Сравнительная характеристика эффективности применения Лаферона и Интрона А при лечении больных хроническим гепатитом С молодого возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Балашов, Евгений Викторович

• Балашов, Евгений Викторович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Балашов, Евгений Викторович

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления о течении и исходах НСУ инфекции.

1.2. Современные подходы к терапии хронического гепатита С.

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ЛАФЕРОНОМ И ИНТРОНОМ А ПРИ МОНОТЕРАПИИ И В КОМБИНАЦИИ С РИБАВИРИНОМ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С.

3.1. Эффективность монотерапии Лафероном в течение 48 недель при лечении больных хроническим гепатитом С (1-я группа).

3.2. Эффективность монотерапии Интроном А в течение 48 недель при лечении больных хроническим гепатитом С (2-я группа).

3.3. Эффективность терапии Лафероном в комбинации с рибавирином в течение 24 недель при лечении больных хроническим гепатитом С (3-я группа).

3.4. Эффективность терапии Интроном А в комбинации с рибавирином в течение 24 недель при лечении больных хроническим гепатитом С (4-я группа).

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ

ТЕРАПИИ ЛАФЕРОНОМ И ИНТРОНОМ А.

4.1. Сравнительный анализ эффективности лечения больных хроническим гепатитом С в течение 48 недель Лафероном и Интроном А (1-я и 2-я группы).

4.2. Сравнительный анализ эффективности комбинированного лечения больных хроническим гепатитом С Лафероном с рибавирином и Интроном А с рибавирином в течение 24 недель

3-я и 4-я группы).

4.3. Сравнительный анализ эффективности монотерапии больных хроническим гепатитом С Лафероном в течение 48 недель и комбинированного лечения Лафероном с рибавирином в течение 24 недель (1-я и 3-я группы).

4.4. Сравнительная частота побочных эффектов при монотерапии больных хроническим гепатитом С Лафероном и Интроном А

1 -я и 2-я группы).

4.5. Сравнительная частота побочных эффектов при комбинированной терапии больных хроническим гепатитом С Лафероном с рибавирином и Интроном А с рибавирином

3-я и 4-я группы).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная характеристика эффективности применения Лаферона и Интрона А при лечении больных хроническим гепатитом С молодого возраста»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Эпидемиологические исследования последних лет указывают на значительную распространенность хронических вирусных поражений печени [Никитин И.Г., 2002; Шахгильдян И.В., 2002; Ивашкин В.Т. и др., 2003]. Доминирующее место в структуре хронических заболеваний печени занимает хронический гепатит С (ХГС). По своей эпидемиологической, экономической и социальной значимости ХГС является одной из важнейших проблем современной гепатологии.

С момента открытия в 1989 г. вируса гепатита С (НСУ) изучение проблемы НСУ-инфекции не потеряло своей актуальности. Генетические особенности вируса определяют эпидемиологические закономерности, способствующие высокой частоте формирования ХГС. НСУ-инфекция приводит к развитию хронического гепатита в 70-90% случаев [Соринсон С.Н., 1999; Лопаткина Т.Н., 2000]. В настоящее время зарегистрировано 500 млн НСУ-инфицированных лиц, из них так называемых «носителей» - 200 млн [Соринсон С.Н., 1999; Балаян М.С., 1999].

Впечатляют масштабы распространения НСУ-инфекции: частота вновь выявленных случаев НСУ-инфекции в развитых странах составляет 1-5 случаев на 100 тысяч населения. Предположительно истинная частота превышает указанные показатели в 5-8 раз [Никитин И.Г., 2002]. Заболеваемость ХГС в России в 1994г. составила 3,2 случая на 100 тысяч населения. В 2000г. эта цифра возросла до 20,7 случаев на 100 тысяч населения [Шахгильдян И.В., 2002]. По данным И.Г. Никитина в 2002 г. заболеваемость ХГС в России составила 60-80 случаев на 100 тысяч населения.

По данным различных авторов у 6% доноров молодого возраста (18-20 лет) выявляются лабораторные признаки НСУ-инфекции [Лобзин Ю.В., 1999; Шахгильдян И.В., 1999].

Широкое распространение ХГС порождает большое количество медицинских проблем. До сих пор нет способов эффективной профилактики заболевания, окончательно не решены вопросы лечения таких больных

Ивашкин В.Т. и др., 2003].

Отличительной особенностью HCV-инфекции является преимущественно малосимптомное течение заболевания, высокая частота возникновения ХГС, ограниченные возможности лечения болезни [Евдокимова Т.В., 1990; Антонова Т.В., 1999; Горбаков В.В., 1999; 2000; Alter H.J., 1997; Seeff L.B., 1997]. В 2030% всех случаев цирроза печени и в 30-40% случаев гепатоцеллюлярной карциномы доказано присутствие HCV-инфекции [Лопаткина Т.Н., 2000; Хазанов А.И., 2002].

В настоящее время считается, что основным фактором риска заражения HCV является внутривенное введение наркотических средств [Шахгильдян И.В. и .др., 1994; Лопаткина Т.Н., 1997; Жданов К.В., 2000; Ивашкин В.Т., 2002; Шахгильдян И.В., 2002]. В течение года после первой инъекции наркотиков 50-80% наркоманов становятся anti-HCV позитивными [Ивашкин В.Т., 2002].

Несмотря на совершенствование методов этиотропного и патогенетического лечения ХГС, проблема терапии продолжает оставаться актуальной в связи с неудовлетворительными результатами и высокой стоимостью [Апросина З.Г., 1981; Дэшмет В. и др., 1995; Серов В.В., 1996; 2002; Крель П.Е, 1998; Майер К.П., 1999; Соринсон С.Н., 1999; Шерлок Ш., Дули Дж., 1999].

Достижения современной вирусологии, гепатологии и генетики открывают новые перспективы для совершенствования диагностики и оптимизации лечения ХГС [Ивашкин В.Т. и др., 2003].

Интерферон-альфа является препаратом выбора с доказанной противовирусной эффективностью при ХГС, в связи с чем интерферонотерапия в настоящее время является одним из основных методов этиотропного'лечения данного заболевания [Лопаткина Т.Н., 1997; Соринсон С.Н., 1998; Майер К.-П., 1999; Шерлок III., Дули Дж., 1999; Ивашкин В.Т., 2002; Hoofnagle J., Di Biseglie A., 1997]. К факторам неблагоприятного ответа на лечение ХГС, относится lb генотип HCV, при котором эффективность моноинтерферонотерапии достаточно низкая и составляет от 13% до 19% [Богомолов Б.П., 1997; Brownl J., 1998; Poynard Т., 1998].

Результаты лечения ХГС при генотипе 2 и 3 более благоприятны [Калинина О.В., Мукомолов С.Л., 2000; Zein N.N., 2000].

В последние годы для повышения эффективности терапии ХГС применяется комбинированная терапия интерфероном в сочетании с аналогом нуклеозидов - рибавирином [Ивашкин В.Т., 2002; Hoofnagle J., Di Biseglie A., 1997]. Стойкий вирусологический ответ различными авторами при использовании интерферона с рибавирином наблюдался с частотой 31-49% с учетом lb генотипа HCV и 67-95% при генотипах 2 и 3 HCV [Блохина Н.П., 2000; Ивашкин В.Т., 2003; Davis, 1998 г., Poynard Т., 1998; Barbaro G., 2000].

В России для лечения ХГС используется рекомбинантный интерферон, производимый двумя зарубежными фармацевтическими компаниями: интерферон-альфа-2а (Роферон-А, Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария) и интерферон-альфа-2Ь (Интрон А, Шеринг Плау, США). К сожалению, широкое использование данных препаратов, прошедших серьезные клинические испытания и признанных «стандартными» для терапии HCV-инфекции, ограничено их высокой стоимостью.

