Сравнение механизмов действия лигандов ионных каналов семействTRPV1 и ASIC тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Комарова Маргарита Сергеевна

• Комарова Маргарита Сергеевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Комарова Маргарита Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общая характеристика семейства TRP-каналов

1.2 Общая характеристика TRPV1-рецепторов

-Способы активации TRPV1-рецепторов

-Строение TRPV1-рецепторов

1.3 Локализация и функции TRPV1-рецепторов

1.3.1 Локализация TRP-каналов и их участие в физиологических и патологических процессах

1.3.2 Локализация TRPV1-рецепторов

1.3.3 Функции TRPV1-рецепторов, связанные с экспрессией в периферических сенсорных нейронах

1.3.4 Функции TRPV1-рецепторов, основанные на экспрессии в других тканях, включая ЦНС

1.4 Фармакология TRPV1-рецепторов

1.4.1 Полимодальность TRPV1 и попытки классификации его модуляторов

1.4.2 Частичный / полный агонизм / антагонизм

1.4.3 Структурно-функциональные исследования и поиск

модуляторов TRPV1

1.4.4 Классификация модуляторов TRPV1 по механизму действия

1.4.5 Примеры модуляторов TRPV1 разных структурных классов

1.5 Общая характеристика семейства DEG/ENaC каналов

1.6 Общая характеристика семейства ASIC-каналов

-Строение ASIC-каналов

1.7 Локализация ASIC-каналов и их участие в физиологических и патологических процессах

1.7.1 Локализация ASIC-каналов

1.7.2 Участие ASIC-каналов в физиологических процессах

1.7.3 Участие ASIC-каналов в патологических процессах

1.8 Фармакология ASIC-каналов

-Эндогенные модуляторы

-Экзогенные модуляторы

-Проблемы и перспективы фармакологии ASIC-каналов

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

- Ведение клеточных культур и трансфекция

- Регистрация трансмембанных ионных токов

- Используемые растворы

- Методы обработки и представления данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ

TRPV1 -рецепторы

3. 1 Контрольные эксперименты

3.2 Действие пептидных токсинов APHC1-3 на ТКРУ1-рецепторы

3.2.1 Действие токсинов при активации рецепторов капсаицином

3.2.2 Действие токсинов на ТКРУ1-рецепторы при активации 2-APB и закислением среды

3.2.3 Взаимодействие капсазепина с токсином APHC1 при активации ТКРУ1-рецепторов капсаицином

3.2.4 Потенциалзависимость действия токсинов при активации ТКРУ1-рецепторов капсаицином

3.2.5 Кинетика действия токсинов

3.3. Действие SB-366791 на ТЯРУЬрецепторы

3.3.1 Действие SB-366791 при активации ТКРУ1 капсаицином

3.3.2 Действие SB-366791 при активации ТКРУ1 закислением среды

3.3.3 Кинетика действия SB-366791 на ТКРУ1-рецепторы

Протон-активируемые каналы семейства ASIC

3.4 Контрольные эксперименты

3.5. Действие эндогенных соединений на гомомерные ASIC-каналы

3.5.1 Действие триптамина на ASIC1 а-каналы

3.5.2 Действие тирамина на ASIC1 а-каналы

3.5.3 Действие триптамина и тирамина на ASIC2а-каналы

3.6 Оценка действия антидепрессантов на гомомерные ASIC1 а-каналы

3.6.1 Анализ действия амитриптилина на гомомерные ASIC1а-каналы

3.7 Оценка действия антидепрессантов на гомомерные ASIC2а-каналы

3.7.1 Анализ действия амитриптилина на гомомерные ASIC2а-каналы

3.7.2 Анализ действия тианептина на гомомерные ASIC2а-каналы

ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

2-APB - 2-аминоэтоксидифенилборат

ASIC- протон-активируемые ионные каналы CAM - кальмодулин Cap - капсаицин

CB1 -каннабиноидный рецептор 1 CGRP - кальцитонин-ген-связанный пептид

СНО - Chinese hamster ovary cells- линия клеток яичника китайского хомячка

DEG/ENaC - дегенерин-эпителиальные натриевые каналы

DkTx - double-knot toxin - токсин из яда паука Ornithoctonus huwena

DMEM/F12 - Dulbecco's Modified Eagle's Medium - среда Дульбекко для культивирования клеток

DMSO - диметилсульфоксид

DRG нейроны- нейроны задних рогов спинного мозга

EC50 - концентрация лиганда, вызывающая 50% активации (потенцирования) EGTA - этиленгликоль тетрауксусной кислоты GFP - зелёный флуоресцентный белок GMQ - 2-гуанидин-4-метилкуиназолин

HEK-293 - клеточная линия, полученная из эмбриональных почек человека

HEPES - 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота

HEPES - 4-(2-оксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота

HPETE- гидропероксиэйкозатетраеновые кислоты

IC50 (ИК50) - концентрация лиганда, вызывающая 50% ингибирования

LPA - лизофосфатидиловая кислота

MES - 2-этансульфоновая кислота

MitTx - токсин коралловой змеи Micrurus tener tener

NADA - N-арахидонилдофамин

NGF - фактор роста нервов

NMDA - №метил^-аспартат

OLDA - N-олеоилдофамин

PcTxl - псалмотоксин

pH - водородный показатель

pH50 - pH раствора, вызывающего 50% активацию

PIP2 - Фосфатидилинозитол 4,5- дифосфат

PKA - протеинкиназа А

pKa- отрицательный десятичный логарифм константы диссоциации кислоты pKb - отрицательный десятичный логарифм константы диссоциации основания PKC - протеинкиназа С

PSD95 - белок постсинаптического уплотнения-95 RTX - резинефератоксин TBA - тетрабутиламмоний

TRPV1 - transient receptor potential vanilloid 1 - ваниллоидный рецептор

V05 - полумаксимальный потенциал, необходимый для открытия канала

АТФ (ATP) - аденозинтрифосфат ВПСТ - вызванные постсинаптические токи ГАМК - гамма-аминомасляная кислота ПНС - периферическая нервная система ЦНС - центральная нервная система

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнение механизмов действия лигандов ионных каналов семействTRPV1 и ASIC»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Поскольку лиганды ионных каналов играют значительную роль в экспериментальной и клинической фармакологии, разработка новых препаратов представляет собой важную научную проблему. Действие многих препаратов на ионные каналы носит комплексный характер и не может быть описано только мишенью и химическим сродством к ней. Более того, даже принципиальная модальность действия (потенцирование или ингибирование) может меняться в зависимости от ряда условий. Сложность механизмов взаимодействия лигандов с ионными каналами создает ряд проблем при разработке новых соединений, но, с другой стороны, при тщательном анализе, позволяет создавать соединения, не просто действующие на конкретный канал-мишень, а проявляющие наибольшее действие в определенных условиях. Это чрезвычайно важно для создания медицинских препаратов, которые были бы способны воздействовать именно на патологические процессы, минимально меняя нормальную функцию.

В данной работе рассмотрены рецепторы семейств TRP и ASIC. TRPV1-рецептор (ваниллоидный рецептор 1) представляет собой «клеточный сенсор», отвечающий на различные изменения внешней и внутренней среды (химические вещества, температура, давление/растяжение, изменение pH и т.д.). TRPV1-рецепторы преимущественно экспрессируются в сенсорных A5- и С- нервах малого диаметра (Fernandes et al., 2012).

С момента клонирования TRPV1-рецептора мыши (Caterina et al., 1997) начались полномасштабные исследования в области физиологии и фармакологии TRPV1-рецепторов. Однако по мере поиска лигандов и разработки новых кандидатов в лекарственные препараты, имеющих мишенью TRPV1-рецепторы, выяснилось, что их фармакология - чрезвычайно сложная и комплексная вещь. В основе сложности фармакологии TRPV1-рецепторов лежит его полимодальность. Оказалось, что антагонисты TRPV1-рецепторов отличаются по их способности противодействовать различным активирующим стимулам. Более того, поведение антагониста зависит не только от самого активирующего стимула, но и от специфической структуры рецептора (Wong & Gavva, 2009). Также, профиль действия определённого вещества на TRPV1-рецепторы может меняться от почти полного антагонизма до почти полного агонизма в зависимости от условий окружающей среды и элементов внутриклеточной сигнализации (Blumberg et al., 2011). Более того, вследствие широкого паттерна экспрессии и участия во многих физиологических процессах, активация или ингибирование TRP-каналов могут быть полезны в одном органе и в то же время вызывать неприемлемые неблагоприятные эффекты в других (Kaneko & Szalassi, 2014). За последние годы было изучено довольно много низкомолекулярных агонистов и антагонистов TRPV1-рецептора, однако, несмотря на разработку более 1000 патентов более 50 фармакологическими компаниями, ни один из

низкомолекулярных антагонистов ТКРУ1-рецепторов не прошёл успешно третью фазу клинических испытаний из-за наличия побочных эффектов - таких, как гипертермия и риск возникновения ожоговых травм из-за превышения теплового болевого порога (Tabrizi et al., 2016). Накоплено огромное количество экспериментальных данных, однако их интерпретация затруднена из-за отсутствия детальной структурной информации о взаимодействии канала с антагонистами (Diaz-Franulic et al., 2016). В связи с отсутствием детальной структурной информации, механизмы действия антагонистов ТКРУ1-рецепторов изучены довольно слабо. Таким образом, структурные исследования, а также исследования в области механизмов действия известных лигандов и поиск новых селективных и модально-специфичных антагонистов ТКРУ1-рецепторов являются актуальными задачами для выхода фармакологии ТКРУ1 на новый уровень и получения кандидатов в лекарственные препараты, способных пройти все этапы клинических испытаний.

Ещё одним типом ионных каналов, реагирующих на изменение кислотности среды, являются каналы семейства ASIC (arid-sensitive ion channels). ASIC-каналы экспрессируются преимущественно в нейронах центральной и периферической нервных систем. Эксперименты на нокаутных животных показали, что рецепторы этого семейства принимают участие в различных физиологических и патофизиологических функциях и состояниях: синаптическая пластичность, память, обучение, страх и тревожность, восприятие боли, эпилепсия и т.д. Однако ASIC-опосредованные токи очень малы. Новая ступень исследования рецепторов этого семейства также началась с момента их клонирования в 1997 году (Waldmann et al., 1997).

Лиганды ASIC-каналов, подобно лигандам ТКРУ1-рецепторов, чрезвычайно разнообразны по происхождению и химической структуре. Несмотря на огромное количество модуляторов ASIC-каналов, все их известные низкомолекулярные лиганды либо неселективны, либо слабо эффективны. Сайты связывания низкомолекулярных соединений в большинстве случаев неизвестны, что затрудняет изучение механизмов их действия. Наиболее селективные и эффективные лиганды ASIC-каналов на сегодняшний день - это полипептидные токсины. Некоторые ингибиторы ASIC-каналов проходят доклинические и клинические испытания, однако пока что ингибиторы ASIC-каналов не используются в клинике (за исключением амилорида, использующегося в качестве ингибитора ENaC каналов). Несмотря на большой массив накопленных данных об участии ASIC-каналов в различных процессах, они пока еще не рассматриваются серьезно как мишень при разработке новых фармакологических препаратов.

Цель и задачи работы. Сопоставление двух структурно различных семейств ионных каналов, активируемых закислением внешней среды, ТКРУ1 и ASIC, показало наличие ряда сходных проблем, связанных с комплексным действием их лигандов. Представляется значимым установить, насколько сходны или различны молекулярные механизмы, опосредующие

комплексное действие лигандов этих каналов. Исходя из этого, целью данной работы было изучить и сопоставить молекулярные механизмы действия ряда лигандов TRPV1 и ASIC.

Для достижения этой цели в ходе работы решался ряд конкретных актуальных задач в области фармакологии TRPV1 и ASIC.

Классические ваниллоидные активаторы (жгучий компонент красного перца чили капсаицин, резинефератоксин и др.) связываются с внутримембранным сайтом связывания TRPVl-рецепторов (Darre & Domeñe, 2015). Для изучения действия лигандов на внутримембранный (капсаициновый) сайт связывания необходимо было выбрать низкомолекулярное вещество, проникающее через мембрану клетки. Одним из низкомолекулярных антагонистов, по поводу действия которого в литературе имеются противоречивые данные, является SB-366791. Известно, что это вещество выступает в роли конкурентного антагониста капсаициновой активации и взаимодействует с рецептором в капсаицин-связывающем кармане. Однако при активации рецепторов закислением среды SB-366791 может выступать в качестве ингибитора или потенциатора в зависимости от метода исследования. Расхождения связаны с тем, что действие этого соединения оценивалось разными методами и в разных условиях.

Задача 1: Исследование действия SB-366791 на внутримембранный сайт связывания TRPVl-рецепторов при активации протонами, связывающимися с внеклеточным сайтом.

