Особенности профилей резистентности пневмококков в России и их влияние на выбор антибиотиков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Сивая, Оксана Викторовна

• Сивая, Оксана Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сивая, Оксана Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ.

АПРОБАЦИЯ.

ПУБЛИКАЦИИ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Открытие пневмококков, классификация, строение и факторы вирулентности.

1.2 Патогенез пневмококковых инфекций.

1.3 Инвазивные пневмококковые инфекции.

1.4 Неинвазивные пневмококковые инфекции.

1.5 Эволюция резистентности пневмококков к антимикробным препаратам.

1.6 Современное состояние антимикробной резистентности пневмококков.

1.7 Особенности применения антимикробных препаратов в различных возрастных категориях.

1.8 Диагностика пневмококковых инфекций и ее перспективы.

1.9 Современные подходы к профилактике пневмококковых инфекций.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Забор материала, выделение, идентификация и хранение пневмококков.

2.2 Определение чувствительности к антимикробным препаратам.

2.3 Методы обработки данных и статистического анализа.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1 Исследование фармакодинамического профиля активности антимикробных препаратов.

3.1.1 р-Лактамы.

3.1.2 Макролиды.

3.1.3 Линкозамиды.

3.1.4 Фторхинолоны.

3.1.4 Тетрациклин.

3.1.6 Ко-тримоксазол.

3.1.7 Хлорамфеникол.

3.1.8 Другие препараты.

3.2 Чувствительность к антимикробным препаратам в различных возрастных группах.

3.3 Полирезистентность.

3.4 Практика назначения антибактериальных препаратов для терапии пневмококковых инфекций.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности профилей резистентности пневмококков в России и их влияние на выбор антибиотиков»

Пневмококковые инфекции в настоящее время остаются серьезной проблемой, как в развитых, так и в развивающихся странах. Streptococcus pneumoniae является одним из основных возбудителей внебольничной пневмонии, бактериемии, менингита, среднего отита, синусита [11, 83, 228, 271, 295, 303]. В России число зарегистрированных случаев пневмонии в 1998 г. составило свыше 426 785, при этом пневмококки были возбудителями в 15-60% случаях от общего числа пневмоний [57].

Пневмококки являются представителями облигатной микрофлоры носоглотки и ротовой полости человека [249], поэтому первым этапом патогенеза пневмококковых инфекций является колонизация. В последующем в результате селективного давления антибиотиков и эволюционного отбора назофарингеальные штаммы впервую очередь приобретают устойчивость к антимикробным препаратам (73, 144, 188). Передача этих штаммов от человека к человеку осуществляется воздушно-капельным путем при тесных контактах (29, 69). Анатомо-физиологические особенности (узкий просвет евстахиевой трубы, устья синусов и другие) и ряд предрасполагающих факторов (вирусная инфекция) обусловливают попадание пневмококков из носоглотки в стерильные в норме локусы организма с последующим размножением и развитием инфекции.

Несмотря на наличие высокоэффективных антимикробных препаратов, разработку, внедрение новых групп и классов, заболеваемость и летальность от пневмококковых инфекций сохраняется на высоком уровне. Так, ежегодно в США регистрируется от 125000-500000 пневмоний, 50000 бактериемий, 3000 менингитов, 7 миллионов острых средних отитов [77, 170]. В развивающих странах пневмококковые инфекции являются одной из ведущих причин смерти у детей до 2 лет - до 1,2 млн. случаев смерти в год, что соответствует 9% от всех случаев смерти [187]. Экономические затраты на терапию острого среднего отита с учетом огромного количества эпизодов ежегодно в США достигают 3-5 миллиардов $, пневмококковых менингитов - 9 млн.$, бактериемий - 35 млн.$, пневмоний - 113 млн.$ [152]. Данные по затратам терапии пневмококковых заболеваний в Российской Федерации отсутствуют, однако с учетом забоваемости можно предположить, что они соизмеримы, поэтому значимость этой проблемы трудно переоценить.

В настоящее время большой проблемой в терапии являются, пневмококковые инфекции, вызванные антибиотикорезистентными штаммами, появившиеся в середине 60-х гг. в Северной Америке и получившие широкое распространение во всем мире [179]. Частота встречаемости подобных штаммов вариабельна в значительной степени, что наравне со странами с высоким уровнем резистентности к пенициллину (Северная Америка - 46% [90], Хорватия -54%, Румыния - 52%, Болгария - 49% [85], Израиль - 35% [155]), есть государства, где доля пенициллинрезистентных S. pneumoniae, по-прежнему, остается сравнительно низкой Финляндия- 4%, Швеция - 3%, Германия - 2%, Нидерланды -1%, Великобритания - 6,7% [183]. Россию можно отнести к странам с относительно невысоким уровнем резистентности у клинических штаммов 4,1% для пенициллина и 2,6% для эритромицина [193]. Учитывая эти факты, можно предположить, что при современном развитии туристического бизнеса, выросшем потоке российских граждан в страны Западной Европы, Азии, США, и обратно, а также миграции населения в пределах страны возможно широкое распространение резистентных клонов S. pneumoniae в России.

