Функциональное состояние почек у пациентов с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности и возможность медикаментозной коррекции почечной дисфункции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Ледяхова Мария Викторовна

• Ледяхова Мария Викторовна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Ледяхова Мария Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология острой сердечной недостаточности

1.2. Острый кардиоренальный синдром тип I

1.3. Острое повреждение почек

1.4. Биомаркеры острого повреждения почек

1.4.1. Липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов

1.4.2. Молекула повреждения почек-1

1.4.3. Ангиотензиноген

1.4.4. Цистатин С - функциональный маркер

1.5. Дуплексное сканирование почечных артерий - визуализирующий

метод исследования почек

1.6. Медикаментозная терапия острой сердечной недостаточности

на основе клинического профиля на ранней стадии 23 1.6.1. Роль изосорбида динитрата, серелаксина, левосимендана в медикаментозной терапии у пациентов с острой декомпенсацией

хронической сердечной недостаточности

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика пациентов

2.2. Дизайн исследования

2.3. Методы исследования

2.3.1 Общеклинические методы исследования

2.3.2 Инструментальные методы исследования

2.3.3 Лабораторная диагностика

2.3.4. Диагностика острого повреждения почек

2.3.5. Диагностика хронической болезни почек

2.4. Статистическая обработка данных 46 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование

3.2. Распространенность острого повреждения почек у пациентов

с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности 50 3.2.1. Варианты течения острого повреждения почек у пациентов

с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности

3.3.Биомаркеры в ранней диагностике острого повреждения почек

3.4. Высокочувствительный тропонин Т, К-терминальный фрагмент

прогормона мозгового натрийуретического пептида, высокочувствительный

С-реактивный белок в диагностике острого повреждения почек

3.5. Диагностика острого повреждения почек

при проведении дуплексного сканирования почечных артерий

3.6. Влияние серелаксина, изосорбида динитрата, левосимендана

и стандартной терапии на клинико-гемодинамические, лабораторные показатели и параметры почечной гемодинамики у пациентов с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности

3.6.1. Влияние серелаксина, изосорбида динитрата, левосимендана и стандартной терапии на клинико-гемодинамические показатели

за время госпитализации

3.6.2. Влияние серелаксина, изосорбида динитрата, левосимендана и стандартной терапии на динамику биомаркеров: К-терминального фрагмента прогормона мозгового натрийуретического пептида, высокочувствительного тропонина T и высокочувствительного С-реактивного белка

3.6.3. Влияние серелаксина, изосорбида динитрата, левосимендана и стандартной терапии на динамику биомаркеров острого

повреждения почек

3.6.4. Влияние серелаксина, изосорбида динитрата, левосимендана

и стандартной терапии на показатели функции почек и электролиты

3.6.5 Влияние серелаксина, изосорбида динитрата, левосимендана и стандартной терапии на параметры почечной гемодинамики при проведении дуплексного сканирования почечных артерий

3.7. Взаимосвязь между маркерами острого повреждения почек и сопутствующей патологией, клинико-функциональными, лабораторными показателями, параметрами почечной гемодинамики

3.7.1. Взаимосвязь между биомаркерами

3.7.2. Взаимосвязь между биомаркерами и клинико-функциональными показателями

3.7.3. Взаимосвязь между биомаркерами с показателями функции почек

и другими лабораторными показателями

3.7.4. Взаимосвязь между показателями почечной гемодинамики

с клинико-функциональными показателями и сопутствующей патологией

3.7.5. Взаимосвязь между показателями почечной гемодинамики

и биомаркерами

3.7.6. Взаимосвязь между показателями почечной гемодинамики

с показателями функции почек и другими лабораторными показателями

3.8. Однофакторный регрессионный анализ

3.9. Многофакторный регрессионный анализ

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ 143 Приложение А. Кардиоренальные синдромы у пациентов с острой

сердечной недостаточностью

Приложение Б. Определение стадии острого повреждения почек 144 Приложение В. Классификация «клинической тяжести» и алгоритм лечения пациентов с острой сердечной недостаточностью на основе

клинического профиля на ранней стадии 146 Приложение Г. Расчет исходных значений концентрации креатинина

в сыворотке крови

Приложение Д. Определение стадии хронической болезни почек

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Функциональное состояние почек у пациентов с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности и возможность медикаментозной коррекции почечной дисфункции»

Актуальность проблемы

Острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности (ОДХСН) является одной из наиболее важных медицинских и социально-значимых проблем здравоохранения из-за ее широкой распространенности среди больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Несмотря на достижения современной кардиологии, ОДХСН ассоциируется с высоким риском смерти и повторной госпитализации. Повторные госпитализации по поводу сердечной недостаточности (СН) составляют в течение 1 года - 29,9% у пациентов с ОДХСН [44]. Риск смерти составляет в течение 1 года - от 22,6 до 27,2% у пациентов с ОДХСН [44; 76; 160].

Одним из факторов неблагоприятного прогноза при ОДХСН является нарушение функционального состояния почек. Снижение функции почек, особенно гломерулярной фильтрации, прогнозирует более высокую сердечную смертность, чем функциональный класс (ФК) по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Сердца (КТНЛ) [4]. В 25-70% случаев ОДХСН развивается острое повреждение почек (ОПП). У пациентов с ОДХСН развитие ОПП ассоциируется с более продолжительной госпитализацией и большой частотой повторных госпитализаций по поводу СН, прогрессированием хронической болезни почек (ХБП), сердечно-сосудистой и общей смертности [10]. Смертность больных с ОПП составляет 28,8% [132].

Ранняя диагностика ОПП затруднена в связи с тем, что до 50% функций почек может быть утрачено еще до повышения креатинина [151]. Своевременная диагностика и быстрая постановка диагноза имеют жизненно важное значение для стратификации риска больного и обеспечения соответствующего лечения [17]. В настоящее время широко обсуждается область применения биомаркеров в медицине для ранней диагностики ОПП. К наиболее значимым биомаркерам ОПП относят липокалин, ассоциированный с желатиназой

нейтрофилов (NGAL), цистатин C (CysC), молекула повреждения почек-1 (KIM-1) и ангиотензиноген (AGT). Применение биомаркеров ОПП в сочетании с визуализирующим методом исследования почек (дуплексным сканированием почечных артерий) могут позволить с высокой точностью диагностировать ОПП на ранней стадии его развития.

В настоящее время лечение ОДХСН в сочетании с ОПП остается важной, но пока нерешенной проблемой, в связи с этим продолжается активное исследование препаратов для лечения ОДХСН при одновременном улучшении функции почек, применение которых позволило бы повысить качество жизни и снизить смертность. Большой интерес вызывает органопротективный эффект у серелаксина и левосимендана [62; 110]. Изучение влияния инфузии данных препаратов на функцию почек у пациентов с ОДХСН возможно улучшит результаты лечения и будет способствовать частичному или полному восстановлению почечной функции. В этой связи представляется важным изучение функционального состояния почек у пациентов с ОДХСН и возможность медикаментозной коррекции почечной дисфункции.

Цель настоящего исследования

Изучить распространенность острого повреждения почек у пациентов с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности со сниженной систолической функцией левого желудочка и влияние на функциональное состояние почек препаратов: серелаксина, изосорбида динитрата, левосимендана по сравнению со стандартной терапией у данной категории больных.

Задачи исследования

1. Оценить частоту выявления острого повреждения почек по критериям KDIGO у пациентов с ОДХСН со сниженной систолической функцией левого желудочка.

2. Определить значение биомаркеров (липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов и цистатина C в сыворотке крови, молекулы повреждения почек-1 и ангиотензиногена в моче) для ранней диагностики острого

повреждения почек у пациентов с ОДХСН со сниженной систолической функцией левого желудочка.

3. Изучить изменения почечной гемодинамики (пиковой систолической и конечной диастолической скоростей кровотока, индекса резистентности) при проведении дуплексного сканирования почечных артерий у пациентов с ОДХСН со сниженной систолической функцией левого желудочка.

4. Оценить влияние на функциональное состояние почек препаратов: серелаксина, изосорбида динитрата, левосимендана по сравнению со стандартной терапией у пациентов с ОДХСН со сниженной систолической функцией левого желудочка.

Научная новизна

Установлено, что частота выявления ОПП составила 48,3% у пациентов с ОДХСН со сниженной систолической функцией левого желудочка (ЛЖ).

С помощью комплексного исследования функционального состояния почек с использованием биомаркеров (концентраций NGAL (sNGAL) и CysC (sCysC) в сыворотке крови, ИЫ^ (^^-1) и AGT (uAGT) в моче) в сочетании с визуализирующим методом исследования почек (дуплексным сканированием почечных артерий) получены данные, которые позволяют повысить точность диагностики ОПП на ранней стадии его развития у пациентов с ОДХСН со сниженной систолической функцией ЛЖ.

Впервые применена многофакторная регрессионная модель, включающая маркеры: sNGAL, uKIM-1, uAGT, концентрацию ^терминального фрагмента прогормона мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в сыворотке крови и индекса резистентности (Ы), в прогнозировании ОПП. С помощью многофакторной логистической регрессии установлено, что наиболее значимыми предикторами ОПП являются биомаркеры (sNGAL, иЮМ-1, uAGT) у пациентов с ОДХСН со сниженной систолической функцией ЛЖ.

Впервые показано, что применение левосимендана, серелаксина приводит к статистически значимому снижению исходно повышенных концентраций биомаркеров ОПП (sNGAL, uKIM-1, uAGT) и Ы, а также статистически

значимому повышению конечной диастолической скорости кровотока по сравнению со стандартной терапией в течение госпитализации у пациентов с ОДХСН со сниженной систолической функцией ЛЖ.

Теоретическая и практическая значимость

Показана возможность использования повышенных концентраций биомаркеров ОПП (бКОЛЬ, бСубС, иК1М-1, иЛОТ) в клинической практике не только как маркеров, но и в качестве предикторов развития ОПП при госпитализации.

На основе полученных данных показано, что определение маркеров: бКОЛЬ, бСубС, иК1М-1, иЛОТ и Ы позволяет в клинической практике усовершенствовать диагностику ОПП на ранней стадии его развития, оптимизировать и максимально персонифицировать лечение у пациентов с ОДХСН со сниженной систолической функцией ЛЖ и дисфункцией почек.