Для изучения внеклеточного сайта связывания TRPV1-рецепторов (где связываются также и протоны) необходимо было выбрать вещество, не проникающее через мембрану клетки. К началу работы над данным проектом нашими московскими коллегами были обнаружены пептиды морской анемоны APHC1-3, проявляющие слабую ингибиторную активность по отношению к нескольким способам активации TRPV1-рецепторов, действующие в умеренных дозах in vivo и обладающие незначительным гипертермическим эффектом. Остальные известные на тот момент лиганды внеклеточного сайта связывания были неселективны, обладали побочными эффектами или действовали in vivo в слишком больших концентрациях.

Задача 2. Исследование действия пептидов APHC1-3 на внеклеточный сайт TRPV1 при активации рецепторов капсаицином, связывающимся с внутримембранным сайтом.

Задача 3. Исследование действия пептидов APHC1-3 на внеклеточный сайт TRPV1 при активации рецепторов агентами, также связывающимися с внеклеточным сайтом;

Работа по поиску лигандов АБГС-каналов в нашей лаборатории выявила большой ряд моноаминных соединений, которые могут оказывать как ингибирующее, так и потенцирующее действие. Структурно-функциональный анализ позволил предположить, что неоднозначные отношения структура-активность при действии на АБ1С1а и АБ1С2а скорее всего опосредуются сложными механизмами действия. Было также обнаружено, что ряд активных соединений имеет выраженное структурное сходство с некоторыми лигандами гистаминовых рецепторов и с некоторыми антидепрессантами, использующимися в медицинской практике. Избирательное потенцирование АБ1С1а гистамином было подтверждено экспериментально. Однако механизмы действия и сайты связывания, определяющие комплексное действие моноаминов, продолжают оставаться неизвестными. В связи с этим были сформулированы следующие задачи:

Задача 4. Исследование механизмов действия эндогенных моноаминов тирамина и триптамина на гомомерные Л8!С1а и Л8!С2а.

Задача 5. Исследование активностей и механизмов действия ряда антидерессантов на гомомерные Л8!С1а и Л8!С2а.

Научная новизна. В данной работе с помощью использования модуляторов разных структурных классов впервые было показано, что действие лигандов ТКРУ1-рецепторов зависит не только от природы активирующего стимула, но и от концентрации активирующего агента. При использовании полипептидных токсинов АРНС1-3 в качестве инструмента для исследования внеклеточного сайта связывания было выявлено, что при низкой концентрации активирующего агента пептиды главным образом потенцируют ответы ТКРУ1-рецепторов, тогда как при увеличении концентрации активирующего агента потенцирующий эффект пропадает или меняется на ингибирующий в случае активации капсаицином. При использовании низкомолекулярного 8Б-366791 в качестве инструмента для исследования внутримембранного (капсаицинового) сайта связывания ТКРУ1-рецепторов было показано, что данное вещество ингибирует токи через рецепторы, вызванные закислением среды, неконкурентным способом, однако, эффект его действия зависит от концентрации активирующего агента: ингибирующий эффект наиболее выражен при большем значении активирующего рН, т.е. при меньшем закислении.

Объединяя полученные результаты относительно лигандов ТКРУ1-рецепторов двух структурных классов, взаимодействующих с различными сайтами рецептора, можно сделать вывод о том, что действие лиганда, связывающегося с одним сайтом, зависит от действия активатора, связывающегося с другим сайтом связывания.

Что касается лигандов АБГС-каналов, использование различных экспериментальных протоколов позволило нам выявить особенности механизмов действия аминов на гомомерные АБГС-каналы. Впервые было показано модулирующее действие эндогенных аминов тирамина и триптамина, а также ряда антидепрессантов на АБГС-каналы. Впервые было показано ингибирующее действие тианептина на гомомерные А81С2а-каналы, при этом он оказался неэффективен на АБ1С1а-каналах. Анализ механизмов действия этих лигандов показал, что суммарное действие является суммой нескольких независимых эффектов за счет связывания лигандов с несколькими сайтами рецептора. Направленность результирующего действия (потенцирование или ингибирование) зависит как от соотношения сродства лигандов к этим сайтам, так и от условий активации канала и аппликации лиганда.

В целом, в работе выявлен значительный набор молекулярных механизмов, которые могут опосредовать разнонаправленное действие одного и того же лиганда на ионный канал, в зависимости от внешних условий.

Теоретическая и практическая значимость данной работы заключается в том, что с помощью изучения действия лигандов двух структурных классов было показано взаимовлияние структурных изменений, происходящих в двух различных сайтах связывания ТКРУ1-рецепторов. Действие каждого конкретного лиганда ТКРУ1-рецепторов зависит от модальности и концентрации активирующего агента, что связано с наличием двух активационных ворот в структуре канала. Сведения о механизмах действия изученных лигандов могут оказаться полезными при интерпретации других фармакологических данных и поиске новых модально-специфичных и более активных модуляторов ТКРУ1-рецепторов.

Действие изученных эндогенных моноаминов и антидепрессантов на АБГС-каналы было недостаточно сильным, чтобы говорить об их значительном вкладе в физиологическую модуляцию АБГС-каналов, однако факт того, что эндогенные амины способны взаимодействовать с АБГС-каналами, позволяет предположить, что в сумме несколько эндогенных модуляторов могут оказывать значительное влияние на АБГС-каналы. Было показано, что применяемые в клинике антидепрессанты могут иметь и другие мишени, отличные от общеизвестных.

Полученные результаты могут быть полезны при возможной оценке терапевтических эффектов соединений. Модуляторы с двойственными эффектами имеют некоторое преимущество на практике, так как работают только в определённом диапазоне концентраций активирующих стимулов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Зависимость модальности действия (потенцирование или ингибирование)

лигандов ТКРУ1-рецепторов от типа и концентрации активирущего лиганда

связана с наличием в структуре канала двух активационных ворот, между которыми существуют аллостерические взаимодействия.

2. Зависимость модальности действия (потенцирование или ингибирование)

аминных лигандов ASIC-каналов от концентрации активирущего лиганда и способа аппликации объясняется связыванием данных лигандов с несколькими сайтами в канале.

Личный вклад. Автор выполнял все эксперименты, представленные в данной работе, проводил статистическую обработку полученных результатов, участвовал в разработке экспериментальных подходов к решению задач, а также в написании тезисов и статей.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, 4 из которых -статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для размещения материалов кандидатских диссертаций, 7 тезисов докладов. Список опубликованных статей:

1. Nikolaev М.У., Dorofeeva N.A., Komarova M.S., Korolkova У.У., Andreev Y.A., Mosharova ГУ., Grishin Е.У., ^khonov D.B., Kozlov S.A. ТЯРУ1 activation power can switch an action mode for its polypeptide ligands // PLoS ONE. 2017. У. 12, e0177077. Published online May 5, 2017. DOI: 10.1371/journal.pone.0177077.

2. Barygin O. I., Komarova M. S., ^khonova Т. B., Korosteleva A. S., Nikolaev M. У., Magazanik L. G., ^khonov D. B. Complex action of tyramine, tryptamine and histamine on native and recombinant ASICs // Channels (Austin). 2017. У. 11. P. 648-659.

3. Nikolaev M., Komarova M., ^khonova Т., Korosteleva A., Potapjeva N., ^khonov D.B. Modulation of ASIC1a and ASIC2a proton-gated channels by antidepressants // ACS Chem Neurosci. 2018. doi: 10.1021/acschemneuro.8b00560. [Epub ahead of print]

4. Комарова М.С., Потапьева Н.Н., Николаев М.В. Неконкурентное pH-зависимое действие SB-366791 на ТКРУ1-рецепторы // Биологические мембраны (Наука). 2018. Т.35. №3. С.192-199.

Апробация работы. Результаты исследования представлены на ХУП Всероссийской медико-биологической конференции «Фундаментальная наука и клиническая медицина -Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 20 апреля 2014 года); ГУ съезде физиологов СНГ (Сочи, Россия, 8-12 октября 2014 года); одиннадцатом международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Крым, Россия, 6-12 июня 2015 года); двенадцатом международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Крым, Россия, 5-11 июня 2016 года); У съезде физиологов СНГ (Сочи, Россия, 4-9 октября 2016 года); FENS Featured Regional Meeting (Венгрия, Печ, 2023 сентября 2017), FENS Forum (Берлин, Германия, 7-11 июля 2018).

Структура и объём диссертации. Диссертационная работа изложена на 168 страницах машинописного текста и состоит из глав: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты, обсуждение, заключение, выводы, список литературы, включающий 265 источник. Работа иллюстрирована 60 рисунками и 4 таблицами.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Общая характеристика семейства TRP-каналов

Семейство TRP-каналов - одно из самых больших и разнообразных по функциям, занимающее второе место после калиевых каналов. Это «клеточные сенсоры», отвечающие на изменения окружающей среды, включая температуру, давление/растяжение, химические вещества, окисление/восстановление, изменение осмолярности и pH.

Исходя из структурной гомологии, суперсемейство TRP-каналов объединяет 7 связанных подсемейств: TRPC (канонические), TRPV (ваниллоидные), TRPM (меластатиновые), TRPA (анкириновые), TRPP (полицистиновые), TRPML (муколипиновые) (Holzer & Iozzo, 2014; Benemei et al., 2015), TRPN (no mechanoreceptor potential C). Последние встречаются только у беспозвоночных и рыб (Pedersen et al., 2005). Число каналов внутри каждого подсемейства варьирует у разных видов. Члены TRP семейства менее гомологичны друг другу по сравнению с другими семействами ионных каналов (Kaneko & Szalassi, 2014).

В ходе эволюции многие позвоночные утратили механочувствительные TRPN-каналы, однако почти удвоили число TRP-каналов, вовлечённых в кальциевый и магниевый гомеостаз, термо- и хеморецепцию, кальциевую сигнализацию (TRPC, TRPV и TRPM каналы) (Nilius & Owsianik, 2011). trp гены человека отличаются по длине и варьруют в пределах от 11.4 до 911 т.н. (Nilius & Owsianik, 2011).

Отличительной особенностью каналов семейства TRP является то, что они значительно варьируют по селективности и активирующим стимулам. Большинство TRP-каналов являются неселективными с соотношением проницаемостей PCa/PNa<10, только некоторые селективны для ионов кальция, некоторые даже проницаемы для гидратированных ионов магния. Каналы TRPM4 и TRPM5, в частности, проницаемы только для моновалентных катионов и не пропускают ионы кальция и магния, в то время как TRPV5 и TRPV6 высоко селективны для ионов кальция c PCa/PNa>100 (Kaneko & Szalassi, 2014).

Среди активирующих стимулов TRP экзогенные и эндогенные лиганды, синтетические вещества и физические стимулы. Некоторые члены подсемейств TRPV, TRPA и TRPM относятся к так называемому «термо TRP семейству», так как играют роль в тепловой чувствительности. А именно, TRPV1 (>43 °С), TRPV2 (>52 °С), TRPV3 (>30-39 °С) и TRPV4 (>25-35 °С) вовлечены в восприятие тепла, в то время как TRPM8 (<20-28 °С) и TRPA1 (<17 °С) воспринимают прохладные и холодные температуры (Cohen & Moiseenkova-Bell, 2014).

Ряд TRP-каналов активируются природными продуктами, такими, как травы, пряности, яды и токсины. В частности, термочувствительные каналы активируются природными соединениями. Так, камфора активирует TRPV1 и TRPV3, ментол и эвкалиптол - TRPM8,

корица - TRPÄ1. Несмотря на десятилетия интенсивных поисков, было найдено всего лишь несколько эндогенных лигандов TRP-каналов - это, например, эндоканнабиноид анандамид для TRPV1 (Kaneko & Szalassi, 2014), диацилглицерол для TRPC, сфингозин для TRPM3 (Nilius & Owsianik, 2011). Некоторые синтетические лиганды могут активировать более, чем один канал TRP семейства (например, ицилин активирует TRPM8 и TRPÄ1), в то время как другие высоко селективны для определённого TRP-канала (Nilius & Owsianik, 2011). В отличие от потенциалуправляемых каналов, семейство TRP-каналов слабо чувствительно к деполяризации (Holzer, 2008).

TRP-каналы также стимулируются увеличением внутриклеточного кальция, вызванного активацией рецепторов, сопряжённых с G-белками и опосредуют последующую передачу сигнала. Более того, активность TRP-каналов модулируется различными внутриклеточными молекулами, включая фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат, диацилглицерин, АТФ и кальмодулин. Также показано, что TRP-каналы взаимодействуют с внутриклеточными белками, образуя так называемые «сигнальные комплексы» и «каналосомы». По всей вероятности, такие взаимодействия важны для направленной миграции TRP-каналов, их пространственного позиционирования и активности (Kaneko & Szalassi, 2014).

