Фармакологический анализ и регуляция адаптогенеза при комбинированном стрессе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор медицинских наук Каркищенко, Владислав Николаевич

• Каркищенко, Владислав Николаевич
• доктор медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Каркищенко, Владислав Николаевич

Введение.

Глава I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

I.1. Проблемы адаптации при гипокинезии и вестибулярном стрессе.

1.1.1. По следствия гипокинезии.

1.1.2. Болезнь движения и кинетозы.

1.1.3. Вестибулярный стресс и болезнь движения.

1.1.4. Стресс-лимитирующие системы и их регуляция.

1.1.5. Нейроспецифические белки при стрессе.

1.1.6. Антистрессорное действие пиримидинов.

1.1.7. Антистрессорные иммуномодуляторы.

1.1.8. Стресс-протекторные эффекты цитокинов.

Глава II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

II. 1. Постановка опытов in vivo.

II.2. Приготовление гомогенатов тканей.

И.З. Постановка опытов in vitro.

11.4. Определение общей концентрации белка методом Лоури (Скоупсу Р., 1985).

11.5. Определение способности сывороточного альбумина связывать конго красный (конгорт), определение транспортной функции сывороточного альбумина по Чёгеру, 1975, а также по Мельник И.А. и соавт., 1988.

11.6. Метод определения ТБК-положительных продуктов (МДА) в сыворотке крови и гомогенатах тканей (Стальная И.Д., Горишвили Т.Г., 1975).

11.7. Определение суммарной пероксидазной активности ( по Покровскому

А.А., 1969).

II.8. Определение проницаемости эритроцитарных мембран осмотической стойкости эритроцитов) по Камышникову B.C., 2000.

И.9. Постановка диск-электрофореза.

ILIO. Идентификация цистеин-содержащих белков после их разделения методом ДЭФ в 7,5 % разделяющем ПААГ.

11.11. Окрашивание гелей для получения общего белкового спектра.

11.12. Определение концентрации общих сульфгидрильных групп белка и небелковых соединений по Фоломееву (Фоломеев В.Ф., 1981).

11.13. Моделирование вестибулярного и комбинированного стресса на белых крысах.

11.14. Количественное определение кортизола.

11.15. Определение кортизола и пролактина у добровольцев.

11.16. Определение концентрации мест специфического связывания уридина в мозге крыс.

11.17. Определение активности РНК-азы в цельном головном мозге крыс.

11.18. Моделирование болезни движения у людей добровольцев.

11.19. Статистические методы обработки данных исследований.

11.20. Критерий достоверности разности (критерий Стьюдента).

11.21. Корреляционный анализ.

11.22. Доверительная оценка коэффициента корреляции.

Глава III РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

III. 1. Влияние кратковременной гипокинезии на биохимические показатели сыворотки крови и тканей крыс.

III.2. Влияние кратковременного комбинированного стресса на биохимические показатели сыворотки крови и гомогенатов тканей крыс.

111.2.1. Влияние нитроглицерина на биохимические показатели сыворотки крови и гомогенатов тканей на фоне кратковременной гипокинезии и комбинированного стресса.

Влияние стресса, обусловленного гипокинезией.

111.2.2. Комбинированный стресс (иммобилизация + вестибулярное воздействие).

III.2.3. Влияние протимозина альфа на биохимические показатели сыворотки крови и гомогенатов тканей на фоне кратковременной гипокинезии.

111.3. Обсуждение результатов.

111.3.1. Изменения биохимических показателей на фоне ГК и ВС при воздействии сывороточного альбумина, нитроглицерина и протимозина альфа на организм.

111.3.2. Влияние сывороточного альбумина на показатели тканей крыс при ГК и ВС.

111.3.3. Результаты опытов in vitro для выяснения характера взаимодействия сывороточного альбумина, нитроглицерина и протимозина альфа.

111.4. Кортизол и АКТТ в эксперименте при вестибулярном и комбинированном стрессах.

111.5. Пиримидиновые нуклеозиды при адаптогенезе в структурах головного мозга крыс при комбинированном и вестибулярном стрессе.

111.6. Влияние комбинированного и вестибулярного стресса на пиримидиновые рецепторы.

111.7. Клофелин и пиримидиновые нуклеозиды в структурах головного мозга крыс.

111.8. Влияние комбинированного и вестибулярного стресса на содержание нейромедиаторных аминокислот в структурах головного мозга крыс.

111.9. Воздействие клофелина на уровень нейроаминокислот в структурах головного мозга крыс при вестибулярном стрессе.

111.10. Сравнительная вестибулопротекторная активность скополамина, клофелина, пирацетама, уридина и их некоторых комбинаций у добровольцев.

III. 11. Влияние скополамина, клофелина, уридина и их комбинаций на артериальное давление и частоту сердечных сокращений у добровольцев при моделировании болезни движения.

III. 12. Влияние вестибулярного стресса на содержание кортизола и пролактина у добровольцев при использовании клофелина и уридина.

Глава IV Фармакокинетика некоторых стресс-протекторов.

IV. 1. Фармакокинетика транспорта уридина, тимидина и цитидина из плазмы крови в мозг. Прогноз проникновения этих веществ в мозг. Связь ФК с ФД.

IV .1.1. Материал и методы.

IV.1.2. Модель для оценки ФК уридина, тимидина и цитидина и согласования ее с ФД эффектом.

IV. 1.3. Согласование фармакокинетики с фармакодинамикой.

IV. 1.4. Результаты и обсуждение.

IV. 1.5. Фармакокинетика тимидина.

IV. 1.6. Фармакокинетика цитидина.

IV. 1.7. Анализ связи фармакокинетики и фармакодинамики уридина.

IV.2. Фармакокинетика интерферонов.

IV.3. Фармакокинетика нитроглицерина.

Тринитролонг (Trinitrolong).

IV.3.1. Флип-Флоп феномен при сублингвальном приеме нитроглицерина.

IV.3.2. Модель для описания внутривенной инфузии нитроглицерина.

IV.3.3. Моделирование внутривенной инфузии нитроглицерина.

Внутривенные формы нитроглицерина.

IV.3.4. Моделирование фармакокинетики пролонгированных лекарственных форм нитроглицерина.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологический анализ и регуляция адаптогенеза при комбинированном стрессе»

Актуальность проблемы. Состояние гипокинезии, а в крайних случаях - полная иммобилизация, являются одной из моделей невесомости. При различных вариантах гипокинезии, моделью которой служит иммобилизация [68,158], большинство таких авторов [103, 104, 105, 106, 107, 140, 154, 155, 165, 166, 167] полагают, что длительная гипокинезия вызывает перестройку функционирования многих адаптивных систем организма и развитие полиморфных, в том числе клинически значимых, нарушений, снижающих адаптивный потенциал организма.

В генезе развития последствий гипокинезии огромное значение имеют механизмы, связанные со снижением энерготрат за счет уменьшения скорости распада и синтеза фосфорных соединений, нарушения структурного обеспечения функций — атрофия от неупотребления, в том числе снижение функции пластического обеспечения организма [106, 107].

В последние годы все чаще ведутся дискуссии о роли перекисного окисления липидов в развитии стресс-реакций. Антиоксидантный статус организма, а точнее активация антиоксидантных систем, не только играет роль в предупреждении стрессорных повреждений организма, но и вносит свой вклад в обеспечение совершенного адаптивного поведения в экстремальных, т.е. стрессорных ситуациях [154, 155].

Тесная взаимосвязь ПОЛ с процессами биологического окисления и энергообразования, его универсальное значение в развитии патологии, многостадийность в сочетании с жестким контролем со стороны системы АОЗ за каждой из стадий липопероксидации позволяют использовать показатели ПОЛ и системы АОЗ в качестве неспецифического диагностического критерия в самых различных областях и в частности оценивать степень нарушений функций организма в условиях иммобилизационного стресса.

Многими исследователями в экспериментах с моделированием гипокинезии и гиподинамии обнаружены значительные изменения различных физиологических показателей, а также разнообразных биохимических параметров обмена веществ [31, 330, 331, 336].

Известно, что гиподинамия ведет к снижению продукции оксида азота, а тренировка на бегущей дорожке приводит к увеличению продукции оксида азота в поперечно-полосатых мышцах [31]. Поэтому адаптивное значение для микрогравитации имеет уменьшение фоновой продукции оксида азота, приводящее к некоторому повышению тонуса сосудов, компенсируемому изменением активности других систем, поэтому исходно повышенный уровень оксида азота создает дополнительный резерв для развития процессов адаптации.

С этой точки зрения одним из перспективных направлений поиска фармакологических препаратов, облегчающих адаптацию к микрогравитации, может являться использование препаратов, влияющих на систему оксида азота.

Микрогравитация (невесомость), воздействие которой представляет собой наиболее важный фактор, вызывает развитие изменений в организме человека в орбитальном космическом полете [28]. Основное звено в механизме влияния микрогравитации — исчезновение веса тела, гравитационно-зависимых деформаций и механического напряжения структур организма человека, что приводит к изменению физиологических функций.

В экспериментах на биоспутниках серии "Космос" и на борту американских космических медико-биологических лабораторий "БЬБ 1 и 2" установлено, что изменения интенсивности ПОЛ и активности системы антиоксидантной защиты (АОЗ), наблюдающиеся в послеполетный период, формируются, по всей видимости, на этапе посадки и в ранние сроки реадаптации к земным условиям [98, 204]. Тем не менее, учитывая высокую лабильность реакций ПОЛ в организме, такой вывод нуждается в дополнительной экспериментальной проверке.

Известно, что дефицит функциональных нагрузок на опорно-двигательный аппарат, возникающий в невесомости и при ее моделировании, ведет к развитию мышечной атрофии [41, 46, 48, 98, 147], в генезе которых важную роль играет нарушение афферентации и, как следствие этого, изменение функции нейроэндокринных регуляторных систем и обменных процессов в мышцах. В связи с этим использование различных фармакологических средств для снижения отрицательных эффектов гиподинамии и иммобилизации весьма актуально [Шашков В.С и др., 1999, 2000] разработали и обобщили результаты многолетних исследований по применению лекарственных средств профилактики болезни движения из разных классов биологически активных веществ (холиноблокаторов, симпатомиметиков, антигистаминных веществ и т.д.) при их раздельном и рациональном комбинированном применении.

Ильина-Какуева Е.И., и Капланский A.C. (1999) изучали влияние эфедрина, стрихнина и опорных нагрузок (ОН) на развитие атрофического процесса в камбаловидной и икроножной мышцах крыс, иммобилизованных путем вывешивания в течение 14 сут.

Нитраты оказывают важный регуляторный эффект на организм при гиподинамии и иммобилизации. Медведев О.С. с сотрудниками (1999) изучали до и после 24-часовой антиортостатической гипокинезии (АНОГ) у нетренированных и тренированных к антиортостатическому положению (АНОП) крыс с использованием блокатора синтеза оксида азота (L-NAME) и донора NO (нитропруссида натрия) и оценивали состояние NO-зависимой регуляции мозгового кровотока. Ни АНОГ, ни предварительная тренировка к АНОП сами по себе не вызывали изменений тонической продукции NO в коре больших полушарий и мозжечка. Однако у тренированных к АНОП животных АНОГ приводила к значительному снижению реакции кровотока на локальную блокаду синтеза оксида азота в мозжечке. Ни одно из воздействий не изменяло реакции кровотока на локальное введение нитропруссида натрия. Был сделан вывод, что изменение состояния NO-зависимой регуляции мозгового кровотока у тренированных животных можно рассматривать как проявление адаптации к АНОП в течение 24-часовой АНОГ.

