Структурно-функциональные изменения артерий, уровень дегидроэпиандростерон сульфата и экспрессия генов у мужчин молодового и среднего возраста с ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Махмудова, Хеда Алхазуровна

• Махмудова, Хеда Алхазуровна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Махмудова, Хеда Алхазуровна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ 10 АРТЕРИЙ, УРОВЕНЬ ДЕГИДРОЭПИАНДРОСТЕРОНА И ЭКСПРЕССИЯ ГЕНОВ - ВОЗМОЖНОСТЬ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ КОРОНАРНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА

1.1. Применение ультразвуковых методов исследования в диагностике 11 структурно-функциональных изменений магистральных артерий и оценке сердечно-сосудистого риска

1.1.1. Ультразвуковое исследование функции эндотелия

1.1.2. Толщина комплекса интима-медиа

1.1.3. Выявление атеросклеротических бляшек

1.1.4. Жесткость артерий

1.2. Кальциноз коронарных артерий

1.3. Уровень ДГЭА и риск возникновения сердечно-сосудистых 26 заболеваний

1.4. Экспрессия генов и атеросклероз

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ

2.1. Ультразвуковые методы обследования больных

2.2. Мультиспиральная компьютерная томография

2.3. Инструментальные методы обследования больных

2.4. Методика определения биохимических показателей 45 ^

2.5. Молекулярно-биологические методы исследования

2.6. Статистическая обработка полученных данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ СТРУКТУРНО

ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ АРТЕРИЙ, УРОВНЯ ДЕГИДРОЭПИАНДРОСТЕРОНА СУЛЬФАТА И

ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ У МУЖЧИН молодого и СРЕДНЕГО ВОЗРАСТА С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

3.1. Факторы, способствующие преждевременному возникновению

ИБС у мужчин молодого и среднего возраста

3.2. Структурно-функциональные изменения магистральных артерий, по данным ультразвуковых методов исследования, у мужчин молодого и среднего возраста с ИБС

3.3. Калыщноз коронарных артерий у мужчин молодого и среднего возраста с ИБС

3.4. Уровень ДГЭА-С у мужчин молодого и среднего возраста с ИБС

3.5. Экспрессия генов в лейкоцитах периферической крови клеток крови у мужчин молодого и среднего возраста с ИБС

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структурно-функциональные изменения артерий, уровень дегидроэпиандростерон сульфата и экспрессия генов у мужчин молодового и среднего возраста с ишемической болезнью сердца»

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) возникает у мужчин, как правило, в возрасте >55 лет [1]. Наличие генетической предрасположенности и воздействие факторов риска ИБС являются ключевыми моментами в возникновении и прогрессировании атеросклеротического поражения сосудистого русла. По не всегда выясненным причинам, возникновение ИБС возможно в более раннем возрасте, и ее первым проявлением может явиться инфаркт миокарда или внезапная сердечная смерть. Выявление лиц, имеющих повышенный риск возникновения ИБС, имеет большое значение для своевременного принятия профилактических мер. Существующие способы оценки риска преимущественно основаны на выявлении и количественной оценке общепринятых факторов риска ИБС. Однако подобный подход не является идеальным. Возникновение ИБС возможно в отсутствие традиционных факторов ее риска, в то же время, их наличие не всегда приводит к возникновению этого заболевания. Альтернативным способом оценки риска является диагностика атеросклероза, лежащего в основе ИБС [2]. Выявление атеросклеротического поражения артерий на ранних стадиях может иметь значение в переосмыслении риска и способствовать назначению агрессивной профилактической терапии.

Золотым» стандартом диагностики коронарного атеросклероза остается ангиографическое исследование коронарных артерий сердца. Однако оно является дорогостоящим, трудоемким и может сопровождаться развитием серьезных осложнений. В связи с этим, ангиографическое исследование не может применяться рутинно и актуальным является поиск более доступных методов раннего выявления лиц с повышенной вероятностью наличия коронарного атеросклероза.

В настоящее время наиболее доступным, безопасным и широко распространенным способом диагностики атеросклероза является ультразвуковая оценка структурно-функциональных изменений магистральных артерий [3, 4]. Нарушение функции эндотелия, утолщение стенки и потеря эластичности артерий возникают на ранних стадиях атерогенеза — до формирования атеросклеротических бляшек, стенозирующих просвет артерий, и могут присутствовать у пациентов, не имеющих клинических проявлений заболевания. Комплекс ультразвуковых методов исследования, способствующих выявлению подобных изменений, включает определение поток зависимой вазодилатации (ПЗВД), измерение толщины комплекса интима-медиа (ТИМ), оценку жесткости артерий [3]. В ряде проспективных исследований было показано, что ультразвуковая диагностика структурно-функциональных изменений магистральных артерий позволяет в сочетании с оценкой факторов риска ИБС дать более точную оценку прогноза [5, 6]. Обнаружение структурно-функциональных изменений периферических артерий позволяет так же косвенно судить о риске поражения коронарного русла [7-9, 10-18].

Наличие тесной связи между атеросклеротическим поражением коронарных артерий и их кальцинозом позволило предложить его выявление с помощью компьютерной томографии (КТ) сердца для неинвазивной диагностики ИБС и отбора пациентов, которым необходимо проведение коронароангиографии (КАГ). По мнению рабочей группы ведущих специалистов в области изотопного исследования сердца в США, КАГ показана пациентам с кальциевым индексом >400, а также пациентам с кальциевым индексом 100-400 и промежуточным риском наличия ИБС [19]. Проведение КТ сердца может быть рассмотрено в качестве метода диагностики ИБС второго выбора при невозможности проведения пробы с дозированной физической нагрузкой [20].

