Поиск природных лигандов протонактивируемых рецепторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат наук Осмаков, Дмитрий Игоревич
Осмаков, Дмитрий Игоревич
кандидат наук
2013
- Специальность ВАК РФ02.00.10
- Количество страниц 106
Оглавление диссертации кандидат наук Осмаков, Дмитрий Игоревич
Оглавление
1. Введение
Цель и задачи работы
2. Обзор литературы
2.1. Введение
2.2. Структура канала ASIC
2.3. Электрофизиологические свойства и распределение в тканях ASIC каналов
2.4. Модуляторы активности ASIC каналов
2.4.1. Ди- и поливалентные катионы
2.4.2. Низкомолекулярные компоненты
2.4.3. Модуляторы пептидной природы
2.5. Роль каналов ASIC в физиологических и патологических процессах
2.5.1. Участие в физиологических процессах в органах ЦНС
2.5.2. Роль каналов ASIC в нейродегенеративных заболеваниях
2.5.3. Роль ASIC3 в физиологических и патологических процессах
2.6. Заключение
3. Материалы и методы исследования
3.1. Материалы и оборудование
3.1.1. Реактивы и материалы
3.1.2. Биологический материал и животные
3.1.3. Бактериальные штаммы и плазмидные векторы
3.1.4. Среды для выращивания бактерий
3.1.5. Оборудование
3.2. Методы
3.2.1. Обработка биологического материала
3.2.2. Выделение активных компонентов из биологических смесей
3.2.2.1. Выделение из экстрактов растений
3.2.2.2. Выделение из экстракта морской анемоны
3.2.2.3. Выделение из ядов, полученных механической стимуляцией морских анемон
3.2.3. Масс-спектрометрический (МС) анализ
3.2.4. УФ-спектрофотометрия
2
3.2.5. Установление первичной структуры активных соединений
3.2.5.1. Алкилирование полипептидных компонентов
3.2.5.2. Определение А^-концевой аминокислотной последовательности
3.2.5.3. Определение С-концевой аминокислотной последовательности
3.2.6. ЯМР-спектроскопия
3.2.7. Измерение биологической активности
3.2.7.1. Электрофизиологические измерения
3.2.7.2. Экспрессия генов, кодирующих каналы ASIC, в ооцитах Xenopus laevis
3.2.7.3. Измерение модулирующей активности на токи каналов ASICla, ASIClb, ASIC2a и ASIC3 (общий протокол)
3.2.7.4. Измерение модулирующей активности на быструю составляющую тока ASIC3
3.2.7.5. Измерение модулирующей активности на медленную составляющую тока ASIC3
3.2.8. Тестирование анальгетической активности
3.2.8.1. Испытание анальгетической активности в тесте тепловой гиперчувствительности
3.2.8.2. Испытание анальгетической активности в тесте кислотной стимуляции боли
3.2.9. Получение кДНК из морских анемон
3.2.10. 3'и 5'RACE-ПЦР
3.2.11. Получение рекомбинантного аналога полипептида
3.2.11.1. Синтез гена полипептида с помощью ПЦР
3.2.11.2. Агарозный гель-электрофорез
3.2.11.3. Получение векторов
3.2.11.4. Приготовление компетентных клеток
3.2.11.5. Трансформация компетентных клеток электропорацией
3.2.11.6. Отбор клонов, содержащих плазмиду со вставкой интересующего гена
3.2.11.7. Экспрессия клонированных генов
3.2.11.8. Выделение гибридных белков. Аффинная хроматография
3.2.11.9. Белковый электрофорез в полиакриламидном геле (ПААГ)
3.2.11.10. Гидролиз гибридных белков. Очистка рекомбинантных полипептидов
3
3.2.12. Биоинформационные методы
4. Результаты исследования и их обсуждение
4.1. Выделение и установление структуры лигандов канала ASIC3
4.1.1. Полипептид из спиртового экстракта анемоны Heteractis crispa
4.1.2. Полипептиды из яда морской анемоны Utricina grebelnyi
4.1.3. Низкомолекулярный компонент из чабреца (Thymus armeniacus)
4.2. Рекомбинантный аналог пептида Ugr 9-1
4.3. Действие лигандов на AS1C3 канал, экспрессированный в ооцитах X. laevis
4.3.1. Электрофизиологическое тестирование пептида я-АптТХ Her lb-1
4.3.2. Электрофизиологическое тестирование пептида Ugr 9-1
4.3.3. Сравнение пептидов л-АпшТХ Her lb-1 и Ugr 9-1 с известными пептидными лигандами ASIC каналов
4.3.4. Электрофизиологическое тестирование севанола
4.4. Анальгетические эффекты лигандов ASIC каналов в тестах in vivo
4.4.1. Анальгетический эффект севанола и recUgr 9-1 в тесте тепловой гиперчувствительности
4.4.2. Анальгетический эффект севанола и recUgr 9-1 в модели «уксусные корчи»
5. Заключение
6. Выводы
7. Список сокращений
8. Список литературы:
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Биоорганическая химия», 02.00.10 шифр ВАК
Поиск и изучение лигандов протон-активируемых ионных каналов2015 год, кандидат наук Нагаева Элина Ильдаровна
Пептиды морских анемон, модулирующие активность TRPA1 рецепторов2018 год, кандидат наук Логашина Юлия Александровна
Структура и функциональная активность нейротоксинов и APETx-подобных пептидов актинии Heteractis crispa2021 год, кандидат наук Калина Римма Сергеевна
Эффективность и безопасность потенциальных анальгетиков, действующих на кислото-чувствительные ионные каналы2024 год, доктор наук Дьяченко Игорь Александрович
Сравнение механизмов действия лигандов ионных каналов семействTRPV1 и ASIC2019 год, кандидат наук Комарова Маргарита Сергеевна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск природных лигандов протонактивируемых рецепторов»
1. Введение
Неприятные болевые ощущения и в первую очередь хронические болевые синдромы значительно снижают качество жизни людей. Они часто вызывают физические и эмоциональные страдания, сопровождающиеся депрессией, подавленным настроением и чувством безнадежности. Детальные механизмы возникновения патологических болей до конца не выяснены, но известен ряд клеточных рецепторов, отвечающих за восприятие болевых стимулов и генерацию болевых ощущений. По современным представлениям одними из важнейших рецепторов болевого каскада являются Ка+-селективные кислоточувствительные ионные каналы (ASICs). Было показано, что они ответственны за восприятие снижения рН в тканях, которое может происходить как в норме, так и при патологии. Особое внимание уделяется одному из представителей данных рецепторов -кислоточувствительному каналу 3 типа (ASIC3), который играет ключевую роль среди остальных типов ASICs в периферической нервной системе.
Удобным и распространенным способом изучения как физиологической роли каналов в организме, так и молекулярных механизмов их функционирования является использование лигандов, модулирующих работу ASIC каналов. Особенно это касается высокоспецифичных соединений, с помощью которых можно не только идентифицировать и охарактеризовать данный тип канала, но и управлять его работой. Комбинированием методов биохимии, молекулярной биологии, а также с помощью структурных и функциональных исследований, удалось достичь прогресса в установлении механизмов действия модуляторов активности ASIC каналов [1]. Дальнейшие исследования в данном направлении могут оказать значительную помощь в понимании роли данных каналов в физиологических/патологических процессах, а также позволят создать новые лекарственные препараты.
Цель и задачи работы
Цель работы состояла в поиске, выделении и изучении свойств природных веществ,
модулирующих активность ASIC3 рецепторов.
В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:
1) тестирование экстрактов растений и ядов беспозвоночных на наличие искомой активности;
2) идентификация и выделение активных компонентов при помощи хроматографических методов;
3) анализ активности выделенных компонентов на ооцитах Xenopus laevis, экспрессирующих канал ASIC3;
4) изучение физико-химических свойств выделенных компонентов;
5) разработка системы гетерологической экспрессии для лиганда пептидной природы;
6) проверка анальгетических эффектов новых лигандов в болевых моделях in vivo.
2. Обзор литературы 2.1. Введение
На сегодняшний день, одной из актуальных задач биохимии и биоорганической химии является поиск и/или создание молекулярных инструментов для исследования механизмов функционирования сенсорных систем живых организмов как в нормальном, так и патологическом состояниях. Сенсорные нейроны, отвечающие за восприятие и развитие ряда физиологических и патологических процессов в организме, экспрессируют различные типы ионотропных рецепторов, каждый из которых, в свою очередь, ответствен за восприятие определенного стимула. Одним из стимулов, приводящих к развитию болевых процессов, является снижение рН внеклеточной среды в организме (состояние, называемое ацидоз), которое имеет место при таких состояниях, как воспалительные процессы в тканях, ишемический инсульт, черепно-мозговая травма, опухоли, повреждение тканей и эпилептический припадок, а также при накоплении молочной кислоты в связи с усилением анаэробного метаболизма глюкозы и высвобождении протонов при гидролизе АТФ [2-4]. Ацидоз может активировать особый тип рецепторов - кислоточувствительные ионные каналы (ASICs) [5], которые в значительном количестве представлены в периферических сенсорных нейронах и нейронах центральной нервной системы (ЦНС) [6-11]. Каналы ASIC относятся к надсемейству амилорид-чувствительных дегенерин/эпителиальных (DEG/ENaC) Na^-каналов [12].
ASICs в большом количестве встречаются в нейронах центральной нервной системы (ЦНС) [13-14], где было обнаружено по крайней мере три (ASICla, ASIC2a и ASIC2b) из шести субъединиц. Из всех субъединиц, представленных в мозге, ASICla является основной. Гомомерные ASICla и гетеромерные ASICla/2b каналы способны проводить как ионы Na^, так и Са2+ [15-16]. Показано, что ASICla и ASIC2 принимают непосредственное участие в процессах синаптической пластичности, обучении, передаче нервного возбуждения [14, 17], ишемических процессах [18-19], эпилепсии [20], кислотоопосредованного нейронального повреждения [21-23].
В нейронах периферической нервной системы в основном представлены ASIC3 и А81СЗ-содержащие каналы [24-25]. Способность этих каналов воспринимать сигналы в виде небольшого снижения рН внеклеточной среды (до значений 7.0 - 6.7), интегрировать различные воспалительные и ишемические стимулы, такие как протоны, АТФ, молочная и
7
арахидоновая кислоты, повышение осмотического давления [26-29], позволяет рассматривать ASIC3 в качестве одного из основных участников в развитии боли [26, 30-31]. Для периферических ASIC3-содержащих каналов было показано, что они: а) участвуют в восприятии кислотоопосредованной, воспалительной и постоперационной боли [26, 32-33]; б) вносят вклад в развитие первичной и/или вторичной механогиперчувствительности в мышцах [11]; в) участвуют в кожной и висцеральной механочувствительности и восприятии боли от механических стимулов [34-36]; г) участвуют в восприятии болевых сигналов от легких и желудочно-кишечного тракта [37].
Было также показано, что ASICs играют важную роль при некоторых нейродегенеративных расстройствах [10], включая ишемический инсульт [38], болезнь Паркинсона [39], эпилепсию [20, 40], болезнь Хантингтона [41] и аутоиммунный энцефалит [22]. ASICs обнаруживаются не только в нейронах, но также и в раковых клетках [42], костной ткани [43], клетках эпителия и мочевого пузыря [44], в клетках гладких мышц [4546].
Фармакология ASICs на данный момент представляет собой относительно небольшой набор лигандов, по сравнению с потенциал-зависимыми натриевыми каналами [47]. Потенциаторы активности ASIC каналов представлены как низкомолекулярными компонентами, так и молекулами пептидной природы. Ингибиторы активности ASIC каналов представлены как неспецифическими низкомолекулярными молекулами, такими как диуретический препарат амилорид, аспирин, так и высоко специфичными природными токсинами пептидной природы, выделенными из ядов беспозвоночных.
