Структурная и иммуноцитохимическая характеристики кожи ампутированной нижней конечности при синдроме диабетической стопы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Горшунова, Галина Николаевна

• Горшунова, Галина Николаевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Горшунова, Галина Николаевна

ВВЕДЕНИЕ............................................................................................................................................4

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..................................................................................................................11

1.1 Строение и функции кожи..........................................................................................................11

1.2 Иммуногистохимическое изучение кожи......................................................................12

1.2.1 Гистохимическая структура кератиноцитов................................................................13

1.2.2 Гистохимическая структура дермо-эпидермального соединения..........15

1.2.3 Иммуногистохимическое изучение сосудов дермы............................................17

1.3 Микроциркуляторное русло кожи........................................................................................18

1.4 Сахарный диабет................................................................................................................................20

1.4.1 Факторы, участвующие в развитии микроангиопатий......................................22

1.4.1.1 Метаболические факторы............................................................................................................23

1.4.1.2 Гемодинамические факторы......................................................................................................24

1.4.2 Изменения сосудистой стенки при сахарном диабете 2 типа......................26

1.4.3 Морфологические изменения микроциркуляторного русла кожи нижних конечностей при сахарном диабете................................................................27

1.4.4 Изменения структуры межклеточного матрикса кожи при сахарном диабете..........................................................................................................................................................28

1.5 Участие VEGF в ангиогенезе..................................................................................................29

1.6 Физиологическая регенерация кожи..................................................................................32

1.6.1 Гомеостаз эпидермиса..................................................................................................................32

1.6.2 Стволовые клетки эпидермиса..............................................................................................33

1.6.3 Особенности миграции кератиноцитов..........................................................................34

1.6.4 Микроокружение стволовых клеток кожи....................................................................36

1.6.4.1 Понятие о нише стволовых клеток......................................................................................36

1.6.4.2 Влияние базальной мембраны на гомеостаз эпидермиса................................37

1.6.4.3 Влияние интегринов на гомеостаз эпидермиса........................................................38

1.6.4.4 Влияние внеклеточного матрикса на гомеостаз эпидермиса......................39

1.7 Маркеры морфофункционального состояния кожи..............................................39

1.7.1 Маркеры пролиферации............................................................................................................39

1.7.2 Маркеры апоптоза..........................................................................................................................41

2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ........................................................43

2.1 Опытные группы..............................................................................................................................43

2.2 Классические гистологические методы..........................................................................45

2.3 Иммуногистохимический метод............................................................................................46

2.3.1 Иммуногистохимический метод с использованием полимерной системы EnVision (фирмы Dako) и первичных антител к PCNA

(FL-261), Bcl-2 (С 21), CD-31 (2F7B2)....................................... 49

2.3.2 Иммуногистохимический метод с применением полимерной системы ULTRA VISION Quanto (фирмы Lab Vision Thermo Scientific) с первичными антителами к CD 31, клон 1А10, и к коллагену IV, клон РНМ-12..................................................................... 50

2.3.3 Иммуногистохимический метод с использованием системы REVEAL - Biotin - Free Polyvalent DAB с первичными антителами

к цитокератину 1, клон 34ßB4, и цитокератину 10, клон LHP1...... 50

2.3.4 Иммуногистохимический метод с использованием системы REVEAL - Biotin - Free Polyvalent DAB с кроличьими поликло-нальными антителами к VEGFR-1 (fit -1) (С - 17)...................... 51

2.4 Морфометрический метод исследования................................... 52

3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.......................................... 58

3.1 Уровень экспрессии ядерного антигена пролиферирующих клеток

в эпидермисе ампутированной нижней конечности больных СДС... 58

3.2 Изучение экспрессии антиапоптотического маркера Вс1-2 в эпидермисе ампутированной нижней конечности больных СДС........ 60

3.3 Экспрессия маркеров терминальной дифференцировки кератино-цитов 1 и 10 в эпидермисе ампутированной конечности больных СДС................................................................................. 64

3.4 Измерение толщины эпидермиса и базального слоя эпидермиса при синдроме диабетической стопы............................................... 69

3.5 Изучение сосудистой системы кожи больных диабетической ан-гиопатией.......................................................................... 71

3.5.1 Изменение толщины базальной мембраны сосудов в условиях диабетической ангиопатии......................................................... 75

3.5.2 Изменение экспрессии рецепторов VEGFR-1 в коже больных СДС.. 78

4 ОБСУЖДЕНИЕ.................................................................. 81

5 ВЫВОДЫ.......................................................................... 93

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..................................................... 95

6 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..................................................... 96

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА...................... 120

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структурная и иммуноцитохимическая характеристики кожи ампутированной нижней конечности при синдроме диабетической стопы»

Актуальность. Лечение сахарного диабета (СД) является одной из социально значимых задач, и она остается актуальной как для медицинской науки, так и для здравоохранения в целом [53, 117, 196]. Осложнения этого грозного заболевания приводят к ранней инвалидизации в результате вынужденных оперативных вмешательств, таких как ампутация пораженной диабетической гангреной конечности, при этом прогноз заживления послеоперационной раны зачастую бывает затруднителен, причем повсеместно наблюдается тенденция роста количества больных с синдромом диабетической стопы (СДС), доля которых составляет в России 4-10% от больных СД [3, 9, 13, 42, 57].

Тяжелые метаболические нарушения, сопровождаемые многократным увеличением содержания глюкозы и поражением сосудов, лежащие в основе патогенеза СД, приводят к негативным изменениям почти всех органов и тканей организма, в том числе и кожи, однако, до настоящего времени недостаточно изучены процессы регенерации кожи в условиях нарушенной трофики у диабетических больных [35]. Накопление конечных продуктов гликозилирования в тканях сосудов, окислительный стресс, нарушение реологических характеристик крови приводит к разнообразным патологическим поражениям кожи и нижележащих тканей [19, 51, 210]. Известно, что основными фундаментальными процессами, определяющими постоянство структурно-функциональной организации ткани вообще и кожи в частности, являются клеточное обновление, цитодифференцировка и клеточная гибель [41]. Вместе с тем пока мало что известно о механизмах апоптоза в эпидермисе в условиях СД, кроме того, практически не исследованы процессы дифференцировки различных клеточных типов эпидермиса при диабетической ангиопатии.

Применительно к хирургии очень важным вопросом является выявление визуальных границ повреждения тканей нижней конечности при СДС, так как они, как правило, не соответствуют истинному распространению патологического процесса. Достаточно часто существует скрытый участок некроза, поэтому неадекватно выбранный объем оперативного вмешательства часто не дает ожидаемого результата, что приводит к необходимости повторных оперативных вмешательств - высокие ампутации и, как следствие, значительная летальность [48].

Большое внимание со стороны исследователей уделено возможной патогенетической роли морфологических изменений микроциркуляторного русла в развитии осложнений СД, в частности СДС [214]. Несмотря на очевидность связи между сосудистыми нарушениями и состоянием кожи диабетических больных, а также наличие многочисленных данных о корреляции между ними, способность таких сосудистых нарушений самостоятельно приводить к некрозу тканей стопы не является доказанной, несмотря на то, что факт нарушения функционирования тонуса микрососудов при СД не вызывает сомнений [214].

В связи с тем, что морфология кожи при диабете может отражать деструктивные изменения и в других нижележащих тканях, а также ввиду относительной простоты биопсии кожи, перспективно ее использование в качестве выявления маркера осложнений СД, угрожающих внутренним органам [56]. Классические морфологические методы не подходят для этих целей в условиях ангиопатии при СД, в виду их низкой информативности.

Еще одним фактором, имеющим большое значение для регенерации кожи, является уровень ее васкуляризации. Все эти морфологические компоненты тканей легко выявляются в иммуногистохимических реакциях, и они отражают фундаментальные процессы и несут информацию о функциональном состоянии клеток кожи и ее структур.

Исходя из этого, целью нашего исследования стало изучение особенностей структурной организации кожи ампутированной нижней конечности больных СД II типа.

В работе были поставлены следующие задачи:

1. Определить уровень экспрессии ядерного антигена пролиферирую-щих клеток РСИА в эпидермисе нижней конечности больных с СДС на различных уровнях отдаленности от линии ампутации.

2. Сравнить интенсивность экспрессии антиапоптотического маркера Вс1-2 в эпидермисе на разных участках ампутированной нижней конечности диабетических больных.

3. Определить морфометрические характеристики эпидермиса ампутированной нижней конечности больных СД.

4. Выявить изменения экспрессии маркеров терминальной клеточной дифференцировки цитокератинов 1 и 10 в коже диабетических больных в зоне ампутации нижней конечности и на участках, расположенных дистальнее выбранного уровня ампутации.

