Гемостаз и биохимические маркеры повреждения ткани мозга при атеротромботическом и лакунарном подтипах ишемического инсульта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Шабалина, Алла Анатольевна

• Шабалина, Алла Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шабалина, Алла Анатольевна

Страницы

Список сокращений.

Введение.4

Глава1. Обзор литературы.7

Глава 2. Материал и методы исследования.40

Глава 3. Клиническая характеристика больных.52

Глава 4. Результаты исследований.65

4.1 Гемостаз и биохимические маркеры повреждения ткани мозга в начале острого периода ишемического инсульта.65

4.2. Резервные возможности и регуляторная функция сосудистой стенки в поддержании гемостаза и экспрессии биохимических маркеров повреждения ткани мозга в ответ на гипоксию (первые 48 часов).72

4.3. Гемостаз и биохимические маркеры повреждения ткани мозга в динамике атеротромботического инсульта.8 5

4.4 Гемостаз и биохимические маркеры повреждения ткани мозга в динамике лакунарного инсульта.94

Глава 5. Обсуждение.104

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гемостаз и биохимические маркеры повреждения ткани мозга при атеротромботическом и лакунарном подтипах ишемического инсульта»

Ишемические нарушения мозгового кровообращения (НМК) являются важнейшей медико-социальной проблемой, что обусловлено их высокой долей в структуре заболеваемости и смертности населения [11, 12].

В последние годы исследования патогенеза НМК проводятся с использованием системного подхода, который проявляется в изучении церебрального кровообращения в рамках единой интегративной системы адекватного обеспечения метаболических процессов. Открытие последовательных этапов ишемического повреждения мозга привело к углублению представлений о сложности, динамичности, взаимосвязи и каскадном характере биохимических реакций, лежащих в его основе.

Исследования, выполненные в Научном центре неврологии РАМН, показали, с одной стороны, связь структурных изменений сосудистого русла и нарушений гемостаза и, с другой стороны, установили, что ишемические НМК развиваются в условиях активации гемостаза [46].

Эндотелий, находясь в постоянном контакте с кровью, непрерывно получает информацию» о состоянии кровотока, тканевого обмена, изменении условий жизнедеятельности клеток, трансформируя ее в «ответные» сигналы [139]. В последние годы сформировалось понятие о дисфункции эндотелия, которое включает как структурные, так и функциональные его изменения. В широком смысле, нарушение функции эндотелия может быть определено как неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ.

На сегодняшний день ряд вопросов, касающихся патогенеза нарушений мозгового кровообращения, возникающих при атеросклерозе и артериальной гипертонии, требует разрешения на основе дальнейшего углублённого изучения взаимодействия многообразных, разнородных, разнонаправленных процессов, включающих метаболизм и гемостаз. Изменения гемостаза при ишемических нарушениях мозгового кровообращения дополняются развитием биохимических реакций, являющихся метаболическим ответом на повреждение ткани мозга. Большое значение приобретают исследования нейропептидов и нейротрофических факторов, непосредственно связанных со структурным повреждением мозга [18,

19]. Ключевыми медиаторами нейротоксичности являются белок SlOOb, нейронспецифичная енолаза (NSE) и фактор некроза опухолей - альфа (TNF-a) [52, 151].

Таким образом, динамическая природа гемостаза позволяет ему непрерывно приспосабливаться к меняющимся условиям и функционировать в тесном взаимодействии с другими системами. Гемостаз не только реагирует на повреждение ткани мозга, но и по принципу мультипараметрического регулирования отвечает на различные смещения биологически активных веществ. Это значит, что повреждение ткани мозга сказывается на деятельности гемостаза. В то же время механизмы активации различных звеньев гемостаза, развивающихся при НМК, их связи с функциональной активностью эндотелия и метаболическими нарушениями остаются недостаточно выясненными.

Учитывая важность представлений о патохимических процессах, отражающих полиморфизм клинических проявлений ишемического инсульта на фоне атеросклероза и артериальной гипертензии, представляет интерес изучение гемостаза и метаболических нарушений с учетом механизма его развития.

Цель работы. На основе сопоставительного анализа клинических данных, результатов исследования гемостаза и биохимических маркеров повреждения ткани мозга уточнить патогенетические факторы, лежащие в основе развития атеротромботического и лакунарного подтипов ишемического инсульта.

Задачи исследования.

1. Проанализировать клинические данные и результаты инструментальных исследований у больных с атеротромботическим и лакунарным инсультами.