Обоснована эффективность применения левосимендана, серелаксина для оптимизации лечения и улучшения функции почек у пациентов с ОДХСН со сниженной систолической функцией ЛЖ и дисфункцией почек по сравнению со стандартной терапией во время госпитализации.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России.

Положения, выносимые на защиту

1. Установлено, что ОПП широко распространено у пациентов с ОДХСН со сниженной систолической функцией ЛЖ. Выявлено, что высокий риск развития внутрибольничного ОПП имели пациенты с наличием ХБП в анамнезе.

2. Определено, что повышенные концентрации биомаркеров ОПП: бКОЛЬ, бСубС, иК1М-1, иЛОТ могут использоваться в ранней диагностике ОПП у пациентов с ОДХСН со сниженной систолической функцией ЛЖ.

3. Выявлено, что значительное снижение конечной диастолической скорости кровотока и значимое повышение RI являются диагностическими маркерами ОПП при проведении дуплексного сканирования почечных артерий у пациентов с ОДХСН со сниженной систолической функцией ЛЖ.

4. Показано, что применение левосимендана, серелаксина позволяет оптимизировать лечение и улучшить функцию почек по сравнению со стандартной терапией в течение госпитализации у пациентов с ОДХСН со сниженной систолической функцией ЛЖ.

Степень достоверности результатов

Основные положения и выводы диссертации основаны на материалах первичной документации и полностью им соответствуют. Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, обоснованы достаточным количеством исследуемого материала, проведением тщательного анализа и статистической обработки полученных результатов. Положения и результаты проведенного исследования изложены в диссертации в полном объеме.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 18 июня 2018 г. на межотделенческой конференции НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России.

Основные положения диссертации доложены на Российских национальных конгрессах кардиологов (Санкт-Петербург, 2017; Москва, 2018), V и VI Евразийских конгрессах кардиологов (Бишкек, 2017; Москва, 2018), Конгрессе «Сердечная недостаточность' 2017» (Москва, 2017), X Всероссийском форуме «Вопросы неотложной кардиологии 2017» (Москва, 2017), Конгрессе «Acute Cardiovascular Care 2018» (Милан, 2018), Конгрессе «Heart Failure 2018 & World Congress on Acute Heart Failure» (Вена, 2018).

Личный вклад автора

Автор лично проводила клинический осмотр больных для научного исследования, активно участвовала в их комплексном лабораторно-инструментальном обследовании. Автор самостоятельно проводила формирование базы данных, статистический анализ полученных данных, анализ отечественных и зарубежных источников по теме диссертации, формулирование выводов и практических рекомендаций, оформила и проиллюстрировала диссертационную работу. Активно участвовала в написании статей и подготовила несколько докладов на Российских и Международных Конгрессах.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология острой сердечной недостаточности

Острая сердечная недостаточность (ОСН) является глобальной проблемой здравоохранения. ОСН - это клинический синдром, который характеризуется быстрым возникновением или нарастанием симптомов СН, связанных с нарушением функции сердца, и требует экстренного вмешательства [15]. Летальность пациентов с ОСН остается высокой и составляет в стационаре от 2,4% до 12,7%; в течение 30 дней - от 13,7 до 14,4%; в течение 3 месяцев - от 8,1 до 15,7%; в течение 1 года - от 17,4 до 32,3%; в течение 3 лет - 48,4%; в течение 5 лет - 60,3% [44; 63; 76; 99; 101; 102; 121; 127; 158-160; 177]. Повторные госпитализации по поводу СН у пациентов с ОСН в течение 1 года составляют от 15,9 до 25,9%; от всех причин в течение 1 года - от 30,7 до 52,7% [44; 101; 127; 160]. Одним из важных факторов, имеющих прогностическое значение для пациентов с ОСН, является снижение функции почек на фоне лечения в стационаре, летальность у данных больных в два-три раза выше по сравнению с пациентами, функция почек, которых во время лечения, не менялась [6].

Наиболее распространенным клиническим вариантом ОСН является ОДХСН и составляет от 48 до 75% [44; 76; 99; 102; 127; 128]. ОДХСН - период течения хронической сердечной недостаточности (ХСН), который характеризуется быстрым усугублением симптомов СН, что требует экстренной госпитализации пациента и проведения интенсивной терапии. Несмотря на достижения в медицине, ОДХСН ассоциируется с неблагоприятными исходами, включая высокие показатели повторных госпитализаций и летальности [28]. Так, по данным регистра ESC-HF-LT повторные госпитализации у пациентов с ОДХСН составляют в течение 1 года 48,1%, по поводу СН

в течение 1 года - 29,91% [44]. По данным регистров ESC-HF-LT, OFICA, EHFS II, IN-HF outcome, ESC-HF Pilot летальность у пациентов с ОДХСН составляет в стационаре от 3,2 до 7,4%; в течение 3 месяцев - 8,8%; в течение 1 года - от 22,6 до 27,2% [44, 76; 99; 102; 160].

В основе патогенеза декомпенсации СН лежат сложные и многочисленные механизмы взаимодействия: гемодинамические перегрузки, венозный застой, эндотелиальная дисфункция, нарушение функции почек, воспаление, оксидативный стресс и его влияние на ремоделирование сердца и сосудов [17].

1.2. Острый кардиоренальный синдром тип I

«Кардиоренальный синдром (КРС) - патофизиологическое расстройство сердца и почек, при котором острая или хроническая дисфункция одного из этих органов ведет к острой или хронической дисфункции другого» [143]. Различают кардиоренальный и ренокардиальный синдромы в зависимости от первичности поражения сердца или почек. В 2008г. C. Ronco и соавторы [143] предложили выделить пять типов КРС (Приложение А, Таблица А.1).

При остром КРС тип I острое ухудшение сердечной функции приводит к ОПП [139].

Патофизиологические механизмы, лежащие в основе КРС тип I сложны и многофакторны [118], это обусловлено сочетанием гемодинамических и негемодинамических факторов [174]. К гемодинамическим факторам относятся снижение почечного кровотока, ухудшение интраренальной ауторегуляции гломулярного кровотока [84], вазоконстрикция интраренальных артерий, повышение почечного венозного давления [148]. К негемодинамическим факторам относятся активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), симпатической нервной системы, воспаления [82], а также оксидативный стресс и снижение продукции оксида азота (NO) [174].

Почка поддерживает скорость клубочковой фильтрации (СКФ), несмотря на снижение почечной перфузии путем ауторегуляции гломулярного кровотока [56; 166; 175]. Нарушение почечной ауторегуляции является одним из основных факторов снижения СКФ [73]. Нейрогормональная стимуляция почек активирует РААС и способствует выработке эндотелина, приводящих к вазоконстрикции. Постоянная стимуляция РААС индуцирует повреждение почек через гипертрофию клеток, оксидативный стресс и активацию воспаления [111]. Ангиотензин II способствует вазоконстрикции артериол, снижает почечный кровоток и стимулирует симпатическую нервную систему, которая повышает системный тонус сосудов и оказывает прямое неблагоприятное влияние на сердце и почки, способствуя апоптозу и фиброзу [111]. Повышение объема циркулирующей плазмы происходит при замедлении выведения соли и задержке жидкости, при участии почек через нейрогормональные механизмы: ангиотензин II, эндотелин, альдостерон, вазопрессин, аргинин, артериальное давление (АД) и активацию симпатической нервной системы. Последствиями этих действий на почки являются повышенная вазоконстрикция и увеличение объема циркулирующей плазмы. Увеличение почечного венозного давления, возникающее в результате венозного застоя, и увеличение интерстициального давления в почках могут быть важными механизмами, лежащими в основе развития дисфункции почек у пациентов с ОСН [148]. Также одним из важных факторов в развитии КРС тип 1 является снижение потенциала вазодилатации, опосредованной нарушенным внутрипочечным образованием простагландинов и Ш.

1.3. Острое повреждение почек

Острое повреждение почек - распространенное, опасное и потенциально излечимое состояние [87]. ОПП ассоциируется с высоким уровнем

летальности [85, 94], длительной госпитализации [38, 153], долгосрочных неблагоприятных исходов, в том числе развитие ХБП [31; 41; 46; 146] и сердечно-сосудистых событий [26; 42; 109; 120; 129; 179]. Несмотря на прогресс медицины, частота ОПП продолжает расти среди пациентов, находящихся на стационарном лечении и госпитализированных в отделение интенсивной терапии (ОИТ) [50; 152]. По суммарным данным заболеваемость ОПП варьирует от 140 до 2880 случаев на миллион населения в год [13].

Термин «острое почечное повреждение» был принят в 2004г. вместо понятия «острая почечная недостаточность», в связи с тем, что критерии диагностики не были четко установлены, и оценить распространенность данной патологии было сложно [37].

Группа экспертов «Инициатива по улучшению качества острого диализа» (Acute Dialysis Quality Initiative) на основании общего консенсуса разработала систему RIFLE для диагностики и классификации целого ряда острых нарушений функции почек [30]. Позднее «Группа по изучению острого почечного повреждения» (Acute Kidney Injury Network - AKIN) утвердила использование системы критериев RIFLE с небольшой модификацией [58], включив изменения, касающиеся концентрации креатинина в сыворотке крови (SCr) (>0,3 мг/дл или >26,5мкмоль/л), если они отмечались в течение 48 часов (Приложение Б, Таблица Б.1).

Однако для применения в клинической практике, научных исследованиях и здравоохранении необходимо единое определение. В 2012 г. Международной организацией «Инициатива по улучшению глобальных исходов заболеваний почек» (Kidney Disease: Improving Global Outcomes - KDIGO) было предложено единое определение, включающее присутствие любого из следующих признаков [87].

ОПП определяется как:

• Повышение SCr на > 0,3 мг/дл (> 26,5 мкмоль/л) в течение 48 часов;

или

• Повышение SCr более чем в 1,5 раза по сравнению с исходным уровнем (если это известно, или предполагается, что это произошло в течение предшествующих 7 дней);

или

• Объем мочи < 0,5 мл/кг/час за 6 часов [87].

Стадии ОПП в зависимости от тяжести представлены в Приложении Б, Таблица Б.2.