Все TRP-каналы - это тетрамеры, формируемые субъединицами с 6 трансмембранными спиралями (S1-S6) и порообразующей петлёй между S5 и S6, где расположен селективный фильтр (Fernandes et al., 2012). Эта трансмембранная организация гомологична другим ионным каналам большого суперсемейства P-loop каналов, включающего потенциал-управляемые кальциевые каналы и Shaker калиевые каналы (Gaudet, 2009). N- и C-концы расположены внутриклеточно, варьируют по длине и состоят из разнообразных доменов (Kaneko & Szalassi, 2014). Субъединицы TRP-каналов достаточно большие: варьируют от примерно 700 до более чем 2000 аминокислотных остатков (Nilius & Owsianik, 2011).

Большинство TRP образуют функциональные каналы в виде гомотетрамеров, но часто наблюдается и гетеротетрамеризация (Cheng et al., 2010). Несмотря на то что гетеротетрамеризация между членами одного подсемейства или разных подсемейств была описана в некоторых случаях (например, между членами подсемейства TRPC), однако вопрос о формировании этих мультимерных каналов остаётся дискуссионным (Nilius & Owsianik, 2011). Образование гетеромультимерных каналов создаёт потенциальную проблему для поиска новых лекарственных препаратов, так как гетеромультимеры могут иметь отличающиеся фармакологические свойства (Kaneko & Szalassi, 2014).

Определение структуры полноразмерных TRP с помощью рентгеновской кристаллографии затруднено из-за отсутствия экспрессионной системы для получения достаточных количеств белка. В связи с этим два разных подхода используются для выявления

структуры TRP-каналов: стратегия «раздели и покори», согласно которой структуры малых растворимых доменов были определены с помощью рентгеновской кристаллографии (Gaudet, 2009), и криоэлектронная микроскопия, выполненная для полноразмерных TRP-каналов (Cao et al., 2013; Cvetkov et al., 2011; Huynh et al., 2014; Liao et al., 2013; Moiseenkova-Bell et al., 2008). Важным преимуществом криоэлектронной микроскопии над другими подходами является возможность разрешения структур каналов в различных функциональных состояниях. Более того, криоэлектронная микроскопия требует приблизительно в 100 раз меньше белка, чем другие структурные методики (Wang & Sigworth, 2006).

Благодаря стратегии «раздели и покори» были получены структуры анкириновых повторов TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4 и TRPV6 (Cohen & Moiseenkova-Bell, 2014). Анкириновые повторы являются универсальными лиганд-связывающими мотивами и составляют ~60% N-конца. Была определена рентгеновская структура 35-аминокислотного С-терминального пептида TRPV1 (остатки 767-801) в комплексе с кальмодулином (Lau et al., 2012).

Первые криоэлектронные структуры функциональных TRPV1 и TRPV4 были определены при разрешении 19 Â и 35 Â, соответственно (Moiseenkova-Bell et al., 2008; Shigematsu et al., 2010). Обе криоэлектронные карты выявили значительные структурные сходства, включая четверную симметрию и наличие двух различных участков, вероятно соответствующих трансмембранному и цитоплазматическому домену каналов (Cohen & Moiseenkova-Bell 2014). После криоэлектронной структуры TRPV1 были определены криоэлектронные структуры TRPA1 (Moiseenkova-Bell et al., 2008) и TRPV2 (Huynh et al., 2014).

1.2 Общая характеристика TRPV1-рецепторов

Первые опыты по выявлению физиологических эффектов капсаицина на животных и человека были проведены венгерским доктором Хогисом в 1878 году (Nagy et al., 2014). Неоспоримый факт существования специфичного и селективного рецептора для капсаицина в субпопуляции первичных сенсорных нейронов малого диаметра окончательно был установлен в 1990 году (Szalassi & Blumberg, 1990). Несмотря на попытки многих лабораторий найти капсаициновый рецептор, только в 1997 году произошло одно из самых значительных событий в истории исследования TRPV1 - был клонирован TRPV1-рецептор мыши (Caterina et al., 1997).

TRPV1-рецептор относительно селективен для ионов кальция и магния (PCa/PNa=10 и PMg/PNa=5 при активации капсаицином) и имеет ассиметричную вольт-амперную характеристику с внешним выпрямлением (Caterina et al., 1997). Проницаемость для

двухвалентных катионов зависит от аминокислотного остатка Асп646 в поре канала (Garcia-Martinez et al., 2000).

TRPV1 представляет собой интегратор разнообразных болевых стимулов, активируется эндогенными, экзогенными, синтетическими химическими веществами, а также физическими стимулами.

Способы активации TRPVl-рецепторов

Идентифицирован ряд эндогенных агонистов TRPV1 (от протонов до липидов). TRPV1 активируется двумя типами эндогенных молекул. Первая группа эндогенных активаторов включает лиганды, которые, как и экзогенные, связываются с каналом и увеличивают вероятность его открытия. Вторая группа эндогенных активаторов включает внутриклеточные сигнальные молекулы, которые главным образом через фосфорилирование отдельных аминокислотных остатков увеличивают либо вероятность открытия канала, либо эффективность/силу активирующих TRPV1 лигандов (сенситизация) (Nagy et al., 2014).

Первым обнаруженным эндогенным активатором TRPV1 был анандамид (Рис. 1.1), ранее установленный как эндогенный лиганд каннабиноидного CB1 рецептора (Zygmunt et al., 1999). В качестве эндогенных активаторов TRPV1 стоит упомянуть также олеоилэтаноламид, N-арахидонилдофамин (NADA), N-олеоилдофамин (OLDA), гидропероксиэйкозатетраеновые кислоты (HPETEs) и лейкотриены, АТФ, аммиак, двухвалентные катионы (например, Mg2+ и Ca2+) в высокой концентрации (10 мМ), сероводород, оксид азота (NO), лизофосфатидиловая кислота (LPA), фосфатидилинозитол 4,5-дифосфат (PIP2) (Morales-Lazaro et al., 2013; Nagy et al., 2014; Diaz-Franulic et al., 2016).

В качестве агонистов TRPV1 были идентифицированы несколько природных соединений, полученных из растений. Ванилоиды капсаицин (жгучий компонент красного перца чили) (Рис. 1.1) и его активный аналог резинефератоксин (жгучий компонент марокканского суккулента Euphorbia resinífera) (Dray et al., 1990) являются главными активаторами TRPV1 «первого поколения». Эти соединения легли в основу разработки новых агонистов TRPV1. Другими природными агонистами TRPV1 являются пиперин из чёрного перца, зингерон, аллицин и аллиин из чеснока и лука, соединения, полученные из имбиря, каннабиноиды, горчичное масло, эводнамин, камфора и другие.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Комарова Маргарита Сергеевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Нагаева Э.И., Потапьева Н.Н., Тихонов Д.Б. Действие гидрофобных моноаминов на протон-активируемые ионные каналы ASIClb // Acta Naturae. 2015. Т.7. № 2. C.102-109.

2. Adamczyk P., Miszkiel J., McCreary A. C., Filip M., Papp M., Przegalinski E. The effects of cannabinoid C1, C2 and vanilloid TRPV1 receptor antagonists on cocaine addictive behavior in rats // Brain Res. 2012. V. 1444. P. 45-54.

3. Ahern G.P., Brooks I.M., Miyares R.L., Wang X.B. Extracellular cations sensitize and gate capsaicin receptor TRPV1 modulating pain signaling // J. Neurosci. 2005. V. 25. P. 51095116.

4. Akiba Y., Kato S., Katsube K., Nakamura M., Takeuchi K., Ishii H., Hibi T. Transient receptor potential vanilloid subfamily 1 expressed in pancreatic islet beta cells modulates insulin secretion in rats. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. V. 321. V. 219-225

5. Ali A., Pillai K.P., Ahmad F.J., Dua Y., Vohora D. Anticonvulsant effect of amiloride in pentetrazole- induced status epilepticus in mice // Pharmacol Rep. 2006. V. 58. P. 242-245.

6. Alijevic O. and Kellenberger S. Subtype-specific modulation of acid-sensing ion channel (ASIC) function by 2-guanidine-4-methylquinazoline // J. Biol. Chem. 2012. V. 287. P. 36059-36070.

7. Alijevic O., Hammoud H., Vaithia A., Trendafilov V., Bollenbach M., Schmitt M., Bihel F., Kellenberger S. Heteroarylguanidines as Allosteric Modulators of ASIC1a and ASIC3 Channels // ACS Chem. Neurosci. 2018. V. 9. P. 1357-1365.

8. Alvarez de la Rosa D., Krueger S.R., Kolar A., Shao D., Fitzsimonds R.M., Canessa C.M. Distribution, subcellular localization and ontogeny of ASIC1 in the mammalian central nervous system // J Physiol. 2003. V. 546. P. 77-87.

9. Amann R., Maggi C.A. Ruthenium red as capsaicin antagonist // Life Sciences. 1991. V. 49. P. 849-856.

10. Andreev Y.A., Kozlov S.A., Korolkova Y.V., Dyachenko I.A., Bondarenko D.A., Skobtsov

D.I., Murashev A.N., Kotova P.D., Rogachevskaja O.A., Kabanova N.V. et al. Polypeptide modulators of TRPV1 produce analgesia without hyperthermia // Mar. Drugs. 2013. V. 11. № 12. P. 5100-5115.

11. Andreev Y.A., Kozlov S.A., Koshelev S.G., Ivanova E.A., Monastyrnaya M.M., Kozlovskaya

E.P., Grishin E.V. Analgesic compound from sea anemone Heteractis crispa is the first polypeptide inhibitor of vanilloid receptor 1 (TRPV1) // J. Biol. Chem. 2008. V. 283. № 35. P. 23914-23921.

12. Aneiros E., Cao L., Papakosta M., Stevens E.B., Phillips S., Grimm C. The biophysical and molecular basis of TRPV1 proton gating // EMBO J. 2011. V. 30. № 6. P. 994-1002.

13. Apostolidis A., Brady C.M., Yiangou Y., Davis J., Fowler C.J., Anand P. Capsaicin receptor TRPV1 in urothelium of neurogenic human bladders and effect of intravesical resiniferatoxin // Urology. 2005. V. 65. P. 400-405.

14. Arias R. L., Sung M. L., Vasylyev D., Zhang M. Y., Albinson K. Amiloride is neuroprotective in an MPTP model of Parkinson's disease // Neurobiology of Disease. 2008. V.31. № 3. P. 334-341.

15. Arun T., Tomassini V., Sbardella E., de Ruiter M.B., Matthews L., Leite M.I., Gelineau-Morel R., Cavey A., Vergo S., Craner M., Fugger L., Rovira A., Jenkinson M., Palace J. Targeting ASIC1 in primary progressive multiple sclerosis: evidence of neuroprotection with amiloride // Brain. 2013. V. 136. P. 106- 115.

16. Askwith C. C., Cheng C., Ikuma M., Benson C., Price M. P. & Welsh M. J. Neuropeptide FF and FMRFamide potentiate acid-evoked currents from sensory neu- rons and proton-gated DEG/ENaC channels // Neuron. 2000. V. 26. № 1. P. 133-141.

17. Babini E., Paukert M., Geisler H-S. & Grunder S. Alternative splicing and interaction with di-and polyvalent cations control the dynamic range of acid- sensing ion channel 1 (ASIC1) // J Biol Chem. 2002. V. 277. P. 41597-41603.

18. Baconguis I. & Gouaux E. Structural plasticity and dynamic selectivity of acid-sensing ion channel- spider toxin complexes // Nature. 2012. V. 489. P 400-405.

19. Baconguis I., Bohlen C.J., Goehring A., Julius D. & Gouaux E. X-ray structure of acid-sensing ion channel 1-snake toxin complex reveals open state of a Na(+)-selective channel // Cell. 2014. V. 156. P. 717-729.

20. Báez A., Salceda E., Fló M., Graña M., Fernández C., Vega R., Soto E. a- Dendrotoxin inhibits the ASIC current in dorsal root ganglion neurons from rat // Neurosci. Lett. 2015. V. 606. P. 42-47.

21. Baldessarini R.J. Drugs and treatment of psychiatric disorders In: Hardman J.G., Limbird L.E., Molinoff P.B., Ruddon R.W. fEdsj. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th edn, 1996. McGraw Hill, New York. P. 431-59.

22. Baron A., Lingueglia E. Pharmacology of acid-sensing ion channels - Physiological and therapeutical perspectives // Neuropharmacology. 2015. V. 94. P. 19-35.

23. Baron A., Schaefer L., Lingueglia E., Champigny G., Lazdunski M. Zn2+ and H+ are coactivators of acid-sensing ion channels // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. P. 35361-35367.

