Сравнительная характеристика натуральных киллерных клеток человека в норме и при раке легкого тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат биологических наук Перфильева, Юлия Викторовна

• Перфильева, Юлия Викторовна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Перфильева, Юлия Викторовна

СОДЕРЖАНИЕ

стр.

ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общие сведения об ЫК-клетках

1.1.1 Общая феиотипическая и функциональная характеристика 1чГК-клеток человека

1.1.2 Классификация №С-клеток

1.1.3 Рецепторы, опосредующие активацию и супрессию эф-фекторных функций №С-клеток

1.1.4 Механизмы цитотоксичности №С-клеток

1.1.5 Секреторная функция №С-клеток. Регуляторные МС-клетки

1.2 Роль ТчГК-клеток в противоопухолевом иммунитете

1.2.1 Общая характеристика онкологического процесса

1.2.2 Рак легкого и его классификация

1.2.3 Система противоопухолевого иммунитета

1.2.4 ]МК-опосредованный противоопухолевый надзор

1.2.5 Участие молекул адгезии и хоуминга в миграции №С-клеток к опухоли 3

1.2.5.1 Участие Ь-селектина в миграции ТчГК-клеток к опухоли 3

1.2.5.2 Роль СБ44 в миграции МС-клеток

1.2.5.3 Роль СХСЯ4 в миграции 1ЧК- клеток к опухоли

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал для исследования

2.2 Реактивы и оборудование

2.3 Приготовление культуральных сред и буферных раство-

ров

2.4 Получение NK-клеток из периферической крови человека

2.5 Проточная цитофлуориметрия

2.6 Культивирование опухолевых клеток

2.7 Цитотоксический тест

2.8 Оценка продукции IL-10 NK-клетками с использованием

IL-10 Secretion Assay Detection Kit (РЕ)

2.9 ELISPOT-анализ

2.10 Методы статистической обработки результатов

3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Изучение маркеров цитотоксичности NK здоровых доноров и больных раком легкого

3.2 Анализ продукции цитокинов NK-клетками здоровых доноров и больных раком легкого

3.3 Сравнительная характеристика экспрессии молекул адгезии и хоуминга на NK-клетках в норме и при раке легкого

3.3.1 Экспрессия молекул CD44, CD62L на поверхности NK-клеток больных раком легкого и здоровых доноров

3.3.2 Экспрессия СХС114-рецептора. Оценка влияния хемокина SDF-1 на экспрессию рецептора CXCR4 на NK-клетках периферической крови

3.3.3 Влияния активации L-селектин-опосредованного сигнального пути на экспрессию рецептора CXCR4 на NK-клетках здоровых доноров и больных раком легкого 85 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 91 ВЫВОДЫ 94 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

Список сокращений

АГ антиген

АПК антигенпрезентирующая клетка

АФП альфа-фетопротеин

БСА бычий сывороточный альбумин

Д донор

ИФА иммуноферментный анализ

JIAK лимфокин-активированная киллерная клетка

PJI рак легких

7AAD 7-аминоактиномицин D

ADAM17 A Disintegrin and Metalloproteinase Domain

BID агонист смерти, взаимодействующий с доменом ВНЗ

BSA бычий сывороточный альбумин

С А 125 раковый антиген

CCL хемокиновый лиганд (С-С-остаток)

CD кластер дифференцировки

CFSE карбоксифлуоресцеиндиацетат-сукциниламид эфир

СопА конканавалин А

CXCR4 С-Х-С хемокиновый рецептор тип

DMSO диметилсульфоксид

EDTA этилендиаминотетраацетат

ELISPOT Enzyme-Linked Immunosorbent Spot

FITC флуоресцеинизотиоцианат

GlyCAM-1 Glycosylation-dependent Cell Adhesion Molecule-1

GM-CSF гранулоцитарно-макрофагальный

колониестимулирующий фактор

HLA человеческий лейкоцитарный антиген

ICAD/DFF45 ингибитор каспаз-активируемой ДНКазы и фактора

фрагментации ДНК

IFN интерферон

Ig иммуноглобулин

IL интерлейкин

Jak Янус-киназа

К-562 эритролейкемия человека

KIR рецептор подавления цитотоксичности

LFA-1 лейкоцитарный функциональный антиген

LPS липополисахарид

МАС-1 макрофагальный антиген-1

MAGE антиген, ассоциированный с меланомой

МАРК митоген-активированная протеинкиназа

MDSC миелоидные супрессорные клетки

МЕК киназа МАР-киназы

МНС главный комплекс гистосовметимости

MICA МНС class I polypeptide-related sequence А

MICB МНС class I polypeptide-related sequence В

MIP макрофагальный воспалительный белок

MUC-1 муцин

NCAM молекула адгезии нервных клеток

NCR рецептор натуральной цитотоксичности

NK натуральная киллерная клетка

PBS натрий-фосфатный солевой буферный раствор

РЕ флуорохром фикоэритрин

PSA простатический специфический антиген

RANTES Regulated upon Activation, Normal T cell Expressed and

presumably Secreted

RPMI-1640 культуральная среда

SDF-1 Stromal cell-Derived Factor-1

STAT сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции

TCR Т-клеточный рецептор

TGFP росттрансформирующий фактор бета

TLR толл-подобный рецептор

TNF фактор некроза опухоли

TRAIL TNF-связанный апоптоз-индуцирующий лиганд

ULBP Unique-Long 16 Binding Protein

VEGF фактор роста эндотелия сосудов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная характеристика натуральных киллерных клеток человека в норме и при раке легкого»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования.

Рак легкого - наиболее распространенное в мире злокачественное новообразование. По данным Международного агентства по изучению рака в мире ежегодно диагностируют около 1 млн. новых случаев рака легкого, что составляет более 12% от числа выявляемых злокачественных новообразований.

Снижение противоопухолевого иммунитета, сопровождающее рост опухоли, было и остается основной проблемой современной онкоиммунологии. В настоящее время еще не до конца определены все процессы, которые обеспечивают ускользание опухоли от иммунологического надзора. Предполагается, что одной из основных причин роста новообразований является неэффективность противоопухолевых иммунологических механизмов [8].

Первой линией защиты организма в случае появления клеток с измененным генотипом, способных к неконтролируемой пролиферации считаются натуральные киллерные клетки (NK) [148, 212]. К настоящему времени накоплено большое количество данных, свидетельствующих о противоопухолевой активности NK-клеток in vitro и in vivo в отношении трансплантированных, спонтанных и индуцированных канцерогеном опухолей [184, 209]. Однако у пациентов с онкологическими заболеваниями, при нормальном количестве NK-клеток в периферической крови [1, 2, 69, 119], их цитотоксический потенциал в отношении клеток опухоли не реализуется, и новообразования продолжают расти. Таким образом, очевидно, что онкологический процесс сопровождается изменением биологической активности NK-клеток. С одной стороны, неэффективность иммунокомпетентных клеток может быть изначальной [8], с другой стороны, иммуносупрессия может быть вторичной, обусловленной влиянием уже возникшей и развивающейся опухоли. Многочисленными исследованиями было показано, что опухолевые клетки могут экспрессировать гены различных цитокинов и секретировать их продукты, которые оказывают регуляторное дей-

ствие на иммунную систему [192, 152, 140]. Способность опухолей секретиро-вать ОМ-С8Р обусловливает накопление в периферической крови популяции миелоидных супрессорных клеток, оказывающих ингибирующее влияние на многие компоненты иммунной системы человека [175].

Основное свойство Т<ГК, обусловливающее их название, заключается в их способности к цитолизу клеток-мишеней без предварительной сенсибилизации и развития иммунного ответа. Однако функция клеток данной популяции не ограничивается контактным цитолизом опухолевых и вирусинфицированных клеток; показана иммунорегулируюшая функция №С, которая реализуется в основном через продукцию различных цитокинов [148]. Большинство авторов, исследуя КК-клетки, выделенные из периферической крови онкологических больных с раком легкого, отмечали снижение ряда параметров их активности по отношению к активности МС-клеток здоровых доноров [52, 119]. В других исследованиях не было выявлено изменений в функциональном состоянии №С-клеток при раке легкого [23, 52]. В связи с этим, исследование цитолитической и цитокин-продуцирующей активности 1ЧК-клеток больных раком легкого с использованием современных методов, несомненно, является актуальным. Кроме того, в настоящее время мало известно о продукции МС-клетками цитокинов 1Ь-4 и 1Ь-10, которые могут выступать в качестве важнейших регуляторов иммунных процессов в норме и при развитии онкологических заболеваний. Состояние иммунитета у больных раком в клиниках оценивается в основном по количественным показателям иммунограммы (содержание основных популяций иммунекомпетентных клеток), в то время как объективная оценка противоопухолевого иммунитета при злокачественном росте требует применения методов исследования, отражающих функциональное состояние иммунокомпетент-ных клеток.

