложнения, которые часто могут быть фатальными.

В настоящее время считается доказанным, что причиной развивающегося инфаркта миокарда (ИМ), острого коронарного синдрома и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу является внутрисосудистый тромбоз, возникающий, как правило, на месте имеющейся атеросклеротической бляшки с повреждённой поверхностью [171]. Данный механизм является универсальным для острых коронарных синдромов с подъёмом и без подъёма сегмента БТ — различия между ними заключаются в характере образовавшегося тромба (фибриновый окклюзирующий при остром коронарном синдроме с подъёмом сегмента БТ и тромбоцитарный неокклюзирующий при остром коронарном синдроме без подъёма сегмента БТ) [27].

Не любое атеросклеротическое поражение может стать причиной развития атеротромбоза — для этого развитие атеросклеротической бляшки (АСБ) должно пойти по определённому сценарию. Патогенез атеросклероза, называемый также

атерогенезом, включает в себя несколько последовательных стадий, каждой из которых соответствует свой тип атеросклеротического повреждения стенки сосуда. Американская ассоциация сердца (AHA) различает шесть типов атеросклеротических повреждений [142; 143]. На начальной стадии в стенках сосудов можно микроскопически и биохимически определить включения липопротеидов (наиболее атерогенными являются липопротеиды низкой и очень низкой плотности), а также небольшое количество клеточных элементов. Подобные повреждения (тип I) обнаруживаются даже у детей первого года жизни. Следующим этапом атерогенеза является миграция лейкоцитов (моноцитов, Т- и B-лимфоцитов) в стенку сосуда. Главная роль принадлежит моноцитам, которые в интиме трансформируются в макрофаги и путём рецептор-опосредованного эндоцитоза поглощают липопротеиды. В результате образуются заполненные липидами пенистые (ксантомные) клетки. Атеросклеротические повреждения II типа содержат большое количество пенистых клеток, липидные капельки также определяются в цитоплазме гладкомышечных клеток, при этом количество внеклеточных липидов минимально. Макроскопически повреждения II типа могут выглядеть как суданофильные липидные пятна (липидные полосы) на внутренних стенках артерий. Повреждения III типа характеризуются наличием внеклеточных липидов, т.к. некоторые ксантомные клетки подвергаются некрозу и апоптозу. Эта стадия морфологически и биохимически является переходной от повреждения II типа (липидного пятна) к атероме [142].

Атерома (повреждение IV типа) характеризуется формированием липидного ядра - протяженного, но чётко ограниченного скопления внеклеточных липидов. На этой стадии атеросклероз может быть клинически значимым, однако чаще не за счёт сужения просвета сосуда, а вследствие повреждения поверхности бляшки и развития тромботических осложнений (формирование повреждений типа VI).

Макрофаги и клетки сосудистой стенки выделяют различные цитокины и факторы роста, под действием которых происходит миграция гладкомышечных клеток из медии в интиму. Последние начинают активно пролиферировать и синтезировать компоненты межклеточного матрикса, в результате чего в

атеросклеротической бляшке разрастается соединительная ткань. Именно наличием большого количества соединительной ткани характеризуются повреждения V типа, которые подразделяются на подтипы Va (фиброатерома с большим липидным ядром и фиброзной капсулой), Vb (бляшка с кальцифицированным ядром, также может обозначаться как тип VII) и Ve (фиброзная бляшка без липидного ядра, может обозначаться как тип VIII).

Заболеваемость и смертность при атеросклерозе большей частью связана с бляшками IV и V типов с поврежденной поверхностью, гематомой внутри бляшки, тромбозом на поверхности бляшки и т.д. Осложнённые бляшки (тип VI) при наличии разрыва поверхности обозначаются как тип Via, при наличии гематомы или геморрагии - как тип VIb, при наличии тромбоза - как тип Vic, при наличии всех признаков - как тип Vlabc [142].

В связи с большой клинической значимостью проблемы осложнений атеросклероза в последнее время получила большое развития концепция нестабильной атеросклеротической бляшки. По определению, нестабильная атеросклеротическая бляшка - это бляшка с высоким риском тромбоза в ближайшем периоде времени [131]. Тромбоз на поверхности атеросклеротической бляшки связан, как правило, с эрозией и изъязвлением её поверхности или разрывом фиброзной капсулы. О тромбозе, не связанном с разрывом, известно мало, и определение бляшек, склонных к эрозии, затруднительно [148]. Однако до 75% случаев коронарных тромбозов, ведущих к ИМ [55; 81] и до 90% случаев тромбозов сонных артерий, ведущих к ОНМК, возникают именно из-за разрывов атеросклеротических бляшек [140], поэтому изучение бляшек, склонных к разрывам, является первоочередной задачей.

Диагностика нестабильной атеросклеротической бляшки представляет собой нетривиальную задачу, поскольку для определения склонности к разрыву важны, в первую очередь, её гистологические характеристики. Наиболее важными характеристиками являются:

1) тонкая фиброзная капсула - как правило, таковой считается капсула толщиной менее 65 мкм [161], инфильтрированная макрофагами и лимфоцитами;

2) большое некротическое атероматозное ядро;

3) позитивное ремоделирование сосуда [131].

Критическая толщина покрышки определена исходя из данных аутопсийных исследований, в ходе которых было установлено, что средняя толщина покрышки разорвавшихся бляшек составляет 23±19 мкм. 95% разорвавшихся бляшек имели толщину покрышки менее 64 мкм в коронарных артериях и менее 60 мкм в аорте. Поэтому, возможно, наиболее важным признаком склонной к разрыву бляшки является толщина покрышки менее 65 мкм [98].

Инфильтрация покрышки Т-клетками и макрофагами является важным звеном патогенеза разрыва бляшки. Эти клетки способны разрушать внеклеточный матрикс покрышки при помощи фагоцитоза и секреции протеолитических ферментов, таких как активаторы плазминогена и матриксные металлопротеиназы, включая коллагеназы, эластазы, желатиназы и стромелизины, ещё более ослабляя истончённую покрышку. В клинических исследованиях показано, что содержание макрофагов выше в бляшках пациентов с острым коронарным синдромом по сравнению с пациентами со стабильной стенокардией [98].

Другим признаком склонной к разрыву бляшки является большое некротическое атероматозное ядро. Ранее считалось, что предиктором разрыва бляшки является ядро, занимающее более 50% всей области бляшки [46]. Однако в последующих исследованиях коронарных артерий было показано, что в фиброатеромах с тонкой покрышкой и в разорванных бляшках площадь ядра составляла 24% и 34% соответственно [160]. Также предиктором разрыва является повышенное отношение содержания свободного холестерина к содержанию эстерифицированного. В то же время, кальциноз является непостоянным признаком склонной к разрыву бляшки. По данным некоторых исследований, количество кальция в фиброатеромах с тонкой покрышкой может быть меньше, чем в стабильных бляшках, и в целом показатели кальциноза не могут быть использованы в качестве суррогатных критериев нестабильности [98].

Позитивное ремоделирование сосуда, т.е. эксцентрический рост бляшки и увеличение диаметра сосуда в области поражения, также является признаком нестабильности бляшки. Такое ремоделирование развивается в результате воспаления в основании бляшки, данный процесс сопровождается разрушением внутренней эластической мембраны с вовлечением медии и адвентиции. Атеросклеротические повреждения с позитивным ремоделированием сосуда имеют липидные ядра большего размера и повышенное содержание макрофагов, что объясняет склонность таких бляшек к разрыву [98].

В клинических исследованиях показано, что позитивное ремоделирование чаще встречается у пациентов с острым коронарным синдромом, чем у пациентов со стабильной стенокардией (51,8% против 19,6% соответственно), тогда как негативное ремоделирование чаще встречается при стабильной стенокардии (56,5% против 31,8%) (р=0,001) [133], что подтверждает гистопатологическую ассоциацию между ремоделированием и нестабильностью бляшки.

Также среди признаков нестабильности часто называют повышенную неоваскуляризацию бляшки сосудами сосудов (vasa vasorum) и геморрагии внутри бляшки.