Т.Р.Стейн и др. (2000) изучали обмен белка у 4 российских космонавтов и 2 американских астронавтов, длительное время работавших на российском орбитальном комплексе "Мир". Ими было показано, что скорость синтеза белка в организме снижается на 15—20 %, чему должно соответствовать 50 %-е снижение скорости синтеза белка в мышечной ткани. Однако в кратковременных полетах многоразового транспортного космического корабля (МТКК) "Спейс шаттл" были получены данные, свидетельствующие об увеличении скорости синтеза белка на ранних этапах КП, которая по прошествии 2 нед. сменялась возвращением к предполетному уровню.

Нагорнев С.Н. и др.(2000), рассматривая статическую физическую нагрузку (СФН) как стрессор, способный вызвать в организме генерализованную ответную реакцию неспецифического типа, указывают, что те или иные изменения в протекании обменных процессов всегда детерминированы сдвигами в нейрогуморальном звене регуляции метаболизма, повышения статической физической выносливости добивались применением стимулятора мобилизующего типа (сиднокарба), а также сочетанным приемом последнего с препаратом "немедиаторного" типа действия (бемитилом).

У космонавтов, после орбитальных полетов различной продолжительности, и у испытателей-добровольцев, в ходе наземных модельных экспериментов, обнаружена тесная коррелятивная взаимосвязь между показателями ПОЛ, АОЗ и активностью комплекса диагностически значимых ферментов в сыворотке крови [44, 59, 60, 65, 96, 98, 121, 154, 155, 188]. В целях дальнейшего более детального изучения основ этой взаимосвязи проведен эксперимент с 35-суточным вывешиванием крыс, моделирующий дефицит опорных нагрузок на задние конечности и перераспределение жидкостей в организме животных, характерные для невесомости [165, 176, 183, 219, 249]. В то же время Маркин A.A. и др. (2000) изучали перекисное окисление липидов и активность диагностически значимых ферментов крови у крыс при 35-суточном вывешивании в антиортостатическом положении.

Следует отметить, что особое регуляторное значение в последнее время отводят молекулам сывороточного альбумина, которые представляют сложную, полифункциональную, коммуникативную структуру, осуществляющую гомеостатическую функцию в организме [133, 134]. Особенности структурно-функционального состояния альбумина определяют его место в жизнедеятельности организма в целом, обеспечивающиеся протеканием многих биохимических и физиологических процессов. В настоящее время выявлено особое значение изменение структурно-функционального состояния молекул альбумина [18, 90, 159, 181, 227], как для нормальной жизнедеятельности организма, так и при различных видах патологии, причем особенности поведения белка при стрессовых ситуациях практически не исследовались.

Актуальным направлением этих исследований являются выделение в настоящее время новой формы патологии - «конформационных болезней», молекулярной основы целого ряда нарушений функций центральной нервной системы, куда можно, в том числе отнести и вестибуло-вегетативные [55, 161,207].

Наряду с этим, следует отметить несомненную актуальность, которая заключается в поиске наиболее эффективных средств профилактики и лечения патологических процессов, вызываемых стрессовыми воздействиями. Список фармакологических препаратов, которые используются для профилактики последствий гипокинезии и вестибулярного воздействия достаточно широк, но возможность фармакологической коррекции функциональных сдвигов при данных воздействиях по-прежнему ограничивается весьма низкой эффективностью применяемых средств, а также обилием побочных явлений, развивающихся при их использовании [114, 246].

Весьма актуальными являются исследования средств, влияющих на адренергические системы (клофелин), ГАМК-эргические системы (фенибут), пиримидинзависимые системы (оротат калия, уридин), различные пептидные факторы, например протимозин альфа, проявившего протекторный эффект при некоторых формах стрессового воздействия, что выявлено на основе физиологических методов тестирования [54].

Таким образом, исходя из выше изложенного, цель настоящей работы: оценить функционально-структурные перестройки на различных уровнях деятельности организма и выявить информативные параметры этих изменений; разработать способы фармакологической коррекции этих изменений с целью восстановления утраченного гомеостаза и осуществления полноценного адаптогенеза.

Для достижения указанной цели нами были поставлены следующие задачи:

В экспериментальной части работы: установить показатели уровней сывороточного альбумина в норме, при гипокинетическом и комбинированном стрессовых воздействиях, а также на фоне введения сывороточного альбумина, нитроглицерина, протимозина - ос; изучить спектр цистеин-содержащих белков, общебелковый спектр сыворотки крови (зона альбумина) при гипокинетическом и комбинированном (гипокинезия+укачивание) стрессовых воздействиях, а также при введении экзогенного альбумина, нитроглицерина, протимозина - ос; изучить влияние введения сывороточного альбумина, нитроглицерина, протимозина - ос на динамику выбранных биохимических показателей сыворотки крови и тканей лабораторных животных на фоне гипокинетического и комбинированного (гипокинезия+укачивание) стрессовых воздействий; в эксперименте исследовать влияние вестибулярного и комбинированного стресса на динамику гормонов стресса кортикостерона и АКТГ; сравнить влияние вестибулярного и комбинированного стресса на изменения уровня нейро аминокислот и пиримидиновых нуклеозидов в структурах головного мозга крыс; в опытах in vitro установить предполагаемые механизмы действия нитроглицерина, протимозина альфа в модельных условиях; определить влияние различных лекарственных препаратов (клофелина, фенибута, нитроглицерина, уридина, тимидина) на уровень некоторых нейроаминокислот и пиримидиновых нуклеозидов в структурах головного мозга крыс; изучить фармакокинетику используемых для коррекции стресса лекарственных препаратов (клофелина, фенибута, нитроглицерина, уридина, тимидина) и оценить возможности использования фармакокинетических параметров для прогноза к адаптации в изучаемых состояниях.

В клинической части работы: изучить влияние различных лекарственных препаратов на общую статокинетическую устойчивость добровольцев и дифференцированно на отдельные симптомы вестибуловегетативного синдрома; дать оценку влияния вестибулярного и комбинированного стресса на гемодинамические сдвиги у добровольцев в условиях фармакологической коррекции, перечисленными выше лекарственными средствами; провести корреляционный анализ параметров вестибулярного и комбинированного стресса на содержание стресс-гормонов (кортизола и пролактина) с основными вестибуловегетативными симптомами у добровольцев.

Научная новизна работы.

Научная значимость и новизна работы заключается в том, что: ■ впервые на ранних этапах формирования ответной реакции организма животных в условиях гипокинезии, а также при вестибулярном и комбинированном стрессе показан комплексный характер изменений, включающих следующие параметры; впервые установлены изменения структурно-функциональных особенностей молекул альбумина как на фоне стрессорных воздействий, так и при фармакологической коррекции этих состояний, клофелином, фенибутом, уридином, нитроглицерином и протимозином -а; впервые выявлены изменения общебелкового спектра и спектра цистеин-содержащих белков на ранних этапах формирования адаптивных реакций организма при гипокинетическом и вестибулярном стрессовых воздействиях, а также их коррекции нитроглицерином; показано, что комбинация клофелина с уридином вызывает стабилизацию содержания кортизола, однако не влияет на уровень пролактина в крови добровольцев во время моделирования укачивания; впервые установлено, что при остром вестибулярном и комбинированном стрессовом воздействии наблюдается отчетливая динамика изменений содержания основных нейромедиаторных аминокислот в структурах головного мозга крыс; установлено, что клофелин обладает более выраженным вестибулопротективным эффектом по сравнению с плацебо и скополамином, а его комбинация с уридином способствует гемодинамической стабилизации во время укачивания и ведет к более быстрому угнетению вегетативной симптоматики.

Кроме того: впервые продемонстрирована способность протимозина-а самостоятельно ингибировать свободнорадикальные реакции, что проявлялось в снижении продуктов перекисоного окисления липидов; установлена способность нитроглицерина и протимозина-а изменять структурно-функциональное состояние молекул сывороточного альбумина, что сопровождается изменением количества определяемых сульфгидрильных групп, перераспределением связывающих центров белка, и приводит к нормализации биохимических сдвигов, вызванных стрессорными воздействиями.

Практическая значимость.

Проведенные исследования позволили доказать необходимость контроля сывороточного альбумина при оценке комбинированного стресса и составляющих его гипокинетического, иммобилизационного и вестибулярного стрессорных воздействий. Чрезвычайно важными параметрами нарастания дистресса, наряду со стресс-гормонами (кортизол и пролактил), являются основные нейромедиаторные аминокислоты и реакции оксидантно-прооксидантных систем. Предложена схема коррекции этих состояний с помощью нитроглицерина, клофелина, фенибута. Разработан и внедрен в практику отбора вестибулочувствительных добровольцев фармакологический тест с использованием указанных препаратов. Подготовлены рекомендации по коррекции дистрессорных состояний с помощью производных пиримидинов тимидина и уридина (утэплекс). Предложены методы фармакологического тестирования вестибулозависимых пациентов в неврологии и клинической медицине. Разработаны и внедрены в практику методы расчета фармакокинетических параметров пиримидинов и цитокинов, а также принципы экстраполяции с животных на человека.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Впервые предложена и сформулирована концепция адаптогенеза — как процесса-регулятора, противопоставленного воздействию стресса (гипокинезия, иммобилизационный, вестибулярный стрессы и их комбинация).

Установлено, что процесс адаптогенеза усиливается на фоне введения ряда лекарственных препаратов влияющих на медиаторные процессы в ЦНС, а также на процессы адаптации организма к экстремальным и стрессорным воздействиям.

Получены экспериментальные и теоретические данные о предполагаемых биохимических механизмах протекторного действия сывороточного альбумина, нитроглицерина и протимозина - а при стрессорных воздействиях. Представляет особый интерес данные о структурно-функциональном состоянии альбумина, его изменении на фоне воздействия, а также значение в реализации эффекта нитроглицерина и протимозина -а.

Значительно расширены представления о роли белков, а также нейромедиаторных аминокислот и пиримидинов при гипокинезии, вестибулярном и комбинированном стрессе. Получено подтверждение возможности адаптации к изученным видам стресса с помощью сбалансированных фармакокинетических технологий, включающих в свой арсенал методы современного фармакокинетического моделирования.

Подтверждена роль неспецифических ответных реакций организма лежащая в рамках адренопозитивных, а также ГАМК-эргических механизмов, что позволяет использовать адреностимулирующий препарат клофелин и аналог ГАМК - фенибут для коррекции указанных состояний. В то же время, комбинации этих препаратов с пиримидиновым нуклеозидом уридином, являющимся эндогенным адаптопротектором, позволяет существенно снизить симптоматику укачивания.

Полученные в настоящей работе результаты расширили представления о «адаптивной» среде, формирующейся на ранних этапах ответной реакции организма на стрессорное воздействие. На основе полученных данных сформулирована концепция адаптогенеза, которая позволяет осуществить комплексный подход не только к анализу, представленных в диссертации материалов, но и открывает возможность для дальнейшего совершенствования фармакологических подходов к коррекции изученных состояний.