На территории Украины, где базируются подразделения Черноморского флота России, распространенность ХГС достаточно высокая. Инфицированность призывников Черноморского флота при ИФА-скрининге крови на anti-HCV составляет 6,0%, а ХГС через 6-12 месяцев диагностируется в этой группе почти в 100% случаев [Фисенко Ю.И., 2002]. Одним из способов решения данной проблемы является проведение противовирусной терапии ХГС.

На Украине зарегистрировано 3 вида интерферона-альфа: Роферон-А, Интрон А и Лаферон.

Лаферон - лекарственная форма человеческого рекомбинантного интерферона-альфа-2Ь, синтезированного с использованием фагозависимой генно-инженерной биотехнологии клетками кишечной палочки на основе гена, кодирующего продукт, идентичный альфа-2Ь интерферону человека. В качестве носителя используются полисахариды. Стандартным с доказанной противовирусной эффективностью аналогом Лаферона по структуре является Интрон А - высокоочищенный рекомбинантный интерферон-альфа-2Ь, полученный из клона кишечной палочки путем гибридизации плазмиды бактерий с геном человеческих лейкоцитов, кодирующим синтез интерферона. В качестве носителя используется альбумина человека. Лаферон более дешевый препарат и его использование может быть оправданным. Однако исследований, доказывающих эффективность и безопасность применения Лаферона при лечении больных ХГС, в доступной нам литературе мы не встретили. В связи с этим представляется целесообразным проведение исследования эффективности и безопасности Лаферона (г. Харьков, «Биолек») в сравнении с Интроном А, являющимся «стандартным» препаратом для проведения противовирусной терапии больных ХГС.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Оценить эффективность и безопасность противовирусной терапии Лафероном (интерфероном-альфа-2Ь) в сравнении с Интроном А у лиц молодого возраста, страдающих ХГС, при монотерапии и в комбинации с рибавирином.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Установить структуру генотипов НСУ у лиц молодого возраста НСУ-инфицированных.

2. Оценить противовирусную эффективность Лаферона в сравнении с Интроном А при лечении в течение 48 недель больных ХГС, инфицированных не 1Ь генотипом НСУ.

3. Оценить противовирусную эффективность Лаферона с рибавирином в сравнении с Интроном А в комбинации с рибавирином при лечении в течение 24 недель больных ХГС, инфицированных не 1Ь генотипом НСУ.

4. Изучить выраженность и частоту побочных эффектов при лечении больных ХГС Лафероном в сравнении с Интроном А в режиме монотерапии и в комбинации с рибавирином.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

• Установлено, что в Крымском регионе у большинства НСУ-инфицированных молодого возраста персистирует не 1Ь генотип НСУ (51,8%).

• Показана сопоставимая эффективность монотерапии Лафероном у больных ХГС, инфицированных не 1Ь генотипом НСУ, в сравнении с Интроном А.

• Показана сопоставимая эффективность комбинированной терапии Лафероном с рибавирином у больных ХГС, инфицированных не 1Ь генотипом НСУ, в сравнении с аналогичной схемой терапии Интроном А с рибавирином.

• Изучены побочные эффекты терапии Лафероном и Интроном А при лечении больных ХГС в режиме монотерапии и в комбинации с рибавирином.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Соотношение генотипов ВГС у НСУ-инфицированных молодого возраста в Крымском регионе составило: 1Ь генотип НСУ - 48,2%, За генотип НСУ - 39,0%, 2а генотип НСУ - 12,8%.

2. Монотерапия Лафероном у больных ХГС с не 1Ь генотипом НСУ эффективна в 40,6% случаев и сопоставима с результатами лечения Интроном А (46,2%).

3. Комбинированная терапия (Лаферон+рибавирин) у больных ХГС, инфицированных не 1Ь генотипом НСУ, эффективнее монотерапии Лафероном (40,6%) более чем в 2 раза (89,2%) и сопоставима с результатами лечения Интроном А с рибавирином (90,4%).

4. Лаферон, как и Интрон А не вызывают тяжелых побочных эффектов при лечении больных ХГС в режиме монотерапии и в комбинации с рибавирином.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Показана хорошая эффективность и безопасность Лаферона в сравнении с Интроном А при лечении больных ХГС с не 1Ь генотипом НСУ, что делает возможным использование Лаферона медицинской службой Черноморского флота в Крымском регионе базирования.

Показана экономическая целесообразность применения Лаферона при лечении больных ХГС. Курсовая стоимость стандартной схемы монотерапии Лафероном больных ХГС в 6,5 раз ниже, чем аналогичная схема с использованием Интрона А.

Установлено, что ранняя (через 4 недели) элиминация вируса НСУ в сыворотке крови на фоне противовирусной терапии больных ХГС является благоприятным прогностическим признаком устойчивости вирусологического ответа.

АПРОБАЦИЯ И ПУБЛИКАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основные положения диссертации доложены на 31-й научно-практической конференции «Актуальные проблемы военной медицины» (Красногорск, 2001); на Всероссийской научной конференции «Клинические перспективы в инфектологии» (Санкт-Петербург, 2001); на международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы госпитальной медицины» (Севастополь, 2004).

Диссертационная работа апробирована на межкафедральном заседании кафедр терапии, гастроэнтерологии Государственного института усовершенствования врачей Минобороны России.

Результаты исследований используются в работе терапевтических и инфекционных отделений госпиталей и 110-й поликлиники Черноморского флота, а также при чтении лекций и практических занятий в учебном процессе на кафедрах терапии и гастроэнтерологии Государственного института усовершенствования врачей Минобороны России и 23-й интернатуры Черноморского флота.

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 121 странице компьютерного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 250 названий: 106 — отечественных, 144 -зарубежных. Диссертация иллюстрирована 27 таблицами и 10 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Балашов, Евгений Викторович

ВЫВОДЫ

1. Установлена структура генотипов НСУ у лиц молодого возраста НСУ-инфицированных в Крымском регионе базирования Черноморского флота России. Генотип не 1Ь НСУ выявлен у 51,8% (частота выявления генотипов За и 2а составила 39,0% и 12,8% соответственно), а генотип 1Ь НСУ - у 48,2% инфицированных.

2. Противовирусная эффективность Лаферона в режиме монотерапии в течение 48 недель больных ХГС, инфицированных не 1Ь генотипом НСУ, сопоставима с результатами лечения Интроном А. Стабильная ремиссия при лечении Лафероном наблюдалась у 40,6% больных, а при терапии Интроном А - у 46,2% пациентов.

3. Результаты комбинированной терапии Лафероном с рибавирином в течение 24 недель больных ХГС, инфицированных не 1Ь генотипом НСУ, сопоставима с результатами лечения Интроном А с рибавирином. Стабильная ремиссия при лечении Лафероном с рибавирином наблюдалась у 89,2% больных, а при терапии Интроном А с рибавирином — у 90,4% пациентов.

4. Применение Лаферона в режиме стандартных доз в виде монотерапии и в комбинации с рибавирином не вызывает тяжелых побочных реакций. Нежелательные явления, возникающие при лечении больных ХГС Лафероном, не требуют снижения дозы или отмены данного препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лечение больных ХГС, инфицированных не 1Ь генотипом НСУ, проживающих на территории Украины, можно проводить Лафероном (интерфероном-альфа-2Ь) в комбинации с рибавирином в течение 24 недель по общепринятой методике.