«В патогенетическом плане ОПП рассматривается как совокупность механизмов, связанных с повреждением различных компартментов почки и приводящих к дисфункции органа в первую очередь в результате нарушения процессов клубочковой фильтрации и экскреции, с последующими нарушениями системного гомеостаза» [13].

Общепризнанным показателем, наиболее точно характеризующим функциональное состояние почек у здоровых лиц и при патологии, является СКФ [87], которую сложно измерить, и ее часто определяют по уровню эндогенных маркеров фильтрации в сыворотке крови (например, по креатинину).

По основному патогенетическому механизму выделяют преренальное, ренальное и постренальное ОПП.

Основными причинами ОПП являются:

1) преренальные (связанные с гипоперфузией почек в результате альтераций системной гемодинамики);

2) ренальные (связанные с прямым повреждением основных компартментов органа - клубочков, канальцев, сосудов и интерстиция);

3) обструктивные (связанные с внутрипочечной и постренальной обструкцией тока мочи) [13].

Острая дисфункция почек может развиваться de novo или наслаиваться на предшествующую ХБП (ОПП на фоне ХБП), и может развиваться как внебольнично, так и в стационарах.

1.4. Биомаркеры острого повреждения почек

Своевременное выявление ОПП позволяет начать лечение, предупредить развитие осложнений и снизить летальность. Однако повышение SCr и симптомы наблюдаются уже на фоне развившегося ОПП. В связи с этим большое значение отводится определению биомаркеров для ранней диагностики ОПП.

К наиболее значимым биомаркерам ОПП относятся КОЛЬ, К1М-1, ЛОТ и

СуБС.

1.4.1. Липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов

Одним из наиболее ранних маркеров, выявляемых в крови и моче у пациентов с ОПП, является КОЛЬ, также известен как сидерокалин или липокалин 2, или 24р3, принадлежит к семейству липокалинов [35; 131]. КОЛЬ представляет собой гликопротеин, состоящий из 178 аминокислот [96]. КОЛЬ существует в трех различных формах: мономер с 25 кДа, гомодимер с 45Юа, и конъюгированный с желатиназой (матриксной металлопротеиназой 9) в качестве гетеродимера с 135 кДа [40; 77; 96]. Первоначально КОЛЬ был обнаружен как важный компонент антимикробного врожденного иммунитета [115; 144] и признан белком острой фазы [57; 131]. Основной бактериостатической функцией КОЛЬ является его связывания бактериальных сидерофоров (небольшие молекулы, которые связывают железо). В дополнение к бактериостатическому эффекту, КОЛЬ обладает антиоксидантным действием [144], благодаря связыванию железа. Кроме того, он может выступать в качестве фактора роста, регулирующего апоптоз [115] и дифференцировку клеток [35]. Дополнительно, есть данные, подтверждающие роль КОЛЬ в качестве регулятора эпителиального фенотипа, индуцирующего образование эпителия почек [29]. Функции NGAL при развитии повреждений ренального эпителия являются восстановление эпителия и предотвращение дальнейшего развития ОПП.

При развитии Ol 111 повышается синтез NGAL в крови из-за резко выраженной экспрессии мРНК NGAL в печени и легких; другими источниками NGAL в крови могут быть нейтрофилы, макрофаги и другие клетки иммунной системы. При этом снижение СКФ может привести к его накоплению в системном кровотоке [89], и возросшей реабсорбцией данного белка в проксимальных канальцах, осуществляемой по механизму мегалин-опосредованного эндоцитоза. Одновременно при Ol 111 в дистальных частях нефрона, т.е. в толстом сегменте восходящей части петли Генле и собирательных трубочках происходит локальный синтез de novo мочевого NGAL (uNGAL) [154] и выход в мочу. uNGAL экспрессируется пропорционально степени Ol 111. При повреждении ренальных канальцев происходит повышение sNGAL в 7-15 раз, uNGAL в 25-1000 раз [5].

В ряде исследований показано, что NGAL производится в почках после ишемического или нефротоксического повреждения [21; 86]. NGAL может быть обнаружен в крови пациентов с Ol 111 в течение 2 часов [24; 75] и достигать пика примерно через 6 часов после Ol 111. Максимальные концентрации могут быть устойчивыми в течение пяти дней [22; 178].

NGAL более эффективен в прогнозировании Ol 111 по сравнению с креатинином [53], так как повышение концентрации NGAL в крови опережает повышение SCr на 48-72 часа [91].

Oднако по данным некоторых исследований выводы относительно потенциальной ценности NGAL в крови в качестве раннего маркера ухудшения функции почек противоречивы [20; 23; 25; 33; 100; 114; 125; 150; 171].

В исследование T. Breidthardt и соавторов, в которое были включены 207 пациентов с OCH, концентрации NGAL в крови не адекватно прогнозировали Ol 111 у пациентов с OCH [33]. Также в исследование AKINESIS (Acute Kidney Injury Ngal Evaluation of Symptomatic heart faIlure Study), в которое были включены 927 пациентов с OCH, NGAL в крови не превосходил SCr для прогнозирования ухудшения функции почек и неблагоприятных исходов во время госпитализации [103]. В исследование K. Damman и соавторов, в которое были

включены 1447 пациентов с ОДХСН, NGAL в крови не обеспечивал дополнительной клинически значимой информации о развитии ОПП у пациентов с ОДХСН [51].

В противоположность этому, в исследование Л. Ра^гиоН и соавторов, в которое были включены 179 пациентов с ОСН, ЛиС КОЛЬ для прогнозирования ухудшения функции почек составлял 0,82, при отрезном значении NGAL в крови 134 нг/мл с высокой чувствительностью 92%, специфичностью 71%. Концентрация КОЛЬ больше чем 130 нг/мл была связана с неблагоприятными событиями в течение 6 месяцев [125]. В исследование М. А^е^ и соавторов, в которое были включены 119 пациентов с ОСН, при отрезном значении КОЛЬ в крови 170 нг/мл прогнозировал развитие КРС тип I с отрицательной прогностической ценностью 100% в течение 48 - 72 часов [23].

КОЛЬ в крови тесно связан с клубочковой фильтрацией, о чем свидетельствует его корреляции с СКФ и креатинином. Также КОЛЬ коррелирует с С-реактивным белком и показателями анемии [149].

Увеличение sNGAL наблюдалось у пациентов с обострением хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), тяжелого панкреатита, воспалительного заболевания кишечника [67], также при ХБП и онкологии [33; 77]. Однако, рост КОЛЬ в крови при этих заболеваниях намного меньше, чем при ОПП [49]. Повышение иКОЛЬ отмечалось при лейкоцитурии, независимо от типа протеинурии. Таким образом, диагностическая точность uNGAL может быть значительно уменьшена у пациентов с лейкоцитурией [77].

Повышенная концентрация NGAL в крови является независимым предиктором неблагоприятного кратковременного прогноза у пациентов с ОСН [104]. Так, в исследование М. Alvelos и соавторов, в которое были включены 121 пациент с ОСН, отмечали, что концентрация КОЛЬ в крови больше чем 167,5 нг/мл была связана с 2,7-кратным увеличением риска летальности в течение 3 месяцев [24].

NGAL - биомаркер ОПП и ХБП, но его корреляция с атеросклерозом и воспалением может сделать его полезным биомаркером для прогнозирования исходов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [80].

1.4.2. Молекула повреждения почек-1

KIM-1 представляет собой трансмембранный гликопротеин I типа [108; 147]. Экспрессия гена ИЫ^ или белка не обнаруживается в здоровой почке или моче. После ишемического или токсического повреждения мРНК ИЫ^ быстро синтезируется, и белок генерируется и локализуется на очень высоких уровнях в апикальной мембране проксимальных канальцев [66; 119]. Увеличение ЫМ-1 происходят в течение нескольких часов после повреждения почек [156]. Предполагается, что физиологическая роль ИЫ^ - участие в процессах регенерации эпителия после повреждения и фагоцитоз апоптотических клеток в просвет канальца [52; 156]. Кроме того, в исследовании было установлено, что на начальной стадии повреждении почек, К1М-1 играет защитную роль, а повреждающую роль - на более поздней стадии в связи чрезмерной пролиферации клеток, вызванной ЫМ-1-индуцированным восстановлением тканей [66].

KIM-1 может быть обнаружен в моче у пациентов с острым тубулярным некрозом [89, 71]. ИЫ^ может служить полезным биомаркером для выявления повреждения проксимальных канальцев почек и прогнозирования неблагоприятных клинических исходов (необходимости проведение заместительной почечной терапии (ЗПТ) и летальности) у пациентов с ОПП [178]. Z. Endre и соавторы обнаружили, что AUC uKIM-1 для прогнозирования ОПП в течение 48 часов, необходимости в ЗПТ и летальности в течение 7 дней составляли 0,55, 0,62 и 0,56 соответственно [59], в то время как в другом исследовании AUC uKIM-1 составлял 0,83 для диагностики ОПП в кардиохирургии [66]. M. Nejat и соавторы обнаружили, что были значительно увеличены uKIM-1 у пациентов с преренальным ОПП по сравнению с пациентами без ОПП [117].

Кроме того, выраженная экспрессия KIM-1 выявлена при ХБП, поликистозной болезни почек и обструкции мочевого пузыря [72]. Повышенные uKIM-1 также обнаружены у пациентов с почечно-клеточной карциномой [29; 77].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ледяхова Мария Викторовна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Багненко, С. Ф. Рекомендации по ведению пациентов с острой сердечной недостаточностью на догоспитальном и госпитальном этапах оказания медицинской помощи (часть 1) / С. Ф. Багненко, Ю. С. Полушин, С.Н. Терещенко [и др.] // Неотложная кардиология. - 2016. - № 4. - С.33-61.

2. Багненко, С. Ф. Рекомендации по ведению пациентов с острой сердечной недостаточностью на догоспитальном и госпитальном этапах оказания медицинской помощи (часть 2) / С. Ф. Багненко, Ю. С. Полушин, С.Н. Терещенко [и др.] // Неотложная кардиология. - 2017. - № 1. - С.34-59.