Основные положения, выносимые на защиту.

На ранних этапах развития гипокинезии, а также вестибулярного и комбинированного стресса выявлены определенные сдвиги, выражающиеся в изменении биохимических показателей крови и тканей, которые связаны с изменением белкового обмена, интенсивностью свободнорадикальных реакций, активностью антиоксидантной системы, а также с нарушением структурно-функциональной целостности молекул сывороточного альбумина.

Впервые показано, что экзогенный сывороточный альбумин способен положительно влиять на организм в условиях гипокинетического и вестибулярного воздействий, нормализуя протекание биохимических процессов. Механизм подобного влияния связан со структурно-функциональными особенностями белка, и его антиоксидантными свойствами.

Выявлено положительное влияние клофелина, фенибута, уридина, а также нитроглицерина и протимозина -а на ряд биохимических показателей в условиях гипокинезии, а также вестибулярного и комбинированного стресса, одним из механизмов которых являлась регуляция структурно-функциональной целостности молекул альбумина.

Установлено, что нитроглицерин и протимозин -а, взаимодействуя с молекулами сывороточного альбумина, приводят к изменению его структурно-функциональных свойств, увеличению количества свободных сульфгидрильных групп и выделению в среду прежде связанных с альбумином низкомолекулярных серу-содержащих продуктов, оказывающих определенное влияние на интенсивность биохимических реакций.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на заседании Института новых технологий РАМН 06 декабря 2004 года и совместном заседании кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова, Проблемной лаборатории по разработке, изучению, внедрению, производству и маркетингу лекарственных средств РАМН и Института новых технологий РАМН 08 декабря 2004 года.

Публикации материалов диссертации. По теме диссертации опубликовано 30 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 248 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, постановки и методов исследования, результатов исследования, их обсуждения, выводов; содержит 41 таблицу, 14 графиков, 34 диаграммы и 2 рисунка. Список литературы включает 337 источников.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Каркищенко, Владислав Николаевич

Выводы

1. На основании фармакологического анализа действия стрессогенных факторов гипокинезии, иммобилизационного и вестибулярного стресса, а также их комбинаций впервые сформулирована и представлена концепция адаптогенеза, как процесса-регулятора дистрессорных состояний и осуществлен поиск фармакологических регуляторов комбинированного стресса.

2. Показано, что наиболее жесткие дистрессорные изменения в структуру комбинированного стресса вносят гипокинетическая и иммобилизационная составляющие, что проявляется в увеличении концентрации водорастворимых белков сыворотки крови и тканей крыс, особенно в селезенке - на 112%, печени - на 87%, почках и тимусе - на 75 %. При комбинированном стрессе индекс токсичности, т.е. «отравленности» альбуминовых рецепторов возрастает до 400%, что существенно превышает вклад каждого из видов стресса в отдельности.

3. В экспериментах на крысах доказано, что при моделировании гипокинезии, иммобилизационого, вестибулярного и комбинированного стресса, процесс адаптогеннеза усиливается на фоне введения животным 10 мкг нитроглицерина, донатора №Э-групп, 1000 мкг протимозина-а, рекомбинантного человеческого пептида и 500 МЕ росферона, рекомбинантного интерферона-а2а, что приводит к восстановлению антиоксидантно-прооксидантного равновесия организма.

4. Показана особая роль реакций перекисного окисления липидов в развитии комбинированного стресса, проявляющихся в снижении количества малонового диальдегида в сыворотке крови и тканях крыс на 46-73%. Наблюдается 10-50 процентное снижение суммарной пероксидазной активности, т.е. количества прооксидантных молекул в сыворотке крови и тканях крыс, по сравнению с контролем. При гипокинетическом стрессе количество прооксидантных молекул в тимусе, почках и мозге возрастает (в ряде случаев до 120%), что характеризует нарастание деструктивных тканевых процессов. Нитроглицерин и протимозина-а противодействуют смещению антиоксидантно-прооксидантного равновесия в сторону преобладания прооксидантной составляющей с последующей активизацией перекисного окисления липидов, ведущей к повреждению клеток

5. Обнаружена способность нитроглицерина и протимозина-а к нормализации структурно-функционального состояния молекул сывороточного альбумина и восстановлении его функций, что проявляется в дополнительной стимуляции антиоксидантных и формировании неспецифических прооксидантно-антиоксидантную буферных систем, участии в процессах адаптогенеза, обеспечивающих существование организма, как в норме, так и в условиях действия стрессогенов.

6. Комбинированный стресс снижает в мозге крыс аффинность и количество пиримидиновых рецепторов на 55%, увеличивает до 160% активность РНК-азы, понижает на 85% содержание тимидина, повышает до 130% уровень глицина и до 150 % ГАМК, что характеризует глубокие изменения в нейромедиаторных системах. а2-адреномиметик клофелин, в значительной степени нормализуя эти изменения, участвует в процессе адаптогенеза.

7. В серии клинических исследований по переносимости прерывистой кумуляции ускорения Кориолиса с использованием скополамина, клофелина, уридина (утэплекс), установлено, что наиболее выраженным антистрессорным действием обладает комбинация клофелина в дозе 75 мкг и утэплекса в дозе 10 мг, вводимых за 1 час до моделирования стресса. Это подтверждалось как нормализацией физиологических показателей, так и при оценке концентраций кортизола и пролактина.

8. Впервые проведены сравнительные фармакокинетические исследования пиримидинов (уридин, тимидин, цитидин) и установлены константы скоростей поглощения препарата из места введения (ка) пиримидинов в плазму крови после внутрибрюшинного введения были близки между собой для уридина, тимидина, цитидина составили 7,23 - 7,51- 8,03 1/ч, соответственно. Клиренсы уридина и цитидина составляли 0,615 - 0,625 л/(час кг), соответственно, а клиренс тимидина 1,54 л/(час кг).

9. Изучена фармакокинетика цитокина а2а-интерферона при различных путях введения (перорально и в/в-капельно) в организм человека и у кроликов. На основании расчетных данных параметров компартментных фармакокинетических моделей, степени и скорости биодоступности, предложена программа для экстраполяции между животными и человеком.

10. Фармакологический анализ комбинированного стресса позволил установить, что его коррекция возможна лишь при сочетанном применении пиримидинов, цитокинов, а также нейроаминокислот и а1-адреномиметиков. Процессы перекисного окисления липидов при стрессе регулируются с помощью донаторов оксида азота и протимозина-а, которые самостоятельно, а также в сочетании с сывороточным альбумином обладают защитным эффектом при гипокинезии, вестибулярном и комбинированном стрессах.

11. Полученные данные позволили сформулировать концепцию фармакологической регуляции адаптогенеза, которая позволяет осуществить комплексный подход не только к анализу его механизмов, но и открывает возможность для дальнейшего совершенствования фармакологических подходов к коррекции дистрессорных компонентов и в целом комбинированного стресса.

Практические рекомендации

1. При оценке дистрессорных состояний в клинике рекомендуется исследование и оценка сывороточных альбуминов, ОКА, ЭКА и индекса токсичности («отравленности») альбуминовых рецепторов.

2. В качестве контроля и оценки влияния факторов стресса рекомендуется, наряду с контролем содержания стресс-гормонов (АКТГ, кортизола и пролактина), исследовать спектр цистеин-содержащих белков, перекисное окисление липидов по уровню малонового диальдегида в сыворотке крови.

3. Проведенная фармакологическая коррекция нарушений статокинетической устойчивости у добровольцев позволяет рекомендовать использование комбинаций клофелина в дозе 75 мкг и утэплекса в дозе 10 мг в неврологической практике и у больных с нарушениями вестибулярных функций.

4. Рекомендуется провести клинические испытания антистрессорных и иммуномодулирующих препаратов протимозина-а в дозе 1 мг (I фаза) и росферона в дозе 500 МЕ (II фаза).

5. Для оценки фармакокинетических параметров цитокинов (а2а-интерферон, протимозин-а) и производных пиримидинов (уридин, тимидин, цитидин) рекомендуется использовать в качестве биологической модели кроликов, а также констант и экстраполяционных коэффициентов, предложеных в данной работе.

6. С целью ингибирования свободнорадикальных реакций, снижения уровня перекисного окисления липидов рекомендуется использование протимозина-а, а также проведение клинических испытаний этих его свойств.

7. Рекомендуется использование в клинике в качестве адаптопротектора и антистрессорного средства пиримидинового нуклеозида уридина разрешенного для медицинского применения в виде препарата утэплекса в дозе 10 мг.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Каркищенко, Владислав Николаевич, 2005 год

1. Агаджанян H.A., Торшин В.И. Экология человека. М.: ММП «Экоцентр», 1994.-256 с.

2. Алексеев В.Н. Количественный анализ. М.: Химия, 1972, с. 504.

3. Алексеев В.Н. Курс качественного химического полумикроанализа. М.: Химия,1973, с. 584.

4. Альперович Д.В. Взаимосвязь дезаминирования, деструкции и иммунологической активности препаратов иммуноглобулинов. Дисс. на соиск. уч. степ. к. б. н. Ростов-на-Дону, 1986.

5. Альперович Д.В., Лысенко A.B., Менджерицкий A.M. Преадаптация организма к действию неблагоприятных факторов путем введения эндогенного адаптогена — дельта-сон индуцирующего пептида. В журн. Нейрохимия, 1999, Т. 16, № 1, с. 29-36

6. Ю.Анохин П.К. Философские аспекты теории функциональной системы. Избранные труды. М.: Медицина, 1978, с. 3-76.

7. П.Ашмарин И.П., Данилова P.A., Федорова И.М. и др. В журн.: Нейрохимия, 1997, Т. 14, Вып. 1, с. 27-32.

8. Бабижаев М.А., Ермакова В.Н., Семилетов Ю.А., Деев А.И. Na-ацетилкарнозин — природный гистидин-содержащий дипептид как антиоксидант для офтальмологического применения. В журн.: Биохимия, Т. 65, Вып. 5, 2000, с. 691-703.

9. З.Баженов Ю.И. Термогенез и мышечная деятельность при adanmaifuu к холоду. Л.: Наука, 1981, с. 105.

10. Бакулин A.B., Оганов B.C., Мансурова Л.А. Влияние 1-хлорметилфилатрона на биомеханику костной ткани в условиях гиподинамии. В жур.: «Доклады Академии Наук», 1994, № 6, с. 831-843.

11. Балаболкин М.И. Эндокринология. М.: Универсум паблишин, 1998, с. 540.

12. Банин В.В., Каминская Н.А. Клеточный цикл хондроцитов как показатель темпов формирования кости при гипокинезии. В сб.: «Эколого-физиологические проблемы адаптации». М.:, 1994, с.26.

13. Баранов В.М., Котов А.Н., Тихонов М.А. Гипокинезия: Дыхательные мышцы и аэробная работоспособность. Гипокинезия. Медицинские и психологические проблемы. М., 1997, с. 6.

14. Барнацкий В.Н. Морская болезнь. М.: Медицина, 1983, с. 144.

15. Бедненко B.C., Ступаков Г.П., Нестеров М.А., Мухин В.А. Развитие синдрома застойных паренхиматозных органов в условиях кратковременной гипокинезии. В журн.: Авиакосм, и эколог, мед., 1999, Т. 33, №3, с. 25-31.