Цитолитическая активность №С реализуется только при возникновении контакта с клетками-мишенями. Проникновение МС-клеток в строму опухоли зависит от их способности к адгезии на эндотелии посткапиллярных венул и

внедрению в опухоль. Злокачественная опухоль, как показано, содержит лишь незначительное количество №С [33], что наводит на мысль о снижении их миграционного потенциала при раке. Ранее была продемонстрирована роль молекул адгезии СЮ62Ь и СБ44 в рекрутировании иммунокомпетентных клеток из кровотока к месту локализации опухоли [50, 58, 186], однако вопрос об экспрессии данных молекул на поверхности ТчГК-клеток при онкологических заболеваниях, в том числе при раке легкого, остается открытым.

На последних стадиях хоуминга лимфоцитов большую роль играют хемо-кины и их рецепторы. До недавнего времени считалось, что хемокин СХСЫ2 (8БР-1), лиганд для рецептора СХСЯ4, при онкопатологии вырабатывается только клетками опухоли яичников, и только последующие исследования показали продукцию СХСЫ2 при раке легких, раке груди, глиобластоме, раке поджелудочной железы, щитовидной железы, простаты и многих других опухолевых заболеваниях человека [114]. Таким образом, можно предположить, что СХСЫ2, вырабатываемый опухолевыми клетками, а также клетками микроокружения опухоли, способствует привлечению иммунокомпетентных клеток, что и было показано в экспериментах на мышах [114]. Уровень экспрессии рецептора СХСЯ4 на ]ЧК-клетках при раке легких до настоящего времени не был изучен.

Таким образом, сравнительный анализ натуральных киллерных клеток в норме и при раке легкого, проведенный с использованием современных методов, позволит определить функциональные и фенотипические изменения в №С-клетках, сопровождающие развитие опухолевого процесса и пролить свет на причину их неэффективности в отношении опухолевых клеток.

Целью исследования явилось выявление фенотипических и функциональных особенностей 1ЧК-клеток периферической крови при раке легких как потенциальных биологических маркеров снижения противоопухолевого иммунитета.

Для достижения цели были поставлены следующие основные задачи.

1. Оценить показатели цитотолитической активности NK-клеток периферической крови больных раком легких в сравнении со здоровыми донорами.

2. Провести сравнительный анализ цитокинового профиля NK-клеток периферической крови больных раком легких и здоровых доноров.

3. Изучить особенности экспрессии молекул адгезии и хоуминга на NK-клетках периферической крови больных раком легких в сравнении со здоровыми донорами.

Научная новизна работы.

Впервые показано, что онкологический процесс при раке легкого (II-III стадия) не сопровождается значительными нарушениями цитотоксической активности NK-клеток периферической крови, оцениваемой по цитолизу in vitro клеток эритролейкемии К562, экспрессии мембранного маркера активации NKG2D и цитоплазматическому содержанию перфорина и гранзима В.

Впервые обнаружено снижение количества IL-10-секретирующих NK-клеток в периферической крови больных раком легкого (II-III стадия). Показано наличие ранее не охарактеризованной мембран-ассоциированной формы IL-10 на NK-клетках периферической крови.

Впервые выявлено снижение содержания CD62L+ NK-клеток в периферической крови больных раком легкого (II-III стадия).

Впервые показано ранее неизвестное участие молекулы CD62L в регуляции экспрессии хемокинового рецептора CXCR4 на NK-клетках периферической крови человека. Установлено, что у больных раком легкого (II-III стадия) значимость CD62L в регуляции экспрессии CXCR4 на NK-клетках снижена.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Полученные данные позволяют по-новому рассмотреть нарушения в функционировании NK-клеток при развитии онкологического процесса. Так, проведенные исследования предполагают, что важной причиной противоопухолевой неэффективности NK-клеток при раке легкого является неспособность

этих клеток проникнуть в строму опухоли и реализовать свой цитотоксический потенциал. Новые данные о процессе интернализации комплекса CXCR4/SDF-1 на NK-клетках периферической крови в норме и при раке легкого, необходимом для передачи сигнала к миграции клеток из системного кровотока в ткань, содержащую клетки-мишени, вносят вклад в понимание механизмов участия NK-клеток в патогенезе онкологических заболеваний.

Прикладной потенциал исследования заключается в возможности использования определения CD62L в качестве нового метода оценки функционального состояния NK-клеток в норме и при раке легкого, в том числе для разработки методов ранней диагностики и мониторинга состояния противоопухолевого иммунитета при различных формах терапии рака легкого. Полученный материал открывает перспективы для разработки новых подходов к иммунотерапии рака легих, основанной на повышении миграционной активности NK-клеток.

Положения, выносимые на защиту:

1. При раке легких в периферической крови происходит снижение численности субпопуляции NK-клеток, секретирующих IL-10.

2. Рак легкого сопровождается снижением в периферической крови процентного содержания NK-клеток, экспрессирующих CD62L.

Объем и структура диссертации.

Диссертация включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты исследования и их обсуждение, заключение и выводы. Материал изложен на 117 страницах машинописного текста, включающего 24 рисунка и 3 таблицы. Прилагаемая библиография содержит ссылки на 215 литературных источника, в том числе на английском языке 200.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II съезде терапевтов Республики Казахстан (Алматы, Казахстан, 2009), международной конференции Cold Spring Harbor Asia Conference «Frontiers of Immunology in Health&Diseases» (Сучжоу, Китай, 2010), II международной научно-практической конференции «Cancer Immunothera-

py&Immunomonitoring» (Будапешт, Венгрия, 2011), VII съезде казахского физиологического общества «Современная физиология: от клеточно-молекулярной до интегративной - основа здоровья и долголетия», посвященном 100-летию академиков АН КазССР Н.У.Базановой и Ф.М.Мухамедгалиева (Алматы, Казахстан, 2011), ежегодном конгрессе Общества Британских Иммунологов (Ливерпуль, Великобритания, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 научные статьи, в том числе 1 статья в изданиии, рекомендованном ВАК России для публикации результатов работ соискателей учёной степени кандидата наук.

Работа выполнена в лаборатории молекулярной иммунологии и иммуно-биотехнологии Института молекулярной биологии и биохимии им.М.А.Айтхожина КН МОН PK (Алматы, Казахстан), заведующий лабораторией - доктор биологических наук, профессор Беляев H.H.

Личный вклад автора. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован автором лично.

Связь диссертационного исследования с планами научно-исследовательских работ. Работа выполнена в рамках НИР «Сравнительный анализ фенотипических маркеров иммунорегуляторных клеток при онкологических и аутоиммунных заболеваниях для дифференциальной и ранней диагностики» (государственный регистрационный номер 0109РК00142) программы фундаментальных исследований Ф.0357 «Закономерности функционирования биологических систем - основа создания инновационных технология для медицины, сельского хозяйства и охраны окружающей среды» направления 4.2. «Биологические основы улучшения и охраны здоровья человека».

Благодарности. Автор выражает глубокую признательность к.б.н Г.К.Закирьяновой и д.б.н., профессору H.H. Беляеву за руководство и помощь на всех стадиях выполнения данной диссертации. Автор также очень признателен к.б.н. Р.Т.Тлеулиевой, к.б.н. Кустовой Е.А и Оразалиевой Н.Т., д.м.н. С.Х.

Баишевой, Абдолла Н. за помощь в выполнении экспериментальной части диссертационной работы и в публикации научных статей по ее результатам.

Автор выражает признательность всем сотрудникам лаборатории молекулярной иммунологии и иммунобиотехнологии Института молекулярной биоло-ии и биохимии им. М.А.Айтхожина за благожелательное отношение в ходе выполнения работы.

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Перфильева, Юлия Викторовна

ВЫВОДЫ

1. NK-клетки, выделенные из периферической крови здоровых доноров и больных с раком легкого II и III стадии развития, не различались по экспрессии NKG2D, внутриклеточному содержанию перфорина, гранзима и по коэффициенту цитотоксичности в отношении линии опухолевых клеток К562, что свидетельствует о потенциальной способности NK-клеток проявлять тумороцидную активность in vivo.

2. При раке легкого на II и III стадии заболевания содержание в периферической крови NK-клеток, продуцирующих IFNy и IL-4, не отличалось от нормы, в то время как содержание NK-клеток, секретирующих IL-10 было существенно снижено по сравнению со здоровыми донорами, что, возможно, является одним из нарушений цитокин-продуцирующей активности NK-клеток.

3. NK-клетки периферической крови больных раком легкого характеризовались нормальным содержанием клеток, несущих CD44 и CXCR4, в то время как содержание CD62L+ субпопуляции было пониженным, что свидетельствует о возможных нарушениях процессов адгезии NK-клеток на эндотелии сосудов опухоли.