Дегидроэпиандростерон (ДГЭА) - стероидный гормон секретируемый в больших количествах корой надпочечников. В организме ДГЭА присутствует в несвязанной форме и в виде сульфата дегидроэпиандростерона (ДГЭА-С). На протяжении многих лет считалось, что ДГЭА и ДГЭА-С являются лишь предшественниками половых гормонов, обладающими слабым андрогенным действием. Выявление снижения уровня ДГЭА по мере взросления организма привело к предположению о том, что подобное снижение может обуславливать возникновение присущих старению изменений, включая сердечно-сосудистую патологию. Однако результаты исследований, касающиеся данного вопроса, носят противоречивый характер, и роль ДГЭА и ДГЭА-С в жизнедеятельности организма остается по-прежнему невыясненной.

Повышенный риск «преждевременного» возникновения ИБС у пациентов с неблагоприятной наследственностью свидетельствует о наличии у них генетической предрасположенности [21]. В связи с этим актуальным является проведение генетических исследований, направленных на выявление отклонений, которые могли бы позволить идентифицировать лиц, имеющих повышенный риск ее развития в молодом возрасте.

Цель исследования. Оценка структурно-функциональных изменений артерий, уровня дегидроэпиандростерона сульфата и экспрессии генов у мужчин молодого и среднего возраста с ИБС.

Задачи исследования.

1. Выявить наиболее значимые факторы, способствующие раннему возникновению ИБС у мужчин молодого и среднего возраста, не имеющих выраженной гиперхолестеринемии, тяжелой артериальной гипертонии и сахарного диабета.

2. С помощью ультразвуковых методов исследования определить встречаемость структурно-функциональных изменений магистральных артерий у мужчин молодого и среднего возраста с ИБС.

3. Определить частоту возникновения кальциноза коронарных артерий у мужчин молодого и среднего возраста с ИБС.

4. Исследовать уровень ДГЭА-С у мужчин молодого и среднего возраста с ИБС.

5. Изучить экспрессию генов в лейкоцитах периферической крови у мужчин молодого и среднего возраста с ИБС.

Научная новизна.

Впервые с помощью комплекса ультразвуковых методов исследования проведена оценка структурно-функциональных изменений магистральных артерий у больных молодого и среднего возраста с ИБС. Особенностью данной работы является включение в исследование пациентов, не имеющих выраженной гиперхолестеринемии, тяжелой артериальной гипертонии и сахарного диабета. Показано, что у этого контингента больных наиболее значимыми факторами, способствующими преждевременному возникновению ИБС, являются неблагоприятная наследственность в отношении ИБС и курение. Впервые с помощью комплекса ультразвуковых методов исследования у больных молодого и среднего возраста с ИБС проведена оценка структурно-функциональных изменений магистральных артерий. Показано, что наиболее тесную связь с наличием ИБС имеет существование атеросклеротических бляшек (особенно множественных) в сонных артериях. Выявлены, по данным ультразвукового исследования, достоверные отличия в СПВ в аорте у пациентов с различной степенью тяжести коронарного атеросклероза. Обнаружено, что значение кальциевого индекса у больных молодого и среднего возраста с ИБС не позволяет достоверно судить о количестве магистральных коронарных артерий со стенозирующим атеросклерозом. Показано, что уровень ДГЭА-С в крови мужчин молодого и среднего возраста не связан с возникновением ИБС. Впервые, у этой категории больных с применением метода гибридизации на транскрипционных матрицах проведен анализ экспрессии генов в лейкоцитах крови, позволивший выявить совокупность генов, продемонстрировавших корреляцию в изменении уровня экспрессии с развитием атеросклеротического процесса.

Практическая значимость.

Анализ данных проведенного исследования показал возможность недооценки риска возникновения ИБС у мужчин молодого и среднего возраста (до 50 лет) с помощью общепринятых способов оценки риска. Определены наиболее значимые факторы, способствующие раннему возникновению ИБС у мужчин молодого и среднего возраста, не имеющих выраженной гиперхолестеринемии, тяжелой артериальной гипертонии и сахарного диабета. Выявлены наиболее характерные структурно-функциональные изменения артерий у мужчин молодого и среднего возраста с ИБС, что может быть использовано для оценки прогноза у этой категории пациентов. Выявлены гены, экспрессия которых отлична от таковой у здоровых лиц. Анализ дифференциально экспрессирующихся генов может стать основой для разработки новых неинвазивных диагностических тестов для раннего выявления лиц с повышенным риском развития ишемической болезни сердца (ИБС).

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Махмудова, Хеда Алхазуровна

выводы

1. У мужчин в возрасте до 50 лет, не имеющих артериальной гипертонии, сахарного диабета и выраженной гиперхолестеринемии курение увеличивает риск возникновения ИБС в 2 раза, неблагоприятная наследственность в отношении ИБС - в 1,7 раза, низкий уровень ХС ЛВП- в 1,5 раза.

2. У пациентов молодого и среднего возраста с ИБС и у мужчин без ИБС выявлено различие в частоте обнаружения множественных атеросклеротических бляшек в сонных артериях (соответственно, в 86,7% и 13,7% случаев), а также повышение, по данным ультразвукового исследования, СИВ в аорте (соответственно, в 53,1% и 24,1% случаев). У пациентов с ИБС с различной степенью тяжести коронарного атеросклероза выявлены, по данным ультразвукового исследования, достоверные отличия (р <0,01) в СПВ в аорте.

3. У пациентов молодого и среднего возраста с ИБС и у мужчин без ИБС выявлено, по данным МСКТ, различие, в частоте обнаружения кальциноза коронарных артерий (соответственно, в 87% и 17,2% случаев). Значение кальциевого индекса у больных ИБС этой возрастной категории не позволяет достоверно судить о количестве магистральных коронарных артерий со стенозирующим атеросклерозом.

4. Уровень ДГЭА-С у мужчин молодого и среднего возраста не связан с возникновением ИБС.