16. Бейли Н. Статистические методы в биологии. М.: Мир, 1964.

17. Бекетов A.M., Скоромный Yi.K-Влияние антигистаминных средств на кровоснабжение головного мозга при разждражении вестибулярного аппарата. В журн.: Фармакол. и токсикол., 1983, № 4, с. 29-33.

18. Под ред. Покровского А. А. Биохимические методы исследований в клинике. М.: Медицина, 1969, с. 652.

19. Под ред. Северина Е.С. Биохимические основы патологических процессов. М.: Медицина, 2000, с. 304.

20. Бодо Г., Элкан К., Бенце Г. Влияние препарата «Юмекс» на развитие экспериментальной болезни движения. В журн., Косм, биол., 1989, № 3, с. 84.

21. Болдырев A.A. Биологическое значение и возможности применения в медицине. М.: Изд-во МГУ, 1998, с. 320.

22. Брянов И.И. Метод исследования устойчивости вестибулярного аппарата человека к кумуляции ускорений Кориолиса. В Военно -мед. журн.:, 1963, № 1 1, с. 54-56.

23. Вальдман A.B., Александровский Ю.А. Психофармакотерапия невротических расстройств. М.: Медицина, 1987, с. 450.

24. Васильев П.В., Глод Г.Д. Влияние длительной гипокинезии на течение патологических процессов у животных. В журн.: Авиокосм. и эколог, мед., 1999, Т. 33, № 6, с. 16-21.

25. Виноградов В.М., Бобков Ю.Г. Фармакологическая стратегия адаптации. В кн.: Фармакологическая регуляция состояний дезадаптации. М., 1986, с. 7-16.

26. Власов В.В. Реакция организма на внешние воздействия. Иркутск: Изд-во Иркут. Ун-та, 1994, 344 с.

27. Волжин А.И. Адаптивно-компенсаторные реакции при приспособлении к космическим полетам. В журн.: Авиокосм. и эколог, мед., 1995, № 2, с. 612.

28. Воробьев O.A., Зарицкий В.В. Межсенсорное взаимодействие как основа методов повышения устойчивости к укачиванию. Вестник Росс. АМН., 1996, №7, с. 48-52.

29. Воронина Т.А. Современные проблемы фармакологии ноотропов: состояние и перспективы. В журн.: Фармакол. и токсикол., 1991, Т.54, № 2, с.6-11.

30. Воячек В.И. Современное состояние вопроса о физиологии и клиники вестибулярного аппарата. В журн.: Ушных, нос. и горл. Болезней. 1927, №3-4, с. 121-248.

31. Гааль Э., Медьеши Г., Верецпеи JI. Электрофорез в разделении биологических макромолекул. М.: Мир, 1982, 448 с.

32. Галле P.P. Количественная оценка клинических проявлений болезни движения. В журн.: Косм, биол., 1981, № 3, с.72-75.

33. Галле P.P., Котовская А.Р., Николашин Г.Ф, Чук М.И. Медленновращающаяся система "Юпитер-2". В журн.: Авиакосм, и эколог, мед., 1995, Т.29, № 2, с .53-54.

34. Гаркави JI.X., Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С., Шихлярова А.И. Антистрессорные реакции и активационная терапия. Реакция активации как путь к здоровью через процессы саморегуляции. Екатеринбург: «Филантроп», 2002. 196 с.

35. Гаркави JI.X., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма. Изд-во Ростов. Универ.,1990, 224 с.

36. Герасимов К.В., Гофман В.Р. Методологическая основа изучения вестибулярных реакций. В Вестн Рос. АМН. 1996, № 5, с. 54-60.

37. Глазников J1.A., Янов Ю.К., Бутко Д.Ю., Щустов Е.Б. О фармакопрофилактике синдрома укачивания. В журн.: ушных, нос. и горл бол. 1992, №2. с. 31-36.

38. Гмуран В.Е. Теория вероятности и математическая статистика. М.: ВШ, 1999, 479 с.

39. Гомазков O.A. Пептиды в кардиологии. Биохимия. Физиология. Патология. Информ. Анализ. М.: МАТЕРИК АЛЬФА, 2000, 143 с.

40. Горгиладзе Г.И., Брянов И.И. Космическая болезнь движения. В журн.: Косм. биол. и авиакосм, мед. 1989, № 3, с .4-14.

41. Гречко А.Т. Физиологические механизмы адаптации и её фармакологическая коррекция «быстродействующими адаптогенами». Международ, мед. обзоры. 1994, Т.2, № 6, с. 330-333.

42. Грицук А.И., Данилова И.Г. Клетка для моделирования длительной гипокинезии у крыс. В журн.: Косм. Биол. и авиакосм. Мед. 1986, Т. 20, № 3, с. 75-78.

43. Грызунов Ю.А., Добрецов Г.Е. (под ред). Альбумин сыворотки крови в клинической медицине. М.: ИРИУС, 1994, Т 1, 226 с.

44. Грызунов Ю.А., Добрецов Г.Е. (под ред). Альбумин сыворотки крови в клинической медицине. М.: «ГЭОТАР», 1998, Т 2, 440 с.

45. Гублер Е.В., Генкин A.A. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. Л: Медицина. 1973, 141 с.

46. Гусев Е. И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001, 328 с.

47. Денисов С. Л., Сытник С.И., Лаиров И. А. Использование дискриминантных уравнений для индивидуальной оценки эффективности фитотерапии у летного состава. В журн.: Авиакосм. Эколог, мед., 1995, № 6, с. 68.

48. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга. М.: «Янус-К», 2003, 248 с.

49. Ингина В.А., Зорькина A.B., Косицин Я.В. // Адаптация к физическим нагрузкам после воздействия иммобилизационного стресса. Вестн. Рос. Акад. мед. наук, 1996, № 9, с. 18-20.

50. Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике. Минск. 2000, Т. 2, с. 209-211.

51. Каркищенко В.Н. Фармакологическая коррекция вестибуло-вегетативного синдрома при моделировании болезни движения. Дис. на соиск. уч. ст. к. м. н. М. 1998, с. 150.

52. Каркищенко H.H. Лекарственная профилактика. М.: Воентехлит, 2001, 752 с.

53. Каркищенко H.H. О требованиях к «идеальному» лекарственному средству профилактики космической болезни движения. В журн.: Косм, биол. и авиакос. мед. 1989, Т.23, № 6, с .33-36.

54. Каркищенко H.H. Психоунитропизм лекарственных веществ. М.: Медицина, 1993, 208 с.

55. Каркищенко H.H. Фармакологические основы терапии. М.: IMP-Медицина. 1996, 560 с.

56. Каркищенко H.H., Макляков Ю.С., Страдомский Б.В. Производные пиримидина: психотропные свойства и молекулярные механизмы центрального действия. В журн.: Фармакол. и токсикол. 1990, Т.53, № 4, с. 67-72.

57. Каркищенко H.H., Хайтин М.И., Страдомский Б.В. Основы клинической фармакологии. В кн.: Пиримидины. Ростов-на-Дону. 1985, 130с.

58. Каркищенко H.H., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фармакокинетика. Ростов-на-Дону. 2001, 384 с.

59. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография. М.: Мир, 1981, Т.1, 616 с.

60. Ковалев Г.В. Ноотропные средства. Волгоград, 1990, 368 с.

61. Коваленко Е.А., Туровский H.H. Гипокинезия. М.: Медицина, 1980, 320 с.

62. Козловский В.Л. Фармакологические свойства блокаторов кальциевых каналов и перспективы их применения в психиатрии и неврологии. В кн.: Неврология и психиатрия, 1994, № 2, с. 104-108

63. Комарова М.Н., Грызунов Ю.А. Строение молекулы альбумина и ее связывающих центров. В кн.: Альбумин сыворотки крови в клинической медицине. М.: «ГЭОТАР», 1998, 440 с.

64. Комендантов Г.Л. Воздушная болезнь. М.: Наука, 1965.

65. Комендантов Г.Л. Проблема ускорений в авиационной медицине. М.: Наука, 1989.

66. Комендантов Г.Л., Разсолов H.A. Болезнь движения. В кн.: Эколог физиол чел. М.: Наука, 1979, с. 194-239.

67. Комендантов Г.Л., Разсолов Н.А. Особенности стрессовых состояний у пилотов, актуальные проблемы стресса. Кишинев. 1976, с. 125-132.

68. Комиссаров И.В. Аллостерические модуляторы рецепторов новая мишень для конструирования лекарственных веществ. В журн.: Фармакол. и токсикол. 1990, Т.53, № 5, с. 3-7.

69. Комиссаров И.В., Абрамец И.И. Психофармакологические средства как регуляторы синаптической активности. В журн.: Экспер. и клин. фарм. 1994, Т.57, № 5, с. 45-50.

70. Корнева Е.А. Эволюция рефлекторной регуляции сердечной деятельности. М.: Медицина, 1965.

71. Краанвин C.B., Иосифов Т. Электрофизиологический анализ действия ноотропов. В кн.: Фармакология ноотропов. М., 1989, с. 53-57.

72. Крапивницкая Т.А., Разсолов H.A. Проблемы адаптации к профессиональным условиям пилотов с явлениями нейроциркуляторной дистании. В сб.: «Эколого-физиологические проблемы адаптации». М.:, 1994, с. 130.

73. Кулинский В.И. Рецептор-активные протекторы при различных экстремальных состояниях. В сб.: Фундамент, исслед. как основа создания лекарственных средств. М, 1995, с. 228.

74. Кулинский В.И., Суфианова Г.З., Медведева Т.Н., Михельсон Г.В. Церебропротекторы рецепторного действия при ишемии головного мозга. В сб.: «Человек и лекарство». М. 1996, с. 148.

75. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник./ Под ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987, с. 176.

76. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа. 1973, с. 343.

77. Лекарственные препараты в России'. Справочник Видаль. М. 2000, с. 355

78. Ли С.Е., Ситникова И.Г. Изменения тимуса крыс при длительной гипокинезии. В сб.: 7 Всес. конф. по физиол. Ашхабад. 1989, с. 181-182.

79. Лилли Р. Патогистологическая техника и практическая гистология. М.: Мир, 1969, 645 с.

80. Лобанова B.C. Клиническая нейрофизиология гипокинезии. М.: Медицина, 1986, 216 с.

81. Лобзин B.C., Михайленко A.A., Панов А.Г. Клиническая нейрофизиология и патология гипокинезии. М.: Медицина, 1978.

82. Лопухин Ю.М., Добрецов Г.Е., Грызунов Ю.А. Конформационные изменения молекулы альбумина: новый тип реакции на патологический процесс. В Бюл эксперим. биол. и мед.: 2000, Т. 130, №7, с. 4-8

83. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология. М.: Медицина, 1991. Т.2, 704 с.

84. Лукомская Н.Я., Никольская М.И. Изыскание лекарственных средств против укачивания. Л.: Наука. 1971, с 28.

85. Лысак В.Ф. Влияние кратковременной гипокинезии на устойчивость организма к воздействию стрессорных факторов. В сб.: «Стресс и адаптация». Кишинев. 1978, с. 128-129.