2. Выявить особенности гемостаза в сопоставлении с изменениями экспрессии биохимических маркеров повреждения ткани мозга и активности системного воспалительного ответа у больных с атеротромботическим и лакунарным инсультами.

3. Оценить резервные атромбогенные возможности сосудистой стенки и направленность изменений биохимических маркеров повреждения ткани мозга в ответ на манжеточную пробу в остром периоде ишемического инсульта с учетом его патогенетического подтипа.

Научная новизна.

Уточнены патогенетические факторы, лежащие в основе развития атеротромботического и лакунарного инсультов.

При различных по патогенезу, но наиболее часто встречающихся атеротромботическом и лакунарном подтипах ишемического инсульта, установлены однонаправленные изменения гемостаза, экспрессии ряда нейроспецифических белков, маркеров системного воспалительного ответа, выраженность которых зависит от объема структурного повреждения мозга.

Получены новые данные, касающиеся особенностей гемостатической активации при атеротромботическом и лакунарном инсультах и ее связи с изменениями экспрессии биохимических маркеров повреждения ткани мозга и системного воспалительного ответа.

Практическая значимость работы.

Течение атеротромботического и лакунарного подтипов ишемического инсульта определяется степенью неврологических нарушений, величиной инфарктов мозга, выраженностью повышения биохимических маркеров повреждения ткани мозга и изменений гемостаза.

Исследования биохимических маркеров повреждения ткани мозга позволяют прогнозировать объем инфаркта мозга и тяжесть течения ишемического инсульта.

Полученные результаты могут быть использованы в алгоритме обследования больных с ишемическим инсультом и положены в основу рекомендаций по их лечению.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Шабалина, Алла Анатольевна

Выводы

1. Полиморфизм клинических проявлений атеротромботического и лакунарного инсультов определяется как величиной и локализацией инфарктов мозга, так и разнообразием патогенетических факторов, включающих изменения гемостаза, экспрессии биохимических маркеров повреждения ткани мозга и активности системного воспалительного ответа.

2. Нарушение гемостаза у больных с атеротромботическим и лакунарным инсультом сопряжено с избыточным образованием биохимических маркеров повреждения ткани мозга и активацией системного воспалительного ответа.

3. Отсутствие сбалансированного соотношения между избыточным содержанием гомоцистеина, антигена к фактору фон Виллебранда, ингибитора активатора плазминогена и недостаточным образованием тканевого активатора плазминогена определяет прокоагулянтную активность эндотелия у больных с атеротромботическим инсультом. В группе больных с лакунарным инсультом отражением нарушения функции эндотелия является повышение антигена к фактору фон Виллебранда и ингибитора активатора плазминогена.

4. Усиление тромбогенного потенциала крови при атеротромботическом и лакунарном инсультах проявляется активацией плазменных факторов системы гемостаза, прежде всего, повышение содержания VII и VIII факторов свертывания крови, тромбин-антитромбин III комплекса и фибриногена.

5. Выраженность изменений нейроспецифических белков и маркеров воспалительного ответа зависит от объема структурного повреждения ткани мозга. Наибольшие значения содержания NSE, TNF-a и ревматоидного фактора определялись в группе больных с атеротромботическим инсультом.

Практические рекомендации

Мониторинг параметров гемостаза является необходимым условием ведения больных с атеротромботическим и лакунарным подтипами ишемического инсульта.

Манжеточная проба может быть использована для оценки резервных возможностей сосудистой стенки, изучения сигнальной и информационной роли эндотелия и компонентов крови при очаговом повреждении головного мозга, а также определения изменений биохимических маркеров повреждения ткани мозга и активности воспалительного ответа в ответ на гипоксию с целью выявления недостаточности механизмов регуляции их изменений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шабалина, Алла Анатольевна, 2009 год

1. Андреенко Г.В., Серебрякова Т.Н., Подорольская Л.В., Никольская К.А. Популяциониый подход к оценке функционального состояния защитных свойств крови. В кн.: Тромбозы и геморрагии. ДВС-синдром, проблемы лечения. -М., 1997. С. 8-9.

2. Балуда В.П., Деянов И.И., Балуда М.В. и др. Профилактика тромбозов. Под ред. В. П. Балуды. Саратов: изд. Саратовского ун-та, 1992- 176 с.

3. Балуда В.П., Деянов И.И., Балуда М.В., Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза. М.: Медицина, 1995. - 243 с.

4. Баринов В.Г. Плазменные, тромбоцитарные и эндотелиальные факторы в диагностике нарушений гемостаза и реологии крови у больных различными формами ИБС. Дис. в виде научного доклада на соискание ученой степени доктора медицинских наук, 2001.

5. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед-АО, 1999. - 224 с.

6. Бархатова В.П., Суслина З.А. Основные направления нейропротекции при ишемии мозга. // Неврологический журнал. 2002. - № 4. - с. 42 - 50

7. Болдырев А.А. Окислительный стресс и мозг. //Соросовский образовательный журнал, 2001, т. 7, № 4, с. 21 28.

8. Братчик A.M. Клинические проблемы фибринолиза.-Киев: Здоровье, 1993.-343 с.

9. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. // Междунар. мед. журн. 2001. -№3. - С. 202-208.

10. Бувальцев В.И., Камышева Т.В., Спасская М.Б., Небиеридзе Д.В. Дисфункция эндотелия как интегральный фактор риска атеросклероза и возможности ее коррекции. //Клиническая фармакология и терапия. 2002. -Т.П. - №5. - С.30-32.

11. П.Верещагин Н.В. Нейронауки и клиническая ангионеврология: проблема гетерогенности ишемических поражений мозга. //Вестн. РАМН. 1993; 7: 40-42.

12. Верещагин Н.В. Ангионеврология: гетерогенность ишемических нарушений мозгового кровообращения. В кн.: АМН СССР 60-я сессия. Д., 1990, с. 69-71.

13. И.Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Калашникова JI.A., Гулевская Т.С. Лакунарные инфаркты особая форма сосудистой патологии головного мозга при артериальной гипертонии. //Журн. неврол. и психиатр. - 1983. - № 7. -С. 1015-1021.

14. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. Москва: Медицина, 1997. -287 с.

15. Верещагин Н.В., Пирадов М.А., Суслина З.А. Подтипы ишемических нарушений мозгового кровообращения: диагностика и лечение. //Consilium medicum. 2001. - Т.З. - № 5. - С. 218-221.

16. Воробьев П. А. Синдромы диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Изд. 2-е. М.: «Ньюдиамед», 1996. - 36 с.

17. П.Голосная Г.С., Маркевич К.А. Диагностические возможности иммуноферментного определения нейроспецифических белков у новорожденных детей с тяжелым геморрагическим и ишемическим поражением мозга. //Клиническая лабораторная диагностика. 2004; 9: 7677.

18. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Коваленко А.В., Соколов М.А. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной церебральной ишемии. //Журн. неврол. и психиатр. 1999; 2: 65-70.

19. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Ишемия головного мозга М. 2001.- 327 с.

20. Джибладзе Д.Н. Основные неврологические синдромы при закупорке экстракраниального отдела сонной артерии и механизмы их возникновения. //Ж. невропатол. и психиатр, им. С.С. Корсакова. 1986. -№ 1. - С.19-23.

21. Джибладзе Д.Н., Брагина Л.К. Стеноз сонной артерии и нарушения мозгового кровообращения. //Ж. невропатологии и психиатрии им. Корсакова.- 1982,- №.!.- С. 16-23.

22. Ионова В.Г. Патогенетические аспекты гемореологических нарушений при ишемических сосудистых заболеваниях мозга. Дис. докт. мед. наук. М., 1994. -340 с.

23. Калашникова JI.A. Лакунарные инфаркты мозга. Обзор. //Журн. неврол. и психиатр, им С.С. Корсакова. 1988. - № 1. - С 131-140.

24. Кистенев Б.А., Максимова М.Ю., Брюхов В.В. Варианты нарушений мозгового кровообращения при артериальной гипертонии. //Анналы неврологии. 2007. - №3. - С. 49-55.

25. Колтовер А.Н., Верещагин Н.В., Людковская И.Г., Моргунов В.А. Патологическая анатомия нарушений мозгового кровообращения. М.: Медицина, 1975. - 256 с.

26. Кугоев А.И., Варакин Ю.Я., Горностаева Г.В. и др. Головной мозг при неосложненной "мягкой" артериальной гипертонии (компьютерно-томографическое исследование) //Тезисы докладов VII Всероссийского съезда неврологов. Н. Новгород. - 1995.- С. 253.

27. Лагода О.В. Значение структурных особенностей атеросклеротических бляшек и степени стеноза внутренних сонных артерий в патогенезе ишемических нарушений мозгового кровообращения: Автореф. дис.канд. мед. наук. М., 1998.

28. Максимова М.Ю. Малые глубинные (лакунарные) инфаркты головного мозга при артериальной гипертонии и атеросклерозе. Автореферат дис. докт. мед. наук. М. 2002.