2.2. Структура канала ASIC
Впервые, рецепторы нервных клеток, способные воспринимать экстрацеллюлярное снижение рН, были обнаружены в лаборатории под руководством О. Кришталя еще в 1980 году [48]. Однако клонированы и охарактеризованы данные рецепторы были только в 1997 году группой под руководством М. Лаздунского [5]. Каналы ASIC относятся к надсемейству амилорид-чувствительных дегенерин/эпителиальных (DEG/ENaC) Ыат-каналов. Были клонированы четыре гена {ACCN1 - 4), кодирующие, по меньшей мере, шесть субъединиц данных каналов (ASICla, ASIClb, ASIC2a, ASIC2b, ASIC3 и ASIC4) [8]. Функциональные ASICs представляют собой тримерные комплексы этих субъединиц [49-50], и большинство из
данных субъединиц могут формировать гомомерные и/или гетеромерные каналы [14, 16, 21, 51-54].
ASIC каналы довольно консервативны у различных представителей класса млекопитающих (крыс, мышей и человека). Изоформы крысиных ASICs имеют сходство аминокислотной последовательности от 45 до 80%. Также были охарактеризованы ASICs из других организмов, таких как лягвы (жабовидная рыба), миноги, акулы и данио рерио (представитель карповых) [55-56]. Как и у всех представителей Deg/ENaC каналов, мембранная топология индивидуальной субъединицы ASIC канала представляет собой два трансмембранных домена (ТМ1 и ТМ2), связанных большой цистеин богатой экстрацеллюлярной петлей, с короткими внутриклеточными амино- и карбокси- концевыми участками (рис.1) [57]. Домен jV-концевого участка участвует в селективности и открывании канала [58-59]. ТМ2 домен и С-концевой участок ТМ1 домена участвуют в формировании поры в мембране. ТМ1 спиральный сегмент взаимодействует с ТМ2 спиралью той же субъединицы, а также контактируют с ТМ1 и ТМ2 спиралями соседних субъединиц [60]. В поре, формируемой ASIC каналом, выделяют четыре участка - верхний, центральный, внеклеточный и внутриклеточный [50].
Экстрацеллюлярный участок канала имеет форму «сжатой кисти», состоящей из
доменов «запястье» (wrist), «ладонь» (palm), «палец» (finger), «кулак» (knuckle), «Р-шар» (Р-
ball) и богатого цистинами домена «большой палец» (thumb) (рис.1 А) [49-50]. Весь участок
занимает 2/3 части всей субъединицы. В нем содержится 7 а-спиралей (а 1-7) и 12 Р-слоев ф1-
12) [49], а также 14 дисульфидных связей, которые являются довольно консервативными
среди DEG/ENaC каналов [61]. Домен «ладонь» содержит 7 Р-тяжей и является центральным
элементом в экстрацеллюлярной части, формируя больше всего контактов с остальными
участками канала. Домен «запястье», состоящий из двух упорядоченных петель, соединяет
остальную экстрацеллюлярную часть с ТМ доменами. Первая часть экстрацеллюлярной
петли, идущая после ТМ1 (остатки 63-185 у канала ASIC 1а) более вариабельна, чем высоко
консервативная вторая часть (остатки 186—432). В piO-слое в домене «ладонь», и в участке,
расположенном между аб и а7-спиралями в домене «кулак», находятся два консервативных
сайта гликозилирования Asn367 и Asn394, играющих важную структурную роль в процессе
восприятия протонов [49, 57, 62-63]. Также установлена важная структурная роль для
аминокислотных остатков (а.о.): Aspl07 в al и Argl53 в аЗ-спиралях домена «палец» у ASIC3
канала формируют кислотно-основное взаимодействие [64]; Тгр287 домена «большой палец»
9
и Туг71 домена «кисть» у ASIC1 взаимодействуют между собой и участвуют в процессе открывания канала (рис.1 А) [65]. Пара остатков Asp79-Glu80 является консервативной для всех рН-чувствительных субъединиц ASICs. Мутации соответствующей пары остатков у ASIC3 приводили к изменению уровня инактивации канала [66], а у ASIC2a вызывали нечувствительность к изменению рН [67]. His72 важен для восприятия изменений рН [68] и находится в непосредственной близости от домена, ответственного за кинетику десенситизации [69]. Вблизи остатка 105 находится участок, играющий важную роль при активации и длительной инактивации [70]. Lys 133, расположенный в начале а2-спирали в домене «палец», участвует в высоко аффинном процессе ингибирования ионами Zn2+ [71].
Участок экстрацеллюлярной петли вблизи ТМ1 содержит дегенериновый сайт [72], а также
2+
два аминокислотных остатка, ответственных за блокирование ионами Са (для канала ASIC 1а) [56].
Рис.1. Структура субъединицы канала (А) и функционального тримера (Б) на примере сА81С1а канала (показана без С- и УУ-концевых доменов).
На границе раздела доменов «большой палец», «палец» и «ладонь» к каждой субъединице присоединяются ионы хлора, координирующиеся а.о. Аг§310, С1и314 и ЬуБ212 соседней субъединицы [49-50]. Как показали эксперименты с замещением ионов хлора и
Тф287
Trene-mem brans
мутагенезом координирующих а.о., присоединение СГ к каналу играет важную роль в процессе десенситизации канала [73].
ТМ2 домен является высоко консервативным среди не только ASIC каналов, но также и среди представителей каналов DEG/ENaC семейства в целом [12]. Он участвует в образовании ворот десенситизации. В процессе десенситизации важную роль играют а.о. Asp433-Gly436, причем боковые группы Asp433 направлены в просвет поры [50]. Также ТМ2 содержит сайт связывания амилорида и селективный фильтр, образуемый а.о. 443-445 [60, 7475] (рис. 2).
34«
G432 - Deg Residue
IDesensitization Gate -¡Putative k JSelectivity Filter
"in
D433
Рис.2. Структура порового участка сА81С1а канала: вид сбоку (А) и вид сверху (Б). Серым показаны ТМ1 домены, синим - ТМ2 домены, зеленым - область ворот десенситизации, красным отмечена область предполагаемого селективного фильтра.
Участок, прилегающий к ТМ1 с внутриклеточной стороны мембраны (npeTMl), важен как для открывания канала, так и для ионной селективности. Показано, что мутагенез в данном участке приводил к опосредуемому изменению селективности для ионов Na и К [31, 58-59, 76-77].
N- и С-концевые участки канала играют важную роль в процессах открывания канала, ионной проводимости, а также принимают участие во внутриклеточных белок-белковых взаимодействиях [78].
На кристаллической модели десенситизированного куриного ASIC 1а канала (cASICla) (представлен без N- и С-концевых участков) показано, что внеклеточный участок поры (~ 12 А в высоту и 8 А в ширину) отделен от внутриклеточного участка поры (~ 10 А в высоту и 15 А в ширину у своего основания) воротами десенситизации (рис.2А). Для ионов наиболее
вероятно их прохождение к внеклеточному участку поры через три отверстия овальной формы (размером ~ 4 х 10 А), расположенных между субъединицами в районе домена «запястье» [50]. Также ионы могут дополнительно проходить по центральному пути, образуемому в экстрацеллюлярной части канала в процессе конформационных изменений, происходящих при открывании канала.
Протоны присоединяются к экстрацеллюлярной петле в участке, расположенном в месте соединения доменов «палец» и «большой палец» одной субъединицы и домена «ладонь» другой субъединицы (рис.1 А). Данная область, представляющая собой впадины на поверхности канала, богата кислотными остатками и была поэтому названа «кислотный карман» (acidic pocket) [49, 67, 79]. Впадины имеют сильно выраженные отрицательные электростатические потенциалы, обусловленные наличием 12 кислотных остатков, и находятся в верхней (Asp79, Glu420, Glu426, Asp433) и в центральной (Glu80, Glu374, Glu412, Glu417) частях поры. Предполагается, что данные впадины служат «катионными резервуарами», концентрирующими катионы вблизи поры ионного канала, что обеспечивает надежную проводимость канала [80]. Привлечение бивалентных катионов к впадине может также снижать концентрацию ионов Na+ вблизи поры и, тем самым, препятствовать току ионов Na\ что наблюдается в каналах AS1C3 в присутствии ионов Са2^ [81]. Также было установлено, что участок петли, расположенный в основании домена «большой палец» и связывающий р9-слой домена «ладонь» и а4-спираль домена «большой палец», играет существенную роль в передаче сигналов при конформационных перестройках от экстрацеллюлярной части трансмембранным доменам, что приводит к открыванию канала [82]. Аминокислотные остатки пролинов, находящиеся в данной петле, обеспечивают резкий поворот в последней, что приводит к сближению Тгр287 и Туг71 вблизи TM1 [83]. В процессе протон-зависимого открывания канала конформационные изменения происходят в домене «запястье», которые, предположительно, приводят к последующему скручиванию (или изгибу) ТМ1 и ТМ2. В частности, для участка вблизи Glu426 было показано, что он принимает важное участие при передаче сигнала ТМ доменам и влияет на состояние проводимости поры [50, 60, 82, 84-86]. Также в процессе перехода канала из закрытого состояния в открытое или десенситизированное важные конформационные изменения происходят и в других доменах экстрацеллюлярной части. Так, мутагенез а.о. в участке связывания Р1-Р2-слоев домена «ладонь», pl-слоя домена «ладонь», в петле между доменами
«Р-шар» и «палец» (а.о. 94-97, 101 у человеческого ASICla (hASICla)), в домене «палец» (а.о.
12
163 и 164 у hASICla) и в петле между доменами «ладонь» и «палец» (а.о. 224, 226, 228 и 229 у в hASICla) изменял кинетику открывания и закрывания поры [66, 69, 87-90].
Был предложен следующий общий механизм ответа на изменение рН: протонирование/депротонирование кислотных а.о. в домене «большой палец» может влиять на его взаимодействие с а.о., находящимися в домене «палец», что приводит к перемещению домена «большой палец». Далее сигнал посредством домена «запястье» передается ТМ доменам, что приводит к изменению угла наклона спиралей, расширению внеклеточного участка поры и сужению в области селективного фильтра. Происходит открывание канала [60]. Открывание поры приводит к тому, что карбонильные кислороды главной цепи, а также атомы кислорода боковых цепей остатков, таких как Asp433, выстраиваются вдоль оси симметрии третьего порядка на пути следования ионов. Продолжительное действие низкого рН вызывает взаимное сближение домена «запястье» и соседних pi и Р12 тяжей, что приводит к закупорке центрального участка поры и закрытию ионного канала (процесс десенситизации).
2.3. Электрофизиологические свойства и распределение в тканях ASIC каналов
Электрофизиологические свойства и фармакологические профили ASICs были тщательно изучены в гетерологичных системах экспрессии [71, 91], а также в нейронах из различных участков мозга, таких как кора [21, 92], гиппокамп [53], полосатое тело [93], мозжечок [94], сетчатый ганглий [95], и спинной мозг [96-97]. На рис.3 представлены типичные примеры токов ASICs, соответствующие гомомерным ASIC la, lb, 2а, и 3 каналам, экспрессированным в клетках СНО (Chinese hamster ovary).
Для гомомерных ASIC la каналов pHso (рН, при котором активация каналов достигает половины от максимального значения) составляет 6.8 [51, 70, 93]. Гомомерные ASICla и гетеромерные ASIC 1 а/2 каналы являются самыми часто представленными типами ASIC каналов в нейронах мозга [16-17, 21, 53, 93].
ASICla pH 6.0
ASIClb pH 6.0
ASIC2a pH 5.0
ASIC3 pH 4.0
3 sec
3 sec
3 sec
Г
3 sec
Рис.3. Кислотоопосредованные внутренние токи в клетках СНО, экспрессирующих соответствующие гомомерные ASICs.
На примере грызунов показаны следующие различия каналов ASICla и ASIClb: (1) хотя сходство по аминокислотной последовательности между субъединицами ASICla и ASIClb составляет приблизительно 2/3, имеются существенные различия для первой трети последовательности (приблизительно 172 а.о.), которая включает TV-конец, домен ТМ1 и проксимальную часть экстрацеллюлярной петли [58]; (2) ASIClb каналы представлены только в периферических сенсорных нейронах; (3) ASIClb каналы грызунов непроницаемы для ионов Са2в то время, как ASICla каналы пропускают эти ионы; (4) ASIClb каналы активируются при значении рН~6.5 (для ASICla - значение рН~7.0) и имеют значение рН5о~5.9; (5), ASIClb потенцируются токсином PcTxl [98], который является высоко специфичным ингибитором ASICla.