2. При раннем исчезновении НСУ РНК в сыворотке крови на фоне лечения Лафероном больных ХГС, инфицированных не 1Ь генотипом НСУ, контроль наличия НСУ РНК в сыворотке крови целесообразно проводить в дальнейшем только в конце лечения и через 6 мес наблюдения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Балашов, Евгений Викторович, 2005 год

1. Антонова Т.В. Вирусные гепатиты в группах риска гемоконтактного инфицирования // Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней: Тез. докл. СПб., 1999. - С. 15-16.

2. Антонова Т.В., Костерева Е.М. Течение вирусных гепатитов у пациентов отделения гемодиализа // Гепатит В, С и D проблемы диагностики, лечения и профилактики: Тез. докл. III Рос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. -М., 1999.-С.9-10.

3. Апросина З.Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание.-М., 1981.- С. 18-27.

4. Апросина З.Г. Последние достижения в изучении вирусных гепатитов: от молекулярной биологии к лечению вирусного гепатита В // Русский мед. журн. 1996.-Т.4,№ 1.- С. 18-27.

5. Апросина З.Г., Игнатова Т.М. и др. Хронический вирусный гепатит. М.: Медицина, 2002. 236 с.

6. Арямкина О.Л. Системные проявления на фоне инфицирования HBV и HCV // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1997. Т.7, № 5. -С.134.

7. Афанасьев А.Ю. Клиническое значение оценки спектра и содержания анти-HCV при вирусном гепатите С острого и хронического течения: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1998. - 22 с.

8. Балаян М.С. Энциклопедический словарь вирусные гепатиты. - Изд. 2-е, перераб. и доп. - М.: Амипресс, 1999. - 304 с.

9. Балута В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. и др. Лабораторные методы исследований гемостаза. — Томск, 1980. — 314 с.

10. Белобородова Э.И., Внушинская М.А., Рачковская М.И. и др. Клиническая эффективность комбинированной терапии реафероном и йодантипириномпри хроническом HCV- и HBV-гепатите // Клин. мед. 2002. - Т. 80, №4. -С.52—54.

11. Блохина Н.П. Новые стратегии интерферонотерапии больных хроническим гепатитом С // Вирусные гепатиты. Информ. бюл — 1999. № 2. - С.11- 18.

12. Блохина Н.П. Современные представления о комбинированной терапии больных ХГС // Вирусные гепатиты. Информ. бюл. 2000. - № 2. - С.6-9.

13. Богомолов Б.П., Костюнина М.С. Диагностика и лечение острого гепатита С // Клин. мед. 1997. - Т.75, № 9. - С.62-64.

14. Виноградова E.H. Вирусный гепатит С. СПб., 1996. - 24 с.

15. Волжанин В.М., Жданов К.В., Жибурт Е.Б. и др. Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение. М., 2000. - 44 с.

16. Волкова М.А. Интерфероны и противовирусное действие // Вирусные гепатиты. Информ. бюл 1999. - № 2. - С.3-11.

17. Воробьев О.В. Хронический гепатит С латентного и манифестного течения: сравнительная характеристика спектра анти-HCV и содержание вирусной РНК в сыворотке крови и слюне: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2000.-20 с.

18. Горбаков В.В. Вирусный гепатит С. Распространенность, течение, диагностика, лечение: Автореф. дис. д-ра мед. наук. — М., 1997. — 46 с.

19. Горбаков B.B. Современные подходы к лечению хронических вирусных заболеваний печени // Тер. арх. 2000. - Т.72, № 8. - С. 5-9.

20. Грудинин М.П., Виноградова E.H., Писарева М.М. и др. Полимеразная цепная реакция как один из компонентов комплексной диагностики вирусных гепатитов // Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. — СПб., 1997. Т.1. - С. 22-32.

21. Дунаевский O.A. Вирусные гепатиты и дифференциальная диагностика заболеваний печени. Тверь: Триада, 1993. - 185 с.

22. Дэшмет В., Гербер М., Хоффнейгл И. и др. Классификация хронического гепатита: диагностика, определение степени тяжести и стадии течения // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1995. - Т.5, № 2. — С.38-45.

23. Евдокимова Т.В. Носительство антигена гепатита В (патогенез, клинико-морфологическая характеристика, исходы, диспансерное наблюдение): Автореф. дис. . д-ра мед. наук. JL, 1990. - 46 с.

24. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 2000. - 44 с.

25. Жданов К.В., Лобзин Ю.В., Мукомолов С.Л., и др. Генотипы и их взаимосвязь с морфологическими изменениями в печени у больных хроническим гепатитом С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. - Т.10, № 5. - 2000. - С.79.

26. Жибурт Е.Б., Серебряная Н.Б., Ионова А.И. и др. Антигены эритроцитов и особенности противоинфекционной резистентности // Гематология и трансфузиология. 1997. - Т.42, № 1. - С.З—4.

27. Журкин А.Т., Фирсов С.Л., Хомченко И.В. Монотерапия рекомбинантным интерлейкином-2 (ронолейкином) больных хроническим гепатитом С // Клин. мед. 2002. - Т.80, №11.- С.50-54.

28. Змызгова A.B. Интерферонотерапия вирусных гепатитов. М.: Медицина, 1999.-С.108.

29. Зубкин M.JI. HBV- и HCV-инфекции у больных, получающих лечение програмным гемодиализом; алгоритм вакцинопрофилактики гепатита В при хронической почечной недостаточности: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. — Москва, 2004. 42 с.

30. Ивашкин В.Т., Горбаков В.В. Результаты контролируемого исследования терапевтической эффективности интерферона-альфа-2а при хроническом гепатите С в России // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1997. Т.7, № 2. - С.21-28.

31. Ивашкин В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - Т.8, № 5. - С.13-17.

32. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. М.: Вести, 2002. -432 с.

33. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Лапшин A.B., и др. Веро-рибавирин в лечении больных хроническим гепатитом С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2003. Т. 13, № 6. -С.80-84.

34. Иоанниди Е.А. Иммунопатогенез и подходы к этиопатогенетической терапии гемоконтактных вирусных гепатитов у внутривенных потребителей наркотических средств: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 1999. - 34 с.

35. Калинина О.В., Мукомолов С.Л. Молекулярная эпидемиология гепатита С // Вирусные гепатиты. Информ. бюл. 2000. - № 3. - С. 9-15.

36. Коршунов П.П. Клинико-лабораторные и морфологические критерии диагностики различных форм вирусного гепатита С у лиц молодого возраста: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 1987. - 20 с.

37. Крель П.Е. Интрон-А в лечении вирусных гепатитов // Вирусные гепатиты. Информ. бюл. 1998. - № 2. - С.3-7.

38. Крель П.Е. Современные представления о терапии вирусных гепатитов // Материалы научно-практического семинара. 4 окт. 2001 г. 2001. - С.27-41.

39. Кузин С.Н., Лисицина Е.В., Самохвалов Е.И. и др. Распространение гепатита С в регионе с умеренной активностью эпидемического процесса // Вопр. вирусол. 1999. - Т.44, №. 2. - С.79-82.

40. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М. Вирусные гепатиты. СПб.: Фолиант, 1999.-С. 103.

41. Лобзин Ю.В., Огарков П.И, Жданов К.В. Вирусные гепатиты в Российской Армии // Вирусные гепатиты. Информ. бюл. -1999. № 1. - С.3-9.

42. Лопаткина Т.Н. Клиника гепатита С // Вирусные гепатиты. Информ. бюл. — 1997. -№ 1. С.12-16.