5. На основании изучения экспрессии: 1) белка базальной мембраны коллагена IV типа измерить толщину сосудистой стенки и диаметра просвета сосудов в коже на участках, локализованных на различной удаленности от места ампутации нижней конечности диабетических больных; 2) белка межклеточных контактов эндотелиальных клеток СЭ-31 оценить изменения сосудистой плотности в коже на участках, локализованных на различной удаленности от места ампутации нижней конечности при СДС.

6. Сравнить выраженность экспрессии рецепторов к сосудистому эндо-телиальному фактору роста УЕОБ в коже на уровне ампутации нижней конечности больных СДС и дистально удаленных от зоны операционного поля участках.

Научная новизна. Впервые методами иммуногистохимии показаны изменения пролиферативной активности различных клеток эпидермиса кожи в условиях ангиопатии при СД на разных уровнях удаленности от места ампутации нижней конечности больных СД. Новыми следует признать данные о снижении пролиферативной активности клеток эпидермиса по мере приближения к пораженному гангреной участку нижней конечности.

Приоритетными являются данные о том, что в коже зоны ампутации конечности антиапоптотическая активность клеток эпидермиса не отличается от таковой у здоровых людей. Однако показано, что этот показатель резко увеличен в промежуточной области между зоной ампутации и гангренозно-измененной частью нижней конечности. В то время как в зоне, расположенной в непосредственной близости от гангренозно-измененной части нижней конечности установлено резкое снижение экспрессии антиапоптотического маркера в эпидермоцитах.

Впервые при выявлении экспрессии цитокератинов 1 и 10 показано, что клетки супрабазальных слоев эпидермиса кожи области, расположенной в непосредственной близости к гангренозно-измененному очагу нижних конечностей больных диабетической ангиопатией менее дифференцированы по сравнению с теми же клетками эпидермиса кожи контрольной группы. При этом отмечается резкое снижение экспрессии цитокератина 1 в коже области рядом с очагом гангрены, и постепенное снижение экспрессии цитокератина 10 по мере приближения к гангренозно-измененному очагу, одновременно с этим обнаружено увеличение толщины эпидермиса.

Новыми являются данные о том, что в коже диабетических больных происходит увеличение сосудистой плотности в сосочковом и сетчатом слоях дермы в образцах кожи на всех изученных участках ампутированной нижней конечности, что стало возможным при выявлении экспрессии мембранного белка эндотели-альных клеток сосудов СЭ-31.

В работе впервые было проведено сравнение толщины базальной мембраны сосудов кожи больных СДС и кожи здоровых людей. Согласно полученным результатам, иммуногистохимическим методом с применением антител к основному белку базальной мембраны, коллагену IV типа, выявлено утолщение базальной мембраны в коже на всех исследованных в работе уровнях ампутированных нижних конечностей диабетических больных.

Проведенное иммуногистохимическое исследование кожи ампутированных нижних конечностей больных СДС с выявлением рецепторов сосудистого эндоте-

лиального фактора роста (УЕОРК-1) впервые показало, что в коже ампутированной конечности их экспрессия становится более выраженной по мере приближения к гангренозно-измененному очагу.

Научно-практическая значимость. Одной из сложностей изучения различных клеток в патологических условиях является выбор надежных маркеров для их идентификации и оценки состояния. Классические морфологические подходы в этих условиях малоинформативны. Применение методов иммуногистохи-мии может позволить решить эти задачи. Полученные результаты, свидетельствующие о специфических изменениях, происходящих в эпидермисе и дерме в условиях ангиопатии при СД, позволяют корректно оценить морфофункциональ-ное состояние различных клеточных типов эпидермиса и дермы, а также разработать способы фармакологической коррекции.

Имеющиеся данные предполагают применение иммуногистохимических методик с использованием антител к маркерам: а) пролиферации, б) апоптоза, в) дифференцировки клеток кожи у больных диабетическими ангиопатиями.

Использование современных иммуногистохимических подходов позволяет получить принципиально новые сведения о поведении различных клеток кожи в условиях диабетической ангиопатии. Применение иммуногистохимического подхода может стать необходимым для запросов практической медицины, в частности, для решения проблемы регенерации кожи и других тканей у больных СД в постоперационный период.

Также проведенное исследование имеет несомненный теоретический интерес, поскольку раскрывает процессы межтканевых и межклеточных взаимодействий, лежащих в основе регенераторной способности кожи в условиях ангиопатии при СД.

Основные положения, выносимые на защиту

В коже ампутированной конечности диабетических больных: 1) нарушается дифференцировка кератиноцитов; 2) происходит увеличение относительного содержания кровеносных сосудов микроциркуляторного русла с одновременным

уменьшением их просвета за счет утолщения базальной мембраны; 3) усиливается экспрессия рецепторов к эндотелиальному сосудистому фактору роста в клетках эпидермиса и дермы.

Внедрение результатов исследования

В ходе проведенного данного исследования были модифицированы методы иммуногистохимического выявления антигенов и эти модификации внедрены в практическую работу кафедры гистологии, цитологии и эмбриологии ГБОУ ВПО Казанского государственного медицинского университета.

Материалы диссертации включены в лекционные курсы для студентов кафедры гистологии, цитологии и эмбриологии.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы доложены на III Межрегиональной заочной научно-практической конференции «Фундаментальные науки - практике» (Ижевск, 2011); XI Конгрессе международной ассоциации морфологов (Самара, 2012); Научной конференции с международным участием, посвященная памяти профессора Р.И. Асфандиярова (Астрахань, 2012); 88 Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых, посвященной 200-летию Казанского государственного медицинского университета (Казань, 2014); Научно-практической конференции с международным участием, посвященной 85-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки Республики Беларусь, лауреата Государственной премии Республики Беларусь, профессора П.И.Лобко (Минск, 2014).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 121 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 11 таблицами и 24 рисунками, которые включают 38 мик-

рофотографий световой микроскопии, диаграммы. Библиографический список содержит 250 источников, из них 189 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Клеточная биология, цитология, гистология», Горшунова, Галина Николаевна

1. В коже ампутированной нижней конечности диабетических больных при выявлении экспрессии PCNA обнаруживается снижение пролиферативного потенциала клеток эпидермиса в направлении от места линии ампутации к гангренозно-измененной области.

2. В коже ампутированной нижней конечности диабетических больных при выявлении экспрессии маркера апоптоза Вс1-2 обнаружено:

а) повышение экспрессии этого маркера в кератиноцитах в зоне на 10 см дистальнее линии ампутации;

б) снижение этого показателя в зоне, расположенной на 2 см проксимальнее гангренозно-измененной области;

в) в коже по линии ампутации этот показатель практически не отличается от показателя здоровых людей.

3. В коже ампутированной нижней конечности диабетических больных при выявлении экспрессии цитокератинов 1 и 10 и окрашивании гематоксилином и эозином показано:

а) снижение экспрессии цитокератина 1 в зоне близкой к гангренозно-измененному участку;

б) постепенное снижение экспрессии цитокератина 10 происходит от места линии ампутации к гангренозно-измененной области;

в) увеличение толщины эпидермиса в образцах с выраженным поражением микрососудов.

4. В коже ампутированной нижней конечности диабетических больных при выявлении коллагена IV типа во всех изученных образцах ампутированной

конечности выявляется диффузное утолщение базальной мембраны сосудов кожи, сопровождаемого уменьшением их просвета.

5. В коже ампутированной нижней конечности диабетических больных при изучении экспрессии СЭЗ1 обнаружено увеличение сосудистой плотности в дерме и повреждение эндотелия сосудов на всех исследованных уровнях забора материала.

6. В коже ампутированной нижней конечности диабетических больных при выявлении рецепторов к эндотелиальному сосудистому фактору роста УЕОРЯ-1 наблюдается:

а) умеренное увеличение экспрессии УЕОРЯ-1, отмеченное в дерме области линии ампутации;

б) более выраженная экспрессия УЕОР11-1 в зоне на 10 см дистальнее линии ампутации;

в) ярко выраженная экспрессия УЕОРЯ-1 в зоне на 2 см проксимальнее гангренозно-измененной области.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Горшунова, Галина Николаевна, 2014 год

1. Алексеев О.В. Морфология кровеносной системы кожи // Кожа (строение, функции, общая патология и терапия) / под ред. A.M. Чернух, Е.П. Фролов // М.: Медицина. - 1982. - С. 59-75.

2. Аметов A.C. Терапевтические задачи и возможности их реализации при сахарном диабете типа 2 // Consilium medicum. - 2003. - Т.5, №9. - С. 484-486.

3. Аметов A.C. Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания / A.C. Аметов и др. // Русский медицинский журнал. - 2014. - №13. - С. 954.