86. Малкин В.Б. Две катастрофы. В журн.: Медицина катастроф. М., 1992,2, с. 110-114

87. Малышенко Н.М., Елисеев A.B. Современные представления о механизмах взаимодействия ЦНС и гипофизарно-надпочечниковой системы в обычных условиях жизнедеятельности В журн.: Авиакосм, и эколог мед. 1993, Т. 27, №2, с. 12-21.

88. Манукян A.A., Акопян A.A. Липидная пероксидация и мозговой кровоток при гипокинезии В сб.: «Человек и лекарство», М., 1998, с. 133.

89. Маркарян С.С. К вопросу взаимодействия анализаторов и выраженности вестибулярных реакций на воздействие экстрараздражителей В кн.: Проблемы космической биологии. 1971, Т. 16, с. 76-93.

90. Маркин A.A., Журавлева O.A., Балашов О.И. Перекисное окисление липидов и активность диагностически значимых ферментов крови у крыс при 35-суточном вывешивании в антиортостатическом положении В журн.: Авиакос. и эколог, мед., 2000, Т. 34, № 4, с. 31-37

91. Маркова И.В., Неженцев М.В. Фармакология. С.-П.,1994, 452 с.

92. ЮО.Маурер Г. Диск-электрофорез. М.: Мир, 1971, 300 с.

93. Мационис А.Э., Повилайтите П.Е. Количественные параметры аксонсоматических синапсов при воздействии ДСИП и гипоксии. В бюлл. экспер. биол. мед., 1996, с.9-10.

94. Медицинские лабораторные технологии и диагностика: В справ.: Медицинские лабораторные технологии. Под ред. А.И. Карпищенко. Санкт-Петербург: 1999, с. 59-60.

95. ЮЗ.Меерсон Ф.З. Адаптация к стрессорным ситуациям и стресс лимитирующие системы. В кн.¡Физиология адаптационных процессов. М.: Наука, 1986. с. 521-631.

96. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. М.: Наука, 1981. 277 с.

97. Меерсон Ф.З. Стресс-лимитирующие системы и проблема защиты от аритмии. В журн.: Кардиология. 1987, № 7, с.5-12.

98. Юб.Меерсон Ф.З., Малышев И.Ю., Замотринский A.B. Двухфазный характер феномена адаптационной стабилизации структур в процессе длительной адаптации огранизма к стрессу. Бюл. эксперим. биол. и мед. 1993, № 10, с. 352-355.

99. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. М.: Медицина. 1988, 256 с.

100. Мельник И.А., Барановский П.В., Нестеренко Л.И. Новый способ оценки транспортной функции сывороточного альбумина. Лаб. дело. 1988, № 4, с.202-204.

101. Михайленко В.Г. Неоднозначность резистентности организмов. В кн.:Успехи соврем биол. 2002, Т. 122, №4, с. 334-341.

102. Ю.Михайлов В.В. Основы патологической физиологии. В кн.: Руководство для врачей. М. Медицина. 2001, 704 с.

103. Ш.Михайлов В.М. Гипокинезия как фактор риска в экстремальных условиях. В журн.: Авиакосм, и эколог, мед. 2001, Т. 35, № 2,с. 26-31.

104. Михайлович В.А., Игнатов Ю.Д. Болевой синдром. М.: Медицина. 1990, с.336 .

105. ПЗ.Мусил Я., Новокова О., Кунц К. Современная биохимия в схемах. М.:Мир. 1981, с.216.

106. Налетов C.B., Белецкий Э.А. Нейрохимические механизмы и фармакологические пути устранения рвоты при морской болезни. Военно-мед. журнал., 1998, № 9, с. 74-76.

107. Николаев А. Я. Биологическая химия. М.:МИА. 1998, 496 с.

108. Николова М., Тютюлкова Н. Влияние психотропных ноотропных средств и дилататоров мозговых сосудов на некоторые механизмы гипоксии мозга. В кн.: Фармакология ноотропов. М. 1989, с.

109. Николь Н., Альбрехт Р. Электронные таблицы EXCEL: Практ. пособ. М. ЭКОМ., 1996, 352 с.

110. Островская Р.У., Фирова Ф.А., Трофимов С.С. Стойкое последствие амнестического эффекта скополамина у крыс и его коррекция пирацетамом. Бюл. эксперим. биол. и мед. 1995, № 4, с. 372-374.

111. Панин JI.E. Энергетические аспекты адаптации. М.: Медицина. 1978, 192 с.

112. Панфёрова Н.Е. Гиподинамия и сердечно-сосудистая система. М.: Наука. 1977. 259 с.

113. Петков В. Д. Нейромедиаторные механизмы реализации действия ноотропных препаратов.В кн.: Фармакология ноотропов. М. 1989, с. 2025.

114. Пирс Э. Гистохимия. М.: Наука. 1962, 623 с.

115. Плохинский H.A. Биометрия. М. Изд. МГУ. 1970, 367 с.

116. Покровский A.A. (под ред.) Биохимические исследования в клинике. М. Медицина. 1969, 652 с.

117. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии. В кн.: «Актуальные проблемы патофизиологии. М. Медицина. 2001,с. 220-353.

118. Ракитский П.В. Биологическая статистика. Минск: ВШ. 1967.

119. Рахманкулова Г.М. Влияние иммобилизации на содержание катехоламинов, аскорбиновой кислоты и глюкозы в крови и органах крыс. В кн.: «Функции двигательного аппарата человека и животных». Казань. 1986, с. 109-119.

120. Ревский Ю.К., Глазников J1.A. Использование антигипоксантов для коррекции операторской работоспособности при вестибулярных нагрузках. В кн.: Фармакологическая регуляция состояний дезадаптации. М. 1986, с. 128136.

121. Саакян И.Р., Карапетян Т.Д., Саакян Г.Г. Митохондрии печени в реализации антигенного напряжения организма у крыс. В журн.: Вопросы мед химии. 2001, №2, с. 69-74.

122. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. М. Медицина. 1960, 254с.

123. Сергеев П.В., Шимановский H.JT. Реъ^епторы физиологически активных веществ. М. Медицина. 1987, 400 с.

124. Серенко Ю.Г. Профилактика укачивания лиц различных типов соматической конституции с помощью антигипоксантов. Военно-мед. Журн. 1992, № 10, с. 5-6.

125. Синичкин A.A. Сывороточный альбумин как биополиантиоксидант В кн.: Биоантиоксидант. Томск. 2000, с. 19.

126. Склют И.А., Лихачев С.А. Системный подход к изучению вестибулярной функции. В журн.: ушных, нос., и горл. бол. 1989, № 5, с. 19-26.

127. Скоромный H.A., Бекетов А.И. Изменения центральной гемодинамики под влиянием пирацетама и фенибута при укачивании. В журн.: Фармакол. и токсикол. 1991, № 2, с.21-23.

128. Скоромный H.A. Влияние эфедрина на кровоснабжение и кислородный реэюим головного мозга при укачивании. В журн.: Фармакол. и токсикол. 1987, №2, с. 93-97.

129. Скоупс Р. Методы очистки белков. М. Мир. 1985, 358 с.

130. Смирнов A.B. Психомоторные стимуляторы как средства повышения работоспособности. В журн./Фармакол. и токсикол. 1990, Т.53, №4, с. 72-77.

131. Смирнов К.В. Пищеварение и гипокинезия. М., 1990.

132. Созонова И.В. Фармакологическая коррекция некоторых нейрохимических механизмов вестибулярного стресса и адаптация к нему. Дис. на соиск. уч. ст. к. б. н. Ростов-на-Дону. 1999, с. 162.

133. Солодовник Ф.А. К вопросу о подверженности человека болезни движения. В журн.: Вест, оториноларинголог. 1978, № 4, с. 59-63.

134. Сорохтин Г.Н. Дефицит возбуждения. В кн.: Проблемы космической биологии. М. Наука. 1969, Т. 13, с. 24-34.

135. Спицин В.Б., Шнейдер Ю.В. Изучение полиморфизма в экскреции ß-аминомасляной кислоты. В журн.: Вопросы антропологии. 1979, Т. 63, с. 65-73.

136. Стальная И.Д., Горишвили Т.Г. Метод определения малонового диалъдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты. В кн.: Современные методы в биохимии. М. Медицина. 1977, с. 66-68.

137. Старк Дж. Гелъ-электрофоретические приборы и наборы химреактивов. «Медимпекс». Венгрия. 1975, с. 50.

138. Стейн Т.Р., Ларина И.М., Лескив М.Дж., Шлутер М.Д. Обмен белка во время и после длительного космического полета. В журн.: Авиокосм. и эколог. Мед. 2000, Т. 34, № 3, с. 12-16.

139. Страдомский Б.В. О роли эндогенных пирымидинов как модуляторов психоэмоционального статуса человека и животных. Автореф. дис. д. б. н. Москва. 1992, 36 с.

140. Страдомский Б.В. Психотропные свойства эндогенных производных пиримидина. Автореф. дис. к. б. н. Москва. 1987, 22 с.

141. Строев Е.А. Биологическая химия. М. ВШ. 1986, с. 70-77.

142. Судаков K.B. Нейрохимическая природа «застойного» возбуэюдения в структурах люзга при эмоциональном стрессе. В журн.: Патол. физиол. и эксперимент, терапия. 1995, № 1, с.3-8.

143. Судаков К.В. Системная интеграция функций человека: новые подходы к диагностике и коррекции стрессорных состояний. Вестник АМН. 1996, № 6, С. 15-25.

144. Сурганова JI.A. В естибуло-мозжечковый контроль механизма адаптивных межорганных рефлекторных реакций при радиальном ускорении у молодых и зрелых животных. Минск. 1989, 44 с.

145. Тараканов A.B. Фармакологическая регуляция стресс-лимитирующих антиноцицептивных систем организма в аспекте психоунитропизма. Автореф. дис. д. м. н. Москва. 1994, 44с.

146. Тараканов A.B., Каркищенко В.Н., Созонова И.В. Рецепторная регуляция адаптивного ответа организма как основа профилактики болезни движения. В сб.: «Человек и лекарство». Москва. 1996, с. 290.

147. Тигранян P.A. Гормонально-метаболический статус организма при экстремальных воздействиях. М. Наука. 1990, 288 с.

148. Тигранян P.A. Метаболические аспекты проблемы стресса в космическом полете. В журн.: Проблемы космической биологии. М. 1985, Т. 52, 221 с.

149. Тизул А .Я. Основные клинико-неврологические синдромы длительной гипокинезии. В журн.: Авиакосм, и эколог мед. 1999, Т. 33, № 3. С. 9-12.

150. Титов В.Н. Альбумин, транспорт насыщенных жирных кислот и метаболический стресс-синдром. В журн.: Клин. лаб. диагн. 1999, № 4, с. 3-11.

151. Ткаченко Б.И. Основы физиологии человека. М. 1994, Т. 2.

152. Троицкий Г.В. Дефектные белки. В кн.: Постсинтетические модификации. Киев, 1991, 250 с.

153. Тюлина О.В., Стволинский с.Л., Каган В.Е., Болдырев A.A. Влияние карнозина и его природных производных на хемилюминисценцию лейкоцитов, активированных BaSO4. Нейрохимия. Т. 12, Вып. 1, 1995, с. 46-51.

154. Уайт А., Хендлер Р., Смит Э., Леман И. Основы биохимии. М.: Мир, 1981, Т.З.