43. Лопаткина Т.Н. Опыт лечения ХГС высокими дозами интерферона альфа // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. — 1999. — № 3. С.16-19.

44. Лопаткина Т.Н. Клиника гепатита С // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2000.- № 1.- С.12-16.

45. Лукина Е.А., Сысоева Е.П., Луговская С.А. и др. Функциональное состояние гемопоэза у больных хроническим вирусным гепатитом С и цитопениями в крови // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1997. - Т.7, № 5. - С.152-153.

46. Львов Д.К., Миширо С., Селиванов H.A. и др. Распространение генотипов вируса гепатита С, циркулирующих на территории Северо-Западной и Центральной частей России // Вопросы вирусологии 1995. Т.40, № 5. -С.251-253.

47. Львов Д.К., Самохвалов Е.И., Миширо С. и др. Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ // Вопросы вирусологии. 1997. - Т.42, № 4. - С. 157-161.

48. Львов Д.К. Вирусные гепатиты С и G // Вопросы вирусологии. 1998. - Т.43, № 2. - С.54—58.

49. Май ер К.-П. Гепатит и последствия гепатита // Под ред. A.A. Шептулина. -М.: Гэотар. 1999. - 423 с.

50. Макарик Т.В., Романова Е.А., Глинщикова O.A., Судариков А.Б. Вирусный гепатит С: новое в эпидемиологии, методах диагностики и терапии // Гематология и трансфузиология. 2001. - Т.46, № 3. - С.86-91.

51. Малакшенкова И.К. Интерфероны и индукторы их синтеза (Обзор) // Тер. арх. — 1999. Т.71, № 1. — С.35-39.

52. Минеева М.М., Рыжикова Е.В., Барышникова В.В.и др. Серодиагностика вирусного гепатита С // Гепатит В, С и D проблемы диагностики, лечения и профилактики: Тез. докл. III Рос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. -М, 1999.- С.151-152.

53. Михайлов М.И., Попова О.В., Павлова И.П. и др. Маркеры инфицирования вирусом гепатита С и методы их выявления // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1995. - Т.5, № 2. - С.21-26.

54. Мукомолов C.JL, Валькова И.В., Чайка H.A. Вирусные гепатиты. СПб.: НИИ эпидемиологии и микробиологии, 1992. - 96 с.

55. Мукомолов Д.К., Колобов A.A., Созина И.А. Разработка и оценка метода серотипирования для изучения вирусного гепатита С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1998. -Т.8, № 5. — С.26.

56. Мурзабаева Р.Т. Применение реаферона в комплексной терапии больных острым вирусным гепатитом В: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 1988. -24 с.

57. Мусатов В.Б. Клинико-иммунологическая характеристика различных форм НС-вирусной инфекции: Автореф.дис. . канд. мед. наук — СПб., 1996. — 20 с.

58. Никитин И.Г., Кузнецов СЛ., Строжаков Г.И., Волынкина В.М. Хронический, HCV гепатит с нормальным уровнем трансаминаз: интерферонотерапия или активное наблюдение? // Клин. мед. - 1998. - Т.76, № 6. - С.41-44.

59. Никитин И.Г. Клиника, диагностика и этиопатогенетическое лечение хронического HCV-гепатита // Автореферат дис. .д-ра наук. М., 2000. -48 с.

60. Никитин И.Г. Лечение хронического гепатита С: вчера, сегодня, завтра // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - Т. 12, № 6. -С.11-16.

61. Оленина Л.В., Соболев Б.Н. Тканевой тропизм вируса гепатита С // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 1999. - № 1. — С. 11—17.

62. Павлов Ч.С., Лукина Е.А., Левина A.A. и др. Анемия у больных хроническим вирусным гепатитом С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -1997. Т.8, № 5. - С.155-156.

63. Павлов Ч.С. Гепатит С: естественное течение и подходы к терапии // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. — № 3. — С.2-6.

64. Плохинский H.A. Математическое оснащение биологов. Методы современной биометрии. -М.: Наука, 1978. 208 с.

65. ПонятишинаМ.В. Острый вирусный гепатит С и его сравнительная клинико-биохимическая характеристика с вирусными гепатитами А и В: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1997. - 22 с.

66. Попов В.Ф. Лекарственные формы интерферонов. — Тверь: Триада, 2002. -136 с.

67. Прелов Д.О. Эпидемиологическая и клинико-лабораторная характеристика различных форм вирусного гепатита С и его распространенности в семейных очагах: Автореф. дис. . канд. мед. наук- СПб., 1996. 20 с.

68. Прозоровский С.В., Еригов Ф.И. Характеристика интерферонов первого и второго поколения // В сб. «Современные аспекты применения интерферонов и других иммуномодуляторов». М., 1990. - С.35-36.

69. Ратникова Л.И., Выговский O.A., Гречущева H.H., Мельников И.В. Клинические особенности вирусных гепатитов у лиц, страдающих опийной наркотической зависимостью // Эпидемиология и инфекционные болезни. -1998,- №2.- С.42-45.

70. Семененко Т.Ф. Клеточный иммунный ответ при гепатите С // Вирусные гепатиты. Информ. бюл. -2000. -№ 1. С.3-10.

71. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. М., 2000. - 236 с.

72. Серов A.A. Современная классификация хронических гепатитов // РМЖ. -1996. -Т.4, №5. С.179-182.

73. Серов В.В. Морфологическая верификация хронических вирусных гепатитов и алкогольных гепатитов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998,- Т.8, № 5. - С.26-29.

74. Серова В.В., Апросина З.Г. Хронический вирусный гепатит. — М.: Медицина, 2002. 384 с.

75. Сологуб Т.В., Гуленкова Н.П. Особенности течения острого гепатита-микст и острого гепатита С у лиц с инъекционной наркоманией // Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней: Тез. докл. -СПб., 1999.- С.277-278.

76. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты А, В, С, D, Е, ни А-Е в клинической практике. СПб.: Теза, 1996. - 147 с.

77. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. СПб.: Теза, 1998. - 306 с.

78. Соринсон С.Н. Особенности патогенеза и течения гепатита С. Оптимальные сроки лечения интерфероном // Вирусные гепатиты. Информ. бюл. 1998. -№ 1.- С.3-8.

79. Соринсон С.Н., Корочкина О.В., Жданов Ю.Е. и др. Латентная фаза хронического гепатита С: критерии диагностики и терапевтическая тактика // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 1999. - № 1. - С. 17- 21.

80. Соринсон С.Н., Корочкина О.В., Жданов Ю.Е.и др. Различия характеристики течения гепатитов В и С у ВИЧ-инфицированных // Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней: Тез. докл. Российской науч. конф.- СПб., 1999.- С.283.

81. Соринсон С.Н., Корочкина О.В., Жданов Ю.Е., Афанасьев A.B., и др. Острая фаза гепатита С: диагностика, перспективы интерферонотерапии // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. 1999. - Т.9, № 1. - С.40-43.

82. Толоконская Н.П. Пато- и морфогенез гепатита С. Обоснование стратегии терапии персистирующих инфекций: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. — Новосибирск, 1999. 60 с.

83. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Святский Б.А., Ковалев О.Б. Гепатит С у детей. -М.: Медицина, 1999. 35 с.

84. Фисенко Ю.И. Клинико-морфологические особенности течения HCV-инфекции у прзывников и военнослужащих по призыву: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва., 2002. - 19 с.

85. Хазанов А.И. Алкогольная болезнь печени // Российские медицинские вести. -2002.- Т.12, № 1.- С. 18-23.

86. Хазанов А.И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - Т.12, №2. - С.6-15.