3. Багненко, С. Ф. Рекомендации по ведению пациентов с острой сердечной недостаточностью на догоспитальном и госпитальном этапах оказания медицинской помощи (часть 3) / С. Ф. Багненко, Ю. С. Полушин, С.Н. Терещенко [и др.] // Неотложная кардиология. - 2017. - № 2. - С.43-64.

4. Болезни сердца по Браунвальду: руководство по сердечно-сосудистой медицине: в 4 т. / Под ред. П. Либби и [др.]; пер. с англ., под общ. ред. Р.Г. Оганова // М. Логосфера, 2012. - Т. 2. - 596 с.

5. Вельков, В.В. Цистатин С и NGAL - маркеры преклинической ренальной дисфункции и субклинического острого повреждения почек / В.В. Вельков // Лабораторная служба. - 2015. - № 2. - С.38-43.

6. Жиров, И.В. Место серелаксина в лечении острой сердечной недостаточности: от уменьшения симптоматики к улучшению прогноза / И.В. Жиров, С.Н. Терещенко // Евразийский кардиологический журнал. -2015. - № 3. - С.32-37.

7. Конькова, Д.В. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ИННОВАЦИИ В ЛЕЧЕНИИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ В МЕДИЦИНЕ КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ / Д.В. Конькова, П.Е. Почитаева // Международный студенческий научный вестник. - 2017. - № 3. - С.48.

8. Ледяхова, М.В. Влияние левосимендана на функцию почек при комплексной терапии острой декомпенсации сердечной недостаточности / М.В. Ледяхова, С.Н. Насонова, И.В. Жиров, М.В. Андреевская, Р.М. Богиева, Т.М. Ускач, М.А. Саидова, В.П. Масенко, С.Н. Терещенко // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2018. -№ 2.- С.176-183.

9. Мареев, В. Ю. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) / В.Ю. Мареев [и др.] // Журнал Сердечная Недостаточность.- 2013. - № 7. - С.379-472.

10.Моисеев, В.С. Клинические рекомендации. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардио-нефропротекции /

B.С. Моисеев [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2014. - №8. - С.7-37.

11.Насонова, С.Н. Серелаксин у пациента с острой декомпенсацией сердечной недостаточности: описание клинического случая / С.Н. Насонова, Т.М. Ускач, О.А. Николаева, М.В. Ледяхова, И.В. Жиров, С.Н. Терещенко // Неотложная кардиология. - 2016. - № 3. - С.24-29.

12. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. Общая ультразвуковая диагностика / Под ред. В.В. Митькова // М.: Издательский дом Видар,2011. - 712 с.

13.Смирнов, А.В. НАЦИОНАЛЬНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. ОСТРОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ ПОЧЕК: ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ, ПРОФИЛАКТИКИ И ТЕРАПИИ. ЧАСТЬ I / А.В. Смирнов [и др.] // Нефрология. - 2016. - № 1. - С.79-104.

14. Терещенко, С.Н. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической и острой сердечной недостаточности / С.Н. Терещенко, И.В. Жиров [и др.] // Кардиологический Вестник. - 2016. - № 2. - С.3-33.

15.Терещенко, С.Н. Острая декомпенсация сердечной недостаточности: состояние проблемы на 2016 г. / С.Н. Терещенко, И.В. Жиров,

C.Н. Насонова, О.А. Николаева, М.В. Ледяхова // Лечебное дело. - 2016. -№ 2. - С.4-13.

16.Терещенко, С.Н. Острая сердечная недостаточность. В кн.: Руководство по кардиологии: в 4 т. / Под ред. Е.И. Чазова. - М.: Практика, 2014. - Т. 4. -С.137-191.

17. Терещенко, С. Н. Патофизиология острой сердечной недостаточности. Что нового? / С.Н. Терещенко, И.В. Жиров, С.Н. Насонова, О.А. Николаева, М.В. Ледяхова // Российский кардиологический журнал. - 2016. -№ 9. -С.52-64.

18.Явелов, И.С. Медикаментозное лечение острой сердечной недостаточности: позиции левосимендана / И.С. Явелов // Неотложная кардиология. - 2015. -№ 1.- С.41-52.

19.2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC / P. Ponikowski [et al.] // European Heart Journal. - 2016. - Vol. 37. - P. 2129-2200.

20.Aghel, A. Serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in predicting worsening renal function in acute decompensated heart failure / A. Aghel,

K. Shrestha, W. Mullens, A. Borowski, W.H. Tang // Journal of Cardiac Failure. - 2010. - Vol. 16. - P.49-54.

21.Ahn, J.Y. Plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a predictive biomarker for the detection of acute kidney injury in adult poisoning / J.Y. Ahn, M.J. Lee, J.S. Seo, D. Choi, J.B. Park // Clinical toxicology. - 2016. - Vol. 54. -P. 127-133.

22.Alge, J.L. Biomarkers of AKI: a review of mechanistic relevance and potential therapeutic implications / J.L. Alge, J.M. Arthur // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. - 2015. - Vol. 10. - P.147-155.

23.Alvelos, M. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin in the diagnosis of type 1 cardio-renal syndrome in the general ward / M. Alvelos [et al.] // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. - 2011. - Vol. 6. - P.476-481.

24.Alvelos, M. Prognostic value of neutrophil gelatinase-associated lipocalin in acute heart failure / M. Alvelos [et al.] // International Journal of Cardiology. -2013. - Vol. 165. - P.51-55.

25.Angeletti, S. Role of Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin in the Diagnosis and Early Treatment of Acute Kidney Injury in a Case Series of Patients with Acute Decompensated Heart Failure: A Case Series / S. Angeletti [et al.] // Cardiology Research and Practice. - 2016. - Vol. 2016. - 3708210.

26.Arias-Cabrales, C. Short- and long-term outcomes after non-severe acute kidney injury / C. Arias-Cabrales [et al.] // Clinical and Experimental Nephrology. -2018. - Vol. 22. - P.61-67.

27.Ba Aqeel, S.H. Angiotensinogen as a biomarker of acute kidney injury. / S.H. Ba Aqeel, A. Sanchez, D. Batlle // Clinical Kidney Journal. - 2017. -Vol. 10. - P.759-768.

28.Bader, F.M. Insights into cardiorenal interactions in acute decompensated heart failure / F.M. Bader, N. Attallah // Current Opinion in Cardiology. - 2017. -Vol. 32. - P.203-208.

29.Beker, B.M. Novel acute kidney injury biomarkers: their characteristics, utility and concerns / B.M. Beker, M.G. Corleto, C. Fieiras, C.G. Musso // International Urology and Nephrology. - 2018. - Vol. 50. - P.705-713.

30.Bellomo, R. Acute renal failure - definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group / R. Bellomo [et al.] // Critical Care. - 2004. - Vol. 8. - P.204-212.

31.Bouchard, J. Acute Kidney Injury in Western Countries / J. Bouchard, R.L. Mehta // Kidney Diseases. - 2016. - Vol. 2. - P.103-110.

32.Bragadottir, G. Effects of levosimendan on glomerular filtration rate, renal blood flow, and renal oxygenation after cardiac surgery with cardiopulmonary bypass: a randomized placebo-controlled study / G. Bragadottir, B. Redfors, S.E. Ricksten // Critical Care Medicine. - 2013. - Vol. 41. - P.2328-2335.

33.Breidthardt, T. Plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin for the prediction of acute kidney injury in acute heart failure / T. Breidthardt [et al.] // Critical Care. - 2012. - Vol. 16. - R2.

34.Briguori, C. Novel biomarkers for contrast-induced acute kidney injury / C. Briguori, C. Quintavalle, E. Donnarumma, G. Condorelli // BioMed Research International. - 2014. - Vol. 2014. - 568738.

35.Cabedo Martinez, A.I. Biochemical and Structural Characterization of the Interaction between the Siderocalin NGAL/LCN2 (Neutrophil Gelatinase-associated Lipocalin/Lipocalin 2) and the N-terminal Domain of Its Endocytic Receptor SLC22A17 / A.I. Cabedo Martinez [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2016. - Vol. 291. - P.2917-2930.

36.Caimmi, P.P. Intracoronary levosimendan prevents myocardial ischemic damages and activates survival signaling through ATP-sensitive potassium channel and nitric oxide / P.P. Caimmi [et al.] // European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. - 2011. - Vol. 39. - P.59-67.

37.Case, J. Epidemiology of acute kidney injury in the intensive care unit / J. Case, S. Khan, R. Khalid, A. Khan // Critical Care Research and Practice. - 2013. -Vol. 2013. - 479730.

38.Cely, J.E. Incidence and Risk Factors for Early Acute Kidney Injury in Nonsurgical Patients: A Cohort Stud / J.E Cely [et al.] // International Journal of Nephrology. - 2017. - Vol. 2017. - 5241482.

39.Chambord, J. The effect of intravenous isosorbide dinitrate in acute decompensated heart failure in hospital / J. Chambord, D. Attivi, V. Thuus, C. Zeghmouli, S. Gibaud // International Journal of Clinical Pharmacy. - 2017. -Vol. 39. - P.536-541.

40.Charlton, J.R. A basic science view of acute kidney injury biomarkers / J.R. Charlton, D. Portilla, M.D. Okusa // Nephrology Dialysis Transplantation. -2014. - Vol. 29. - P.1301-1311.

41.Chawla, L.S. Acute kidney injury and chronic kidney disease as interconnected syndromes / L.S. Chawla, P.W. Eggers, R.A. Star, P.L Kimmel // The New England Journal of Medicine. - 2014. - Vol. 371. - P.58-66.

42.Chawla, L.S. Association between AKI and long-term renal and cardiovascular outcomes in United States veterans / L.S. Chawla [et al.] // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. - 2014. - Vol. 9. - P.448-456.

43.Chen, C. Urinary Biomarkers at the Time of AKI Diagnosis as Predictors of Progression of AKI among Patients with Acute Cardiorenal Syndrome / C. Chen [et al.] // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. - 2016. -Vol. 11. - P.1536-1544.

44.Chioncel, O. Clinical phenotypes and outcome of patients hospitalized for acute heart failure: the ESC Heart Failure Long-Term Registry / O. Chioncel [et al.] // European Journal of Heart Failure. - 2017. - Vol. 19 - P.1242-1254.