24. Barygin O. I., Komarova M. S., Tikhonova T. B., Korosteleva A. S., Nikolaev M. V., Magazanik L. G., Tikhonov D. B. Complex action of tyramine, tryptamine and histamine on native and recombinant ASICs // Channels (Austin). 2017b. V.11. P. 648-659.

25. Basu S., Srivastava P. Immunological role of neuronal receptor vanilloid receptor 1 expressed on dendritic cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. V. 102. P. 5120-5125.

26. Beg A.A., Ernstrom G.G., Nix P., Davis M.W., Jorgensen E.M. Protons act as a transmitter for muscle contraction in C. elegans // Cell. 2008. V. 132. P. 149-160.

27. Benemei S., Patacchini R., Trevisani M., Geppetti P. TRP channels // Curr. Opin. Pharmacol. 2015. V. 22. P. 18-23.

28. Bernardinelli L., Murgia S.B., Bitti P.P., Foco L., Ferrai R., Musu L., Prokopenko I., Pastorino R., Saddi V., Ticca A., Piras M.L., Cox D.R., Berzuini C. Association between the ACCN1 gene and multiple sclerosis in Central East Sardinia. 2007. V.2. № 5. P.e480.

29. Bevan S., Hothi S., Hughes G., James I.F., Rang H.P., Shah K., Walpole C.S., Yeats J.C. Capsazepine: a competitive antagonist of the sensory neurone excitant capsaicin // Br. J. Pharmacol. 1992. V. 107. № 2. P. 544-552.

30. Bhave G., Hu H.J., Glauner K.S., Zhu W., Wang H., Brasier D.J., Oxford G.S., Gereau R.W.T. Protein kinase C phosphorylation sensitizes but does not activate the capsaicin receptor transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) // Proc Natl Acad Sci USA. 2003. V. 100. P. 12480-12485.

31. Birder L.A., Nakamura Y., Kiss S., Nealen M.L., Barrick S., Kanai A.J. et al. Altered urinary bladder function in mice lacking the vanilloid receptor TRPV1 // Nat Neurosci. 2002. V. 5. P. 856-860

32. Blumberg P.M., Pearce L. V, Lee J. TRPV1 activation is not an all-or-none event: TRPV1 partial agonism/antagonism and its regulatory modulation. // Curr. Top. Med. Chem. 2011. V. 11. № 17. P. 2151-2158

33. Bohlen C.J., Chesler A.T., Sharif-Naeini R., Medzihradszky K.F., Zhou S., King D., Sanchez E.E., Burlingame A.L., Basbaum A.I., Julius D. A heteromeric Texas coral snake toxin targets acid-sensing ion channels to produce pain. // Nature. 2011. V.479. P. 410-414.

34. Bohlen C.J., Priel A., Zhou S., King D., Siemens J., Julius D. A bivalent tarantula toxin activates the capsaicin receptor, TRPV1, by targeting the outer pore domain // 2010. V. 141. № 5. P. 834-845.

35. Boscardin E., Alijevic O., Hummler E., Frateschi S., Kellenberger S. The function and regulation of acid-sensing ion channels (ASICs) and the epithelial Na+channel (ENaC): IUPHAR Review 19 // Br. J. Pharmacol. 2016. V. 173. P. 2671-2701.

36. Brauchi S., Orta G., Mascayano C., Salazar M., Raddatz N., Urbina H., Rosenmann E., Gonzalez-Nilo F., Latorre R. Dissection of the components for PIP2 activation and thermosensation in TRP channels // Proc Natl Acad Sci USA. 2007. V. 104. P. 10246-10251.

37. Brito R., Sheth S., Mukherjea D., Rybak L.P., Ramkumar V. TRPV1: A Potential Drug Target for Treating Various Diseases // Cells. 2014. V. 3. P. 517-545.

38. Brown W., Leff R.L., Griffin A., Hossack S., Aubray R., Walker P., Chiche D.A. Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics Study in Healthy Subjects of Oral NE06860, a Modality Selective Transient Receptor Potential Vanilloid Subtype 1 Antagonist. // J Pain. 2017. V. 6. P. 726-738.

39. Cao E., Liao M., Cheng Y., Julius D. TRPV1 structures in distinct conformations reveal mechanisms of activation // Nature. 2013. V. 504. № 7478. P. 113-118.

40. Carnevale, V. & Rohacs, T. TRPV1: A Target for Rational Drug Design // Pharmaceuticals. 2016. V.9. № 3. P. 52

41. Caterina M.J., Leffler A., Malmberg A.B., Martin W.J., Trafton J., Petersen-Zeitz K.R., Koltzenburg M., Basbaum A.I., Julius D. 2000. Impaired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor. Science. V. 288 (5464). P. 306-313

42. Caterina M.J., Schumacher M.A., Tominaga M., Rosen T.A., Levine J.D., & Julius D. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway // Nature. 1997. V. 389. № 6653. P. 816-824

43. Chahl L. A. TRP channels and psychiatric disorders // Adv. Exp. Med. Biol. 2011. V. 704. P. 987-1009

44. Charrua A., Cruz C.D., Cruz F., Avelino A. Transient receptor potential vanilloid subfamily 1 is essential for the generation of noxious bladder input and bladder overactivity in cystitis // J. Urol. 2007. V.177. P. 1537-1541.

45. Chassagnon I. R., McCarthy C. A., Chin Y. K., Pineda S. S., Keramidas A., Mobli M., Pham V., De Silva T. M., Lynch J. W., Widdop R. E., Rash L. D., King G. F. Potent neuroprotection after stroke afforded by a double-knot spider-venom peptide that inhibits acid-sensing ion channel 1a // Proc. Natl. Acad. Sci. 2017. USA. V. 114. P. 3750-3755.

46. Chen X., Kalbacher H. & Grunder S. Interaction of acid-sensing ion channel (ASIC) 1 with the tarantula toxin psalmotoxin 1 is state dependent// J Gen Physiol. 2006. V. 127. P. 267276.

47. Chen X., Kalbacher H., Grunder S. The tarantula toxin psalmotoxin 1 inhibits acid-sensing ion channel (ASIC) 1a by increasing its apparent H+ affinity // J. Gen. Physiol. 2005. V. 126. P. 71-79.

48. Cheng W., Sun C., Zheng J. Heteromerization of TRP channel subunits: extending functional diversity // Protein Cell. 2010. V. 1. № 9. P. 802-810.

49. Chu X.P.,Wemmie J.A.,Wang W.Z., Zhu X.M., Saugstad J.A., Price M.P., Simon R.P., Xiong Z.G. Subunit-dependent high-affinity zinc inhibition of acid-sensing ion channels // J. Neurosci. 2004. V. 24, 8678-8689.

50. Chuang H.H., Prescott E.D., Kong H., Shields S., Jordt S.E., Basbaum A.I., Chao M.V., Julius D. Bradykinin and nerve growth factor release the capsaicin receptor from PtdIns(4,5) P2-mediated inhibition // Nature. 2001. V. 411. P. 957-962.

51. Clapham D.E., Miller C. A thermodynamic framework for understanding temperature sensing by transient receptor potential (TRP) channels // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2011. V. 108. № 49. P. 19492-19497.

52. Cohen M.R., Moiseenkova-Bell V.Y. Structure of thermally activated TRP channels // Curr. Top. Membr. 2014. V. 74. P. 181-211.

53. Coryell M. W., Wunsch A. M., Haenfler J. M., Allen J. E., McBride J. L., Davidson B. L. Restoring acid-sensing ion channel-1a in the amygdala of knock-out mice rescues fear memory but not unconditioned fear responses // Journal of Neuroscience. 2008. V. 28. № 51. P.13738-13741.

54. Coryell M. W., Wunsch A. M., Haenfler J. M., Allen J. E., Schnizler M., Ziemann A. E. Acid-sensing ion channel-1a in the amygdala, a novel therapeutic target in depression-related behavior // Journal of Neuroscience. 2009. V. 29. P. 5381-5388.

55. Coryell M.W., Ziemann A.E., Westmoreland P.J., Haenfler J.M., Kurjakovic Z., Zha X.M., Price M., Schnizler M.K., Wemmie J.A. Targeting ASIC1a reduces innate fear and alters neuronal activity in the fear circuit // Biol Psychiatry. 2007. V. 62. P. 1140-1148.

56. Cristofori-Armstrong B., Rash L.D. Acid-sensing ion channel (ASIC) structure and function: Insights from spider, snake and sea anemone venoms // Neuropharmacology. 2017. V. 127. P. 173-184.

57. Cuesta A., Del Valle M.E., Garcia-Suarez O., Vina E., Cabo R., Vazquez G. et al. Acid-sensing ion channels in healthy and degenerated human intervertebral disc // Connect Tissue Res. 2014. V.55. P. 197-204.

58. Cui M., Gosu V., Basith S., Hong S., Choi S. Polymodal Transient Receptor Potential Vanilloid Type 1 Nocisensor : Structure, Modulators, and Therapeutic Appliations // Adv. Protein Chem. Struct. Biol. 2016. V.104. P. 81-125.

59. Cuypers E., Yanagihara A., Rainier J. D., Tytgat J. TRPV1 as a key determinant in ciguatera and neurotoxic shellfish poisoning // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007. V. 361. № 1. P. 214-217.

60. Cvetkov T.L., Huynh K.W., Cohen M.R., Moiseenkova-Bell V.Y. Molecular architecture and subunit organization of TRPA1 ion channel revealed by electron microscopy // J. Biol. Chem. 2011. V. 286. № 44. P. 38168-38176

61. Dai Y. TRPs and pain // Semin. Immunopathol. 2016. V. 38. № 3. P. 277-291

62. Darré L., Domene C. Binding of capsaicin to the TRPV1 ion channel // Mol. Pharm. 2015. V. 12. № 12. P. 4454-4465.

63. Davis J.B., Gray J., Gunthorpe M.J., Hatcher J.P., Davey P.T., Overend P., Harries M.H., Latcham J., Clapham C., Atkinson K. et al. Vanilloid receptor-1 is essential for inflammatory thermal hyperalgesia // Nature. 2000. V. 405. P. 183-187.

64. Dawson R.J.P., Benz J., Stohler P., Tetaz T., Joseph C., Huber S., Schmid G., Hugin D., Pflimlin P., Trube G. et al. (2012) Structure of the acid-sensing ion channel 1 in complex with the gating modifier Psalmotoxin 1 // Nat Commun. V. 3. P. 936.

65. Delaunay A., Gasull X., Salinas M., Noël J., Friend V., Lingueglia E., Deval E. Human ASIC3 channel dynamically adapts its activity to sense the extracellular pH in both acidic and alkaline directions // Proc Natl Acad Sci USA. 2012. V. 109. P. 13124-13129.

66. Dessaint J., Yu W., Krause J. E., Yue L. Yohimbine inhibits firing activities of rat dorsal root ganglion neurons by blocking Na+ channels and vanilloid VR1 receptors // Eur. J. Pharmacol. 2004. V. 485. № 1-3. P. 11-20.

67. Deval E., Baron A., Lingueglia E., Mazarguil H., Zajac J.M., Lazdunski M. Effects of neuropeptide SF and related peptides on acid sensing ion channel 3 and sensory neuron excitability // Neuropharmacology. 2003. V. 44. P. 662-671.

68. Devesa I., Planells-Cases R., Fernández-Ballester G., González-Ros J. M., Ferrer-Montiel A., Fernández-Carvajal A. Role of the transient receptor potential vanilloid 1 in inflammation and sepsis // J. Inflamm. Res. 2011. V. 4. № 1. P. 67-81.

69. DeVries S.H. Exocytosed protons feedback to suppress the Ca2+ current in mammalian cone photoreceptors/ Neuron. 2001. V.32. № 6. P. 1107 - 1117.

70. Diaz-Franulic I., Caceres-Molina J., Sepulveda R.V., Gonzalez-Nilo F., Latorre R. Structure Driven Pharmacology of Transient Receptor Potential Channel Vanilloid 1 // Mol. Pharmacol. 2016. V. 90. P. 300-308.

71. Diochot S., Baron A., Salinas M., Douguet D., Scarzello S., Dabert-Gay A.S., Debayle D., Friend V., Alloui A., Lazdunski M., Lingueglia E. Black mamba venom peptides target acid-sensing ion channels to abolish pain // Nature. 2012. V. 7421. P. 552 - 555.

72. Docherty R.J., Yeats J.C., Piper A.S. Capsazepine block of voltage-activated calcium channels in adult rat dorsal root ganglion neurones in culture // Br. J. Pharmacol. 1997. V. 121. P. 1461-1467.