5. Результаты двумерного иерархического кластерирования у мужчин молодого и среднего возраста показали отчетливую корреляцию между профилями экспрессии генов в лейкоцитах периферической крови и выраженностью атеросклероза. Спектр дифференциально экспрессирующихся генов включает гены, участвующие в процессах свертывания крови, воспаления, гематопоэза и апоптоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные результаты позволяют рекомендовать мужчинам в возрасте до 50 лет, имеющим неблагоприятную наследственность в отношении ИБС, низкий уровень ХС ЛВП, злостно курящим проведение неинвазивного обследования (ультразвуковое исследование брахиоцефальных артерий для выявления в них наличия атеросклеротических бляшек и/или определение содержания кальция в коронарных артериях с помощью МСКТ) с целью обнаружения субклинических проявлений атеросклероза. При их обнаружении следует рассмотреть вопрос о проведении медикаментозной профилактики ИБС.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Махмудова, Хеда Алхазуровна, 2010 год

1. Person A.F., Patterson С. Therapeutic options for premature coronary artery disease. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2008; 10: 294-303.

2. Brindle P., Beswick A., Fahey Т., Ebrahim S. Accuracy and impact of risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease: a systematic review. Heart 2006; 92: 1752-9.

3. Kullo I J., and Malik A.R. Arterial Ultrasonography and Tonometry as Adjuncts to Cardiovascular Risk Stratification. JACC 2007; 49: 1413-26.

4. А.Н.Рогоза, Т.В.Балахонова, Н.М.Чихладзе и соавт. Современные методы оценки состояния сосудов у больных артериальной гипертонией. Пособие для практикующих врачей. Издательский дом «Атмосфера», Москва, 2008.

5. Chambless L.E., Heiss G., Folsom A.R., et al. Association of coronary heart disease incidence with carotid arterial wall thickness and major risk factors: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study, 1987-1993 Am J Epidemiol 1997; 146: 483-494.

6. Belcaro G., Nicolaides A.N., Ramaswami G., et al. Carotid and femoral ultrasound morphology screening and cardiovascular events in low risk subjects: a 10-year follow-up study (the CAFES-CAVE study) Atherosclerosis 2001; 156: 379-387.

7. Lieberman E.H., Gerhard M.D., Uehata A., et al. Flow-induced vasodilation of the human brachial artery is impaired in patients <40 years of age with coronary artery disease. Am J Cardiol 1996; 78: 1210-14.

8. Neunteufl Т., Katzenschlager R., Hassan A., et al. Systemic endothelial dysfunction is related to the extent and severity of coronaiy artery disease. Atherosclerosis 1997; 129: 111-8.

9. Furumoto Т., Fujii S., Saito N., et al. Relationships between brachial artery flow mediated dilation and carotid artery intima-media thickness in patients with suspected coronary artery disease. Jpn Heart J 2002; 43: 117-25.

10. Kafetzakis A., Kochiadakis G., Laliotis A., et al. Association of Subclinical Wall Changes of Carotid, Femoral, and Popliteal Arteries With Obstructive Coronary Artery Disease in Patients Undergoing Coronary Angiography Chest 2005; 128: 2538-43.

11. Rohani M., Jogestrand T., Ekberg M., et al. Interrelation between the extent of atherosclerosis in the thoracic aorta, carotid intima-media thickness and the extent of coronary artery disease. Atherosclerosis 2005; 179: 311-16.

12. Holaj R., Spacil J., Petrasek J., et al. Intima-media thickness of the common carotid artery is the significant predictor of angiographically proven coronary artery disease. Can J Cardiol 2003; 19: 670—76.

13. Sakaguchi M., Kitagawa K., Nagai Y., et al. Equivalence of plaque score and intima-media thickness of carotid ultrasonography for predicting severe coronary artery lesion. Ultrasound Med Biol 2003; 29: 367-71.

14. Belhassen L., Carville C., Pelle G., et al. Evaluation of carotid artery and aortic intima-media thickness measurements for exclusion of significant coronary atherosclerosis in patients scheduled for heart valve surgery. JACC 2002; 39: 1139-44.

15. Kato J., Aihara A., Kikuya M., et al. Risk factors and predictors of coronary arterial lesions in Japanese hypertensive patients. Hypertens Res 2001; 24:3-11.

16. Balbarini A., Buttitta F., Limbrano U., et al. Usefulness of carotid intima-media thickness measurement and peripheral B-mode ultrasound scan in the clinical screening of patients with coronary artery disease. Angiology 2000; 51: 269-79.

17. Person A.F., Patterson C. Therapeutic options for premature coronary artery disease. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2008; 10: 294-303.

18. Schachinger V., Zeiher A.M. Atherogenesis recent insights into basic mechanisms and their clinical impact. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 205564.

19. Anderson TJ. Assessment and treatment of endothelial dysfunction in humans. JACC 1999; 34: 631-8.

20. Landmesser U., Hornig B., Drexler H. Endothelial function: a critical determinant in atherosclerosis? Circulation 2004; 109: II27-II33.

21. Takase B., Uehata A., Akima T., et al. Endothelium-dependent- flow-mediated vasodilation in coronary and brachial arteries in. suspected coronaiy artery disease. Ama Cardiol 1998; 82: 1535-38.

22. Anderson T .J., Uehata A., Gerhard M.D., et al. Close relation of endothelial function in the human coronary and peripheral circulations. JACC 1995; 26: 1235-41.

23. Yataco A.R., Corretti M.C., Gardner A.W., et al. Endothelial reactivity and cardiac risk factors in older patients with peripheral arterial disease. Am J" Cardiol 1999; 83: 754-58.

24. Frick M., Suessenbacher A., Alber ELF., et al. Prognostic value of brachial* artery endothelial functionand.wall thickness JACC 2005; 46: 1006-10:

25. Shechter M., Sharir M., Labrador M.J., et al. Improvement in endothelium-dependent brachial artery flow-mediated vasodilation with low-density lipoprotein cholesterol levels <100 mg/dl. Am J Cardiol 2000 ;86: 1256-9.

