Сравнительная эффективность фторхинолонов (офлоксацина и ломефлоксацина) при различных режимах введения у больных с инфекциями нижних дыхательных путей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Ефременкова, Ольга Владимировна

• Ефременкова, Ольга Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ефременкова, Ольга Владимировна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературных данных 9 Значение фторхинолонов в лечении инфекций нижних дыхательных путей

1.1. Современные представления об этиологической структуре бронхолегочных заболеваний

1.2. Клиническая фармакология фторхинолонов

1.3. Клиническое применения фторхинолонов при инфекциях нижних дыхательных путей

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Характеристика больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Дизайн и протокол исследования

2.2.2. Методы оценки эффективности и безопасности лечения

2.2.3. Методы бактериологической диагностики

2.2.4. Фармакокинетическое исследование

2.2.5. Фармакоэкономический анализ

2.2.6. Методы обработки результатов

Глава 3. Результаты исследования 43 3.1. Сравнительная оценка разных режимов введения офлоксацина у больных с инфекциями нижних дыхательных путей

3.1.1. Клинические результаты лечения

3.1.2. Бактериологические результаты лечения

3.1.3. Переносимость и безопасность, лекарственные взаимодействия

3.1.4. Фармакокинетическое исследование

3.1.5. Фармакоэкономический анализ 53 3.2. Сравнительная оценка разных суточных доз ломефлоксацина у пожилых больных с инфекциями нижних дыхательных путей

3.2.1. Клинические результаты лечения

3.2.2. Бактериологические результаты лечения

3.2.3. Переносимость и безопасность, лекарственные взаимодействия

3.2.4. Фармакокинетическое исследование

3.2.5. Фармакоэкономический анализ

Глава 4. Обсуждение 65 Выводы 74 Практические рекомендации 76 Библиография 77 Приложение

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АД артериальное давление

АЪ'С площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время»

БАЛ бронхо-альвеолярный лаваж в/в внутривенно в/м внутримышечно

С концентрация

С1 клиренс

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ желудочно-кишечный тракт

ИВЛ искусственная вентиляция легких

ИНДП инфекции нижних дыхательных путей

КОЕ колониеобразующие единицы

МПК90 минимальная подавляющая концентрация для 90% исследованных штаммов

ОИТ отделение интенсивной терапии

РНК рибонуклеиновая кислота п/о перорально

СОЭ скорость оседания эритроцитов

Т[ <2 период полувыведения

У<1 объем распределения

ХНЗЛ хроническое неспецифическое заболевание легких

ХСН хроническая сердечная недостаточность

ЦНС центральная нервная система

ЧСС частота сердечных сокращений

ЭКГ электрокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная эффективность фторхинолонов (офлоксацина и ломефлоксацина) при различных режимах введения у больных с инфекциями нижних дыхательных путей»

Антибактериальная терапия ИНДП, несмотря на широкий арсенал современных антимикробных препаратов, остается актуальной проблемой в настоящее время.

Для внебольничной пневмонии и обострения хронического бронхита характерны высокая частота и тенденция к повышению заболеваемости и госпитализации с соответствующим повышением стоимости лечения. Уровень летальности при этих заболеваниях обуславливает вхождение их в число наиболее важных причин смерти во всем мире [4,9,34].

У пожилых больных заболеваемость ИНДП и связанная с ними смертность в несколько раз превышают аналогичные показатели в более молодых возрастных группах [46,82].

Современный этиологический спектр бронхолегочных инфекций имеет важные особенности в зависимости от возраста пациента, наличия сопутствующей патологии и тяжести течения заболевания.

Важной проблемой антибактериальной химиотерапии является постоянно растущий региональный уровень резистентности респираторных патогенов к основным антибактериальным препаратам, широко используемым в настоящее время [14,16,20].

Антибактериальная терапия ИНДП, в большинстве случаев эмпирическая, требует назначения препаратов с широким спектром антимикробного действия, включающим как внеклеточные, так и внутриклеточные возбудители, в том числе штаммы, резистентные ко многим антибактериальным препаратам.

Препараты группы фторхинолонов отвечают этому требованию, обладая, благодаря уникальной структуре и механизму действия, высокой бактерицидной активностью в отношении практически всех важных в клиническом плане микроорганизмов при хорошей переносимости терапии [10,29,74].

Оптимальная фармакокинетика фторхинолонов, а именно высокая степень проникновения в респираторные ткани и жидкости, постантибиотический эффект, определяют, так называемые, фармакокинетические предикторы антибактериальной эффективности [17,24].

