Эффективность и безопасность потенциальных анальгетиков, действующих на кислото-чувствительные ионные каналы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Дьяченко Игорь Александрович

• Дьяченко Игорь Александрович
• доктор наук
• 2024

Оглавление диссертации доктор наук Дьяченко Игорь Александрович

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Ионные каналы, участвующие в ноцицепции

1.2. Мишень для создания анальгетических препаратов

1.3. Новые соединения, действующие на ионные каналы

Полипептидный модулятор каналов ASIC3 из яда морской анемоны U. Grebelnyi

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Предмет исследования

2.2. Тест системы

2.3. Методы исследования

2.3.1. Определение уровня болевой чувствительности в тесте «Горячая пластина»

2.3.2. Тестирование на биомодели гиперчувствительности, спровоцированной полным адъювантом Фрейнда (CFA)

2.3.3. Капсаициновый тест

2.3.4. Тест висцеральной боли

2.3.5. Формалиновый тест (неспецифическое воспаление)

2.3.6. Биомодель остео- и ревматоидного артрита для изучения противовоспалительных и анальгетических эффектов

2.3.7. Методика изучения температуры тела

2.3.8. Методы изучения двигательной активности

2.3.9. Методика изучения гемодинамических параметров

2.3.10. Методика изучения параметров дыхания

2.3.11. Методика изучения биохимических параметров крови

2.3.12. Методика изучения максимальной переносимой дозы

2.3.13. Методика изучения токсичности после однократного введения

2.3.14. Методик изучения токсичности после многократного введения

2.3.15. Методика изучения генотоксичности

2.3.16. Методика изучения параметров фармакокинетически

2.3.17. Статистический анализ данных

Глава 3. Изучение фармакологической активности полипептидов с модулирующей активностью ТЯРУ1

3.1. Изучение фармакологической активности полипептидов с модулирующей активностью ТЯРУ1 и выбор соединения-лидера

3.2. Обсуждение результатов фармакологической активности полипептидных с модулирующей активностью ТЯРУ1 и выбор соединения-лидера

3.3. Изучение фармакодинамической активности соединения-лидера, АРНС3

3.4. Обсуждение результатов фармакодинамической активности АРНС3

3.5. Изучение фармакологической активности АРНС3 в модельных экспериментах остеоартрита и ревматоидного артрита

3.6. Обсуждение результатов фармакологической активности в модельных экспериментах остеоартрита и ревматоидного артрита АРНС3

Глава 4. Доклинические исследования АРСН3

4.1. Изучение фармакологической безопасности АРСН3

4.2. Изучение максимальной толерантной дозы АРСН3

4.3. Изучение токсичности после однократного введения АРСН3

4.4. Изучение токсичности после многократного введения АРСН3

4.5. Изучение фармакокинетики АРСН3

4.6. Изучение генотоксичности АРСН3

4.7. Обсуждение результатов общетоксического действия АРСН3

4.8. Заключение

Глава 5. Изучение фармакологической активности соединений, модулирующих кислото-чувствительные ионные каналы ASIC3

5.1. Изучение фармакологической активности соединений, модулирующих кислото-чувствительные ионные каналы ASIC3, и выбор соединения-лидера

5.2. Обсуждение результатов фармакологической активности соединений, модулирующих кислото-чувствительные ионные каналы ASIC3

Глава 6. Доклинические исследования севанола

6.1. Изучение фармакологической безопасности севанола

6.2. Изучение максимально толерантной дозы севанола

6.3. Изучение токсичности после однократного введения севанола

6.4. Изучение токсичности после многократного введения севанола

6.5. Изучение фармакокинетики севанола

6.6. Изучение генотоксичности севанола

6.7. Обсуждение результатов доклинического исследования севанола

6.8. Заключение

Глава 7. Перспективы разработки

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и безопасность потенциальных анальгетиков, действующих на кислото-чувствительные ионные каналы»

Актуальность темы исследования

По данным Международной ассоциации по изучению боли (https://www.iasp-pain.org), с болевым синдромом приходится сталкиваться каждому человеку. Боль в 90 % случаев является причиной первичного обращения за медицинской помощью по всему миру. Нестероидные противовоспалительные (НПВС) и ненаркотические анальгетические средства относятся к самой распространённой группе лекарственных препаратов, применяемых при болевом синдроме (Амелин, Фокина и Дудник, 2010; Каратеев, 2015; Наумов и др., 2019). Анальгетический эффект этих групп лекарственных средств не является селективным, что проявляется в способности вызывать серьезные нежелательные реакции (Kruptisky et al., 2007; Шимановский, 2009; Галенко-Ярошевский и Гацура, 2011; Каратеев и др., 2016; Петров и др., 2016, Nasonov, 2016; Parada et al., 2016). Лекарственные средства группы наркотических анальгетиков имеют еще более серьезные побочные эффекты, ограничивающие их применение (Parada et al., 2016; Morland et al., 2019; Наумов и др., 2019). Поиск новых эффективных и безопасных лекарственных средств является актуальной задачей отечественной экспериментальной фармакологии (Середенин и др., 2013; Соломина и др., 2018; Таллерова и др., 2019). Создание принципиально новых анальгетических средств, способных управлять молекулярными механизмами генерации боли, невозможно без выяснения таргетной специфичности исследуемого препарата (Spasov et al., 2014; Beskhmelnitsyna et al., 2015). Установлено, что ключевыми компонентами болевого сигнала являются рецепторы и ионные каналы периферических терминалей и аксонов ноцицепторов (Basbaum et al., 2009). В качестве потенциальных мишеней новых анальгетиков рассматривают в том числе чувствительные ионные каналы, являющиеся рецепторами боли сенсорных нейронов - TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1) и ASIC3 (Acid-Sensing Ion Channel 3). Нейроны, в которых обнаружены TRPV1, играют роль интегратора стимулов, воспринимающих боль, и генератора болевых сигналов (Freichel,