155. Ухтомский A.A. Доминанта. М. Наука. 1966, 273 с.

156. Федоров И.В. Биохимические основы патогенеза гипокинезии. В сб.: «Изменение метаболизма у животных при гипокинезии». Ярославль. 1984, 273 с.

157. Федоров И.В. Гиподинамия и гормональная активность. В журн.: Косм, биол. и мед. 1971.- № 4.- с. 59-61

158. Федоров И.В. О динамике изменений белкового обмена у крыс в течение длительной гипокинезии. В журн.: Косм, биолог, и мед. 1980, № 3. с. 18-21.

159. Филлипович Ю.Б., Егорова Т.А., Севастьянова Г.А. Практикум по общей биохимии. М. Просвещение. 1982, 311с.

160. Фишер A.A. Статистические методы для исследователей. М. 1958.

161. Фишер Г.Д., Вистман К., Рудольф Э., Шмидт И. Ноотропные средства при церебральной гипоксии. В кн.: Фармакология ноотропов. М. 1989, с. 61-1 А.

162. Фоломеев В.Ф. Фотометрический ультрамикрометод количественного определения сульфгидрильных групп белка и небелковых соединений крови. В журн.: Лабораторное дело. 1981, №1. с. 33-35.

163. Фурдуй Ф.И. Физиологические механизмы стресса и адаптации при остром действии стресс-факторов. Кишинев 1986, 234 с.

164. Харкевич Д.А. Фармакология. Учебник. М. Медицина. 1993, 544 с.

165. Хасина Э.И., Кириллов О.И. Стрессовые механизмы гипокинезии. Владивосток. 1987.

166. Хилов К.Л. Кора головного мозга в функции вестибулярного анализатора. М. Медицина. 1952, с.83.

167. Хилов К.Л. Функция органа равновесия и болезнь передвижения. Л. Медицина. 1969, 280 с.

168. Ходякова A.B. Иммунобиологические свойства рекомбинантного протимозина-альфа человека. Авт. дисс. к.м.н. Москва. 2000.

169. Хоронько В.В., Макляков Ю.С. Современные лекарственные средства. Свойства, показания и противопоказания. Ростов-на-Дону. 1998, 608 с.

170. Хоронько В.В., Макляков Ю.С. Современные лекарственные средства. Свойства, показания и противопоказания. Ростов-на-Дону. 2003, 736 с.

171. Хочачка П., Семеро Дж. Биохимическая адаптация. М. Мир, 1988, 568 с.

172. Чёгер С.П. Транспортная функция сывороточного альбумина. Изд.-во Академии Румыния, 1975, с. 64-65).

173. Черешнев В.А., Юшков Б.Г. Патофизиология. М. Вече, 2001, 704 с.

174. Шашков B.C. Фармакологическая регуляция физиологических функций в космической медицине. Фармакол. и токсикол. 1990, Т. 53, № 1., с. 5-10.

175. Шашков B.C., Айзиков Г.С., Яснецов В.В. Болезнь двиэюения. М, 1994,278 с.

176. Шашков B.C., Сабаев В.В., Ильина C.JL, Галле P.P. Проблема лекарственной профилактики синдрома укачивания. В журн.: Фармакол. и токсикол. 1987,Т.50, № 3, с. 5-20.

177. Шашков B.C. Фармакологические средства профилактики и купирования синдрома укачивания. В сб.: «Человек и лекарство», Москва, 1992, с. 361.

178. Шелковникрв С.А. Новые данные о гетерогенности мускариновых холинорецепторов. В кн.: Гетерогенность мускариновых холинорецепторов. М. 1991, с. 3-83.

179. Шидловская Т.Е. Перекисное окисление липидов при гипокинезии и атерогенной диете. В сб.: «Изменение метаболизма у животных при гипокинезии». Ярославль, 1984. с. 44-55.

180. Щиголев .М. Математическая обработка наблюдений. М. Наука. 1969, 376 с.

181. Юргенс И.Л., Кириллов О.И. Морфологические изменения надпочечников крыс при гипокинезии. В журн.: «Космическая биология и медицина», 1972, № 4. с. 46.

182. Ярилин A.A. Основы иммунологии. М. Медицина. 1999, 608 с.

183. Ярилин A.A., Добротина H.A. Введение в современную иммунологию.

184. Нижний Новгород. 1997, 238 с.

185. Яснецов .В., Шашков B.C. Нейрохимические и фармакотерапевтическиеаспекты болезни движения. М. 1993, 164 с.

186. Aghajanian G.K., Wang Y. Y. Pertussis toxin blocks the outward current evoked by opiate and a 2-agonists in locus coeruleus neurons // Brain Res., 1986, v. 371,2, P. 390-394.

187. Allolio B. Neurotransmitter und Regulation der Hypophysenvorderlappenfunktion // Endokrinol.-Inf., 1990, v. 14, 1, P. 24 -25.

188. Amabeoku G., Chikuni O., Bwakura E. Aminobutyric acid mediation of the anticonvulsant effect of Clonidine on pentylenetetrazol-induced seizures in mice // Pharmacol. Res., 1994, v. 29, 3, P. 273 280.

189. Angel I., Niddam R., Langer S.Z. Involvement of a 2-adrenergic receptor subtypes in hyperglycemia // J. Pharmacol. Exp. Ther., 1990, v. 254, 3, P. 877 882.

190. Arce Y., Lima L., Lois N., Tresquerres J.A.F. et al. Clonidine inhibits hypothalamic somatostatin release in humans // Neuroendocrinology, 1990, 52, 1,P. 119.

191. Atlas D. Molecular and physiological properties of clonidine-displacing substance //Ann. N.-Y. Acad. Sei., 1995, v. 763, P. 314 324.

192. Baranowska В., Wasilewska-Dziubinska E., Radzikowska M. et al. Impaired response of atrial natriuretic peptide to acute water load in obesity and in anorexia nervosa //Eur. J. Endocrinol., 1995, v. 132, 2, P. 147 -151.

193. Barkve T.I. Langseth-Manrique K.; Bredescn J.E; Gjesdal K. Increased uptake of transdermal glyceryl trinitrate during physical exercise and during high ambient temperature. Am Heart J, 112, 537-541, 1986.

194. Barnes N.M., Costall B., Naylor R.J., Ittersall F.D. Identification of 5-HT3 recognition sites in the ferret area posterma// J. Pharm., Pharmacol., 1988, v. 40, P. 586-588.

195. Baumann G., Loher U., Felix S.B. et al. Deleterious effects of cimetidine in the presence of histamine on coronary circulation // Res. Exp. Med., 1982, v. 180, 3,P. 209-213.

196. Behl C. Antioxidants lipid peroxidation// Progr. Neurobiol., 1998, v.57, P. 301-323.

197. Beleslin D.B., Strbac M., Jovanovic-Micic et al. Area posterma: cholinergic and noradrenergic regulation of emesis. A new concept// Arch. Int. Physiol, biochim., 1989, v. 97, P. 107 - 115.

198. Bernini G. et al. Cortisol immunoassay. J. Endocrinol, invest., 1994, 17, 799.

199. Bloom F.E., Hoffer B.I., Siggins G.R. Studies on norepinephrine-containing ajferents to Purkinje cells of rat cerebellum. Localization of the fibers and their synapses // Brain Res., 1971, v. 25, P. 501 — 521.

200. Bricca G., Greney H., Zhang J., Dontenwill M. et al. Human brain imidazoline receptors: further characterization with 3H.clonidine // Eur. J. Pharmacol., 1994, v. 266, 1, P. 25 33.

201. Bricca G., Zhang J.,Greney H., Dontenwill M. et al. Relevance of the use of 3HJ- clonidine to identify imidazoline receptors in the rabbit brainstem //Brit. J. Pharmacol., 1993, v. 110, 4, P. 1537 1543.

202. Brizze K.R. Ordy J.M., Mehler W.R. The central nervous connections involved in the vomiting reflex// Nausea and Vomiting: Mechanisms and Treatment., 1986, P. 31-55.

203. Bruni J.F., Hawkins R.L., Yen S.S.C. Serotoninergic mechanism in the control of endorphin and ACTH release in male rats // Life Sci., 1982, v. 30, 15, P. 1247 1254.

204. Burford G.D., Jones C.W., Pickering B.T. Biochem. J., 1971, 124 809.

205. Campbell G. Cotransmission // Annu. Rev. Pharmacol, and Toxicol., v. 27, Palo Alto, Calif., 1987, P. 51 70.

206. Carpenter D.O., Briggs D.B., Knox A.P., Strominger N. Excitation of area postrema neurons by transmitters, peptides and cyclic nucleotides// J. Neurophysiol., 1988, v. 59, 2, P. 358-369.

207. Chen M., Lee J., Huang B.S., Grekin R.J. et al. Clonidine and morphine increase atrial natriuretic peptide secretion in anesthetized rats // Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1989, v. 191, 3, P. 299 303.

208. Chen Z., Zhang J., Stamler J.S. Identification of the enzymatic mechanism of nitroglycerin bioactivation. Drug metab.dispos., 11, 2002, v.99, 12, P. 8306-8311.

209. Chong S., Fung H.L. Thiol-mediated catalysis of nitroglycerin degradation by serum proteins. Increase in metabolism was not accompanied by S-nitrosothiol production. Drug Metab. dispos, v. 18, 1, p. 61-67, 1990.

210. Co wings P.S., Toscano W.B. The relationship of motionsickness suspectibility to learned autonomic control for symptom suppression// Aviat. Space Environ. Med., 1982, v. 53, 6, P. 570 575.

211. Crampton G.H., Lucot J.B. // Aviat. Space Environ. Med., 1985, v. 56, P. 462-465.

212. D'Ascanio P., Horn E., Pompeiano O. et al. Injections of a -adrenergic antagonist in pontine reticular structures modify the gain of vestibulospinal reflexes in decerebrate cats//Arch. Ital. Biol., 1989, v. 127, 4, P. 275 303.

213. Destee A. Peptides morphino-mimetiques et voies dopaminergiques // LARC med., 1981, v. 1, 3, P. 53 54, 57 - 58.

214. Dettmar P.W., Smeaton L.A. The regulation of gastric acid secretion in the rat in vivo; A role for 2-adrenoceptors ?// Brit. J. Pharmacol., 1985, v. 85, P. 319.

215. Evans R.G., Haynes J.M. 2-Adrenoceptor- and imidazoline-preferring binding sites in the dog kidney //Annals N.-Y. Acad. Sei., 1995, v. 763, P. 357 360.

216. Feng Q.P., Carlsson S., Thoren P., Hedner T. Effects of Clonidine on renal sym-pathetic nerve activity, natriuresis and diuresis in chronic congestive heart failure rats //J. Pharmacol, and Exp. Ther., 1992, v. 261, 3, P. 1129- 1135.

217. Fisher L.A. Corticotropin-releasing factor: Endocrine and autonomic integration of responses to stress // Trends Pharmacol. Sei., 1989, v. 10, 5, P. 189-193.

218. Fornai F., Alessandri M., Fascetti F. et al. Clonidine suppresses 1-methyl-4-phe-nyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine-induced reductions of striatal dopamine and tyrosi-ne hydroxylase activity in mice //J. Neurochem., 1995, v. 65, 2, P. 704 709.