73. Doherty E.M, Fotsch C., Bo Y., Chakrabarti P.P., Chen N., Gavva N., Han N., Kelly M.G., Kincaid J., Klionsky L. et al. Discovery of potent, orally available vanilloid receptor-1 antagonists. Structure-activity relationship of N-aryl cinnamides // J. Med. Chem. 2005. V. 48. № 1. P. 71-90.

74. Dornelles F.N., Andrade E.L., Campos M.M., Calixto J.B. Role of CXCR2 and TRPV1 in functional, inflammatory and behavioural changes in the rat model of cyclophosphamide-induced haemorrhagic cystitis // Br. J. Pharmacol. 2014. V. 171. P. 452-467.

75. Dorofeeva N. A., Barygin O. I., Staruschenko A., Bolshakov K. V., Magazanik L. G. Mechanisms of non-steroid anti-inflammatory drugs action on ASICs expressed in hippocampal interneurons // J. Neurochem. 2008. V. 106. P. 429-41.

76. Dray A., Bettaney J., Forster P. Resiniferatoxin, a potent capsaicin-like stimulator of peripheral nociceptors in the neonatal rat tail in vitro // Br. J. Pharmacol. 1990. V. 99. № 2. P. 323-326.

77. Du J., Reznikov L.R., Price M.P., Zha X.M., Lu Y., Moninger T.O., Wemmie J.A., Welsh M.J. Protons and ASICs are a Neurotransmitter/Receptor Pair That Regulates Synaptic Plasticity in the Lateral Amygdala // Proc Natl Acad Sci U S A. 2014. V.111. № 124. P. 89618966.

78. Duan B., Wang Y.Z., Yang T., Chu X.P., Yu Y., Huang Y., Cao H., Hansen J., Simon R.P., Zhu M.X., Xiong Z.G., Xu T.L. Extracellular spermine exacerbates ischemic neuronal injury through sensitization of ASIC1a channels to extracellular acidosis // J. Neurosci. 2011. V. 31. P. 2101-2112.

79. Eastwood A., Goodman M. // Physiol. 2012. V. 27. № 5. P. 282-290.

80. El Kouhen R., Surowy C.S., Bianchi B.R., Neelands T.R., McDonald H.A., Niforatos W., Gomtsyan A., Lee C.H., Honore P., Sullivan J.P. et al. A-425619 [1-isoquinolin-5-yl-3-(4-trifluoromethyl-benzyl)-urea], a novel and selective transient receptor potential type V1 receptor antagonist, blocks channel activation by vanilloids, heat, and acid. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005. V. 314. P. 400-409.

81. Er S. Y., Cristofori-Armstrong B., Escoubas P., Rash L. D. Discovery and molecular interaction studies of a highly stable, tarantula peptide modulator of acid-sensing ion channel 1 // Neuropharmacology. 2017. V.127. P. 185-195.

82. Everaerts W., Vriens J., Owsianik G., Appendino G., Voets T., De Ridder D. et al. Functional characterization of transient receptor potential channels in mouse urothelial cells // Am J. Physiol Renal Physiol. 2010b. V. 298. P.692-701.

83. Fernandes E.S., Fernandes M.A., Keeble J.E. The functions of TRPA1 and TRPV1: Moving away from sensory nerves // Br. J. Pharmacol. 2012. V. 166. № 2. P. 510-521.

84. Gao, Y.; Cao, E.; Julius, D.; Cheng, Y. TRPV1 structures in nanodiscs reveal mechanisms of ligand and lipid action // Nature. 2016. V. 534. P. 347-351.

85. Garcia-Martinez C., Humet M., Planells-Cases R., Gomis A., Caprini M., Viana F. de la Pena E., Sanchez-Baeza. F., Carbonell T., de Felipe C. et al. Attenuation of thermal nociception and hyperalgesia by VR1 blockers. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. V. 99. P. 2374-2379.

86. García-Martínez C., Morenilla-Palao C., Planells-Cases R., Merino J. M., Ferrer-Montiel A. Identification of an aspartic residue in the P-loop of the vanilloid receptor that modulates pore properties // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. № 42. P. 32552-32558.

87. Gaudet R. Divide and conquer: high resolution structural information on TRP channel fragments // J. Gen. Physiol. 2009. V. 133. № 3. P. 231-237.

88. Gavva N.R., Bannon A., Hovland D.N, Lehto S.G., Klionsky L., Surapaneni S., Immke D.C., Henley C., Arik L., Bak A. et al. Repeated administration of vanilloid receptor TRPV1 antagonists attenuates hyperthermia elicited by TRPV1 blockade // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007. V. 323. № 1. P. 128-137

89. Gavva N.R., Tamir R., Klionsky L., Norman M.H., Louis J.-C.,Wild KD, Treanor J.J. Proton activation does not alter antagonist interaction with the capsaicin-binding pocket of TRPV1 // Mol. Pharmacol. 2005. V. 68. P. 1524-1533.

90. Gavva N.R., Tamir R., Qu Y., Klionsky L., Zhang T.G., Immke D., Wang J., Zhu D., Vanderah T.W., Porreca F. AMG 9810 [(£)-3-(4-í-Butylphenyl)-#-(2,3-dihydrobenzo[é][1,4] dioxin-6-yl)acrylamide], a Novel Vanilloid Receptor 1 (TRPV1) Antagonist with Antihyperalgesic Properties // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004. V. 313. № 1. P. 474-484.

91. Geron M., Kumar R., Matzner H., Lahiani A., Gincberg G., Cohen G., Lazarovici P., Priel A. Protein toxins of the Echis coloratus viper venom directly activate TRPV1 // Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2017. V. 1861. № 3. P. 615-623.

92. Gibson H E., Edwards J.G., PageR.S.,VanHook M.J., Kauer JA. TRPV1 channels mediate long-term depression at synapses on hippocampal interneurons // Neuron. 2008. V. 57. P. 746-759.

93. Gonzales E.B., Kawate T., Gouaux E. Pore architecture and ion sites in acid sensing ion channels and P2X receptors // Nature. 2009. V. 460. № 7255. P. 599-604.

94. Gore V. K., Ma V. V., Tamir R., Gavva N. R., Treanor J. J. S. & Norman M. H. Structure-activity relationship (SAR) investigations of substituted imidazole analogs as TRPV1 antagonists //Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2007. V.17. № 21. P.5825-5830.

95. Gründer S., Chen X. Structure, function, and pharmacology of acid-sensing ion channels (ASICs): Focus on ASIC1a // Int. J. Physiol. Pathophysiol. Pharmacol. 2010. V. 2. № 2. P. 73-94.

96. Gründer S., Pusch M. Biophysical properties of acid-sensing ion channels (ASICs) // Neuropharmacology. 2015. V. 94. P. 9-18.

97. Gründer, S., Geissler, H. S., Bässler, E. L. & Ruppersberg, J. P. A new member of acid-sensing ion channels from pituitary gland // Neuroreport. 2000. V.11. P. 1607-1611.

98. Gunthorpe M.J., Rami H.K., Jerman J.C., Smart D., Gill C.H., Soffin E.M., Luis Hannan S., Lappin S.C., Egerton J., Smith G.D. Identification and characterisation of SB-366791, a potent and selective vanilloid receptor (VR1/TRPV1) antagonist // Neuropharmacology. 2004. V. 46. № 1. P. 133-149

99. Hakim M.A., Jiang W., Luo L., Li B., Yang S., Song Y., Lai R. Scorpion toxin, BmP01, induces pain by targeting TRPV1 channel // Toxins (Basel). 2015. V. 7. № 9. P. 3671-3687.

100. Hanukoglu I. ASIC and ENaC type sodium channels: conformational states and the structures of the ion selectivity filters // FEBS J. 2017. V. 284. № 4. P. 525-545.

101. Highstein S.M., Holstein G.R., Mann M.A., Rabbitt R.D. Evidence that protons act as neurotransmitters at vestibular hair cell-calyx afferent synapses // Proc Natl Acad Sci U S A. 2014. V. 111. P. 5421-5426.

102. Himmel H.M., Kiss T., Borvendeg S.J., Gillen C., Illes P. The arginine-rich hexapeptide R4W2 is a stereoselective antagonist at the vanilloid receptor 1: a Ca2+ imaging study in adult rat dorsal root ganglion neurons // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. V. 301. № 3. P. 981986.

103. Holzer P. The pharmacological challenge to tame the transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) nocisensor // Br. J. Pharmacol. 2008. V. 155. № 8. P. 1145-1162

104. Holzer P., Izzo A.A. The pharmacology of TRP channels // Br. J. Pharmacol. 2014. V. 171. № 10. P. 2469-2473

105. Hong S., Wiley J.W. Early painful diabetic neuropathy is associated with differential changes in the expression and function of vanilloid receptor 1 // J. Biol. Chem. 2005. V. 280. P. 618627

106. Hu, H. Z., Gu Q., Wang C., Colton C.K., Tang J., Kinoshita-Kawada M., Lee L.Y., Wood J.D., Zhu M.X. 2-Aminoethoxydiphenyl borate is a common activator of TRPV1, TRPV2, and TRPV3 // J. Biol. Chem. 2004. V. 279. P. 35741-35748.

107. Huang Y., Jiang N., Li J., Ji Y., Xiong Z., Zha X. Two Aspects of ASIC Function: Synaptic Plasticity and Neuronal Injury // 2016. V. 94. P. 42-48.

108. Huynh K.W., Cohen M.R., Chakrapani S., Holdaway H.A., Stewart P.L., Moiseenkova-Bell V.Y. Structural insight into the assembly of TRPV channels // Structure. 2014. V.22. № 2. P. 260-268.

109. Immke D.C., McCleskey E.W. Lactate enhances the acid-sensing Na+ channel on ischemia-sensing neurons // Nat. Neurosci. 2001. V. 4. № 9. P. 869 - 870.

110. Immke D.C., McCleskey E.W. Protons open acid-sensing ion channels by catalyzing relief of Ca2+ blockade // Neuron. 2003. V. 37. № 1. P. 75 - 84.

111. Jakab B., Helyes Z., Varga A., Bolcskeyi K., Szabo A., Sandor K., Elekes K., Borzsei R., Keszthelyi D., Pinter E. et al. Pharmacological characterization of the TRPV1 receptor antagonist JYL1421 (SC0030) in vitro and in vivo in the rat // Eur. J. Pharmacol. 2005. V. 517. № (1-2). P. 35-44.

112. Jasti J., Furukawa H., Gonzales E.B., Gouaux E. Structure of acid-sensing ion channel 1 at 1.9 A resolution and low pH // Nature. 2007. V. 449. № 7160. P. 316-323.

113. Jiang Q., Inoue K., Wu X., Papasian C.J., Wang J.Q., Xiong Z.G., Chu X.P., 2011. Cysteine 149 in the extracellular finger domain of acid-sensing ion channel 1b subunit is critical for zinc-mediated inhibition // Neuroscience. 2011. V. 193. P. 89-99.

114. Jiang Q., Papasian C.J.,Wang J.Q., Xiong Z.G., Chu X.P. Inhibitory regulation of acid-sensing ion channel 3 by zinc // Neuroscience. 2010. V. 169. P. 574-583.

115. Jones N.G., Slater R., Cadiou H., McNaughton P., McMahon S.B. Acid-induced pain and its modulation in humans / J. Neurosci. 2004. V. 24. № 48. P. 10974 - 10979.

116. Jordt S.E., Julius D. Molecular basis for species-specific sensitivity to "hot" chili peppers // Cell. 2002. V. 108. P. 421-430.

117. Jordt S.E., Tominaga M., Julius D. Acid potentiation of the capsaicin receptor determined by a key extracellular site // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. V. 97. P. 8134-8139.

118. Kaneko Y., Szallasi A. Transient receptor potential (TRP) channels: A clinical perspective // Br. J. Pharmacol. 2014. V. 171. № 10. P. 2474-2507

119. Kasckow J.W., Mulchahey J.J., Geracioti T.D. Effects of the vanilloid agonist olvanil and antagonist capsazepine on rat behaviours // Biol Psychiatry. 2004. V. 28. P. 291-295

120. Kauer J.A., Gibson HE. Hot flash: TRPV channels in the brain // Trends Neurosci. 2009. V.32. P. 215-224.

121. Kellenberger S., Schild L. Epithelial Sodium Channel/Degenerin Family of Ion Channels: A Variety of Functions for a Shared Structure // Physiol. Rev. 2002. V. 82. № 3. P. 735-767.

122. Kellenberger S., Schild L. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCI. Structure, Function, and Pharmacology of Acid-Sensing Ion Channels and the Epithelial Na+ Channel // Pharmacol. Rev. 2015. V. 67. № 1. P. 1-35.

123. Kim A.Y., Tang Z., Liu Q., Patel K.N., Maag D., Geng Y., Dong X. Pirt, a phosphoinositide-binding protein, functions as a regulatory subunit of TRPV1 // Cell. 2008. V. 133. P. 475485.