Преимуществом фторхинолонов является также высокая биодоступность и длительный период полувыведения, что делает их «идеальными» препаратами для амбулаторного лечения нетяжелых форм ИНДП, а наличие двух лекарственных форм (парентеральной и оральной) для большинства препаратов позволяет проводить лечение тяжелых форм заболеваний при использовании режима ступенчатой терапии. Это определяет фармакоэкономические преимущества использования фторхинолонов.

Клинико-бактериологическая эффективность одного из наиболее широко применяемых монофторированных хинолонов офлоксацина и дифторированного препарата ломефлоксацина при ИНДП, не уступающая бета-лактамным антибиотикам и макролидам, показана во многочисленных крупных клинических исследованиях [32,48,50,53,56,71,120,124,127,128,134]. Однако, несмотря на широкий опыт использования офлоксацина при бронхолегочных инфекциях, существуют разноречивые данные с точки зрения наиболее эффективного режима его дозирования, хотя имеются фармакокинетические предпосылки для однократного введения в течение суток.

Особенности фармакокинетики ломефлоксацина у больных пожилого возраста послужили основанием для предположения о сохранении высокой клинико-бактериологической эффективности при уменьшении суточной дозы при лечении бронхолегочных инфекций.

Однако, исследований, посвященных изучению эффективности фторхинолонов при разных режимах введения, не проводилось.

Целью нашего исследования является: оптимизация режимов введения офлоксацина и ломефлоксацина у больных с бронхолегочной инфекцией на основании данных о сравнительной эффективности, безопасности и переносимости, изучения особенностей фармакокинетики и фармакоэкономического анализа разных режимов дозирования препаратов.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Сравнить клинико-бактериологическую эффективность, безопасность и переносимость офлоксацина при разных режимах введения у больных с ИНДП.

2. Изучить фармакокинетические параметры офлоксацина при разных режимах введения.

3. Сравнить клинико-бактериологическую эффективность, безопасность и переносимость ломефлоксацина при разных суточных дозах у больных пожилого возраста с ИНДП.

4. Изучить фармакокинетические параметры ломефлоксацина при разных суточных дозах.

5. Провести фармакоэкономический анализ исследуемых схем антибактериальной терапии.

Научная новизна работы. В представленном исследовании впервые проведена оценка сравнительной клинико-бактериологической эффективности при лечении внебольничных ИНДП офлоксацина при однократном режиме введения в сутки и ломефлоксацина при использовании уменьшенной суточной дозы у больных пожилого возраста.

Проведена оценка безопасности и переносимости препаратов при разных режимах дозирования и клинического взаимодействия с теофиллином у больных с бронхообструктивными заболеваниями.

Впервые проведена сравнительная оценка фармакокинетических параметров препаратов в сыворотке крови и мокроте при курсовом введении в зависимости от режимов дозирования; изучены особенности фармакокинетики офлоксацина у пожилых больных.

Проведен фармакоэкономический анализ антибактериальной терапии больных с ИНДП при использовании разных схем лечения офлоксацином и ломефлоксацином.

Практическая значимость работы. Полученные результаты позволяют оптимизировать режимы введения офлоксацина и ломефлоксацина у больных с бронхолегочными инфекциями на основании комплексной клинико-бактериологической, фармакокинетической и экономической оценке и, тем самым, повысить эффективность и переносимость антибиотикотерапии, приверженность больных лечению (комплайнс) и улучшить фармакоэкономические показатели антибактериальной терапии в широкой практике.

Основные положения и результаты работы внедрены в практику лечения больных с бронхолегочными инфекциями в ГКБ №6 г. Москвы, МЦ РАГС при Президенте РФ

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Ефременкова, Ольга Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Офлоксацин показал высокую клиническую эффективность (100%) у больных с внебольничной пневмонией и обострением хронического бронхита при использовании в дозе 400 мг однократно в сутки перорально, равную эффективности при двукратном введении препарата по 200 мг в режиме ступенчатой терапии (внутривенно, затем перорально). Бактериологическая эффективность также не зависела от режима дозирования и составила 64,3% и 73,7% при однократном и двукратном режиме введения соответственно.

2. Фармакокинетическое исследование выявило, что максимальные концентрации офлоксацина в сыворотке крови и мокроте при однократном и двукратном введении в суточной дозе 400 мг превышали МПК в отношении основных респираторных патогенов, а бактерицидные концентрации в мокроте при однократном введении сохранялись после отмены препарата.

3. Ломефлоксац ш показал высокую клиническую эффективность (100%) у больных старше 65 лет с внебольничной пневмонией и обострением хронического бронхита при применении суточной дозы 200 мг, равную эффективности при использовании суточной дозы 400 мг. Бактериологическая эффективность также не зависела от суточной дозы и составила 73,3% и 66,7% при использовании 200 и 400 мг препарата соответственно.