4. Активация CD62L на NK-клетках периферической крови здоровых доноров индуцировала увеличение экспрессии поверхностного рецептора CXCR4 за счет мобилизации его внутриклеточного пула, что свидетельствует о существовании L-селектин-опосредованной стимуляции хоуминга NK-клеток по нарастающему градиенту хемокина SDF-1. У больных раком легкого этот стимулирующий эффект отсутствовал, что, возможно, свидетельствует о снижении у них способности NK-клеток мигрировать в опухоль.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В данной работе проведено сравнительное исследование характеристик NK-клеток периферической крови у здоровых доноров и больных раком легкого на II и III стадии заболевания. Обобщая полученные результаты, можно заключить, что онкологический процесс у пациентов сформированной группы не сопровождался достоверными изменениями цитолитической активности NK-клеток по сравнению с контролем. Фенотипический анализ не выявил изменений в экспрессии маркера активации цитотоксичности NK-клеток NKG2D. Однако необходимо отметить, что у больных показатель плотности данного рецептора на поверхности NK варьировал в существенно более широких пределах, чем в группе контроля. В качестве одной из функциональных характеристик NK-клеток оценивалась их цитолитическая активность в отношении клеток линии эритролейкемии К562. У больных раком легкого способность NK распознавать и лизировать клетки-мишени изменялась от ее полной утраты до уровня нормы, при этом корреляции между данным показателем и стадией заболевания не было выявлено. Показатели содержания цитолитических агентов перфорина и гранзима В в цитоплазме NK-клеток при раке легкого не отличались от нормы. Данные факты могут свидетельствовать о потенциальной способности NK-клеток проявлять тумороцидную активность in vivo.

Результаты, полученные при исследовании спонтанной продукции цито-кинов изолированными NK-клетками периферической крови, обнаружили тенденцию сдвига цитокинового спектра больных раком легкого в Th2-направлении, о чем свидетельствовало снижение соотношения IFNy+/IL4+ NK-клеток в основном за счет увеличения содержания IL4+ позитивных клеток в крови. Дальнейшее исследование установило, что у больных количество IL-10-секретирующих NK-клеток, выявленное в ELISPOT-анализе, достоверно снижалось по сравнению с контролем и, в отличие от контроля, достоверно не увеличивалось при ко-культивировании с клетками-мишенями К562.

Фрагмент проведенной работы был посвящен выяснению противоречивых данных, полученных при оценке секреции ЫК-клетками 1Ь-10 с использованием двух различных методов: ЕЫ8РОТ-анализа и цитофлуориметрического анализа, в ходе чего впервые была обнаружена субпопуляция №С, несущая мем-бран-ассоциированную форму 1Ь-10.

Установлены особенности экспрессии и регуляции экспрессии молекул адгезии и хоуминга на ЫК-клетках периферической крови больных. У пациентов с раком легких увеличение количества МС-клеток в периферической крови сопровождалось снижением процента №С, экспрессирующих молекулу адгезии С062Ь, в то время как экспрессия СЭ44 и СХСЯ4 не отличалась от нормы. Полученные данные свидетельствуют о том, что при раке легких в периферической крови снижается количество МС-клеток, способных проникать через слой эндотелиоцитов из просвета сосудов к месту локализации новообразования.

У больных раком легкого наблюдалось нарушение процесса лиганд-индуцированной интернализации хемокинового рецептора СХСЫ4 на ]ч1К-клетках, поскольку добавление в культуру специфического лиганда молекулы 8БР-1 не изменяло экспрессию рецептора ни на мембране, ни в цитоплазме №С-клеток. У здоровых доноров активация СБ62Ь одним из его лигандов фу-коиданом индуцировала статистически значимое повышение экспрессии мембранного рецептора СХС114 на №С-клетках за счет мобилизации его внутриклеточного пула. При раке легкого активация СБ62Ь не вызывала достоверного увеличения уровня экспрессии СХС114 на поверхности МС-клеток. Выявленные в результате исследования изменения в регуляции экспрессии хемокинового рецептора СХСЯ4 характеризуют недостаточную способность ЫК периферической крови пациентов с раком легкого мигрировать в направлении нарастающего градиента концентрации 8БР-1, источником которого могут быть опухолевые клетки.

Опираясь на вышеизложенные факты, мы предлагаем следующую гипотезу ослабления противоопухолевой активности ИК-клсточного иммунитета при раке легкого. В норме 1Ь-10, продуцируемый минорной фракцией ЫК-клеток, играет роль аутокринного сигнала. Одним из возможных эффектов 1Ь-10 может быть регуляция экспрессии молекулы адгезии С062Ь на поверхности субпопуляции МК-клеток. Так, согласно литературным данным 1Ь-10 повышает экспрессию гена СБ62Ь в МК-клетках [139]. У больных раком легкого, за счет снижения количества 1ЧК-клеток, продуцирующих 1Ь-10, снижается и процент НК-клеток, позитивных по экспрессии СЭ62Ь, что в свою очередь ведет к ослаблению роли Ь-селектин-опосредованного пути в регуляции экспрессии хе-мокинового рецептора СХСЯ4 и, соответственно, приводит к ослаблению миграции МК-клеток в строму опухоли.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Перфильева, Юлия Викторовна, 2012 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Аубакирова АЛ., Чингисова Ж.К., Баишева С.С., Баймухаметов Э.Т., Ка-расаев М.С. Возможность оценки иммунитета в единстве и взаимосвязи показателей при злокачественных опухолях // Материалы XIV Международной научной конференции по реабилитации в медицине и иммунореа-билитации. - Израиль, Тель-Авив. - 2009. - С. 149.

2. Баишева С.А., Бейсебаев A.A., Аубакирова А.Т., Карасаев М.И., Баймухаметов Э.Т. Повышение клинической роли иммунотерапии рака легкого при хирургическом лечении // V Съезд онкологов и радиологов СНГ. - Ташкент. - 2008. - С.181.

3. Бахус Г.О., Мазуров Д.В., Кулаков В.В., Пинегин Б.В. Разработка метода оценки функциональной активности естественных киллерных клеток с использованием проточной цитометрии // Иммунология. - 2001. - N 3. -С.59-61.

4. Бейсебаев А. А., Баишева С. А., Карасаев М. И., Баймухаметов Э. Т., Туле-утаева 3. К. Иммунотерапия и расширенно-комбинированные операции при раке легкого // Материалы XIII международного конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации.- ОАЭ, Дубай, 2009. С. 114.

5. Ярилин A.A. Основы иммунологии. - М.¡Медицина, 1999. - 608 с.

6. Григорян A.C. Роль миграционной оси SDF-1-CXCR4 в хоуминге клеток-предшественников и метастазировании злокачественных опухолей // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия - 2006. - №4(6). - С.32-38.

7. Копнин Б.П. Основные свойства неопластической клетки и базовые механизмы их возникновения // Канцерогенез: под ред. Заридзе Д.Г. -М.Медицина, 2004. - С.86-102.

8. Ломакин М.С. Иммунобиологический надзор. - М.: Медицина, 1990. - 190 с.

9. Лыков А.П., Козлов В.А. Натуральные киллеры и гемопоэз // Иммунология. - 2001. - №1. - С.10-15.

10. Плехова Н.Г. Современные представления о механизмах входа вирусов в клетку // Успехи современной биологии. - 2009. - № 1. - С. 39-50.

11. Самуилов В.Д., Олескин А.В., Лагунова Е.М. Программируемая клеточная смерть // Биохимия.- 2000.- Т.65,- С. 1029- 1046.

12. Татосян А.Г. Молекулярно-генетические изменения в злокачественных клетках // Канцерогенез: под ред. Заридзе Д.Г. - М.:Медицина, 2004. -С.103-202.

13. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология. - М.: Гэотар Медицина, 2000. — 600 с.

14. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. - М.:Медицина, 1975. - С. 156.

15. Шпарык Я.В. Естественные киллерные клетки у онкологических больных // Экспер. онкология. - 1990. - №3. - С.3-7.

16. Abbas А.К., Lichtman А.Н., Pillai S. Cellular and molecular immunology, 6th edition. - Philadelphia: Elseiver, 2007. - P.397-435.

17. Aktas E., Akdis M., Bilgic S., Disch R., Falk C.S., Blaser K., Akdis C., Deniz G. Different natural killer (NK) receptor expression and immunoglobulin E (IgE) regulation by NK1 and NK2 cells. // Clin. Exp. Immunol. - 2005. - N. 140. - P.301-309.

18. Alexopoulou L., Holt A.C., Medzhitov R. Flavell R.A. Recognition of double-stranded RNA and activation of NF-kappaB by Toll-like receptor 3 // Nature. -2001. -N.413. -P.732-738.

19. Armeanu S., Bitzer M., Lauer U.M. Natural killer cell-mediated lysis of hepatoma cells via specific induction of NKG2D ligands by the histone deacetylase inhibitor sodium valproate // Cancer.Res. - 2005. - N.65. - P.6321-6329.

20. Arreygue-Garcia N.A., Daneri-Navarro A., del Toro-Arreola A., Cid-Arregui A., Gonzalez-Ramella A., Jave-Suarez L.F., Aguilar-Lemarroy A., Troyo-Sanroman R., Bravo-Cuellar A., Delgado-Rizo V., del Toro-Arreola S. Augmented serum level of major histocompatibility complex class I-related chain A

(MICA) protein and reduced NKG2D expression on NK and T cells in patients with cervical cancer and precursor lesions // Cancer. - 2008. -N 8. - P. 16.

21. Asselin-Paturel C., Echchakir H., Carayol G. Quantitative analysis of Thl, Th2 and TGF-betal cytokine expression in tumor, TIL and PBL of non-small cell lung cancer patients // Int.J. Cancer. - 1998. - V.77. - P.7-12.