45.Ciccone, M.M. The renal arterial resistance index: a marker of renal function with an independent and incremental role in predicting heart failure progression / M.M. Ciccone [et al.] // European Journal of Heart Failure. - 2014. - Vol. 16. -P.210-216.

46.Coca, S.G. Chronic kidney disease after acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis / S.G. Coca, S. Singanamala, C.R. Parikh // Kidney International. - 2012. - Vol. 81. - P.442-448.

47.Conrad, K.P. Effects of relaxin on arterial dilation, remodeling, and mechanical properties / K.P. Conrad, S.G. Shroff // Current Hypertension. - 2011. - Vol. 13. - P.409-420.

48.Conrad, K.P. Emerging role of relaxin in the maternal adaptations to normal pregnancy: implications for preeclampsia / K.P. Conrad // Seminars in Nephrology. - 2011. - Vol. 31. - P.15-32.

49.Corbacioglu, S.K. Value of plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in distinguishing between acute kidney injury (AKI) and chronic kidney disease (CKD) / S.K. Corbacioglu [et al.] // Turkish Journal of Emergency Medicin. - 2017. - Vol. 17. - P.85-88.

50.Cruz, D.N. Use of biomarkers to assess prognosis and guide management of patients with acute kidney injury / D.N. Cruz [et al.] // Contributions to nephrology. - 2013. - Vol. 182. - P.45-64.

51.Damman, K. Plasma Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin and Predicting Clinically Relevant Worsening Renal Function in Acute Heart Failure / K. Damman [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2017. -Vol. 18. - P.1470.

52.de Geus, H.R. Biomarkers for the prediction of acute kidney injury: a narrative review on current status and future challenges / H.R. de Geus, M.G. Betjes, J. Bakker // Clinical Kidney Journal. - 2012. - Vol. 5. - P.102-108.

53.de Geus, H.R. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin at ICU admission predicts for acute kidney injury in adult patients / H.R. de Geus, J. Bakker, E.M. Lesaffre, J.L. le Noble // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2011. - Vol. 183. - P.907-914.

54.den Uil, C.A. Impact of intravenous nitroglycerin in the management of acute decompensated heart failure / C.A. den Uil, J.J. Brugts // Current Heart Failure Reports. - 2015. - Vol. 12. - P.87-93.

55.Dschietzig, T. Intravenous recombinant human relaxin in compensated heart failure: a safety, tolerability, and pharmacodynamic trial / T. Dschietzig [et al.] // Journal of Cardiac Failure. - 2009. - Vol. 15. - P.182-190.

56.Dupont, M. Determinants of dynamic changes in serum creatinine in acute decompensated heart failure: the importance of blood pressure reduction during treatment / M. Dupont [et al.] // European Journal of Heart Failure. - 2013. -Vol. 15. - P.433-440.

57.Eilenberg, W. NGAL and MMP-9/NGAL as biomarkers of plaque vulnerability and targets of statins in patients with carotid atherosclerosis / W. Eilenberg [et al.] // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. - 2017. - Vol. 56. - P.147-156.

58.Endre, Z.H. Acute kidney injury: definitions and new paradigms / Z.H. Endre // Advances in Chronic Kidney Disease. - 2008. - Vol. 15. - P.213-221.

59.Endre, Z.H. Improved performance of urinary biomarkers of acute kidney injury in the critically ill by stratification for injury duration and baseline renal function / Z.H. Endre [et al.] // Kidney International. - 2011. - Vol. 79. - P.1119-1130.

60.ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC / J.J. McMurray [et al.] // European Heart Journal. - 2012. - Vol. 33. -P.1787-1847.

61.Farmakis, D. Levosimendan beyond inotropy and acute heart failure: Evidence of pleiotropic effects on the heart and other organs: An expert panel position paper / D. Farmakis [et al.] // International Journal of Cardiology. - 2016. -Vol. 222. - P.303-312.

62.Fedele, F. Levosimendan improves renal function in acute decompensated heart failure: possible underlying mechanisms / F. Fedele [et al.] // European Journal of Heart Failure. - 2014. - Vol. 16. - P.281-288.

63.Follath, F. Clinical presentation, management and outcomes in the Acute Heart Failure Global Survey of Standard Treatment (ALARM-HF) / F. Follath [et al.] // Intensive Care Medicine. - 2011. - Vol. 37. - P.619-626.

64.Follath, F. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial / F. Follath [et al.] // The Lancet. - 2002. -Vol. 360. -P.196-202.

65.Gencer, E. Comparison of the Effects of Levosimendan Dobutamine and Vasodilator Therapy on Ongoing Myocardial Injury in Acute Decompensated Heart Failure / E. Gencer [et al.] // Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. - 2017. - Vol. 22. - P.153-158.

66.Ghatanatti, R. Role of renal biomarkers as predictors of acute kidney injury in cardiac surgery / R. Ghatanatti [et al.] // Asian Cardiovascular and Thoracic Annals. - 2014. - Vol. 22. - P.234-241.

67.Gonzalez, F. Biomarkers for acute kidney injury in critically ill patients / F. Gonzalez, F. Vincent // Minerva Anestesiologica. - 2012. - Vol. 78. -P.1394-1403.

68.Grande, D. Heart Failure and Kidney Disease / D. Grande, M.I. Gioia, P. Terlizzese, M. Iacoviello // Advances in Experimental Medicine and Biology.

- 2018. - Vol. 1067. - P.219-238.

69.Grande, D. Role of imaging in the evaluation of renal dysfunction in heart failure patients / D. Grande, P. Terlizzese, M. Iacoviello // World Journal of Nephrology.

- 2017. - Vol. 6. - P.123-131.

70.Greenberg, B. Novel Therapies for Heart Failure - Where Do They Stand? / B. Greenberg // Circulation Journal. - 2016. - Vol. 80. - P. 1882-1891.

71.Grodin, J.L. Circulating Kidney Injury Molecule-1 Levels in Acute Heart Failure: Insights From the ASCEND-HF Trial (Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure) / J.L. Grodin [et al.] // JACC: Heart Failure. - 2015. - Vol. 3. - P.777-785.

72.Haase, M. Biomarkers: more than just markers! / M. Haase M, PR. Mertens // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2015. - Vol. 30. - P.33-38.

73.Haase, M. Pathogenesis of cardiorenal syndrome type 1 in acute decompensated heart failure: workgroup statements from the eleventh consensus conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) / M. Haase [et al.] // Contributions to nephrology. - 2013. - Vol. 182. - P.99-116.

74.Haase, M. Serum cystatin C may diagnose rather than predict acute kidney injury / M. Haase, R. Bellomo, A. Haase-Fielitz // Am J Kidney Dis American Journal of Kidney Diseases. - 2012. - Vol. 59. - P.582.

75.Hang, C.C. Evaluation of serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin in predicting acute kidney injury in critically ill patients / C.C. Hang., J. Yang, S. Wang, C.S. Li, Z.R. Tang // Journal of International Medical Research. - 2017.

- Vol. 45. - P.1231-1244.

76.Harjola, V.P. Characteristics, outcomes, and predictors of mortality at 3 months and 1 year in patients hospitalized for acute heart failure / V.P. Harjola [et al.] // European Journal of Heart Failure. - 2010. - Vol. 12. - P.239-248.

77.Holzscheiter, L. NGAL, L-FABP, and KIM-1 in comparison to established markers of renal dysfunction / L. Holzscheiter [et al.] // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. - 2014. - Vol. 52. - P.537-546.

78.Hou, Z.Q. Effect of levosimendan on estimated glomerular filtration rate in hospitalized patients with decompensated heart failure and renal dysfunction / Z.Q. Hou [et al.] // Cardiovascular Therapeutics. - 2013. - Vol. 31. - P.108-114.

79.Hu, Y. Serum Cystatin C Predicts AKI and the Prognosis of Patients in Coronary Care Unit: a Prospective, Observational Study / Y. Hu, H. Liu, L. Du, J. Wan, X. Li // Kidney and Blood Pressure Research. - 2017. - Vol. 42. - P.961-973.

80.Iqbal, N. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as diagnostic and prognostic tool for cardiovascular disease and heart failure / N. Iqbal [et al.] // Expert Opinion on Medical Diagnostics. - 2013. - Vol. 7. - P.209-220.

81.Itoh, Y. Fundamental and clinical aspects of cystatin C / Y. Itoh, I. Kawabata, K. Akasaka, S. Kino // Rinsho Byori. - 2012. - Vol. 60. - P.769-778.

82.Janssens, U. Acute cardiorenal syndromes / U. Janssens, M. Joannidis // Medizinische Klinik, Intensivmedizin und Notfallmedizin. - 2016. - Vol. 111. -P.341-358.

83.Jelinic, M. Localization of relaxin receptors in arteries and veins, and region-specific increases in compliance and bradykinin-mediated relaxation after in vivo serelaxin treatment / M. Jelinic [et al.] // Faseb Journal. - 2014. - Vol. 28. -P.275-287.

84.Jentzer, J.C. A Clinical Approach to the Acute Cardiorenal Syndrome / J.C. Jentzer, L.S. Chawla // Critical Care Clinics. - 2015. - Vol. 31. - P.685-703.

85.Kellum, J.A. Kidney attack / J.A. Kellum, R. Bellomo, C. Ronco // Journal of the American Medical Association. - 2012. - Vol. 307. - P.2265-2266.

86.Khatami, M.R. The role of neutrophil-gelatinase-associated lipocalin in early diagnosis of contrast nephropathy / M.R. Khatami [et al.] // Indian Journal of Nephrology. - 2015. - Vol. 25. - P.292-296.

87.Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury / J A. Kellum [et al.] // Kidney International, Supplements. - 2012. - Vol. 2. -P.1-138.

88.Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease / A. Levin [et al.] // Kidney International, Supplements. - 2013. - Vol. 3. - P. 1-150.

89.Kokkoris, S. Novel biomarkers of acute kidney injury in the general adult ICU: a review / S. Kokkoris [et al.] // Renal failure. - 2013. - Vol. 35. - P.579-591.

90.Kotajima, N. Influence of thyroid hormones and transforming growth factor-ß1 on cystatin C concentrations / N. Kotajima [et al.] // Journal of International Medical Research. - 2010. - Vol. 38. - P.1365-1373.