29. Малая Л. Т. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечнососудистой системы. Харьков: Торсинг. 2000. - 427 с.

30. Малкоч А.В., Майданник В.Г., Курбанова Э.Г. Физиологическая роль оксида азота в организме. http://www.dialysis.m/magazin/l 2 2000/nol.htm

31. Очерки ангионеврологии под редакцией члена-корреспондента РАМН З.А. Суслиной. -М.: Изд-во «Атмосфера, 2005.

32. Патрушев Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики. Русс. мед. журн. 1998; 6:15-21.

33. Полетаев А.Б. Мозгоспецифические белки группы S-100: их эндогенные акцепторы и лиганды, и регуляция процессов в нервной ткани. Дис. д-ра мед. наук. М.: НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина АМН СССР, 1987. С. 7-28.

34. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. Предисловие академ. Е.П. Чазова. М.: «Спорт и культура», 1999.-464 с.

35. Руководство по гематологии. Под ред. Воробьева А.И. М. 2005.

36. Сидоркина А.Н., Сидоркин В.Г., Преснякова М.В. Биохимические основы системы гемостаза и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Н. Новгород: ННИИТО, 2001. - 92 с.

37. Сторожаков Г.И., Верещагина Г.С., Малышева Н.В. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертонии у пациентов пожилого возраста. //Клиническая геронтология. 2003. - №1. - С. 23-28.

38. Струкова С.М., Киреева Е.Г. Механизмы взаимодействия тромбина с клетками. 1 .Взаимодействие тромбина с тромбоцитами. Вестник МГУ. -Сер. 16. - Биология - физиология человека и животных. - 1995. - №1. - С.8-12.

39. Струкова С.М., Киреева Е.Г., Дугина Т.Н. Механизмы взаимодействия тромбина с клетками. 2.Взаимодействие тромбина с клетками эндотелия, тучными и другими Вестник МГУ. - Сер. 16. - Биология - физиология человека и животных. - 1997. -№1. - С.8-14.

40. Суслина З.А. Ишемические нарушения мозгового кровообращения и система простаноидов (клинико-биохимическое исследование). Дисс. докт. мед. наук. -М., 1990.-339 с.

41. Суслина З.А. Тромбозы и эмболии при ишемическом инсульте. //Врач. -2001.-№.8.-С. 3-5.

42. Суслина З.А., Зыкова В.П., Миловидов Ю.К., Гулевская Т.С. Простаноиды в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и сосудистых поражений головного мозга. Обзорная информация. Вып.З. - ЦНИИМИ. - М. - 1987. -71 с.

43. Суслина З.А., Танашян М.М., Ионова В.Г. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антитромботическая терапия. М.: Медицинская книга, 2005. 248 с.

44. Фермилен Ж., Ферстрате М. Гемостаз. М.: Медицина, 1984. - 192 с.

45. Шевченко О.П., Олефриенко Г.А. Гипергомоцистеинемия и ее клиническое значение Лаборатория. -2002; 1: 3-7.

46. Шмидт Е.В. Стеноз и тромбоз сонных артерий и нарушения мозгового кровообращения. М., Медгиз, 1963, 319 с.

47. Шмидт Е.В., Лунев Д.К., Верещагин Н.В. Сосудистые заболевания головного и спинного мозга. М., Медицина, 1976, 284 с.

48. Adams Н., Bendixen В., Kappelle J. et aV Subtypes of acute ischemic stroke. //Stroke 1993; 24(1): 35-41.

49. Anand N, Stead LG. Neuron-specific enolase as a marker for acute ischemic stroke: a systematic review. //Cerebrovasc Dis. 2005; 20: 213-219

50. Aoki K., Yoshino A., Ueda Y. et al. Severe heat stroke associated with high plasma levels of plasminogen activator inhibitor 1. //Burns 1998; 24: 74-79.

51. Auer RN, Benveniste H. Hypoxia and related conditions. In: Graham DI, Lantos PL, eds. Greenfield's Neuropathology. London, UK: Edward Arnold; 1997:263314.

52. Bamford J., Warlow C.P. Evolution and testing of the lacunar hypotesis. //Stroke.- 1988; 19:1074-82.

53. Barone F.C., Arvin В., White R.F., Miller A., Webb C.L., et al. Tumor necrosis factor-alpha. A mediator of focal ischemic brain injury. //Stroke 1997; 28(6): 1233-44.