Помимо концепции нестабильной бляшки разработана и концепция «нестабильного» пациента. «Нестабильный» пациент - пациент, имеющий высокий риск развития ишемического сердечно-сосудистого события в связи с выраженным атеросклерозом, наличием нестабильных бляшек и/или тромбогенным состоянием крови [131]. Для доклинического выявления таких пациентов важны исследования, помогающие установить генетические и биохимические маркеры, которые можно использовать для своевременной комплексной диагностики.

1.2. Методы выявления нестабильных атеросклеротических бляшек

Несмотря на то, что факторы риска развития ИМ хорошо изучены, в литературе практически отсутствуют данные о предикторах ИМ у лиц без стенокардиии напряжения. В последние десятилетия выполнено очень большое

число исследований, посвященных поиску различных (в том числе генетических) факторов риска развития ИМ, однако, как правило, характер дебюта заболевания не изучался. Различные работы давали противоречивые данные о связь тех или иных традиционных факторов риска с развитием ИМ у лиц, не имевших каких-либо проявлений ИБС. Работы, посвященные взаимосвязи характера дебюта ИМ с какими-либо генетическими факторами, в литературе отсутствуют.

В то же время весьма существенное количество работ посвящено разработке методик обнаружения нестабильных АСБ, что, возможно, является более актуальной задачей. Наиболее очевидным и надёжным способом выявления нестабильных АСБ является визуализация вышеуказанных признаков нестабильности, которая может осуществляться посредством ряда инвазивных и неинвазивных методик.

К числу инвазивных методик визуализации нестабильных

атеросклеротических бляшек относятся ангиоскопия, ангиография, внутрисосудистое УЗИ в том числе с виртуальной гистологией, внутрисосудистая МРТ, оптическая когерентная томография и др.

Одним из наиболее простых и недорогих методик является ангиография, которая долгое время считалась «золотым стандартом» оценки атеросклеротических изменений. Однако данный метод позволяет оценить лишь силуэт бляшки, но не ее структуру, в то время как нестабильные бляшки нередко ассоциированы с умеренным или даже незначительным стенозом артерии [113]. Кроме того, ангиография не позволяет диагностировать ранние этапы развития атеросклероза, а наличие диффузного атеросклеротического процесса приводит к равномерному сужению просвета артерии по всей ее протяженности, что может послужить причиной недооценки степени локального сужения в данном сосуде [76].

Ангиоскопические катетеры позволяют визуализировать внутреннюю сторону артерии и определить структуру и цвет поверхности атеросклеротической бляшки. Uchida Y. и соавторы показали, что белые бляшки редко встречаются при остром коронарном синдроме (3,3%), тогда как жёлтые и жёлтые блестящие

бляшки у таких пациентов встречаются значительно чаще (7,6% и 68% соответственно) [155]. При гистологическом исследовании белый цвет бляшки ассоциировался с толстой капсулой (в среднем 400 мкм), жёлтый цвет - с более тонкой капсулой (80 мкм), а жёлтые блестящие бляшки имели толщину капсулы 10-20 мкм [25]. Жёлтые бляшки наиболее часто обнаруживаются при инфаркте миокарда, их количество (но не градация жёлтого цвета) является предиктором развития острого коронарного синдрома [110].

Внутрисосудистое ультразвуковое исследование — метод, достаточно широко применяющийся в клинической практике для визуализации сосудистой стенки и атеросклеротических бляшек. Различная интенсивность отраженного ультразвукового сигнала соответствует тканям (низкая интенсивность), кальцинозу (интенсивное отражение с формированием теней) и фиброзу (отражение промежуточной интенсивности). Дополнительно могут быть выявлены эхопрозрачные зоны, соответствующие скоплениям липидов. Кроме того, возможно выявление изъязвления поверхности бляшки и позитивного ремоделирования сосуда. [48].

При обработке данных внутрисосудистого ультразвукового исследования возможна оценка так называемой «виртуальной гистологии». По результатам спектрального анализа радиочастотных данных различным компонентам (фиброзный, фибролипидный, некротическое ядро и кальциноз) присваивается цветная кодировка, что позволяет идентифицировать бляшки различных типов [7]. Однако внутрисосудистое ультразвуковое исследование имеет разрешающую способность порядка 100-250 мкм, что не позволяет использовать его для оценки толщины покрышки и её инфильтрации макрофагами [98].

Методом, относительно недавно вошедшим в практику инвазивной кардиологии является внутрисосудистая оптическая когерентная томография (ОКТ). Внутрисосудистая ОКТ коронарных артерий впервые была выполнена Huang D. и соавт. в 1991 г. Система получения изображения при ОКТ близка к таковой ультразвукового метода, однако для визуализации используются не звуковые, а инфракрасные волны. Принцип внутрисосудистой ОКТ основан на

возможности осуществления оптического пробега квантов света в тканях. Изображение ОКТ формируется на основе получения серийных одномерных сканов с последующим проведением их двухмерной реконструкции. В отличие от внутрисосудистого ультразвукового исследования, метод ОКТ имеет пространственную разрешающую способность 10—15 мкм, поэтому позволяет определять толщину фиброзной капсулы и обладает большей чувствительностью, чем внутрисосудистое ультразвуковое исследования, в определении компонентов атеросклеротической бляшки. При гистопатологическом исследовании было подтверждено, что на изображениях ОКТ фиброзные бляшки визуализируются яркими и гомогенными. Богатые липидным компонентом бляшки представлены сигналом низкой интенсивности с диффузными границами. Кальцинированные бляшки представлены сигналом низкой интенсивности с резко очерченными границами [7].

ОКТ позволяет не только оценивать толщину фиброзной капсулы (покрышки), но и, благодаря высокому разрешению, определять степень её инфильтрации макрофагами. Однако существует и ряд ограничений для использования данного метода. ОКТ обладает ограниченной проникающей способностью и, таким образом, не может использоваться для оценки ремоделирования сосуда. Кроме того, для исследования необходима оптически прозрачная среда. Это заставляет замещать кровь прозрачной средой (контрастным препаратом), что может привести к ишемии тканей [98].

Внутрисосудистая МРТ сходна с внутрисосудистым ультразвуковым исследованием по разрешающей способности (порядка 250 мкм). Она не может быть использована для прямой визуализации тонкой покрышки бляшки, и в связи с этим при внутрисосудистой МРТ фиброатерома с тонкой капсулой диагностируется при наличии в поверхностной полосе бляшки (0-100 мкм) липидной фракции. Также внутрисосудистая МРТ не может быть использована для оценки степени ремоделирования сосуда, однако она помогает оценить воспалительные реакции в бляшке. Для этого используются так называемые магнитные наночастицы на основе оксида железа. Эти частицы интернализуются

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Балацкий, Александр Владимирович, 2014 год

Список литературы

1. Аналитическая записка "Современные проблемы медицинского обеспечения больных с кардиологическими заболеваниями" — Москва: Федеральная служба государственной статистики РФ 2012. URL: http://www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_main/rosstat/ru/statistics/population/ healthcare/.

2. Барсова P.M., Титов Б.В., Матвеева H.A., Фаворов A.B., Рыбалкин И.Н., Власик Т.Н., Тарарак Э.М., Сухинина Т.С., Шахнович P.M., Руда М.Я., Фаворова О.О. Участие гена TGFB1 в формировании предрасположенности к инфаркту миокарда // Acta Naturae. 2012. Т. 4. № 2. — С. 76-82.

3. Бойцов С.А. Что мы знаем о патогенезе артериальной гипертензии // Consilium Medicum. 2004. № 5. — С. 315-319.

4. Гуревич М.А., Мравян С.Р., Григорьева Н.М. Ишемическая болезнь сердца у женщин // Трудный пациент. 2006. № 12.

5. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. — Тверь : ООО «Издательство «Триада», 2005.

6. Кутишенко Н.П., Толпыгина С.Н., Лукина Ю.В., Концевая A.B., Лишута А., С., Иванова Л.П., Дроздова Л.Ю., Гофман Е.А., Александров A.A., Аничков Д.А., Ахмеджанов Н.М., Белялов Ф.И., Бойцов С.А., Васюк Ю.А., Гиляревский С.Р., Голиков А.П., Деев А.Д., Довгалевский П.Я., Дощицин В.Л., Задионченко B.C., Закирова А.Н., Калинина A.M., Конради А.О., Кухарчук В.В., Лопатин Ю.М., Латфуллин И.А., Мартынов А.И., Матюшин Г.В., Небиеридзе Д., В., Никитин Ю.П., Оганов Р.Г., Перова Н.В., Подзолков В.И., Поздняков Ю.М., Савенков М.П., Сулимов В.А., Фишман Б.Б., Чазова И.Е., Шалаев С.В., Шальнова С.А., Шостак H.A., Якусевич В.В., Якушин С.С. Эффективность и безопасность лекарственной терапии при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2011. Т. 7. № 5s. —С. 2-72.