Гомомерные ASIC2a каналы являются относительно нечувствительными к протонам (значение рН5о для них составляет 4.4) [99]. ASIC2a субъединицы в комплексе с субъединицами ASICla могут формировать гетеромерные каналы в мозге [21, 53, 71, 93].
В отличие от ASIC2a субъединиц, гомомерные ASIC2b субъединицы не образуют функциональные каналы, но в комплексе с другими субъединицами ASICs могут формировать гетеромультимерные каналы [16, 91, 99]. Например, каналы ASIC2b/ASICla ответственны за восприятие сигналов при нейрональных травмах [16].
ASIC3, подобно ASIClb [100], представлены преимущественно в периферических сенсорных нейронах [9, 96, 101-102]. В противоположность другим гомомерным каналам ASIC, гомомерные ASIC3 каналы при снижении рН внеклеточной среды обладают двухкомпонентным ответом, имеющим вид быстро инактивирующегося тока с большей амплитудой (быстрая компонента или пик) и медленно инактивирующегося тока с меньшей
14
амплитудой (медленная компонента или плато) (рис.3). Процесс медленной инактивации имеет место при наличии низкого рН (5.0) и не зависит от последующих действий низких рН [101]. ТМ1 домен, вместе с iV-концевым участком, играет важную роль в открывании канала и, таким образом, генерации быстро и медленно инактивирующихся компонент тока. Вероятно ТМ1, взаимодействуя с ТМ2, дестабилизирует закрытое состояние канала, в то время, как тУ-концевой участок стабилизирует открытое состояние канала. ТМ2, стабилизируя закрытое состояние, и С-концевой участок, дестабилизируя открытое состояние канала, препятствуют генерации длительной компоненты тока [31]. Быстрая компонента тока высоко чувствительна к протонам (рН5о составляет значение 6.5) [91, 101]. Электрофизиологические данные показали, что в сенсорных нейронах субъединицы ASIC3 функционируют как в виде гомомерных, так и гетеромерных каналов [51, 102-104]. Они чувствительны к закислению среды, имеющей место как при физиологических, так и при патологических процессах, таких как кожная чувствительность, восприятие боли, воспалительные процессы, ишемия [105-109]. Например, ASIC3 каналы, представленные в кардиальных сенсорных нейронах, ответственны за восприятие процессов, происходящих при миокардиальной ишемии [19]. Сенсорные нейроны из кожи крыс при умеренном закислении среды демонстрируют преимущественно токи каналов ASIC3 [26]. Также, является общепринятым, что ASIC3 каналы сенсорных нейронов играют главную роль в восприятии боли при ишемии и воспалительном процессе [9].
ASIC4 субъединицы представлены в гипофизе. Как и ASIC2b, они не формируют функциональные гомомерные каналы [110-111].
Также ASIC каналы могут претерпевать процесс стационарной десенситизации (также известной как стационарная инактивация), при которой они переходят в состояние десенситизации без какой-либо заметной предшествующей активации [70]. Данный процесс имеет место при небольшом повышении концентрации протонов, которое длится в течение промежутка времени от нескольких секунд до нескольких минут [70, 81, 112]. При этом дальнейшее снижение рН приводит к значительному снижению величины амплитуды тока (рис.4).
Рис.4. Десенситизация ASIC каналов, показанная на культуре кортикальных
нейронов мыши.
Как и в случае активации, процесс стационарной десенситизации опосредован присоединением протонов к экстрацеллюлярной петле. Данные сайты имеют более высокую степень аффинности к протонам, чем сайты, ответственные за активацию канала [70]. Также была установлена взаимосвязь между участками, ответственными за процессы протон-зависимой стационарной десенситизации и активации [88, 113].
2.4. Модуляторы активности ASIC каналов 2.4.1. Ди- и поливалентные катионы
Са2+
Бивалентные катионы, такие как Са2~, играют важную роль в модуляции различных потенциал-зависимых и лиганд-зависимых ионных каналов, включая ASICs. Эффект от изменения концентрации Са2 во внеклеточной среде на ASICs зависит от того, присутствуют ли ионы Са2 при активации каналов или нет. Коаппликация Са2 с кислотным раствором ингибирует активацию каналов [56, 96, 101]. Напротив, отсутствие ионов Ca2f усиливает активацию ASICs при действии кислотного раствора [70, 114]. Исследования механизмов, лежащих в основе модулирующего действия ионов Са2", позволили установить, что Са2" понижает аффинность каналов (на примере ASIC3) к ионам Н+ [70]. Было сделано предположение, что при рН 7.4 ASIC3 каналы находятся в закрытом состоянии из-за блокады ионами Са. При понижении рН присоединение протонов к каналу приводит к диссоциации ионов Са2 из их сайтов связывания и, как следствие, открытию канала [81]. Также для ASIC 1а было установлено, что Са2 блокирует пору канала и снижает его чувствительность к протонам. Эти данные указывают на то, что у ASIC 1а присутствуют два сайта связывания для Са2+: один служит для поровой блокады ионами Са, другой опосредует Са-зависимую регуляцию активации протонами [115-116].
Zn2+
В наномолярных концентрациях ионы Zn дозозависимо ингибируют токи ASICs в культуре клеток мышиных кортикальных нейронов [71]. В клетках СНО, экспрессирующих различные комбинации субъединиц ASIC каналов, Zn2+ ингибирует токи, генерируемые гомомерными ASIC 1а и гетеромерными ASICla/ASIC2a каналами, при этом не оказывая действия на гомомерные ASIClb, ASIC2a и ASIC3 каналы. В добавок к уменьшению амплитуды тока, Zn2T снижает аффинность ASIC 1а к протонам. Мутация по остатку Lys-133, находящемуся в экстрацеллюлярной части ASIC 1а субъединицы, приводит к потере высокой чувствительности к ионам Zn2+ [71]. При высокомолярной концентрации (>100 цМ) Zn2+ также взаимодействует с низкоаффинным сайтом связывания на ASIC2a субъединице, что приводит к повышению аффинности к протонам и потенциации активности ASIC2a содержащих каналов [68]. Однако, высокие концентрации ионов цинка оказывают ингибирующий эффект на ASIC3 каналы [117]. В клетках СНО, экспрессирующих ASIC3, наблюдается дозозависимость при ингибировании цинком (значение IC50 составляет 61 цМ). Ингибирующий эффект обусловлен взаимодействием Zn2+ с сайтом связывания, находящемся в экстрацеллюлярном участке ASIC3. Цинк ингибирует ASIC3 независимо от pH и присутствия ионов Са2+. Т.о., при физиологических значениях концентрации, цинк играет важную роль в регуляции работы ASIC3 каналов [117]. Zn2+ также ингибирует работу ASIClb канала (1С5о 26 цМ). Доказано участие остатка Cys-149, находящегося в домене «палец» ASIClb субъединицы, в ингибирующем процессе [118].
Си2+
Си , третий по распространенности микроэлемент в человеческом организме, оказывает модулирующее действие на каналы ASIC, что было показано на культуре клеток гипоталамуса, гиппокампа и нейронов коры мозга. Медь в дозозависимой степени уменьшает амплитуду токов ASICs, а также оказывает замедляющее действие на процесс десенситизации. Микромолярные концентрации ионов меди ослабляют кислотоиндуцированную деполяризацию мембраны. Т.о., ионы Си2^ являются еще одним эндогенным модулятором работы ASICs в ЦНС, которые могут оказывать негативный модулирующий эффект на повышенную нейрональную возбудимось, вызванную активацией данных каналов [119].
Gd3+
Gd3+ оказывает ингибирующее действие как на быструю, так и на медленную компоненты тока гомомерных ASIC3 каналов, а также гетеромерных ASIC2a/ASIC3 каналов
[120]. Известно, что ионы гадолиния блокируют активацию нейронов в ответ на растяжение
[121]. Т.о., ингибирование ASIC3 и ASIC2a/ASIC3 токов ионами Gd может являться доказательством участия ASIC3 содержащих каналов в восприятии механических стимулов [120].
Спермин
Спермин (поливалентный катион) распространен в нервной системе. Он оказывает потенцирующее действие на активность ASIC 1а и ASIC lb каналов [70]. Было показано, что спермин усугубляет эффект повреждения нейронов при ишемии путем повышения восприятия каналов ASIC 1а к закислению внеклеточной среды [122]. Фармакологическая блокада ASIC 1а или делеция гена, кодирующего ASIC1, в значительной степени снижала эффект спермина при повреждении нейронов от ишемии, как в культуре диссоциированных нейронов, так и на модели фокальной ишемии у мышей. Спермин также снижает десенситизацию ASIC 1а в открытом состоянии, а также ускоряет восстановление после десенситизации в ответ на повторяющиеся кислотные стимулы. Функционально, усиление активности канала сопровождается повышенной кислотоиндуцированной деполяризацией нейронов и перегрузкой цитоплазмы ионами Са2+, что может объяснить усугубление негативного эффекта от действия спермина при повреждении нейронов. Т.о., спермин вносит существенный вклад в повреждение нейронов при ишемии, отчасти за счет усиления активности рецепторов ASIC 1а [122].