22. Baba T., Iwasaki S., Maruoka T., Suzuki A., Tomaru U., Ikeda H., Yoshiki T., Kasahara M., Ishizu A. Rat CD4+CD8+ macrophages kill tumor cells through an NKG2D- and granzyme/perforin-dependent mechanism // J Immunol. -2008. - V. 180. - P. 2999-3006.

23. Balch.A. American Joint Committee for cancer staging and end result reporting: clinical staging system for carcinoma of the lung. - Chicago, 1973.

24. Barth Jr. R.J., Coppola M.A., Green W.R. In vivo effects of locally secreted IL-10 on the murine antitumor immune response // Ann. Surg. Oncol. - 1996. -N.3. -P.381-386.

25. Bauer S., Groh V., Wu J. Activation of NK cells and T cells by NKG2D, a receptor for stress-inducible MICA // Science. - 1999. - N.285. - P.727-729.

26. Bauer S., Kirschning C.J., Hacker H., Redecke V., Hausmann S., Akira S., Wagner H., Lipford G.B. Human TLR9 confers responsiveness to bacterial DNA via species-specific CpG motif recognition // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - N.98. - P.9237-9242.

27. Baume D.M. Differential responses to interleukin-2 define functionally distinct subsets of human natural killer cells // Eur. J.Immunol. - 1992. - N.22. - P. 1-6.

28. Bi E., Huang C., Hu Y., Wu X., Deng W., Lin G., Liu Z., Tian L., Sun S., Mao K., Zou J., Zheng Y., Sun B. Novel function of perforin in negatively regulating CD4+ T cell activation by affecting calcium signaling // Cell Research. - 2009. -V.19. - P.816-827;

29. Bianchi G., Sironi M., Ghibaudi E., Selvaggini C., Elices M. Allavena P., Man-tovani A. Migration of natural killer cells across endothelial cell monolayers // J.Immunol. - 1993. -N.151. -P.5135.

30. Blanca I.R., Bere E.W., Young H.A., Ortaldo J.R. Human B Cell Activation by Autologous NK Cells Is Regulated by CD40-CD40 Ligand Interaction: Role of Memory B Cells and CD5+ B Cells // J. Immunol. - 2001. - N.167. - P.6132-6139.

31. Boothby M., Mora A.L., Aronica M.A., Youn J., Sheller J.R., Goenka S., Stephenson L. IL-4 signaling, gene transcription regulation, and the control of effector T cells // Immunol. Res. - 2001. - V.23. - P. 179-191.

32. Bottino C., Moretta L., Moretta A. NK cell activating receptors and tumor recognition in humans // Curr .Top. Microbiol. Immunol. - 2006. - N.298. -P.175-182.

33. Brittenden J., Heys S.D., Ross J., Eremin O. Natural killer cells and cancer // Cancer. - 1996. - V.77. - P. 1226-1243.

34. Bryceson Y.T, March M.E., Ljunggren H.G. Synergy among receptors on resting NK cells for the activation of natural cytotoxicity and cytokine secretion // -2006. -N.107. -P.159.

35. Bryceson Y.T., Long E.O. Line of attack: NK cell specificity and integration of signals // Curr. Opin. Immunol. - 2008. -N.20. - P.344-352.

36. Bryceson Y.T., March M.E., Ljunggren H.G. Activation, coactivation, and cos-timulation of resting human natural killer cells // Immunol. Rev. - 2006. -N.214. - P.73-91.

37. Buhrer C., Berlin C., Thiele H.G., Hamann A. Lymphocyte activation and expression of the human leukocyte-endothelial cell adhesion molecule 1 // Immunol. - 1990. -N.71. - P.442.

38. Butcher E.C., Picker L.J. Lymphocyte homing and homeostasis // Science. -1996. - N.272. - P.60-66.

39. Cai G., Kastelein R.A., Hunter C.A. IL-10 enhances NK cell proliferation, cytotoxicity and production of IFN-gamma when combined with IL-18 // Eur. J. Immunol. - 1999. -N.29. - P.2658-2665.

40. Caligiuri M.A. Functional consequences of interleukin-2 receptor expression on resting human lymphocytes. Identification of a novel natural-killer-cell subset with high-affinity receptors // J. Exp. Med. - 1990. - N. 171. - P. 1509-1526.

41. Campbell J.J., Qin S., Unutmaz D., Soler D., Murphy K.E., Hodge M.R., Wu L., Butcher E.C. Unique subpopulations of CD56+ NK and NK-T peripheral blood lymphosytes identified by chemokine receptor expression // J.Immunol. - 2001.

- N.166. - P.6477-6482.

42. Capsoni F., Minonzio F., Mariani C., Ongari A.M., Bonara P., Fiorelli G. Development of phagocytic function of cultured human monocytes is regulated by cell surface IL-10 // Cel.Immunol. - 1998. - V 189. - P.51-59.

43. Carson W.E. et al. CD56bright natural killer-cell subsets: characterization of distinct functional responses to interleukin-2 and the c-kit ligand // Eur. J. Immunol. - 1997. - N.27. - P.354-360.

44. Castriconi R., Cantoni C., Delia Chiesa M. Transforming growth factor beta 1 inhibits expression of NKp30 and NKG2D receptors: consequences for the NK-mediated killing of dendritic cells // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. - 2003. - N.100.

- P.4120-4125.

45. Cavaillon J.M. Pro-versus anti-inflammatory cytokines: myth or reality // Cell. Mol. Biol. - 2001. - N 47. - P.695-702.

46. Cerwenka A., Baron J.L., Lanier L.L. Ectopic expression of retinoic acid early inducible-1 gene (RAE-1) permits natural killer cell-mediated rejection of a MHC class I-bearing tumor in vivo 11 Proc. Nat. Acad. Sci. - 2001. - N.98. -P.11521-11526

47. Chalupny N.J., Sutherland C.L., Lawrence W.A., Rein-Weston A., Cosman D. ULBP4 is a novel ligand for human NKG2D. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2003. - N.305. - P.129-135.

48. Chan A., Hong D.L., Atzberger A. CD56bright human NK cells differentiate into CD56dim cells: role of contact with peripheral fibroblasts // J. Immunol. -2007. -N.179. - P.89-94.

49. Charles M.B., Arabella B.T., Patricia A.D., Gretchen A.C., Torn A. Depressed levels of granular lymphocytes with natural killer cell function in 247 cancer patients // Ann.Surg. - 1983. -N.198. -P.192-199.

50. Chen S., Kawashima H., Lowe J.B., Lanier L.L., Fukuda M. Supression of tumor formation in lymph nodes by L-selectin-mediated natural killer cell recruitment // JEM. - 2005. - N. 12. - P. 1679-1689.

51. Chen Y.M., Yang W.K., Whang-Peng J., Tsai C.M., Perng R.P. An analysis of cytokine status in the serum and effusions of patients with tuberculous and lung cancer // Lung Cancer. - P.2001. - V.31. - P.25-30.

52. Ching-Chi Lin, Yuh-Chi Kuo, Wen-Chu Huang, Ching-Yang Lin. Natural Killer Cell activity in lung cancer patients // Chest. - 1987. -N 92. - P. 1022-1024.

53. Conti P., Kempuraj D., Kandere K. IL-10, an inflammatory/inhibitory cytokine, but not always // Immunol. Lett - 2003. - N.86. - P. 123-129.

54. Cooper M.A., Fehniger T.A., Turner S.C. Human natural killer cells: a unique innate immunoregulatory role for the CD56(bright) subset // Blood. - 2001. -N.97.-P.3146-3151.

55. Cretney E., Takeda K.,Yagita H., Gaccum M., Smyth M.J. Increased susceptibility to tumor initiation and metastasis in TNF-related apoptosis-indusing ligand-deficient mice // J.Immunol. -2002. -N.168. - P. 1356-1361.

56. de Visser K.E., Coussens L.M. The interplay between innate and adaptive immunity regulates cancer development // Cancer Immunol. Immunother. - 2005. -N.l 1. - P.1143-1152.

57. DeGrendele H.C., Estess P., Picker L.J., Siegelman M.H. CD44 and its ligand hyaluronate mediate rolling under physiologic flow: a novel lymphocyte-endothelial cell primary adhesion pathway // J. Exp. Med.- 1996. - N.l83. -P.1119-1130.

58. Delfmo D.V., Patrene K.D., DeLeo A.B., DeLeo R., Herberman RB. , Boggs S.S. Role of CD44 in the development of natural killer cells from precursors in

long-term cultures of mouse bone marrow // J.Immunol.-1994.-V.l 52.-P.5171-5179.

59. Deniz G., Akdis M., Aktas E., Blaser K., Akdis C.A. Human NK1 and NK2 subsets determined by purification of IFN-y-secreting and IFN-y-nonsecreting NEC cells // Eur. J. Immunol. - 2002. -N.32. - P.879-884.

60. Deniz, G., Erten G., Kiiciiksezer U.C., Kocacik D., Karagiannidis C., Aktas E., Akdis C.A., and Akdis M. Regulatory NK cells suppress antigen-specific T cells responses // J.Immunol. - 2008. - N. 180. - P.850-857.