7. Мовсесянц М.Ю., Трунин И.В., Иванов В.А., Абугов С.А., Трунин И.В., Иванов В.А., Абугов С.А. Первый опыт использования внутрисосудистой оптической когерентной томографии при диагностике поражений коронарных артерий // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2008. №2. —С. 4-7.

8. Ощепкова Е.В., Ефремова Ю.Е., Карпов Ю.А. Заболеваемость и смертность от инфаркта миокарда в российской федерации в 2000-2011 гг // Терапевтический архив. 2013. Т. 85. № 4. — С. 4-10.

9. Потеряева О.Н. Матриксные металлопротеиназы: строение, регуляция, роль в развитии патологических состояний (обзор литературы) // Медицина и образование в Сибири. 2010. № 5. — С. 7.

10. Проваторов С.И., Арефьева Т.П., Кухтина Н.Б., Люкова Т.К., Арефьева A.M., T.JI. К. Маркеры воспаления - моноцитарный хемотаксический белок-1 (МСР-1) и С-реактивный белок - в крови пациентов с нестабильной стенокардией и стабильной стенокардией напряжения // Терапевтический архив. 2006. Т. 78. № 6. — С. 66-69.

11. Рагино Ю.И., Чернявский A.M., Полонская Я.В., Волков A.M., Каштанова Е.В. Содержание провоспалительных цитокинов, хемоаттрактанов и деструктивных металлопротеиназ в разных типах нестабильных атеросклеротических бляшек // Атеросклероз и дислипидемии. 2011. № 1. — С. 23-27.

12. Рагино Ю.И., Чернявский A.M., Полонская Я.В., Волков A.M., Семаева Е.В., Цымбал С.Ю., Воевода М.И. Изменение содержания провоспалительных цитокинов и деструктивных металлопротеиназ в процессе развития атеросклеротического очага до нестабильной бляшки // Кардиология. 2009. Т. 49. № 6. — С. 43-49.

13. Самоходская JI.M., Андреенко Е.Ю., Балацкий A.B., Ершова А.И., Макаревич П.И. Определение индивидуального генетического риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Методическое пособие по

молекулярной генетике / Научный редактор академик РАН и РАМН В.А.Ткачук—М.: Издательство Московского Университета, 2010.

14. Соломатина М.А., Плеханова О.С., Ильинская О.П., Калинина Н.И., Михайлова Е.В., Цоколаева З.И., Тарарак Э.М., Наумов В.Г., Парфенова Е.В. Экспрессия урокиназы, ее рецептора и ингибитора активаторов плазминогена 1-го типа в стенке аорты человека при разных типах атеросклеротического поражения // Цитология. 2004. № 46. — С. 352-60.

15. Сухинина Т.С., Шахнович P.M., Барсова P.M., Матвеева H.A., Титов Б.В., Судомоина М.А., Фаворова О.О., Руда М.Я. Значение аллельного полиморфизма генов системы воспаления для прогноза больных инфарктом миокарда // Кардиология. 2012. Т. 52. № 3. — С. 15-22.

16. Тимофеева A.B., Горюнова JI.E., Хаспеков Г.Л., Ильинская О.П., Сироткин В.Н., Андреева Е.Р., Тарарак Э.М., Булкина О.С., Буза В.В., Бритарева В.В., Карпов Ю.А., Бибилашвили Р.Ш. Сравнительный анализ транскриптомов атеросклеротических поражений аорты человека и лейкоцитов периферической крови у больных эссенциальной гипертензией // Кардиология. 2009. Т. 49. № 9. — С. 27-38.

17. Ткачук В.А., Степанова В.А., Е.А. В. Участие урокиназы и ее рецептора в ремоделировании тканей в норме и при патологии // Вестник Российской академии медицинских наук. 1998. № 8. — С. 36-41.

18. Шахнович P.M., Сухинина Т.С., Барсова P.M., Судомоина М.А., Рыбалкин И.Н., Шрейдер Е.В., Власик Т.Н., Фаворова О.О., Руда М.Я. Полиморфизм С1444Т гена CRP и концентрация С-реактивного белка в сыворотке крови при инфаркте миокарда // Кардиология. 2010. Т. 50. № 8. — С. 4-12.

19. Шишкина B.C., Токлуева Л.Р., Каширина С.В., Радюхина Н.В., Ильинская О.П., Ахметов В.В., Михайлов И.П., Троицкий A.B., Балахонова Т.В., Страздень Е.Ю., Шария М.А., Лукьянов М.М., Бойцов С.А., Тарарак Э.М. Сопоставление морфологических особенностей атеросклеротических бляшек сонных артерий и клинико-инструментальных данных у пациентов

с выраженным каротидным атеросклерозом // Кардиология. 2013. Т. 53. № 4. —С. 25-31.

20. Шлычкова Т.П., Жданов B.C., Карпов Ю.А., Чумаченко П.В. Основные типы нестабильных атеросклеротических бляшек и их распространённость в коронарных артериях при остром инфаркте миокарда // Архив патологии. 2005. Т. 67. № з. _ с. 24-28.

21. Abilleira S., Bevan S., Markus H.S. The role of genetic variants of matrix metalloproteinases in coronary and carotid atherosclerosis // J Med Genet. 2006. T. 43. № 12. —C. 897-901.

22. Alderton W.K., Cooper C.E., Knowles R.G. Nitric oxide synthases: structure, function and inhibition // Biochem J. 2001. T. 357. № Pt 3. — C. 593-615.

23. Alsheikh-Ali A.A., Kitsios G.D., Balk E.M., Lau J., Ip S. The vulnerable atherosclerotic plaque: scope of the literature // Ann Intern Med. 2010. T. 153. № 6. — C. 387-95.

24. Ambrose J.A., Tannenbaum M.A., Alexopoulos D., Hjemdahl-Monsen C.E., Leavy J., Weiss M., Borrico S., Gorlin R., Fuster V. Angiographic progression of coronary artery disease and the development of myocardial infarction // J Am Coll Cardiol. 1988. T. 12. № 1. — C. 56-62.

25. Asakura M., Ueda Y., Yamaguchi O., Adachi Т., Hirayama A., Hori M., Kodama K. Extensive development of vulnerable plaques as a pan-coronary process in patients with myocardial infarction: an angioscopic study // J Am Coll Cardiol. 2001. T. 37. № 5. _ c. 1284-8.

26. Baldassarre D., De Jong A., Amato M., Werba J.P., Castelnuovo S., Frigerio В., Veglia F., Tremoli E., Sirtori C.R. Carotid intima-media thickness and markers of inflammation, endothelial damage and hemostasis // Ann Med. 2008. T. 40. № 1. — C. 21-44.

27. Bassand J.P., Hamm C.W., Ardissino D., Boersma E., Budaj A., Fernandez-Aviles F., Fox K.A., Hasdai D., Ohman E.M., Wallentin L., Wijns W. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes // Eur Heart J. 2007. T. 28. № 13. — C. 1598-660.

28. Begin P., Tremblay K., Daley D., Lemire M., Claveau S., Salesse C., Kacel S., Montpetit A., Becker A., Chan-Yeung M., Kozyrskyj A.L., Hudson T.J., Laprise C. Association of urokinase-type plasminogen activator with asthma and atopy // Am J Respir Crit Care Med. 2007. T. 175. № 11. — C. 1109-16.

29. Biasucci L.M. C-reactive protein and dangerous liaisons // Eur Heart J. 2000. T. 21. № 19. —C. 1560-2.

30. Blankenberg S., Rupprecht H.J., Poirier O., Bickel C., Smieja M., Hafner G., Meyer J., Cambien F., Tiret L. Plasma concentrations and genetic variation of matrix metalloproteinase 9 and prognosis of patients with cardiovascular disease // Circulation. 2003. T. 107. № 12. — C. 1579-85.