4. Ардасенов A.B. Микроциркуляторное русло кожи в условиях воспаления и коррекции методом лимфостимуляции / A.B. Ардасенов, В.К. Хугаева, П.Н. Александров // М.: Научный мир. - 2004. - 148 с.

5. Аруин Л.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Л.И. Аруин, Л.Л. Капуллер, В.А. Исаков // М.: Триада-Х. - 1998. - 496 с.

6. Афанасьев Ю.И. Гистология, цитология и эмбриология. Глава 19. Кожа и ее производные / под ред. Ю.И. Афанасьева, H.A. Юриной // М.: Медицина. -2002. - 744 с.

7. Балаболкин М.И. Сахарный диабет // М.: Медицина. - 1994. - С. 3-4, 165207.

8. Балаболкин М.И. Диабетология // М.: Медицина. - 2002. - 474 с.

9. Бахарев В.А. Синдром диабетической стопы: диагностика, лечение, профилактика / В.А. Бахарев, Ю.А. Редькин // Сахарный диабет. - 2003. - №1. - С. 3341.

10. Боровская Т.Ф. Использование различных методов исследования процессов деления клеток эпителия и стромы на примере слизистой оболочки крупного

хрящевого бронха / Т.Ф. Боровская, Э.Х. Купрас, С.С. Тимошин и др. // Пульмонология. - 2003. - №4: - С.26-30.

11. Гланц С. Медико-биологическая статистика / пер. с англ. Ю.А. Данилова // М.: Практика. - 1998. - 459 с.

12. Горшунова Г.Н. Морфологические изменения кожи при диабетической ангиопатии / Г.Н. Горшунова, В.В. Валиуллин // Журнал анатомии и гистопатологии. - 2012. - №3. - С.44-46.

13. Грекова Н.М. Хирургия диабетической стопы / Н.М. Грекова, В.Н. Бордуновский // М.: Медпрактика. - 2009. - 188 с.

14. Гистология и гистопатология кожи и ее производных: Учебное пособие / под ред. Ямщикова Н.В. // Самара: ООО «Офорт»; ГОУ ВПО «СамГМУ». - 2005. -128 с.

15. Давыдов A.A. Влияние метформина и манинила на показатели липидно-го обмена у больных сахарным диабетом 2 типа // Проблемы эндокринологии. -2000.-№3.-С. 10-13.

16. Дедов И.И. Эндокринология / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.Ф. Фадеев // М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2007. - 432 с.

17. Дедов И.И. Диабетическая нефропатия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова // М.: Универсум Паблишинг. - 2000. - 240 с.

18. Древаль A.B. Лечение сахарного диабета и сопутствующих заболеваний ИМ.: Эксмо. -2010. -352 с.

19. Ефимов Е.В. Прогностические факторы ампутации конечности при синдроме диабетической стопы // Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики синдрома диабетической стопы: Материалы V Всерос. науч.- практич. конф. - Казань. - 2013. - С.21-25.

20. Емельянов В.В. Метаболические факторы ускоренного старения организма у больных сахарным диабетом 2 типа и их коррекция: автореф. дис. ...канд. мед. наук. - Челябинск. - 2007. - 24 с.

21. Жданов Д.А. Новые данные к анатомии лимфатической системы кожи человека / Анатомия лимфатической системы кожи человека // M.-JL: - Медицинская литература. - 1951. - Т.9. - С.5-14.

22. Затейщикова A.A. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / A.A. Затейщикова, Д.А. Затейщиков // Кардиология. - 1998. - №9. - С 68-80.

23. Иванов К.П. Успехи и спорные вопросы в изучении микроциркуляции // Физиол. ж. им. И.М. Сеченова. - 1995. - Т.81, №6. - С.1-18.

24. Иващенко В.В. О корректности термина «диабетическая ангиопатия нижних конечностей»: возможности морфологического определения стадии диабетической ангиопатии нижних конечностей и выбор тактики лечения // Клин, хирургия. - 1998. - №12. - С. 18-21.

25. Калантаевсая К.А. Морфология и физиология кожи человека // Киев: Здоров'я. - 1972. - 267 с.

26. Калус Андреа А. Сахарный диабет и другие эндокринные заболевания / под ред. A.A. Кубановой, О.Л. Иванова, A.A. Кубанова и др. // Дерматология Фиц-патрика в клинической практике: в 3 т. - М.: Бином. - 2012. - С. 1594-1604.

27. Киричук В.Ф. Дисфункция эндотелия / В.Ф. Киричук, П.В. Глыбочко, А.И. Пономарева // Саратов: СГМУ. - 2008. - 111 с.

28. Киселева Е.П. Фактор роста сосудистого эндотелия и иммунная система / Е.П. Киселева, A.B. Крылов, Э.А. Старикова, С.А. Кузнецова // Успехи современной биологии. - 2009. - Т. 129, №4. - С. 1-12.

29. Киясов А.П. Современные технологии морфологических исследований: Метод, пособие для студентов, аспирантов и врачей патологов // Казан, гос. мед. ун-т. Казань: КГМУ. - 2001. - 38 с.

30. Колпаков Ф.И. Проницаемость кожи // М.: Медицина. - 1973. - 208 с.

31. Коржевский Д.Э. Основы гистологической техники / Д.Э. Коржевский, A.B. Гиляров // Спб.: СпецЛит. -2010.-96 с.

32. Коркушко О.В. Пептидные препараты тимуса и эпифиза в профилактике ускоренного старения / О.В. Коркушко, В.Х. Хавинсон, Г.М. Бутенко, В.Б. Шатило // СПб. - 2002. - 202 с.

33. Кулешов Е.В. Сахарный диабет и хирургические заболевания / Е.В. Кулешов, С.Е. Кулешов // М.: Воскресенье. - 1996. - 216 с.

34. Лили Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия / Р. Лили // М.: Мир. - 1969. - 645 с.

35. Лыкова С.Г. Поражения кожи при сахарном диабете (патогенез, пато-морфология, клиника, терапия) / С.Г. Лыкова, О.Б. Немчанинова // Новосибирск: Новосибирский медицинский институт. - 1997. - 44 с.

36. Мамедов М.Н. Руководство по диагностике и лечению метаболического синдрома // М.: Мультипринт. - 2005. - С. 13-65.

37. Мануйлова Т.Ю. Морфологические особенности и механизмы прогрес-сирования идиопатических интерстициальных пневмоний: автореф. дис. ...канд. мед. наук. - М. - 2004. - 25с.

38. Михалева Л.М. Диабетическая микроангиопатия в пожилом и старческом возрасте: Клинико-морфологическая диагностика и лечение / Л.М. Михалева, Н.К. Горшунова, Н.В. Андреева // М.: Медицинское информационное агентство. - 2009. - 176 с.

39. Моргунова Т.Б. Дерматозы в эндокринологической практике / Т.Б. Моргунова, Л.Я. Рожинская, А.Н. Львов и др. // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2010. - №4. - С. 20-27.

40. Мяделец О.Д. Морфофункциональная дерматология / О.Д. Мяделец, В .П. Адаскевич // М: Медлит. - 2006. - 752 с.

41. Мяделец О.Д. Функциональная морфология и общая патология кожи / О.Д. Мяделец, В.П. Адаскевич // Витебск. Изд-во Витебского мед.института. -1997.-271 с.

42. Оболенский В.H. Лечебно-диагностический алгоритм при синдроме диабетической стопы: стандарты и новые технологии / В. Н. Оболенский и др. // Русский медицинский журнал. - 2012. - №12. - С. 585-598.

43.0мельяненко Н.П. Соединительная ткань (гистофизиология и биохимия) / Н.П. Омельяненко, Л.И. Слуцкий // М.: Известия. - 2009. - 387 с.

44. Пальцев М.А. Межклеточные взаимодействия / М.А. Пальцев,

A.A. Иванов // М.: Медицина. - 1995. - 224 с.

45. Панферова Н.Е. Капиллярное русло кожи при длительном ограничении мышечной деятельности человека в антиортостатическом положении / Н.Е.Панферова, Т.М. Проскурина // Физиология человека. - 1983. - Т.9, №5. -С. 773-777.

46. Петров C.B. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей. Издание 3-е, дополненное и переработанное / под ред. C.B. Петрова, Н.Т. Райхлина // РИЦ «Титул», Казань. - 2004. - 456 с.

47. Салтыков Б.Б. Диабетическая микроангиопатия / Б.Б. Салтыков,

B.C. Пауков // М.: Медицина. - 2002. - 48 с.