219. Foster J.F. // Albumin: Structure, Functions and Uses/ Eds. V.M. Rosenour et al., Oxford, 1992, P. 53-87.

220. Fox R.A., Dauton N.G. Conditioned feeding suppression in rats produced by cross-coupled and simple motions// Aviat. Space Environ. Med., 1982, v. 53, 3, P. 218-220.

221. Garbarg M., Trung Tuong M.D., Gros C. et al. Effects of histamine H3-receptor ligands on various biochemical indices of histaminergic neuron activity in rat brain //Eur. J. Pharmacol., 1989, v. 164, 1-2, P. 1-11.

222. Genazzani A.R., Petraglia F., Facchinetti F. et al. Evidences for a dopamine-regulated peripheral source of circulating endorphin // J. Clin. Endocrinol, and Metab., 1988, v. 66, 2, P. 279 282.

223. Gil-Ad I., Laron Z., Koch Y. Effect of acute and chronic administration of Clonidine on hypothalamic content of growth hormone-releasing hormone and somatostatin in the rat //J. Endocrinol., 1991, v. 131, 3, P. 381 385.

224. Giros B. Le troisième reeepteur de la dopamine Une nouvelle cible d'action des neuroleptiques //Pathol. Biol., 1991, v. 39, 4, P. 252 254.

225. Giurgea C.E., Moegersoons F.E., Evzaerd A.C. A GABA-related hypothesis on the mechanism of action of the antimotion sickness drugs // Arch. Int. Pharmaco-dyn., 1967, v. 166, P. 238 251.

226. Gjedal K.; Klemsdal T.O, Rykke E.O.; Bredesen J.E. Transdermal nitrate therapy: bioavailability during exercise increases transiently after the daily change of patch. Br. J. Clin Pharmacol, 51, 560 562, 1991.

227. Gross P.M., Harper A.M., Teasdale G.M. Intraarterial histamine increases cerebrovascular permeability by stimulation of H2-receptors // J. Physiol. (Gr.Brit.), 1980, v. 308, P. 108 109.

228. Harden T.K., Tanner L.I., Martin M.W. et al. Characteristics of two biochemical responses to stimulation of muscarinic cholinergic receptors // Trends Pharmacol. Sci., 1986, v. 7, P. 14-18.

229. Hashimoto M., Takeda A., Hsu L.J., Takenouchi T., Maslian E. //J. Biol. Chem., 1999, 8, 274(41), 28849-28852.

230. He B., Chen D.G. Possible involvement of atrial natriuretic factor and vasopressin in antihypertensive mechanism of clonidine in humans //Acta Pharmacol. Sin., 1993, v. 14, 3, P. 283 285.

231. Holling H.E., McArdle B., Trotter W.R. Prevention of seasideness by drug //Lancet, 1944, v. 1, P. 127 129.

232. Holopainen I., Enkvist M.O.K., Akerman K.E.O. Glutamate receptor agonists increase intracellular Ca2+ independently of voltagegated Ca2+ channels in rat cerebellar granule cells //Neurosci. Lett., 1989, v. 98, P. 57 -62.

233. Huang W., Lee D., Yang Z. et al. Plasticity of adrenoceptor responsiveness on irANP secretion and pro-ANP mRNA expression inhypothalamic neuron cultures: modulation by dexamethasone //Endocrinology, 1992, v. 131, 3, P. 1562- 1564.

234. Ichinose M., Barnes P.J. Inhibitory histamine H3-receptors on cholinergic nerves in human airways //Eur. J. Pharmacol., 1989, v. 163, 2 -3, P. 383 386.

235. Iida M., Miyazaki I., Tanaka K., Kabuto H., Iwata-Ichikawa E., Ogava N. Brain Res.,1999, 14, 838(1-2), 51-59.

236. Jajn A.P., Kirsten E.B., Wang S.C. Effects of belladonna alkaloids on vestibular nucleus of the cats // Am. J. Physiol., 1970, v. 219, P. 1248 -1255.

237. Janowsky D.S., Risch S.C. Cholinomimetic and anticholinergic drugs used to investigate and acetylcholine hypothesis of affective of disorders and stress//Drug Dev. Res., 1984, v. 4, P. 125-142.

238. Jones M.T., Hillhouse E.W., Burden J. Neurotransmitter regulation of corticotropin-releasing factor in vitro // Ann. NY. Acad Press., 1977, v. 297, P. 536.

239. Kamisaki Y., Hamada T., Maeda K., Ishimura M. et al. Presynaptic 2-adrenoceptors inhibit glutamate release from rat spinal cord synaptosomes //J. Neuro-chem., 1993, v. 60, 2, P. 522 526.

240. Kaniucki M.D., Stefano F.E., Perec C.J. Clonidine inhibits salivary secretion by activation of postsynaptic receptors // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1984, v. 326, 4, P. 313 316.

241. Kirsten E.B., Sharma J.N. Characteristics and response differences to iontophoretically applied norepinephrine, d-amphetamine and acetylcholine on neurons in the medial and lateral vestibular nuclei of the cat // Brain Res., 1976, v. Ill, P. 77-99.

242. Kirsten E.B., Sharma J.N. Microiontophoresis of acetylcholine, histamine and their antagonists on neurones in the medial and lateral vestibular nuclei of the cat //Neuropharmacology, 1976, v. 15, 743 753.

243. Klemsdal TO; Gjesdal K; Bredescn J.I. Heating and cooling of the nitroglycerin patch application area modify the plasma level of nitroglycerin. Eur J Clin Pharmacol., 43, 625 628, 1992.

244. Kobinger W. Drugs as tools in research on adrenoceptors // Naunyn-Schmiede-berg's Arch. Pharmacol., 1986, v. 322, 2, P. 113 123.

245. Kohl R.L. Sensory conflict theory of space motion sickness: an anatomical loca-tion for the neuroconflict // Aviat. Space Environ. Med., 1983, v. 54, P. 464-465.

246. Kohl R.L., Homick J.L. Motion Sickness: a modulatory role for the central cholinergic nervous system// Neurosci. Biobehav. Rev., 1983, v. 7, P. 73-85.

247. Kono M., Morita S., Hayashi T., Saitoh M. et al. The effects of intravenous clo-nidine on regional myocardial function in a canine model of regional myocardial ischemia // Anesthesia and Analgesia, 1994, v. 78, 6, P. 1047 1052.

248. Lathers C.M., Charles J.B., Bungo M.W. Pharmacology in space. Part 2. Cont-rolling motion sickness // Trends Pharmacol. Sci., 1989, v. 10, 6, P. 243 -250.

249. Lechleiter J., Peralta E., Clapham D. Diverse functions of muscarinic acetylcho-line receptor subtypes // Trends Pharmacol. Sci., 1989, v. 10, P. 34-38.

250. Levis M.R., Gallagher J.P., Nakamura J. et al. Histamine HI and H2 mechanisms may modulate motion sickness development // Abstr. Ann. Sci. Meet. Of Aerospace Medical Assoc., Las-Vegas, Hilton, 56, 1987.

251. Levy R.A., Jones O.R., Carlson H. Biofeedback rehabilitation of airsick aircrew// Aviat. Space Environ. Med., 1981, v. 52, P. 118 121.

252. Lima L., Arce V., Diaz M.J. et al. Clonidine pretreatment modifies the growth hormrne secretory pattern induced by shorttern continuous GRF infusion in normal man//CYm. Endocrinol., 1991, v. 35, 2, P. 129 135.

253. Loiacono R.E., Story D.F. Effect of a-adrenoreceptor agonists and antagonists on cholinergic transmission in guineapig isolated atria // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1986, v. 334, 1, P. 40 47.

254. Lomax P., Green M.D. Histamine II Body Temp.: Regul., Drug Eff., and Ther. Implications, New York Basel, 1979, P. 289 304.

255. Love S. Oxidative stress in brain ischemia // Brain pathall., 1999, 9(1), P. 119-133.

256. Luca JR L.A. De, Franci C.R., Saad W.A. et al. Natriuresis induced by choli-nergic stimulation of the locus coeruleus in the rat // Physiol, and Behav, 1990, v. 47, 4, P. 605 610.

257. Lysenko A., Uskova N., Matsionis A., Povilaitite P. The role ofDSIP in calpaine activity regulation // Neurochemistry: cellular, molecular and clinic aspects.-eds. Teelken and Korf. Plenum Press., 1997, P. 419 422.

258. MacLennan A.J., Drugan R.C., Maier S.F. Long-term stress-induced analgesia blocked by scopolamine // Psychopharmacology, 1983, v. 80, 3, P. 267-268.

259. Massala A., Satta G., Alagna S. et al. Effect of clonidine on stress-induced cor-tisol release in man during surgery // Pharmacol. Res. Commun, 1985, v. 17, 3, P. 293 298.

260. Matsuoka J., Domino E.F. Cholinergic mechanisms in the cat vestibular system /^Neuropharmacology, 1975, v. 14, P. 201 210.

261. Maugeri S., Ferre J.P., Intorre L. et al. Effects of medetomidine on intestinal and colonic motility in the dog // J. Vet. Pharmacol, and Ther., 1994, v. 17,2, P. 148- 154.

262. Mazza E., Ghigo E., Bellone J. et al. Effects of a- and /?-adrenergic agonists and antagonists on growth hormone secretion in man//Endocrinol, exp., 1990, v. 24, 1-2, P. 211-219.

263. McNeill J.H. Cardiac effects of histamine // Trav. Soc. Pharm. Montpellier., 1981, v. 41, 3, P. 187 192.

264. McQueen J.K. Classical transmitters and neuromodulators // Transmitter Mol. Brain, 1, 2, Berlin etc., 1987, P. 7 16.

265. Meana J.J., Herrera-Marschitz M., Goiny M. In vivo modulation of norepinep-hrine and glutamate release through imidazoline receptors in the rat central nervous system // Ann. N.-Y. Acad. Sci., 1995, v. 763, P. 490 -493.

266. Mendzeritskaya L., Matsionis A., Pavloc T., Povilaitite P. Comparative analysis of morphological and junctional reactions of sensomotor cortex synapses to Hypoxic and Hyperoxic exposures in rats// Hypoxia Medical J., 1997, 1,P. 7- 10.

267. Miyazaki M., Nazarali A.J., Boisvert D.P. et al. Inhibition of ischemia-induced brain catecholamine alterations by clonidine // Brain Res. Bull., 1989, v. 22, 2, P. 207-211.

268. Miyoshi R., Kito S., Shimoyama M. Quantitative autoradiographic localization of the Ml and M2 subtypes of muscarinic acetylcholine receptors in the monkey brain // Jap. J. Pharmacol., 1989, v. 51, 2, P. 247 -255.

269. Moens J., Burford J.D. A simple method of neurosecretory products after polyacrylamide gel electrophoresis //Anal. Biochem., 1973, 51, 2, P. 466 -469.

270. Money K.E. Motion sickness//Physiological Reviews., 1970, v. 50, 1, P. 1-39.

271. Moore K.E., Demarest K.T., Johnston C.A. et al. Pharmacological and endocrinological manipulations of tuberoinfundibular and tuberohypophyseal dopaminer-gic neurons // Neuroact. Drugs. Endocrinol., Amsterdam, 1980, P. 109 121.