31. Bui Q.T., Prempeh M., Wilensky R.L. Atherosclerotic plaque development // Int J Biochem Cell Biol. 2009. T. 41. № 11. — C. 2109-13.

32. Burnier L., Fontana P., Angelillo-Scherrer A., Kwak B.R. Intercellular communication in atherosclerosis // Physiology (Bethesda). 2009. T. 24. — C. 36-44.

33. Calabro P., Willerson J.T., Yeh E.T. Inflammatory cytokines stimulated C-reactive protein production by human coronary artery smooth muscle cells // Circulation. 2003. T. 108. № 16. — C. 1930-2.

34. Campbell D.B., Li C., Sutcliffe J.S., Persico A.M., Levitt P. Genetic evidence implicating multiple genes in the MET receptor tyrosine kinase pathway in autism spectrum disorder // Autism Res. 2008. T. 1. № 3. — C. 159-68.

35. Carnethon M.R., De Chavez P.J., Biggs M.L., Lewis C.E., Pankow J.S., Bertoni A.G., Golden S.H., Liu K., Mukamal K.J., Campbell-Jenkins B., Dyer A.R. Association of weight status with mortality in adults with incident diabetes // JAMA. 2012. T. 308. № 6. — C. 581-90.

36. Casas J.P., Cavalleri G.L., Bautista L.E., Smeeth L., Humphries S.E., Hingorani A.D. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and cardiovascular disease: a HuGE review // Am J Epidemiol. 2006. T. 164. № 10. — C. 921-35.

37. Chen J.W., Wasserman B.A. Vulnerable plaque imaging // Neuroimaging Clin N Am. 2005. T. 15. № 3. — C. 609-21, xi.

38. Cho H.J., Chae I.H., Park K.W., Ju J.R., Oh S., Lee M.M., Park Y.B. Functional polymorphism in the promoter region of the gelatinase B gene in relation to coronary artery disease and restenosis after percutaneous coronary intervention // J Hum Genet. 2002. T. 47. № 2. — C. 88-91.

39. Chou H.T., Chen Y.T., Wu J.Y., Tsai F.J. Association between urokinase-plasminogen activator gene T4065C polymorphism and risk of mitral valve prolapse // Int J Cardiol. 2004. T. 96. № 2. — C. 165-70.

40. Choudhary S., Higgins C.L., Chen I.Y., Reardon M., Lawrie G., Vick G.W., 3rd, Karmonik C., Via D.P., Morrisett J.D. Quantitation and localization of matrix metalloproteinases and their inhibitors in human carotid endarterectomy tissues // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006. T. 26. № 10. — C. 2351-8.

41. Clowes A.W., Clowes M.M., Au Y.P., Reidy M.A., Belin D. Smooth muscle cells express urokinase during mitogenesis and tissue-type plasminogen activator during migration in injured rat carotid artery // Circ Res. 1990. T. 67. № 1. — C. 61-7.

42. Cooney M.T., Dudina A.L., O'Callaghan P., Graham I.M. von Willebrand Factor in CHD and stroke: relationships and therapeutic implications // Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2007. T. 9. № 3. — C. 180-90.

43. Cornwell T.L., Arnold E., Boerth N.J., Lincoln T.M. Inhibition of smooth muscle cell growth by nitric oxide and activation of cAMP-dependent protein kinase by cGMP // American Journal of Physiology - Cell Physiology. 1994. T. 267. № 5 36-5. —C.C1405-C1413.

44. Coutinho T., Goel K., Correa de Sa D., Kragelund C., Kanaya A.M., Zeller M., Park J.S., Kober L., Torp-Pedersen C., Cottin Y., Lorgis L., Lee S.H., Kim Y.J., Thomas R., Roger V.L., Somers V.K., Lopez-Jimenez F. Central obesity and survival in subjects with coronary artery disease: a systematic review of the literature and collaborative analysis with individual subject data // J Am Coll Cardiol. 2011. T. 57. № 19. — C. 1877-86.

45. Daskalopoulou S.S., Daskalopoulos M.E., Theocharis S., Kavantzas N., Perrea D., Karandrea D., Constantinides A.G., Mikhailidis D.P., Nicolaides A.N., Liapis

C.D. Metallothionein expression in the high-risk carotid atherosclerotic plaque // Curr Med Res Opin. 2007. T. 23. № 3. — C. 659-70.

46. Davies M J. The pathophysiology of acute coronary syndromes // Heart. 2000. T. 83. № 3. — C. 361-6.

47. Dawson S., Henney A. The status of PAI-1 as a risk factor for arterial and thrombotic disease: a review// Atherosclerosis. 1992. T. 95. № 2-3. — C. 10517.

48. DeMaria A.N., Narula J., Mahmud E., Tsimikas S. Imaging vulnerable plaque by ultrasound // J Am Coll Cardiol. 2006. T. 47. № 8 Suppl. — C. C32-9.

49. Derouette J.P., Desplantez T., Wong C.W., Roth I., Kwak B.R., Weingart R. Functional differences between human Cx37 polymorphic hemichannels // J Mol Cell Cardiol. 2009. T. 46. № 4. — C. 499-507.

50. Diaz-Melean C.M., Somers V.K., Rodriguez-Escudero J.P., Singh P., Sochor O., Llano E.M., Lopez-Jimenez F. Mechanisms of adverse cardiometabolic consequences of obesity // Curr Atheroscler Rep. 2013. T. 15. № 11. — C. 364.

51. Du Clos T.W. Function of C-reactive protein // Ann Med. 2000. T. 32. № 4. — C. 274-8.

52. Dubey R.K., Jackson E.K., Luscher T.F. Nitric oxide inhibits angiotensin II-induced migration of rat aortic smooth muscle cell: Role of cyclic-nucleotides and angiotensinl receptors //Journal of Clinical Investigation. 1995. T. 96. № 1. — C. 141-149.

53. Edsfeldt A., Nitulescu M., Grufman H., Gronberg C., Persson A., Nilsson M., Persson M., Bjorkbacka H., Goncalves I. Soluble urokinase plasminogen activator receptor is associated with inflammation in the vulnerable human atherosclerotic plaque // Stroke. 2012. T. 43. № 12. — C. 3305-12.

54. Eriksson P., Kallin B., van't Hooft F.M., Bavenholm P., Hamsten A. Allele-specific increase in basal transcription of the plasminogen-activator inhibitor 1 gene is associated with myocardial infarction // Proc Natl Acad Sci USA. 1995. T. 92. № 6. — C. 1851-5.

55. Falk E. Pathogenesis of atherosclerosis // J Am Coll Cardiol. 2006. T. 47. № 8 Suppl. — C. C7-12.

56. Finckh U., van Hadeln K., Muller-Thomsen T., Alberici A., Binetti G., Hock C., Nitsch R.M., Stoppe G., Reiss J., Gal A. Association of late-onset Alzheimer disease with a genotype of PLAU, the gene encoding urokinase-type plasminogen activator on chromosome 10q22.2 // Neurogenetics. 2003. T. 4. № 4. — C. 213-7.

57. Flegal K.M., Kit B.K., Orpana H., Graubard B.I. Association of all-cause mortality with overweight and obesity using standard body mass index categories: a systematic review and meta-analysis // JAMA. 2013. T. 309. № 1. — C. 71-82.

58. Garg U.C., Hassid A. Nitric oxide-generating vasodilators and 8-bromo-cyclic guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells // Journal of Clinical Investigation. 1989. T. 83. № 5. —C. 1774-1777.

59. Glaudemans A.W., Slart R.H., Bozzao A., Bonanno E., Area M., Dierckx R.A., Signore A. Molecular imaging in atherosclerosis // Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010. T. 37. № 12. — C. 2381-97.

60. Goodenough D.A., Goliger J.A., Paul D.L. Connexins, connexons, and intercellular communication // Annu Rev Biochem. 1996. T. 65. — C. 475-502.

61. Gurlek A., Turhan S., Altin T., Alpaslan M., Erol C., Pamir G., Oral D. How previous angina influences early prognosis of patients with acute myocardial infarction // J Cardiovasc Risk. 2000. T. 7. № 2. — C. 135-9.