48. Светухин A.M. Гнойно-некротические формы синдрома диабетической стопы / А. М. Светухин, А.Б. Земляной // Consilium medicum. - 2002. - Т.4, №10. -

C. 537-544.

49. Сдобникова C.B. Патогистологическое обоснование клинических стадий пролиферативного процесса при диабетической ретинопатии / C.B. Сдобникова, A.A. Федоров, И.А. Чекмарева и др. // Вестник офтальмологии. - 2002. - Т. 118, №2.-С. 20-21.

50. Северина A.C. Система ангиогенеза в норме и при сахарном диабете / A.C. Северина, М.В. Шестакова // Сахарный диабет. - 2004. - №4. - С. 38-42.

51. Севергина Э.С. Инсулинозависимый сахарный диабет-взгляд морфолога //М. -2002. - 152 с.

52. Спринджук М.В. Ангиогенез / М.В. Спринджук // Морфология. - 2010. -Т.4, №3. - С. 4-13.

53. Старкова Н.Т. Клиническая эндокринология. Руководство / Н.Т. Старкова // СПб.: Питер. - 2002. - 576 с.

54. Степанова О.И. Экспрессия генов VEGF А и VEGF С и их рецепторов в лимфоцитах и макрофагах мышей / О.И. Степанова, А.В. Крылов, В.И. Людыно и др. // Биохимия. - 2007. - Т.72. - Вып. 11. - С. 1468-1473.

55. Тулемисов Е.У. Хронодиагностика, хронотерапия и хронопрофилактика сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом: автореф. дис. ...докт. мед. наук. -М. -2001. -34 с.

56. Удовиченко О.В. Диабетическая микроангиопатия в генезе синдрома диабетической стопы / О.В. Удовиченко, А.Ю. Токмакова // Сахарный диабет. -2001.-№2.-С. 14-18.

57. Хлебникова А.Н. Особенности наружной терапии патологии кожи у больных сахарным диабетом / А.Н. Хлебникова, Н.В. Марычева // Клиническая дерматология и венерология. - 2011. - №6. - С. 52-58.

58. Чернух A.M. Микроциркуляция / A.M. Чернух, П.Н. Александров, О.В. Алексеев // М.: Медицина. - 1984. - 429 с.

59. Шулутко A.M. Характеристика результатов «больших» ампутаций нижних конечностей / A.M. Шулутко, Э.Г. Османов // Инфекции в хирургии. - 2010. -№1. - С. 48-49.

60. Юшков П.В. Гистопатология эндокринной системы // М.: Издательский дом Куприянова. - 2007. - 197 с.

61. Ярек-Мартынова И.Р. Роль дисфункции эндотелия в развитии нефро-кардиального синдрома при сахарном диабете 1-го типа. Возможности медикаментозной коррекции: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М. - 2004. - 26 с.

62. Abbas О. Expression of stem cell markers nestin and cytokeratin 15 and 19 in cutaneous malignancies / O. Abbas, J. Bhawan // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. -2011.-Vol. 25.-P. 311-316.

63. Adams J. The Bcl-2 protein family: arbiters of cell survival / J. Adams, S. Cory// Science. - 1998. - Vol. 281, №5381. - P. 1322-1326.

64. Anand P. The role of endogenous nerve growth factor in human diabetic neuropathy / P. Anand, G. Terenghi, G. Warner et al. // Nat. Med. - 1996. - Vol. 2, №6. - P. 703-707.

65. Appleton M. Thrombomodulin as a marker of vascular and lymphatic tumours / M. Appleton, R. Attanoos, B. Jasani // Histopathology. - 1996. - Vol. 29. - C. 153-7.

66. Baker G. Biomarkers of ageing / G. Baker, R. Sprott // Exp. Gerontol. - 1988. -Vol. 23.-P. 223-239.

67. Banks W. Morphometric studies of epidermal-dermal junctions in the rat ear: some effects of experimental friction an epidermis and anchorning friction / W. Banks, E. Bale, F. White // J. Anat. - 1984. - Vol. 139, №3. - P. 425-435.

68. Barrandon Y. Three clonal types of keratinocyte with different capacities for multiplication / Y. Barrandon, H. Green // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1987. P. 2302-2306.

69. Baum H. Ki-67 antigen expression and growth pattern of basal cell carcinomas / H. Baum, I. Meurer, G. Unteregger //Arch. Dermatol. Res. - 1993. - Vol. 285, №5. -P. 291-295.

70. Beckhem J. Diabetes and atherosclerosis: epidemiologi, pathophysiology and managment / J. Beckhem, M. Creager, P. Libby // JAMA. - 2002. - Vol. 287. - P. 25702581.

71. Bergink S. Principles of ubiquitin and SUMO modifications in DNA repair / S. Bergink, S. Jentsch // Nature. - 2009. - Vol. 458. - P. 461-467.

72. Bhan A. Diagnostic strategies based on differentiation antigens / R. Colvin,

A. Bhan, R. McCluskey // Diagnostic Immunopathology. New York: Raven Press. -1995. - P. 455-78.

73. Blanpain C. Canonical notch signaling functions as a commitment switch in the epidermal lineage / C. Blanpain, W. Lowry, H. Pasolli et al. // Genes Dev. - 2006. -Vol. 20. - P. 3022-3035.

74. Bodey B. Immunological aspects of neoplasia. The role of the thymus /

B. Bodey, S. Siegel // Springer Science. - 2004. - P. 567.

75. Borei J. Methods of biochemical diagnosis of connective tissue involvement in diabetes / J. Borei, F. Maquart, P. Gillery et al. // Pathol. Biol. - 1984. - Vol. 32, №2. -P. 107-114.

76. Bose A. Keratin kl5 as a biomarker of epidermal stem cells / A. Bose, M. Teh, I. Mackenzie et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2013. - Vol. 25, №14. - P. 19385-98.

77. Bosset S. Decreased expression of keratinocyte betal integrins in chronically sun-exposed skin in vivo/ S .Bosset, M. Bonnet-Duquennoy, P. Barre et al. // Br. J. Dermatol. - 2003. - Vol. 148, №4. - P. 770-778.

78. Bowen A. Apoptosis regulators and responses in human melanocytic and keratinocytic cells / A. Bowen, A. Hanks, S. Allen et al. // J. Invest. Dermatol. - 2003. -Vol. 120, №1,-P. 48-55.

79. Braverman I. The cutaneous microcirculation // J. Invest. Dermatol. Symp. Proc.-2000.-Vol. 5.-P. 3-9.

80. Braverman I. The cutaneous microcirculation: ultrastructure and microana-tomical organization // Microcirculation. - 1997. - Vol. 4, №3. - P. 329-340.

81. Breitkreutz D. Integrin and basement membrane normalization in mouse grafts of human keratinocytes-implications for epidermal homeostasis // Differentiation. - 1997.-Vol. 61.-P. 195-209.

82. Bromley M. A comparison of proliferation markers (BrdUrd, Ki-67, PCNA) determined at each cell position in the crypts of normal human colonic mucosa / M. Bromley, D. Rew, A. Becciolini et al. // Eur. J. Histochem. - 1996. - Vol. 40. - P. 89100.

83. Brown D. Monoclonal antibody Ki-67: its use in histopathology / D. Brown, K. Gatter// Histopathology. - 1990. - №17. - P. 489-501.

84. Cadenas E. Mitochondrial free radical generation, oxydative stress and aging / E. Cadenas, J. Kelvin // Free Radical Biology and Medicine. - 2000. - Vol. 29, №3-4. -P. 222-230.

85. Canavese M. Vascular endothelial gro//wth factor (VEGF) in the pathogenesis of psoriasis - A possible target for novel therapies? / M. Canavese, F. Altruda,

T. Ruzicka, J. Schauber // Journal of Dermatological Science. - 2010. - №58. - R 171176.

86. Carmeliet R Angiogenesisin life, disease and medicine / R Carmeliet // Nature medicine. - 2005. - Vol. 438, №11. - P. 932-936.

87. Chao D. BCL-2 family: regulators of cell death / D. Chao, S. Korsmeyer // Ann. Rev. Immunol. - 1998. - №16. - P. 395-419.

88. Cheng Y. Gingival swelling in a 13-year-old girl with multiple recurrences/ Y. Cheng, H. Kessler, T. Rees et al. // Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontics. - 2007. - Vol. 103, №1. - P. 85-91.

89. Christiano A. Molecular complexity of the cutaneous basement membrane / A. Christiano, J. Uitto // Exp. Dermatol. - 1996. - Vol. 5. - P. 1-11.

90. Clayton E. A single type of progenitor cell maintains normal epidermis / E. Clayton, D. Doupe, A. Klein et al. // Nature. - 2007. - Vol. 446. - P. 185-189.

91. Connolly D. Tumor vascular permeability factor stimulates endothelial cell growth and angiogenesis / D. Connolly, D. Heivelman, R. Nelson et al. // J. Clin. Invest. - 1989. - Vol. 84. - P. 1470-1478.