61. Di Santo J.P. Natural killer cell developmental pathways: a question of balance // Annu. Rev. Immunol. - 2006. - N.24. - P.257-286.

62. Diefenbach A., Jensen E.R., Jamieson A.M., Raulet D.H. Rael and H60 ligands of the NKG2D receptor stimulate tumor immunity // Nature. - 2001. - N.413. -P.165-171.

63. Ding Z., Issekutz T.B., Downey G.P., Waddell K. L-selectin stimulation enhances functional expression of surface CXCR4 in lymphocytes: implication for cellular activation during adhesion and migration // Blood. - 2003. - N.101. -P.4245-4252.

64. Dorner B.G., Smith H.R.C., French A.R., Kim S., Poursine-Laurent J., Beckman D.L., Pingel J.T., Kroczek R.A., Yokoyama W.M. Coordinate expression of cytokines and chemokines by natural killer cells during murine cytomegalovirus infection //J. Immunol. - 2004. - N. 172. - P.3119-3131.

65. Dranoff G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy // Nat. Rev. Cancer - 2004. - N.4. - P. 11-22.

66. Dunussi-Joannopoulos K., Zuberek K., Runyon K., Hawley R. G., Wong A., Erickson J., Herrmann S., Leonard J. P. Efficacious immunomodulatory activity of the chemokine stromal cell-derived factor 1 (SDF-1): local secretion of SDF-1 at the tumor site serves as T-cell chemoattractant and mediates T-cell-dependent antitumor responses // Blood. - 2002. -N.100. - P. 1551-1558.

67. Eremin O., Ashby J., Stephens J.P. Human natural cytotoxicity in the blood and lymphoid organs of healthy donors and patients with malignant disease // Int. J. Cancer. - 1978.-N.21.-P.35-41.

68. Eric-Nikolic A., Matic I.Z., Dordevic M., Milovanovic Z., Markovic I., Dzodic R., Inic M., Srdic-Rajic T., Jevric M., Gavrilovic D., Cordero O.J., Juranic Z.D. Serum DPPIV activity and CD26 expression on lymphocytes in patients with benign or malignant breast tumors // Immunobiol. - 2011. - V.216. - P.942-946.

69. Farazmand S., Amani D., Hassan Z. Investigation of NK cell population in peripheral blood and tumor lesions of patients with breast cancer // I.J.I. - 2005. -V.2. -N.3. - P. 152-157,

70. Ferlazo G., Thomas D., Lin S.L., Goodman K., Morandi B., Muller W.A., Mo-retta A., Münz C. The abundant NK cells in human secondary lymphoid tissues require activation to express killer cell Ig-like receptors and become cytolytic // J. Immunol. - 2004. -N.172. - P.1455-1462.

71. Fischer A., Lisowska-Grospierre B., Anderson D.C., Springer T.A. Leukocyte adhesion deficiency: molecular basis and functional consequences // Immunode-fic. Rev. - 1988. -N.l. - P.39-54.

72. Förster R, Kremmer E., Schubel A., Breitfeld D., Kleinschmidt A., Neri C., Bernhardt G., Lipp M. Intracellular and surface expression of the HIV-1 core-ceptor CXCR4/fusin on various leukocyte subsets: rapid internalization and recycling upon activation // J. Immunol. - 1998. - Y.160. - P.1522-1531.

73. Foulds G.A., Cussen H.E., Multhoff G., Pockley A.G. Influence of breast cancer cell-derived factors on the phenotype and cytotoxicity of human CD56IowCD16+ and CD56highCD16- NK cell subsets // Immunology. - 2011. - N 135. - P.85.

74. Frey M., Packianathan N.B., Fehniger T.A., Ross M.E., Wang W-C., Stewart C.C., Caligiuri M.A., Evan S.S. Differential expression and function of L-selectin on CD56brigt and CD56dim natural killer cell subset // J.of Immunol. -1998. -N.161. - P.400-408.

75. Galandrini R., de Maria R., Piccoli M., Frati L., Santoni A: CD44 triggering enhances human NK cell cytotoxic functions // J. Immunol. - 1994. - V.153 -P.4399-4407.

76. Galy A., Travis M., Cen D., Chen B. Human T, B, natural killer, and dendritic cells arise from a common bone marrow progenitor cell subset // Immunity. -

1995. -N.3. -P.459-473.

77. Gerard C.M., Bruyns C., Delvaux A. Loss of tumorigenicity and increased im-munogenicity induced by interleukin-10 gene transfer in B16 melanoma cells // Hum. Gene Ther. - 1996. - N.7. - P.23-31.

78. Giovarelli M., Musiani P., Modesti A. Local release of IL-10 by transfected mouse mammary adenocarcinoma cells does not suppress but enhances antitumor reaction and elicits a strong cytotoxic lymphocyte and antibody-dependent immune memory // J. Immunol. - 1995. -N. 155. -P.3112-3123.

79. Gollob J.A., Veenstra K.G., Parker R.A. Phase I trial of concurrent twice-weekly recombinant human interleukin-12 plus low-dose IL-12 in patients with melanoma or renal cell carcinoma // J.Clin.Oncol. - 2003. - N.21. - P.2564-2573.

80. Gondek D.C., Lu Li-Fan, Quezada S.A., Sacaguchi S., Noelie R.J. Cutting edge: Contact-mediated suppression by CD4+CD25+ regulatory cells involves a gran-zyme B-dependent, perforin-independent mechanism // J.Immunol. - 2005. -

N.174. -P.1783-1786.

81. Gonzalez S., Groh V., Spies T. Immunobiology of human NKG2D and its li-gands // Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 2006. -N.298. - P121-138.

82. Gooch J.L., Lee A.V., Yee D. Interleukin-4 inhibits growth and induces apopto-sis in human breast cancer cells // Cancer Res. - 1998. - N.58. - P.4199-4205.

83. Gorelic E., Herberman R.B. Depression of natural antitumor resistance of 57 BL/6 mice by leukemogenic dose of radiation and restoration of resistance by transfer of bone marrow on spleen cells from normal but not beige, syngeneic mice // J.Nat.Cancer. Inst. - 1982. -N.69. -P.83-93.

84. Gorelic E., Herberman R.B. Susceptibility of various strains of mice to urethane induced lung tumors and depressed natural killer cell activity // J.Nat.Cancer.Inst. - 1981. - N.67. -P.1317-1322.

85. Gregoire C. The trafficking of natural killer cells // Immunol. - 2007. - Rev.220. -P.169-182.

86. Griffin J.P., Hercend T., Beveridge R. Characterization of an antigen expressed by human natural killer cells //J. Immunol. - 1983. - V.130. -N.<5. - P.2947-2951.

87. Groh V., Wu J., Yee C. Tumor-derived soluble MIC ligands impair expression of NKG2D and T-cell activation // Nature. - 2002. - N.419. - P.734-738.

88. Groh, V., Rhinehart R., Secrist H., Bauer S., Grabstein K. H., Spies T. Broad tumor-associated expression and recognition by tumor-derived T cells of MICA and MICB // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - N 96. - P.6879.

89. Guruvayoorappan C. Tumor Versus Tumor-Associated Macrophages: How Hot is the Link? // Integr. Cancer. Ther. - 2008. - N.7. - P.90-95.

90. Haiming W., Rui S., Wei X., Jinbo F., Chunyan Z., Xiaoqun X., Zhigang T. Type Two Cytokines Predominance of Human Lung Cancer and Its Reverse by Traditional Chinese Medicine TTMP // Cel. & Mol. Immunol. - 2004. - V.l. -63-70

91. Hanna N. Inhibition of experimental tumor metastasis by selective activation of natural killer cells // Cancer. Res. - 1982. -N.42.- P.1337-1342.

92. Hanson E., Clements V., Sinha P., Likovitch D., Ostrand-Rosenberg S. Myelo-id-derived suppressor cells down-regulate L-selectin expression on CD4+ and CD8+T cells // J. Immunol. -2009. - V 183.- P.937-944.

93. Haribabu B., Richardson R.M., Fisher I. Regulation of human chemokine receptors CXCR4: role of phosphorylation in desensetization and internalization // J.Biol.Chem. - 1997. -N 272. -P.28726-28731.

94. Havre P.A., Abe M., Urasaki Y., Ohnuma K., Morimoto C.,Dang N. CD26 expression on T cell lines increases SDF-1-a-mediated invasion // British Journal of Cancer - 2009. - V.101. - P.983-991.

95. Hayakawa Y., Kelly J.M., Westwood J.A. Cutting edge: tumor rejection mediated by NKG2D receptor-ligand interaction is dependent upon perforin //J. Immunol.-2002. -N.169.-P.5377-5381.

96. Herberman R.B. Nunn M.E. Lavrin D.H. Natural cytotoxic reactivity of mouse lymphoid cells against syngeneic acid allogeneic tumors. Distribution of reactivity and specificity // Int. J. Cancer. - 1975. -N.16. -P.216-229.

97. Herrera C., Morimoto C., Blanco J., Mallol J., Arenzana F., Lluis C., Franco R. Comodulation of CXCR4 and CD26 in human lymphocytes // J. Biol. Chem. -2001.-V.276.-P. 19532-19539.