4. Фармакокинетическое исследование выявило, что концентрации ломефлоксацина в сыворотке крови и/или мокроте при курсовом введении 200 и 400 мг в сутки превышали МПК, как для грамотрицательных респираторных возбудителей и стафилококка, так и для стрептококков.

5. Переносимость офлоксацина и ломефлоксацина была хорошей, уменьшение дозы ломефлоксацина улучшает переносимость терапии у пожилых больных. Зарегистрированы случаи клинического взаимодействия офлоксацина с препаратами теофиллина пролонгированного действия; при назначении ломсфлоксацина с теофиллином клинического взаимодействия не выявлено

6. Фармакоэкономический анализ подтвердил приемлемость однократного перорального режима дозирования офлоксацина в сутки и использования уменьшенной дозы ломефлоксацина у пожилых пациентов при лечении ИНДП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Препараты из группы фторхинолонов офлоксацин и ломефлоксацин являются высокоэффективными и безопасными препаратами при лечении ИНДП, преимущественно у больных пожилого возраста и страдающих хроническими сопутствующими заболеваниями.

2. Офлоксацин при лечении нетяжелой внебольничной пневмонии и обострения хронического бронхита рекомендуется применять в дозе 400 мг перорально однократно в сутки.

3. Следует избегать совместного приема офлоксацина и пролонгированных препаратов теофиллина без коррекции доз последнего.

4. Ломефлоксацин при лечении внебольничной пневмонии и обострения хронического бронхита у больных старше 65 лет может применяться в суточной дозе 200 мг перорально однократно в сутки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ефременкова, Ольга Владимировна, 2003 год

1. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Тяжелая внебольничная пневмония. Русский медицинский журнал, 2001 ; том 9 №5, 10 с.

2. Авксентьева М.В., Воробьев П.А., Герасимов В.Б. и др. Экономическая оценка эфективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ). М.: Ньюдиамед. 2000.

3. Белобородое В.Б. Антибактериальная терапия инвазивной пневмококковой инфекции и проблема резистентности пневмококков. Инфекции и антимикробная терапия, 2000; том 2 №6, 168-172.

4. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. М.: Универсум Паблишинг. 1996.

5. Европейское руководство по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств. (Под ред. T.R.Beam Jr., D.N.Gilbert, C.M.Kunin). Смоленск: Амипресс. 1996.

6. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник. (Под ред. В.В.Меньшикова). M.: Медицина. 1987.

7. Мохов О.Н., Яковлев C.B., Белоусов Ю.Б. и др. Руководство по клиническим испытаниям III-IV фаз современных фторхинолонов. М.: Растерс. 1998.

8. Мохов О.И. Клинические исследования фармакоэкономической целесообразности применения фторхинолонов. Антибиотики и химиотерапия, 1999; том 44 №7, 7-15.

9. Навашин С.М., Чучалин А.Г., Белоусов Ю.Б. и др. Антибактериальная терапия пневмоний у взрослых. Учебно-методические рекомендации МЗ РФ. М.: РМ-Вести. 1998.

10. Падейская E.H., Яковлев В.П. Фторхинолоны. М.: Биоинформ. 1995.

11. Падейская E.H., Яковлев В.П. Офлоксацин (Таривид) антимикробный препарат из группы фторхинолонов. М.: Нъюдиамед-АО. 1996.

12. Падейская E.H., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. М.: Логата. 1998.

13. Падейская E.H., Яковлев В.П. Ломефлоксацин (Максаквин) -антимикробный препарат из группы фторхинолонов. М.: Универсум Паблишинг. 1998.

14. Сидоренко C.B., Резван С.П., Сперанская О.Н. и др. Сравнительная активность in vitro ампициллина, цефоперазона, их комбинаций с сульбактамом и других антибиотиков в отношении стафилококков и стрептококков. Антибиотики и химиотерапия, 1995, №3, 22-28.

15. Сидоренко C.B., Резван С.П., Макарова Р.л. и др. Механизмы устойчивости к хинолонам и современный уровень чувствительности клинически значимых микроорганизмов к офлоксацину. Антибиотики и химиотерапия, 1996; том 41 №9, 33-38.

16. Сидоренко C.B. Беталактамные антибиотики для перорального применения в лечении инфекций дыхательных путей. Антибиотики и химиотерапия, 2001; toîv 46 №7, 27-33.

17. Сидоренко C.B. Проблемы этиотропной терапии внебольничных инфекций дыхательных путей. Consilium medicum, 2002; том 4 №1, 4-10.

18. Соколов A.B. Методология проведения хроматографического анализа в фармакокинетических исследованиях. Материалы I Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.: Фармединфо. 1994, с 118.