87. ХесинЯ.Е., Наровлянский А.Н., Амченкова A.M. Клеточные рецепторы для интерферонов. В кн. «Система интерферона в норме и при патологии». М.: Медицина, 1996. - С.39-52.

88. Шахгильдян И.В., Хухлович П.А., Савин Е.А. и др. Риск инфицирования вирусами гепатитов В и С медицинских работников, больных отделений гемодиализа и вакцинопрофилактика среди них НВ-вирусной инфекции // Вопр. вирусол. 1994. - Т.39, № 5. - С.226-229.

89. Шахгильдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 1999.- №3.- С.9-16.

90. Шерлок LLL, Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. Пер. с англ. // Под ред. Апросиной З.Г., Мухина НА. М.: Гэотар, Медицина. - 1999. -864 с.

91. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Огиенко О.Л.и др. Спектр антител к антигенным детерминантам HCV у больных гепатитом С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - Т.8, № 5. - С.35-39.

92. Alberti A., Morsica G., Chemello L. et al. Hepatitis С viraemia and liver disease in symptom-free individuals with anti-HCV // Lancet. 1992. - Vol. 340, N 8821. -P.697-698.

93. Alter H.J. To С or not to C: These are the question // Blood. 1995. - Vol. 85, N 7. — P.l 681—1695.

94. Alter H.J. Conry-Cantilena C., Melpolder J.et al. Hepatitis С in Asymptomatic blood donors // Hepatology. 1997. - Vol. 26, N3. - Suppl.l. -P.29-33.

95. Alter H.J, Seeff L.B. Recovery, persistence, and seguelae hepatitis С virus infection: a perspective on long-term outcome. Semin Liver Dis. 2000. - Vol. 20. - P. 17-35.

96. Ambrosh A., Koning W. Characteristics of the hepatitis С vims and predictors of therapeutic response // Med. Klin. 1999. - Vol. 94(11). - P.626-632.

97. Asselah Т., Martinot-Peignoux M., Levy P. et al. Hypervariable region 1 (HVR1) quasispecies in patients with chronic hepatitis С and normal ALT // J. Hepatol. -1999. Vol. 30, Suppl. 1. - P. 121.

98. Bach N., Thung S.N., Schaffner F. The histological features of chronic hepatitis С and autoimmune chronic hepatitis: a comparative analysis // Hepatology. — 1992. -Vol. 15, N4.-P. 572-577.

99. Bamber M., Murray A., Arborgh B. et al. Short incubation non-A, non-B, hepatitis transmitted by factor VI11 concentrates in patients with congenital coagulation disorders // Gut. 1981. - Vol. 22. - P.854-859.

100. Barrera J.M., Ercilla G., Holland P.V.et al. HCV RNA levels in asymptomatic blood donors with chronic hepatitis C // IX triennial international symposium on viral hepatitis and liver disease: Abstract book. Roma, 1996. -P.221.

101. Bellobuono A., Mondazzi L., Tempinni S. et al. Should patients with early loss of serum HCV RNA during alpha interferon therapy for chronic hepatitis C be treated for 6 or 12 months? // J. Hepatol. 1999. - Vol. 30(1). - P.8-13.

102. Bianchi L. Die non-A, non-B hepatitis L.Bianchi, H.P.Spichtin, F. Gudat // Schweiz.Med.Wschr. 1983.- Bd. 113, N 14. -S.478-484.

103. Blum H.E. Variants of hepatitis B, C and D viruses: Molecular biology and clinical significance // Digestion. 1995. - Vol. 56, N 2. - P.85-95.

104. Borden E.C., Fall L.A. Interferons: biological, cell growth, inhibitory, and immunological effects. Progress in Hematology. 1981. - Vol.12. - P.299-339.

105. Boym A. Separation of leucocytes from blood and bone marrow // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1968. - Vol. 21. - P. 100-109.

106. Cacciarelli T.V., Martinez O.M., Gish R.G. et al. Immunoregulatory cytokines in chronic hepatitis C virus infection: pre- and posttreatment with interferon alfa // Hepatology. 1996. Vol. 24, N1. -P.6-8.

107. Cantell K. Why is interferon not in clinical use today? In «Interferon»N-Y Academic Press. 1979. - P.2-7.

108. Castells L., Vargas V., Gonzalez A. et al. Long interval between HCV infection and development of hepatocellular carcinoma // Liver. 1995. - Vol. 15, N 3. -P.159-164.

109. Chen M., Sallberg M., Sonnerborg A. et al. Limited humoral immunity in hepatitis C virus infection // Gastroenterology. 1999. - Vol. 116, N 1. - P. 135-143.

110. Choo Q.L., Kuo G., Weiner A.J. et al. Isolation of a cDNA clone derived from blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome // Science. — 1989.— Vol. 244.— P.358-362.

111. Chossegros P., Pradat P., Bailly F. et al. Natural history of chronic hepatitis C: fibrosis progression is not linear // J.Hepatol. 1999. - Vol. 30, Supp 1.1. - P.52.

112. Colombo V. Hepatitis C virus and hepatocellular carcinoma // Liver Dis. 1999. — Vol. 19. - P.263-269.

113. Coltorti M., Romano M., Pérsico M. et al. Hepatitis C virus RNA in serum and liver histology in asymptomatic anti-HCV positive subjects // Infection. — 1995. — Vol. 23, N 1. -P.33-40.

114. Conry-Cantilena C. Van Raden, M. Gibble J. et al. Routes of infection, viremia and liver disease in blood donors found to have hepatitis C virus // New Engl. J. Med. -1996.-Vol. 334, N 26. P.1734-1735.

115. Cosserat J. Immunological disorders in C virus chronic hepatitis // Nephrol. Dial. Transplant. 1996.-Vol. 11, Supp 1.4. - P.31-36.

116. Craxi A., Almasio P., Schalm S. Evaluation of antiviral therapy efficacy of CH-C. EUROHEP CONSENSUS // J. Viral Hepatitis. 1996. - Vol. 3. - P.273-276.

117. Czaja A.J., Carpenter H.A. Sensitivity, specificity, and predictability of biopsy interpretations in chronic hepatitis // Gastroenterology. 1993. - Vol. 105, N 6. -P. 1824-832.

118. Danque P.O., Bach N., Schaffner F. et al. HLA-DR expression in bile duct damage in hepatitis C // Mod. Pathol. 1993. - Vol. 6, N 2. - P.327-332.

119. Davis G.L., Lindsay K., Albrecht J. et al. Predictors of response to recombinant interferon treatment in patients with chronic hepatitis C // Hepatology. 1990. -Vol. 12.-P. 905.

120. De Franchis R., Meucci G., Vecchi B. The natural history of asymptomatic hepatitis B surface antigen carriers // Ann. Intern. Med. 1993. - Vol. 118, N 3. — P.191-194.

121. Degos F., Grunfeld J-P. Liver disease and the kidney. In: Oxford Textbook of Clinical Nephrology. Oxford, New York, Tokyo: Oxford University Press. 1998. -P.2737-2743.

122. Diepolder H.M., Gruener N., Gerlach J.T. et al. Different levels of T-cell receptor triggering induce distinct functions in hepatitis virus-specific CD4+ T-cell clones // Antiviral Therapy. 2000. - Vol. 5, Supp 1.1. - P.40.

123. Durand J.M., CJadoul M., Cervoni E. Hepatitis // Lancet. 1998. - Vol. 351, N 9110.-P.1209.

124. Enomoto N., Kurosaki M., Koizumi K. et al. Fluctuation of HCV quasi-species population during interferon therapy; analysis by single strand conformation polymorphism // Jap. J. Clin. Med. 1994. - Vol. 2, N 7. - P. 1707-1715.