62. Gyongyosi M., Glogar D., Weidinger F., Domanovits H., Laggner A., Wojta J., Zorn G., Iordanova N., Huber K. Association between plasmin activation system and intravascular ultrasound signs of plaque instability in patients with unstable angina and non-st-segment elevation myocardial infarction // American Heart Journal. 2004. T. 147. № 1. — C. 158-164.

63. Haslacher H., Perkmann T., Gruenewald J., Exner M., Endler G., Scheichenberger V., Wagner O., Schillinger M. Plasma myeloperoxidase level and peripheral arterial disease // Eur J Clin Invest. 2012. T. 42. № 5. — C. 463-9.

64. Herlitz J., Karlson B.W., Richter A., Liljeqvist J.A., Wiklund O., Hjalmarson A. Occurrence of angina pectoris prior to acute myocardial infarction and its relation to prognosis // Eur Heart J. 1993. T. 14. № 4. — C. 484-91.

65. Hingorani A.D. Endothelial nitric oxide synthase polymorphisms and hypertension // Curr Hypertens Rep. 2003. T. 5. № 1. — C. 19-25.

66. Hingorani A.D., Liang C.F., Fatibene J., Lyon A., Monteith S., Parsons A., Haydock S., Hopper R.V., Stephens N.G., O'Shaughnessy K.M., Brown M.J. A common variant of the endothelial nitric oxide synthase (Glu298~>Asp) is a major risk factor for coronary artery disease in the UK // Circulation. 1999. T. 100. № 14. —C. 1515-20.

67. Hirashiki A., Yamada Y., Murase Y., Suzuki Y., Kataoka H., Morimoto Y., Tajika T., Murohara T., Yokota M. Association of gene polymorphisms with coronary artery disease in low- or high-risk subjects defined by conventional risk factors // J Am Coll Cardiol. 2003. T. 42. № 8. — C. 1429-37.

68. Hochman J.S., Tamis J.E., Thompson T.D., Weaver W.D., White H.D., Van de Werf F., Aylward P., Topol E.J., Califf R.M. Sex, clinical presentation, and outcome in patients with acute coronary syndromes. Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes lib Investigators // N Engl J Med. 1999. T. 341. № 4. — C. 226-32.

69. Hu J.H., Du L., Chu T., Otsuka G., Dronadula N., Jaffe M., Gill S.E., Parks W.C., Dichek D.A. Overexpression of urokinase by plaque macrophages causes histological features of plaque rupture and increases vascular matrix metalloproteinase activity in aged apolipoprotein e-null mice // Circulation. 2010. T. 121. № 14. —C. 1637-44.

70. Jabs W.J., Theissing E., Nitschke M., Bechtel J.F., Duchrow M., Mohamed S., Jahrbeck B., Sievers H.H., Steinhoff J., Battels C. Local generation of C-reactive protein in diseased coronary artery venous bypass grafts and normal vascular tissue //Circulation. 2003. T. 108.№ 12. —C. 1428-31.

71. Jarvisalo M.J., Harmoinen A., Hakanen M., Paakkunainen U., Viikari J., Hartiala J., Lehtimaki T., Simell O., Raitakari O.T. Elevated serum C-reactive protein

levels and early arterial changes in healthy children // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2002. T. 22. № 8. — C. 1323-8.

72. Jialal I., Devaraj S., Venugopal S.K. C-reactive protein: risk marker or mediator in atherothrombosis? // Hypertension. 2004. T. 44. № 1. — C. 6-11.

73. Johnson J.L., George S.J., Newby A.C., Jackson C.L. Divergent effects of matrix metalloproteinases 3, 7, 9, and 12 on atherosclerotic plaque stability in mouse brachiocephalic arteries // Proc Natl Acad Sci USA. 2005. T. 102. № 43. — C. 15575-80.

74. Kallel A., Sbai M.H., Sediri Y., Abdessalem S., Mourali M.S., Feki M., Mechmeche R., Jemaa R., Kaabachi N. Polymorphisms of the NOS3 gene and risk of myocardial infarction in the Tunisian population // Cytokine. 2013. T. 64. №3. —C. 646-651.

75. Karvonen J., Kauma H., Kervinen K., Rantala M., Ikaheimo M., Paivansalo M., Savolainen M.J., Kesaniemi Y.A. Endothelial nitric oxide synthase gene Glu298Asp polymorphism and blood pressure, left ventricular mass and carotid artery atherosclerosis in a population-based cohort // J Intern Med. 2002. T. 251. №2. —C. 102-10.

76. Kashyap V.S., Pavkov M.L., Bishop P.D., Nassoiy S.P., Eagleton M.J., Clair D.G., Ouriel K. Angiography underestimates peripheral atherosclerosis: lumenography revisited // J Endovasc Ther. 2008. T. 15. № 1. — C. 117-25.

77. King V.L., Thompson J., Tannock L.R. Serum amyloid A in atherosclerosis // Curr Opin Lipidol. 2011. T. 22. № 4. — C. 302-7.

78. Kobayashi Y., Miyazaki S., Itoh A., Daikoku S., Morii I., Matsumoto T., Goto Y., Nonogi H. Previous angina reduces in-hospital death in patients with acute myocardial infarction // Am J Cardiol. 1998. T. 81. № 2. — C. 117-22.

79. Kokkinos P., Myers J., Faselis C., Doumas M., Kheirbek R., Nylen E. BMI-mortality paradox and fitness in African American and Caucasian men with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2012. T. 35. № 5. — C. 1021-7.

80. Krasnikova T.L., Parfyonova Y., Alekseeva I.A., Arefieva T.I., Mukhina S.A., Dobrovolsky A.B., Titaeva Y., Lyakishev A.A., Resink T.J., Erne P., Tkachuk

V.A. Urokinase plasminogen activator system in humans with stable coronary artery disease // Clin Exp Pharmacol Physiol. 1999. T. 26. № 4. — C. 354-7.

81. Kubo T., Imanishi T., Takarada S., Kuroi A., Ueno S., Yamano T., Tanimoto T., Matsuo Y., Masho T., Kitabata H., Tsuda K., Tomobuchi Y., Akasaka T. Assessment of culprit lesion morphology in acute myocardial infarction: ability of optical coherence tomography compared with intravascular ultrasound and coronary angioscopy // J Am Coll Cardiol. 2007. T. 50. № 10. — C. 933-9.

82. Kuller L.H., Tracy R.P., Shaten J., Meilahn E.N. Relation of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study. Multiple Risk Factor Intervention Trial // Am J Epidemiol. 1996. T. 144. № 6. — C. 537-47.

83. Kuzuya M., Nakamura K., Sasaki T., Cheng X.W., Itohara S., Iguchi A. Effect of MMP-2 deficiency on atherosclerotic lesion formation in apoE-deficient mice // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006. T. 26. № 5. — C. 1120-5.

84. Leander K., Wiman B., Hallqvist J., Sten-Linder M., de Faire U. PAI-1 level and the PAI-1 4G/5G polymorphism in relation to risk of non-fatal myocardial infarction: results from the Stockholm Heart Epidemiology Program (SHEEP) // Thromb Haemost. 2003. T. 89. № 6. — C. 1064-71.

85. Lei J., Vodovotz Y., Tzeng E., Billiar T.R. Nitric oxide, a protective molecule in the cardiovascular system // Nitric Oxide. 2013. T. 35. № 0. — C. 175-185.

86. Li J., Lu H., Tao F., Zhou H., Feng G., He L., Zhou L. Meta-analysis of MMP9-562C/T and the risk of coronary heart disease // Cardiology. 2013. T. 124. № 1. — C. 53-9.

87. Li M., Shi J., Fu L., Wang H., Zhou B., Wu X. Genetic polymorphism of MMP family and coronary disease susceptibility: a meta-analysis // Gene. 2012. T. 495. № l. — C. 36-41.

88. Lijnen H.R. Plasmin and matrix metalloproteinases in vascular remodeling // Thromb Haemost. 2001. T. 86. № l. — C. 324-33.

89. Lijnen H.R., Van Hoef B., Nelles L., Collen D. Plasminogen activation with single-chain urokinase-type plasminogen activator (scu-PA). Studies with active

site mutagenized plasminogen (Ser740—Ala) and plasmin-resistant scu-PA (Lysl58—Glu) // J Biol Chem. 1990. T. 265. № 9. — C. 5232-6.