19. Соколов A.B. Применение микроколоночной обратно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографиив фармакокинетических исследованиях. Материалы I Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.: Фармединфо. 1994, с 234.

20. Страчунский Л.С., Кречикова О.И., Решедько Г.К. и др. Чувствительность к антибиотикам пневмококков, выделенных от здоровых детей из организованных коллективов. Клин, микроб, и антибактер. терапия, 1999; №1, 31-40.

21. Страчунский Л.С. Рост устойчивости бактериальных возб,, ггелей инфекций дыхательных путей и место новых фгорхинолонов. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2001; том 3 №1,8-12.

22. Чучалин А.Г. Пневмония актуальная проблема медицины. Тер. архив, 1995; 7, 3-7.

23. Яковлев В.П. Место офлоксацина в амбулаторной практике: опыт 15-летнего применения. Инфекции и антимикробная терапия, 2000; том 2 №5, 154-156.

24. Яковлев C.B. Фар м а коли н а м и ч ее к и е и фармакокинетические подходы к оптимизации применения ломефлоксапина. Антибиотики и химиотерапия, 1998; том 43 N'y 10, 42-45.

25. Яковлев C.B. Клинико-микробиологические обоснования выбора антибактериальных препаратов при обострении хронического бронхита. Инфекции и антимикробная терапия, 2000; том 2 №2, 54-58.

26. Яковлев C.B. Сравнительная оценка беталактамов и макролидов при внебольнмчных респираторных инфекциях. Антибиотики и химиотерапия, 2001 ; 3, том 46, 1-4.

27. Яковлев C.B., Дворецкий Л.И., Суворова М.П. Бактериальные инфекции в амбулаторной практике: выбор оптимальногоантибактериального препарата. Consilium medicum, 2002; том 4 №1, 10-21.

28. Andriole VT. Community-acquired respiratory infections, keeping patients at home. Intern J Antimicrob Agents 1993; 3 (suppl 1), 67-74

29. Andriole VT. The quinolones. San Diego 1998.

30. Arai S, Gohara Y, Akashi A et al. Effects of new quinolones on Mycoplasma pneumoniae-intected hamsters. Antimicrob Agents Chemoter 1993; 37(2): 287-292.

31. Ashby BL. Treatment of pneumonia: new strategies for changing pathogens. In: Penetration. Intern. Update on ofloxacin, Ann. Issue, Biomedis, 1993, 13-14.

32. Ball P. Overview of experience with ofloxacin in respiratory tract infections. Scand J Infect Dis 1990; (suppl 68), 56-63.

33. Baquero F. Antibacterial resistance: focus on respiratory tract pathogens. The program, Levofloxacin, Challenge the Past.Assure the Future, a SME symposium at the 19th Intern. Congress of Chemotherapy 1995, Montreal, Canada, 5-12.

34. Bartlett JG. Respiratory tract infections. 3th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001.

35. Belliveau P et al. Oral ciprofloxacin, ofloxacin and lomefloxacin as alternatives to intravenous therapy. In: Penetration. Intern. Update on ofloxacin, Ann. Issue, Biomedis, 1995, 11-12.

36. Bentley D. Bacterial pneumonia in the elderly: clinical features, diagnosis, etiology and treatment. Gerontology, 1994, 30 (5), 297-307.

37. Bergan Т. Quinolones in the elderly. Drugs 1995; 49(suppl), 5-7.

38. Bergogne-Berezin E. Pharmacokinetics of fluoroquinolones in the respiratory tissues and fluids. Quinolones Bulletin 1993; 10, 1-5.

39. Botto H. Cost-effectiveness of using ofloxacin. In: Penetration. Intern. Update on ofloxacin, Ann. Issue, Biomedis, 1995, 21-23.

40. Braun PD, Lerner SA. Community-acquired pneumonia. Lancet 1998; 352: 1295-302.

41. Byl B, Kautman L, Jacobs F, et al. Ciprofloxacin versus comparative antibiotics in LRTI. A meta-anah sis. Drugs 1993; 45 (suppl): 50-51.

42. Campell GD, Niederman MS, Broughton WA, et al. Hospital-acquired pneumonia in adults: diagnosis, assessment of severity, initial antimicrobial therapy, and preventative strategies: a consensus statement. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1711-25.

43. Carbon C. Quinelones in the treatment of lower respiratory tract infections in adult patients Drugs 1993; 45(suppl 3), 91-97.