125. Esteban J.I., Talavera L.J.C., Genesca J.t al. High rate of infectivity and liver disease in blood donors with antibodies to hepatitis C virus // Ann. Intern. Med. -1991.-Vol. 115, N 6. P.443-449.

126. Esteban J.I., Genesca J, Alter H.J. Hepatitis C: Molecular biology, pathogenesis, epidemiology, clinical features and prevention // Progress in Liver Diseases. Chapter 12. 1996. -P.253-282.

127. Farci P., Alter H.J., Govindarajan S.et al. Lack of protective immunity against reinfection with hepatitis C virus // Science. 1992. - Vol. 258, N 5079. - P.135-140.

128. Farci P., Bukh J., Purcell R. The guasispecies of hepatitis C virus and the host immune respons. Springer Semin. Immunopatol. — 1997. — Vol. 19. — P.5-26.

129. Ferrari C., Penna A., Bertoletti A.et al. Cellular immune response to hepatitis B virus-encoded antigen in acute and chronic hepatitis virus infection // J. Immunol.- 1990. Vol. 45, N 10. - P.3442-3449.

130. Foster G.R., Goldin R.D., Main J. et al. Management of chronic hepatitis C: clinical audit of biopsy based management algorithm // BMJ. 1997. - Vol. 315. -P.453-458.

131. Frid M.W., Hoofnagle J.H. Therapy of hepatitis C // Semin Liver Dis. 1995. -Vol. 15, № 1. - P.82-91.

132. Fukuda R., Satoh S., Nguyen X.-T. et al. Expression rate of cytokine mRNA in the liver of chronic hepatitis C: comparison with chronic hepatitis B // J. Gastroenterol.- 1995.-Vol. 30, N 1. P.41-47.

133. Fukuda R., Ishimura N., Nguyen X.-T. et al. The expression of IL-2, IL-4 and interferon-gamma (IFN-y) mRNA using liver biopsies at different phases of acute exacerbation of chronic hepatitis B // Clin. Exp. Immunol. 1995. - Vol. 100, N 3.- P.446-451.

134. Gerber M.A. Pathology of hepatitis C // FEMS Microbiol. Rev. 1994. - Vol.14, N3.-P. 205-210.

135. Gerber M.A. Morphologic studies of hepatitis C // HCV infection: epidemiology, diagnosis, and treatment. Dallas, 1995. - P. 13-14.

136. Gerotto M., Dal F., Pero, Sullivan D.et al. Different rates of HCV quasispecies diversification in asymptomatic carriers and patients with chronic hepatitis // J.Hepatol. 1999. - Vol. 30, Supp 1.1. - P. 106.

137. Ghany M.G., Kleiner D.E., Alter H.J. et al. Progression of fibrosis in chronic hepatitis C // Antiviral Therapy. 2000. - Vol. 5, Suppl.l. - P.52.

138. Giusti G., Pasquale G., Galante D. et al. Clinical and histological aspects of chronic HCV infection and cirrhosis // Hepatogastroenterology. — 1993. — Vol. 40, N 4. — P.365—369.

139. Glue P., Rouzier-Panis. et al. A dose-ranging study of pegylated interferon alpha-2b and ribavirin in chronic hepatitis C // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P.647-653.

140. Gonzalez R.P., Davis G.L., Lau Y.N. Pathogenetic mechanisms of hepatocellular damage in chronic hepatitis C virus infection // J. Hepatol. 1994. - Vol. 21, N 2. -P.255-259.

141. Gordon S.C. Extrahepatic Manifestations of Hepatitis C // Dig. Dis. -1996. Vol. 14. -P.157—168.

142. Greenberg H., Pollard R., Lutwick L. et al. Effect of human leucocyte interferon on hepatitis B virus infection in patients with chronic active hepatitis // N. Engl. J. Med. 1976.-Vol. 295. - P.517-522.

143. Gretch D.R., Sullivan D.G., Lam N. et al. Influence of therapeutic regimens of rates of HCV quasispecies diversification // Hepatology. 1998. - Vol. 28, N 4, pt. 2. -P.397A, abstr. 939.

144. Gruener N.H., Gerlach J.T., Jung M.C. et al. HCV-specific y-interferon producing CD8+ T cells contribute to viral clearance in acute hepatitis C // J. Hepatol. 1999. -Vol. 30, Supp 1.1. - P. 108.

145. Gumber S.C., Chopra S. Hepatitis C: A Multifaceted Disease. Review of Extrahepatic Manifestations // Ann. Intern. Med. 1995. - Vol. 123. - P.615-620.

146. Hadziyannis S.J. The spectrum of extra hepatic manifestations in hepatitis C virus infection // J. Of Viral Hepatitis. 1997. - Vol. 4. - P.9-28.

147. Hahm K.B., Chon C.Y., Kim W.H. et al. Histologic study of chronic active hepatitis C: comparison with chronic active hepatitis B // Korean. J. Intern. Med. -1992.-Vol. 7, N2.-P. 102-110.

148. Hayashi J., Kishihara Y., Yamaji K et al. Hepatitis C viral quasispecies and liver damage in patients with chronic hepatitis C virus infection // Hepatology. 1997. -Vol. 2, N 3. - P.697-702.

149. Healey C.J., Chapman R.W.G., Fleming K.A. Liver histology in hepatitis C infection: a comparison between patients with persistently normal or abnormal transaminases // Gut. 1995. - Vol. 37, N 2. - P.274-278.

150. Herve S., Savoye G., Riachi G. et al. Chronic hepatitis C with normal or abnormal aminotransferase levels; is it the same entity? // Europ. J. Gastroenterol. Hepatol. -2001.-Vol. 13. P.495-500.

151. Hiramatsu N., Hayashi N., Katayama K. et al. Immunohistochemical detection of Fas antigen in liver tissue of patients with chronic hepatitis C // Hepatology. — 1994.-Vol. 19, N 6. P.1354-1359.

152. Honda M., Kaneko S., Sakai A. et al. Degree of diversity of hepatitis C virus quasispecies and progression of liver disease // Hepatology. — 1994. -Vol. 20. -P. 1144-1149.

153. Hoofnagle J. Di Biseglie A. The treatment of chronic viral hepatitis C. // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 336. - P.347-356.

154. Hoofnagle J.H. Hepatitis C: The clinical spectrum of disease // Hepatology. -1997. Vol. 26, N 3. - Suppl. 1. - P. 15-20.

155. Houghton M., Weiner A., Han J. et al. Molecular biology of the hepatitis C viruses: Implications for diagnosis, development and control of viral disease // Hepatology 1991. -N 14. P.381-388.

156. Hue S., Renou C., Cacoub P. et al. Influence of HLA class II DR alleles on hepatic fibrosis in patients with chronic HCV infection // J. Hepatol. 1999. - Vol. 30, Suppl. 1. -P.124.

157. Kage M., Shimamatu K., Nakashima E. Et al. Long-term evolution of fibrosis from chronic hepatitis to cirrhosis in patients with hepatitis C: morphometric analysis of repeated biopsies // Hepatology. 1997. - Vol. 25, N 4. - P. 1028-1031.

158. Kaji K., Nakanuma Y., Sasaki M. et al. Hepatitic bile duct injuries in chronic hepatitis C: histopathologic and immunohistochemical studies // Mol. Pathol. — 1994.-Vol. 7, N 9. P.937-945.