54. Bick R.L. Clinical relevance of antithrombin III. //Semin. Thromb. Hemost. -1995; 8(4):276-289.

55. Boneu В., Abbal M., Plante J., Bierme R. Factor VIII complex and endothelial damage. Lancet. 1975; 30: 325-333.

56. Booth N.A. Fibrinolysis and thrombosis. //Bailliers Best Pract. Res. Clin. Haematol. 1999; 12: 423-433.

57. Bottiger BW, Mobes S, Glatzer R, Bauer H, Gries A, Bartsch P, Motsch J, Martin E. Astroglial protein S-100 is an early and sensitive marker of hypoxic brain damage and outcome after cardiac arrest in humans. //Circulation. 2001; 103: 2694-2698.

58. Camici M, Sagripanti A., Di Mitri R. Thrombin. // Minerva Med. 2000; 91:105112

59. Castaigne P. et al. Internal carotid artery occlusion: a study of 61 instances in 50 patients with post-mortem data. //Brain 1970; 93:321.

60. Castellanos M., Castillo J., Garcia M.M., Leira R., et al. Inflammation-mediated damage in progressing lacunar infarctions: a potential therapeutic target. //Stroke.- 2002; 33(4):982-7.

61. Castillo J., Moro M.A., Blanco M., Leira R., et al. The release of tumor necrosis factor-alpha is associated with ischemic tolerance in human stroke. //Ann Neurol. -2003; 54(6):811-9.

62. Cesari M., Penninx B.W., Newman A.B., Kritchevsky S.B., et al. Inflammatory markers and onset of cardiovascular events: results from the Health ABC study. //Circulation. 2003; 11; 108( 19):2317-22.

63. Chan Т.К., Chan V. Antithrombin III, the major modulator of intravasal coagulation, is synthesizes by human endothelial cells. //Thrombosis and Haemostasis. 1981; 46(2):504-6.

64. Chopp M., Chan P., Nsu C. et al. DNA damage and repair in central nervous system injury. //Stroke. 1996; 27(3): 363-369.

65. Cines D.B., Pollak E.S., Buck C.A. et al. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders. //Blood. 1998; 91 (10):. 3527-3561.

66. Clarke R., Daly L., Robinson K. et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease. //N. Engl. J. Med. 1991; 324: 114-55.

67. Coppola A., Davi G., De Stefano V. et al. Homocysteine, coagulation, platelet function, and thrombosis. //Semin. Thromb. Hemost. 2000; 26: 243-54.

68. Cote R., Wolfson C., Solymoss S. et al. Hemostatic markers in patients at risk of cerebral ischemia. //Stroke. 2000; 31: 1856-1862.

69. Deguchi K., Deguchi A., Wada H., Murashima S. Study of cardiovascular risk factors and hemostatic molecular markers in elderly persons. //Semin Thromb Hemost. 2000; 26: 23-27.

70. Di Napoli M., Di Gianfilippo G, Bocola V. C-reactive protein after firstever ischemic stroke. //Circulation. 1999; 100:e66.

71. Dominiczak A.F., Bohr D.F. Nitric oxide and its putative role in hypertension. //Hypertension. 1995; 25:1202-1211.

72. Dziewulska D., Mossakowski M.J. Cellular expression of tumor necrosis factor a and its receptors in human ischemic stroke. //Clin Neuropathol. 2003; 22(1):35-40.

73. Elkind M.S., Cheng J., Boden-Albala В., Rundek Т., et al. Tumor necrosis factor receptor levels are associated with carotid atherosclerosis. //Stroke. 2002; 33(l):31-7.

74. Endo E, Tanaka T, Isobe T, Kasai H, Okuyama T, Hidaka H. Calcium-dependent affinity chromatography of S-100 and calmodulin antagonist coupled Sepharose. J Biol Chem. 1981;256:12485-12489.

75. Esper R.J., Nordaby R.A., Vilarino J.O., et al. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal. //Cardiovascular Diabetology. 2006; 5 (4).

76. Faraci F.M., Heistad D.D. Regulation of the cerebral circulation: role of endothelium and potassium channels. //Physilol. Reviews. 1998; 78(1): 53-97.

77. Foerch С, Otto В, Singer ОС, Neumann-Haefelin T, Yan В, Berkefeld J, Steinmetz H, Sitzer M. Serum S100B predicts a malignant course of infarction in patients with acute middle cerebral artery occlusion. Stroke. 2004;35:2160-2164.

78. Foerch C, Singer ОС, Neumann-Haefelin T, du Mesnil dR, Steinmetz H, Sitzer M. Evaluation of serum S100B as a surrogate marker for long-term outcome and infarct volume in acute middle cerebral artery infarction. //Arch Neurol. 2005;62:1130-1134.