Похожие диссертационные работы по специальности «Биоорганическая химия», 02.00.10 шифр ВАК
Природные и синтетические лиганды никотиновых и ГАМК-А рецепторов2020 год, кандидат наук Лебедев Дмитрий Сергеевич
Влияние протон-чувствительных каналов семейства DEG/ENAC на развитие опухолевых клеток2023 год, кандидат наук Бычков Максим Леонидович
Анализ мышечных и нейрональных никотиновых рецепторов сочетанием кальциевого имиджинга и электрофизиологии2019 год, кандидат наук Спирова Екатерина Николаевна
Аналитические клеточные системы для изучения взаимодействия калиевых потенциал-зависимых каналов Kv1.1 и Kv1.3 с пептидными блокаторами2024 год, кандидат наук Орлов Никита Александрович
Исследование природных модуляторов функциональной активности TRPV1 рецепторов2009 год, кандидат биологических наук Андреев, Ярослав Алексеевич
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Осмаков, Дмитрий Игоревич, 2013 год
8. Список литературы:
1 Xu, T. L. and Xiong, Z. G. (2007) Dynamic regulation of acid-sensing ion channels by extracellular and intracellular modulators. Curr Med Chem. 14, 1753-1763
2 Nedergaard, M., Goldman, S. A., Desai, S. and Pulsinelli, W. A. (1991) Acid-induced death in neurons and glia. J Neurosci. 11, 2489-2497
3 Siesjo, B. K., Katsura, K. and Kristian, T. (1996) Acidosis-related damage. Adv Neurol. 71, 209-233; discussion 234-206
4 Sutherland, S. P., Cook, S. P. and McCleskey, E. W. (2000) Chemical mediators of pain due to tissue damage and ischemia. Prog Brain Res. 129, 21-38
5 Waldmann, R., Champigny, G., Bassilana, F., Heurteaux, C. and Lazdunski, M. (1997) A proton-gated cation channel involved in acid-sensing. Nature. 386, 173-177
6 Waldmann, R. and Lazdunski, M. (1998) H(+)-gated cation channels: neuronal acid sensors in the NaC/DEG family of ion channels. Curr Opin Neurobiol. 8, 418-424
7 Krishtal, O. (2003) The ASICs: signaling molecules? Modulators? Trends Neurosci. 26, 477483
8 Wemmie, J. A., Price, M. P. and Welsh, M. J. (2006) Acid-sensing ion channels: advances, questions and therapeutic opportunities. Trends Neurosci. 29, 578-586
9 Lingueglia, E. (2007) Acid-sensing ion channels in sensory perception. J Biol Chem. 282, 17325-17329
10 Xiong, Z. G., Pignataro, G., Li, M., Chang, S. Y. and Simon, R. P. (2008) Acid-sensing ion channels (ASICs) as pharmacological targets for neurodegenerative diseases. Curr Opin Pharmacol. 8, 25-32
11 Sluka, K. A., Winter, O. C. and Wemmie, J. A. (2009) Acid-sensing ion channels: A new target for pain and CNS diseases. Curr Opin Drug Discov Devel. 12, 693-704
12 Kellenberger, S. and Schild, L. (2002) Epithelial sodium channel/degenerin family of ion channels: a variety of functions for a shared structure. Physiol Rev. 82, 735-767
13 Alvarez de la Rosa, D., Krueger, S. R., Kolar, A., Shao, D., Fitzsimonds, R. M. and Canessa, C. M. (2003) Distribution, subcellular localization and ontogeny of ASIC1 in the mammalian central nervous system. J Physiol. 546, 77-87
14 Wemmie, J. A., Askwith, C. C., Lamani, E., Cassell, M. D., Freeman, J. H., Jr. and Welsh, M. J. (2003) Acid-sensing ion channel 1 is localized in brain regions with high synaptic density and contributes to fear conditioning. J Neurosci. 23, 5496-5502
15 Yermolaieva, O., Leonard, A. S., Schnizler, M. K., Abboud, F. M. and Welsh, M. J. (2004) Extracellular acidosis increases neuronal cell calcium by activating acid-sensing ion channel la. Proc Natl Acad Sci USA. 101, 6752-6757
16 Sherwood, T. W., Lee, K. G., Gormley, M. G. and Askwith, C. C. (2011) Heteromeric acid-sensing ion channels (ASICs) composed of ASIC2b and ASIC la display novel channel properties and contribute to acidosis-induced neuronal death. J Neurosci. 31, 9723-9734
17 Wemmie, J. A., Chen, J., Askwith, C. C., Hruska-Hageman, A. M., Price, M. P., Nolan, B. C., Yoder, P. G., Lamani, E., Hoshi, T., Freeman, J. H., Jr. and Welsh, M. J. (2002) The acid-activated ion channel ASIC contributes to synaptic plasticity, learning, and memory. Neuron. 34, 463-477
18 Gao, J., Duan, B., Wang, D. G„ Deng, X. H., Zhang, G. Y„ Xu, L. and Xu, T. L. (2005) Coupling between NMDA receptor and acid-sensing ion channel contributes to ischemic neuronal death. Neuron. 48, 635-646
19 Yagi, J., Wenk, H. N., Naves, L. A. and McCleskey, E. W. (2006) Sustained currents through ASIC3 ion channels at the modest pH changes that occur during myocardial ischemia. Circ Res. 99, 501-509
20 Ziemann, A. E., Schnizler, M. K., Albert, G. W., Severson, M. A., Howard, M. A., 3rd, Welsh, M. J. and Wemmie, J. A. (2008) Seizure termination by acidosis depends on ASIC la. Nat Neurosci. 11, 816-822
21 Xiong, Z. G., Zhu, X. M., Chu, X. P., Minami, M„ Hey, J., Wei, W. L., MacDonald, J. F., Wemmie, J. A., Price, M. P., Welsh, M. J. and Simon, R. P. (2004) Neuroprotection in ischemia: blocking calcium-permeable acid-sensing ion channels. Cell. 118, 687-698
22 Friese, M. A., Craner, M. J., Etzensperger, R., Vergo, S., Wemmie, J. A., Welsh, M. J., Vincent, A. and Fugger, L. (2007) Acid-sensing ion channel-1 contributes to axonal degeneration in autoimmune inflammation of the central nervous system. Nat Med. 13, 1483-1489
23 Li, M. H., Inoue, K., Si, H. F. and Xiong, Z. G. (2011) Calcium-permeable ion channels involved in glutamate receptor-independent ischemic brain injury. Acta Pharmacol Sin. 32, 734-740
24 de Weille, J. R., Bassilana, F., Lazdunski, M. and Waldmann, R. (1998) Identification, functional expression and chromosomal localisation of a sustained human proton-gated cation channel. FEBS Lett. 433, 257-260
25 Babinski, K., Le, K. T. and Seguela, P. (1999) Molecular cloning and regional distribution of a human proton receptor subunit with biphasic functional properties. J Neurochem. 72, 51-57
26 Deval, E., Noel, J., Lay, N., Alloui, A., Diochot, S., Friend, V., Jodar, M., Lazdunski, M. and Lingueglia, E. (2008) ASIC3, a sensor of acidic and primary inflammatory pain. Embo J. 27, 30473055
27 Immke, D. C. and McCleskey, E. W. (2001) ASIC3: a lactic acid sensor for cardiac pain. ScientificWorldJournal. 1, 510-512
28 Smith, E. S., Cadiou, H. and McNaughton, P. A. (2007) Arachidonic acid potentiates acid-sensing ion channels in rat sensory neurons by a direct action. Neuroscience. 145, 686-698
29 Birdsong, W. T., Fierro, L., Williams, F. G., Spelta, V., Naves, L. A., Knowles, M., Marsh-Haffner, J., Adelman, J. P., Aimers, W., Elde, R. P. and McCleskey, E. W. (2010) Sensing muscle ischemia: coincident detection of acid and ATP via interplay of two ion channels. Neuron. 68, 739749
30 Yagi, J., Wenk, H. N., Naves, L. A. and McCleskey, E. W. (2006) Sustained currents through ASIC3 ion channels at the modest pH changes that occur during myocardial ischemia. Circ Res. 99, 501-509
31 Salinas, M., Lazdunski, M. and Lingueglia, E. (2009) Structural elements for the generation of sustained currents by the acid pain sensor ASIC3. J Biol Chem. 284, 31851-31859
32 Deval, E., Noel, J., Gasull, X., Delaunay, A., Alloui, A., Friend, V., Eschalier, A., Lazdunski, M. and Lingueglia, E. (2011) Acid-sensing ion channels in postoperative pain. J Neurosci. 31, 6059-6066
33 Yen, Y. T., Tu, P. H, Chen, C. J, Lin, Y. W., Hsieh, S. T. and Chen, C. C. (2009) Role of acid-sensing ion channel 3 in sub-acute-phase inflammation. Mol Pain. 5, 1
34 Jones, R. C., 3rd, Xu, L. and Gebhart, G. F. (2005) The mechanosensitivity of mouse colon afferent fibers and their sensitization by inflammatory mediators require transient receptor potential vanilloid 1 and acid-sensing ion channel 3. J Neurosci. 25, 10981-10989
35 Page, A. J., Brierley, S. M., Martin, C. M., Price, M. P., Symonds, E., Butler, R., Wemmie, J. A. and Blackshaw, L. A. (2005) Different contributions of ASIC channels la, 2, and 3 in gastrointestinal mechanosensory function. Gut. 54, 1408-1415
36 Fromy, B., Lingueglia, E., Sigaudo-Roussel, D., Saumet, J. L. and Lazdunski, M. (2012) Asic3 is a neuronal mechanosensor for pressure-induced vasodilation that protects against pressure ulcers. Nat Med
37 Wultsch, T., Painsipp, E., Shahbazian, A., Mitrovic, M., Edelsbrunner, M., Lazdunski, M., Waldmann, R. and Holzer, P. (2008) Deletion of the acid-sensing ion channel ASIC3 prevents gastritis-induced acid hyperresponsiveness of the stomach-brainstem axis. Pain. 134, 245-253
38 Xiong, Z. G., Chu, X. P. and Simon, R. P. (2007) Acid sensing ion channels—novel therapeutic targets for ischemic brain injury. Front Biosci. 12, 1376-1386
39 Arias, R. L., Sung, M. L., Vasylyev, D., Zhang, M. Y., Albinson, K., Kubek, K., Kagan, N., Beyer, C., Lin, Q., Dwyer, J. M., Zaleska, M. M., Bowlby, M. R., Dunlop, J. and Monaghan, M.
(2008) Amiloride is neuroprotective in an MPTP model of Parkinson's disease. Neurobiol Dis. 31, 334-341
40 Luszczki, J. J., Sawicka, K. M., Kozinska, J., Dudra-Jastrzebska, M. and Czuczwar, S. J.
(2009) Amiloride enhances the anticonvulsant action of various antiepileptic drugs in the mouse maximal electroshock seizure model. J Neural Transm. 116, 57-66
41 Wong, H. K., Bauer, P. O., Kurosawa, M., Goswami, A., Washizu, C., Machida, Y., Tosaki, A., Yamada, M., Knopfel, T., Nakamura, T. and Nukina, N. (2008) Blocking acid-sensing ion channel 1 alleviates Huntington's disease pathology via an ubiquitin-proteasome system-dependent mechanism. Hum Mol Genet. 17, 3223-3235
42 Berdiev, B. K., Xia, J., McLean, L. A., Markert, J. M., Gillespie, G. Y., Mapstone, T. B., Naren, A. P., Jovov, B., Bubien, J. K., Ji, H. L., Fuller, C. M., Kirk, K. L. and Benos, D. J. (2003) Acid-sensing ion channels in malignant gliomas. J Biol Chem. 278, 15023-15034
43 Jahr, H., van Driel, M., van Osch, G. J., Weinans, H. and van Leeuwen, J. P. (2005) Identification of acid-sensing ion channels in bone. Biochem Biophys Res Commun. 337, 349-354
44 Dong, X., Ko, K. H., Chow, J., Tuo, B., Barrett, K. E. and Dong, H. (2011) Expression of acid-sensing ion channels in intestinal epithelial cells and their role in the regulation of duodenal mucosal bicarbonate secretion. Acta Physiol (Oxf). 201, 97-107
45 Drummond, H. A., Jernigan, N. L. and Grifoni, S. C. (2008) Sensing tension: epithelial sodium channel/acid-sensing ion channel proteins in cardiovascular homeostasis. Hypertension. 51, 1265-1271
46 Sanchez-Freire, V., Blanchard, M. G., Burkhard, F. C., Kessler, T. M., Kellenberger, S. and Monastyrskaya, K. (2011) Acid-sensing channels in human bladder: expression, function and alterations during bladder pain syndrome. J Urol. 186, 1509-1516
47 Denac, H., Mevissen, M. and Scholtysik, G. (2000) Structure, function and pharmacology of voltage-gated sodium channels. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 362, 453-479
48 Krishtal, O. A. and Pidoplichko, V. I. (1980) A receptor for protons in the nerve cell membrane. Neuroscience. 5, 2325-2327
49 Jasti, J., Furukawa, H., Gonzales, E. B. and Gouaux, E. (2007) Structure of acid-sensing ion channel 1 at 1.9 A resolution and low pH. Nature. 449, 316-323