44. Carbon C, Leophot? P. Management of community-acquired pneumonia. J. Antimicrob. Chemother. 1993; 32, 1-3.

45. Carbon C, Rubinstein E. Sparfloxacin monograf. aDIS International, Chester, England 1994.

46. Caibon C. Pneumonia in the e'derly. Intern J Antimicrob Agents 1993; 3 (suppl '), 119-126.

47. Carrie AG, Zhanel GG. Antibacter .1 use in community practice. Drugs 1999; 57 (6;, 871-881.

48. Chidiac C et al. Efficacy and safety of oral ofloxacin for treatment of pneumonia. Rev Inf Dis 1989; 11 (suppl 5), 1223-1224.

49. Chidiac C, Rouss.il-Delvallez M, Guery B et al. Sould Pseudomonas aeruginosa isolates resistant to one of the fluorinated oe tested for the others? Studies with an experimental model of pneumonia. Antimicrob Agents Chemorer 1995; 39 (3): 677-679.

50. Cruciani M, Cassetti D. Tho fluoroqu:nolones as treatment for infectionscaused by gram-positive bacteria. J. Antimicrob. Chemother. 1994; 33, 403-417.

51. Cullmann W et al. Comparative evaluation of recently developed quinolone compounds with a note on the frequency of resistant mutants. Chemotherapy, 1985; 31, 19-28.

52. Dalhoff A. Quinolone resistanec in Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus. Development during trerapy and clinical significance. Inf 1994; 22(suppl 2), 111 -121.

53. Da\ies B. Ofloxacin and other quinolones in the treatment of respiratory uiseases. Highlights of an intematoinal symposium, Bombay, 1990, 8-10.

54. Davies B. Once-daily ofloxacin in respiratory tract infections. In: Penetration. Intern. Update on ofloxacin, Ann. Issue, Biomedis, 1995, 17-20.

55. Davies B et al. Penetration of ofloxacin from blood to sputum. Drugs 1987; 34 (suppl 1), 26-32.

56. Devogelaere R, Maes P. Ofloxacin in lower respiratory tract infections -a comparison with amoxicillin. Infection 1986; 14 (suppl 4), 283-289.

57. Fass RJ. Aetiology and treatment of community-acquired pneumonia in adults: an historical perspective. J. Antimicrob. Chemother. 1993; 32(suppl A), 17-27.

58. Felmingham D et al. Comparative in-vitro studies with 4-qun.oloneantimicrobials. Drugs Exp. Clin. Res.,1985; XI, 317-329.

59. File TM. Community-acquired pneumonia: update on therapeutic options. The program, Levofloxacin, Challenge the Past.Assure the Future, a SME symposium at the 19th Intern. Congress of Chemotherapy 1995, Montreal, Canada, 21-30.

60. Finch R. The role of new quinolones in the treatment of respiratory tract infections. Drugs 1995; 49S: 144-51.

61. Finch RG. Pneumonia: the impact of antibiotic resistance on its management. Microbial Drug Resist. 1995; 1, 149-158.

62. Flor S. Pharmacokinetics of ofloxacin; an overview. Am J Med 1989; 87 (suppl 6c), 24-30.

63. Focht J et al. Comparative in-vitro activity of ofloxacin and other antimicrobial agents used in oral therapy in general practice. Drugs 1993; 45(suppl), 1-2.

64. Forresl A, Nix D, Ballow C, et al. Pharmacodynamics of IV ciprofloxacin in seriously ill patients. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1073-81.

65. Fo-sberg P et al. Comparative study of oral ofloxacia and erythromycin in the treatment of pneumonia. Rev Inf Dis 1989; 11 (suppl S), 1229-1230.

66. Foster MT. Diagnisis and treatment of community-acquired and hoapital-acquired pneumonia. Pharmacotherapy 1993; 13 (2): 45s-50s.

67. Friedland IR, McCracken GH. Management of infections caused by antibiotic-resistant Streptococcus pneumonia. N Engl J Med 1994; 331: 377-82.i

68. Gaillat J, Bru JP, Sedallian A. Penicillin G/ofloxacin versus erythromycin/amoxicillin-clavulanate in the treatment of severe community-acquired pneumonia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13 (8): 639-644.

69. Gentry LO et al. Oral ofloxacin therapy for lower respiratory tract infections. S Med J 1992; 85 (1), 14-17.

70. Gentry LO, Rodriguez-Gomez G, Kohler R B, et al. Parenteral followed by oral ofloxacin for nosocomial and community-acquired pneumonia requiring hospitalization. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 31-35.

71. Giamarellou H. Activity of quinolones against gram-positive cocci: clinical features. Drugs 1995; 49S: 58-66.

72. Giamarellou H. The use of ofloxacin in the chronic ambulatory patients: the benefits of once-daily therapy. In: Penetration. Intern. Update on ofloxacin, Ann. Issue, Biomedis, 1995, 5-10.