79. Harder D.R., Lange A.R., Gebremedhin D. et al. Cytochrome P450 metabolites of arachidonic acid as intracellular signaling molecules in vascular tissue. //J. Vase. Res.-1997; 34(3): 237-243.

80. Hassouna H.I. Blood stasis, thrombosis and fibrinolysis. //Hematol Oncol Clin North Am. 2000; 14: 17-22.

81. Heros R. Stroke: Early pathophysiology and treatment. Summary of the fifth annual decade of the brain symposium. //Stroke. 1994; 25(9): 1877-1881.

82. Holmes W.E., Nelles L., Lijnen H.R., Collen D. Primary structure of human alpha2-antiplasmin, a serin protease inhibitor. //J. Biol. Chem. 1987; 262: 16591664.

83. Horn M., Seger F., Schlote W. Neuron-specific enolase in gerbil brain and serum after transient cerebral ischemia. I I Stroke. -1995; 26:290-297.

84. Home M.C. Consultative Hemostasis and Thrombosis. Philadelphia, 2002. P. 15

85. Hossman V., Heiss W.D., Bewermeyer H. Antithrombin deficiency in ischemic stroke. //Klin. Wochenschr. — 1983; 61:617-20.

86. Gokce N., Vita J.A. Clinical manifestations of endothelial dysfunction. In: Loscalzo J., Schafer A.I., editors. Thrombosis and Hemorrhage. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2002.

87. Graham M., Daly L., Refsum at al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: the European concerted action project. //JAMA 1997; 277 (22): 1775-81.

88. Inoue N. Vascular C-reactive protein in the pathogenesis of coronary artery disease: role of vascular inflammation and oxidative stress. //Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug. Targets. 2006; 6 (4): 227-231.

89. Intiso D., Zarrelli M.M., Lagioia G., Di Rienzo F., et al. Tumor necrosis factor alpha serum levels and inflammatory response in acute ischemic stroke patients. //Neurol Sci. 2004; 24(6):390-6.

90. Jauch EC, Byars C, Liu T, Kothari K, Pancioli A, Takahashi M. Preliminary evaluation of five serum markers as indicators of CNS injury in acute neurovascular events. //Acad Emerg Med. 1999; 6: 457-458.

91. Joannides R., Plaefeli W.E., binder L., et al. Nitric oxide is responsible for flow-dependent dilatation of human peripheral conduit arteries in vivo. //Circulation -1995;91:1314-9.

92. Kataoka S., Hirose G., Hori A. et al. Activation of thrombosis and fibrinolysis following brain infarction. //J. Neurol. Sci. 2000; 181 (1): 82-88.

93. Kozuka K„ Kohriyama Т., Nomura E. Ikeda J., Kajikawa H., Nakamura S. Endothelial markers and adhesion molecules in acute ischemic stroke—sequential change and differences in stroke subtype. //Atherosclerosis. 2002;161 (1): 161-8.

94. Kurabayashi H., Tamura J., Naruse Т., Kubota K. Possible existence of platelet activation before the onset of cerebral infarction. //Atherosclerosis 2000; 153: 203207.

95. Ledue T. Rifai N. Preanalytic and analytic sources of variations in CRP measurement: implications for cardiovascular disease risk assessment. //Clin. Chem. -2003; 49 (8): 1258-1271.

96. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflamation and atherosclerosis. //Circulation. -2007; 105: 1135-1143.

97. Liu Т., Clark R.K., McDonnell P.C., Young P.R., et al. Tumor necrosis factor-alpha expression in ischemic neurons. //Stroke 1994; 25(7):1481-8.

98. Liuzzo G., Colussi C., Ginetti F. et al. C-reactive protein directly induces the activation of the transcription factor NFkB in human monocytes: a clue to pathogenesis of acute coronary syndromes? //Eur. Heart J. 2001; 14 (2): 244-249.

99. Lopez Y., Paloma M.J., Rifon J. et al. Measurement of prethrombotic markers in the assessment of acquired hypercoagulable states. // Thromb Res. 1999; 93 ( 15}: 71-78.

100. Loscalo J. The oxidant stress of hyperhomocysteinemia. //J.Clin. Invest. 1996; 98 (1): 5-7.

101. Mannucci P.M. Von Willebrand factor. A marcer of endothelial damage?" //Atheroscl. Thromb.Vasc.Biol. 1998; 18:1359-62.