124. Kim J.Y., Kim Y-Gu., Lee G.M. CHO cells in biotechnology for production of recombinant proteins: current state and further potential // Appl Microbiol Biotechnol. 2012. V. 93. P. 917930.

125. Kim S.R., Lee D.Y., Chung E.S., Oh U.T., Kim S.U., Jin B.K. Transient receptor potential vanilloid subtype 1 mediates cell death of mesencephalic dopaminergic neurons in vivo and in vitro. J. Neurosci. 2005. V. 25. P. 662-671.

126. Kitaguchi T., Swartz K.J. An inhibitor of TRPV1 channels isolated from funnel Web spider venom. Biochemistry. 2005. V. 44. P. 15544-15549.

127. Kobayashi K., Fukuoka T., Obata K., Yamanaka H., Dai Y., Tokunaga A., Noguchi K. Distinct expression of TRPM8, TRPA1, and TRPV1 mRNAs in rat primary afferent neurons with adelta/c-fibers and colocalization with trk receptors // J. Comp. Neurol. 2005. V. 493. P. 596-606

128. Koplas P.A., Rosenberg R.L., Oxford G.S. The role of calcium in the desensitization of capsaicin responses in rat dorsal root ganglion neurons // J Neurosci. 1997. V. 17. P. 35253537

129. Kozlov S. A., Osmakov D. I., Andreev Ia. A., Koshelev S. G., Gladkikh I. N., Monastyrnaia M. M., Kozlovskaia E. P., Grishin E. V. Polypeptide toxin from sea anemone inhibiting proton-sensitive channel ASIC3 // Bioorg. Khim. 2012. V. 38. P. 653-659.

130. Kozlov S.A., Andreev Y.A., Murashev A.N., Skobtsov D.I., D'yachenko I.A., Grishin E.V. New polypeptide components from the Heteractis crispa sea anemone with analgesic activity // Russ. J. Bioorgan. Chem. 2009. V. 35. P. 711-719.

131. Krauson A. J., Rooney J. G., Carattino M. D. Molecular basis of inhibition of acid sensing ion channel 1A by diminazene // PLoS One. 2018. V. 13, e0196894. Published online May 21, 2018. DOI: 10.1371/journal.pone.0196894.

132. Kreple C.J., Lu Y., Taugher R.J., Schwager-Gutman A.L., Du J., Stump M., Wang Y., Ghobbeh A., Fan R., Cosme C.V., Sowers L.P., Welsh M.J., Radley J.J., LaLumiere R.T., Wemmie J.A. Acid-sensing ion channels contribute to synaptic transmission and inhibit cocaine-evoked plasticity // Nat Neurosci. 2014. V. 17. P. 1083-1091.

133. Krishtal O.A., Pidoplichko V.I. A receptor for protons in the nerve cell membrane // Neuroscience. 1980. V. 5. № 12. P. 2325-2327.

134. Kuduk S.D., Chang R.K., Wai J.M., Di Marco C.N., Cofre V., DiPardo R.M. et al. Amidine derived inhibitors of acid-sensing ion channel-3 (ASIC3) // Bioorg Med Chem Lett. 2009. V. 19. P. 4059-63.

135. Kweon H.J., Yu S.Y., Kim D.I., Suh B.C. Differential regulation of proton-sensitive ion channels by phospholipids: a comparative study between ASICs and TRPV1 // PloS One. 2015. V. 10. № 3. e0122014.

136. Laing R.J., Dhaka A. ThermoTRPs and Pain // Neurosci. 2015. P. 1-17.

137. Lau S.Y., Procko E., Gaudet R. Distinct properties of Ca2+-calmodulin binding to N- and C-terminal regulatory regions of the TRPV1 channel // J. Gen. Physiol. 2012. V.140. № 5. P. 541- 555.

138. Lehto S.G., Tamir R., Deng H., Klionsky L., Kuang R., Le A., Lee D., Louis J.C., Magal E., Manning B.H. et al. Antihyperalgesic Effects of ( R , E ) -N- ( 2-Hydroxy-2 , 3-dihydro-1H-acrylamide (AMG8562), a Novel Transient Receptor Potential Vanilloid Type 1 Modulator That Does Not Cause Hyperthermia in Rats // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008. V. 326. № 1. P. 218-229

139. Li W.G., Yu Y., Zhang Z.D., Cao H., Xu T.L. ASIC3 channels integrate agmatine and multiple inflammatory signals through the nonproton ligand sensing domain // Mol Pain. 2010. V.6. P.88.

140. Liao M., Cao E., Julius D., Cheng Y. Structure of the TRPV1 ion channel determined by electron cryo-microscopy // Nature. 2013. V. 504. № 7478. P. 107-112.

141. Lin S. H., Chien Y.C., Chiang W.W., Liu Y.Z., Lien C.C., Chen C.C.. Genetic mapping of ASIC4 and contrasting phenotype to ASIC1a in modulating innate fear and anxiety // Eur J Neurosci. 2015. V. 41. P. 1553-1568.

142. Lin S.H., Chien Y.C., Chiang W.W., Liu Y.Z., Lien C.C., Chen C.C. Genetic mapping of ASIC4 and contrasting phenotype to ASIC1a in modulating innate fear and anxiety // Eur J Neurosci. 2015. V. 41. № 12. P. 1553-1568.

143. Lishko P.V., Procko E., Jin X., Phelps C.B., Gaudet R. The ankyrin repeats of TRPV1 bind multiple ligands and modulate channel sensitivity // Neuron. 2007. V. 54. P. 905-918.

144. Liu B., Zhang C., Qin F. Functional recovery from desensitization of vanilloid receptor TRPV1 requires resynthesis of phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate // J. Neurosci: Official J Soc Neurosci. 2005. V. 25. P. 4835-4843.

145. Liu L., Simon S.A. Capsaicin-induced currents with distinct desensitization and Ca2+ dependence in rat trigeminal ganglion cells // J. Neurophysiol. 1996 .V. 75. P. 1503-1514.

146. Liu L., Simon S.A. Capsazepine, a vanilloid receptor antagonist, inhibits nicotinic acetylcholine receptors in rat trigeminal ganglia // Neurosci. Lett. 1997. V. 228. P. 29-32.

147. Liu M., Huang W., Wu D., Priestley J.V. TRPV1, but not P2X, requires cholesterol for its function and membrane expression in rat nociceptors // Eur J. Neurosci. 2006. V. 24. P. 1-6.

148. Luszczki J.J., Sawicka K.M., Kozinska J., Dudra-Jastrzebska M., Czuczwar S.J. Amiloride enhances the anticonvulsant action of various antiepileptic drugs in the mouse maximal electroshock seizure model // J Neural Transm. 2009. V. 116. P. 57-66.

149. Lynagh T., Flood E., Boiteux C., Wulf M., Komnatnyy V.V., Colding J.M., Allen T.W., Pless S.A. A selectivity filter at the intracellular end of the acid-sensing ion channel pore // Elife. 2017. V. 6. P. 1-21.

150. Maggi C.A., Barbanti G., Santicioli P., Beneforti P., Misuri D., Meli A. et al. Cystometric evidence that capsaicin-sensitive nerves modulate the afferent branch of micturition reflex in humans // J. Urol. 1989. V. 142. P.150-154.

151. Magnotta V.A., Heo H.Y., Dlouhy B.J., Dahdaleh N.S., Follmer R.L., Thedens D.R., Welsh M.J., Wemmie J.A. Detecting activity-evoked pH changes in human brain // Proc Natl Acad Sci U S A. 2012. V. 109. P. 8270-8273.

152. Marra S., Ferru-Clement R., Breuil V., Delaunay A., Christin M., Friend, V., Deval, E. Non-acidic activation of pain-related acid-sensing ion channel 3 by lipids // The EMBO Journal. 2016. V. 35. № 4. P. 414-428.

153. Marsch R., Foeller E., Rammes G., Bunck M., Kossl M., Holsboer F., Zieglgansberger W., Landgraf R., Lutz B., Wotjak C.T. Reduced anxiety, conditioned fear, and hippocampal long-term potentiation in transient receptor potential vanilloid type 1 receptor-deficient mice. J Neurosci. 2007. V. 27. P. 832-839.

154. Martins D., Tavares I., Morgado C. «hotheaded»: The role of TRPV1 in brain functions // Neuropharmacology. 2014. V. 85. P. 151-157.

155. Maysami S., Branigan D., Simon R. P., & Xiong Z. G. Amyloid beta peptide modulates the activity of acid-sensing ion channels in neurons // In Society for neuroscience annual meeting. 2009. 237.8.

156. McIntyre P., McLatchie L.M., Chambers A., Phillips E., Clarke M., Savidge J., Toms C., Peacock M., Shah K., Winter J. et al. Pharmacological differences between the human and rat vanilloid receptor 1 (VR1) // Br. J. Pharmacol. 2001. V. 132. № 5. P. 1084-1094.

157. McNamara F.N., Randall A., Gunthorpe M.J. Effects of piperine, the pungent component of black pepper, at the human vanilloid receptor (TRPV1) // Br. J. Pharmacol. 2005. V. 144. P. 781-790.

158. Mellor I.R., Ogilvie J., Pluteanu F., Clothier R.H., Parker T.L., Rosini M., Minarini A., Tumiatti V., Melchiorre C. Methoctramine analogues inhibit responses to capsaicin and protons in rat dorsal root ganglion neurons. Eur. J. Pharmacol. 2004. V. 505. P. 37-50.

159. Messeguer A., Planells-Cases R., Ferrer-Montiel A. Physiology and pharmacology of the vanilloid receptor // Curr. Neuropharmacol. 2006. V. 4. № 1. P. 1-15.

160. Mezey E., Toth Z.E., Cortright D.N., Arzubi M.K., Krause J.E., Elde R., Guo A., Blumberg P.M., Szallasi A. Distribution of mRNA for vanilloid receptor subtype 1 (VR1), and the VR1-like immunoreactivity in the central nervous system of the rat and human // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. V. 97. P. 3655-3660

161. Miesenbock G., De Angelis D.A., Rothman J.E. Visualizing secretion and synaptic transmission with pH-sensitive green fluorescent proteins // Nature. 1998. V. 394. P. 192195.

162. Moiseenkova-Bell V.Y., Stanciu L.A., Serysheva I.I., Tobe B.J., Wensel T.G. Structure of TRPV1 channel revealed by electron cryomicroscopy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008. V. 105. № 21. P. 7451-7455

163. Morales-Lázaro S.L., Simon S.A., Rosenbaum T. The role of endogenous molecules in modulating pain through transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) // J. Physiol. 2013. V. 591. № 13. P. 3109-3121.

164. N'Gouemo P. Amiloride delays the onset of pilocarpine-induced seizures in rats // Brain Res. 2008. V. 1222. P. 230-232.

165. Nagaeva E. I., Potapieva N. N., Nikolaev M. V., Gmiro V. E., Magazanik L. G., Tikhonov D. B. Determinants of action of hydrophobic amines on ASIC1a and ASIC2a // Eur. J. Pharmacol. 2016a. V. 788. P. 75-83.

166. Nagaeva E. I., Tikhonova T. B., Magazanik L. G., Tikhonov D. B. Histamine selectively potentiates acid-sensing ion channel 1a // Neurosci. Lett. 2016b. V. 632. P. 136-140.

167. Nagy I., Friston D., Valente J.S., Vicente J. & Perez T. Pharmacology of the Capsaicin Receptor // Prog. Drug Res. 2014. V. 68. P. 39-76

168. Niiyama Y., Kawamata T., Yamamoto J., Furuse S., Namiki A. SB366791, a TRPV1 antagonist, potentiates analgesic effects of systemic morphine in a murine model of bone cancer pain // Br. J. Anaesth. 2009. V. 102. № 2. P. 251-258.

169. Nikolaev M. V., Dorofeeva N. A., Komarova M. S., Korolkova Y. V., Andreev Y. A., Mosharova I.V., Grishin E. V., Tikhonov D. B., Kozlov S. A. TRPV1 activation power can switch an action mode for its polypeptide ligands // PLoS ONE. 2017. V. 12, e0177077. Published online May 5, 2017. DOI: 10.1371/journal.pone.0177077

170. Nilius B. Transient receptor potential TRP channels as therapeutic drug targets: next round! // Curr. Top Med. Chem. 2013. V. 13. P. 244-246.

171. Nilius B., Owsianik G. The transient receptor potential family of ion channels // Genome Biol. 2011. V. 12. № 3. P. 218

172. Nilius B., Owsianik G. Transient receptor potential channelopathies // Pflugers Arch. 2010. V. 460. P. 437-450.

173. Nilius B., Szallasi A. Transient receptor potential channels as drug targets: from the science of basic research to the art of medicine // Pharmacol.Rev. 2014. V. 66. № 3. P. 676-814.