50 Gonzales, E. B., Kawate, T. and Gouaux, E. (2009) Pore architecture and ion sites in acid-sensing ion channels and P2X receptors. Nature. 460, 599-604
51 Benson, C. J., Xie, J., Wemmie, J. A., Price, M. P., Henss, J. M., Welsh, M. J. and Snyder, P. M. (2002) Heteromultimers of DEG/ENaC subunits form H+-gated channels in mouse sensory neurons. Proc Natl Acad Sci USA. 99, 2338-2343
52 Baron, A., Waldmann, R. and Lazdunski, M. (2002) ASIC-like, proton-activated currents in rat hippocampal neurons. J Physiol. 539, 485-494
53 Askwith, C. C., Wemmie, J. A., Price, M. P., Rokhlina, T. and Welsh, M. J. (2004) Acid-sensing ion channel 2 (ASIC2) modulates ASIC1 H+-activated currents in hippocampal neurons. J Biol Chem. 279, 18296-18305
54 Zha, X. M., Wemmie, J. A., Green, S. H. and Welsh, M. J. (2006) Acid-sensing ion channel la is a postsynaptic proton receptor that affects the density of dendritic spines. Proc Natl Acad Sci U S A. 103, 16556-16561
55 Coric, T., Zheng, D., Gerstein, M. and Canessa, C. M. (2005) Proton sensitivity of ASIC1 appeared with the rise of fishes by changes of residues in the region that follows TM1 in the ectodomain of the channel. J Physiol. 568, 725-735
56 Paukert, M„ Sidi, S., Russell, C., Siba, M., Wilson, S. W., Nicolson, T. and Grunder, S. (2004) A family of acid-sensing ion channels from the zebrafish: widespread expression in the central nervous system suggests a conserved role in neuronal communication. J Biol Chem. 279, 18783-18791
57 Saugstad, J. A., Roberts, J. A., Dong, J., Zeitouni, S. and Evans, R. J. (2004) Analysis of the membrane topology of the acid-sensing ion channel 2a. J Biol Chem. 279, 55514-55519
58 Bassler, E. L., Ngo-Anh, T. J., Geisler, H. S., Ruppersberg, J. P. and Grunder, S. (2001) Molecular and functional characterization of acid-sensing ion channel (ASIC) lb. J Biol Chem. 276, 33782-33787
59 Coscoy, S., de Weille, J. R., Lingueglia, E. and Lazdunski, M. (1999) The pre-transmembrane 1 domain of acid-sensing ion channels participates in the ion pore. J Biol Chem. 274, 10129-10132
60 Li, T., Yang, Y. and Canessa, C. M. (2011) Outlines of the pore in open and closed conformations describe the gating mechanism of ASIC1. Nat Commun. 2, 399
61 Benos, D. J. and Stanton, B. A. (1999) Functional domains within the degenerin/epithelial sodium channel (Deg/ENaC) superfamily of ion channels. J Physiol. 520 Pt3, 631-644
62 Kadurin, I., Golubovic, A., Leisle, L., Schindelin, H. and Grunder, S. (2008) Differential effects of N-glycans on surface expression suggest structural differences between the acid-sensing ion channel (ASIC) la and ASIClb. Biochem J. 412, 469-475
63 Jing, L., Chu, X. P., Jiang, Y. Q., Collier, D. M„ Wang, B„ Jiang, Q., Snyder, P. M. and Zha, X. M. (2012) N-glycosylation of acid-sensing ion channel la regulates its trafficking and acidosis-induced spine remodeling. J Neurosci. 32, 4080-4091
64 Yang, Y., Yu, Y., Cheng, J., Liu, Y., Liu, D. S., Wang, J., Zhu, M. X., Wang, R. and Xu, T. L. (2012) Highly conserved salt bridge stabilizes rigid signal patch at extracellular loop critical for surface expression of acid-sensing ion channels. J Biol Chem. 287, 14443-14455
65 Jing, L., Jiang, Y. Q., Jiang, Q., Wang, B., Chu, X. P. and Zha, X. M. (2011) The interaction between the first transmembrane domain and the thumb of ASIC la is critical for its N-glycosylation and trafficking. PLoS One. 6, e26909
66 Cushman, K. A., Marsh-Haffner, J., Adelman, J. P. and McCleskey, E. W. (2007) A conformation change in the extracellular domain that accompanies desensitization of acid-sensing ion channel (ASIC) 3. J Gen Physiol. 129, 345-350
67 Smith, E. S., Zhang, X., Cadiou, H. and McNaughton, P. A. (2007) Proton binding sites involved in the activation of acid-sensing ion channel ASIC2a. Neurosci Lett. 426, 12-17
68 Baron, A., Schaefer, L., Lingueglia, E., Champigny, G. and Lazdunski, M. (2001) Zn2+ and H+ are coactivators of acid-sensing ion channels. J Biol Chem. 276, 35361-35367
69 Coric, T., Zhang, P., Todorovic, N. and Canessa, C. M. (2003) The extracellular domain determines the kinetics of desensitization in acid-sensitive ion channel 1. J Biol Chem. 278, 4524045247
70 Babini, E., Paukert, M., Geisler, H. S. and Grunder, S. (2002) Alternative splicing and interaction with di- and polyvalent cations control the dynamic range of acid-sensing ion channel 1 (ASIC1). J Biol Chem. 277, 41597-41603
71 Chu, X. P., Wemmie, J. A., Wang, W. Z., Zhu, X. M, Saugstad, J. A, Price, M. P, Simon, R. P. and Xiong, Z. G. (2004) Subunit-dependent high-affinity zinc inhibition of acid-sensing ion channels. J Neurosci. 24, 8678-8689
72 Champigny, G., Voilley, N., Waldmann, R. and Lazdunski, M. (1998) Mutations causing neurodegeneration in Caenorhabditis elegans drastically alter the pH sensitivity and inactivation of the mammalian H+-gated Na+ channel MDEG1. J Biol Chem. 273, 15418-15422
73 Kusama, N., Harding, A. M. and Benson, C. J. (2010) Extracellular chloride modulates the desensitization kinetics of acid-sensing ion channel la (ASICla). J Biol Chem. 285, 17425-17431
74 Kellenberger, S., Gautschi, I. and Schild, L. (2002) An external site controls closing of the epithelial Na+ channel ENaC. J Physiol. 543, 413-424
75 Poet, M., Tauc, M., Lingueglia, E., Cance, P., Poujeol, P., Lazdunski, M. and Counillon, L. (2001) Exploration of the pore structure of a peptide-gated Na+ channel. EMBO J. 20, 5595-5602
76 Bashari, E., Qadri, Y. J., Zhou, Z. H., Kapoor, N., Anderson, S. J., Meltzer, R. H., Fuller, C. M. and Benos, D. J. (2009) Two PKC consensus sites on human acid-sensing ion channel lb differentially regulate its function. Am J Physiol Cell Physiol. 296, C372-384
77 Pfister, Y., Gautschi, I., Takeda, A. N., van Bemmelen, M., Kellenberger, S. and Schild, L. (2006) A gating mutation in the internal pore of ASICla. J Biol Chem. 281, 11787-11791
78 Chu, X. P., Papasian, C. J., Wang, J. Q. and Xiong, Z. G. (2011) Modulation of acid-sensing ion channels: molecular mechanisms and therapeutic potential. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol. 3, 288-309
79 Paukert, M, Chen, X., Polleichtner, G„ Schindelin, H. and Grunder, S. (2008) Candidate amino acids involved in H+ gating of acid-sensing ion channel la. J Biol Chem. 283, 572-581
80 Dani, J. A. (1986) Ion-channel entrances influence permeation. Net charge, size, shape, and binding considerations. Biophys J. 49, 607-618
81 Immke, D. C. and McCleskey, E. W. (2003) Protons open acid-sensing ion channels by catalyzing relief of Ca2+ blockade. Neuron. 37, 75-84
82 Yang, H„ Yu, Y., Li, W. G., Yu, F., Cao, H, Xu, T. L. and Jiang, H. (2009) Inherent dynamics of the acid-sensing ion channel 1 correlates with the gating mechanism. PLoS Biol. 7, e1000151
83 Li, T., Yang, Y. and Canessa, C. M. (2009) Interaction of the aromatics Tyr-72/Trp-288 in the interface of the extracellular and transmembrane domains is essential for proton gating of acid-sensing ion channels. J Biol Chem. 284, 4689-4694
84 Passero, C. J., Okumura, S. and Carattino, M. D. (2009) Conformational changes associated with proton-dependent gating of ASICla. J Biol Chem. 284, 36473-36481
85 Tolino, L. A., Okumura, S., Kashlan, O. B. and Carattino, M. D. (2011) Insights into the mechanism of pore opening of acid-sensing ion channel la. J Biol Chem. 286, 16297-16307
86 Yang, H., Yu, Y., Li, W. G., Xu, T. L. and Jiang, H. (2009) Conformational sampling on acid-sensing ion channel 1 (ASIC1): implication for a symmetric conformation. Cell Res. 19, 10351037
87 Li, T., Yang, Y. and Canessa, C. M. (2010) Asn415 in the betal l-betal2 linker decreases proton-dependent desensitization of ASIC1. J Biol Chem. 285, 31285-31291
88 Bargeton, B. and Kellenberger, S. (2010) The contact region between three domains of the extracellular loop of ASICla is critical for channel function. J Biol Chem. 285, 13816-13826
89 Li, T., Yang, Y. and Canessa, C. M. (2010) Two residues in the extracellular domain convert a nonfunctional ASIC1 into a proton-activated channel. Am J Physiol Cell Physiol. 299, C66-73
90 Springauf, A., Bresenitz, P. and Grander, S. (2011) The interaction between two extracellular linker regions controls sustained opening of acid-sensing ion channel 1. J Biol Chem. 286, 24374-24384
91 Hesselager, M., Timmermann, D. B. and Ahring, P. K. (2004) pH Dependency and desensitization kinetics of heterologously expressed combinations of acid-sensing ion channel subunits. J Biol Chem. 279, 11006-11015
92 Chu, X. P., Close, N., Saugstad, J. A. and Xiong, Z. G. (2006) ASIC la-specific modulation of acid-sensing ion channels in mouse cortical neurons by redox reagents. J Neurosci. 26, 5329-5339
93 Jiang, Q., Li, M. H., Papasian, C. J., Branigan, D., Xiong, Z. G., Wang, J. Q. and Chu, X. P. (2009) Characterization of acid-sensing ion channels in medium spiny neurons of mouse striatum. Neuroscience. 162, 55-66
94 Allen, N. J. and Attwell, D. (2002) Modulation of ASIC channels in rat cerebellar Purkinje neurons by ischaemia-related signals. J Physiol. 543, 521-529
95 Lilley, S., LeTissier, P. and Robbins, J. (2004) The discovery and characterization of a proton-gated sodium current in rat retinal ganglion cells. J Neurosci. 24, 1013-1022
96 Wu, L. J., Duan, B., Mei, Y. D., Gao, J., Chen, J. G., Zhuo, M., Xu, L., Wu, M. and Xu, T. L. (2004) Characterization of acid-sensing ion channels in dorsal horn neurons of rat spinal cord. J Biol Chem. 279, 43716-43724
97 Baron, A., Voilley, N., Lazdunski, M. and Lingueglia, E. (2008) Acid sensing ion channels in dorsal spinal cord neurons. J Neurosci. 28, 1498-1508
98 Chen, X., Kalbacher, H. and Grander, S. (2006) Interaction of acid-sensing ion channel (ASIC) 1 with the tarantula toxin psalmotoxin 1 is state dependent. J Gen Physiol. 127, 267-276
99 Lingueglia, E., de Weille, J. R., Bassilana, F., Heurteaux, C., Sakai, H., Waldmann, R. and Lazdunski, M. (1997) A modulatory subunit of acid sensing ion channels in brain and dorsal root ganglion cells. J Biol Chem. 272, 29778-29783
100 Chen, C. C., England, S., Akopian, A. N. and Wood, J. N. (1998) A sensory neuron-specific, proton-gated ion channel. Proc Natl Acad Sci USA. 95, 10240-10245
101 Waldmann, R., Bassilana, F., de Weille, J., Champigny, G., Heurteaux, C. and Lazdunski, M. (1997) Molecular cloning of a non-inactivating proton-gated Na+ channel specific for sensory neurons. J Biol Chem. 272, 20975-20978
102 Lin, Y. W., Min, M. Y., Lin, C. C., Chen, W. N., Wu, W. L., Yu, H. M. and Chen, C. C.
(2008) Identification and characterization of a subset of mouse sensory neurons that express acid-sensing ion channel 3. Neuroscience. 151, 544-557
103 Deval, E„ Salinas, M., Baron, A, Lingueglia, E. and Lazdunski, M. (2004) ASIC2b-dependent regulation of ASIC3, an essential acid-sensing ion channel subunit in sensory neurons via the partner protein PICK-1. J Biol Chem. 279, 19531-19539