26. Tawakol A., Omland T., Gerhard M., et al. Hyperhomocyst(e)inemia is associated with impaired endothelium-dependent vasodilation in humans. Circulation 1997; 95:1119-21.

27. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Bull C., et al. Endothelium-dependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction. JACC 1994; 24: 1468-74.

28. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M., et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and" adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340: 1111-15.

29. Lerman A., Zeiher A.M. Endothelial function: cardiac events. Circulation2005; 111:363-8.

30. Chan S.Y., Mancini G.B., Kuramoto L., et al. The prognostic importance of endothelial dysfunction and carotid atheroma burden in patients with coronary artery disease JACC 2003; 42:1037-43.

31. Brevetti G., Silvestro A., Schiano V., Chiariello M. Endothelial dysfunction and cardiovascular risk prediction in peripheral arterial disease: additive value of flow-mediated dilation to ankle-brachial pressure index. Circulation 2003; 108: 2093-98.

32. Meyer B., Mortl D., Strecker K., et al. Flow-mediated vasodilation predicts outcome in patients with chronic heart failure comparison with B-type natriuretic peptide. JACC 2005; 46: 1011-18.

33. Katz S.D., Hryniewicz K., Hriljac I., et al. Vascular endothelial dysfunction and mortality risk in patients with chronic heart failure Circulation 2005; 111:310-14.

34. Gokce N., Keaney Jr. J.F., Hunter L.M., et al. Risk stratification for postoperative cardiovascular events via noninvasive assessment of endothelial function: a prospective study Circulation 2002; 105: 1567-72.

35. Fathi R., Haluska B., Isbel N., et al. The relative importance of vascular structure and function in predicting cardiovascular events JACC 2004; 43: 61623.

36. Frick M., Schwarzacher S.P., Alber H.F., et al. Morphologic rather than functional or mechanical sonographic parameters of the brachial artery are related to angiographically evident coronary atherosclerosis. 2002; 40: 182530.

37. Pasierski T., Sosnowski C., Szulczyk A., et al. The role of ultrasonography of the peripheral arteries in diagnosing coronary artery disease. Pol Arch Med• Wewn 2004; 111:21-25.

38. Adams M.R., Nakagomi A., Keech A., et al. Carotid intima-media thickness is only weakly correlated with the extent and severity of coronary artery disease. Circulation 1995; 92: 2127-2134.

39. O'Leary D.H., Polak J.F., Kronmal R.A., et al. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults N Engl J Med 1999; 340: 14-22.

40. Salonen J.T., Salonen R. Ultrasound B-mode imaging in observational studies of atherosclerotic progression Circulation 1993; 87: II56-II65.

41. Iglesias del Sol A., Bots M.L., Grobbee D.E., et al. Carotid intima-media thickness at different sites: relation to incident myocardial infarction; the Rotterdam Study Eur Heart J 2002; 23: 934-940.

42. Rosvall M., Janzon L., Berglund G., et al. Incidence of stroke is related to carotid IMT even in the absence of plaque Atherosclerosis 2005; 179: 325-331.

43. Lorenz M.W., von Kegler S., Steinmetz H., et al. Carotid intima-media thickening indicates a higher vascular risk across a wide age range: prospective data from the Carotid Atherosclerosis Progression Study (CAPS) Stroke 2006; 37: 87-92.

44. Dijk J.M., Y. van der Graaf., Bots M.L., et al. Carotid intima-media thickness and the risk of new vascular events in patients with manifest atherosclerotic disease: the SMART study. Eur. Heart J., August 2,2006; 27(16): 1971 1978.

45. Hodis H.N., Mack W.J., LaBree L., et al. The role of carotid arterial intima-media thickness in predicting clinical coronary events Ann Intern Med 1998;. 128: 262-269.

46. Bots M.L., Hoes A.W., Koudstaal P.J., et al. Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction: the Rotterdam Study Circulation 1997; 96: 1432-1437.

47. Naghavi M., Falk E., Hecht H.S., et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient—Part III: Executive summary of the Screening for Heart Attack Prevention and Education (SHAPE) Task Force report. Am J Cardiol. 2006 Jul 17; 98: 2H-15H.

48. Touboul P.J., Hennerici M.G., Meairs S., et al. Mannheim carotid intima-media thickness consensus (2004-2006). An update on behalf of the Advisory

49. Board of the 3rd and 4th Watching the Risk Symposium, 13th and 15th European Stroke Conferences, Mannheim, Germany, 2004, and Brussels, Belgium, 2006. Cerebrovasc Dis. 2007; 23(1): 75-80.

50. Held C., Hjemdahl P., Eriksson S.V., et al. Prognostic implications of intima-media thickness and plaques in the carotid and femoral arteries in patients with stable angina pectoris. Eur. Heart J., January 1, 2001; 22: 62 72.

51. Belcaro G., Nicolaides A.N., Ramaswami G., et al. Carotid and femoral ultrasound morphology screening and cardiovascular events in low risk subjects: a 10-year follow-up study (the CAFES-CAVE study) Atherosclerosis 2001; 156: 379-387.

52. Touboul P.J., Labreuche J., Vicaut E., et al. Carotid intima-media thickness, plaques, and Framingham Risk Score as independent determinants of stroke risk Stroke 2005; 36: 1741-1745.

53. Stork S., van den Beld A.W., von Schacky C., et al. Carotid artery plaque burden, stiffness, and mortality risk in elderly men: a prospective, population-based cohort study Circulation 2004; 110: 344-348.