90. Lillie R.D. Various Oil Soluble Dyes as Pat Stains in the Supersaturated Isopropanol Technic // Stain Technology. 1944. T. 19. № 2. — C. 55-58.

91. Listi F., Candore G., Balistreri C.R., Caruso M., Incalcaterra E., Hoffmann E., Lio D., Caruso C. Connexin37 1019 gene polymorphism in myocardial infarction patients and centenarians // Atherosclerosis. 2007. T. 191. № 2. — C. 460-1.

92. Listi F., Candore G., Lio D., Russo M., Colonna-Romano G., Caruso M., Hoffmann E., Caruso C. Association between C1019T polymorphism of connexin37 and acute myocardial infarction: a study in patients from Sicily // Int J Cardiol. 2005. T. 102. № 2. — C. 269-71.

93. Luttun A., Lutgens E., Manderveld A., Maris K., Collen D., Carmeliet P., Moons L. Loss of matrix metalloproteinase-9 or matrix metalloproteinase-12 protects apolipoprotein E-deficient mice against atherosclerotic media destruction but differentially affects plaque growth // Circulation. 2004. T. 109. № 11. — C. 1408-14.

94. Margaglione M., Cappucci G., Colaizzo D., Giuliani N., Vecchione G., Grandone E., Pennelli O., Di Minno G. The PAI-1 gene locus 4G/5G polymorphism is associated with a family history of coronary artery disease // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1998. T. 18. № 2. — C. 152-6.

95. Mauriello A., Sangiorgi G.M., Virmani R., Trimarchi S., Holmes D.R., Jr., Kolodgie F.D., Piepgras D.G., Piperno G., Liotti D., Narula J., Righini P., Ippoliti A., Spagnoli L.G. A pathobiologic link between risk factors profile and morphological markers of carotid instability // Atherosclerosis. 2010. T. 208. № 2. —C. 572-80.

96. Midwall J., Ambrose J., Pichard A., Abedin Z., Herman M.V. Angina pectoris before and after myocardial infarction. Angiographic correlations // Chest. 1982. T. 81. № 6. — C. 681-6.

97. Moccetti T., Malacrida R., Pasotti E., Sessa F., Genoni M., Barlera S., Turazza F., Maggioni A.P. Epidemiologic variables and outcome of 1972 young patients with

acute myocardial infarction. Data from the GISSI-2 database. Investigators of the Gruppo Italiano per lo Studio della Soprawivenza nell'Infarto Miocardico (GISSI-2) // Arch Intern Med. 1997. T. 157. № 8. — C. 865-9.

98. Moreno P.R. Vulnerable plaque: definition, diagnosis, and treatment // Cardiol Clin. 2010. T. 28. № 1. — C. 1-30.

99. Moreno P.R., Purushothaman K.R., Fuster V., Echeverri D., Truszczynska H., Sharma S.K., Badimon J.J., O'Connor W.N. Plaque neovascularization is increased in ruptured atherosclerotic lesions of human aorta: implications for plaque vulnerability // Circulation. 2004. T. 110. № 14. — C. 2032-8.

100. Morgan A.R., Rerkasem K., Gallagher P.J., Zhang B., Morris G.E., Calder P.C., Grimble R.F., Eriksson P., McPheat W.L., Shearman C.P., Ye S. Differences in matrix metalloproteinase-1 and matrix metalloproteinase-12 transcript levels among carotid atherosclerotic plaques with different histopathological characteristics // Stroke. 2004. T. 35. № 6. — C. 1310-5.

101. Morgan A.R., Zhang B., Tapper W., Collins A., Ye S. Haplotypic analysis of the MMP-9 gene in relation to coronary artery disease // J Mol Med (Berl). 2003. T. 81. № 5. — C. 321-6.

102. Morray B., Goldenberg I., Moss A.J., Zareba W., Ryan D., McNitt S., Eberly S.W., Glazko G., Mathew J. Polymorphisms in the paraoxonase and endothelial nitric oxide synthase genes and the risk of early-onset myocardial infarction // Am J Cardiol. 2007. T. 99. № 8. — C. 1100-5.

103. Motobayashi Y., Izawa-Ishizawa Y., Ishizawa K., Orino S., Yamaguchi K., Kawazoe K., Hamano S., Tsuchiya K., Tomita S., Tamaki T. Adiponectin inhibits insulin-like growth factor-1-induced cell migration by the suppression of extracellular signal-regulated kinase 1/2 activation, but not Akt in vascular smooth muscle cells // Hypertens Res. 2009. T. 32. № 3. — C. 188-93.

104. Nagase H., Visse R., Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs // Cardiovasc Res. 2006. T. 69. № 3. — C. 562-73.

105. Newby A.C. Matrix metalloproteinases regulate migration, proliferation, and death of vascular smooth muscle cells by degrading matrix and non-matrix substrates // Cardiovasc Res. 2006. T. 69. № 3. — C. 614-24.

106. Newby A.C. Metalloproteinases and vulnerable atherosclerotic plaques // Trends Cardiovasc Med. 2007. T. 17. № 8. — C. 253-8.

107. Newby A.C., George S.J., Ismail Y., Johnson J.L., Sala-Newby G.B., Thomas A.C. Vulnerable atherosclerotic plaque metalloproteinases and foam cell phenotypes // Thromb Haemost. 2009. T. 101. № 6. — C. 1006-11.

108. Niu W., Qi Y. Matrix metalloproteinase family gene polymorphisms and risk for coronary artery disease: systematic review and meta-analysis // Heart. 2012. T. 98. № 20. — C. 1483-91.

109. Oda A., Taniguchi T., Yokoyama M. Leptin stimulates rat aortic smooth muscle cell proliferation and migration // Kobe J Med Sci. 2001. T. 47. № 3. — C. 14150.

110. Ohtani T., Ueda Y., Mizote I., Oyabu J., Okada K., Hirayama A., Kodama K. Number of yellow plaques detected in a coronary artery is associated with future risk of acute coronary syndrome: detection of vulnerable patients by angioscopy // J Am Coll Cardiol. 2006. T. 47. № 11. — C. 2194-200.

111. Opstad T.B., Pettersen A.A., Weiss T.W., Akra S., Ovstebo R., Arnesen H., Seljeflot I. Genetic variation, gene-expression and circulating levels of matrix metalloproteinase-9 in patients with stable coronary artery disease // Clin Chim Acta. 2012. T. 413. № 1-2. — C. 113-20.

112. Ossowski L. Invasion of connective tissue by human carcinoma cell lines: requirement for urokinase, urokinase receptor, and interstitial collagenase // Cancer Res. 1992. T. 52. № 24. — C. 6754-60.

113. Owen D.R., Lindsay A.C., Choudhury R.P., Fayad Z.A. Imaging of atherosclerosis // Annu Rev Med. 2011. T. 62. — C. 25-40.

114. Ozturk A., Minster R.L., DeKosky S.T., Kamboh M.I. Association of tagSNPs in the urokinase-plasminogen activator (PLAU) gene with Alzheimer's disease and

associated quantitative traits // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007. T. 144B. № 1. — C. 79-82.

115. Panayiotou A.G., Griffin M.B., Tyllis T., Georgiou N., Bond D., Humphries S.E., Nicolaides A.N. Association of genotypes at the matrix metalloproteinase (MMP) loci with carotid IMT and presence of carotid and femoral atherosclerotic plaques // Vase Med. 2013. T. 18. № 5. — C. 298-306.

116. Parfyonova Y., Alekseeva I., Plekhanova O., Deev A., Titaeva E., Dobrovolsky A., Gabbasov Z., Lyakishev A., Tkachuk V. Plasma urokinase antigen and C-reactive protein predict angina recurrence after coronary angioplasty // Heart Vessels. 2013.

117. Parfyonova Y.V., Plekhanova O.S., Tkachuk V.A. Plasminogen activators in vascular remodeling and angiogenesis // Biochemistry (Mose). 2002. T. 67. № 1.

— C. 119-34.

118. Pasceri V., Cheng J.S., Willerson J.T., Yeh E.T. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs // Circulation. 2001. T. 103. № 21.

— C. 2531-4.

119. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells // Circulation. 2000. T. 102. № 18. — C. 2165-8.