102. Masaki T. Possible role of endothelin in endothelial regulation of vascular tone. //Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1995; 35: 235-255.

103. Mateo A.N., Artinano A. A. Highlights on endothelins: a review. //Pharmacol. Res. 1997; 36(5): 339-351.

104. McCully K. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of atherosclerosis. //Am. J. Pathol. 1969; 56: 11-28

105. Meistrell M.E., Botchkina G.I., Wang H., Di Santo E., et al. Tumor necrosis factor is a brain damaging cytokine in cerebral ischemia. //Shock 1997; 8(5):341-8.

106. Michetti F, Gazzolo D. S100B protein in biological fluids: a tool for perinatal medicine. Clin Chem. 2002; 48:2097-2104.

107. Misz M., Olah L., Kappelmayer J. et al. Hemostatic abnormalities in ischemic stroke. //OrvHetil. 1998; 1399(18): 2503-2507.

108. Moncada S., Higgs A., Furchgott R. //XIV International Union of Pharmacology Nomenclature in Nitric Oxide Research Pharmacol. Reviews. 1997; 49(2): 137142.

109. Moreno J.A., Cornudella R., Galvez M. et al. Evaluation of the fibrinolytic system in myocardial infarction. //Sangre (Bare). 1994; 39 (l):23-27.

110. Morita H., Kurihara II., Sugiyama T. et al. Polymorphism of the methionine synthase gene. Association with homocysteine metabolism and late-onset vascular disease in the Japanese population. //Atheroscler. Thromb. Vase. Biol. 1999; 19: 298-302.

111. Muir K.W., Weir C.J., Alwan W., Squire I.B., Lees K.R. C-reactive protein and outcome after ischemic stroke //Stroke. 1999; 30: 981-985

112. Nachman R., Silverstein R. Hypercoagulable states. Ann. Intern. Med. 1993; 119: 819-827.

113. Niewiarowski S. Oznaczanie czasu fibrynolizy w skrzepach utworzonych we fraccji euglobulinowej osocza. //В кн.: Krzepniecie krwi. Warsawa, 1952. - P. 150-152.

114. Nikfardjam M., Mullner M., Schreiber W. et al. The association between C-reactive protein on admission and mortality in patients with acute myocardial infarction. //J. Intern. Med. 2000; 247: 341-345.

115. Nomura E, Kohriyama T, Kozuka K, Kajikawa H, Nakamura S, Matsumoto M. Significance of serum soluble thrombomodulin level in acute cerebral infarction. //Eur J Neurol. 2004; 11: 329-334.

116. Pantoni L., Sarti K., Inytari D. Cytokines and cell adhesion molecules in cerebral ischemia: experimental bases and therapeutic perspectives. //Arterioscler. Thromb. Vase Biol. 1998; 18: 503-513.

117. Reldy M.A., Chopek M., Chao S. et al. Injury induces increase of von Willebrand factor in rat endothelial cells. American Journal of Pathology. 1989. -Vol. 134, №4. - P.857-864.

118. Robbie L.A., Bennett В., Keyt B.A., Booth N.A. Effective lysis of model thrombi by t-PA mutant (A473S) that is resistant to alpha2-antiplasmin. //Br. J. Haemotol. -2000; 111: 517-523.

119. Rosen H, Sunnerhagen KS, Herlitz J, Blomstrand C, Rosengren L. Serum levels of the brain-derived proteins S-100 and NSE predict long-term outcome after cardiac arrest. Resuscitation. 2001; 49: 183-191.

120. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. //N. Engl. Med. - 1999; 340: 115-126.

121. Sakata Y, Curriden S, Lawrense D, Griffin Jh, Loskutoff Dj. Activated protein С stimulates the fibrinolytic activity of cultured endothelial cells and decreases antiactivator activity. //Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1985; 82:1121-1126.

122. Said S., Rosenblum W.I., Povlishock S.T., Nelson G.H. Correlations between morphological changes in platelet aggregates and underlying endothelial damage in cerebral microcirculation of mice. //Stroke 1993; 24: 1968-1976.

123. Silva J.M., Saldanha C. Arterial endothelium and atherothrombogenesis II the role of endothelial disfunction in atherothrombotic lesions. //Rev. Port. Cardiol. -2006; 25 (12): 1159-1186.

124. Sugiyama N., Sasaki Т., Iwamoto M., Abiko Y. Binding site of alpha2-plasmin inhibitor to plasminogen. //Biochim. Biophys.Acta. 1988; 952:1-7.