159. Kanto T., Hayashi N., Takehara T. et al. Dencity analysis of hepatitis C virus partical population in the circulation of infected hosts: Implications for virus neutralization or persistence // J. Hepatol. 1995. - Vol. 22, N 4. - P.440- 448.

160. Kasahara A., Hauashi N., Mochizuki K. et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma and its incidence after interferon treatment in patients with chronic hepatitis C // Hepatology. 1998. - Vol. 27. - P. 1394-1402.

161. Kato N., Ootsuyama Y., Sekiya PI. et al. Genetic drift in hyper variable region I of the genome in persistent hepatitis C virus infection // J. Viol. 1994. - Vol. 68, N 8. -P.4776-4784.

162. Kerman R.H., Smith R., Stefani S.S. et al. Active T-rosette-forming cells in the peripheral blood of cancer patients // Cancer Res. 1976. - Vol. 36, N 9. -P.3274-3278.

163. Knodell R.G., K.G., Black W.C. et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis Ishak //Hepatology. 1981. - Vol. 1, N 5. -P.431-435.

164. Kobayashi M., Tanalca E., Sodeyama T. The natural course of chronic hepatitis C: a comparison between patients with genotypes 1 and 2 hepatitis C viruses // Hepatology. 1996. - Vol. 23, N 4. - P.695-699.

165. Kodama T., Tamaki T., Katabami S. et al. Histological findings in asymptomatic hepatitis C virus earners // J. Gastroenterol. Hepatol. 1993. - Vol. 8, N 5. -P.403- 405.

166. Koizumi K., Enomoto N., Kurosaki M. et al. Diversity of quasispecies in various disease stages of chronic hepatitis C virus infection and its significance in interferon treatment // Hepatology. 1995, N 22. - P.30-32.

167. Koizumi K., Enomoto N., Kurasaki M. et al. Diversity of quasispecies in various disease stages of chronic hepatitis C virus infection and its significance in interferon treatment // Hepatology. 1995. - Vol. 22, N 1. - P.31-35.

168. Kronenberger B., Lee J.H., Rüster B. et al. The role of apoptosis in patients with chronic HCV and persistently normal ALT-levels. // J. Hepatol. 1999. - Vol. 30, Suppl. 1.-P.112.

169. Lee W.M. Hepatitis B virus infection // N Engl. J. Med. 1997. - N 337. -P.1733- 1745.

170. Lurie Y., Esteban-Mur R., Buty M. et al. Daily therapy for 12 weeks with IFN-a-2b + ribavirin in non-responders with HCV-RNA genotype 1 // Hepatology. -1998. Vol. 28, N 4, pt. 2. - P.285A, abstr. 489.

171. Maier K.P. Hepatitis C: Klinik, Verlauf und Therapie // Schweiz Rundsch Med Prax.- 1994.-Vol. 83 (36).-P. 1005-1007.

172. Malaguamera M., Restuccia S., Di Fazio et al. Serum beta 2-microglobulin in chronic hepatitis C // Dig. Dis. Sei. 1997. - Vol. 42, N 4. - P.762-766.

173. Mancini G., Carbonaria A.O., Hermans J.E. Immunochemical-guantitation of antigens by single radicul immunodiffusion // Immunochemistry. 1965. — N 2. — P.235-254.

174. Manns M. P., McHutchison J. G. et al. Peginterferon alpha-2b plus ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P.297.

175. Marnik C. Hepatitis C in Focus of NIH // Concensus panel. JAMA. 1997. - Vol. 277, N 16. - P.1268-1269.

176. Mathurin P., Moussali J., Cadranel J.F. et al. Slow progression rate of fibrosis in hepatitis C virus patients with persistently normal alanin transaminase activity // Hepatology. 1998. - Vol. 27. - P.868-872.

177. Mazzella G., Accogli E., Sottili S. et al. Alpha interferon treatment may prevent hepatocellular carcinoma in HCV-related liver cirrhosis // J. Hepatoly. 1996. -Vol. 24. -P.141-147.

178. McMahon R.F., Yates A.J., McLindon J. et al. The histopathological features of asymptomatic hepatitis C virus-antibody positive blood donors // Histopathology. — 1994.-Vol. 24, N6.-P.517-524.

179. Mendes N.F. Identification of human lymphoid cell // Population lymphology. -1977. Vol. 10, N 2. - P.85-93.

180. Mondelli M. Is there a role for immune responses in the pathogenesis of hepatitis C? // J.Hepatol. 1996. - Vol. 25, N 2. - P.232-239.

181. Moonka D.K., Henzel B.S., Gutekunst K. et al. Quantitative assessment of hepatitis C virus RNA in peripheral blood mononuclear cells during therapy with interferon-a-2a // J. Viral Hepatitis. 1998. - Vol. 5, N 1. - P.27-33.

182. Naito M., Hayashi N., Hagiwara H. et al. Serum hepatitis C virus RNA quantity and histological features of hepatitis C virus carriers with persistently normal ALT levels // Hepatology. 1994. - Vol. 19, N4. -P.871-875.

183. Napoli J., Bishop A.G., McGuinness P.H. et al. Progressive liver injury in chronic hepatitis C infection correlates with increased intrahepatic expression of Thl-associated cytokines // Hepatology. 1996. - Vol. 24, N 4. - P.759- 764.

184. Negro F., Samii K., Rubbia-Brandt L. et al. Hemochromatosis gene mutations in chronic hepatits C patients with and without liver siderosis // J. Med. Virol. 2000. -Vol. 60. -P.21-27.

185. Nelson D., Marousis C., Davis G. et al The role of hepatitis C virus-specific cytotoxic T-lymphocytes in chronic hepatitis C // J. Immunol. 1997. - Vol. 158, N 3. -P.1473-1481.

186. Nishiguchi S., Kuroki T., Nakatani S. et al. Randomised trial of effects of interferon-alfa on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis C with ciiTosis // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 1051-1055.

187. Nöda K., Enomoto N., Arai K. et al. Induction of antinuclear antibody after interferon therapy in patients with type-C chronic hepatitis: its relation to the efficacy of therapy // Scand. J. Gastroenterol. 1996. - Vol. 31, N 7. - P.716- 722.

188. Nyberg L., Albrecht J., Glue P. et al. Changes in serum hepatitis C virus RNA in interferon nonresponders retreated with interferon plus ribavirin: a preliminary report // J. Clin. Gastroenterol. 1999. - Vol. 28, N4. - P.313-316.

189. Pawlotsky J.M., Yahia M.B., Adre C. et al. Immunological disorders in C Virus chronic active hepatitis: A prospective case-control study // Hepatology. 1994. -Vol. 19.-P.841-848.

190. Pawlotsky J.M., Roudot-Thoraval F., Simmonds P. Et al. Extrahepatic Immunologic Manifestations in Chronic Hepatitis C and Hepatitis C Virus Serotypes // Ann. Intern. Med. 1995. - Vol. 122. - P.169-173.

191. Peignoux-Martinot M., Boyer N., Cazals D. et al. Outcome of anti-HCV positive patients with persistently normal ALT // Antiviral Therapy. 2000. - Vol. 5, Suppl. 1. - P.53.

192. Perez R., Pravia R., Linares A. et al. Response related factors in recombinant interferon-alfa 2b treatment of chronic hepatitis C // Gut. 1993. - Vol.34 (Suppl): P.139-140.

193. Pérsico M., Pérsico E., Suozzo R. et al. Natural history of hepatitis C virus carriers with persistently normal aminotransferase levels // Gastroenterology. 2000. -Vol. 118, N.4. - P.760-764.

194. Pohjanpelto P., Lappalainen M., Widell A. et al. Hepatitis C genotypes in Finland determined by RFLP // Clin.Diagn.Virol. 1996. - Vol. 7, N 1. -P.7 - 16.