Распространённость и разнообразие заболеваний, вызываемых пневмококками, а также выраженная способность этих микроорганизмов к развитию резистентности к антимикробным препаратам, объясняет необходимость их исследования для поиска потенциальных возможностей профилактики и лечения этих инфекций. Так, в последние годы значительные усилия были сконцентрированы на профилактике этих инфекции, и, в первую очередь, на создании различных вакцин, которые привели к снижению снижение заболеваемости средним отитом и инвазивными заболеваниями у детей [267]. Однако, следует помнить, что эффективность пневмококковых вакцин, доказанная в ряде государств, не может быть автоматически экстраполирована на популяции других стран в связи с эпидемиологическими особенностями циркулирующих серотипов пневмококков.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать рекомендации по оптимизации антимикробной фармакотерапии пневмококковых инфекций в различных возрастных группах и регионах Российской Федерации на основании данных многолетнего мониторинга резистентности клинических штаммов S. pneumoniae.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить особенности профилей антимикробной резистентности пневмококков в различных регионах Российской Федерации.

2. Изучить динамику антимикробной резистентности клинических S. pneumoniae в различных возрастных группах.

3. Определить распространенность полирезистентных штаммов в различных возрастных группах.

4. Оценить практику назначения антимикробных препаратов для терапии пневмококковых инфекций.

5. Разработать практические рекомендации по выбору наиболее эффективной с фармакодинамической точки зрения антимикробной терапии пневмококковых инфекций.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Впервые собрана большая коллекция клинических штаммов пневмококков (1704), выделенных у пациентов различных возрастных групп (0-65 лет и старше) с клиническими признаками инфекции (бактериемия, сепсис, менингит, пневмония, синусит, острый средний отит, и др.) из семи регионов Российской Федерации.

2. Впервые исследована динамика активности антимикробных препаратов в определенные промежутки времени в отношении выделенных клинических штаммов S. pneumoniae в различных возрастных группах.

3. Разработаны рекомендации по эмпирической и этиотропной антимикробной фармакотерапии пневмококковых инфекций в различных возрастных группах.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ Использование единой методики тестирования (микроразведений в бульоне Мюллера-Хинтон) и критериев интерпретации (МУК, 2004 г. CLSI/NCCLS, 2005) позволило получить достоверные данные состоянии антимикробной резистентности клинических штаммов пневмококков в различных регионах Российской Федерации, сравнимые с международными исследованиями. Полученные данные о состоянии фармакодинамической активности различных антимикробных препаратов и распространенности полирезистентных штаммов в различных возрастных группах обеспечивают возможность оптимизации практических рекомендаций по антимикробной фармакотерапии пневмококковых инфекций Оценка динамики антимикробной резистентности клинических штаммов пневмококков дает возможность прогнозировать и предупреждать возможные изменения резистентности в будущем.

Анализ практики назначения антимикробных препаратов для терапии пневмококковых инфекций позволили выявить ошибки и оценить обоснованность этой терапии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ Более высокая частота устойчивости S. pneumoniae к антимикробным препаратам в возрастных категориях (от 0 до 3 лет, старше 65 лет), относящихся к группам риска.

Профили антимикробной резистентности пневмококков в регионах Российской Федерации различаются, имеют региональную динамику, что подтверждает необходимость постоянного ее мониторинга. Относительно высокой фармакодинамической активностью обладали аминопенициллины, амоксициллин/клавуланат, цефотаксим, 14-16 - членные макролиды, клиндамицин. Наиболее высокая активность была отмечена у «респираторных» фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин), телитромицина и ванкомицина (99,9-100%).

Для терапии пневмококковых инфекций не рекомендуется использование ко-тримоксазола и тетрациклина ввиду низкой фармакодинамической активности этих препаратов.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования были представлены в «Практических рекомендациях по диагностике, лечению и профилактике внебольничной пневмонии у взрослых» (2003 г., 2006 г.), разработанные и изданные Научно-методическим центром Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по мониторингу антибиотикорезистентности, НИИ антимикробной химиотерапии ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия»; используются при проведении занятий со студентами, ординаторами и интернами на кафедре клинической фармакологии, используются на сертификационных курсах повышения квалификации врачей, проводящихся при поддержке Научно-исследовательского института антимикробной химиотерапии (НИИАХ) и Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ). Результаты работы представлены на карте антимикробной резистентности России на сайте http://www.antibiotic.ru/map/rus.