174. Ognyanov V.I., Balan C., Bannon A.W., Bo Y., Dominguez C., Fotsch C., Gore V.K., Klionsky L., Ma V.V., Qian Y.X. et al. Design of potent, orally available antagonists of the transient receptor potential vanilloid 1. Structure-activity relationships of 2-piperazin-1-yl-1H- benzimidazoles. J. Med. Chem. 2006. V. 49. P 3719-3742.

175. Oseguera A.J., Islas L.D., Garcia-Villegas R., Rosenbaum T. On the mechanism of TBA block of the TRPV1 channel // Biophys. J. 2007. V. 92. № 11. P. 3901-3914.

176. Osmakov D. I., Kozlov S. A., Andreev Y. A., Koshelev S. G., Sanamyan N. P., Sanamyan K. E., Dyachenko I. A., Bondarenko D. A., Murashev A. N., Mineev K. S., Arseniev A. S., Grishin E. V. Sea anemone peptide with uncommon beta-hairpin structure inhibits acid-sensing ion channel 3 (ASIC3) and reveals analgesic activity // J. Biol. Chem. 2013. V. 288. P. 23116-23127.

177. Osmakov D.I., Andreev Y.A., Kozlov S.A. Acid-sensing ion channels and their modulators // Biochem. 2014. V. 79. № 13. P. 1528-1545.

178. Osmakov D.I., Koshelev S.G., Andreev Y.A., Dubinnyi M.A., Kublitski V.S., Efremov R.G., Sobolevsky A.I., Kozlov S.A. Proton-independent activation of acid-sensing ion channel 3 by an alkaloid, lindoldhamine, from Laurus nobilis. // Br J Pharmacol. 2018. V.175. № 6. P. 924937.

179. Page A.J., Brierley S.M., Martin C.M., Price M.P., Symonds E., Butler R., Wemmie J.A., Blackshaw L.A. Different contributions of ASIC channels 1a, 2, and 3 in gastrointestinal mechanosensory function // Gut. 2005. V.54. № 10. P. 1408-1415.

180. Palmer M.J., Hull C., Vigh J., von Gersdorff H. Synaptic cleft acidification and modulation of short-term depression by exocytosed protons in retinal bipolar cells/ J. Neurosci. 2003. V. 23. № 36. P.11332 - 11341.

181. Paukert M., Babini E., Pusch M., Grunder S. Identification of the Ca2+ blocking site of acid-sensing ion channel (ASIC) 1: implications for channel gating // J. Gen. Physiol. 2004. V. 124. № 4. P. 383 - 394.

182. Paukert M., Chen X., Polleichtner G., Schindelin H., Gründer S. Candidate amino acids involved in H+ gating of acid-sensing ion channel 1a // J. Biol. Chem. 2008. V. 283. № 1. P. 572-581.

183. Pedersen S. F., Owsianik G., Nilius B. TRP channels: An overview // Cell Calcium. 2005. V. 38. P. 233-252

184. Picazo-Juárez G., Romero-Suárez S., Nieto-Posadas A., Llorente I., Jara-Oseguera A., Briggs M., McIntosh T., Simon S., Ladrón-de-Guevara E., Islas D.E. et al. Identification of a binding motif in the S5 helix that confers cholesterol sensitivity to the TRPV1 ion channel // J. Biol. Chem. 2011. V. 286. № 28. P. 24966-24976.

185. Pidoplichko V.I., Aroniadou-Anderjaska V., Prager E.M., Figueiredo T.H., Almeida-Suhett C.P., Miller S.L., Braga M.F. ASIC1a Activation Enhances Inhibition in the Basolateral Amygdala and Reduces Anxiety // J Neurosci. 2014. V. 34. P. 3130-3141.

186. Pidoplichko V.I., Dani J.A. Acid-sensitive ionic channels in midbrain dopamine neurons are sensitive to ammonium, which may contribute to hyperammonemia damage // Proc Natl Acad Sci U S A. 2006. V. 103. P. 11376-11380.

187. Prescott E.D., Julius D. A modular PIP2 binding site as a determinant of capsaicin receptor sensitivity // Science. 2003. V.300. P. 1284-1288.

188. Price M.P., McIlwrath S.L., Xie J., Cheng C., Qiao J., Tarr D.E., Sluka K.A., Brennan T.J., Lewin G.R., Welsh M.J. The DRASIC cation channel contributes to the detection of cutaneous touch and acid stimuli in mice / Neuron. 2001. V. 32. № 6. P. 1071 - 1083.

189. Radu B. M., Dumitrescu D. I., Marin A., Banciu D. D., Iancu A. D., Selescu T. Advanced type 1 diabetes is associated with ASIC alterations in mouse lower thoracic dorsal root ganglia neurons // Cell Biochemistry and Biophysics. 2014. V.68. № 1. P. 9-23.

190. Rami H.K., Thompson M., Stemp G., Fell S., Jerman J.C., Stevens A.J., Smart D., Sargent B., Sanderson D., Randall A.D. et al. Discovery of SB-705498: A potent, selective and orally bioavailable TRPV1 antagonist suitable for clinical development. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. V. 16. P. 3287-3291.

191. Rash L.D. Acid-Sensing Ion Channel Pharmacology, Past, Present, and Future... // Elsevier Inc. 2017. V.1. P. 35-66.

192. Reilly R.M., McDonald H.A., Puttfarcken P.S., Joshi S.K., Lewis L., Pai M., Franklin P.H., Segreti J.A., Neelands T.R., Han P. et al. Pharmacology of modality-specific transient receptor potential vanilloid-1 antagonists that do not alter body temperature // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2012. V. 342. № 2. P. 416-428.

193. Roberts L.A., Christie M.J., Connor M. Anandamide is a partial agonist at native vanilloid receptors in acutely isolated mouse trigeminal sensory neurons. Br. J. Pharmacol. 2002. V. 137. P. 421-428

194. Roberts L.A., Connor M. TRPV1 antagonists as a potential treatment for hyperalgesia // Recent Pat. CNS Drug Discov. 2006. V.1. P. 65-76.

195. Rodríguez A. A., Salceda E., Garateix A. G., Zaharenko A. J., Peigneur S., López O., Pons T., Richardson M., Díaz M., Hernández Y., Ständker L., Tytgat J., Soto E. A novel sea anemone peptide that inhibits acid-sensing ion channels // Peptides. 2014. V.53. P. 3-12.

196. Savidge J., Davis C., Shah K., Colley S., Phillips E., Ranasinghe S., Winter J., Kotsonis P., Rang H., McIntyre P. Cloning and functional characterization of the guinea pig vanilloid receptor 1 // Neuropharmacology. 2002. V. 43. № 3. P. 450-456

197. Schwartz V., Friedrich K., Polleichtner G., Gründer S. Acid-sensing ion channel (ASIC) 4 predominantly localizes to an early endosome-related organelle upon heterologous expression // Sci. Rep. 2015. V. 5. P. 1-14.

198. Seabrook G.R., Sutton K.G., Jarolimek W., Hollingworth G.J., Teague S., Webb J., Clark N., Boyce S., Kerby J., Ali Z. et al. Functional properties of the high-affinity TRPV1 (VR1) vanilloid receptor antagonist (4-hydroxy-5-iodo-3-methoxyphenylacetate ester) iodo-resiniferatoxin. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. V. 303. № 3. P. 1052-1060.

199. Sherwood T.W., Askwith C.C. Dynorphin opioid peptides enhance acid-sensing ion channel 1a activity and acidosis-induced neuronal death // J. Neurosci. 2009. V. 29. P. 14371-14380.

200. Sherwood T.W., Frey E.N., Askwith C.C. Structure and activity of the acid-sensing ion channels // AJP Cell Physiol. 2012. V. 303. № 7. P. 699-710.

201. Shigematsu H., Sokabe T., Danev R., Tominaga M., Nagayama K. A 3.5-nm structure of rat TRPV4 cation channel revealed by Zernike phase-contrast cryoelectron microscopy. J. Biol. Chem. 2010. V. 285. № 15. P. 11210-11218.

202. Shimizu I., Iida T., Horiuchi N., Caterina M.J. 5-Iodoresiniferatoxin evokes hypothermia in mice and is a partial transient receptor potential vanilloid 1 agonist in vitro. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005. V. 314. № 3. P. 1378-85.

203. Shteinikov V.Y., Tikhonova T.B., Korkosh V.S., Tikhonov D.B. Potentiation and Block of ASIC1a by Memantine // Cell Mol. Neurobiol. 2017a. V. 38. P. 869-881.

204. Siemens J., Zhou S., Piskorowski R., Nikai T., Lumpkin E.A., Basbaum A.I., King D., Julius D. Spider toxins activate the capsaicin receptor to produce inflammatory pain // Nature. 2006. V. 444. № 7116. P. 208-212.

205. Smart D., Gunthorpe M.J., Jerman J.C., Nasir S., Gray J., Muir A.I, Chambers J.K., Randall A.D., Davis J.B. The endogenous lipid anandamide is a full agonist at the human vanilloid receptor (hVR1). Brit. J. Pharmacol. 2000. V. 129. P. 227-230.

206. Smoller J.W., Acierno J.S. J.r, Rosenbaum J.F., Biederman J., Pollack M.H., Meminger S., Pava J.A., Chadwick L.H., White C., Bulzacchelli M., Slaugenhaupt S.A. Targeted genome screen of panic disorder and anxiety disorder proneness using homology to murine QTL regions // Am J Med Genet. 2001. V. 105. P. 195-206.

207. Smoller J.W., Gallagher P.J., Duncan L.E., McGrath L.M., Haddad S.A., Holmes A.J. The human ortholog of acid-sensing ion channel gene ASIC1a is associated with panic disorder and amygdala structure and function // Biological Psychiatry. 2014. V. 76. № 11.P. 902-910.

208. Sosa-Pagan J.O., Iversen E.S., Grandl J. TRPV1 temperature activation is specifically sensitive to strong decreases in amino acid hydrophobicity // Sci. Rep. 2017. V. 7. № 1. P. 549.

209. Spina D., Page C.P. Regulating cough through modulation of sensory nerve function in the airways // Pulm Pharmacol Ther. 2013. V. 26. P. 486-490.

210. Starowicz K., Cristino L., Di Marzo V. TRPV1 receptors in the central nervous system: potential for previously unforeseen therapeutic applications // Curr Pharm Des. 2008. V.14. P. 42-54.

211. Staruschenko A., Dorofeeva N.A., Bolshakov K.V., Stockand J.D. Subunit- dependent cadmium and nickel inhibition of acid-sensing ion channels // Dev. Neurobiol. 2007. V. 67, P. 97-107.

212. Stein A.T., Ufret-Vincenty C.A., Hua L., Santana L.F., Gordon S.E. Phosphoinisitide 3-kinase binds to TRPV1 and mediates NGF-stimulated TRPV1 trafficking to the plasma membrane // J. Gen. Physiol. 2006. V. 128. № 5. P. 509-522.

213. Studer R.A., Person E., Robinson-Rechavi M., Rossier B.C. Evolution of the epithelial sodium channel and the sodium pump as limiting factors of aldosterone action on sodium transport // Physiol Genomics. 2011. V. 43. P. 844-854.

214. Sun D., Yu Y., Xue X., Pan M., Wen M., Li S., Qu Q., Li X. et al. Cryo-EM structure of the ASIC1a - mambalgin-1 complex reveals that the peptide toxin mambalgin-1 inhibits acid-sensing ion channels through an unusual allosteric effect // Cell Discov. 2018. V.4. № 27. P. 1-11.

215. Sun F.-J., Guo W., Zheng D.H., Zhang C.Q., Li S., Liu S.Y., Yin Q., Yang H., Shu H.F. Increased Expression of TRPV1 in the Cortex and Hippocampus from Patients with Mesial Temporal Lobe Epilepsy // J. Mol. Neurosci. 2013. V. 49. P. 182-193.

216. Swanson D.M., Dubin A.E., Shah C., Nasser N., Chang L., Dax S.L., Jetter M., Breitenbucher J.G., Liu C., Mazur C. et al. Identification and biological evaluation of 4-(3-trifluoromethylpyridin-2-yl)piperazine-1 -carboxylic acid (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) amide, a high affinity TRPV1 (VR1) vanilloid receptor antagonist. J. Med. Chem. 2005. V. 48.P 1857-1872.