Caterina et al., 2001; Levine et al., 2007; Szallasi, 2007). ASIC3 в нейронах периферической нервной системы выполняют роль детекторов кислотности клеток (Sluka, 2003; Yen, 2009) и интеграторов сигналов, определяющих развитие болевой реакции при воспалительном процессе (Deval, 2008). В зарубежной литературе есть сведения об изучении новых фармакологических веществ, способных взаимодействовать с различными типами кислото-чувствительных ионных каналов. В частности, лиганды, антагонисты TRPV1 различной природы A-425619 (Roberts and Connor, 2006), BCTC (Honore et al., 2005), хинозалиновый компонент 26 (Pomonis et al., 2003) и AMG9810 (Culshaw et al., 2006) снижают (на 30-70 %) чувствительность к воспалительной, травматической и термической боли, антагонист IBTU (Tang et al., 2007) эффективен в формалин-индуцируемой модели болевого поведения. Также активно разрабатываются модуляторы ASIC-каналов пептидной природы: тетрапептид FMRF-амид и подобные ему по структуре пептиды (Askwith et al., 2000; Catarsi et al., 2001; Deval et al., 2003; Yudin et al., 2003), динорфины (Catarsi et al., 2001), пептид MitTx из яда змеи Micrurus tener tener (Bohlen et al., 2011), пептид PcTxl (Escoubas et al., 2000), пептид APETx2 (Diochot et al., 2004; Karczewski et al., 2010) - и не пептидной, лигнаны. В последнее время отечественными учеными ведется поиск новых фармакологически активных веществ, модулирующих TRP-ионные каналы (Бесхмельницына и др., 2015; Nikolaev et al. 2017; Logashina et al., 2017; Logashina et al., 2019) и ASICs каналы (Osmakov et. al., 2017; 2018; 2019).

Степень разработанности темы исследования

В качестве перспективного источника потенциально новых анальгетиков рассматривают биологически активные вещества природного происхождения, оказывающие модулирующий эффект на чувствительные ионные каналы. В лаборатории нейрорецепторов и нейрорегуляторов ИБХ РАН, под руководством д. х. н. С.А. Козлова академика РАН Е.В. Гришина из яда морских анемон и растительного сырья впервые были выделены лиганды, способные специфически регулировать активность ксилото-чувствительных ионных каналов, являющихся

одновременно важными ноцицептивными рецепторами боли: TRPV1 и ASIC3. Из морской анемоны Heteractis crispa были выделены природные полипептидные модуляторы TRPV1, названные Analgesic Polypeptide Heteractis Crispa (APHC) (Andreev Y.A., et al., 2008). С использованием методов электрофизиологии, флуоресцентной спектроскопии и молекулярного моделирования было изучено действие полипептидов на rTRPV1. Установлен бимодальный механизм действия полипептидов, зависящий от силы активирующего стимула, - потенцирование ответов при слабой стимуляции и отсутствие эффекта / ингибирование ответов на сильный стимул или комбинацию стимулов. Методом молекулярного моделирования был установлен сайт связывания пептидов с наружным устьем канала между парой P-петель TRPV1 (Nikolaev M.V. et al., 2017).

Анализ пространственных моделей для APHC1 и APHC3 выявил структурные особенности полипептидов, определяющие их способность связываться с TRPV1. Полипептиды содержат по 2 положительно заряженных аминокислотных остатка на одной поверхности молекулы (для АРНС1 это Arg18 и Arg48, а для АРНС3 - Lys28 и Arg48) на одинаковом расстоянии ~18 А. Методами молекулярной биологии был получен гибридный пептид А13. В результате этого три положительно заряженных остатка у полипептида А13, выстраивались на одной поверхности в равносторонний треугольник, и такой пептид имел другой фармакологический профиль действия на TRPV1.

В экстракте нематоцистов морской анемоны Urticina grebelnyi был найден, а затем охарактеризован ингибитор ионного канала ASIC3 - полипептид Ugr 9-1 (Мг~3135,5 Да), который обладал ингибирующим действием на пиковую компоненту тока (IC50 = 10 мкМ) и постоянную компоненту тока ASIC3 (IC50=1,44 мкМ, максимальное ингибирование 48 %), не оказывая эффекта на остальные изоформы кислото-чувствительных каналов (Osmakov D.I. et al., 2013).

Из уксусного экстракта лекарственного растения чабрец Thymus armeniacus, был выделен растительный лигнан: 9,10-диизоцитриловый эфир эпифилловой кислоты (Мг~706,5 Да), который является первым природным

низкомолекулярным соединением, ингибирующим обе компоненты тока канала ASIC3. Пиковая компонента тока ингибируется полностью (IC50 = 353 мкМ), в то время как продолжительная постоянная компонента - на 45 % (IC50 ~ 234±53 мкМ) (Dubinnyi M.A. et al., 2012). Результаты исследований in vitro позволили предположить, что вышеперечисленные соединения могут быть перспективны для разработки новых анальгетиков.

Цель исследования

Изучить фармакологическую эффективность и безопасность потенциальных модуляторов ионных каналов TRPV1 и ASIC3, выявить соединения-лидеры как перспективные молекулы для разработки на их основе оригинальных анальгетических средств.

Задачи исследования

1. Исследовать анальгетическое действие новых модуляторов TRPV1 ионных каналов на моделях болевых реакций у животных, выявить соединение-лидер. Установить зависимость активности от химической структуры.

2. Исследовать анальгетическую и противовоспалительную активность новых модуляторов ASIC3 ионных каналов в тестах in vivo, выявить соединение-лидер.

3. Провести сравнительный анализ фармакодинамической активности соединений-лидеров с референс-препаратом в моделях хронической соматической боли.