54. Johnsen S.H., Mathiesen E. B., Joakimsen O., et al. Carotid Atherosclerosis Is a Stronger Predictor of Myocardial Infarction in Women Than in Men: A 6-Year Follow-Up Study of 6226 Persons: The Tromso Study. Stroke, November 1, 2007; 38(11): 2873 2880.

55. Joakimsen O., Bonaa K.H., Mathiesen E.B., et al. Prediction of Mortality by Ultrasound Screening of a General Population for Carotid Stenosis: The Tromso Study. Stroke, August 1, 2000; 31(8): 1871 1876.

56. Goessens M.B., Visseren L.J., Kappelle L.J., et al. Asymptomatic Carotid Artery Stenosis and the Risk of New Vascular Events in Patients With Manifest Arterial Disease: The SMART Study .Stroke, May 1, 2007; 38(5): 1470 1475.

57. Petersen C., Pe?anha P.B., Venneri L., et al. The impact of carotid plaque presence and morphology on mortality outcome in cardiological patients. Cardiovasc Ultrasound. 2006; 4: 16

58. Honda O., Sugiyama S., Fukushima H., et al. Echolucent carotid Plaques predict future coronary events in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2004; 43: 1177-1184.

59. Prabhakaran S., Singh R., Zhou X., et al. Presence of calcified carotid plaque predicts vascular events: the Northern Manhattan Study. Atherosclerosis. 2007 Nov; 195(1): 197-201.

60. Laurent S., Cockcroft J., Van Bortel L., et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur. Heart J., November 1, 2006; 27(21): 2588 2605.

61. Willum Hansen T., Staessen J.A., Torp-Pedersen C., et al. Prognostic Value of Aortic Pulse Wave Velocity as Index of Arterial Stiffness in the General Population. Circulation, February 7, 2006; 113: 664 670.

62. Boutouyrie P., Tropeano A.I., Asmar R., et al. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study. Hypertension 2002; 39: 10-15.

63. Laurent S., Boutouyrie P., Asmar R., et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Hypertension 2001; 37: ,1236-1241.

64. Meaume S., Benetos A., Hemy O.F., et al: Aortic pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality in subjects >70 years of age. Arterioscler Thromb Vase. Biol. 2001; 21: 2046-2050.

65. Shoji T., Emoto M., Shinohara K., et al. Diabetes mellitus, aortic stiffness, and cardiovascular mortality in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2001; 12:2117-2124.

66. Sutton-Tyrrell К., Najjar S.S., Boudreau R.M., et al. Health ABC Study. Elevated aortic pulse wave velocity, a marker of arterial stiffness, predicts cardiovascular events in well-functioning older adults. Circulation 2005; 111: 3384-3390.

67. Blacher J., Guerin A.P., Pannier В., et al. Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal disease. Circulation 1999; 99: 2434-2439.

68. Cruickshank K., Riste L., Anderson S.G., et al. Aortic pulse-wave velocity and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance: an integrated index of vascular function? Circulation 2002; 106: 2085-2090.

69. Орлова Я.А., Макарова Г.В:, Яровая Е.Б и соавтор. Прогностическое значение различных параметров артериальной жесткости при ИБС. Сердце. Том 8: №2:98-103.

70. Sugawara J., Hayashi К., Yokoi Т., et al. Brachial-ankle pulse wavevelocity: an index of central arterial stiffness? J Hum Hypertens 2005; 19: 401406.

71. Tomiyama H., Koji Y., Yambe M., et al. Brachial-ankle pulse wave velocity is a simple and independent predictor of prognosis in patients with acute coronary syndrome. Circulation 2005; 69: 815-822.

72. Meguro Tomomi. Elevated Arterial Stiffness Evaluated by Brachial-Ankle Pulse Wave Velocity is Deleterious for the Prognosis of Patients With Heart Failure. Circulation 2009; 73: 673-680.

73. Agatston A.S., Janowitz W.R., Hildner F.J., et al. Quantification of coronary artery calcium using ultrafast computed tomography. JACC 1990; 15: 827-32.

74. Rumberger J.A., Simons D.B., Fitzpatrick L.A., et al. Coronary artery calcium areas by electron beam, computed tomography and coronary atherosclerotic plaque area: a histopathologic correlative study. Circulation 1995; 92: 2157-62.

75. Schmermund A., Denktas A.E., Rumberger J.A., et al. Independent and incremental value of coronary artery calcium for predicting the extent of angiographic coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 1999; 34: 777-786.

76. Marwan M., Ropers D., Pflederer T., et al. Clinical characteristics of patients with obstructive coronary lesions in the absence of coronary calcification: an evaluation by coronary CT angiography. Heart 2009; 95: 10561060.

77. Mautner G.C., Mautner S.L., Froehlich J., et al. Coronary artery calcification: assessment with electron beam CT and histomorphometric correlation. Radiology. 1994; 192(3): 619-23.

78. Mintz G.S., Pichard A.D., Popma J.J., et al. Determinants and correlates of target lesion calcium in coronary artery disease: a clinical, angiographic and intravascular ultrasound study. J Am Coll Cardiol. 1997; 29: 268-74.

79. Budoff M.J., Diamond G.A, Raggi P., et al. Continuous Probabilistic Prediction of Angiographically Significant Coronary Artery Disease Using Electron Beam Tomography. Circulation, April 16,2002; 105(15): 1791 1796.

80. Knez A., Becker A., Leber A., et al. Relation of coronary calcium scores by. electron beam tomography to obstructive disease in 2,115 symptomatic patients. Am J Cardiol. 2004; 93: 150-1152.

81. Guerci A.D., Spadaro L.A., Goodman K.J., et al. Comparison of electron beam CT scanning and conventional risk factor assessment for the prediction of angiographic coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 1998; 32: 673-679.