73. Gillespie SH. The diagnosis of streptococcus pneumoniae infections. Rev. Med. Microbiol. 1994,5, 224-232.

74. Gohara Y, Arai S, Akashi A et al. In vitro and in vivo activities of Q-35, a new fluoroquinolone, against Mycoplasma pneumoniae. Antimicrob Agents Chemoter 1993; 37 (9): 1826-30.

75. Goldstein FW, Garau j. Resistant pneumococi: a renewed threat in respiratory infection. Scand J Infect Dis 1994; 93 (suppl): 55-62.

76. Grassi C et al. Clinical efficacy of ofloxacin in lower respiratory tract infections. Drugs 1987; 43 (suppl 1), 80-82.

77. G rune berg RN et al. The comparative in-vitro activity of ofloxacin. J

78. Aniimicrob Chemother, 1988; 22 (suppl c), 9-19.

79. Guay DRP. Quinolones. Antimicrobial therapy in the elderly patient. New York 1994.

80. Hacenbeck R, Reichmann P, Sibold C. Evolution and spread of beta-lactam resistant Streptococcus pneumoniae. Klin Labor 1994; 40 (3): 230-235.

81. Harazim H et al. An open randomised comparison of ofloxacin and doxycycline in lower respiratory tract infections. Drugs 1987; 34 (suppl 1), 71-73.

82. Hendershot E. Fluoroquinilones. Infect Dis Clin North Am 1995; 9: 715-30.

83. Hoffman Jo et al. The prevalence of drug-resistant Streptococcus pneumonia in Atlanta. New Engl. J. Med 1995; 24, 481-486.

84. Ishida K, Kaku M, Irifune K et al. In vitro and in vivo activity of new quinolone AM-1155 against Mycoplasma pneumoniae. J Antimicrob Chemoter 1994; 34 (6): 875-883.

85. Johnson RH, Levine S, Traub SL, et al. Sequential intravenous/oral ciprofloxacin compared to parenteral ceftriaxone in the treatment of hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Infect Dis Clin Pract 1996; 5: 265-72.

86. Kaku M, Ishida K, Irifune K et al. In vitro and in vivo activities of Sparfloxacin against Mycoplasma pneumoniae. Antimicrob Agents Chemoter 1994; 38 (4): 738-741.

87. Khan F, Basir R. Sequential intravenous-oral administration of ciprofloxacin vs. ceftazadime in serious bacterial respiratory tract infection-. Chcbt 1989; 96: 528-37.

88. King et al. The in-vitro activities of er.oxacin and ofloxacin compared with that of ciprofloxacin. J Antimicrob Chemother, 1985; 15,551-558.

89. Kitzes-Cohen R et al. Once-daily ofloxacin vs twice-daily ciprofloxacinin the treatment of hospital infections. Drugs 1993; 45(suppl), 93-94.

90. Klugman KP. Pneumococcal resistance to the therd-generation cephalosporins: clinical, laboratory and molecular aspects. Int J Antimicrob Agents 1994; 4(1): 63-67.

91. Klugman KP, Feldman C. Penicillin- and cefalosporin-reistant Streptococcus pneumoniae. Drugs 1999; 58 (1), 1-4.

92. Krcmery JrV et al. Quinolones in the treatment of community-acquired pneumonia in neutropenic patients. Drugs 1993; 45(suppl), 44.

93. Kresken M et al. Prevalence of fluoroquinolone resistance in Europe. In: Penetration. Intern. Update on ofloxacin, Ann. Issue, Biomedis, 1995, 14-15.

94. Lameire N et al. Ofloxacin pharmacokinetics in chronic renal failure and dialysis. In: Penetration. Intern. Update on ofloxacin, Ann. Issue, Biomedis, 1993,25-26.

95. Leroy O et al. Effectiveness and safety of intravenous ofloxacin. Presse Med 1989; 18,2050-2054.

96. Lister PD. Multiply-resistant pneumococcus: therapeutic problems in the management of seri jus infections. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1995; 14 (suppl 1), 18-25.

97. Lonks JR, Medeiros AA. Emergence of erythromycin-resistant Streptococcus pneumoniae. Infect Mrd 1994; 11 (6): 415-418, 423-424.

98. Lode H et aJ. Lower respiratory tract infections in the intensive care unit: consequences of antibiotic resistance for choice of antibiotic. Microbial Drug Resist. 1995; 1, 163-168.

99. Maesen FPV et al. The use of quinolones in respiratory tract infections. Drugs 1987; 34 (suppl 1), 74-79.

100. Maller R et al. Ofloxacin in the treatment of lower respiratory tractinfections. Third International Symposium on New Quinolones Vancouver, Canada 1990; Abstract #323, 401.