4. Оценить безопасность и переносимость при однократном и хроническом применении, генотоксичность выявленных соединений-лидеров.

5. Изучить некоторые аспекты фармакокинетики выявленных соединений-лидеров.

Научная новизна

Впервые установлено наличие анальгетического эффекта у рекомбинантных полипептидов APHC1, APHC2, APHC3 - модуляторов TRPV1 -в экспериментах in vivo и выявлены закономерности связи между их химической структурой и фармакологической активностью.

Доказано наличие анальгетического эффекта у сконструированного по технологии «Drug design» синтетического полипептида А13, содержащего смешанный фармакофор модуляторов кислото-чувствительного ионного канала TRPV1.

Впервые экспериментально доказано наличие анальгетического эффекта у модуляторов кислото-чувствительных ионных каналов ASIC3 полипептида Ugr 9a-1 и севанола.

Впервые выявлено, что по фармакодинамическим показателям анальгетической активности модуляторы кислото-чувствительных ионных каналов, а именно, рекомбинантный полипептид APHC3 и низкомолекулярный севанол, имеют преимущества перед референсными лекарственными средствами (диклофенак, мелоксикам и ибупрофен).

Показано, что в APHC3 и севанол диапазоне доз 0,01 - 100 мг/кг и 1 - 500 мг/кг соответственно, не оказывают влияние на морфофункциональные показатели состояния экспериментальных животных в условиях острых и хронических экспериментов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Дополнены и проверены в эксперименте теоретические положения, обосновывающие перспективность использования кислото-чувствительных ионных каналов TRPV1 и ASIC3 ноцицептивных сенсорных нейронов в качестве молекулярных мишеней для создания анальгетических лекарственных средств нового поколения.

Результаты исследования расширяют представления о молекулярных основах функционирования болевого каскада и физиологической роли кислото-чувствительных ионных каналов как рецепторов боли в организме.

В результате выполнения диссертационной работы была впервые показана возможность создания анальгетических веществ на основе ядов морских анемон и чабрец. С использованием современных методологических подходов была изучена анальгетическая активность уникальных полипептидных соединений полученных из морской анемоны Heteractis crispa (APHC 1-3) и Urticina

grebelnyi (Urg 9-1), а также из чабрец Thymus armeniacus - 9,10-диизоцитриловый эфир эпифилловой кислоты (севанол). Исследованы риски развития побочных эффектов, характерных для различных групп анальгетиков. Был оценен комплексный профиль безопасности. Совокупность результатов проведенных исследований позволяет предложить новое высокоэффективное, безопасное анальгетическое средство APHC3 и севанол, модулирующих ионные каналы TRPV1 и ASIC3.

Исследование проведено в рамках государственного контракта № 13411.1008799.13.078 на тему: «Доклинические исследования лекарственного средства группы анальгетиков на основе рекомбинантных полипептидов специфичных к ванилоидным рецепторам (APCH3)» и № 14.N08.12.0152 «Доклинические исследования анальгетического лекарственного средства на основе ингибитора кислото-чувствительных каналов (севанол)».

Результаты диссертационного исследования используются в научно-исследовательской работе лаборатории биологических испытаний Филиала Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН (ФИБХ РАН) (г. Пущино) и лаборатории нейрорецепторов и нейрорегуляторов Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН (ИБХ РАН) (г. Москва). Отдельные фрагменты диссертации входят в учебный курс «Методы проведения испытаний по медицинской и экологической безопасности» и «Лабораторные животные в биомедицинских исследованиях» для магистрантов ФГБОУ ВО Пущинского государственного естественно-научного института.

Методология и методы исследования

Методология диссертационной работы основана на современных представлениях отечественных и зарубежных ученых о перспективности использования молекулярных мишеней для направленного поиска новых фармакологически активных веществ (Овчинников и др., 1990; Габибов и др., 2010; Ткачук 2014; Lingueglia and Lazdunski, 2015; Сорокина и др., 2019). Выбор методических подходов, использованных для проведения исследований, основан

на современных рекомендациях Минздрава России по доклиническому изучению новых лекарственных средств.

Исследование выполнено с соблюдением международных и российских требований для доклинических исследований на базе Лаборатории биологических испытаний Филиала Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова. Все проведенные эксперименты рассмотрены и одобрены институтской комиссией по гуманному обращению с животными (1АСиС). Результаты были проанализированы адекватными статистическими методами.

Положения, выносимые на защиту

1. 1. Модуляторы кислото-чувствительных ионных каналов, ТЯРУ1 и ASIC3, являются новым перспективным классом анальгетических средств.

2. В ряду полипептидов-лигандов кислото-чувствительных ионных каналов ТЯРУ1 существует закономерная связь между химической структурой и фармакологическим действием. Единичная замена в аминокислотной цепи может сопровождаться как изменением анальгетической активности, так и появлением новых фармакологических свойств молекулы.

3. Модуляторы кислото-чувствительных ионных каналов, рекомбинантный полипептид АРНС3 и полученный химическим синтезом севанол, по фармакодинамическим показателям анальгетической активности имеют преимущества перед референсными лекарственными средствами.

4. Рекомбинантный полипептид АРНС3 и полученный химическим синтезом севанол, при их введении животным, не проявляют токсического действия в условиях острых и хронических экспериментов.

5. По интегральным показателям фармакологической эффективности и токсичности рекомбинантный полипептид АРНС3 и химически синтезированный севанол имеют преимущества перед референсными препаратами и могут быть рекомендованы для дальнейшего исследования в качестве перспективных анальгетических лекарственных средств.