82. Geluk C.A., Dikkers R., Perik P.J. Measurement of coronary calcium scores by electron beam computed tomography or exercise testing as initial diagnostic tool in low-risk patients with suspected coronary artery disease. Eur Radiol. 2008; 18(2):244-252

83. Shavelle D.M., Budoff M.J., Lamont D.H., et al. Exercise testing and electron beam computed tomography in the evaluation of coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2000;36:32-38.

84. Lamont D.H., Budoff M.J., Shavelle D.M., et al. Coronary calcium scanning adds incremental value to patients with positive stress tests. Am Heart J 2002; 143:861-867.

85. Schmermund A., Baumgart D., Sack S., et al. Assessment of coronary calcification by electron-beam computed tomography in symptomatic patients with normal, abnormal or equivocal exercise stress test. Eur Heart J October 2, 2000; 21(20): 1674-1682.

86. Wayhs R., Zelinger A., Raggi P. High coronary artery calcium scores pose an extremely elevated risk for hard events. J. Am. Coll. Cardiol., January 16,2002; 39(2): 225 230.

87. Detrano R., Guerci A.D., Carr J.J., et al. Coronary calcium as a predictor of coronary events in four racial or ethnic groups. N Engl J Med 2008; 358: 1336-1345.

88. Greenland P., LaBree L., Azen S.P., et al. Coronary artery calcium score combined with Framingham score for risk prediction in asymptomatic individuals. JAMA 2004; 291:210-215.

89. Arad Y., Goodman K., Roth M., et al. Coronary calcification, coronary disease risk factors, C-reactive protein, and atherosclerotic cardiovascular disease events: the St. Francis Heart Study. J Am Coll Cardiol. 2005; 46:158165.

90. Kondos G.T., Hoff J.A., Sevrukov A., et al. Electron-beam tomography coronary artery calcium and cardiac events: a 37-month follow-up of 5635 initially asymptomatic low- to intermediate-risk adults. Circulation 2003; 107: 2571-2576.

91. Raggi P., Cooil B., Callister T.Q. Use of electron beam tomography data to develop models for prediction of hard coronary events. Am Heart J 2001; 141:375-382.

92. Wong N.D., Hsu J.C., Detrano R.C., et al. Coronary artery calcium evaluation by electron beam computed tomography and its relation to new cardiovascular events. Am J Cardiol. 2000; 86: 495-498.

93. LaMonte M.J., FitzGerald S.J., Church T.S., et al. Coronary artery calcium score and coronary heart disease events in a large cohort of asymptomatic men and women. Am J Epidemiol 2005; 162: 421-429.

94. Shaw L.J., Raggi P., Schisterman E., et al. Prognostic value of cardiac risk factors and coronary artery calcium screening for all-cause mortality. Radiology 2003; 228:826-833.

95. Vliegenthart R., Oudkerk M., Hofman A., et al. Coronaiy calcification improves cardiovascular risk prediction in the elderly. Circulation 2005; 112: 572-577.

96. Arad Y., Sparado L.A., Goodman K., et al. Prediction of coronary events with electron beam computed tomography. J Am Coll Cardiol. 2000; 36: 125360.

97. Синицын B.E., Воронов Д.А., Морозов С.П. Степень кальциноза коронарных артерий как прогностический фактор осложнений сердечнососудистых заболеваний без клинических проявлений: результаты метаанализа. Терапевтический архив 2006; №9: 22-27.

98. Detrano R., Tzung H., Wang S., et al. Prognostic value of coronary calcification and angiographic stenoses in patients undergoing coronary angiography. J Am Coll Cardiol. 1996; 27: 285-90.

99. Keelan P.C., Bielak L.F., Ashai K., et al. Long-term prognostic value ofcoronary calcification detected by electron-beam computed tomography inipatients undergoing coronary angiography. Circulation. 2001; 104: 412-17.

100. Georgiou D., Budoff M.J., Kaufer E., et al. Screening patients with chest pain in the emergency department using electron beam tomography: a follow-up study. J Am Coll Cardiol. 2001; 38: 105-10.

101. Knez A., Becker C., Becker A. et al. Determination of coronary calcium with multi-slice spiral computed tomography: a comparative study with electron-beam CT. Int J Cardiovasc Imaging 2002; 18:295-303/

102. Carr J.J., Crouse J.R., Goff D.C., et al. Evaluation of subsecond gated helical CT for quantification of coronary artery calcium and comparison with electron beam CT. AJR Am J Roentgenol. 2000; 174: 915-921/

103. Horiguchi J., Yamamoto H., Akiyama Y., et al. Coronary artery calcium scoring using 16-MDCT and a retrospective ECG-gating reconstruction algorithm. AJR Am J Roentgenol. 2004; 183:103-108

104. Nafziger A.N., Herrington D.M., Bush T.L. Dehydroepiandrosterone and Dehydroepiandrosterone Sulfate: Their Relation to Cardiovascular Disease. Epidemiologic Reviews 1991; 13:267-93.

105. Feldman H.A., Longcope C., Derby C.A., et al. Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal results from the Massachusetts male aging study. J Clin. Endocrinol. Metab. 2002; February; 87(2): 589-98.

106. Derby C.A., Zilber S., Brambilla D., et al. Body mass index, waist circumference and waist to hip ratio and change in sex steroid hormones: the Massachusetts Male Ageing Study. Clin Endocrinol (Oxf). 2006 Jul; 65(1): 125-31.

107. Orentreich N., Brind J.L., Rizer R.L, Vogelman J.H. Age changes and sex differences in serum dehydroepiandrosterone sulfate concentrations throughout adulthood. J Clin Endocrinol Metab 1984; 59: 551-5.

108. Belanger A., Candas B., Dupont A., et al. Changes in serum concentrations of conjugated and unconjugated steroids in 40- to 80-year-old men. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994; 79:1086-1090.