92. Contreras I. Effects of aspirin or basic amino acids on collagen cross-links and complications in NIDDM /1. Contreras, K.M. Reiser, N. Martinez et al. // Diabetes Care. - 1997. - Vol. 20, №5. - P. 832-835.

93. Corthay A. How do regulatory T cells work? // Scandinavian Journal of Immunology. - 2009. - №70. - P. 326.

94. Cox N. Diabetes and the skin: an update for dermatologists // Expert Review of Dermatology. - 2007. - №2. - P. 305-316.

95. Craven P. Impaired nitric oxide-dependent cyclic guanosine monophosphate generation in glomeruli from diabetic rats / P. Craven, R. Studer, F. DeRubertis // The Journal of Clinical Investigation. - 1994. - №93. - P. 311-320.

96. Creamer D. Mediation of systemic vascular hyperpermeability in severe pso-riasisby circulating vascular endothelial growth factor / D. Creamer, M. Allen, R. Jaggar //Arch. Dermatol. - 2002. - Vol. 138, №6. - P. 791-796.

97. Creamer D. Angiogenesis in psoriasis / D. Creamer, D. Sullivan, R. Bicknell et al. // Kluwer Academic Publishers. - 2002. - №5. - P. 231-236.

98. Cribier B. Histologie de la peau normale et lésions histopathologiques élémentaires / B. Cribier, E. Grosshans // Encycl. Méd. Chir. (Dermatologie), Éditions Techniques (Paris). - 2002. - Vol. 10. - P. 16.

99. Cross M. FGF and VEGF function in angiogenesis: signalling pathways, biological responses and therapeutic inhibition / M. Cross, L. Claesson-Welsh // TRENDS in Pharmacological Sciences. - 2001. - Vol. 22, №4. - P. 201-207.

100. Da Silva T. Expression of apoptotic, cell proliferation regulatory, and structural proteins in actinic keratosis and their association with dermal elastosis / T. Da Silva, G. Coelho, A .Lorenzetti Bocca et al. // J. Cutan. Pathol. - 2007. - Vol. 34. -P. 315-23.

101. Deanfield J. Endothelial function and dysfunction. Part I: methodological issues for assessment in the different vascular beds: a statement by the working group on endothelin and endothelial factors of the European society of hypertension / J. Deanfield, A. Donald, C. Ferri et al. // Journal of Hypertension. - 2005. - Vol. 23. -P. 7-17.

102. Deng D. Diabetes-induced vascular dysfunction in the retina: role of endo-thelins / D. Deng, T. Evans, K. Mukheijee et al. // Diabetologia. - 1999. - Vol. 42, №10. -P. 1228-1234.

103. Detmar M. The rolesof VEGF and thrombospondinsin skin angiogenesis // J. Dermatol. Sci. - 2000. - Vol. 24, №1. - P. S78-S84.

104. Dobereiner H. Force sensing and generation in cell phases: Analyses of complex functions / H. Dobereiner, B. Dubin-Thaler, G. Giannone et al. //Appl. Physiol. -2005.-Vol. 98.-P. 1542-1546.

105. Dornelas M. Expression of cell proliferation and apoptosis biomarkers in skin spinocellular carcinoma and actinic keratosis/ M. Dornelas, M. Rodrigues, D. Machado et al. //An. Bras. Dermatol. - 2009. - Vol. 84, №5. - P. 469-75.

106. Eichner R. Classification of epidermal keratins according to their immunore-activity, isoelectric point, and mode of expression / R. Eichner, R Bonitz, T. Sun // J. Cell Biol. - 1984. - Vol. 98. - P. 1388-96.

107. Ferringer T. Cutaneous manifestations of diabetes mellitus / T. Ferringer, O. Miller // Dermatologic Clinics. - 2002. - №20. - P. 483-492.

108. Fuchs E. Building Epithelial Tissues from Skin Stem Cells / E. Fuchs, J. Nowak // Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology. Cold Spring Harbor Laboratory Press. - 2008. - Vol. LXXIII. - P. 333-350.

109. Fuchs E. Skin stem cells: Rising to the surface // Cell Biol. - 2008. -Vol. 180.-P. 273-284.

110. Fuchs E. Keratins and the skin // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. - 1995. -Vol. 11.-P 123-153.

111. Fuchs E. Scratching the surface of skin development // Nature. - 2007. -Vol. 445. - P. 834-842.

112. Fuchs E. Socializing with the neighbors: stem cells and their niche / E. Fuchs, T. Tumbar, G. Guasch // Cell. - 2004. - Vol. 116. - P. 769-778.

113.Fuh G. Synthesis of basement membrane-specific macromolecules by cultured human microvascular endothelial cells isolated from skin of diabetic and nondi-abetic subjects / G. Fuh, K. Bensch, M. Karasek et al. // Microvasc. Res. - 1986. - Vol. 32. -№3. - P. 359-370.

114. Fuller M. Male and female Drosophila germline stem cells: Two versions of immortality / M. Fuller, A. Spradling // Science. - 2007. - Vol. 316. - P. 402-404.

115. Ghohestani R. Molecular organization of the cutaneous basement membrane zone / R. Ghohestani, K. Li, P. Rousselle et al. // Clin. Dermatol. - 2001. - Vol. 19. -P. 551-562.

116. Goen G. Atherosclerotic ischemic renal disease. Diagnosis and prevalence in an hypertensive and/or uremic elderly population / G. Goen, S. Calabra, S. Lai et al. // BMS Nephrol. - 2003. - Vol. 4. - №1. - P. 2.

117. Gregg E. Trends in the prevalence and ratio of diagnosed to undiagnosed diabetes according to obesity levels in the U.S / E. Gregg, B. Cadwell, Y. Cheng // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - №12. - P. 2806-2812.

118. Guasch G. Loss of TGF(3 signaling destabilizes homeostasis and promotes squamous cell carcinomas in stratified epithelia / G. Guasch, M. Schober, H. Pasolli et al. // Cancer Cell. - 2007. - Vol. 12. - P 313-327.

119. Gulbandilar E. Relationship between skin resistance level and static balance in type II diabetic subjects / E. Gulbandilar, A. Cimbiz, M. Sari et al. // Diabetes research and clinical practice. - 2008. - №82. - P. 335-339.

120. Gulbis J. Structure of the C-terminal region of p21(WAFl/CIPl) complexed with human PCNA / J. Gulbis, Z. Kelman, J. Hurwitz et al. // Cell. - 1996. - Vol. 87. -P. 297-306.

121. Guzinska-Ustymowicz K. Correlation between proliferation markers: PCNA, Ki-67, MCM-2 and antiapoptotic protein Bcl-2 in colorectal cancer / K. Guzinska-Ustymowicz, A. Pryczynicz, A. Kemona et al. // Anticancer Res. - 2009. -Vol. 29, №8. - P. 3049-3052.

122. Halin C. Inhibition of chronic and acute skin inflammation by treatment with a vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor / C. Halin, H. Fahrngruber et al. //Am. J. Pathol. - 2008. - Vol. 173, №1. - P. 265-277.

123. Hall P. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA) immunolocalization in paraffin sections: an index of cell proliferation with evidence of deregulated expression in some neoplasms / P. Hall, D. Levison, A. Woods et al. // J. Pathol. - 1990. - Vol. 162. - P. 285-294.

124. Hanna W. Pathologic features of diabetic thick skin / W. Hanna, D. Friesen, C. Bombardier et al. // J. Am. Acad. Dermatol. - 1987. - Vol. 16, №3. - P. 546-553.

125. Hatzold J. Control of apoptosis by asymmetric cell division / J. Hatzold, B. Conradt // PloS. Biol. - 2008. - Vol. 6, №4. - P. 84.

126. Hopkinson S. Focal contact and hemidesmosomal proteins in keratinocyte migration and wound repair / S. Hopkinson, J. Kevin , W. Yvonne et al. // Adv Wound Care (New Rochelle). - 2014. - Vol. 1, №3. - P. 247-263.

127. Igaki T. Insulin suppresses endothelial - secretion of C-type natriuretic peptide, a novel endothelium-derived relaxing peptide / T. Igaki, H. Itoh, S. Suga et al. // Diabetes. - 1996. - №45(3). - P. 62-64.

128. Iozzo R. Basement membrane proteoglycans: from cellar to ceiling // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2005. - Vol. 6. - P. 646-656.

129. Ishida-Yamamoto A. Structural organization of cornified cell envelopes and alterations in inherited skin disorders / A. Ishida-Yamamoto, H. Iizuka // Exp. Dermatol. - 1998.-Vol. 7.-P. 1-10.