98. Hersey P., Edwards A., Honeyman M., McCarthy W.H. Low natural killer-cell activity in familial melanoma patients and their relatives // Br. J. Cancer. - 1979.

-N.40.-P.113-122.

99. Higuma-Myojo S., Sasaki Y., Miyazaki S., Sakai M., Shiozaki A., Miwa N., Saito S. Cytokine profile of natural killer cells in early human pregnancy // Am. J. Reprod. Immunol. - 2005. - N.54. - P.21-29.

100. Hsieh C.L., Chen D.S., Hwang L.H. Tumor-induced immunosuppression: a barrier to immunotherapy of large tumors by cytokine-secreting tumor vaccine // Hum. Gene Ther. - 2000. - N. 11. - P.681-692.

101. Huang, S. Interleukiin-10 suppresses tumor growth and metastasis of human melanoma cells: potential inhibition of angiogenesis // Clin. Cancer Res. - 1999.

-N 2. - P.1969-1979.

102. Huntington N.D., Vosshenrich C.A., Di Santo J.P. Developmental pathways that generate NK-cell diversity in humans and mice // Nat. Rev. Immunol. -

2007. - N.7. - P.703-714.

103. Iannello A., Ahmad A. Role of antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity in the efficacy of therapeutic anti-cancer monoclonal antibodies // Cancer. Metastasis. Rev. - 2005. - N.24. - P.487-499.

104. Imai K., Matsuyama S., Miyake S., Suga K., Nakachi K. Natural cytotoxic activity of peripheral-blood lymphocytes and cancer incidence: an 11-year follow-up study of a general population // Lancet. - 2000. N.356. - P.1795-1799.

105. Inngjerdingen M., Damaj B., Maghazachi A.A. Expression and regulation of chemokine receptors in human natural killer cells // Blood. - 2001. - N.97. -P.367-375

106. Ishigami S., Nastugoe S., Tokuda K. Prognostic value of intratumoral natural killer cells in gastric carcinoma // Cancer. - 2000. - N.88. - P. 577-583.

107. Ito N., Nakamura H., Metsugi H., Ohgi S. Dissociation between T helper type 1 and type 2 differentiation and cytokine production in tumor-infiltrating lymphocytes in patients with lung cancer // Surg. Today. - 2001. - V.31. - P.390-394.

108. Ito N., Nakamura H., Tanaka Y., Ohgi S. Lung carcinoma: analysis of T helper type 1 and 2 cells and T cytotoxic type 1 and 2 cells by intracellular cytokine detection with flow cytometry // Cancer. - 1999. - V.85. - P.2359-2367.

109. Kalland T. Effect of depression of NK activity by neonatal exposure to die-thylstilbestol in susceptibility to transplanted and primary carcinogen-induced tumors (In: Herberman R.B. ed. NK cells and other natural effection cells.) // Acad.Press.- 1982.-P. 1437-1444.

110. Kawakami M., Kawakami K., Stepensky V.A., Maki R.A., Robin H., Muller W., Husain S.R., Puri R.C. Interleukin 4 receptor on human lung cancer: a molecular target for cytotoxin therapy // Clin.Cancer.Res. - 2002. - V.8. - P.3503-3511.

111. Kawashima H., Hirose J., Hirose M. Binding of a large chondroin sul-fate/dermatan sulfate proteoglycan, versican, to L-selectin, P-selectin, and CD44 // L.Biol.Chem. - 2000. -N 275. - P.35448-35456.

112. Kelly J.M. Induction of tumor-specific T cell memory by NK cell-mediated tumor rejection // Nat.Immunol. - 2002. - N.3. - P.83-90.

113. Klimp A.H., de Vries E.G., Scherphof G.L., Daemen T. A potential role of macrophage activation in the treatment of cancer // Crit. Rev. Oncol. Hematol. -

2002. -N.2. - P. 143-161.

114. Kryczek I., Shuang W., Keller E., Liu R., Zou W. Stroma-derived factor (SDF-1/CXCL12) and human tumor pathogenesis // Am.J.Physiol. - 2006. -N.292. - P.987-995.

115. Kundu N., Beaty T.L., Jackson M.J., Fulton A.M. Antimetastatic and antitumor activities of interleukin 10 in a murine model of breast cancer // J. Natl. Cancer

Inst. - 1996. - N.88. - P.536-541.

116. Lanier L.L. Face off: the interplay between activating and inhibitory immune receptors // Curr Opin Immunol. - 2001. - N. 13. - P.326-331.

117. Lanier L.L. The relationship of CD16 (Leu-11) and Leu-19 (NKH-1) antigen expression on human peripheral blood NK cells and cytotoxic T lymphocytes // J.Immunol. - 1986. -N. 136. - P.4480-4486.

118. Lanier L. L. NK cell receptors // Annu. Rev. Immunol. - 1998. - N.16. - N

359-393.

119. LeFever A.V., Funahashi A. Phenotype and function of natural killer cells in patients with bronchogenic carcinoma // Cancer Res. - 1991. - V.51. - P.5596-5601.

120. Leibson P.J. Signal transduction during natural-killer-cell activation: inside the mind of a killer // Immunity. - 1997. - N.6. - P.655-661.

121. Libura J., Drukala J., Majka M. CXCR4-SDF-1 signaling is active in rhabdomyosarcoma cells and regulates locomotion, chemotaxis and adhesion // Blood.

- 2002. -N 100. - P.597-606.

122. Ljunggren H.G., Karre K. In search of the missing self: MHC molecules and NK cell recognition // Immunol. Today. - 1990. - N. 11. - P.237.

123. Long E.O. Negative signaling by inhibitory receptors: the NK cell paradigm // Immunol. Rev. - 2008. - N.224. - P.70-84.

124. Long E. O. Regulation of immune responses through inhibitory receptors 11 Annu. Rev. Immunol. - 1999. - N.17. - P.875-904.

125. Loza M.J., Perussia B. Final steps of natural killer cell maturation: a model for type 1 - type 2 differentiation? // Nat.Immunol. - 2001. - N.2. - P.917-924.

126. Loza M.J., Zamai L., Azzoni L., Rosati E., Perussia B. Expression of type 1 (IFN-gamma) and type 2 (IL-13, IL-5) cytokines at distinct stages of NK cell differentiation from progenitor cells // Blood. - 2002. - N.99. - P. 1273-1281.

127. Maenpaa A., Jaaskelainen J., Carpen O., Patarroyo ML, Timonen T. Expression of integrins and other adhesion molecules on NK cells: impact of IL-2 on short-and long-term cultures // Int. J.Cancer. - 1993. -N.53. - P.850.

128. Maghazachi A.A. Compartmentalization of human natural killer cells // Mol. Immunol. - 2005. -N.42. - P.523-529.

129. Maher S.G., Romero-Weaver A.L., Scarzello A.J., Gamero A.M. Interferon: cellular executioner or white knight? // Curr.Med.Chem. - 2007. - N.14. -P.1279-1289.

130. Mandelboim O., Lieberman N., Lev M., Paul L., Arnon T.I., Bushkin Y., Davis D.M., Strominger J.L., Yewdell J.W., Porgador A. Recognition of haemaggluti-nins on virus-infected cells by NKp46 activates lysis by human NK cells // Nature. - 2001. -N.409. - P. 1055-1060.

131. Marineóla F.M., Jaffee E.M., Hicklin D.J., Ferrone S. Escape of human solid tumors from T-cell recognition: molecular mechanisms and functional significance // Adv. Immunol. - 2000. - N.74. - P. 181-273.

132. Maroof A., Beattie L., Zubairi S., Svensson M., Stager S., and Kaye P.M. Transgenic Leishmania and the immune response to infection // Immunity. -

2008. - N.29. - P.295-305.

133. Márquez M-E., Millet C., Stekman H., Conesa A., Deglesne P-A., Toro F., Sanctis J., Blanca I. CD15 cross-linking induces increased expression of CD56 and production of IL-12 in peripheral NK cells // Cel. Immunol. - 2010. -V.264. - P.86-92.

134. Maruyama H., Tamauchi H., Iizuka M., Nakano T. The role of NK cells in antitumor activity of dietary fucoidan from Undaria pinnatifida sporophylls (Me-kabu) // Planta Med. - 2006. - V 72.-P. 1415-1417.

135. Matos M.E. Expression of a functional c-kit receptor on a subset of natural killer cells // J. Exp. Med. - 1993. -N.178. - P.1079-1084.

136. Mickel R.A., Kessler D.J., Taylor J.M., Lichtenstein A. Natural killer cell cytotoxicity in the peripheral blood, cervical lymph nodes, and tumor of head and neck cancer patients // Cancer Res. - 1988. - N.48. - P.5017-5022.

137. Mocellin S., Marineóla F., Rossi C.R., Nitti D., Lise M. The multifaceted relationship between IL-10 and adaptive immunity: putting together the pieces of a puzzle // Cytokine Growth Factor Rev. - 2004. - N. 15. - P.61-76.

138. Mocellin S., Panelli M.C., Wang E., Nagorsen D., Marineóla F.M. The dual role of IL-10 // Trends Immunol. - 2003. -N.24. - P.36-43.