АПРОБАЦИЯ

Основные результаты диссертации доложены и обсуждены: на научно-практических конференциях (29-й, 30-й, 31-й и 33-й) молодых ученых СГМА (Смоленск, 2001, 2002, 2003 и 2005 гг.), VIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001); 6 Международной конференции по маролидам, азалидам, стрептограминам, кетолидам и окзалидинонам (Болонья, 2002); 42 Междисциплинарной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии (Сан-Диего, 2002); 41 конференции Американского общества по инфекционным болезням (Сан-Диего, 2003); 5 Европейском конгрессе по химиотерапии (Родос, 2003); VII международной конференции MAKMAX/ESCMID (Москва, 2005); 45 Междисциплинарной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии (США, Вашингтон, 2005 г.); 16 Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям (Ницца, 2006); на совместном заседании кафедр клинической фармакологии, фармакологии, микробиологии, терапии ФУВ, факультетской терапии, госпитальной педиатрии, инфекционных болезней, инфекционных болезней детских, НИИ антимикробной химиотерапии, (Смоленск, 2006 г.), на проблемной комиссии «Иммунология, иммуноморфология и иммунопатофизиология» (Смоленск, 26.04.06 г.).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертационной работы опубликовано 12 научных работ: из них в центральной печати - 4, в зарубежной - 8.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Сивая, Оксана Викторовна

выводы

Наибольшая распространенность нечувствительных к пенициллину пневмококков отмечена в Южном и Уральском федеральных округах 12,7% и 10,7%, соответственно. Во всех федеральных округах редко встречались S. pneumoniae нечувствительные к амоксициллину, амоксициллину/клавуланату 0-0,4%, цефотаксиму - 0-1,4%, мидекамицину ацетату - 1,6-8,1%, телитромицину - 0%, левофлоксацину - 0-1,3%, моксифлоксацину - 0-2,0%, ванкомицину - 0%, клиндамицину - 1,3-6,5%. Более высокая доля нечувствительных к эритромицину, азитромицину, кларитромицину пневмококков была выявлена в Центральном и Северо-западном федеральных округах -11,3% и 14,3%, соответственно. Высокий уровень резистентности к ко-тримоксазолу (31,4-60,0%) и тетрациклину (22,8-39,9%) отмечен во всех регионах России. Антимикробная резистентность S. pneumoniae в различных возрастных группах с 1999 по 2005 гг. сохраняла относительную стабильность. Отмечено статистически значимое снижение резистентности S. pneumoniae к пенициллину у детей 0-3 года с 24,5% до 9% (р=0,002). Наибольшая распространенность нечувствительных S. pneumoniae была отмечена у пациентов в возрасте от 0 до 3 лет, 12-18 лет и старше 65 лет к пенициллину (13,2%, 10,2%, 13,3%), эритромицину (6,6%, 9,9%, 11,6%), азитромицину (6,6%, 9,9%, 10,8%), кларитромицину (6,1%, 8,8%, 10,8%), мидекамицину ацетату (5,7%, 3,8%, 8,4%) и клиндамицину (4,4%, 3,8%, 4,2%). В возрасте от 0 до 18 лет резистентность пневмококков к ко-тримоксазолу составила 34,6-53,9%; от 18-65 лет и старше не превышала 30% (26,7-29,6%). Наиболее высокий уровень резистентности к тетрациклину отмечен в возрастных категориях 0-3 года (40,6%) и старше 65 лет (34,2%). Полирезистентные штаммы в возрастных категориях 12-18 лет составили 13,2%, 0 - 3 лет. -12,9%, >65 лет -11,7%, и 18-65 лет -11,2%. У детей 3-7 лет и 7-12 лет доля полирезистентных штаммов не превышала 10% (6,3% и 7,2%, соответственно).

Недостаточно часто для терапии пневмококковых инфекций применяются аминопенициллины (18%), макролиды (7%). Отмечено снижение роли гентамицина с 25 до 4% в терапии пневмококковых инфекций. Для терапии пневмококковых инфекций следует рекомендовать аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам), цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон), макролиды (эритромицин, азитромицин, кларитромицин, мидекамицина ацетат), линкозамиды (клиндамицин), «респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) и ванкомицин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ На основании полученных результатов разработаны рекомендации для эмпирической и этиотропной терапии пневмококковых инфекций в различных возрастных группах и при различных степенях тяжести.