Степень достоверности и апробации результатов

Исследования выполнены с использованием национальных методических подходов по изучению фармакологической активности, изложенных в «Руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (ред. - А.Н. Миронов, 2012). Методология доклинических исследований проведена согласно ГОСТ 31883-2012, 330442014, 31881-2012 и Решению Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26 ноября 2019 г. N 202 «Об утверждении Руководства по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов". Использованы аутбредные животные SPF-статуса, полученные в «Питомнике лабораторных животных ФИБХ РАН» (г. Пущино), содержание животных осуществлялось согласно Руководству по содержанию лабораторных животных (Guide for Care and Use of Laboratory Animals», National Academy Press, Washington D.C., 2010) и требованиям AAALAC по работе с лабораторными животными. Оборудование, использованное в исследовании, было в технически исправном состоянии, проходило плановое сервисное обслуживание, калибровку и поверку. Для автоматизированных анализаторов использовали программу внешнего контроля качества, позволяющую оценить качество используемых реагентов, компетенции оператора и техническое состояние прибора. В исследовании использованы реактивы, имеющие регистрационные свидетельства РФ с актуальным сроком годности на момент проведения исследования. Полученные результаты могут считаться достоверными на уровне современных требований экспериментальной фармакологии.

Основные результаты работы доложены на XXI съезде Физиологического общества имени И.П. Павлова (Калуга, 2010); конференции «Современные проблемы биофизики сложных систем» (Воронеж, 2013), XXII съезде Физиологического общества имени И.П. Павлова (Волгоград, 2013), 17-й Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология -наука XXI века» (Пущино, 2013); конференции «Актуальные проблемы оценки

безопасности лекарственных средств» (Москва, 2015); XXVII зимней молодежной научной школе «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» (Москва, 2015), 19-й Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2015); XII научно-практической конференции «Биомедицина и биомоделирование» (Светлые горы, 2016); XXVIII зимней молодежной научной школе «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» (Москва, 2016); V съезде фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (Ярославль, 2018); 4-th Russian Conference on Medical Chemistry with International participants (Ekaterinburg: 2019).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 23 печатных работ, из них 18 - в изданиях, входящих в международные реферативные базы данных и системы цитирования Scopus, Web of Science в том 5 статей в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для опубликования основных научных результатов кандидатских и докторских диссертаций,. Получено 3 патента (RU) на изобретение.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационное исследование соответствует паспорту специальности 3.3.6-Фармакология, клиническая фармакология, включая следующие области исследования:

1. Поиск новых биологически активных фармакологических веществ, среди природных и впервые синтезированных соединений, продуктов биотехнологии, генной инженерии и других современных технологий на экспериментальных моделях патологических состояний.

2. Исследование зависимости «структура - активность» в различных классах химических веществ, проведение направленного синтеза и скрининга фармакологических веществ.

3. Экспериментальное (доклиническое) изучение безопасности

фармакологических веществ - токсикологические исследования, включающие изучение токсичности потенциальных лекарственных препаратов и их готовых лекарственных форм в условиях острых и хронических экспериментов на животных, а также оценка возможных специфических видов токсичности и проявление нежелательных побочных эффектов (мутагенность, эмбриотоксичность, тератогенность, влияние на репродуктивную функцию, аллергизирующее действие, иммунотоксичность и канцерогенность).

Объем и структура диссертации

Представленная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 7 глав результатов исследования, обсуждения результатов, выводов и списка литературы, содержащего 40 отечественных и 405 зарубежных источников. Диссертация изложена на 271 странице машинописного текста, содержит 40 таблиц и 54 рисунка.

Глава 1. Обзор литературы 1.1. Ионные каналы, участвующие в ноцицепции

Чувство боли — один из фундаментальных признаков физиологической реакции для большинства видов живой природы, включая человека. Физиологическая (острая) боль защищает физическое и психическое здоровье от вредных раздражителей. Хроническая и патологическая боль истощает и способствует болезненному состоянию. Несмотря на активные исследования на протяжении десятилетий, механизмы боли, особенно патологической, остаются в значительной степени неизученными, о чем свидетельствует рост числа пациентов с хроническими формами боли.

Болевые сигналы обнаруживаются специализированными сенсорными нейронами, испускающими нервные импульсы, кодирующие боль, в ответ на патологические раздражители. Многие из этих ноцицептивных нейронов снабжены различными специфическими ионными каналами, которые служат преобразователями боли. Эти ионные каналы расположены на периферических окончаниях нейронов задних корешков или тройничного ганглия, а также в сенсорных нейронах внутренних органов (Рисунок 1).

Альгогены действуют на нервные окончания ноцицептивного нейрона. Нервное окончание экспрессирует специфические ионные каналы ноцицепции, такие как АТФ-зависимый P2X3, каналы TRPV1- чувствительные к теплу/капсаицину, каналы TRPA1 - чувствительные к холоду/ окислительно -восстановительному потенциалу, кислото-чувствительные ионные каналы (ASIC). Активность преобразователей боли может быть усилена, что приведет к сенсибилизации нейронов, через метаботропные рецепторы различными классами модуляторов боли: нейропептидами, гормонами, классическими медиаторами, нейротрофилами, цитокинами и другими эндогенными мадиаторами. Преобразователи боли реагируют на различные химические или

физические раздражители (альгогены), активируя ионные каналы и вызывая деполяризацию нейронов, известную как генераторный потенциал.

Рисунок 1 - Химические и физические раздражители (альгогены), активирующие ионный канал ноцицепции, модулируют боль ^шаШШп, 2020)

1.2. Мишень для создания анальгетических препаратов

TRP (Transient Receptor Potential)

Каналы рецепторного потенциала TRP (Transient Receptor Potential), являются одним из самых больших семейств трансмембранных белков, которые способствуют преображению химических и физических сигналов внутренй и внешней среды в потенциал клеточной мембраны и в колебания внутриклеточного кальция (Ca2+). Структурная гомология трансмебранных белков TRP разделяет их на: TRPC (канонические), TRPV (ваниллоидные), TRPM (меластатиновые), TRPA (анкириновые), TRPP (полицистиновые), TRPML (муколипиновые) (Levine and Alessandri-Haber 2007).