139. Mocellin S., Panelli M.C., Wang E., Rossi C.R., Nitti D., Lise M., Marineóla F.M. IL-10 stimulatory effects on human NK cells explored by gene profile analysis // Genes and Immun. - 2004. -N.5. -P.621-630.

140. Mocellin S., Wang E., Marineóla F.M. Cytokines and immune response in the tumor microenvironment // J. Immunother. - 2001. - N24. - P392-407.

141. Molto L., Carballido J., Reyes E., Olivier C., Alvarez-Mon M. Prophylactic intracavitary treatment with interferon alpha increases interferon gamma production by peripheral blood mononuclear cells in patients with superficial transitional cell carcinoma of the bladder // Brit. J.of Cancer. - 1997. - N 75. -P.1849-1863.

142. Moore K.W., de Waal Malefyt R., Coffman R.L., O'Garra A. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor // Annu. Rev. Immunol. - 2001. - N.19. -P.683-765.

143. Moretta A., Bottino C., Vitale M., Pende D., Cantoni C., Mingari M.C., Bias-soni R., Moretta L. Activating receptors and coreceptors involved in human nat-

ural killer cell-mediated cytolysis // Annu. Rev. Immunol. - 2001. -N.19. -P.97-223.

144. Moretta L., Ferlazzo G., Mingari M.C., Melioli G., Moretta A. Human natural killer cell function and their interactions with dendritic cells // Vaccine. - 2003. - N21. - P.38-42.

145. Nakamura H., Kawasaki N., Hagiwara M., Saito M., Konaka C., Kato H. Cellular immunologic parameters related to age, gender and stage in lung cancer patients // Lung Cancer. - 2000. - N.28. - P.139-145.

146. Newman K.C.; Riley E.M. Whatever turns you on: accessory-cell-dependent activation of NK cells by pathogens // Nat. Rev. Immunol. - 2007. - N.4. -P.279-291.

146A. Nielsen L.R., Kimose H.H., Linnet L., Moller N.P., Bukh A. Analysis of the decreased NK (natural killer) activity in lung cancer patients, using whole blood versus separated mononuclear cells // J. Clin. Lab. Immunol. - 1989. - V.29. -P.71-77.

147. Oomizu S., Yanase Y., Suzuki H., Kameyoshi Y., Hide M. Fucoidan prevents C epsilon germline transcription and NFkappaB p52 translocation for IgE production in B cells // Biochem.Biophys.Res.Commun. - 2006. -V 350. - P.501-507.

148. Orange S.J., Ballas K.Z. Natural killer cells in human health and disease // Clin. Immunol. - 2006. -N.118. - P.l-10.

149. Oren A., Husebo C., Iversen A-C., Austgulen R. A comparative study of immunomagnetic methods used for separation of human natural killer cells from peripheral blood // J.of I. - 2005. -N.303. - P.l-10.

150. Ortlado J. Regulation of natural killer activity // Cancer & Met. Rev. - 1987. -

V.6. - N.4. - P.637-651.

151. Oshikawa K., Yanagisawa K., Ohno S., Tominaga S., Sugiyama Y. Expression of ST2 in helper T lymphocytes of malignant pleural effusions // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 2002. - V.165. - P.1005-1009.

152. Patankar M.S., Yu J., Morrison J.C., Belisle J.A., Lattanzio F.A., Deng Y., Wong N.K., Morris H.R., Dell A., Clark G.F. Potent suppression of natural killer cell response mediated by the ovarian tumor marker CA125 // Gynec. Oncology. - 2005. - V.99. -N.3. - P.704-713.

153. Peritt D., Robertson S., Gri G., Showe L., Aste-Amezaga M., Trinchieri G. Cutting Edge: Differentiation of human NK cells into NK1 and NK2 subsets // J. Immunol. - 1998. -N.161. - P.5821-5824.

154. Perona-Wright G., Mohrs K., Szaba F.M., Kummer L.W., Madan R., Karp L., Johnson L.L., Smiley S.T., Mohrs M. Systemic but not local infections elicit immunosuppresive IL-10 by natural killer cells // Cell. Host. Microbe. - 2009. -N.6. - P.503-512.

155. Peter V. Basophil Activation Antigens: Molecular Mechanisms and Clinical Implications // Open. A. J. - 2010. -N3. - P.52-59.

156. Phillips R., Ager A. A Activation of pertussis toxin-sensitive CXCL12 (SDF-1) receptors mediates transendothelial migration of T lymphocytes across lymph node high endothelial cells //Eur.I.Immunol. - 2002. - V.32. - P.837-847.

157. Ogata H. A clinical study of a multiregression analysis on the NK activity and related clinical factors in patient with lung cancer // Gan. N. Rin. - 1989. -V.35. - P.554-559.

158. Pross H.F., Lotzova E. Role of natural killer cells in cancer // Nat.Immunol. -

1993. -N.12. - P.279-292.

159. Raulet D. Interplay of natural killer cells and their receptors with the adaptive immune responses // Nat. Immunol. - 2004. - N.5. - P.996-1002.

160. Ritz J., Schmidt R.E., Michon J., Hercend T., Schlossman S.F. Characterization of functional surface structures on human natural killer cells // Adv. Immunol. - 1988. - N.42. - P.l 81-211.

161. Robertson M. Role of chemokines in the biology of natural killer cells // J.Leukoc. - 2002. - N.71. - P.173-183.

162. Robertson M.J., Cameron C., Atkins M.B., Gordon M.S., Lotze M.T., Sherman M.L., Ritz J. Immunologic effect of interleukin 12 administrated by bolus intravenous injection to patients with cancer // Clin. Cancer Res. - V.5. - P.9-16.

163. Robertson M.J., Pelloso D., Abonour R. Interleukin 12 immunotherapy after autologous stem cell transplantation for hematological malignancies // Clin.Cancer.Res. - 2002. -N.8. - P.3383-3393.

164. Romagnani C., Juelke K., Falco M. CD56brightCD16- killer Ig-like receptor of NK cells display longer telomeres and acquire features of CD56dim NK cells upon activation // J. Immunol. - 2007. -N.178. - P.4947-4955.

165. Romagnoni S. Role of TH1 and TH2 cells against tumours. In-.Romagnoni S, eds. The TH1/TH2 paradigm in Disease. Berlin:Springer Publishing; 1996:159160.

166. Rosenberg S.A., Lotze M.T., Yang J.C., Topalian S.L., Chang A.E., Schwartzentruber D.J., Acbersold P., Leitman S., Linchan W.M., Seipp C.A. Prospective randomized trial of high-dose interleukin-2 alone or in conjuction with lympho-kine-activated killer cells for the treatment of patients with advanced cancer // J.Nat.Cancer.Inst. - 1993. - N. 85. - P.622-632.

167. Rossi D., Zlotnik A. The biology of chemokines and their receptors // An-nu.Rev. Immunol. - 2000. -N. 18. - P.217-242.

168. Sague S.L., Tato C., Puré E., Hunter C.A. The regulation and activation of CD44 by natural killer (NK) cells and its role in the production of IFN-gamma // J. Interferon. Cytokine. Res. - 2004. - V.24. - P.301 -309.

169. Salazar-Onfray F., Petersson M., Franksson L. IL-10 converts mouse lymphoma cells to a CTL-resistant, NK-sensitive phenotype with low but peptide-inducible MHC class I expression // J. Immunol. - 1995. - N.154. - P.6291-6298.

170. Sauer H., Pratsch L., Tschopp J., Bhakdi S., Peters R. Functional size of complement and perforin pores compared by confocal laser Scanning Micros, and

fluorescence microphotolysis // Biochim. Biophys. Acta. - 1991. - N. 1063. -P.137.

171. Schant S.P., Shillitoe E.J., Brown B., Campbell B. Natural killer cell activity and head and neck cancer: a clinical assessment // J.Nat.Cancer. - 1986. - N.77. -P.869-875

172. Sconocchia G., Titus J.A., Segal D.M. CD44 is a cytotoxic triggering molecule in human peripheral blood NK cells // J.Immunol. - 1994. - V.153.-P.5473-5481.

173. Screaton G.R., Bell M.V., Jackson D.G., Cornelis F.B., Gerth U., Bell J.I. Genomic structure of DNA encoding the lymphocyte homing receptor CD44 reveals at least 12 alternatively spliced exons // Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A. -1992. -N.89. -P.12160-12164.

174. Seldmayer P., Schallhammer L., Hammer A., Wilders-Trusching, Wintersteiger R., Dohr G. Differential phenotypic properties of human peripheral blood CD56 dim+ and CD56 bright+ natural killer cell subpopulations //

Int.Arch.Allergy Immunol. -N.l 10. - P.308.

175. Serafini P., Borello I., Bronte V. Myeloid suppressor cells in cancer: recruitment, phenotype, properties, and mechanisms of immune suppression // Can-

cer.Biology. - 2006. -N.16. - P.53-65.

176. Shi L., Keefe D., Durand E., Feng H., Zhang D., Lieberman J. Granzyme B binds to target cells mostly by charge and must be added at the same time as perforin to trigger apoptosis // J. Immunol. - 2005. - V.174. -P.5456-5461.