104 Hattori, T., Chen, J., Harding, A. M., Price, M. P., Lu, Y, Abboud, F. M. and Benson, C. J.
(2009) ASIC2a and ASIC3 heteromultimerize to form pH-sensitive channels in mouse cardiac dorsal root ganglia neurons. Circ Res. 105, 279-286
105 Immke, D. C. and McCleskey, E. W. (2001) Lactate enhances the acid-sensing Na+ channel on ischemia-sensing neurons. Nat Neurosci. 4, 869-870
106 Price, M. P., Mcllwrath, S. L., Xie, J., Cheng, C., Qiao, J., Tarr, D. E., Sluka, K. A., Brennan, T. J., Lewin, G. R. and Welsh, M. J. (2001) The DRASIC cation channel contributes to the detection of cutaneous touch and acid stimuli in mice. Neuron. 32, 1071-1083
107 Molliver, D. C., Immke, D. C., Fierro, L., Pare, M., Rice, F. L. and McCleskey, E. W. (2005) ASIC3, an acid-sensing ion channel, is expressed in metaboreceptive sensory neurons. Mol Pain. 1, 35
108 Sluka, K. A., Radhakrishnan, R, Benson, C. J., Eshcol, J. O., Price, M. P., Babinski, K., Audette, K. M., Yeomans, D. C. and Wilson, S. P. (2007) ASIC3 in muscle mediates mechanical, but not heat, hyperalgesia associated with muscle inflammation. Pain. 129, 102-112
109 Ikeuchi, M., Kolker, S. J. and Sluka, K. A. (2009) Acid-sensing ion channel 3 expression in mouse knee joint afferents and effects of carrageenan-induced arthritis. J Pain. 10, 336-342
110 Akopian, A. N., Chen, C. C., Ding, Y., Cesare, P. and Wood, J. N. (2000) A new member of the acid-sensing ion channel family. Neuroreport. 11, 2217-2222
111 Grunder, S., Geissler, H. S., Bassler, E. L. and Ruppersberg, J. P. (2000) A new member of acid-sensing ion channels from pituitary gland. Neuroreport. 11, 1607-1611
112 Todorovic, N., Coric, T., Zhang, P. and Canessa, C. (2005) Effects of extracellular calcium on fASICl currents. Ann N Y Acad Sci. 1048, 331-336
113 Sherwood, T. W. and Askwith, C. C. (2008) Endogenous arginine-phenylalanine-amide-related peptides alter steady-state desensitization of ASIC la. J Biol Chem. 283, 1818-1830
114 Wang, W. Z., Chu, X. P., Li, M. H., Seeds, J., Simon, R. P. and Xiong, Z. G. (2006) Modulation of acid-sensing ion channel currents, acid-induced increase of intracellular Ca2+, and acidosis-mediated neuronal injury by intracellular pH. J Biol Chem. 281, 29369-29378
115 Paukert, M., Babini, E., Pusch, M. and Grunder, S. (2004) Identification of the Ca2+ blocking site of acid-sensing ion channel (ASIC) 1: implications for channel gating. J Gen Physiol. 124, 383-394
116 Zhang, P., Sigworth, F. J. and Canessa, C. M. (2006) Gating of acid-sensitive ion channel-1: release of Ca2+ block vs. allosteric mechanism. J Gen Physiol. 127, 109-117
117 Jiang, Q., Papasian, C. J., Wang, J. Q., Xiong, Z. G. and Chu, X. P. (2010) Inhibitory regulation of acid-sensing ion channel 3 by zinc. Neuroscience. 169, 574-583
118 Jiang, Q., Inoue, K., Wu, X., Papasian, C. J., Wang, J. Q., Xiong, Z. G. and Chu, X. P. (2011) Cysteine 149 in the extracellular finger domain of acid-sensing ion channel lb subunit is critical for zinc-mediated inhibition. Neuroscience. 193, 89-99
119 Wang, W., Yu, Y. and Xu, T. L. (2007) Modulation of acid-sensing ion channels by Cu(2+) in cultured hypothalamic neurons of the rat. Neuroscience. 145, 631-641
120 Babinski, K., Catarsi, S., Biagini, G. and Seguela, P. (2000) Mammalian ASIC2a and ASIC3 subunits co-assemble into heteromeric proton-gated channels sensitive to Gd3+. J Biol Chem. 275, 28519-28525
121 Hamill, O. P. and McBride, D. W., Jr. (1996) The pharmacology of mechanogated membrane ion channels. Pharmacol Rev. 48, 231-252
122 Duan, B., Wang, Y. Z., Yang, T., Chu, X. P., Yu, Y., Huang, Y., Cao, H., Hansen, J., Simon, R. P., Zhu, M. X., Xiong, Z. G. and Xu, T. L. (2011) Extracellular spermine exacerbates ischemic neuronal injury through sensitization of ASICla channels to extracellular acidosis. J Neurosci. 31, 2101-2112
123 Benson, C. J., Eckert, S. P. and McCleskey, E. W. (1999) Acid-evoked currents in cardiac sensory neurons: A possible mediator of myocardial ischemic sensation. Circ Res. 84, 921-928
124 Chu, X. P., Miesch, J., Johnson, M., Root, L., Zhu, X. M., Chen, D., Simon, R. P. and Xiong, Z. G. (2002) Proton-gated channels in PC12 cells. J Neurophysiol. 87, 2555-2561
125 Adams, C. M., Snyder, P. M. and Welsh, M. J. (1999) Paradoxical stimulation of a DEG/ENaC channel by amiloride. J Biol Chem. 274, 15500-15504
126 Ugawa, S., Ueda, T., Ishida, Y., Nishigaki, M., Shibata, Y. and Shimada, S. (2002) Amiloride-blockable acid-sensing ion channels are leading acid sensors expressed in human nociceptors. J Clin Invest. 110, 1185-1190
127 Sluka, K. A., Price, M. P., Breese, N. M., Stucky, C. L., Wemmie, J. A. and Welsh, M. J. (2003) Chronic hyperalgesia induced by repeated acid injections in muscle is abolished by the loss of ASIC3, but not ASIC1. Pain. 106, 229-239
128 Dube, G. R., Lehto, S. G., Breese, N. M., Baker, S. J., Wang, X., Matulenko, M. A., Honore, P., Stewart, A. O., Moreland, R. B. and Brioni, J. D. (2005) Electrophysiological and in vivo characterization of A-317567, a novel blocker of acid sensing ion channels. Pain. 117, 88-96
129 Voilley, N., de Weille, J., Mamet, J. and Lazdunski, M. (2001) Nonsteroid anti-inflammatory drugs inhibit both the activity and the inflammation-induced expression of acid-sensing ion channels in nociceptors. J Neurosci. 21, 8026-8033
130 Dorofeeva, N. A., Barygin, O. I., Staruschenko, A., Bolshakov, K. V. and Magazanik, L. G. (2008) Mechanisms of non-steroid anti-inflammatory drugs action on ASICs expressed in hippocampal interneurons. J Neurochem. 106, 429-441
131 Zhou, Y. and Zhao, Z. Q. (2002) Effects of neomycin on high-threshold Ca(2+) currents and tetrodotoxin-resistant Na(+) currents in rat dorsal root ganglion neuron. Eur J Pharmacol. 450, 29-35
132 Raisinghani, M. and Premkumar, L. S. (2005) Block of native and cloned vanilloid receptor 1 (TRPV1) by aminoglycoside antibiotics. Pain. 113, 123-133
133 Garza, A., Lopez-Ramirez, O., Vega, R. and Soto, E. (2010) The aminoglycosides modulate the acid-sensing ionic channel currents in dorsal root ganglion neurons from the rat. J Pharmacol Exp Ther. 332, 489-499
134 Farooqui, A. A. and Horrocks, L. A. (2006) Phospholipase A2-generated lipid mediators in the brain: the good, the bad, and the ugly. Neuroscientist. 12, 245-260
135 Siesjo, B. K. and Katsura, K. (1992) Ischemic brain damage: focus on lipids and lipid mediators. Adv Exp Med Biol. 318, 41-56
136 Chen, X., Qiu, L., Li, M., Durrnagel, S., Orser, B. A., Xiong, Z. G. and MacDonald, J. F. (2010) Diarylamidines: high potency inhibitors of acid-sensing ion channels. Neuropharmacology. 58, 1045-1053
137 Yu, Y., Chen, Z., Li, W. G., Cao, H., Feng, E. G., Yu, F., Liu, H., Jiang, H. and Xu, T. L. (2010) A nonproton ligand sensor in the acid-sensing ion channel. Neuron. 68, 61-72
138 Yu, Y., Li, W. G„ Chen, Z., Cao, H„ Yang, H, Jiang, H. and Xu, T. L. (2011) Atomic level characterization of the nonproton ligand-sensing domain of ASIC3 channels. J Biol Chem. 286, 24996-25006
139 Lingueglia, E., Deval, E. and Lazdunski, M. (2006) FMRFamide-gated sodium channel and ASIC channels: a new class of ionotropic receptors for FMRFamide and related peptides. Peptides. 27, 1138-1152
140 Askwith, C. C., Cheng, C., Ikuma, M, Benson, C., Price, M. P. and Welsh, M. J. (2000) Neuropeptide FF and FMRFamide potentiate acid-evoked currents from sensory neurons and proton-gated DEG/ENaC channels. Neuron. 26, 133-141
141 Catarsi, S., Babinski, K. and Seguela, P. (2001) Selective modulation of heteromeric ASIC proton-gated channels by neuropeptide FF. Neuropharmacology. 41, 592-600
142 Deval, E., Baron, A., Lingueglia, E., Mazarguil, H., Zajac, J. M. and Lazdunski, M. (2003) Effects of neuropeptide SF and related peptides on acid sensing ion channel 3 and sensory neuron excitability. Neuropharmacology. 44, 662-671
143 Ostrovskaya, O., Moroz, L. and Krishtal, O. (2004) Modulatory action of RFamide-related peptides on acid-sensing ionic channels is pH dependent: the role of arginine. J Neurochem. 91, 252-255
144 Sherwood, T. W. and Askwith, C. C. (2009) Dynorphin opioid peptides enhance acid-sensing ion channel la activity and acidosis-induced neuronal death. J Neurosci. 29, 14371-14380
145 Bohlen, C. J., Chesler, A. T., Sharif-Naeini, R., Medzihradszky, K. F., Zhou, S., King, D., Sanchez, E. E., Burlingame, A. L., Basbaum, A. I. and Julius, D. (2011) A heteromeric Texas coral snake toxin targets acid-sensing ion channels to produce pain. Nature. 479, 410-414
146 Escoubas, P., De Weille, J. R., Lecoq, A., Diochot, S., Waldmann, R., Champigny, G., Moinier, D., Menez, A. and Lazdunski, M. (2000) Isolation of a tarantula toxin specific for a class of proton-gated Na+ channels. J Biol Chem. 275, 25116-25121
147 Adams, M. E., Mintz, I. M., Reily, M. D., Thanabal, V. and Bean, B. P. (1993) Structure and properties of omega-agatoxin IVB, a new antagonist of P-type calcium channels. Mol Pharmacol. 44,681-688
148 Craik, D. J., Daly, N. L. and Waine, C. (2001) The cystine knot motif in toxins and implications for drug design. Toxicon. 39, 43-60
149 Norton, R. S. and Pallaghy, P. K. (1998) The cystine knot structure of ion channel toxins and related polypeptides. Toxicon. 36, 1573-1583
150 Swartz, K. J. and MacKinnon, R. (1995) An inhibitor of the Kv2.1 potassium channel isolated from the venom of a Chilean tarantula. Neuron. 15, 941-949
151 Chen, X., Kalbacher, H. and Grunder, S. (2005) The tarantula toxin psalmotoxin 1 inhibits acid-sensing ion channel (ASIC) la by increasing its apparent H+ affinity. J Gen Physiol. 126, 7179
152 Escoubas, P., Bernard, C., Lambeau, G., Lazdunski, M. and Darbon, H. (2003) Recombinant production and solution structure of PcTxl, the specific peptide inhibitor of ASICla proton-gated cation channels. Protein Sci. 12, 1332-1343