120. Persu A., Vinck W.J., El Khattabi O., Janssen R.G., Paulussen A.D., Devuyst O., Vlietinck R., Fagard R.H. Influence of the endothelial nitric oxide synthase gene on conventional and ambulatory blood pressure: sib-pair analysis and haplotype study // J Hypertens. 2005. T. 23. № 4. _ c. 759-65.

121. Pfenniger A., Derouette J.P., Verma V., Lin X., Foglia B., Coombs W., Roth I., Satta N., Dunoyer-Geindre S., Sorgen P., Taffet S., Kwak B.R., Delmar M. Gap junction protein Cx37 interacts with endothelial nitric oxide synthase in endothelial cells // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2010. T. 30. № 4. — C. 82734.

122. Pierard L.A., Dubois C., Smeets J.P., Boland J., Carlier J., Kulbertus H.E. Prognostic significance of angina pectoris before first acute myocardial infarction

. // Am J Cardiol. 1988. T. 61. № 13. — C. 984-7.

123. Poliakov A., Tkachuk V., Ovchinnikova T., Potapenko N., Bagryantsev S., Stepanova V. Plasmin-dependent elimination of the growth-factor-like domain in urokinase causes its rapid cellular uptake and degradation // Biochem J. 2001. T. 355. №Pt3. — C. 639-45.

124. Price S.J., Greaves D.R., Watkins H. Identification of novel, functional genetic variants in the human matrix metalloproteinase-2 gene: role of Spl in allele-specific transcriptional regulation // J Biol Chem. 2001. T. 276. № 10. — C. 7549-58.

125. Riccitelli M.A., Nul D.R., Sarubbi A.L., Ramos A., Bertolasi C.A. The clinical presentation of acute myocardial infarction predicts the severity of the lesion in the infarct-related artery// Eur Heart J. 1991. T. 12. № 2. — C. 210-3.

126. Richard G., Lin J.P., Smith L., Whyte Y.M., Itin P., Wollina U., Epstein E., Jr., Hohl D., Giroux J.M., Charnas L., Bale S.J., DiGiovanna J.J. Linkage studies in erythrokeratodermias: fine mapping, genetic heterogeneity and analysis of candidate genes // J Invest Dermatol. 1997. T. 109. № 5. — C. 666-71.

127. Rothwell P.M., Howard S.C., Power D.A., Gutnikov S.A., Algra A., van Gijn J., Clark T.G., Murphy M.F., Warlow C.P. Fibrinogen concentration and risk of ischemic stroke and acute coronary events in 5113 patients with transient ischemic attack and minor ischemic stroke // Stroke. 2004. T. 35. № 10. — C. 2300-5.

128. Saez J.C., Berthoud V.M., Moreno A.P., Spray D.C. Gap junctions. Multiplicity of controls in differentiated and undifferentiated cells and possible functional implications // Adv Second Messenger Phosphoprotein Res. 1993. T. 27. — C. 163-98.

129. Sarkar R., Meinberg E.G., Stanley J.C., Gordon R.D., Webb R.C. Nitric oxide reversibly inhibits the migration of cultured vascular smooth muscle cells // Circ Res. 1996. T. 78. № 2. — C. 225-230.

130. Sase K., Michel T. Expression and regulation of endothelial nitric oxide synthase // Trends Cardiovasc Med. 1997. T. 7. № 1. — C. 28-37.

131. Schaar J.A., Muller J.E., Falk E., Virmani R., Fuster V., Serruys P.W., Colombo A., Stefanadis C., Ward Casscells S., Moreno P.R., Maseri A., van der Steen A.F. Terminology for high-risk and vulnerable coronary artery plaques. Report of a meeting on the vulnerable plaque, June 17 and 18, 2003, Santorini, Greece // Eur Heart J. 2004. T. 25. № 12. — C. 1077-82.

132. Schneiderman J., Sawdey M.S., Keeton M.R., Bordin G.M., Bernstein E.F., Dilley R.B., Loskutoff D J. Increased type 1 plasminogen activator inhibitor gene expression in atherosclerotic human arteries // Proc Natl Acad Sci USA. 1992. T. 89. № 15. — C. 6998-7002.

133. Schoenhagen P., Ziada K.M., Kapadia S.R., Crowe T.D., Nissen S.E., Tuzcu E.M. Extent and direction of arterial remodeling in stable versus unstable coronary syndromes : an intravascular ultrasound study // Circulation. 2000. T. 101. № 6. —C. 598-603.

134. Shah P.K. Circulating markers of inflammation for vascular risk prediction: are they ready for prime time // Circulation. 2000. T. 101. № 15. — C. 1758-9.

135. Shah P.K. Molecular mechanisms of plaque instability // Curr Opin Lipidol. 2007. T. 18. № 5. — C. 492-9.

136. Shah S.H., de Lemos J.A. Biomarkers and cardiovascular disease: determining causality and quantifying contribution to risk assessment // JAMA. 2009. T. 302. № 1. — C. 92-3.

137. Singh P., Peterson T.E., Barber K.R., Kuniyoshi F.S., Jensen A., Hoffmann M., Shamsuzzaman A.S., Somers V.K. Leptin upregulates the expression of plasminogen activator inhibitor-1 in human vascular endothelial cells // Biochem Biophys Res Commun. 2010. T. 392. №1.-C. 47-52.

138. Sluijter J.P., Pulskens W.P., Schoneveld A.H., Velema E., Strijder C.F., Moll F., de Vries J.P., Verheijen J., Hanemaaijer R., de Kleijn D.P., Pasterkamp G. Matrix metalloproteinase 2 is associated with stable and matrix metalloproteinases 8 and 9 with vulnerable carotid atherosclerotic lesions: a study in human

endarterectomy specimen pointing to a role for different extracellular matrix metalloproteinase inducer glycosylation forms // Stroke. 2006. T. 37. № 1. — C. 235-9.

139. Spagnoli L.G., Mauriello A., Palmieri G., Santeusanio G., Amante A., Taurino M. Relationships between risk factors and morphological patterns of human carotid atherosclerotic plaques. A multivariate discriminant analysis // Atherosclerosis. 1994. T. 108. № 1. — C. 39-60.

140. Spagnoli L.G., Mauriello A., Sangiorgi G., Fratoni S., Bonanno E., Schwartz R.S., Piepgras D.G., Pistolese R., Ippoliti A., Holmes D.R., Jr. Extracranial thrombotically active carotid plaque as a risk factor for ischemic stroke // JAMA. 2004. T. 292. № 15. — C. 1845-52.

141. Sprengers E.D., Princen H.M., Kooistra T., van Hinsbergh V.W. Inhibition of plasminogen activators by conditioned medium of human hepatocytes and hepatoma cell line Hep G2 // J Lab Clin Med. 1985. T. 105. № 6. — C. 751-8.

142. Stary H.C., Chandler A.B., Dinsmore R.E., Fuster V., Glagov S., Insull W., Jr., Rosenfeld M.E., Schwartz C.J., Wagner W.D., Wissler R.W. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association // Circulation. 1995. T. 92. № 5. — C. 1355-74.

143. Stary H.C., Chandler A.B., Glagov S., Guyton J.R., Insull W., Jr., Rosenfeld M.E., Schaffer S.A., Schwartz C.J., Wagner W.D., Wissler R.W. A definition of initial, fatty streak, and intermediate lesions of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association // Arterioscler Thromb. 1994. T. 14. № 5. — C. 840-56.

144. Stewart C.E., Hall I.P., Parker S.G., Moffat M.F., Wardlaw A.J., Connolly M.J., Ruse C., Sayers I. PLAUR polymorphisms and lung function in UK smokers // BMC Med Genet. 2009. T. 10. — C. 112.

145. Strauss B.H., Lau H.K., Bowman K.A., Sparkes J., Chisholm R.J., Garvey M.B., Fenkell L.L., Natarajan M.K., Singh I., Teitel J.M. Plasma Urokinase Antigen

and Plasminogen Activator Inhibitor-1 Antigen Levels Predict Angiographic Coronary Restenosis//Circulation. 1999. T. 100. № 15. —C. 1616-1622.