195. Poynard T., Bedossa P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C // Lancet. 1997. - Vol. 32. - P. 1457-1462.

196. Poynard T., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C // Lancet. 1997. - Vol. 349, N 9055. - P.825-832.

197. Prezzi C., Francavilla V., Schiaffella E. et al. Fluctuation of hepatitis C virus (HCV)-specific T cytotoxic (Tc)l/Tc2 cell responses in different phases of HCV-related hepatitis // Antiviral Therapy. 2000. - Vol. 5, Suppl.l. - P.67.

198. Puoti C., Magrini A., Stati T. et al. Clinical, histological and virological features of hepatitis C virus carriers with persistently normal or abnormal alanine transaminase levels //Hepatology. 1997. - Vol. 26, N 6. -P.1393- 1398.

199. Reichard O., Glaumann H., Weiland O. Long-term histological outcome in patients with chronic hepatitis C treated repeatedly with interferon alpha-2b without sustained response // Scand. J. Infect. Dis. 1994. - Vol. 26, N 4. - P.383-389.

200. Roberts J.M., Searle J.W., Cooksley W.G. Histological patterns prolonged hepatitis C infec-tionn // Gastroenterol. Jpn. 1993. - Suppl.5. - P.37-^41.

201. Roudot-Thoraval F., Bastie A., Pawlotsky J.-M. et al. Epidemiological factors affecting the severity of hepatitis C virus-related liver disease: a French survey of 6664 patients // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P.485-490.

202. Samuel C.E. Progress toward the understanding of the molecular mechanism of interferon action. Prog. Clin.Biol. Res. 1987. - Vol. 246. - P.209-220.

203. Schiff E.R. Hepatitis C and alcohol // Hepatology. -1997. Vol. 26, N 3. -Suppl.l.-P.39^12.

204. Schmid M., Flury R., Buhler H. Chronic viral hepatitis B and C: an argument against the conventional classification of chronic hepatitis // Virchows Archiv. Abt. A. 1994. - Vol. 425, N 3. - P.221-228.

205. Seeff L.B. Natural history of hepatitis C // Hepatology. 1997. - Vol. 26, N3-Suppl.l. - P.21-28.

206. Seeff L.B., Miller R.N., Rabkin C.S. et al. 45-year follow-up of hepatitis C virus infection in healthy young adults // Ann. Intern. Med. 2000. - Vol. 132, N 2. -P.105-111.

207. Sherlock S., Dooley J. Diseases of the liver and biliary system // Oxford, London, Edinburg, Maiden: Blackwell Science Ltd, 1997. P.274-335.

208. Simmonds P., Holmes E.C., Cha T.A. et al. Classification of hepatitis C virus into six major region genotypes and a series subtypes by phylgenetic analysis of the NS5 region. //J. Gen. Virol .1993. Vol.74. - P.2391-2399.

209. Simmonds P., Alberti A., Alter H.J. A proposed system for the nomenclature of hepatitis C viral genotypes //Hepatology 1994.- Vol.19. P. 1321-1324.

210. Simmonds P. Variability of hepatitis C virus // Hepatology. 1995. - Vol. 21, N 2. - P.570-583.

211. Simmonds P. Clinical relevance of hepatitis C virus genotypes // Gut. — 1997. -Vol. 40, N3.-P.291-293.

212. Sobesky R., Mathurin P., Charlotte F. et al. Modeling the impact of interferon-a treatment of liver fibrosis progression in chronic hepatitis C: A dynamic view // Gastroenterology. 1999. - Vol. 116, N2. - P.378-386.

213. Stolarczyk J. Liver biopsy in hepatitis C /J.Stolarczyk // New trends in hepatology: Abstr.Fallc symposium N92. Saint-Petersburg, 1996. - P.78.

214. Suzuki K., Shinzawa PI., Kuboki M. et al. Secondary structure of the hepatitis C vims 5' untranslated region and efficacy of interferon therapy for chronic hepatitis C // Liver. 1998. -Vol. 18, N 5. -P.331-336.

215. Taliani G., Badolato M.C., Lecce R. et al. Hepatitis C virus RNA in peripheral blood mononuclear cells: Relation with response to interferon treatment // J. Med. Virol. 1995. -Vol. 47, N 1. - P. 16-23.

216. Thimme R., Bukh J., Pemberton J. Antiviral T cell responses and intrahepatic cytokine profiles in HBV- and HCV-infected chimpanzees // Antiviral Therapy. -2000. Vol. 5, Suppl.l. -P.40.

217. Thomas D., Astemborski J., Rai R. et al. The natural history of hepatitis C virus infection: host, viral and environmental factors // Antiviral Therapy. 2000. -Vol. 5, Suppl.l.-P.52.

218. Uchida T. Pathology of hepatitis C // Intervirology. 1994. - Vol. 37, N 2. -P.126-132.

219. Villari D., Pernice M., Spinella S. et al. Chronic hepatitis in patients with active hepatitis B virus and hepatitis C virus combined infections: a histological study // Amer. J. Gastroenterol. 1995. - Vol. 90, N 6. - P.955-958.

220. Wedemeyer H., Davis A.R., Ghany M.G. et al.Association and function of hepatitis C virus specific CD4+ and CD8+ T-cell responses in long-term recovered and chronically infected patients // Antiviral Therapy. 2000. - Vol. 5, Suppl.l. -P.67.

221. Weiland O. Treatment of naive patients with chronic hepatitis C // J. Hepatol. — 1999.-Vol. 31. -P.168-173.

222. Weiner A.J, Brauer M.J, Rosenblatt J. et al. Variable and hypervariable domains are found in the regions of HCV corresponding to the flavivirus envelope and NS1 proteins and the pestivirus envelope glycoproteins // Virology 1991.— Vol.180.— P.842-848.

223. Wiley T.E., McCarthy M., Breidi L. et al. I mpact of alcohol on the histological and clinical progression of hepatitis C infection // Hepatology. 1998. - Vol. 28. — P.805-809.

224. Williams I.T., Gretch C.D., Alter M.J. Hepatitis C virus (HCV) RNA titer and chronic hepatitis in a cohort of patients followed after developing acute hepatitis // Antiviral Therapy. -2000. Vol. 5, Suppl.l. -P.51.

225. Yano M., Yatsuhashi H., Inoue O. et al. Epidemiology and long-term prognosis of hepatitis C virus infection in Japan // Gut. -1993. Vol. 34, Suppl.2. - P. 13-16.

226. Yoshikura H., Hijikata M. Replication of hepatitis C virus // J. Viral Hepatitis. -1996. Vol. 3, N 1. -P.3-11.

227. Yuki N., Hayashi N., Moribe T. et al. Relation of disease activity during chronic hepatitis C infection to complexity of hypervariable region 1 quasispecies // Hepatology. 1997. - Vol. 25, N 2. - P.439^146.

228. Zein N.N. Clinical significance of hepatitis C virus genotypes // Clin. Microbiol. Rev. 2000. - Vol. 13, N2. - P.223-235.

229. Zignego A.L., De Carli M., Monti M. et al. Hepatitis C virus infection of mononuclear cells from peripheral blood and liver infiltrates in chronically infected patients // J. Med. Virol. 1995. -Vol. 47, N 1. - P.58-65.

230. Zignego A.L., Ferri C., Giannini et al. Hepatitis C virus genotype analysis in patients with type II mixed cryoglobulinemia // Ann. Intern. Med. — 1996. — Vol. 124, N 1.-P.31-34.