91.Lachowska, K. Cardio-renal syndrome - definition, mechanism, clinical problems / K. Lachowska, M. Gruchala // Folia Cardiologica. - 2016. - Vol. 11. -P.119-127.

92.Leem A.Y. Value of Serum Cystatin C Measurement in the Diagnosis of Sepsis-Induced Kidney Injury and Prediction of Renal Function Recovery / A.Y. Leem [et al.] // Yonsei Medical Journal. - 2017. - Vol. 58. - P.604-612.

93.Leo, C.H. Acute intravenous injection of serelaxin (recombinant human relaxin-2) causes rapid and sustained bradykinin-mediated vasorelaxation / C.H. Leo, M. Jelinic, H.C. Parkington, M. Tare, L.J. Parry // Journal of the American Heart Association. - 2014. - Vol. 3. - e 000493.

94.Levey, A.S., Acute Kidney Injury / A.S. Levey, M.T. James // Annals of Internal Medicine. - 2017. - Vol. 167. - P.66-80.

95.Lilleberg, J. Duration of the haemodynamic action of a 24-h infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure / J. Lilleberg [et al.] // European Journal of Heart Failure. - 2007. - Vol. 9. - P.75-82.

96.Lippi, G. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin in cancer / G. Lippi, T. Meschi, A. Nouvenne, C. Mattiuzzi, L. Borghi // Advances in Clinical Chemistry. - 2014. - Vol. 64. - P.179-219.

97. Liu, L.C. Effects of serelaxin in acute heart failure patients with renal impairment: results from RELAX-AHF / L.C. Liu [et al.] // Clinical Research in Cardiology. - 2016. - Vol. 105. - P.727-737.

98.Liu, Y. Predictive value of post-procedural early (within 24 h) increase in cystatin C for contrast-induced acute kidney injury and mortality following coronary angiography or intervention / Y. Liu [et al.] // Oncotarget. - 2017. -Vol. 8. - P.109762-109771.

99.Logeart, D. Current aspects of the spectrum of acute heart failure syndromes in a real-life setting: the OFICA study / D. Logeart [et al.] // European Journal of Heart Failure. - 2013. - Vol. 15. - P.465-476.

100. Macdonald, S. Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL) predicts renal injury in acute decompensated cardiac failure: A prospective observational study / S. Macdonald, G. Arendts, Y. Nagree, X.F. Xu // BMC Cardiovascular Disorders. - 2012- Vol. 12. - P.8.

101. Maggioni, A.P. EURObservational Research Programme: regional differences and 1-year follow-up results of the Heart Failure Pilot Survey

(ESC-HF Pilot) / A.P. Maggioni [et al.] // European Journal of Heart Failure. -2013. - Vol. 15. -P.808-817.

102. Maggioni, A.P. EURObservational Research Programme: the Heart Failure Pilot Survey (ESC-HF Pilot) / A.P. Maggioni [et al.] // European Journal of Heart Failure. - 2010. - Vol. 12. -P.1076-1084.

103. Maisel, A.S. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin for acute kidney injury during acute heart failure hospitalizations: The AKINESIS study / A.S. Maisel [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2016. -Vol. 68. - P. 1420-1431.

104. Maisel, A.S. Prognostic utility of plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin in patients with acute heart failure: the NGAL EvaLuation Along with B-type NaTriuretic Peptide in acutely decompensated heart failure (GALLANT) trial / A.S. Maisel [et al.] // European Journal of Heart Failure. -2011. - Vol. 13. - P.846-851.

105. McGuane, J.T. Angiogenic growth factors are new and essential players in the sustained relaxin vasodilatory pathway in rodents and humans / J.T. McGuane [et al.] // Hypertension. - 2011. - Vol. 57. - P.1151-1160.

106. McGuane, J.T. Relaxin induces rapid dilation of rodent small renal and human subcutaneous arteries via PI3 kinase and nitric oxide / J.T. McGuane [et al.] // Endocrinology. - 2011. - Vol. 152. - P.2786—2796.

107. Mebazaa, A. Levosimendan vs dobutamine for patients with acute decompensated heart failure: the SURVIVE Randomized Trial / A. Mebazaa [et al.] // JAMA: The Journal of the American Medical Association. - 2007. -Vol. 297. - P. 1883-1891.

108. Medic, B. Kidney Injury Molecule-1 and Cardiovascular Diseases: From Basic Science to Clinical Practice / B. Medic [et al.] // BioMed Research International. - 2015. - Vol. 2015. - 854070.

109. Mehta, S. The prognostic importance of duration of AKI: a systematic review and meta-analysis / S. Mehta [et al.] // BMC Nephrology. - 2018. -Vol. 19. - P.91

110. Metra, M. Effect of serelaxin on cardiac, renal, and hepatic biomarkers in the Relaxin in Acute Heart Failure (RELAX-AHF) development program: correlation with outcomes / M. Metra [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2013. - Vol. 61. - P.196-206.

111. Metra, M. The role of the kidney in heart failure / M. Metra, G. Cotter, M. Gheorghiade, L. Dei Cas, A.A. Voors // European Heart Journal. - 2012. -Vol. 33. - P.2135-2142.

112. Moledina, D.G. Phenotyping of Acute Kidney Injury: Beyond Serum Creatinine / D.G. Moledina, C.R. Parikh // Seminars in Nephrology. - 2018. -Vol. 38. - P.3-11.

113. Moriyama, T. Comparison of three early biomarkers for acute kidney injury after cardiac surgery under cardiopulmonary bypass / T. Moriyama [et al.] // Journal of Intensive Care. - 2016. - Vol. 4. - P.41.

114. Mortara, A. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin predicts worsening of renal function in acute heart failure: Methodological and clinical issues / A. Mortara [et al.] // Journal of Cardiovascular Medicine. - 2013. - Vol. 14. -P.629-634.

115. Nasioudis, D. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin and innate immune responses to bacterial infections. / D. Nasioudis, S.S. Witkin. // Medical Microbiology and Immunology. - 2015. - Vol. 204. - P.471-479.

116. Nejat, M. Rapid detection of acute kidney injury by plasma cystatin C in the intensive care unit / M. Nejat, J.W. Pickering, R.J. Walker, Z.H. Endre // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2010. - Vol. 25. - P.3283-3289.

117. Nejat, M. Some biomarkers of acute kidney injury are increased in prerenal acute injury / M. Nejat, J.W. Pickering, P. Devarajan // Kidney International. - 2012. - Vol. 81. - P.1254-1262.

118. Núñez, J. Cardiorenal Syndrome in Acute Heart Failure: Revisiting Paradigms / J. Núñez, G. Miñana, E. Santas, V. Bertomeu-González // Revista Española de Cardiología (English Edition). - 2015. - Vol. 68. - P.426-435.

119. Obermüller, N. Current developments in early diagnosis of acute kidney injury / N. Obermüller, H. Geiger, C. Weipert, A. Urbschat // International Urology and Nephrology. - 2014. - Vol. 46. - P.1-7.

120. Odutayo, A. AKI and long-term risk for cardiovascular events and mortality / A. Odutayo [et al.] // Journal of the American Society of Nephrology. - 2017. - Vol. 28. - P.377-387.

121. Oliva, F. Acute heart failure patient profiles, management and in-hospital outcome: results of the Italian Registry on Heart Failure Outcome / F. Oliva [et al.] // European Journal of Heart Failure. - 2012. - Vol. 14. - P.1208-1217.

122. Onopiuk, A. Cystatin C: a kidney function biomarker / A. Onopiuk, A. Tokarzewicz, E. Gorodkiewicz // Advances in Clinical Chemistry. - 2015. -Vol. 68. - P.57-69.

123. Ostermann, M. Acute kidney injury 2016: diagnosis and diagnostic workup / M. Ostermann, M. Joannidis // Critical Care. - 2016. - Vol. 20. - P.299.

124. Packer, M. Effect of levosimendan on the short-term clinical course of patients with acutely decompensated heart failure / M. Packer [et al.] // JACC: Heart Failure. - 2013. - Vol. 1. - P.103-111.

125. Palazzuoli, A. Admission plasma neutrophil gelatinase associated lipocalin (NGAL) predicts worsening renal function during hospitalization and post discharge outcome in patients with acute heart failure / A. Palazzuoli [et al.] // Acute Cardiac Care. - 2014. - Vol. 16. - P.93-101.

126. Palazzuoli, A. Comparison of Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin Versus B-Type Natriuretic Peptide and Cystatin C to Predict Early Acute Kidney Injury and Outcome in Patients With Acute Heart Failure / A. Palazzuoli The American Journal of Cardiology. - 2015. - Vol. 116. - P. 104-111.

127. Panduranga, P. Demographics, Clinical Characteristics, Management, and Outcomes of Acute Heart Failure Patients: Observations from the Oman Acute Heart Failure Registry / P. Panduranga [et al.] // Oman Medical Journal. -2016. -Vol. 31. - P.188-195.

128. Parenica, J. Long-term survival following acute heart failure: the Acute Heart Failure Database Main registry (AHEAD Main) / J. Parenica [et al.] // European Journal of Internal Medicine. - 2013. - Vol. 24. - P.151-160.

129. Parr, S.K. Delayed Consequences of Acute Kidney Injury / S.K. Parr,

E.D. Siew // Advances in Chronic Kidney Disease. - 2016. - Vol. 23. -P.186-194.

130. Pathak, A. Pharmacology of levosimendan: inotropic, vasodilatory and cardioprotective eff ects / A. Pathak, M. Lebrin, A. Vaccaro, J.M. Senard,

F. Despas // Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. - 2013. - Vol. 38. -P.341-349.

131. Patsaoura, A. Plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin levels are markedly increased in patients with non-transfusion-dependent thalassemia: Lack of association with markers of erythropoiesis, iron metabolism and renal function / A. Patsaoura [et al.] // Clinical Biochemistry. - 2014. - Vol. 47. - P.1060-1064.

132. Piccinni, P. Prospective multicenter study on epidemiology of acute kidney injury in the ICU: a critical care nephrology Italian collaborative effort (NEFROINT). / P. Piccinni [et al.] // Minerva Anestesiologica. - 2011. - Vol. 77. - P.1072-1083.