130. Ivanov I. Proliferating cell nuclear antigen loaded onto double-stranded DNA: dynamics, minor groove interactions and functional implications / I. Ivanov, B. Chapados, J. McCammon et al. // Nucleic. Acids. Research. - 2006. - Vol. 34, №20. -P. 6023-6033.

131. Janes S. New roles for integrins in squamous- cell carcinoma / S. Janes, F. Watt // Nat. Rev. Cancer. - 2006. - Vol. 6. - P. 175-183.

132. Javois L. Immunocytochemical methods and protocols // Totowa, NJ: Humana Press (2nd ed.). - 1999. - P. 465.

133. Jensen U. The spatial relationship between stemcells and their progeny in the basal layer of human epidermis: A new view based on whole-mount labelling and lineage analysis / U. Jensen, S. Lowell, F. Watt // Development. - 1999. - Vol. 126. -P. 2409-2418.

134. Jones D. No place like home: anatomy and function of the stem cell niche / D. Jones et al. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2008. - Vol. 9. - P. 11-21.

135. Jones P. Stem cell patterning and fate in human epidermis / P. Jones, S. Harper, F. Watt // Cell. - 1995. - Vol. 80. - P. 83-93.

136. Jones P. Separation of human epidermal stem cells from transit amplifying cells on the basis of differences in integrin function and expression / P. Jones et al. // Cell. - 1993. - Vol. 73. - P. 713-724.

137. Kalinin A. Assembly of the epidermal cornified cell envelope / A. Kalinin, L. Marekov, P. Steinert // J. Cell Sci. - 2001. - Vol. 114. - P. 3069-3070.

138. Kamarashev J. Immunohistochemical techniques for light microscopy / J. Kanitakis, S. Vassileva, D. Woodley // Diagnostic Immunohistochemistry of the Skin. London: Chapman & Hall Med. - 1998. - P. 3-18.

139. Kanitakis J. Anatomy, histology and immunohistochemistry of normal human skin // Eur. J. of Dermatol. - 2002. - Vol. 4. - P. 390-401.

140. Kanitakis J. Immunohistochemistry of normal human skin / J. Kanitakis, S. Vassileva, D. Woodley // Diagnostic Immunohistochemistry of the Skin. An illustrated text. London: Chapman & Hall Med. - 1998. - P. 38-51.

141. Kanitakis J. Filaggrin expression in normal and pathological skin / J. Kanitakis, A. Ramirez-Bosca, A. Reano et al. // Virchows Arch. A. - 1988. - Vol. 412. - P. 375-382.

142. Kanitakis J. Solid cutaneous tumours / J. Kanitakis, S. Vassileva, D. Woodley // Diagnostic Immunohistochemistry of the Skin. London: Chapman & Hall Med. - 1998. - P. 279-299.

143. Kirschner N. Tight junctions: is there a role in dermatology? / N. Kirschner, C. Bohner, S. Rachow et al. //Arch. Dermatol. Res. - 2010. - Vol. 302. - P. 483-493.

144. Khodaeiani E. Immunohistochemical evaluation of p53 and Ki67 expression in skin epithelial tumors / E. Khodaeiani, A. Fakhijou, M. Amirnia et al. // Indian J. Dermatol. - 2013. - Vol. 58, №3. - P. 181-7.

145. Kobzik L. Nitric oxide synthase in human and rat lung: immunocytochemi-cal and histochemical localization / L. Kobzik, D. Bredt, C. Lowenstein et al. // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 1993. - №9. - P. 371-377.

146. Kolbe M. Changes in steady-state levels of mRNAs coding for type IV collagen, laminin and fibronectin following capillary basement membrane thickening in

human adult onset diabetes // M. Kolbe, J. Kaufman, J. Friedman et al. // Connect Tissue Res. - 1990. - Vol. 10, №1. - P. 77-85.

147. Kolls J. Interleukin-17 family members and infl ammation / J. Kolls, A. Linden // Immunity. - 2004. - №21. - P. 467-75.

148. Koseoglu R. Expressions of p53, cyclinDl and histopathological features in basal cell carcinomas / R. Koseoglu, E. Sezer, A. Eyibilen et al. // Pathol. - 2009. -Vol. 36. - P. 958-965.

149. Lacour J. Anatomical mapping of Merkel cells in normal human adult epidermis / J. Lacour, D. Dubois, A. Pisani et al. // J. Dermatol. - 1991. - Vol. 125. - P. 535542.

150. Lavker R. Epidermal stem cells: Properties, markers, and location / R. Lavker, T. Sun // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97. - P. 13473-13475.

151. Loots M. Cultured fibroblasts from chronic diabetic wounds on the lower extremity (non-insulin-dependent diabetes mellitus) show disturbed proliferation / M. Loots, E. Lamme, J. Mekkes et al. // Arch Dermatol. Res. - 1999. - Vol. 291, №2-3. -P. 93-99.

152. Leutenegger M. Distribution of fibronectin in diabetic skin / M. Leutenegger, P. Birembaut, J. Poynard et al. // J. Pathol Biol. (Paris). - 1983. -Vol. 31, №1.-P. 45-48.

153. Liang H. Effectsof methotrexate on serum expression of MMP-9 and VEGF in patientswith psoriasisvulgaris / H. Liang, X. Fan, F. Liang // Pract. Pharm. Clin. Rem. - 2010. - Vol. 23, №2. - P. 234-237.

154. Lin H. Cell Biology of stem cells: an enigma of asymmetry and self-renewal // Cell Biol. - 2008. - Vol. 180. - P. 257-260.

155. Lane D. Worrying about p53 // Curr. Biol. - 1992. - Vol. 2, №11. - P. 581583.

156. Lavker R. Heterogeneity in epidermal basal keratinocytes: Morphological and functional correlations / R. Lavker, T. Sun // Science. - 1982. - Vol. 215. - P. 12391241.

157. Lechler T. Asymmetric cell divisions promote stratification and differentiation of mammalian skin / T. Lechler, E. Fuchs // Nature. - 2005. - Vol. 437. - P 275-280.

158. Li A. Extensive tissue-regenerative capacity of neonatal human keratinocyte stem cells and their progeny / A. Li et al. // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 113. - P. 390400.

159. Lobroscino G. Prospective study of type 2 diabetes and cognitive decline in women ages 70-81 years / G. Lobroscino, J. Kang, F. Grodstein // BMJ. - 2004. - Vol. 3, №6. - P. 328-548.

160. Lu P. The extracellular matrix: a dynamic niche in cancer progression / P. Lu et al. // J. Cell Biol. - 2012. - Vol. 196. - P. 395-406.

161. Mackenzie I. Retroviral transduction of murine epidermal stem cells demonstrates clonal units of epidermal structure // J. Invest. Dermatol. - 1997. - Vol. 109. - P. 377-383.

162. Maga G. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA): a dancer with many partners // G. Maga, U. Hubscher // J. Cell. Sci. - 2003. - Vol. 116. - P. 3051 -3060.

163. Man X. Immunolocalization and expression of vascular endothelial growth factor receptors (VEGFRs) and neuropilins (NRPs) on keratinocytes in human epidermis / X. Man, X. Yang, S. Cai et al. // Mo.l Med. - 2006. - Vol. 12, №7-8. - P. 127-136.

164. Manohar A. a3(31 integrin promotes keratinocyte cell survival through activation of a MEK/ERK signaling pathway / A. Manohar, S. Shome, J. Lamar et al. // J. Cell Sci. - 2004. - Vol. 117. - P. 4043-4054.

165. Marinkovich M. Tumour microenvironment: Laminin332 in squamous-cell carcinoma // Nat. Rev. Cancer. - 2007. - Vol. 7. - P. 370-380.

166. Mateoiu C. Immunohistochemical nuclear staining for p53, PCNA, Ki-67 and bcl-2 in different histologic variants of basal cell carcinoma / C.Mateoiu, A. Pirici, F.Bogdan // Rom. J. Morphol. Embryol. - 2011. - Vol. 52, №1. - P. 315-319.

167. McClung J. Circulating endothelial cells are elevated in patients with type 2 diabetes mellitus independently of HbAlc / J. McClung, N. Nascer, M. Saleem et al. // Diabetologia. - 2005. - Vol. 48. - P. 354-350.

168. McFarlane S. Insulin resistence and cardiovascular disease / S. McFarlane, M. Banerji, J. Sowers // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86. - P. 713-718.

169. McKee P. Inflammatory dermatoses. In: Pathology of the skin with clinical correlation. 2nd edition. // London: Mosby-Wolfe. - 1996.

170. McKelvey K. Activated protein C: A regulator of human skin epidermal keratinocyte function / K. McKelvey, C. Jackson, M. Xue // World J. Biol. Chem. -2014. - Vol. 26, №5(2). - P. 169-179.