272. Morita M., Takeda N., Kubo T. et al. // ORL, 1988, v. 50, P. 188 192.

273. Mory G., Tesson F., Combes-George M. et al. Evidence for a role for imidazo-line II binding site in rat brown adipocytes // Ann. N.Y. Acad. Sci., 1995, v. 763, P. 398-400.

274. Mulder G.J. Jieb. Ann., 1838, 28, P. 73 82.

275. Nagata M., Osumi Y. Central a 2-adrenoceptor-mediated inhibition of gastric motility in rats// Jap. J. Pharmacol., 1993, v. 62, 3, P. 329 330.

276. Nakashima E, Noonan PK, Benet LZ. Transdermal bioavailability and first-pass skin metabolism; preliminary evaluation with nitroglycerin. J Pharmacokinet Biopharm., 1987, 15(4), 423 37.s

277. Niddam R., Angel I., Bidet S. Et al. Pharmacological characterization of a 2-adrenergic receptor subtype involved in the release of insulin from isolated pancre-atic islets //J. Pharmacol, and Exp. Ther., 1990, v. 254, 3, P. 883 887.

278. Nomura Y., Nishiyama N., Saito H. et al. Role of cholinergic neurotransmissi-on in the amygdala on performanced of passive avoidance learning in mice //Biol, and Pharm. Bull., 1994, v. 17, 4, P. 490 494.

279. Noonan PK, Benet LZ. The bioavailability of oral nitroglycerin. J Pharm Sci., 1986, 75(3), 241 -3.

280. Noonan PK, Gonzalez MA, Ruggirello D, Tomlinson J, Babcock-Atkinson E, Ray M, Golub A, Cohen A. Relative bioavailability of a new transdermal nitroglycerin delivery system. J Pharm Sci., 1986, 75(7), 688 -91.

281. Noonan PK, Williams RL, Benet LZ. Dose dependent pharmacokinetics of nitroglycerin after multiple intravenous infusions in healthy volunteers. J Pharmacokinet Biopharm., 1985, 13(2), 143-57.

282. Nowak J.Z. Depolarisation-evoked release of dopamine and histamine from bra-in tissue and studies on presynaptic dopamine-histamine interaction //Pol. J. Phar-macol. and Pharm., 1985, v. 37, 3, P. 359 381.

283. Ohara-Imaizumi M., Kumakura K. Effects of imidazole compounds on cate-cholamine release in adrenal chromaffin cells //Cell, and Molecul. Neurobiol., 1992, v. 12, 3, P. 273 283.

284. Peters Jr. Th. Serum albumin //Advances in protein chemistry, 1985, v. 37, P. 161 -245.

285. Ping H.X., Wu H.Q., Liu G.Q. Modulation of neuronal activity of locus coeruleus in rats induced by excitatory amino acids II Acta pharmacol. Sin., 1990, v. 11,3, P. 193- 195.

286. Radin M.J., Jenkins J.E., McCune S.A. et al. Effects of enalapril and Clonidine on glomerular structure, function, and atrial natriuretic peptide receptors in SHHF/Mcc-cp rats. // J. Cardiovascul. Pharmacol., 1992, v. 19, 3, p. 464 472.

287. Raiteri M., Marchi M., Costi A. et al. Endogenous aspartate release in the rat hippocampus is inhibited by M2 «cardiac» muscarinic receptors. II Eur. J. Pharmacol., 1990, v. 177, 3, P. 181 187.

288. Redmond D.E.Jr., Huang Y.H. Current concepts. II New evidence for a locus coeruleus norepinephrine connection with anxiety. I I Life Sei., 1979, v. 25,26. P. 2149-2162.

289. Reid J.L., Panfilov V., MacPhee G. Et al. Clinical pharmacology of drugs acting on imidazoline and adrenergic receptors. Studies with Clonidine, moxonidine, ril-menidine, and atenolol. //Ann. N.-Y. Acad. Sei., 1995, v. 763, P. 673-678.

290. Reis D.J., Li G., Regunathan S. Endogenous ligands of imidazoline receptors: classic and immunoreactive clonidine-displacing substance and agmatine. // Ann. N.-Y. Acad. Sei., 1995, v. 763, P. 295 313.

291. Reis D.J., Regunathan S., Meeley M.P. Imidazole receptors and clonidine-displacing substance in relationship to control of blood pressure, neuroprotection and adrenomedullary secretion. II Amer. J. Hypertens., 1992, v. 5, 2, P. 51-57.

292. Remy D.C., Martin Gr.E. Antipsychotic agents and dopamine agonists. II Annu. Repts. Med. Chem., v. 15. N Y, 1980, P. 12 21.

293. Ricci D., Taira C.A. Imidazoline and adrenoceptor involvement in cardiovascular responses to Clonidine in sham and sinoaortic denervated rats. II Ann. N.-Y. Acad. Sei., 1995, v. 763, P. 570 572.

294. Robinson S.E., Malthe-Sorenssen D., Nood P.L. et al. Dopaminergic control of the septal-hippocampal cholinergic pathway. II J. Pharmacol. Exp. Ther., 1979, v. 208, P. 476 479.

295. Rush D.K. Scopolamine amnesia of passive avoidance: A deficit of information acquisition. II Behav. end Neural Biol., 1988, v. 50, 3, P. 255 -274.

296. Salvatierra A.T., Berry S.D. Scopolamine disruption of septo-hippocampal activity and classical conditioning. II Behav. Neurosci. 1989, v. 103, 4, P. 715-721.

297. Saunier C.F., Akaoka H., de La Chapelle B. et al. Activation of brain noradrenergic neurons during recovery from halothane anesthesia. Persistence of phasic activation after Clonidine. II Anesthesiology, 1993, v. 79, 5, P. 1072-1082.

298. Scheinin M., MacDonald E. An introduction to the pharmacology of a-adrenoceptors in the central nervous system. II Acta vet. Scand, 1989, v. 30, 85, P. 11-19.

299. Schwartz J.-C., Agid Y., Bouthenet M.-L. et al. Neurochemical. Investigations into the human area postrema. II Nausea end Vomiting: Mechanisms end Treatment. Berlin, 1986, P. 18 30.

300. Schwartz J.-C., Arrang J.-M., Garbarg M. et al. Three classes of histamine receptors in brain: targets for novel drugs? II Innov. Approach. Drug Res. 3rd Noordwijkerhout Symp. Med. Chem. Amsterdam, 1986, P. 73 89.

301. Schwartz J.-C., Barbin G., Tuong M.D.T. et al. Pharmacology and biochemistry of histamine receptors in brain. II Psychopharmacol. end Biochem. Neurotransmitter Receptors. N Y, 1980, P. 279 300.

302. Schworer H., Munke H., Stockmann F. et al. Treatment of diarrhea in carcinoid syndrome with ondansetron, tropisetron and Clonidine. II Amer. J. Gastroenterol., 1995, v. 90, 4, P. 645 648.

303. Seidel W.F., Maze M., Dement W.C. et al. a-adrenergic modulation of sleep: time-of day-dependent pharmacodynamic profiles of dexmedetomidine and Clonidine in the rat. IIJ. Pharmacol, end Exp. Ther., 1995, v. 275, 1,P. 263-273.

304. Shimazu S., Katsuki H., Akaike A. Massive Mitochondrial Degeneration in motor neurons triggers the onest of Amyitrophic Lateral Sclerosis in Mice Expressing a Mutant SOD 1.II The J. of Neurisci, 1998, 18(19), P 3241.

305. Shojaku H., Watanabe J., Ito M. et al. Effect of Transdermally Administered Scopolamine of the vestibular system in humans. II Acta oto-laryngol., 1993, 504, P. 41 45.

306. Shouse M.N., Bier M.,Langer J. et al. The a-2-agonist Clonidine suppresses seizures, whereas the ß-2-antagonist idazoxan promotes seizures a microinfiision study in amygdala-kindled kittens. II Brain Res., 1994, v. 648, 2, P. 352 356.

307. Slowinska-Srzednica J., Zgliczynski S., Soszynski P. et al. Effect of Clonidine on betaendorphin, ACTH and Cortisol secretion in essential hypertension and obesity. II Eur. J. Clin. Pharmacol., 1988, v. 35, 2, P. 115.

308. Song Z.H., Takemori A.E. Involvement of spinal kappa opioid receptors in the antinociception produced by intrathecally administered corticotropin-releasing factor in mice. II J. Pharmacol, end Exp. Ther., 1990, v. 254, 2, P. 363 -368.

309. Szafarczyk A., Gaillet S., Barbanel G. et al. Implication des recepteurs a-2 adrenergiques postsynaptiques dans la stimulation catecholaminergique centrale de l'axe corticotrope chez le Rat. II Acad. sei. Ser., 1990, v. 311, 2, P. 81-88.

310. Tiedtke P. Beeninflussung der cholinergen, glutamatergen und GABAergen transmission bei lern- und geddachtnisleistungen der alternden ratte: Diss. Dok. Naturwiss. II Fak. Geo- und Biowiss. Univ. Stuttgart., 1993.

311. Timmerman H. The histamine H3 receptor; its function and ligands. II Trends Med. Chem. Amsterdam etc., 1989, P. 351 363,

312. Toda N. Mechanism of histamine actions in human coronary arteries. II Circ. Res., 1987, v. 61, 2, P. 280 286.

313. Tuomisto L. Histamineas a transmitter in the CNS. II Medd. Stift. Abo Akad. Forsningsinst., 1986, 120, P. 13 14.

314. Valk T.W., England B.G., Marshall J.C. Effects of Cimetidine on pituitary function: alterations in hormone secretion profiles. II Clin. Endocrinol., 1981, v. 15, 2, P. 139- 149.

315. Van Dongen P.A.M. Locus ceruleus region: effects on behavior of cholinergic, noradrenergic and opiate drugs injected intracerebrally into freely moving cats. II Exp. Neurol., 1980, v. 67, 1, P. 52 78.

316. Vogt E.B. Comparative tilt table response before and after short tern deconditioning experiments.il Aerospace Med., 1966, 3, P. 306.

317. Wang Y.Y., Aghajanian G.K. Excitation of locus coeruleus neurons by vasoactive intestinal peptide: evidence for a G-protein-mediated inward current. //Brain Res., 1989, v. 500, 1-2, P. 107 118.

318. Watanabe T., Taguchi Y., Hayashi H. et al. Evidence for the presence of a histaminergic neuron system in the rat brain: An immune histochemical analysis. II Neurosci. Lett., 1983, v. 39, P. 249 254.

319. Wong C.L. A study on the antagonism of the intestinal inhibitory effects of morphine and Clonidine by yohimbine in mice II Weth. end Find. Exp. Ain, Pharmacol., 1986, v. 8, 2. P. 715 719.

320. Wood C.D., Graybiel A. Evaluation of sixteen antimotion sickness drugs under controlled laboratory conditions II Aerosp. Med., 1968, v. 39, P. 1341.

321. Zimmermann H. Die cholinerge Nervenendigung. Zellulare Funktion und molekulare struktur II Naturwissenschaften, 1987, v. 74, 7, P. 326.

322. Zubieta J.K., Frey A. Autoradio graphic mapping of M3 muscarinic receptors in the rat brain II J. Pharmacol, end Exp. Ther., 1993, v. 264, 1. P. 415-422.