101. McCue JD. Use of the quinolones in the elderly. In: Penetration. Intern. Update on ofloxacin, Ann. Issue, Biomedis, 1995, 13-14.

102. McCue JD. Rationale for the use of oral fluoroquinolones as empiric treatment of nursing home infections. Arch Fam Med 1994; 3 (2): 157-164.

103. Mouton Y, Leroy O. Fluoroquinolones in respiratore infections. Presse Med 1994; 23 (35): 1616-20.

104. Mufson MA. Pneumococcal infection. Curr Opin Infect Dis 1994, 7 (2): 178-183.

105. Nacata K, Okazaki Y, Hattori H et al. Protective effects of sparfloxacin in experimental pneumonia caused by Chlamydia pneumoniae in leucopenic mice. Antimicrob Agents Chemoter 1994; 38 (8): 1757-62.

106. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. Eighth Informational Supplement. M100-S8. 1998; Vol.18, №1.

107. Ostri P et al. Comparative investigation of ofloxacin 200mg once daily and lOOmg twice daily in patients with complicated urinary tract infections. Drugs 1993; 45(suppl), 50-51.

108. Pallares R et al. Resistance to penicillin and cephalosporin and mortality from severe pneumococcal pneumonia in Barcelona, Spain. New Engl. J. Med 1995; 24, 474-480.

109. Petermann W. Ofloxacin in lower respiratory tract infections. Infection1991; 19S: S372-77.

110. Privitera G. Penicillin resistance among Streptococcus pneumoniae in Europe. Diagn Microbiol Infect Dis 1994; 19 (3): 157-161.

111. Polubiec A, Jorasz I, Pietrzac J et al. A randomized study comparing low dose ciprofloxacin and ofloxacin in the treatment of lower respiratory tract infections. Infections 1994; 22 (1): 62-64.

112. Radandt JM et al. Interactions of fluoroquinolones with other drugs: mechanisms, variability, clinical significance and management. In: Penetration. Intern. Update on ofloxacin, Ann. Issue, Biomedis, 1993, 12-13.

113. Rangoonwala R. Pharmacokinetics of ofloxacin. Highlights of an internatoinal symposium, Bombay, 1990, 3-5.

114. Reports from the 4th International Symposium on New Quinolones. In: Penetration. I^'ern. Update on ofloxacin, Ann. Issue, Biomedis, 1993, 62-67.

115. Reports from 32nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. In: Penetration. Intern. Update on ofloxacin, Ann. Issue, Biomedis, 1993,68-74.

116. Rice TL et al. Community-acquired pneumonia: examining the role of new oral antibiotics. Hosp Formul 1994; 29, 816-827.

117. Roblin PM, Montalban G, Hammerschlag MR. In vitro activities of OPc-17116, a new quinolone; ofloxacin; and Sparfloxacin against Chlamydia pneumoniae. Antimicvob Agents Chemoter 1994; 38 (6): 1402-03.

118. Rodvold KA. Pharmacokinetics of oral ofloxacin. In: Penetration. Intern. Update on ofloxacin, Ann. ue, Biomedis, 1995, 43-49.

119. Rubinstein E, Potgieter P. Fluoroquinolones in the bronchopulmonaryinfections. Intern J Antimicrob Agents 1993; 3 (suppl 1), 47-52.

120. Saito A et al. Ofloxacin in respiratory tract infection a rewiew of the results of clinical trials in Japan. Drugs 1987; 34(suppl 1), 83-89.

121. Sanders CC. Rewiew of preclinical studies with ofloxacin. In: Penetration. Intern. Update on ofloxacin, Ann. Issue, Biomedis, 19^3, 11-12.

122. Sanders CC et al. Fluoroquinolone resistance in stafilococci: new challenges. Eur. J. Clin Microbiol. Infect. Dis. 1995; 14(suppl 1), 6-11.

123. Sanders WE. Ofloxacin in the treatment of lower respiratory tract infections. Antimicrobials in the 90's; Expanded Options for Effective Patient Care. Proceedings of two symposia, Postgrad Med 1991; (suppl April 12), 27-31.

124. Sanders WE et al. Oral ofloxacin for the treatment of acute bacterial pneumonia. Am J Med 1991; 91, 261 -266.

125. Sanders WE. New infective problems with old gram-positive pathogens: setting the stage. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1995; 14(suppl 1), 1-2.

126. Sanders WE. Oral ofloxacin: a critical rewiew of the new drug application. Intern J Antimicrob Agents 1993; 3 (suppl 1), 16-17.

127. Sawae Y et al. A comparative study of ofloxacin twice and 3 times daily in the treatment of respiratory tract infections. Drugs 1995; 49(suppl), 9193.