Как сообщил Voets et al., 2004, в группе тарнсмембранных каналов TRP, находится TRPV1 - неселективный катионный канал. Который активируется при физическом воздействии, температурой более 43°C или изменением

внутриклеточной среды < 6,0. Может модулироваться многочисленными эндогенными и экзогенными раздражителями, медиаторами воспаления липидной природы, а также токсинами растений и животных. Впервые клонированный в 1997 г. из ганглиев дорсального корешка (DRG),сразу вызвал значительный интерес исследователей. Термосенсор и ключевой ноцицептор в организме млекопитающих: первая охарактеризованная молекулярная мишень, отвечающая за регуляцию температуры, альтернатива для разработки неопиодных анальгетических средств (Szallasi et а1., 2007).

В настоящее время изучена минимальная функциональная структура ТЯРУ1 в закрытом состоянии (Рисунок 2А), сочетание метода криоэлектронной микроскопии с технологией липидных нанодисков, позволило установить структуру канала (335-751 а.о.) в двухслойной липидной среде (Рисунок 2Б, В).

Структурные данные и направленный мутагенез (домена анкириновых повторов), было установлено, что кальмодулин (СаМ), классический белок-посредник, имеет тот же сайт связывания, что и аденозинтрифосфат (АТР). В результате электрофизиологического тестирования было показано, что АТР предотвращает тахифилаксию канала ТЯРУ1 при повторных воздействиях капсаицина, в то время как кальмодулин (СаМ) требуется для проявления (Szallasi et а!., 2007). Также была доказана сенсибилизирующая роль фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (Р1Р2), еще одного внутриклеточного модулятора ТЯРУ1 (Caterma, 1997; Szallasi et а!., 1999), связывающий центр расположен в ТЯР домене канала. Соотвественно АТР воздействует на напрямую, взаимодействуя с ТКРУ1-АКО в конкуренции с CaM, так и косвенно, регенерируя дефосфорилированный Р1Р2.

Рисунок 2 - Пространственная структура ионного канала TRPV1 (Гладких и др. 2021)

Примечание - А - ленточная диаграмма свободного канала в закрытом состоянии (PDB ID 3J5P), одна из четырех субъединиц выделена голубым; анкириновые повторы (L111-H358) - розовым; показаны боковые цепи аминокислотных остатков, образующих сайт связывания АТР, согласно данным рентгеноструктурного анализа (PDB ID 2PNN); Б, В -пространственная структура усеченного канала (Т335-Т751) в липидном нанодиске (PDB ID 5IRZ). Гомотетрамерный канал представлен в виде ленточной диаграммы, одна из субъединиц выделена красным. (Гладких и др. 2021)

На основе всей совокупности данных была предложена модель модуляции чувствительности TRPV1 с участием ARD. Согласно этой модели сенсибилизация канала происходит за счет связывания TRPV1-ARD с АТР при высокой концентрации этого сенсибилизатора и низкой внутриклеточной концентрации ионов кальция (в покоящихся клетках), после чего приток Ca2+ активирует CaM, который замещает АТР и переводит канал в инактивированное состояние (Winter et al., 1990). Как сообщили Caterina et al., 2000 и Davis et al., 2000 Гомотетрамерная структура TRPV1 состоит сз шести трансмембранных доменов ТМ1-ТМ6. Между доменами ТМ5 и ТМ6, сформирована парообразующая петля (P-loop), с N- и С-концевыми фрагментами. Таким образом четрые трансмембранные домена формируют пору, через которую могут проникать катионы и вода в липидный бислой (Caterina et al., 2000; Davis et al., 2000).

По данным Szolcsanyi et al., 2004; Jones et al., Wang and Wang, 2005, из трансмембранных доменов формируется пора изнутри ограниченой спиралью. Пора имеет верхние и нижние ворота, верхние ворота - селективный фильтрсформированный короткими неструктурированными сегментами на внеклеточной стороне канала. Нижние ворота - распологаются в пересекающихся спиралях собранных ближе к цитоплазме (Szolcsanyi et al., 2004; Jones et al., Wang and Wang, 2005).

На основании современных данных конформационных изменений доменных участков канала предложена уникальная модель термической активации канала TRPV1. Поровый домен с соседними петлями трансмембранных доменов (ТМ) модифицирует крупные температурно-зависимые конформационные переходы, а фрагменты одного мономера перемещаются с большой амплитудой, активируя пору канала при нагревании. Подобная активация эффективнее и надежнее, чем традиционная - полностью симметричная схема активации каналов. Как сообщил Keeble et al., 2005, на основании структуры домена, активация одной единицы через центр связывания позволяет активировать весь канал TRPV1. При этом для активации канала протонами, требуется активировать не менее четырех сайтов связывания (Keeble et al., 2005). С момента обнаружения в 1997 году были проведены многочисленные исследования по изучению фармакологической активности и функциональных возможностей TRPV1, однако было показано, что полученный фармакологический эффект трудно спрогнозировать и контролировать (Szabo et al., 2005). Важнейшим эффектом TRPV1 канала является наличие двух состояний сенсибилизированного и десенсибилизированного. Состояние функциональной активности канала зависит от многих факторов (Banvolgyi et al., 2005). Как сообщил Tsavaler et al., 2001 активность канал изменяется под воздействием дефосфорилирование с помощью фосфатаз и связывание с различными липидами, нейротрансмиттерами, пептидами или небольшими белками, хемокинами и цитокинами (Tsavaler et al., 2001). Разлияные факторы оказываю влияние на аффиность лигандов связывающихся с каналом, но и на

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Дьяченко Игорь Александрович, 2024 год

Список литературы

1 Амелин, А.В. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств [Электронный ресурс] / А.В. Амелин, А.В. Волчков, В.А. Дмитриев и др. / Под ред. Ю.Д. Игнатова, В.Г. Кукеса, В.И. Мазурова - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 256 с. - URL http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970415719.html (дата обращения: 12.02.2019).