125. Thompson EJ. CSF Proteins: A Biochemical Approach. Amsterdam, Netherlands: Elsevier; 1988:117-120.

126. Thompson S.G., Kienast J., Руке S.D., Haverkate F., van de Loo J.C.W. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris. //N. Engl. J. Med. 1995;332:635-41.

127. Tillet W., Francis T. Serological reaction in pneumonia with a nonprotein somatic fraction of Pneumococcus. //J Exp. Med. 1930; 52:561-571.

128. Van Cott E.M., Laposata M. Laboratory evaluation of hypercoagulable states. //Hemat.Oncol. Clin. N. Am. 1998; 12: 1141-1166.

129. Van Hinsberg V.W.M. Regulation of the synthesis and secretion of plasminogen activators by endothelial cells. //Haemostasis 1988; 18: 307-327.

130. Verma S., Buchanan M. R., Anderson T. J. Endothelial function testing as a biomarker of vascular disease. //Circulation -2003; 108: 2054-2059.

131. Verweij C.L. Biosynthesis of human von Willebrand factor. //Haemostasis -1988; 18(4): 224-245.

132. Vila N., Castillo J., Davalos A., Chamorro A. Proinflammatory cytokines and early neurological worsening in ischemic stroke. //Stroke 2000; 31(10):2325-9.

133. Vinazzer H. Hereditary and acquired antithrombin deficiency. //Semin. Thromb. Hemost. 1999; 25:257-263.

134. Vischer U.M. Von Willebrand factor, endothelial dysfunction, and cardiovascular disease. //Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2006; 4 (6):1186-93.

135. Wada H., Gabazza E., Nakasaki T. et al. Diagnosis of disseminated intravascular coagulation by hemostatic molecular markers. //Semin. Thromb. Hemost. 2000; 26: 17-21.

136. Wang X., Feuerstein G.Z., Xu L., Wang H., et al. Inhibition of tumor necrosis factor-alpha-converting enzyme by a selective antagonist protects brain from focal ischemic injury in rats. //Mol. Pharmacol. 2004; 65(4):890-6.

137. White R.P. Comparison of the inhibitory effects of antithrombin III, a2-macroglobulin, and thrombin in human basilar arteries: relevance to cerebral vasospasm. //J. Cerebral Blood Flow and Metabolism -1987; 7(1): 68-73.

138. Whitemann Т., Hassouna H. Hypercoagulable states. Hemat.Oncol. Clin. N. Am. -2000; 14: 1431-1448.

139. Widlansky M.E., Gokce N., Keaney J.F., Vita J.A. The Clinical Implications of Endothelial Dysfunction . //J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 42:1149-60.

140. Wiesmann M, Missler U, Hagenstrom H, Gottmann D. S-100 protein plasma levels after aneurysmal subarachnoid haemorrhage. //Acta Neurochi'r (Wien). 1997;139:1155-1160.

141. Wunderlich MT, Ebert AD, Kratz T, Goertler M, Jost S, Herrmann M. Early neurobehavioral outcome after stroke is related to release of neurobiochemical markers of brain damage. //Stroke. 1999; 30: 1190-1195.

142. Wunderlich MT, Wallesch CW, Goertler M. Release of neurobiochemical markers of brain damage is related to the neurovascular status on admission andthe site of arterial occlusion in acute ischemic stroke. J Neurol Sci. 2004; 227:4953.

143. Yamazaki Y, Yada K, Morii S, Kitahara T, Ohwada T. Diagnostic significance of serum neuron-specific enolase and myelin basic protein assay in patients with acute head injury. //SurgNeurol. 1995; 43: 267-270;discussion 270-271.

144. Yang Z., Ming X.F. Recent advances in understanding endothelial dysfunction in atherosclerosis. //Clinical medicine and research. 2006; 4 (1): 53-65.

145. Zahavi J., Kakkar V. p-thromboglobulin specific marker of in vivo platelet release reactions. //Tromb. Haemost. - 1980; 44:23-29.

146. Zaremba J., Losy J. Early TNF-alpha levels correlate with ischaemic stroke severity. //Acta Neurol. Scand. 2001;104(5):288-95

147. Zaremba J., Losy J. Cytokines in clinical and experimental ischemic stroke. //Neurol. Neurochir. Pol. 2004; 38(Suppl l):57-62.

148. Zimmerman G.A., Mclntyre T.M., Prescott T.M. Production of" platelet-activating factor by human vascular endothelial cells: evidence for a requirement for specific agonists and modulation by prostacyclin. //Circulation 1985; 72: 718.