133. Pickering, J.W. Challenges facing early detection of acute kidney injury in the critically ill / J.W. Pickering, Z.H. Endre // World Journal of Critical Care Medicine. - 2014. - Vol. 1. - P.61-66.

134. Piper, S. The role of intravenous vasodilators in acute heart failure management / S. Piper, T. McDonagh // European Journal of Heart Failure. -2014. - Vol. 16. - P.827-834.

135. Poelzl, G. Safety and effectiveness of levosimendan in patients with predominant right heart failure / G. Poelzl [et al.] // Herz. - 2008. - Vol. 33. -P.368-373.

136. Pollesello, P. Calcium sensitizers: what have we learned over the last 25 years? / P. Pollesello, Z. Papp, J.G. Papp // International Journal of Cardiology. -2016. - Vol. 203. - P.543-548.

137. Ponikowski, P. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre study to assess haemodynamic effects of serelaxin in patients with acute heart failure / P. Ponikowski [et al.] // European Heart Journal. - 2014. -Vol. 35. - P.431-441.

138. Ponikowski, P. Pathogenesis and clinical presentation of acute heart failure / P. Ponikowski P, E.A. Jankowska // Revista Española de Cardiología (English Edition). - 2015. - Vol. 68. - P.331-337.

139. Prins, K.W. Cardiorenal syndrome type 1: renal dysfunction in acute decompensated heart failure / K.W. Prins, T. Thenappan, J.S. Markowitz, M.R. Pritzker // Journal of Clinical Outcomes Management. - 2015. - Vol. 22. -P.443-454.

140. Rafouli-Stergiou P. Effects of levosimendan on markers of kidney function in patients with acutely decompensated heart failure and renal impairment / P. Rafouli-Stergiou [et al.] // Journal of Cardiovascular Medicine. - 2017. -Vol. 18. - P.771-773.

141. Rafouli-Stergiou, P. Prognostic value of in-hospital change in cystatin C in patients with acutely decompensated heart failure and renal dysfunction / P. Rafouli-Stergiou [et al.] // International Journal of Cardiology. - 2015. -Vol. 182. - P.74-76.

142. Recommendations on pre-hospital and early hospital management of acute heart failure: a consensus paper from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology, the European Society of Emergency Medicine and the Society of Academic Emergency Medicine / A. Mebazaa [et al.] // European Journal of Heart Failure. - 2015. - Vol. 17. - P. 544-558.

143. Ronco, C. Cardio-renal syndromes: report from the consensus conference of the acute dialysis quality initiative / C. Ronco [et al.] // European Heart Journal. - 2010. - Vol. 31. - P.703-711.

144. Roudkenar, M.H. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: a new antioxidant that exerts its cytoprotective effect independent on Heme

Oxygenase-1 / M.H. Roudkenar [et al.] // Free Radical Research. - 2011. -Vol. 45. - P.810-819.

145. Russ, M.A. Right ventricular function in myocardial infarction complicated by cardiogenic shock: improvement with levosimendan / M.A. Russ [et al.] // Critical Care Medicine. - 2009. - Vol. 37. - P.3017-3023.

146. Sawhney, S. Post-discharge kidney function is associated with subsequent ten-year renal progression risk among survivors of acute kidney injury / S. Sawhney [et al.] // Kidney International. - 2017. - Vol. 92. - P.440-452.

147. Shao, X. Diagnostic value of urinary kidney injury molecule 1 for acute kidney injury: a meta-analysis / X. Shao [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9. -e84131.

148. Shirakabe, A. Worsening renal function definition is insufficient for evaluating acute renal failure in acute heart failure / A. Shirakabe [et al.] // ESC Heart Failure. - 2018. - Vol. 5. - P.322-331.

149. Shrestha, K. Association between systemic neutrophil gelatinase-associated lipocalin and anemia, relative hypochromia, and inflammation in chronic systolic heart failure / K. Shrestha [et al.] // Congestive Heart Failure. - 2012. - Vol. 18. -P.239-244.

150. Shrestha, K. Relation of systemic and urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin levels to different aspects of impaired renal function in patients with acute decompensated heart failure / K. Shrestha, Z. Shao, D. Singh, M. Dupont, W.H. Tang // The American Journal of Cardiology. - 2012. -Vol. 110. - P.1329-1335.

151. Shyam, R. Role of Urinary Neutrophil Gelatinase-associated Lipocalin as a Biomarker of Acute Kidney Injury in Patients with Circulatory Shock / R. Shyam, M.L. Patel, R. Sachan, S. Kumar, D.K. Pushkar // Indian Journal of Critical Care Medicine. - 2017. - Vol. 21. - P.740-745.

152. Siew, E.D. The growth of acute kidney injury: a rising tide or just closer attention to detail? / E.D. Siew, A. Davenport // Kidney International. - 2015. -Vol. 87. - P.46-61.

153. Silver, S.A. Cost of acute kidney injury in hospitalized patients / S.A. Silver, J. Long, Y. Zheng, G.M. Chertow // Journal of Hospital Medicine. -2017. - Vol. 12. - P.70-76.

154. Singer, E. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: pathophysiology and clinical applications / E. Singer [et al.] // Acta Physiologica. - 2013. - Vol. 207. -P.663-672.

155. Singh, A. Agents with vasodilator properties in acute heart failure / A. Singh, S. Laribi, J.R. Teerlink, A. Mebazaa // European Heart Journal. - 2017.

- Vol. 38. - P.317-325.

156. Slocum, J.L. Marking renal injury: can we move beyond serum creatinine? / J.L. Slocum, M. Heung, S. Pennathur // Translational Research. - 2012. -Vol. 159. - P.277-289.

157. Sokolski, M. Urinary levels of novel kidney biomarkers and risk of true worsening renal function and mortality in patients with acute heart failure / M. Sokolski [et al.] // European Journal of Heart Failure. - 2017. - Vol. 19. -P.760-767.

158. Spinar, J. AHEAD score - Long-term risk classification in acute heart failure / J. Spinar [et al.] // International Journal of Cardiology. - 2016. -Vol. 202. - P.21-26.

159. Spinar, J. Baseline characteristics and hospital mortality in the Acute Heart Failure Database (AHEAD) Main registry / J. Spinar [et al.] // Critical Care. -2011. - Vol. 15. - R.291.

160. Tavazzi, L. Multicenter prospective observational study on acute and chronic heart failure: one-year follow-up results of IN-HF (Italian Network on Heart Failure) Outcome Registry / L. Tavazzi [et al.] // Circulation-Heart Failure.

- 2013. - Vol. 6. - P.473-481.

161. Teerlink, J.R. Relaxin for the treatment of patients with acute heart failure (Pre-RELAX-AHF): a multicentre, randomised, placebocontrolled, parallel-group, dose-fi nding phase IIb study / J.R. Teerlink [et al.] // The Lancet. - 2009.

- Vol. 373. - P.1429-1439.

162. Teerlink, J.R. Serelaxin in addition to standard therapy in acute heart failure: rationale and design of the RELAX-AHF-2 study / J.R. Teerlink [et al.] // European Journal of Heart Failure. - 2017. - Vol. 19. - P.800-809.

163. Teerlink, J.R. Serelaxin, recombinant human relaxin-2, for treatment of acute heart failure (RELAX-AHF): a randomised, placebo-controlled trial / J.R. Teerlink [et al.] // The Lancet. - 2013. - Vol. 381. - P.29-39.

164. Teichman, S.L. Relaxin: review of biology and potential role in treating heart failure / S.L. Teichman, E. Unemori, J.R. Teerlink, G. Cotter, M. Metra // Current Heart Failure Reports. - 2010. - Vol. 7. - P.75-82.

165. Teo, S.H. Biomarkers in acute kidney injury (AKI) / S.H. Teo, Z.H. Endre // Best Practice & Research: Clinical Anaesthesiology. - 2017. - Vol. 31. -P.331-344.

166. Testani, J.M. Impact of changes in blood pressure during the treatment of acute decompensated heart failure on renal and clinical outcomes / J.M. Testani [et al.] // European Journal of Heart Failure. - 2011. - Vol.13. - P.877-884.

167. Thind, G.S. Acute cardiorenal syndrome: Mechanisms and clinical implications / G.S. Thind, M. Loehrke, J.L. Wilt // Cleveland Clinic Journal of Medicine. - 2018. - Vol. 85. - P.231-239.

168. Tietjens, J. Serelaxin and acute heart failure /J. Tietjen, J.R. Teerlink // Heart. - 2016. - Vol. 102. - P.95-99.

169. Tsiolaki, P.L. The pentapeptide LQVVR plays a pivotal role in human cystatin C fibrillization / P.L. Tsiolaki, S.J. Hamodrakas, V.A Iconomidou // FEBS Letters. - 2015. - Vol. 589. - P.159-164.

170. Unemori, E. Serelaxin in clinical development: past, present and future. / E. Unemori // British Journal of Pharmacology. - 2017. - Vol. 174. - P.921-932.

171. van Veldhuisen, D.J. Biomarkers of renal injury and function: diagnostic, prognostic and therapeutic implications in heart failure / D.J. van Veldhuisen, L.M. Ruilope, A.S. Maisel, K. Damman // European Heart Journal. - 2016. -Vol. 37. - P. 2577-2585.

172. Vandenberghe, W. Acute Kidney Injury in Cardiorenal Syndrome Type 1 Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis / W. Vandenberghe [et al.] // CardioRenal Medicine. - 2016. - Vol. 6. - P.116-128.

173. Verbrugge, F.H. Novel urinary biomarkers in detecting acute kidney injury, persistent renal impairment, and all-cause mortality following decongestive therapy in acute decompensated heart failure / F.H. Verbrugge [et al.] // Journal of Cardiac Failure. - 2013. - Vol. 19. - P.621-628.

174. Virzi, G.M. Cardiorenal Syndrome Type 1 May Be Immunologically Mediated: A Pilot Evaluation of Monocyte Apoptosis / G.M. Virzi [et al.] // Cardiorenal Medicine. - 2012. - Vol. 2. - P.33-42.

175. Voors, A.A. Early drop in systolic blood pressure and worsening renal function in acute heart failure: renal results of Pre-RELAX-AHF / A.A. Voors [et al.] // European Journal of Heart Failure. - 2011. - Vol. 13. - P.961-967.