128. Schito GC, Mannelli S, Pesce A. Trends in the activity of macrolide and beta-lactam antibiotics and resistance development. Alexander Project Group. J Chemother 1997; 9(suppl 3): 18-28.

129. Shah P. Antimicrobial activity of ofloxacin. Highlights of an internatoinal symposium, Bombay, 1990, 1-2.

130. Stocks JM et al. Ofloxacin in community-acquired lower respiratory infections; a comparison with amoxicillin or erythromycin. Am J Med 1989; 87 (suppl 6c), 52-56.

131. Thys JP. Ofloxacin a european perspective. Intern J Antimicrob Agents 1993; 3 (suppl 1), 18-24.

132. Thys JP et al. Role of quinolones in the treatment of bronchopulmonary infections, particularly pneumococcal and community- acquired pneumonia. Intern J Antimicrob Agents 1993; 3 (suppl 1), 29-30.

133. Todd PA, Faulds D. Ofloxacin. A reappraisal of its antimicrobial activity, pharmacology and therapeutic use. Drugs 1991; 42 (5), 825-876.

134. Thomas JK, Forrest A, Bhavnani SM, et al. Pharmacodynamic evaluation of factors associated with the development of bacterial resistance in acutely ill patients during therapy. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 521-27.

135. Tomasic-Cvitanovic S, Kotaraki Z. Efficacy of ofloxacin in lower respiratory tract infections bacteriologically diagnosed by fibreoptic-bronchoscopy aspirate culture. Drugs 1995; 49(suppl), 109-110.

136. Trenholme GM, Schmitt BA, Spear J, et al. Randomized study of intravenous/oral ciprofloxacin versus ceftazadime in the treatment of hospital and nursing home patients with lower respiratory tract infections. Am J Med 1989; 87 (suppl 5 A): 116-18.

137. Veyssier P et al. Clinical evaluation of ofloxacin at a daily dosage adapted to creatinine clearance in elderly subjects. Drugs 1993; 45(suppl), 32.

138. Wadworth AN, Goa KL. Lomefloxacin. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs 1991; 42 (6): 1018-1060.

139. Wagstaff AJ, Balfour JA. Grepafloxacin. Drugs 1997; 53: 817-24.

140. Wakabayashi E, Mitsuhashi S. In vitro antibacterial activity of gatifloxacin a nove! 6-fluoro-8-methoxy quinolone. Antimicn Agents Chemother 1994; 38:594-601.

141. Walstad RA et al. The pharmacokinetics and distribution of ofloxacin intothe lower respiratory tract. Drugs 1995; 49(suppl), 111-112.

142. Watanabe K et al. Clinical efficacy of ofloxacin in acute exacerbations of chronic respiratory disease. Drugs 1995; 49(suppl), 113-115.

143. Welby PL, Keller DS, Cromein JL et al. Resistanca to penicillin and non-beta-lactam antibiotics of Streptococcus pneumoniae at a children's hospital Pediatr Infect Dis J 1994; 13 (4): 281-287.

144. Wolfson JS, Hooper DS. Comparative pharmacokinetics of ofloxacin and ciprofloxacin. Am J Med 1989; 87 (suppl 6c), 31-36.

145. Woodhead M. Pneumonia in the elderly. J Antimicrob Chemother 1994; 34 (suppl A): 85-92.

146. Исчезновение клинических симптомов

147. Рис. 1. Сроки наступления клинического эффекта при использовании разных режимов введения офлоксацина.1 день3 дель11 день1. О О1510 5 16,617,59,39,91. Группа 11. Группа II9,81день3 день1 день

148. Рис. 2. Динамика показателей гемограммы при использовании разных режимов введения офлоксацина.

149. Рис. 4. Зависимость концентрации офлоксацина в сыворотке кровиот режима введения, (р уровень значимости различия между группами, р* - вн\трл группы)мкг/млр>0,051. I группа ■ II группасутки4 сутки10 сутки1. Отмена

150. Рис. 5. Минимальные концентрации офлоксацина в сыворотке крови приразных режимах введения.1. I группа ■ II группар<0,001

151. МПК для 31гер!ососст Бр 176--------Ц6256мпкдля1.й день4.й день10.й деньграм- м/о и 5 аигеиз1. Отмена

152. Рис. 6. Зависимость концентрации офлоксацина в мокроте от режимавведения.1л 65432106,1

153. Кровь, МКГ7МЛ ■ Мжрота, мкг/г2,82,12 МК2,31.дзь4даь1. Юдаь0,31. Ошет

154. Рис. 7. Соотношение концентрации офлоксацина в сыворотке крови и мокроте (больная Б., 57 лет)

155. Группа I ■ Группа II р>0,0503 ЬЙее а о,о X