109. Labrie F., Belanger A., Cusan L., et al. Candas Marked Decline in Serum Concentrations of Adrenal C19 Sex Steroid Precursors and Conjugated Androgen Metabolites During Aging. J. Clin. Endocrinol. Metab., August 1,1997; 82(8): 2396 2402.

110. Giorgio Valenti, Licia Denti, Marcello Maggio, et al. Effect of DHEAS on Skeletal Muscle Over the Life Span: J. Gerontol. 2004; 59: M466-M472.

111. KaskE. 17-ketosteroids and arteriosclerosis. Angiology. 1959; 10: 35868.

112. Herrington D.M., Gordon G.B., Achuff S.C., et al. Plasma dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulfate in patients undergoing diagnostic coronary angiography. J Am Coll Cardiol 1990; 16: 86270.

113. Barrett-Connor E., Khaw K.T., Yen S.S. A prospective study of dehydroepiandrosterone sulfate, mortality, and cardiovascular disease. N Engl J Med 1986; 315: 1519-24.

114. Jansson J.-H., Nilsson T.K., Johnson O. von Willebrand factor, tissue plasminogen activator, and dehydroepiandrosterone sulphate predict cardiovascular death in a 10 year follow up of survivors of acute myocardial infarction. Heart 1998; 80: 334-7.

115. Moriyama Y., Yasue H., Yoshimura M., et al. The plasma levels of dehydroepiandrosterone sulfate are decreased in patients with chronic heart failure in proportion to the severity. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 183440.

116. Feldman H.A., Johannes C.B., Araujo A.B., et al. Low dehydroepiandrosterone and ischemic heart disease in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts Male Aging Study. Am J Epidemiol 2001; 153:79-89.

117. Mitchell L.E., Sprecher D.L., Borecki I.B., et al. Evidence for an association between dehydroepiandrosterone sulfate and non-fatal, premature myocardial infarction in males. Circulation 1994; 89: 89-93.

118. Herrington D.M., Nanjee N., Achuff S.C., et al. Dehydroepiandrosterone and cardiac allograft vasculopathy. J Heart Lung Transplant 1996; 15: 88-93.

119. Arnlov J., Pencina M.J., Amin S., et al. Endogenous Sex Hormones and Cardiovascular Disease Incidence in Men. Ann Intern Med 2006; 145: 176-84.

120. Contoreggi C.S., Blackman M.R., Andres R., et al. Plasma levels of estradiol, testosterone, and DHEAS do not predict risk of coronary artery disease in men. J Androl 1990; 11: 460-70.

121. LaCroix A.Z., Yano K., Reed D.M. Dehydroepiandrosterone sulfate, incidence of myocardial infarction, and extent of atherosclerosis in men. Circulation 1992; 86:1529-35.

122. Hak A. E., Witteman J. C. M., de Jong F. H., et al. Low Levels of Endogenous Androgens Increase the Risk of Atherosclerosis in Elderly Men: The Rotterdam Study. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 3632-9.

123. Kiechl S., Willeit J., Bonora E., et al. No Association Between Dehydroepiandrosterone Sulfate and Development of Atherosclerosis in a Prospective Population Study (Bruneck Study). Arterioscler Thromb. Vase. Biol. 2000; 20: 1094- 1100.

124. Newcomer L.M., Manson J.E., Barbieri R.L., et al. Dehydroepiandrosterone sulfate and the risk of myocardial infarction in US male physicians: a prospective study. Am J Epidemiol. 1994: 140: 870-5.

125. Hauner H., Stangl K., Burger K., et al. Sex hormone concentration in men with angiographically assessed coronary artery disease—relationship to obesity and body fat distribution. Klin. Woclienschr 1991; 69:664-668.

126. Hautenen A., Manttari M., Manninen V., et al. Adrenal androgens and testosterone as coronary risk factors in the Helsinki heart study. Atherosclerosis 1994; 105: 191-200.

127. Nair K.S., Rizza R.A., O'Brien P., et al. DHEA in elderly women and DHEA or testosterone in elderly men. N Engl J Med 2006; 355: 1647-1659.

128. Muller M., van den Beld A.W., van der Schouw Y.T., et al. Effects of Dehydroepiandrosterone and Atamestane Supplementation on Frailty in Elderly Men. J Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91:3988-91.

129. Basu R., Dalla Man C., Campioni M., et al. Two Years of Treatment With Dehydroepiandrosterone Does Not Improve Insulin Secretion, Insulin Action, or Postprandial Glucose Turnover in Elderly Men or Women. Diabetes, March 1,2007; 56(3): 753 766.

130. Arnold J., Kahn and Bernard Halloran. Dehydroepiandrosterone Supplementation and Bone Turnover in Middle-Aged to Elderly Men. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87:1544-1549

131. Arlt W., Callies F., Koehler I., et al. Dehydroepiandrosterone Supplementation in Healthy Men with an Age-Related Decline of Dehydroepiandrosterone Secretion J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 46864692.

132. Jankowski C.M., Gozansky W.S., Schwartz R.S., et al. Effects of Dehydroepiandrosterone Replacement Therapy on Bone Mineral Density in Older Adults: A Randomized, Controlled Trial. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2986-93.

133. Villareal D.T., Holloszy J.O. Effect of DHEA on Abdominal Fat and Insulin Action in Elderly Women and Men: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2004 292:2243-2248.

134. Villareal D.T. and Holloszy J.O. DHEA enhances effects of weight training on muscle mass and strength in elderly women and men. Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 291: El003-8.

135. Emdin M., Vittorini S., Passino C., et al. Old and new biomarkers of heart failure//Eur. J. Heart Fail. 2009; V.ll. P. 331-335.

136. Seo D., Wang T., Dressman H., et al. Gene expression phenotypes of atherosclerosis. Artherioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004; V.24. P. 1922-1927.