153 Saez, N. J., Mobli, M., Bieri, M., Chassagnon, I. R., Malde, A. K., Gamsjaeger, R., Mark, A. E., Gooley, P. R., Rash, L. D. and King, G. F. (2011) A dynamic pharmacophore drives the interaction between Psalmotoxin-1 and the putative drug target acid-sensing ion channel la. Mol Pharmacol. 80, 796-808
154 Qadri, Y. J., Berdiev, B. K, Song, Y., Lippton, H. L„ Fuller, C. M. and Benos, D. J. (2009) Psalmotoxin-1 docking to human acid-sensing ion channel-1. J Biol Chem. 284, 17625-17633
155 Salinas, M., Rash, L. D., Baron, A., Lambeau, G., Escoubas, P. and Lazdunski, M. (2006) The receptor site of the spider toxin PcTxl on the proton-gated cation channel ASICla. J Physiol. 570,339-354
156 Sherwood, T., Franke, R., Conneely, S., Joyner, J., Arumugan, P. and Askwith, C. (2009) Identification of protein domains that control proton and calcium sensitivity of ASICla. J Biol Chem. 284, 27899-27907
157 Dawson, R. J., Benz, J., Stohler, P., Tetaz, T., Joseph, C., Huber, S., Schmid, G., Hugin, D., Pflimlin, P., Trube, G., Rudolph, M. G., Hennig, M. and Ruf, A. (2012) Structure of the acid-sensing ion channel 1 in complex with the gating modifier Psalmotoxin 1. Nat Commun. 3, 936
158 Diochot, S., Baron, A., Rash, L. D., Deval, E., Escoubas, P., Scarzello, S., Salinas, M. and Lazdunski, M. (2004) A new sea anemone peptide, APETx2, inhibits ASIC3, a major acid-sensitive channel in sensory neurons. EMBO J. 23, 1516-1525
159 Chagot, B., Escoubas, P., Diochot, S., Bernard, C., Lazdunski, M. and Darbon, H. (2005) Solution structure of APETx2, a specific peptide inhibitor of ASIC3 proton-gated channels. Protein Sci. 14, 2003-2010
160 Anangi, R., Chen, C. C., Lin, Y. W, Cheng, Y. R., Cheng, C. H., Chen, Y. C., Chu, Y. P. and Chuang, W. J. (2010) Expression in Pichia pastoris and characterization of APETx2, a specific inhibitor of acid sensing ion channel 3. Toxicon. 56, 1388-1397
161 Anangi, R., Rash, L. D., Mobli, M. and King, G. F. (2012) Functional expression in Escherichia coli of the disulfide-rich sea anemone peptide APETx2, a potent blocker of acid-sensing ion channel 3. Mar Drugs. 10, 1605-1618
162 Karczewski, J., Spencer, R. H., Garsky, V. M., Liang, A., Leitl, M. D., Cato, M. J., Cook, S. P., Kane, S. and Urban, M. O. (2010) Reversal of acid-induced and inflammatory pain by the selective ASIC3 inhibitor, APETx2. Br J Pharmacol. 161, 950-960
163 Diochot, S., Baron, A., Salinas, M., Douguet, D., Scarzello, S., Dabert-Gay, A. S., Debayle, D., Friend, V., Alloui, A., Lazdunski, M. and Lingueglia, E. (2012) Black mamba venom peptides target acid-sensing ion channels to abolish pain. Nature. 490, 552-555
164 Hruska-Hageman, A. M., Wemmie, J. A., Price, M. P. and Welsh, M. J. (2002) Interaction of the synaptic protein PICK1 (protein interacting with C kinase 1) with the non-voltage gated sodium channels BNC1 (brain Na+ channel 1) and ASIC (acid-sensing ion channel). Biochem J. 361, 443450
165 Zha, X. M., Costa, V., Harding, A. M, Reznikov, L., Benson, C. J. and Welsh, M. J. (2009) ASIC2 subunits target acid-sensing ion channels to the synapse via an association with PSD-95. J Neurosci. 29, 8438-8446
166 Cho, J. H. and Askwith, C. C. (2008) Presynaptic release probability is increased in hippocampal neurons from ASIC1 knockout mice. J Neurophysiol. 99, 426-441
167 Coryell, M. W., Ziemann, A. E., Westmoreland, P. J., Haenfler, J. M., Kurjakovic, Z., Zha, X. M., Price, M., Schnizler, M. K. and Wemmie, J. A. (2007) Targeting ASIC la reduces innate fear and alters neuronal activity in the fear circuit. Biol Psychiatry. 62, 1140-1148
168 Wemmie, J. A., Coryell, M. W., Askwith, C. C., Lamani, E., Leonard, A. S., Sigmund, C. D. and Welsh, M. J. (2004) Overexpression of acid-sensing ion channel la in transgenic mice increases acquired fear-related behavior. Proc Natl Acad Sci USA. 101, 3621-3626
169 Coryell, M. W., Wunsch, A. M., Haenfler, J. M„ Allen, J. E., McBride, J. L, Davidson, B. L. and Wemmie, J. A. (2008) Restoring Acid-sensing ion channel-la in the amygdala of knock-out mice rescues fear memory but not unconditioned fear responses. J Neurosci. 28, 13738-13741
170 Ziemann, A. E., Allen, J. E., Dahdaleh, N. S., Drebot, II, Coryell, M. W., Wunsch, A. M., Lynch, C. M., Faraci, F. M„ Howard, M. A., 3rd, Welsh, M. J. and Wemmie, J. A. (2009) The amygdala is a chemosensor that detects carbon dioxide and acidosis to elicit fear behavior. Cell. 139,1012-1021
171 Vergo, S., Craner, M. J., Etzensperger, R., Attfield, K., Friese, M. A., Newcombe, J., Esiri, M. and Fugger, L. (2011) Acid-sensing ion channel 1 is involved in both axonal injury and demyelination in multiple sclerosis and its animal model. Brain. 134, 571-584
172 Dauer, W. and Przedborski, S. (2003) Parkinson's disease: mechanisms and models. Neuron. 39, 889-909
173 Pidoplichko, V. I. and Dani, J. A. (2006) Acid-sensitive ionic channels in midbrain dopamine neurons are sensitive to ammonium, which may contribute to hyperammonemia damage. Proc Natl Acad Sci U S A. 103, 11376-11380
174 Dwyer, J. M., Rizzo, S. J., Neal, S. J., Lin, Q., Jow, F., Arias, R. L., Rosenzweig-Lipson, S., Dunlop, J. and Beyer, C. E. (2009) Acid sensing ion channel (ASIC) inhibitors exhibit anxiolytic-like activity in preclinical pharmacological models. Psychopharmacology (Berl). 203, 41-52
175 Meng, Q. Y„ Wang, W., Chen, X. N.. Xu, T. L. and Zhou, J. N. (2009) Distribution of acid-sensing ion channel 3 in the rat hypothalamus. Neuroscience. 159, 1126-1134
176 Wu, W. L., Lin, Y. W., Min, M. Y. and Chen, C. C. (2010) Mice lacking Asic3 show reduced anxiety-like behavior on the elevated plus maze and reduced aggression. Genes Brain Behav. 9, 603-614
177 Rehncrona, S. (1985) Brain acidosis. Ann Emerg Med. 14, 770-776
178 Siesjo, B. K., Katsura, K. 1., Kristian, T., Li, P. A. and Siesjo, P. (1996) Molecular mechanisms of acidosis-mediated damage. Acta Neurochir Suppl. 66, 8-14
179 Siesjo, B. K. (1988) Acidosis and ischemic brain damage. Neurochem Pathol. 9, 31-88
180 Gu, L., Liu, X., Yang, Y., Luo, D. and Zheng, X. (2010) ASICs aggravate acidosis-induced injuries during ischemic reperfusion. Neurosci Lett. 479, 63-68
181 Mari, Y., Katnik, C. and Cuevas, J. (2010) ASIC la channels are activated by endogenous protons during ischemia and contribute to synergistic potentiation of intracellular Ca(2+) overload during ischemia and acidosis. Cell Calcium. 48, 70-82
182 Li, M., Inoue, K., Branigan, D., Kratzer, E., Hansen, J. C., Chen, J. W., Simon, R. P. and Xiong, Z. G. (2010) Acid-sensing ion channels in acidosis-induced injury of human brain neurons. J Cereb Blood Flow Metab. 30, 1247-1260
183 Pignataro, G., Simon, R. P. and Xiong, Z. G. (2007) Prolonged activation of ASIC la and the time window for neuroprotection in cerebral ischaemia. Brain. 130, 151-158
184 Urbanics, R., Leniger-Follert, E. and Lubbers, D. W. (1978) Time course of changes of extracellular H+ and K+ activities during and after direct electrical stimulation of the brain cortex. Pflugers Arch. 378, 47-53
185 Somjen, G. G. (1984) Acidification of interstitial fluid in hippocampal formation caused by seizures and by spreading depression. Brain Res. 311, 186-188
186 Chesler, M. and Chan, C. Y. (1988) Stimulus-induced extracellular pH transients in the in vitro turtle cerebellum. Neuroscience. 27, 941-948
187 Chesler, M. and Kaila, K. (1992) Modulation of pH by neuronal activity. Trends Neurosci. 15, 396-402
188 Biagini, G., Avoli, M., Marcinkiewicz, J. and Marcinkiewicz, M. (2001) Brain-derived neurotrophic factor superinduction parallels anti-epileptic—neuroprotective treatment in the pilocarpine epilepsy model. J Neurochem. 76, 1814-1822
189 Ali, A., Ahmad, F. J., Pillai, K. K. and Vohora, D. (2004) Evidence of the antiepileptic potential of amiloride with neuropharmacological benefits in rodent models of epilepsy and behavior. Epilepsy Behav. 5, 322-328
190 Ali, A., Pillai, K. P., Ahmad, F. J., Dua, Y. and Vohora, D. (2006) Anticonvulsant effect of amiloride in pentetrazole-induced status epilepticus in mice. Pharmacol Rep. 58, 242-245
191 N'Gouemo, P. (2008) Amiloride delays the onset of pilocarpine-induced seizures in rats. Brain Res. 1222, 230-232
192 Weng, J. Y., Lin, Y. C. and Lien, C. C. (2010) Cell type-specific expression of acid-sensing ion channels in hippocampal interneurons. J Neurosci. 30, 6548-6558
193 Borzan, J., Zhao, C., Meyer, R. A. and Raja, S. N. (2010) A role for acid-sensing ion channel 3, but not acid-sensing ion channel 2, in sensing dynamic mechanical stimuli. Anesthesiology. 113, 647-654
194 Wetzel, C., Hu, J., Riethmacher, D., Benckendorff, A., Harder, L., Eilers, A., Moshourab, R., Kozlenkov, A., Labuz, D., Caspani, O., Erdmann, B., Machelska, H., Heppenstall, P. A. and Lewin, G. R. (2007) A stomatin-domain protein essential for touch sensation in the mouse. Nature. 445, 206-209
195 Drew, L. J., Rohrer, D. K., Price, M. P., Blaver, K. E., Cockayne, D. A., Cesare, P. and Wood, J. N. (2004) Acid-sensing ion channels ASIC2 and ASIC3 do not contribute to mechanically activated currents in mammalian sensory neurones. J Physiol. 556, 691-710
196 Hildebrand, M. S., de Silva, M. G., Klockars, T„ Rose, E., Price, M., Smith, R. J., McGuirt, W. T„ Christopoulos, H., Petit, C. and Dahl, H. H. (2004) Characterisation of DRASIC in the mouse inner ear. Hear Res. 190, 149-160
197 Huang, S. J., Yang, W. S., Lin, Y. W„ Wang, H. C. and Chen, C. C. (2008) Increase of insulin sensitivity and reversal of age-dependent glucose intolerance with inhibition of ASIC3. Biochem Biophys Res Commun. 371, 729-734
198 Tan, Z. Y, Lu, Y., Whiteis, C. A, Benson, C. J., Chapleau, M. W. and Abboud, F. M.
(2007) Acid-sensing ion channels contribute to transduction of extracellular acidosis in rat carotid body glomus cells. Circ Res. 101, 1009-1019