171. McLean G. Specific deletion of focal adhesion kinase suppresses tumor formation and blocksmalignant progression / G McLean, N. Komiyama, B. Serrels et al. // Dev. - 2004. - Vol. 18. - P. 2998-3003.

172. Miettinen M. Endothelial cell markers CD31, CD34, and BNH9 antibody to H- and Y-antigens - evaluation of their specificity and sensitivity in the diagnosis of vascular tumors and comparison with von Willebrand factor / M. Miettinen, E. Lindenmayer, A. Chaubal // Mod Pathol. - 1994. - Vol. 7. - P. 82-9.

173. Moarefi I. Crystal structure of the DNA polymerase processivity factor of T4 bacteriophage / I. Moarefi, D. Jeruzalmi, J. Turner et al. // J. Mol. Biol. - 2000. -Vol. 296.-P. 1215-1223.

174. Moles J.-P. The epidermal stem cell compartment: variation in expression levels of E-cadherin and catenins within the basal layer of human epidermis / J.-P. Moles, F.M. Watt // J. Histochem. Cytochem. - 1997. - Vol. 45. - P. 867-874.

175. Moll R. The human keratins: Biology and pathology / R. Moll, M. Divo, L. Langbein // Histochem. Cell Biol. - 2008. - Vol. 129. - P. 705-733.

176. Moll R. The catalog of human cytokeratins: patterns of expression in normal epithelia, tumors and cultured cells / R. Moll, W. Franke, D. Schiller et al. // Cell. -1982. - Vol. 31. - P. 11-24.

177. Moll R. Epidermal adhesion molecules and basement membrane components as target structures of autoimmunity / R. Moll, I. Moll // Virchows Achiv. B. -1998. - Vol.432. - P. 487-504.

178. Monnier V. Skin collagen glycation, glycoxidation, and crosslinking are lower in subjects with long-term intensive versus conventional therapy of type 1 diabetes: relevance of glycated collagen products versus HbAlc as markers of diabetic complications. DCCT Skin Collagen Ancillary Study Group. Diabetes Control and Complications Trial / V. Monnier, O. Bautista, D. Kenny et al. // Diabetes. - 1999. - Vol. 48, №4. - P. 870-880.

179. Moore K. Stem cells and their niches / K. Moore et al. // Science. - 2006. -Vol. 311.-P. 1880-1885.

180. Moravcova M. Modulation of keratin 1, 10 and involucrin expression as part of the complex response of the human keratinocyte cell line HaCaT to ultraviolet radiation / M. Moravcova, A. Libra, J. Dvorakova et al. // Interdiscip Toxicol. - 2013. - Vol. 6, №4. - P. 203-208.

181. Morrison S. Asymmetric and symmetric stem-cell divisions in development and cancer / S. Morrison, J. Kimble // Nature. - 2006. - Vol. 441. - P. 1068-1074.

182. Muffler S. A stable niche supports long-term maintenance of human epidermal stem cells in organotypic cultures / S. Muffler et al. // Stem Cells. - 2008. - Vol. 26. -P. 2506-2515.

183.Muggeo M. Mortaliti and its predictors in type 2 diabetes / M. Muggeo, G. Zoppini, E. Brun et al. // New York, NY: John Wiley Sons Ltd. - 2001. - P. 103-117.

184. Murphy G Histology of the skin // Histopathology of the Skin. Philadelphia: Lippincott-Raven. - 1997. - P. 5-50.

185. Nangia R. Epithelioid hemangioma of lingual alveolar mucosa: an immuno-histochemical case report / R. Nangia , A. Puri, R. Gupta et al. // Case Rep. Med. - 2014. -Vol. 2014.-P. 1-5.

186. Neufeld G. The neuropilins: multifunctional semaphorin and VEGF receptors that modulate axon guidance and angiogenesis / G. Neufeld, T. Cohen, N. Shraga et al. // Trends. Cardiovase. Med. - 2002. - Vol. 12. - P. 13-19.

187.Nigg E. Centrosome aberrations: cause or consequence of cancer progression? // Nat. Rev. Cancer. - 2002. - Vol. 2, №11. - P. 815-825.

188. Nilesh M. Angiogenesis - a new target for future therapy / M. Nilesh, S. Naranjan, D. Santani // Vascular Pharmacology. - 2006. - №44. - P. 265-274.

189. Nischt R. Lack of nidogen-1 and -2 prevents basement membrane assembly in skin-organotypic coculture / R. Nischt et al. // J. Invest. Dermatol. - 2007. - Vol. 127. - P. 545-554.

190. Oble D. Focus on TILs: Prognostic signifi cance of tumor infi ltrating lymphocytes in human melanoma // Cancer Immunity. - 2009. - №9. - P. 3.

191. Olson D. Diabetes in older adults. Overview of AGS guidelines for the treatment of diabetes mellitus in geriatric population / D. Olson E. et al. // Geriatrics. -2004. - Vol. 59, №4. - P. 18-24.

192. O'Neill C. Tight junction proteins and the epidermis / C. O'Neill, D. Garrod // Exp. Dermatol. - 2011. - Vol. 20. - P. 88-91.

193. Owens D. Contribution of stem cells and differentiated cells to epidermal tumours / D. Owens, F. Watt // Nat. Rev. Cancer. - 2003. - Vol. 3. - P. 444-451.

194. Parrish A. Cellular mechanisms controlling caspase activation and function / A. Parrish, C. Freel, S. Kornbluth // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2013. - Vol. 1, №5. - P. 6.

195. Picker L. A unique phenotype of skinassociated lymphocytes in humans. Preferential expression of the HECA-452 epitope by benign and malignant T cells at cutaneous sites / L. Picker, S. Michie, L. Rott et al. // American Journal of Pathology. -1990. -№136. - P. 1053-1068.

196. Porepa L. Newly diagnosed diabetes mellitus as a risk factor for serious liver disease / L. Porepa, J. Ray, P. Sanchez-Romeu et al. // CMAJ. - 2010. - №21. - P. 1-6.

197. Patterson K. Population screening for diabetes mellitus // Diabetes Med. -1993. - Vol. 10. - P. 77-81.

198. Potten C. The epidermal proliferative unit: The possible role of the central basal cell // Cell Tissue Kinet. - 1974. - Vol. 7. - P. 77-88.

199. Proksch E. The skin: an indispensable barrier / E. Proksch, J. Brandner, J. Jensen // Exp Dermatol. - 2008. - Vol. 17. - P. 1063-1072.

200. Powell K. Stem-cell niches: it's the ecology // Nature. - 2005. - Vol. 435. -P. 268-270.

201. Qian H. Nitric oxide synthase gene therapy rapidly reduces adhesion molecule expression and infl amatory cell infl ltration in carotid arteries of cholesterol-fed rabbits / H. Qian, V. Neplioueva, A. Geetha et al. // Circulation. - 1999. - №99. -P. 2979-2982.

202. Raghavan S. A role for a(31 integrins in focal adhesion function and polarized cytoskeletal dynamics / S. Raghavan, A. Vaezi, E. Fuchs // Dev. Cell. - 2003. - Vol. 5. - P. 415-427.

203. Ramos-e-Silva M. Epidermal barrier function and systemic disease / M. Ramos-e-Silva, C. Jacques // Clinics in Dermatology. - 2012. - №30. - P. 277-279.

204. Rayman G. Microvascular response to tissue injury and capillary ultrastructure in the foot skin of type I diabetic patients / G. Rayman, R. Malik, A. Sharma et al. // Clin. Sei. (Colch). - 1995. - Vol. 89, №5. - P. 467-474.

205. Reed J. Bcl-2 and regulation of programmed cell death // J. Cell. Biol. -1994.-Vol. 124.-P. 1-6.

206. Ribatti D. History of research on tumor angiogenesis // Netherlands: Springer. - 2009. - P. 125.

207. Robertson K. Variation in epidermal morphology in human skin at different body sites as measured by reflectance confocal microscopy / K. Robertson, J. Rees // Acta Derm Venereol. - 2010. - Vol. 90. - P. 368-373,

208. Rodriguez E. Meta-analysis of filaggrin polymorphisms in eczema and asthma: robust risk factors in atopic disease / E. Rodriguez, H. Baurecht, E. Herberich et al. // J. Allergy. Clin. Immunol. - 2009. - Vol. 123. - P. 1361-1370.

209. Ruifrok A. Quantification of histochemical staining by color deconvolution / A. Ruifrok, D. Johnston //Anal. Quant. Cytol. Histol. - 2001. - Vol. 23. - P. 291-299.