137. McGregor E., Dunn M.J. Proteomics of heart disease. Hum. Mol. Genet. 2003; V.12.P. R135-R144.

138. Boon K., Osorio E.C., Greenhut S.F., et al An anatomy of normal and malignant gene expression. Proc. Nat. Acad. Science 2002; V.99. P. 1128711292.

139. Velculescu V.E., Zhang L., Vogelstein B., et al. Serial analysis of gene expression. Science 1995; V.270. P. 484-487.

140. Chenchik A.A., Diachenko L.B., Beabealashvilli R.Sh. Analysis of poly(A)+ RNA patterns in human tissues. FEBS Lett. 1993a; V.321. P. 98-101.

141. Chenchik A.A., Diachenko L.B., Beabealashvilli R.Sh. Application of poly(A)+ RNA patterns method for searching of differentially expressed genes. FEBS Lett. 1993b; V.324; P. 136-139.

142. Liang P., Averboukh L., Pardee A.B. Distribution and cloning of eukaryotic mRNAs by means of differential display: refinements and optimization. Nucl. Acids Res. 1993; V.21. P. 3269-3275.

143. Liang P., Pardee A.B. Differential display of eukaryotic messenger RNA by means of the polymerase chain reaction. Science 1992; V.257. P. 967-971.

144. Lisitsyn N., Wigler M. Cloning the differences between two complex genomes. Science 1993; V.259. P. 946-951.

145. Bangui* C.S., Switzer A., Fan L., et al. Identification of genes overexpressed in small cell lung carcinoma using suppression subtractive hybridization and cDNA microarray expression analysis. Oncogene 2002; V.21; P. 3814-3825.

146. Cook S.A., Rosenzweig A. DNA microarrays implications for cardiovascular medicine. Circ. Res. 2002; V.91. P. 559-564.

147. Sinnaeve P.R., Donahue M.P., Grass P., et al. Gene expression patterns in peripheral blood correlate with the extent of coronary arteiy disease. PLoS One 2009; 4: 7037.

148. Ramaswamy S., Golub T.R. DNA microarrays in clinical oncology. J. Clin. Oncol. 2002; V.20; P. 1932-1941.

149. Mah N., Thelin A., Lu T., et al. A comparison of oligonucleotide and cDNA microarray systems. Physiol. Genomics 2004; V.16. P. 361-370.

150. Yang G.P., Ross D.T., Kuang W.W., et al. Combining SSH and cDNA microarrays for rapid identification of differentially expressed genes. Nucl. Acids Res. 1999; V.27. P. 1517-1523.

151. Archacki S.R., Angheloiu G., Tian X.L., et al. Identification of new genes differentially expressed in coronary artery disease by expression profiling. Physiol. Genomics 2003; V.15; P. 65-74.

152. Hiltunen M.O., Tuomisto T.T., Niemi M., et al. Changes in gene expression in atherosclerotic plaques analyzed using DNA array. Atheroscler. 2002; V.165.P. 23-32.

153. King J. Y., Ferrara R., Tabibiazar R., et al. Pathway analysis of coronary atherosclerosis. Physiol. Genomics 2005; V.23. P. 103-118.

154. Aziz H., Zaas A., Ginsburg G.S. Peripheral blood gene expression profiling for cardiovascular disease assessment. Genomic Med. 2007; V.l; P. 105-112.

155. Eriksson E.E., Xie X., Werr J., et al. Direct viewing of atherosclerosis in vivo: plaque invasion by leukocytes is initiated by the endothelial selectins. FASEBJ. 2001; V.15. P. 1149-1157.

156. Kittleson M.M., Minhas K.M., Irizarry R.A., et al. Gene expression analysis of ischemic and nonischemic cardiomyopathy: shared and distinctgenes in the development of heart failure. Physiol. Genomics 2005. - V.21. -P. 299-307.

157. Kittleson M.M., Ye S.Q., Irizarry R.A., et al. Identification of a,gene expression profile that differentiates between ischemic and nonischemic cardiomyopathy. Circulation. 2004; V.110. P. 3444-3451.

158. Konstantinov I.E., Arab S., Li J., et al. The remote ischemic preconditioning stimulus modifies gene expression in mouse myocardium . J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2005; V.130. P. 1326-1332.

159. Lyn D., Liu X., Bennentt N.A., Emment N.L. Gene expression profile of mouse myocardium after ischemia. Physiol. Genomics; 2000 V.2. P. 93-100.

160. Simkhovich B.Z., Marjoram P., Poizat C., et al. Brief episode of ischemia activates protective genetic program in rat heart: a gene chip study. Cardiovasc. Res. 2003; V.59. P. 450-459.

161. Seo D., Ginsburg G.S., Goldschmidt-Clermont PJ. Gene expression analysis of cardiovascular diseases. J. Am. Coll. Cardiol. 2006; V.48. P. 227235.

162. Харлап M.C., Горюнова A.B., Тимофеева A.B. и соавтор. Анализ экспрессии генов в миокарде ушка правого предсердия у пациентов с фибрилляцией предсердий методом кДНК транскрипционных матриц. Кардиология 2008; №9: 34-42.

163. Тимофеева А.В., Горюнова JI.E., Хаспеков Г.Л. и соавтор. Сравнительный анализ атеросклеротических поражений аорты и лейкоцитов периферической крови у больных эссенциальной гипертензией. Кардиология 2009; №9: 27-38.

164. Милягин В.А., Милягина И.В., Грекова М.В. и соавтор. Новый автоматизированный метод определения скорости распространения пульсовой волны. Функциональная диагностика 2004; 4: 33-39.

165. Титов В.Н. Эндогенная система противостояния окислительному стрессу. Роль дегидроэпиадростерона и олеиновой жирной кислоты.

166. Гончарова Н.Д., Лапин Б.А. Адреналовые андрогены: возрастные особенности синтеза и регуляции продукции у человека и обезьян. Вестник Российской АМН 2005; 8: 44-50.