1. У ВЗРОСЛЫХ:

1. в амбулаторных условиях (нетяжелые инфекции) - пероральная терапия:

• Аминопенициллины (амоксициллин), включая ингибиторозащищенные (амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам), макролиды (эритромицин, азитромицин, кларитромицин, мидекамицина ацетат), «респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин);

2. при госпитализации в отделения общего профиля (средняя степень тяжести и тяжелые инфекции) - парентерально:

• пенициллины, аминопенициллины (ампициллин), включая ингибиторозащищенные (ампициллин/сульбактам, амоксициллин/сульбактам), цефотаксим, макролиды (эритромицин, азитромицин, кларитромицин) и линкозамиды (клиндамицин);

• «респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) и ванкомицин;

3. при госпитализации в отделения реанимации и интенсивной терапии (тяжелые инфекции) - парентерально:

• аминопенициллины (ампициллин), цефотаксим, ванкомицин в монотерапии или комбинации с рифампицином (при менингитах);

• «респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин).

2. У ДЕТЕЙ:

1. в амбулаторных условиях (нетяжелые) - пероральная терапия:

• аминопенициллины (амоксициллин), включая ингибиторозащищенные (амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам), макролиды (эритромицин, азитромицин, кларитромицин, мидекамицина ацетат);

2. при госпитализации в отделения общего профиля (средняя степень тяжести и тяжелые) - парентерально:

• пенициллины, аминопенициллины (ампициллин), включая ингибиторозащищенные (ампициллин/сульбактам, амоксициллин/сульбактам), цефотаксим, макролиды (эритромицин, азитромицин, кларитромицин), линкозамиды (клиндамицин);

3. при госпитализации в отделения реанимации и интенсивной терапии (тяжелые) - парентерально:

• ампициллин, цефотаксим, ванкомицин в монотерапии или комбинации с рифампицином (при менингитах).

В Южном и Уральском федеральных округах:

• для терапии пневмококковых инфекций оправдано назначение более высоких доз пенициллина. (>6 млн. ЕД/сут для взрослых, 100 -200 тыс. ЕД/кг/сут для детей);

• не следует использовать пенициллины для терапии тяжелых инфекций, и, в частности, менингита и бактериемии.

В Центральном и Северо-западном федеральных округах:

• эритромицин, азитромицин, кларитромицин могут использоваться для эмпирической терапии только нетяжелых пневмококковых инфекций;

• лечение инфекций средней степени тяжести следует проводить под контролем антибиотикограммы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сивая, Оксана Викторовна, 2006 год

1. Андреева И.В., Беденков А.В., Веселов А.В., Галкин Д.В., Дехнич А.В. и др. // Справочник по антимикробной терапии / Под редакцией Страчунского Л.С. Дехнича А.В. Смоленск: МАКМАХ. 2006. - С. 280-281.

2. Белоусов Ю.Б., Володин Н.Н., Андреева И.В. Применение антиинфекционных химиопрепаратов у детей // Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под редакцией Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н., Москва. - 2002. - С. 331- 339.

3. Белошицкий Г.В. Королева И.С. Чистякова Г.Г. Эпидемиологические особенности менингитов // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2005. № 3. - С. 28-30.

4. Богомолова М.Б. Этиологическая структура бактериальных менингитов в Новосибирске в 1986-1988 гг. Менингококковая инфекция и гнойные менингиты // Тез. докл. Всесоюзн. Конф. 1990. - №1. - С. 28-30.

5. Воронина Л.Г. Этиологическая диагностика гнойных бактериальных менингитов у детей на среднем Урале // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2005. - № 3. - С. 18-23.

6. Бычков С.М. Комплексы полисахаридных кислот с белками // Успехи соврем, биол. 1963. Т. 56. - С. 305-322.

7. Веркман К., Вильсон П. Физиология бактерий. М.: Мир, 1954. - 547 с.

8. Винник А.Л., Варгина А.К., Ершова З.И. Питательная среда для выделения и культивирования пневмококка //Журн. микробиол. -1985. № 8. - С. 19-22.

9. Воробьева О.Н., Малышева Э.Ф., Малышев Ю.В. Взаимоотношения между естественной колонизацией и адгезией бактерий к буккальному эпителию у человека // Журн. микробиол. 1987 - № 2. - С. 18.

10. Гаращенко Т.И., Богомильский М.Р., Стребкова О.А. // Рос. ринология. 2002. №2.-С. 108-111.12