177. Shimizu Y., Van Seventer G. A., Siraganian R, Wahl L., Shaw S. Dual role of the CD44 molecule in T cell adhesion and activation // J. Immunol. - 1989. -

N. 143. - P.2457-2463.

178. Sibbitt W.L. Jr., Bankhurst A.D., Jumonville A.J., Saiki J., Saiers J.H., Dober-neck R.C. Defects in natural killer cell activity and interferon response in human lung carcinoma and malignant melanoma // Cancer Res. - 1984. - N.44. -P.852-856.

179. Simon S.I., Burns A.R., Tailor A.D., Gopalan P.K., Lynam E.B., Sclar L.A., Smith C.W. L-selectin (CD621) cross-linking signals neutrophil adhesive functions via the Mac-1 (CD1 lb/CD18) Mntegrin // J.Immunol. - 1995. - N.155. -P.1502-1506.

180. Sivori S., Falco M., Delia Chiesa M. CpG and double-stranded RNA trigger human NK cells by Toll-like receptors: induction of cytokine release and cytotoxicity against tumors and dendritic cells // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. -2004. -N.101. -P.10116- 10121.

181. Smyth M.J., Cretney E., Kelly J.M. Activation of NK cell cytotoxicity // Mol. Immunol. - 2005. -N.42. - P.501-562.

182. Smyth M.J., Cretney E., Kershaw M.H., Hayakawa Y. Cytokines in cancer immunity and immunotherapy // Immunol. Rev. - 2004. - V.202. - P.275-293.

183. Smyth M.J., Crowe N.Y., Pellicci D.G. Sequential production of interferon-gamma by NK1.1(+) T cells and natural killer cells is essential for the antimetas-tatic effect of alphagalactosylceramide // Blood. - 2002. - N.99. - P. 1259.

184. Smyth M.J., Hayakawa Y., Takeda K. et al. New aspects of natural killer cell surveillance and therapy of cancer // Nat.Rev.Cancer. - 2002. - N.2. - P.850-855.

185. Smyth M.J., Takeda Y., Hayakawa J.J., Peschon M.R. van den Brink, Yagita H. Nature's TRAIL - on a path to cancer immunotherapy // Immunity. - N.18. -P.l-6.

186. Sobolev O., Stern P., Lacy-Hulbert A., Hynes R.O. Natural killer cells require selectins for supression of subcutaneous tumors // Cancer.Res. - 2009. - N.69. -P.2531-2539.

187. Song H., Hur D.Y., Kim K.E. IL-2/IL18 prevent the down-modulation of NKG2D by TGF-beta in NK cells via the c-Jun N-terminal kinase (JNK) pathway // Cell.Immunol. - 2006. - N.242. - P.39-45.

188. Stewart C.A., Vivier E. Strategies of NK cell recognition and their roles in tumor immunosurveillance (ed. Kitamura D.) // Springer, Tokyo. - 2007. - P.37-81.

189. Storkus W.J., Alexander J., Payne J.A., Dawson J.R., Cresswell P. Class I-induced resistance to natural killing: identification of nonpermissive residues in HLA-A2 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1989. - N.86. - P.2361.

190. Strausberg R. Tumor microenvironments, the immune system and cancer survival //Genome Biology - 2005. -N.6. -P.211-215.

191. Sutherland C.L., Chalupny N.J., Schooley K. UL16-binding proteins, novel MHC class I-related proteins, bind to NKG2D and activate multiple signaling pathways in primary NK cells // J.Immunol. - 2002. - N.168. - P.671-679.

192. Suvendu Das., Varakakshmi C., Khar A. Target-cell-induced anergy in natural killer cells: suppression of cytotoxic function // Cancer.Immunol. - 2000. - N.2. -P.109-115.

193. Takeda K., Akira S. Toll-like receptors in innate immunity // Int. Immunol. -

2005. -Vol.17.-P.l-14.

194. Talmadge J.E., Meyers K.M., Prieur D.J., Starkey J.R. Role of NK cells in tumour growth and metastasis in beige mice // Nature. - 1980. - N.284. - P.622-624.

195. Tassignon J., Burny W., Dahmani S., Zhoe L., Stordeur P., Byl B., Groote D.D. Monitoring of cellular responses after vaccination against tetanus toxoid: Comparison of the measurement of IFNy production by ELISA, ELISPOT, flow cytometry and real-time PCR // J. Immunol. Methods. - 2005. - V.305. -P.188-198.

196. Teicher B.A., Fricker S.P. CXCL12 (SDF-1)/CXCR4 pathway in cancer // Clin.Cancer.Res. - 2010. - N. 16. - P.2927-2931.

197. Timonen T., Ortaldo J.R., Herberman R.B. Characteristics of human large granular lymphocytes and relationship to natural killer and K cells // J. Exp. Med. -1981. -N.3. - P.569-582.

198. Toi M., Bicknell R., Harris A.L. Inhibition of colon and breast carcinoma cell growth by interleukin-4 // Cancer Res. - 1992. - N.49. - P.292-298.

199. Trapani J.A., Sutton V.R. Granzyme B: pro-apoptotic, antiviral and antitumor functions // Curr. Opin. Immunol. - 2003. -N.5. - P.533-543.

200. Trapani J.A., Sutton V.R., Thia K.Y., Li Y.Q., Froelich C.J., Jans D.A., San-drin M.S., Browne K.A. A clathrin/dynamin- and mannose-6-phosphate receptor-independent pathway for granzyme B-induced cell death // J. Cell. Biol. -2003. -N.160. - P.223.

201. Trinchieri G. Biology of natural killer cells // Adv. Immunol. - 1989. -N.47. -

P. 187-376.

202. Trinchieri G., Matsumoto-Kobayashi M., Clark S.C. Response of resting human peripheral blood natural cells to interleukin 2 // J.Exp .Med. - 1984. -

N.160. -P.1147-1169.

203. Vella V., Mineo R., Frasca F., Mazzon E., Pandini G., Vigneri R., Belfiore A. Interleukin-4 stimulates papillary thyroid cancer cell survival: implications in patients with thyroid cancer and concomitant Graves' disease // J. of Clin. En-docr.&Metab. - 2004. - N.89. - P.2880-2889.

204. Villegas F.R., Coca S., Villarrubia V.G. Human natural killer cells subset CD57 in patients with squamous cell lung cancer // Lung. Cancer. - 2002. -N.35. - P.23-28.

205. Waddell T.K., Fialkow L., Chan C.K. Signaling functions of L-selectin: enchancement of tyrosine phosphorylation and activation of MAP kinase // J.Biol.Chem. - 1995. -N.270. - P. 15403-15411.

206. Walzer T., Jaeger S., Chaix J., Vivier E. Natural killer cells: from CD3(-)NKp46(+) to post-genomics meta-analyses // Curr. Opin. Immunol. - 2007. -N.19. - P.365-372.

207. Whiteside T.L., Herberma R.B. Measurements of natural killer cell numbers and function in humans // Meth. in Neurosc. - 1995. - V.24. - P. 10-23.

208. Wiltrout R.H., Herberman R.B., Zhang S.R., Chrigos M.A., Ortaldo J.R., Green K.M., Talmadge J.E. Role of organ-associated NK cells in decreased formation of experimental metastases in lung and liver // The Journal of Immunology. - 1985. -N.134. -P. 4267-4275.

209. Wu J., Lanier L.L. Natural killer cells and cancer // Adv.Cancer.Res. - 2003. -

N.90. - P.127-137.

210. Yamazaki K., Yano T., Kameyama T., Suemitsu R., Yoshino I., Sugio K. Clinical significance of serum TH1/TH2 cytokines in patients with pulmonary adenocarcinoma // Surgery. - 2002. - V. 131. - P.236-241.

211. Yanagawa E., Tetsuya T., Akihiro S., Yasuhide K., Nobutoshi B., Takao H. The regulation of natural killer cell activity by splenic nonspecific suppressor cells and its modification in cancer patients//Japanese J. Surgery. - 1988. - V 18. -N 6. - P.660-667.

212. Zamai L., Ponti C., Mirandola P., Gobbi G., Papa St., Galeotti L., Cocco L., Vitale M. NK cells and cancer // J.of Immunol. - 2007. - N. 178. - P.4011-4016.

213. Zhang T., Somasundaram R., Berencsi K., Caputo L., Rani P., Guerry D., Furth E., Rollins B.J., Putt M., Gimotty P., Swoboda R, Herlyn M., Herlyn D. CXC chemokine ligand 12 (stromal cell-derived factor la) and CXCR4-dependent migration of CTLs toward melanoma cells in organotypic culture // J.Immunol. - 2005. -N.174. - P.5856-5863.

214. Zhang Y., Foudi A., Geay J., Berthebaud M., Buet D., Jarrier P., Jalil A., Vain-chenker W., Louache F. Intracellular localization and constitutive endocytosis of CXCR4 in human CD34+ hematopoietic progenitor cells // Stem Cells. - 2004.

-N22. -P.1015-1029.

215. Zheng L.M. Ojcius D.M., Garaud F. Interleukin-10 inhibits tumor metastasis

through an NK cell-dependent mechanism // J. Exp. Med. -1996. - N.184. -P.579-584.