176. Voors A.A. Renal hemodynamic effects of serelaxin in patients with chronic heart failure: a randomized, placebo-controlled study / A. A. Voors [et al.] // Circulation Heart Failure. - 2014. - Vol. 7. - P.994-1002.

177. Wang, C.C. TSOC-HFrEF Registry: A Registry of Hospitalized Patients with Decompensated Systolic Heart Failure: Description of Population and Management / C.C. Wang [et al.] // Acta Cardiologica Sinica. - 2016. -Vol. 32. -P.400-411.

178. Wasung, M.E. Biomarkers of renal function, which and when? / M.E. Wasung, L.S. Chawla, M. Madero // Clinica Chimica Acta. - 2015. -Vol. 438. -P.350-357.

179. Wu, V.C. Long-term risk of coronary events after AKI / V.C. Wu [et al.] // Journal of the American Society of Nephrology. - 2014. - Vol. 25. - P.595-605.

180. Wysocki, J. Urinary angiotensinogen: a promising biomarker of AKI progression in acute decompensated heart failure: what does it mean? / J. Wysocki, D. Batlle // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. - 2016. - Vol. 11. - P.1515-1517.

181. Yang, C.H. Combination of Urinary Biomarkers Improves Early Detection of Acute Kidney Injury in Patients With Heart Failure / C.H. Yang [et al.] // Circulation Journal. - 2016. - Vol. 80. - P.1017-1023.

182. Yang, X. Urinary angiotensinogen level predicts AKI in acute decompensated heart failure: a prospective, two-stage study / X. Yang [et al.] // Journal of the American Society of Nephrology. - 2015. - Vol. 26. -P.2032-2041.

183. Yilmaz, M.B. Levosimendan improves renal function in patients with acute decompensated heart failure: comparison with dobutamine / M.B. Yilmaz [et al.] // Cardiovascular Drugs and Therapy. - 2007. - Vol. 21. - P.431-435.

184. Yilmaz, M.B. Renal effects of levosimendan: a consensus report / M.B. Yilmaz [et al.] // Cardiovascular Drugs and Therapy. - 2013. - Vol. 27. -P.581-590.

185. Yong, Z. Predictive value of serum cystatin C for acute kidney injury in adults: a meta-analysis of prospective cohort trials / Z. Yong, X. Pei, B. Zhu, H. Yuan, W. Zhao // Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7. - 41012.

186. Zhang, J. Clinical significance of novel biomarker NGAL in early diagnosis of acute renal injury / J. Zhang [et al.] // Experimental and Therapeutic Medicine. - 2017. - Vol. 14. - P.5017-5021.

187. Zhang, Z. Cystatin C in prediction of acute kidney injury: a systemic review and meta-analysis / Z. Zhang Z, B. Lu B, X. Sheng, N. Jin // American Journal of Kidney Diseases. - 2011. - Vol. 58. - P.356-365.

188. Zhou, Q. Acute and acute-on-chronic kidney injury of patients with decompensated heart failure: impact on outcomes / Q. Zhou [et al.] // BMC Nephrology. - 2012. - Vol. 13. - P.51.

189. Zorlu, A. Effect of levosimendan in patients with severe systolic heart failure and worsening renal function / A. Zorlu [et al.] // Arquivos Brasileiros de Cardiologia. - 2012. - Vol. 98. - P.537-543.

Приложение А.

Кардиоренальные синдромы у пациентов с острой сердечной недостаточностью

Таблица А.1 - Кардиоренальные синдромы [2]

Тип I Острый кардиоренальный синдром Острое ухудшение сердечной функции (ОСН), ведущее к ОПП

Тип II Хронический кардиоренальный синдром Хроническое нарушение сердечной функции (ХСН), ведущее к хронической дисфункции почек (ХБП)

Тип III Острый ренокардиальный синдром Острое нарушение функции почек (ОПП), ведущее к острому нарушению сердечной функции (ОСН)

Тип IV Хронический ренокардиальный синдром Хроническая дисфункция почек в виде ХБП, ведущая к снижению функции сердца (ХСН), вследствие гипертрофии и фиброза миокарда, что ассоциируется с увеличением неблагоприятных сердечно-сосудистых событий

Тип V Вторичный кардиоренальный синдром Системный патологический процесс (например, сепсис), ведущий к острому повреждению сердца и почек и к развитию дисфункции двух органов

Определение стадии острого повреждения почек

Аббревиатура RIFLE обозначает критерии степени тяжести: Risk (риск), Injury (повреждение), Failure (недостаточность) и два критерия исхода: Loss (утрата функции почек) и ESRD (end stage renal disease - терминальная почечная недостаточность). Три степени тяжести определяются на основании изменений SCr или объема выделенной мочи. Два критерия исхода, утрату функции почек и терминальную почечную недостаточность, оценивают по длительности снижения функции почек.

Таблица Б.1 - Сравнение критериев RIFLE и AKIN для диагностики и

определения стадии ОПП [87]

AKIN Объем мочи (общий для обеих классификаций) RIFLE

Стадии ОПП Уровень креатинина в сыворотке крови Класс Уровень креатинина в сыворотке крови или СКФ

Стадия 1 Увеличение на > 0,3мг/дл (>26,5мкмоль/л) или от 150% до 200% (в 1,5-2 раза) от исходного Менее 0,5 мл/кг/ч за более чем 6 ч R риск Увеличение уровня креатинина в сыворотке крови в 1,5 раза или снижение СКФ более чем на 25%

Стадия 2 Увеличение более чем на 200%, но меньше чем на 300% (более чем в 2, но менее чем в 3 раза) от исходного Менее 0,5 мл/кг/ч за более чем 12 ч I повреждение Увеличение уровня креатинина в сыворотке крови в 2 раза или снижение СКФ более чем на 50%

Стадия 3 Увеличение более чем на 300% (более чем в 3 раза) от исходного или > 4,0мг (> 354 мкмоль/л) с быстрым нарастанием > 0,5 мг/дл (>44 мкмоль/л) или потребность в ЗПТ Менее 0,3 мл/кг/ч за 24 ч или анурия в течение 12 ч F недостаточность Увеличение уровня креатинина в сыворотке крови в 3 раза или > 4 мг/дл (> 354 мкмоль/л) с быстрым повышением > 0,5 мг/дл (>44 мкмоль/л), или снижение СКФ более чем на75%

Продолжение таблицы Б.1

AKIN Объем мочи RIFLE

Стадии ОПП Уровень креатинина в сыворотке крови (общий для обеих классификаций) Класс Уровень креатинина в сыворотке крови или СКФ

Ь Персистирующая острая

утрата почечная недостаточность

функции = полная утрата функции почек > 4 недель

Е Терминальная почечная

терми- недостаточность > 3 мес

нальная

почечная

недоста-

точность

Примечание. Для стадий AKIN, так и для критериев RIFLE достаточно соответствия только одного критерия (повышения концентрации креатинина или уменьшение объема мочи). Определение класса основывается на худшем из критериев (СКФ или объем мочи). Снижение СКФ рассчитывается на основании повышения концентрации креатинина от исходного. Для AKIN повышение концентрации креатинина должно произойти в течение 48 ч. Для RIFLE ОПП должно развиться (в течение 1-7 дней) и сохраняться дольше 24 ч.

Таблица Б.2 - Стадии ОПП (KDIGO Clinical Practice Guideline, 2012) [87]

Стадия Уровень креатинина в сыворотке крови Объем выделяемой мочи

1 1,5-1,9 раза выше исходного

или <0,5 мл/кг/час за 6-12 часов

повышение на >0,3 мг/дл (>26,5 мкмоль/л)

2 в 2,0-2,9 раза выше исходного <0,5 мл/кг/час за >12 часов

3 в 3,0 раза выше исходного или

повышение до >4,0 мг/дл (>353,6 мкмоль/л) <0,3 мл/кг/час за >24 часа

или или

начало ЗПТ анурия в течение >12 часов

или

у больных < 18 лет,

снижение расчетной СКФ до <35 мл/мин/1,73 м2

Классификация «клинической тяжести» и алгоритм лечения пациентов с острой сердечной недостаточностью на основе клинического профиля на ранней стадии

Классификация «клинической тяжести» предложена у пациентов с ОДХСН. Она основана на оценке температуры кожных покровов как маркера периферической гипоперфузии и признаков застоя в легких при аускультации (Рисунок В.1). В настоящее время эту клиническую оценку гемодинамического профиля предлагают расширить за счет учета других признаков гипоперфузии и застоя, распространить на всех больных с ОСН и использовать для выбора начального лечения ОСН (Рисунок В.2).

Застой (-)

Застой (+)

Легочный застой Ортопноэ/

Пароксизмальное диспноэ по ночам Периферические отеки Расширение яремных вен Застойная гепатомегалия Асцит

Печеночно-яремный рефлюкс

Гипоперфузия (-)

Теплый-сухой

Теплый-влажный

Гипоперфузия (+)

Холодный пот на конечностях Олигурия

Спутанность сознания Головокружение Слабый пульс

Холодный-сухой

Холодный-влажный

Рисунок В.1 - Клинические варианты пациентов с ОСН, выделяемые по наличию/отсутствию симптомов застоя и/или гипоперфузии [19]

Примечание: МПК — механическая поддержка кровообращения. Рисунок В.2 - Лечение пациентов с ОСН на основе клинического профиля на ранней стадии [19]

Расчет исходных значений концентрации креатинина в сыворотке крови

Таблица Г.1 - Оценка «базальных» значений креатинина в крови (мкмоль/л),

Л

соответствующих величинам СКФ 75 мл/мин/м [2]

Возраст, годы Мужчины Женщины

20-24 115 88

25-29 106 88

30-39 106 80

40-54 97 80

55-65 97 71

>65 88 71

Примечание: приведены значения креатинина в крови только для лиц европеоидной расы.

Приложение Д. Определение стадии хронической болезни почек

Таблица Д.1 - Категории СКФ при ХБП [88]

Категория СКФ СКФ (мл/мин/1,73 м2) Определение

С1 >90 Нормальная или повышенная

С2 60-89 Незначительно сниженная

С3а 45-59 Умеренно сниженная

С3Ь 30-44 Существенно сниженная

С4 15-29 Резко сниженная

С5 <15 Терминальная почечная недостаточность