146. Sukhova G.K., Schonbeck U., Rabkin E., Schoen F.J., Poole A.R., Billinghurst R.C., Libby P. Evidence for increased collagenolysis by interstitial collagenases-1 and -3 in vulnerable human atheromatous plaques // Circulation. 1999. T. 99. № 19. —C. 2503-9.

147. Svensson P.A., Olson F.J., Hagg D.A., Ryndel M., Wiklund O., Karlstrom L., Hulthe J., Carlsson L.M., Fagerberg B. Urokinase-type plasminogen activator receptor is associated with macrophages and plaque rupture in symptomatic carotid atherosclerosis // Int J Mol Med. 2008. T. 22. № 4. — C. 459-64.

148. Thim T., Hagensen M.K., Bentzon J.F., Falk E. From vulnerable plaque to atherothrombosis // J Intern Med. 2008. T. 263. № 5. — C. 506-16.

149. Thompson G.R. Towards a new era: is coronary artery disease reversible? // Cardiology. 1990. T. 77 Suppl 4. — C. 66-9.

150. Tkachuk V., Stepanova V., Little P. J., Bobik A. Regulation and role of urokinase plasminogen activator in vascular remodelling // Clin Exp Pharmacol Physiol. 1996. T. 23. № 9. — C. 759-65.

151. Tomai F., Crea F., Chiariello L., Gioffre P.A. Preinfarction angina and myocardial preconditioning // Cardiologia. 1999. T. 44. № 11. — C. 963-7.

152. Tran H., Maurer F., Nagamine Y. Stabilization of urokinase and urokinase receptor mRNAs by HuR is linked to its cytoplasmic accumulation induced by activated mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase 2 // Mol Cell Biol. 2003. T. 23. № 20. — C. 7177-88.

153. Tsai F.J., Lin C.C., Lu H.F., Chen H.Y., Chen W.C. Urokinase gene 3'-UTR T/C polymorphism is associated with urolithiasis // Urology. 2002. T. 59. № 3. — C. 458-61.

154. Tseng C.H. Obesity paradox: differential effects on cancer and noncancer mortality in patients with type 2 diabetes mellitus // Atherosclerosis. 2013. T. 226.№1. — C. 186-92.

155. Uchida Y., Nakamura F., Tomaru T., Morita T., Oshima T., Sasaki T., Morizuki S., Hirose J. Prediction of acute coronary syndromes by percutaneous coronary angioscopy in patients with stable angina // Am Heart J. 1995. T. 130. № 2. — C. 195-203.

156. Uematsu M., Ohara Y., Navas J.P., Nishida K., Murphy T.J., Alexander R.W., Nerem R.M., Harrison D.G. Regulation of endothelial cell nitric oxide synthase mRNA expression by shear stress // Am J Physiol. 1995. T. 269. № 6 Pt 1. — C. C1371-8.

157. Van den Steen P.E., Dubois B., Nelissen I., Rudd P.M., Dwek R.A., Opdenakker G. Biochemistry and molecular biology of gelatinase B or matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) // Crit Rev Biochem Mol Biol. 2002. T. 37. № 6. — C. 375-536.

158. van Oostrom O., Velema E., Schoneveld A.H., de Vries J.P., de Bruin P., Seldenrijk C.A., de Kleijn D.P., Busser E., Moll F.L., Verheijen J.H., Virmani R., Pasterkamp G. Age-related changes in plaque composition: a study in patients suffering from carotid artery stenosis // Cardiovasc Pathol. 2005. T. 14. № 3. — C. 126-34.

159. Venugopal S.K., Devaraj S., Jialal I. Effect of C-reactive protein on vascular cells: evidence for a proinflammatory, proatherogenic role // Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005. T. 14. № 1. — C. 33-7.

160. Virmani R., Burke A.P., Farb A., Kolodgie F.D. Pathology of the vulnerable plaque // J Am Coll Cardiol. 2006. T. 47. № 8 Suppl. — C. C13-8.

161. Virmani R., Kolodgie F.D., Burke A.P., Farb A., Schwartz S.M. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000. T. 20. № 5. — C. 1262-75.

162. Volcik K.A., Campbell S., Chambless L.E., Coresh J., Folsom A.R., Mosley T.H., Ni H., Wagenknecht L.E., Wasserman B.A., Boerwinkle E. MMP2 genetic variation is associated with measures of fibrous cap thickness: The

Atherosclerosis Risk in Communities Carotid MRI Study // Atherosclerosis.

2010. T. 210. № 1. — C. 188-93.

163. von der Leyen H.E., Gibbons G.H., Morishita R., Lewis N.P., Zhang L., Nakajima M., Kaneda Y., Cooke J.P., Dzau V.J. Gene therapy inhibiting neointimal vascular lesion: in vivo transfer of endothelial cell nitric oxide synthase gene // Proc Natl Acad Sci USA. 1995. T. 92. № 4. — C. 1137-41.

164. Wang J., Xu D., Wu X., Zhou C., Wang H., Guo Y., Cao K. Polymorphisms of matrix metalloproteinases in myocardial infarction: a meta-analysis // Heart.

2011. T. 97. № 19. — C. 1542-6.

165. Wong C.W., Christen T., Roth I., Chadjichristos C.E., Derouette J.P., Foglia B.F., Chanson M., Goodenough D.A., Kwak B.R. Connexin37 protects against atherosclerosis by regulating monocyte adhesion // Nat Med. 2006. T. 12. № 8. — C. 950-4.

166. Xu J., Li W., Bao X., Ding H., Chen J., Zhang W., Sun K., Wang J., Wang X., Wang H., Yu H., Song W., Ma W., Zhang L., Wang C., Wang D., Hui R. Association of putative functional variants in the PLAU gene and the PLAUR gene with myocardial infarction // Clin Sci (Lond). 2010. T. 119. № 8. — C. 3539.

167. Yamada Y., Izawa H., Ichihara S., Takatsu F., Ishihara H., Hirayama H., Sone T., Tanaka M., Yokota M. Prediction of the risk of myocardial infarction from polymorphisms in candidate genes // N Engl J Med. 2002. T. 347. № 24. — C. 1916-23.

168. Ye S., Green F.R., Scarabin P.Y., Nicaud V., Bara L., Dawson S.J., Humphries S.E., Evans A., Luc G., Cambou J.P., et al. The 4G/5G genetic polymorphism in the promoter of the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene is associated with differences in plasma PAI-1 activity but not with risk of myocardial infarction in the ECTIM study. Etude CasTemoins de I'nfarctus du Mycocarde // Thromb Haemost. 1995. T. 74. № 3. — C. 837-41.

169. Yoshimoto M., Ushiyama Y., Sakai M., Tamaki S., Hara H., Takahashi K., Sawasaki Y., Hanada K. Characterization of single chain urokinase-type

plasminogen activator with a novel amino-acid substitution in the kringle structure // Biochim Biophys Acta. 1996. T. 1293. № 1. — C. 83-9.

170. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S., Dans T., Avezum A., Lanas F., McQueen M., Budaj A., Pais P., Varigos J., Lisheng L. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study // Lancet. 2004. T. 364. № 9438. — C. 937-52.

171. Zaman A.G., Helft G., Worthley S.G., Badimon J.J. The role of plaque rupture and thrombosis in coronary artery disease // Atherosclerosis. 2000. T. 149. № 2. — C. 251-66.

172. Zhang B., Henney A., Eriksson P., Hamsten A., Watkins H., Ye S. Genetic variation at the matrix metalloproteinase-9 locus on chromosome 20ql2.2-13.1 // Hum Genet. 1999. T. 105. № 5. — C. 418-23.

173. Zhang B., Ye S., Herrmann S.M., Eriksson P., de Maat M., Evans A., Arveiler D., Luc G., Cambien F., Hamsten A., Watkins H., Henney A.M. Functional polymorphism in the regulatory region of gelatinase B gene in relation to severity of coronary atherosclerosis // Circulation. 1999. T. 99. № 14. — C. 1788-94.

174. Zwaka T.P., Hombach V., Torzewski J. C-reactive protein-mediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis // Circulation. 2001. T. 103. № 9. — C. 1194-7.

175. ECAT angina pectoris study: baseline associations of haemostatic factors with extent of coronary arteriosclerosis and other coronary risk factors in 3000 patients with angina pectoris undergoing coronary angiography // Eur Heart J. 1993. T. 14. № 1. —C. 8-17.