199 Akiba, Y„ Mizumori, M., Kuo, M„ Ham, M., Guth, P. H., Engel, E. and Kaunitz, J. D.
(2008) C02 chemosensing in rat oesophagus. Gut. 57, 1654-1664
200 Su, X., Li, Q., Shrestha, K., Cormet-Boyaka, E., Chen, L., Smith, P. R., Sorscher, E. J., Benos, D. J., Matalon, S. and Ji, H. L. (2006) Interregulation of proton-gated Na(+) channel 3 and cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. J Biol Chem. 281, 36960-36968
201 Barnes, C., Tibbitts, T., Sager, J., Deitzer, G., Bubenheim, D., Koerner, G. and Bugbee, B. (1993) Accuracy of quantum sensors measuring yield photon flux and photosynthetic photon flux. HortScience. 28, 1197-1200
202 Ettaiche, M., Deval, E., Pagnotta, S., Lazdunski, M. and Lingueglia, E. (2009) Acid-sensing ion channel 3 in retinal function and survival. Invest Ophthalmol Vis Sci. 50, 2417-2426
203 Mercado, F., Lopez, I. A., Acuna, D., Vega, R. and Soto, E. (2006) Acid-sensing ionic channels in the rat vestibular endorgans and ganglia. J Neurophysiol. 96, 1615-1624
204 Chen, C. H., Hsu, Y. T., Chen, C. C. and Huang, R. C. (2009) Acid-sensing ion channels in neurones of the rat suprachiasmatic nucleus. J Physiol. 587, 1727-1737
205 Mamet, J., Baron, A., Lazdunski, M. and Voilley, N. (2002) Proinflammatory mediators, stimulators of sensory neuron excitability via the expression of acid-sensing ion channels. J Neurosci. 22, 10662-10670
206 Gautam, M., Benson, C. J. and Sluka, K. A. (2010) Increased response of muscle sensory neurons to decreases in pH after muscle inflammation. Neuroscience. 170, 893-900
207 Sutherland, S. P., Benson, C. J., Adelman, J. P. and McCleskey, E. W. (2001) Acid-sensing ion channel 3 matches the acid-gated current in cardiac ischemia-sensing neurons. Proc Natl Acad Sci US A. 98, 711-716
208 Benson, C. J. and Sutherland, S. P. (2001) Toward an understanding of the molecules that sense myocardial ischemia. Ann N Y Acad Sci. 940, 96-109
209 Page, A. J., Brierley, S. M., Martin, C. M., Hughes, P. A. and Blackshaw, L. A. (2007) Acid sensing ion channels 2 and 3 are required for inhibition of visceral nociceptors by benzamil. Pain. 133, 150-160
210 Ikeuchi, M., Kolker, S. J, Burnes, L. A, Walder, R. Y. and Sluka, K. A. (2008) Role of ASIC3 in the primary and secondary hyperalgesia produced by joint inflammation in mice. Pain. 137, 662-669
211 Yuan, F. L., Chen, F. H., Lu, W. G. and Li, X. (2010) Acid-sensing ion channels 3: a potential therapeutic target for pain treatment in arthritis. Mol Biol Rep. 37, 3233-3238
212 Deval, E., Noel, J., Gasull, X., Delaunay, A., Alloui, A., Friend, V., Eschalier, A., Lazdunski, M. and Lingueglia, E. (2011) Acid-sensing ion channels in postoperative pain. J Neurosci. 31, 6059-6066
213 Sokotun, I. N., Leichenko, E. V., Vakorina, T. I., Es'kov, A. A., Il'ina, A. P., Monastyrnaia, M. M. and Kozlovskaia, E. P. (2007) [A serine protease inhibitor from the anemone Radianthus macrodactylus: isolation and physicochemical characteristics]. Bioorg Khim. 33, 448-455
214 Laemmli, U. K. (1970) Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature. 227, 680-685
215 Bendtsen, J. D., Nielsen, H., von Heijne, G. and Brunak, S. (2004) Improved prediction of signal peptides: SignalP 3.0. J Mol Biol. 340, 783-795
216 Preston, G. M., Carroll, T. P., Guggino, W. B. and Agre, P. (1992) Appearance of water channels in Xenopus oocytes expressing red cell CHIP28 protein. Science. 256, 385-387
217 Vassilevski, A. A., Kozlov, S. A. and Grishin, E. V. (2009) Molecular diversity of spider venom. Biochemistry (Mosc). 74, 1505-1534
218 Escoubas, P., Quinton, L. and Nicholson, G. M. (2008) Venomics: unravelling the complexity of animal venoms with mass spectrometry. J Mass Spectrom. 43, 279-295
219 Kozlov, S. and Grishin, E. (2012) Convenient nomenclature of cysteine-rich polypeptide toxins from sea anemones. Peptides. 33, 240-244
220 Altschul, S. F., Madden, T. L., Schaffer, A. A., Zhang, J., Zhang, Z., Miller, W. and Lipman, D. J. (1997) Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein database search programs. Nucleic Acids Res. 25, 3389-3402
221 Zaharenko, A. J., Ferreira, W. A., Jr., Oliveira, J. S., Richardson, M., Pimenta, D. C., Konno, K., Portaro, F. C. and de Freitas, J. C. (2008) Proteomics of the neurotoxic fraction from the sea anemone Bunodosoma cangicum venom: Novel peptides belonging to new classes of toxins. Comp Biochem Physiol Part D Genomics Proteomics. 3, 219-225
222 Oliveira, J. S., Zaharenko, A. J., Ferreira, W. A., Jr., Konno, K., Shida, C. S., Richardson, M., Lucio, A. D., Beirao, P. S. and de Freitas, J. C. (2006) BcIV, a new paralyzing peptide obtained from the venom of the sea anemone Bunodosoma caissarum. A comparison with the Na+ channel toxin Belli. Biochim Biophys Acta. 1764, 1592-1600
223 Diochot, S., Loret, E., Bruhn, T., Beress, L. and Lazdunski, M. (2003) APETxl, a new toxin from the sea anemone Anthopleura elegantissima, blocks voltage-gated human ether-a-go-go-related gene potassium channels. Mol Pharmacol. 64, 59-69
224 Matz, M., Shagin, D., Bogdanova, E., Britanova, O., Lukyanov, S., Diatchenko, L. and Chenchik, A. (1999) Amplification of cDNA ends based on template-switching effect and step-out PCR. Nucleic Acids Res. 27, 1558-1560
225 Honma, T., Kawahata, S., Ishida, M., Nagai, H., Nagashima, Y. and Shiomi, K. (2008) Novel peptide toxins from the sea anemone Stichodactyla haddoni. Peptides. 29, 536-544
226 Hotta, M., Nakata, R., Katsukawa, M., Hori, K., Takahashi, S. and Inoue, H. (2010) Carvacrol, a component of thyme oil, activates PPARalpha and gamma and suppresses COX-2 expression. J Lipid Res. 51, 132-139
227 Ramezani, M., Hosseinzadeh, H. and Daneshmand, N. (2001) Antinociceptive effect of Elaeagnus angustifolia fruit seeds in mice. Fitoterapia. 72, 255-262
228 Das, S. and Das, D. K. (2007) Anti-inflammatory responses of resveratrol. Inflamm Allergy Drug Targets. 6, 168-173
229 Ayres, D. C. and Loike, J. D. (1990) Lignans : chemical, biological, and clinical properties. Cambridge University Press, Cambridge England ; New York
230 Lee, I. S., Lee, H. K., Dat, N. T., Lee, M. S., Kim, J. W., Na, D. S. and Kim, Y. H. (2003) Lignans with inhibitory activity against NFAT transcription from Schisandra chinensis. Planta Med. 69, 63-64
231 MacRae, W. D. and Towers, G. H. (1984) Justicia pectoralis: a study of the basis for its use as a hallucinogenic snuff ingredient. J Ethnopharmacol. 12, 93-111
232 Apers, S., Van Meenen, E., Pieters, L. and Vlietinck, A. (2003) Quality control of liquid herbal drug preparations: ethanol content and test on methanol and 2-propanol. J Pharm Biomed Anal. 33, 529-537
233 Tazaki, H., Iwasaki, T, Kawakami, Y. and Nabeta, K. (1999) 1,2-Hydride shift in the biosynthesis of pinguisane-type sesquiterpenes. Biosci Biotechnol Biochem. 63, 1667-1668
234 Kashiwada, Y., Nishizawa, M., Yamagishi, T., Tanaka, T., Nonaka, G., Cosentino, L. M., Snider, J. V. and Lee, K. (1995) Anti-AIDS agents, 18. Sodium and potassium salts of caffeic acid tetramers from Arnebia euchroma as anti-HIV agents. J Nat Prod. 58, 392-400
235 Ito, H., Miyazaki, T., Ono, M. and Sakurai, H. (1998) Antiallergic activities of rabdosiin and its related compounds: chemical and biochemical evaluations. Bioorg Med Chem. 6, 1051-1056
236 Dauplais, M., Lecoq, A., Song, J., Cotton, J., Jamin, N., Gilquin, B., Roumestand, C., Vita, C., de Medeiros, C. L., Rowan, E. G., Harvey, A. L. and Menez, A. (1997) On the convergent evolution of animal toxins. Conservation of a diad of functional residues in potassium channel-blocking toxins with unrelated structures. J Biol Chem. 272, 4302-4309
237 Anangi, R., Chen, C. C., Lin, Y. W., Cheng, Y. R., Cheng, C. H., Chen, Y. C., Chu, Y. P. and Chuang, W. J. (2010) Expression in Pichia pastoris and characterization of APETx2, a specific inhibitor of acid sensing ion channel 3. Toxicon. 56, 1388-1397
238 Ishikita, H. (2011) Proton-binding sites of acid-sensing ion channel 1. PLoS One. 6, el6920
239 Steen, K. H., Issberner, U. and Reeh, P. W. (1995) Pain due to experimental acidosis in human skin: evidence for non-adapting nociceptor excitation. Neurosci Lett. 199, 29-32
240 Issberner, U., Reeh, P. W. and Steen, K. H. (1996) Pain due to tissue acidosis: a mechanism for inflammatory and ischemic myalgia? Neurosci Lett. 208, 191-194
241 Reeh, P. W. and Steen, K. H. (1996) Tissue acidosis in nociception and pain. Prog Brain Res. 113, 143-151
242 Krishtal, O. A. and Pidoplichko, V. I. (1981) Receptor for protons in the membrane of sensory neurons. Brain Res. 214, 150-154
243 Woo, Y. C., Park, S. S., Subieta, A. R. and Brennan, T. J. (2004) Changes in tissue pH and temperature after incision indicate acidosis may contribute to postoperative pain. Anesthesiology. 101, 468-475
244 Jones, N. G., Slater, R., Cadiou, H., McNaughton, P. and McMahon, S. B. (2004) Acid-induced pain and its modulation in humans. J Neurosci. 24, 10974-10979
245 Karczewski, J., Spencer, R. H., Garsky, V. M., Liang, A., Leitl, M. D., Cato, M. J., Cook, S. P., Kane, S. and Urban, M. O. (2010) Reversal of acid-induced and inflammatory pain by the selective ASIC3 inhibitor, APETx2. Br J Pharmacol. 161, 950-960
246 Deval, E., Gasull, X., Noel, J., Salinas, M., Baron, A., Diochot, S. and Lingueglia, E. (2010) Acid-sensing ion channels (ASICs): pharmacology and implication in pain. Pharmacol Ther. 128, 549-558
247 Julius, D. and Basbaum, A. I. (2001) Molecular mechanisms of nociception. Nature. 413, 203-210
248 Hunskaar, S. (1987) Similar effects of acetylsalicylic acid and morphine on immediate responses to acute noxious stimulation. Pharmacol Toxicol. 60, 167-170
249 Jones, C. K., Peters, S. C. and Shannon, H. E. (2005) Efficacy of duloxetine, a potent and balanced serotonergic and noradrenergic reuptake inhibitor, in inflammatory and acute pain models in rodents. J Pharmacol Exp Ther. 312, 726-732
250 Whittle, B. A. (1964) The Use of Changes in Capillary Permeability in Mice to Distinguish between Narcotic and Nonnarcotic Alalgesics. Br J Pharmacol Chemother. 22, 246-253
251 Ahmed, F., Selim, M. S., Das, A. K. and Choudhuri, M. S. (2004) Anti-inflammatory and antinociceptive activities of Lippia nodiflora Linn. Pharmazie. 59, 329-330
252 Ravelo, Y., Molina, V., Carbajal, D., Fernandez, L., Fernandez, J. C., Arruzazabala, M. L. and Mas, R. (2011) Evaluation of anti-inflammatory and antinociceptive effects of D-002 (beeswax alcohols). J Nat Med. 65, 330-335
253 Hosseinzadeh, H. and Younesi, H. M. (2002) Antinociceptive and anti-inflammatory effects of Crocus sativus L. stigma and petal extracts in mice. BMC Pharmacol. 2, 7
254 Morton, D. B., Abbot, D„ Barclay, R, Close, B. S., Ewbank, R., Gask, D., Heath, M., Mattic, S., Poole, T., Seamer, J., Southee, J., Thompson, A., Trussell, B., West, C. and Jennings, M. (1993) Removal of Blood from Laboratory Mammals and Birds. Lab Anim. 27, 1-22
255 Kuduk, S. D„ Chang, R. K., Di Marco, C. N., Dipardo, R. M., Cook, S. P., Cato, M. J., Jovanovska, A., Urban, M. O., Leitl, M., Spencer, R. H., Kane, S. A., Hartman, G. D. and Bilodeau, M. T. (2011) Identification of non-amidine inhibitors of acid-sensing ion channel-3 (ASIC3). Bioorg Med Chem Lett. 21, 4255-4258
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.