210. Sargen M. Geographic variation in Medicare spending and mortality for diabetic patients with foot ulcers and amputations / M. Sargen, O. Hoffstad, D. Margolis // J. Diabetes Complications. - 2013. Vol. 27. - P. 128-133.

211. Schechner J. Integrins a4f37 and aE(37 are expressed on epidermotropic T cells in cutaneous T cell lymphoma and spongiotic dermatitis / J. Schechner, R. Edelson, J. McNiff et al. // Laboratory Investigation. - 1999. - №79. - P. 601-607.

212. Schram M. Endothelial dysfunction, cellular adhesion molecules and the metabolic syndrom / M. Schram, C. Stehouwer // Horm. Metab. Res. - 2005. - Vol. 37, №1. - P. 49-55.

213. Segal N. The basement membrane microenvironment directs the normalization and survival of bioengineered human skin equivalents / N. Segal et al. // Matrix Biol. - 2008. - Vol. 27. - P. 163-170.

214. Shami S. Microangiopathy in diabetes mellitus: II. Features, complications and investigation / S. Shami, S. Chittenden // Diabetes Res. - 1991. - Vol. 17, №4. -P. 157-168.

215. Shibuya M. Vascular endothelial growth factor receptor-1: a dual regulator for angiogenesis // Angiogenesis. - 2006. - Vol. 9. - P. 225-230.

216. Simy R. Angiogenic and antiangiogenic factors in proliferative diabetic retinopathy / R. Simy, E. Carrasco, M. GarcHa-RamHrez, C. Hernandez // Curr. Diabetes Rev. - 2006. - Vol. 2, №1. - P. 71-98.

217. SinclairA. Diabetes in Old Age / A. Sinclair, P. Finucane // New York, NY: John Wiley Sons Ltd. - 2001. - P. 26-57.

218. Singh R. The impact of gender on diabetes mellitus and its associated cardiovascular risk factors / R. Singh, S. Wiegers, B. Goldstein // Clinical Geriatrics. - 2001. - Vol. 9. - P. 63-72.

219. Smack D. Keratin and keratinization / D. Smack, B. Korge, W. James // J. Am. Acad. Dermatol. - 1994. - Vol. 30. - P. 85-102.

220. Sorrel J. Fibroblast heterogeneity: more than skin deep / J. Sorrel, A. Caplan // J. Cell. Sci. - 2004. - Vol. 117. - P. 667-675.

221. Sternberg M. Connective tissue in diabetes mellitus: biochemical alterations of the intercellular matrix with special reference to proteoglycans, collagens and base-

ment membranes / M. Sternberg, L. Cohen-Forterre, J. Peyroux // J. Diabetes. Metab. -1985.-Vol. 11, №1,-P. 27-50.

222. Stratton I. Association of glycemia with macrovascular and microvascular complication of type 2 diabetes (UKPDS): prospective observational stady / I. Stratton, A. Adier, H. Neil et al. // BMJ. - 2000. - Vol. 321. - P. 405-412.

223. Thornberry N. Caspases: Enemies within / N. Thornberry, Y. Lazebnik // Science. - 1998.-Vol. 281.-P. 1312-1316.

224. Trempus C. Enrichment for living murine keratinocytes from the hair follicle bulge with the cell surface marker CD34 / C. Trempus, R. Morris, C. Bortner et al. // J. Invest. Dermatol. - 2003. - Vol. 120. - P. 501-511.

225. True L. Vascular antigens. Atlas of Diagnostic Immunohistopathology // Philadelphia: J.B. Lippincott Co. - 1990. - Vol. 9. - P. 1-19.

226. Ulrich H. Regulating post-translational modifications of the eukaryotic replication clamp PCNA // DNA Repair. - 2009. - Vol. 8. - P. 461-469.

227. Ulrich H. Ubiquitin signalling in DNA replication and repair / H. Ulrich, H. Waiden // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2010. - Vol. 11. - P. 479-489.

228. Ulrich H. Readers of PCNA modifications / H. Ulrich, T. Takahashi // Chro-mosoma. - 2013. - Vol. 122, №4. - P. 259-274.

229. Wachmann K. Activation and specificity of human caspase-10 / K. Wachmann, C. Pop, B. van Raam et al. // Biochemistry. - 2010. - Vol. 49. - P. 83078315.

230. Walker M. The stem cell niche / M. Walker et al. // J. Pathol. - 2009. -Vol. 217.-P. 169-180.

231. Wallace M. Immunohistochemistry in diagnostic dermatopathology / M. Wallace, B. Smoller // J. Am. Acad. Dermatol. - 1996. - Vol. 34. - P. 163-183.

232. Walsh D. Pathophysiological mechanismsof angiogenesis // Adv. Clin. Chem. - 2007. - Vol. 44, №1. - P. 187-221.

233. Wang Y. Differential regulation of P53 and Bcl-2 expression by ultraviolet A and B / Y. Wang, B. Rosenstein, S. Goldwyn et al. // Dermatol. - 1998. - Vol. Ill, №3. -P. 380-384.

234. Waseem N. Monoclonal antibody analysis of the proliferating cell nuclear antigen (PCNA). Structural conservation and the detection of a nucleolar form / N. Waseem, D. Lane // J. Cell Sci. - 1990. - Vol. 96(Pt 1). - P. 121-129.

235. Watt F. Epidermal stem cells: Markers, patterning and the control of stem cell fate // Philos. Trans. R. Soc. Lond. Ser. B. - 1998. - Vol. 353. - P. 831-837.

236. Watt F. Out of Eden: stem cells and their niches / F. Watt, B. Hogan // Science. - 2000. - Vol. 287. - P. 1427-1430.

237. Watt F. The therapeutic potential of stem cells. / F. Watt , R. Driskell // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Science. - 2010. - Vol. 365. - P. 155-163.

238. Webb A. Location and phenotype of human adult keratinocyte stem cells of the skin / A. Webb, A. Li, P. Kaur // Differentiation. - 2004. - Vol. 72. - P.387-395.

239. Wick M. The immunohistochemistry of cutaneous neoplasia: a practical perspective / M. Wick, P. Swanson, J. Ritter et al. // J. Cutan. Pathol. - 1993. - Vol. 20. - P. 481-97.

240. Wojas-Pelc A. Psoriasis and cardiovascular disorders / A. Wojas-Pelc, L. Rajzer, M. Rajzer // Przegl. Lek. - 2002. - №59(10). - P. 844-847.

241. Wolf R. Abnormal epidermal barrier in the pathogenesis of psoriasis / R. Wolf, E. Orion, E. Ruocco et al. // Clinics in Dermatology. - 2012. - №30. - P. 323328.

242. Woodfin A. PECAM-1: a multi-functional molecule in inflammation and vascular biology / A. Woodfin, M. Voisin, S. Nourshargh // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2007. - Vol. 27. - P. 2514-2523.

243. Yang J. Prevention of apoptosis by Bcl-2: release of cytochrome C from mitochondria blocked / J. Yang, X. Liu, L. Bhalla et al. // Science. - 1997. - Vol. 275, №5303. - P. 1129-1132.

244. Yang Z. Critical effect of VEGF in the process of endothelial cell apoptosis induced by high glucose / Z. Yang, X. Mo, Q. Gong // Apoptosis. - 2008. - Vol. 13, №11.-P. 1331-1343.

245. Zambruno G. Diagnostic immunohistochemistry of the skin / G. Zambruno, J. Ortonne, G. Meneguzzi // London: Chapman & Hall Med. - 1998. - P. 126-142.

246. Zhan Q. Cytokeratin 15-positive basal epithelial cells targeted in graft-versus-host disease express a constitutive antiapoptotic phenotype / Q. Zhan, S. Signoretti, D. Whitaker-Menezes et al. // J. Invest. Dermatol. - 2007. - Vol. 127. -P. 106-115.

247. Zhu A. Signaling via betal integrins and mitogen-activated protein kinase determines human epidermal stem cell fate in vitro / A. Zhu et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - Vol. 96. - P. 6728-6733.

248. Zoppini G. Body mass index and the risk of mortality in type II diabetic patient from Verona / G. Zoppini, G. Verlato, C. Leuzinger et al. // Int. J. Obes. Relat. Metabol. Disord. - 2003. - Vol. 27. - P. 281-285.

249. Zorenal K. Association between vascular endothelial growth factor and hypertension in children and adolescents type I diabetes mellitus / K. Zorenal, J. Mys'liwska, M. Mys'liwiec et al. // J. Hum. Hypert. - 2010. - Vol. 24. - P. 755-762.

250. Zouboulis C. Human skin stem cells and the ageing process / C. Zouboulis, J. Adjaye, H. Akamatsu et al. // Exper. Gerontol. - 2008. - Vol. 43. - P. 986-997.