2 Фокина, Н.М. НПВП: системное и локальное применение (выбор специалиста) / Н.М. Фокина и Е.Н. Дудник // Русский медицинский журнал -2013. - Т. 6. - С. 320-321.

3 Каратеев, А.Е. Модификация традиционных НПВП как метод повышения их безопасности и удобства применения / А.Е. Каратеев // Русский медицинский журнал. - 2015. - Т. 7. - С. 392-398.

4 Наумов, А.В. К вопросу безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов у пациентов с сердечно-сосудистым риском / А.В. Наумов, О.Н. Ткачева, Н.О. Ховасова // Терапевтический архив. - 2019. - Т. 91. - № 1. - С. 16-113.

5 Kruptisky, E.M. Overcoming opioid blockade from depot naltrexone (Prodetoxon) // E.M. Kruptisky, A.M. Burakov, M.V. Tsoy // Addiction. - 2007. - Vol. 102, № 7. - P. 1164-5.

6 Шимановский, Н.Л. Молекулярная и нанофармакология [Текст] / Н.Л. Шимановский, М.А. Епинетов, М.Я. Мельников - М. : ООО Издательская фирма "Физико-математическая литература", 2009. - 624 с.

7 Галенко-Ярошевский, П.А. Перспективы развития современной фармакологии в XXI веке [Книга] / П.А. Галенко-Ярошевский, В.В. Гацура. -Краснодар : ООО "Просвещение-Юг", 2011. - С. 163.

8 Каратеев, А. Е. Краткий курс истории НПВП / А.Е. Каратеев, Ю.П. Успенский, И.Г. Пахомова [и др.] // Научно-практическая ревматология. -2012. - Т. 50. - №3. - С. 101-116.

9 Петров, В.И. Фундаментальные и прикладные достижения ученых ВолгГМУ в области фармакологии [Текст] / В.И. Петров, А.А. Спасов, И.Н. Тюренков [и др.] // Актуальные проблемы стратегии развития Волгограда; под ред. В.С. Боровик. - 2012. - Городские вести.

10 Nasonov, E.L. Pharmacotherapy for rheumatoid arthritis: Russian and International [Text] // Rheumatology Science and Practice. - 2016. - № 54. - Vol. 5. - P. 557571.

11 Parada, L. Tolerability of the COX-1/COX-2 inhibitor lornoxicam in the treatment of acute and rheumatic pain / L. Parada, J.P. Marstein, A. Danilov // Pain Manag. -2016. - Vol. 6. - № 5. - P. 445-54.

12 Morland, R. Evolution of the national opioid crisis / R. Morland // Nursing. - 2019. - Vol. 49(5). - P. 51-56.

13 Наумов, А.В. Клинические возможности комплексного подхода в лечении рецидива [Текст] / А.В. Наумов, О.Н. Ткачева, Н.О. Ховасова // РМЖ «Медицинское обозрение». - 2019. - № 4. - Т. II. - С. 36-42.

14 Таллерова, А.В. Антидепрессивные свойства дипептидного миметика мозгового нейротрофического фактора ГСБ-106 в тесте Порсолта при внутрибрюшинном субхроническом и хроническом введении мышам / А.В. Таллерова, П.Ю. Поварнина, С.В. Минаев [и др.] // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2019. - № 4. - С. 24-27.

15 Соломина, А.С. Исследование влияния фабомотизола на поведенческие нарушения у потомства крыс, подвергнутых действию табачного дыма и этанола / А.С. Соломина, Е.Д. Шредер, Л.Г. Колик, А.Д. Дурнев // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2018. - №2. - С. 3-11.

16 Середенин, С.Б. Антидепрессивный эффект оригинального низкомолекулярного миметика BDNF, димерного дипептида ГСБ-106 [Текст] / С.Б. Середенин, Т.А. Воронина, Т.А. Гудашева [и др.] // Acta Naturae (русскоязычная версия). - 2013. - Т. 4. - № 19. - С. 116-120.

17 Kucheryavenko, A.F. Antiaggregant activity of a new benzimidazole derivative / A.F. Kucheryavenko, A.A. Spasov, V.I. Petrov, V.A. Anisimova // Bull Exp Biol

Med. - 2014. - Vol. 156. - № 6. - P. 796-8.

18 Spasov, A.A. Experimental study of the antiarrhythmic properties of zoniporide / A.A. Spasov, N.A. Gurova, A.S. Timofeeva, S.M. Sorokin // Eksp Klin Farmakol. - 2014. - Vol. 77. - № 6 - P. 13-7.

19 Beskhmelnitsyna, E.A. Ion channel TRPA1 is a promising therapeutic target for treatment of pain/ E.A. Beskhmelnitsyna, M.V. Korokin, T.V. Avtina [et al.] // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. - 2015. - V.1. - № 4 (6). - P. 21-24.

20 Basbaum, A.I. Cellular and molecular mechanisms of pain / A.I. Basbaum, D.M. Bautista, G. Scherrer, D. Julius // Cell. - 2009. - Vol. 139. - №2. - P. 267-84.

21 Freichel, M. Functional role of TRPC proteins in native systems: implications from knockout and knock-down studies / M. Freichel, R. Vennekens, J. Olausson, S. [et al.] // J. Physiol. - 2005. - Vol. 567. - P. 59-66.

22 Levine, J.D. TRP channels: targets for the relief of pain / J.D. Levine and N. Alessandri-Haber // Biochim Biophys Acta - 2007. - Vol. 1772. - P. 989-1003.