217. Szallasi A., Blumberg P.M. Specific binding of resiniferatoxin, an ultrapotent capsaicin analog, by dorsal root ganglion membranes // Brain Res. 1990. V. 524. № 1. P. 106-111

218. Szallasi A., Goso C., Blumberg P.M., Manzini S. Competitive inhibition by capsazepine of [3H]resiniferatoxin binding to central (spinal cord and dorsal root ganglia) and peripheral (urinary bladder and airways) vanilloid (capsaicin) receptors in the rat. J Pharmacol Exp Ther. 1993. V. 267. № 2. P. 728-733.

219. Szoke E., Borzsei R., Toth D.M., Lengl O., Helyes Z., Sandor Z., Szolcsanyi J.. Effect of lipid raft disruption on TRPV1 receptor activation of trigeminal sensory neurons and transfected cell line // Eur J. Pharmacol. 2010. V. 628. P. 67-74.

220. Tabrizi M. A., Baraldi P. G., Baraldi S., Gessi S., Merighi S., Borea P.A. Medicinal Chemistry, Pharmacology, and Clinical Implications of TRPV1 Receptor Antagonists // Med. Recearch Rev. 2016. V. 0. № 0. P. 1-47.

221. Tikhonova T. B., Nagaeva E. I., Barygin O. I., Potapieva N. N., Bolshakov K. V., Tikhonov D. B. Monoamine NMDA receptor channel blockers inhibit and potentiate native and recombinant proton-gated ion channels // Neuropharmacology. 2015. V. 89. P. 1-10.

222. Tominaga M., Caterina M.J., Malmberg A.B., Rosen T.A., Gilbert H., Skinner K. The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli // Neuron. 1998. V. 21. № 3. P. 531-543

223. Toth A., Kedey N., Szabo T., Wang Y., Blumberg P. M. Thapsigargin binds to and inhibits the cloned vanilloid receptor-1 // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. V. 293. № 2. P. 777-782.

224. Touska F., Marsakova L., Teisinger J., Vlachova V. A "cute" desensitization of TRPV1 // Curr. Pharm. Biotechnol. 2011. V 12. P. 122-129.

225. Uchytilova E., Spicarova D., Palecek J. TRPV1 antagonist attenuates postoperative hypersensitivity by central and peripheral mechanisms. // Mol. Pain. 2014. V. 10. № 1. P. 67.

226. Ugawa S., Ueda T., Ishida Y., Nishigaki M., Shibata Y., Shimada S. Amiloride-blockable acid-sensing ion channels are leading acid sensors expressed in human nociceptors / J. Clin. Invest. 2002. V. 110. № 8. P. 1185 - 1190.

227. Valenzano K.J., Grant E.R., Wu G., Hachicha M., Schmid L., Tafesse L., Sun Q., Rotshteyn Y., Francis J., Limberis J. et al. N-(4-tertiarybutylphenyl)-4-(3-chloropyridin-2-yl) tetrahydropyrazine-1(2H)-carbox-amide (BCTC), a novel, orally effective vanilloid receptor 1 antagonist with analgesic properties: I. In vitro characterization and pharmacokinetic properties. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. V. 306. P. 377-386.

228. Vega R., Rodriguez U., Soto E. Acid-sensing ionic-channel functional expression in the vestibular endorgans // Neurosci Lett. 2009. V. 463. P. 199-202.

229. Vergo S., Craner M.J., Etzensperger R., Attfield K., Friese M.A., Newcombe J., Esiri M., Fugger L. Acid- sensing ion channel 1 is involved in both axonal injury and demyelination in multiple sclerosis and its animal model // Brain. 2011. V. 134. P. 571-584.

230. Vessey J.P., Stratis A.K., Daniels B.A., Da Silva N., Jonz M.G., Lalonde M.R., Baldridge W.H., Barnes S. Proton-mediated feedback inhibition of presynaptic calcium channels at the cone photoreceptor synapse/ J. Neurosci. 2005. V. 25. № 16. P. 4108 - 4117.

231. Vriens J., Appendino G., Nilius B. Pharmacology of vanilloid transient receptor potential potential cation channels // Molecular Pharmacology. 2009. V. 75. № 6. P. 1262-1279.

232. Wahl P., Foged S., Tullin S., Thomsen C. Iodo-resiniferatoxin, a new potent vanilloid receptor antagonist // Mol. Pharmacol. 2001. V. 59. № 1. P. 9-15.

233. Waldmann R., Bassilana F., de Weille J., Champigny G., Heurteaux C., Lazdunski M. Molecular cloning of a non-inactivating proton-gated Na+ channel specific for sensory neurons // J. Biol. Chem. 1997b. V. 272. P. 20975-20978.

234. Walker K.M., Urban L., Medhurst S.J., Patel S., Panesar M., Fox A.J., McIntyre P. The VR1 antagonist capsazepine reverses mechanical hyperalgesia in models of inflammatory and neuropathic pain // J. Pharmacol. Exp. 2003. Ther. V. 304. P. 56-62

235. Wang L., Sigworth F.J. Cryo-EM and single particles // Physiology (Bethesda, Md). 2006. V.21. P. 13-18

236. Wang W., Duan B., Xu H., Xu L., Xu T.L. Calcium-permeable acid-sensing ion channel is a molecular target of the neurotoxic metal ion lead // J. Biol. Chem. 2006. V.281. P. 24972505.

237. Wang W., Yu Y., Xu T.L. Modulation of acid-sensing ion channels by Cu2+ in cultured hypothalamic neurons of the rat // Neuroscience. 2007. V. 145. P. 631-641.

238. Watabiki T., Kiso T., Kuramochi T., Yonezawa K., Tsuji N., Kohara A. et al. Amelioration of neuropathic pain by novel transient receptor potential vanilloid 1 antag- onist AS1928370 in rats without hyperthermic effect. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2011. V. 336. № 3. P. 743-750.

239. Weil A., Moore S.E., Waite N.J., Randall A., Gunthorpe M.J. Conservation of functional and pharmacological properties in the distantly related temperature sensors TRPV1 and TRPM8. Mol. Pharmacol. 2005. V. 68. P. 518-527.

240. Wemmie J. A, Chen J., Askwith C.C., Hruska-Hageman A.M., Price M.P., Nolan B.C., Yoder P.G., Lamani E., Hoshi T., Freeman J.H., Welsh M.J. The acid-activated ion channel ASIC contributes to synaptic plasticity, learning, and memory/ Neuron. 2002. V. 34. № 3. P. 463 -477.

241. Wemmie J. А, Coryell M.W., Askwith C.C., Lamani E., Leonard a S., Sigmund C.D., Welsh M.J. Overexpression of acid-sensing ion channel 1a in transgenic mice increases acquired fear-related behavior / Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2004. V. 101. № 10. P. 3621-3626.

242. Wemmie J.A., Askwith C.C., Lamani E., Cassell M.D., Freeman J.H.Jr. and Welsh M.J. Acid-sensing ion channel 1 is localized in brain regions with high synaptic density and contributes to fear conditioning // J. Neurosci. 2003. V. 23. P.5496-5502.

243. Westaway S.M., Thompson M., Rami H.K., Stemp G., Trouw L.S., Mitchell D.J., Seal J.T., Medhurst S.J., Lappin S.C., Biggs J. et al. Design and synthesis of 6-phenylnicotinamide derivatives as antagonists of TRPV1. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. V. 18. № 20. P. 56095613.

244. Wheeler G.L., Brownlee C. Ca(2+) signalling in plants and green algae - changing channels // Trends Plant Sci. 2008. V. 13. № 9. P. 506-514.

245. Wilder-Smith E.P., Ong W.Y., Guo Y., Chow A.W. Epidermal transient receptor potential vanilloid 1 in idiopathic small nerve fibre disease, diabetic neuropathy and healthy human subjects // Histopathology. 2007. V. 51. P. 674-680.

246. Wong G.Y., Gavva N.R. Therapeutic potential of vanilloid receptor TRPV1 agonists and antagonists as analgesics: Recent advances and setbacks // Brain Res. Rev. 2009. V. 60. № 1. P. 267-277.

247. Wong H.K., Bauer P.O., Kurosawa M., Goswami A., Washizu C., Machida Y., Blocking acid- sensing ion channel 1 alleviates Huntington's disease pathology via an ubiquitin-proteasome system- dependent mechanism. // Hum Mol Genet. 2008. V. 17. P. 3223-35.

248. Woo D.H., Jung S.J., Zhu M.H., Park C.K., Kim Y.H., Oh S B. & Lee C.J. Direct activation of transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) by diacylglycerol (DAG) // Mol Pain. 2008. V.4. P. 42.

249. Woodbury C.J., Zwick M., Wang S., Lawson J.J., Caterina M.J., Koltzenburg M., Albers K.M., Koerber H.R., Davis B.M. Nociceptors lacking TRPV1 and TRPV2 have normal heat responses // J. Neurosci. 2004. V. 24. P. 6410-6415.

250. Wu J., Xu Y., Jiang Y. Q., Xu J., Hu Y., Zha X. M. ASIC subunit ratio and differential surface trafficking in the brain // Mol. Brain. 2016. V. 9. № 4.

251. Wu P.Y., Huang Y.Y., Chen C.C., Hsu T.T., Lin Y.C., Weng J.Y., Chien T.C., Cheng I.H., Lien C.C. Acid- Sensing Ion Channel-1a Is Not Required for Normal Hippocampal LTP and Spatial Memory // J Neurosci. 2013. V. 33. P. 1828-1832.

252. Wyllie D.J.A, Chen P.E. Taking The Time To Study Competitive Antagonism // Br. J. Pharmacol. 2007. V. 150. P. 541-551.

253. Xiong Z.G., Zhu X.M., Chu X.P., Minami M., Hey J., Wei W.L., MacDonald J.F., Wemmie J.A., Price M.P., Welsh M.J., Simon R.P. Neuroprotection in ischemia: Blocking calcium-permeable acid-sensing ion channels / Cell. 2004. V. 118. № 6. P. 687 - 698.

254. Xu H., Blair N.T., Clapham D.E. Camphor activates and strongly desensitizes the transient receptor potential vanilloid subtype 1 channel in a vanilloid-independent mechanism // J. Neurosci. 2005. V. 25. P. 8924-8937.

255. Yagi J., Wenk H.N., Naves L.A., McCleskey E.W. Sustained currents through ASIC3 ion channels at the modest pH changes that occur during myocardial ischemia // Circ Res. 2006. V. 99. № 5. P. 501-509.

256. Yang F., Xiao X., Cheng W., Yang W., Yu P., Song Z., Yarov-Yarovoy V., Zheng J. Structural mechanism underlying capsaicin binding and activation of the TRPV1 ion channel // Nat. Chem. Biol. 2015. V. 11. № 7. P. 518-524.

257. Yang S., Yang F., Wei N., Hong J., Li B., Luo L., Rong M., Yarov-Yarovoy V., Zheng J., Wang K., Lai R. A pain-inducing centipede toxin targets the heat activation machinery of nociceptor TRPV1 // Nat. Commun. 2015. V. 6. P. 8297.

258. Yermolaieva O., Leonard A.S., Schnizler M.K., Abboud F.M., Welsh M.J. Extracellular acidosis increases neuronal cell calcium by activating acid-sensing ion channel 1a. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004. V. 101. № 17. P. 6752-7.

259. Yoder N., Yoshioka C., Gouaux E. Gating mechanisms of acid sensing ion channels // 2018. V. 555. № 7696. P. 397-401.

260. Yu Y., Chen Z., Li W.G., Cao H., Feng E.G., Yu F., Liu H., Jiang H., Xu T-L. A nonproton ligand sensor in the acid-sensing ion channel // Neuron. 2010. V. 68. № 1. P. 61-72.

261. Zha X.M., Wemmie J.A., Welsh M.J. ASIC1a is a postsynaptic proton receptor that influences the density of dendritic spines/ Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2006. V. 103. № 44. P.16556 - 16561.

262. Zhang F., Jara-Oseguera A., Chang T.H., Bae C., Hanson S.M., Swartz K.J. Heat activation is intrinsic to the pore domain of TRPV1 // Proc. Natl. Acad. Sci. 2018. V. 115. P. 317-E324.

263. Zhou R.P., Wu X.S., Wang Z.S., Xie Y.Y., Ge J.F. Novel Insights into Acid-Sensing Ion Channels: Implications for Degenerative Diseases. // Aging Dis. 2016. V. 7. № 4. P. 491-501.

264. Ziemann A. E., Schnizler M. K., Albert G. W., Severson M. A., Howard M. A., III, Welsh, M. J. Seizure termination by acidosis depends on ASIC1a. Nature Neuroscience. 2008. V. 11. № 7. P. 816-822.

265. Zygmunt P.M., Petersson J., Andersson D.A., Chuang H., Sorgard M., Di Marzo V., Julius D., Hogestatt E.D. Vanilloid receptors on sensory nerves mediate the vasodilator action of anandamide // Nature. 1999. V. 400. P. 452-457.