23 Caterina, M.J. The vanilloid receptor: a molecular gateway to the pain pathway / M.J. Caterina and D. Julius // Annu Rev Neurosci - 2001. - Vol. 24. - P. 487- 517.

24 Szallasi, A. The vanilloid receptor TRPV1: 10 years from channel cloning to antagonist proof-of-concept / A. Szallasi, D.N. Cortright, C.A. Blum [et al.] // Nat Rev Drug Discov. - 2007. - Vol. 6. - P. 357-372.

25 Yen, Y. T. Role of acid-sensing ion channel 3 in sub-acute-phase inflammation / Y. T. Yen, P. H. Tu, C.J. Chen [et al.] // Mol Pain. - 2009. - Vol. 5. - P. 1-7.

26 Sluka, K.A. Acid-sensing ion channels: A new target for pain and CNS diseases / K.A. Sluka, O.C. Winter, J.A. Wemmie // Curr Opin Drug Discov Devel. - 2009. -Vol. 12. - P. 693-704.

27 Deval, E. ASIC3, a sensor of acidic and primary inflammatory pain / E. Deval, J. Noel, N. Lay, A. Alloui [et al.] // Embo J. - 2008. - Vol. 27. - P. 3047-3055.

28 Roberts, L.A. TRPV1 antagonists as a potential treatment for hyperalgesia / L.A. Roberts and M. Connor // Recent Pat CNS Drug Discov. - 2006. - Vol. 1. - P. 6576.

29 Honore, P. A-425619 [1-isoquinolin-5-yl-3-(4-trifluoromethyl-benzyl)- urea], a novel transient receptor potential type V1 receptor antagonist, relieves pathophysiological pain associated with inflammation and tissue injury in rats / P. Honore, C.T. Wismer, J. Mikusa [et al.] // J Pharmacol Exp Ther. - 2005. - Vol. 314. - P. 410-421.

30 Pomonis, J.D. N-(4-Tertiarybutylphenyl)-4-(3-cholorphyridin-2-yl)tetrahydropyrazine -1(2H)-carbox-amide (BCTC), a novel, orally effective vanilloid receptor 1 antagonist with analgesic properties: II. in vivo characterization in rat models of inflammatory and neuropathic pain / J.D. Pomonis, J.E. Harrison, L. Mark [et al.] // J Pharmacol Exp Ther. - 2003. - Vol. 306. - P. 387-393.

31 Culshaw, A.J. Identification and biological characterization of 6-aryl-7-isopropylquinazolinones as novel TRPV1 antagonists that are effective in models of chronic pain / A.J. Culshaw, S. Bevan, M. Christiansen [et al.] // J Med Chem. -2006. Vol. 49. - P. 471-474.

32 Tang, L. Antinociceptive pharmacology of N-(4-chlorobenzyl)-N'-(4- hydroxy-3-iodo-5-methoxybenzyl) thiourea, a high-affinity competitive antagonist of the transient receptor potential vanilloid 1 receptor // L. Tang, Y. Chen, Z. Chen [et al.] // J Pharmacol Exp Ther. - 2007. - Vol. 321. - P. 791-798.

33 Askwith, C.C. Neuropeptide FF and FMRFamide potentiate acid-evoked currents from sensory neurons and proton-gated DEG/ENaC channels / C.C. Askwith, C. Cheng, M. Ikuma [et al.] // Neuron. - 2000. - Vol. 26. - P. 133-141.

34 Catarsi, S. Selective modulation of heteromeric ASIC proton-gated channels by neuropeptide FF // S. Catarsi, K. Babinski and P. Seguela // Neuropharmacology. -2001. - Vol. 41. - P. 592-600.

35 Deval, E. Effects of neuropeptide SF and related peptides on acid sensing ion channel 3 and sensory neuron excitability / E. Deval, A. Baron, E. Lingueglia [et al.] // Neuropharmacology. - 2003. - Vol. 44. - P. 662-671.

36 Yudin, Y.K. RFa-related peptides are algogenic: evidence in vitro and in vivo / Y.K. Yudin, Z.A. Tamarova, O.I. Ostrovskaya, L.L. Moroz, O.A. Krishtal // Eur. J Neurosci. - 2004. - Vol. 20. - № 5. - P. 1419-23.

37 Bohlen, C. J. A heteromeric Texas coral snake toxin targets acid-sensing ion channels to produce pain / C.J. Bohlen, A.T. Chesler, R. Sharif-Naeini [et al.] // Nature. - 2011. - Vol. 479. - P. 410-414.

38 Escoubas, P. Isolation of a tarantula toxin specific for a class of proton-gated Na+ channels / P. Escoubas, J.R. De Weille, A. Lecoq [et al.] // J Biol Chem. - 2000. -Vol. 275. - P. 25116-25121.

39 Diochot, S. A new sea anemone peptide, APETx2, inhibits ASIC3, a major acid-sensitive channel in sensory neurons / S. Diochot, A. Baron, L.D. Rash [et al.] // EMBO J. - 2004. - Vol. 23. - P. 1516-1525.

40 Karczewski, J. Reversal of acid-induced and inflammatory pain by the selective ASIC3 inhibitor, APETx2 / J. Karczewski, R.H. Spencer, V.M. Garsky [et al.] // Br J Pharmacol. - 2010. - Vol. 161. - P. 950-960.

41 Beskhmelnitsyna, E.A. Ion channel TRPA1 is a promising therapeutic target for treatment of pain/ E.A. Beskhmelnitsyna, M.V. Korokin, T.V. Avtina [et al.] // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. - 2015. - V.1. - № 4(6). - P. 21-24.

42 Logashina, Y.A. TRPA1 Channel as a Regulator of Neurogenic Inflammation and Pain: Structure, Function, Role in Pathophysiology, and Therapeutic Potential of Ligands / Y.A. Logashina, Y.V. Korolkova, S.A. Kozlov [et al.] // Biochemistry (Mosc). - 2019. - Vol. 84. - № 2. - P. 101-118.

43 Nikolaev, M.V. TRPV1 activation power can switch an action mode for its polypeptide ligands / M.V. Nikolaev, N.A. Dorofeeva, M.S. Komarova [et al.] // PLoS One. -2017. - Vol. 12. - № 5. - URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0177077 (дата обращения: 15.04.2019).

44 Logashina, Y.A. New Disulfide-Stabilized Fold Provides Sea Anemone Peptide to Exhibit Both Antimicrobial and TRPA1 Potentiating Properties / Y.A. Logashina, R.G. Solstad, K.S. Mineev [et al.] // Toxins (Basel). - 2017. - Vol. 9. - № 5. URL: https://www.mdpi.com/2072-6651/9/5/154/htm (дата обращения: 05.03.2019).

45 Osmakov, D.I. Endogenous Isoquinoline Alkaloids Agonists of Acid- Sensing Ion

Channel Type 3 / D.I. Osmakov, S.G. Koshelev, Y.A. Andreev [et al.] // Front Mol Neurosci. - 2017. - URL:

https: //www.frontiersin. org/articles/10.3389/fnmol .2017.00282/full (дата

обращения: 02.02.2019).

46 Osmakov, D. I. Proton-independent activation of acid-sensing ion channel 3 by an alkaloid, lindoldhamine, from Laurus nobilis / D.I. Osmakov, S.G. Koshelev, Y.A.Andreev [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2018. - Vol.175. - № 6. - P. 924-937.

47 Osmakov, D.I. Multiple Modulation of Acid-Sensing Ion Channel 1a by the Alkaloid Daurisoline / D.I. Osmakov, S.G. Koshelev, E.N. Lyukmanova [et al.] // Biomolecules. - 2019. - Aug 2;9(8). pii: E336. - URL: https://www.mdpi.com/2218- 273X/9/8/336 (дата обращения: 02.02.2019).

48 Andreev, Y.A. Analgesic compound from sea anemone Heteractis crispa is the first polypeptide inhibitor of vanilloid receptor 1 (TRPV1) / Y.A. Andreev, S.A. Kozlov, S.G. Koshelev [et al.] //J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283. - № 35. - P. 23914- 23921.

49 Osmakov, D.I. Sea anemone peptide with uncommon р-hairpin structure inhibits acid-sensing ion channel 3 (ASIC3) and reveals analgesic activity / D.I. Osmakov, S.A. Kozlov, Y.A. Andreev [et al.] // J Biol Chem. - 2013. - Vol. 288. - № 32.- P. 23116-27.

50 Dubinnyi, M.A. Lignan from thyme possesses inhibitory effect on ASIC3 channel current / M.A. Dubinnyi, D.I. Osmakov, S.G. Koshelev [et al.] // J Biol Chem. -2012. - Vol. 287. - № 39. - P. 32993-33000.

51 Овчинников, Ю.А. Химия жизни : избранные труды / Ю.А. Овчинников // М. : Наука, 1990. - С. 495.

52 Габибов, А.Г. Нейродегенеративные заболевания. Фундаментальные и прикладные аспекты. Часть III. Рассеянный склероз / А.Г. Габибов, О.О. Фаворова, О.Г. Кулакова и др.; под редакцией академика М.В. Угрюмова. — 2010. — 60 с.

53 Ткачук, В.А. Стволовые клетки и регенеративная медицина. — М. : Издательство МГУ, 2014. — 220 с.

54 Lingueglia, E. Acid-Sensing Ion Channels in the nervous system. Foreword/ E. Lingueglia, M. Lazdunski // Neuropharmacology. - 2015. doi:10.1016/j.neuropharm.2015.03.011.

55 Сорокина, А.В. Опыт проведения клинико-лабораторных исследований в доклинической оценке безопасности лекарств (часть 1: гематологические исследования) / А.В. Сорокина, С.В. Алексеева, Н.В. Еремина, А.Д. Дурнев // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. -2019. - Т.9. - № 3. - C. 197-206.

56 Котова, О.В. Проблема боли в современной неврологии [Текст] / О.В. Котова // Русский медицинский журнал. - 2013. - Т. 21. - № 16. Неврология. Психиатрия. - С. 840-843.

57 Briggs, A.M. Musculoskeletal health conditions represent a global threat to healthy aging: a Report for the 2015 World Health Organization World Report on ageing and health [Text] / A. M. Briggs, M. J. Cross, D. G. Hoy [et al.] // Gerontologist. -2016. - Vol. 56. - Suppl. 2. - P. 243-S255.

58 Wehling, M. Non-steroidal anti-inflammatory drug use in chronic pain conditions with special emphasis on the elderly and patients with relevant comorbidities: management and mitigation of risks and adverse effects [Text] / M. Wehling // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2014. - Vol. 70. - № 10. - P. 1159-1172.

59 Арбух, Д.М. Опиоидные анальгетики в терапии болевых синдромов (часть1) [Текст] / Д.М. Арбух, Г.Р. Абузарова, Г.С. Алексеева // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2017. - Т. 14. - № 3. - C. 58-67.

60 Жураховская, Д.В. Маркетинговый анализ фармацевтического рынка нестероидных противовоспалительных препаратов на региональном уровне 164 [Электронный ресурс] / Д.В. Жураховская, Е.Е. Лоскутова, И.А. Виноградова // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 2. -Режим доступа: https://science-education.ru/ru/article/view?id=12853 (дата обращения: 14.03.2019).

61 Tsuchiya, H. Dental anesthesia in the presence of inflammation: pharmacological mechanisms for the reduced efficacy of local anesthetics [Text] / H. Tsuchiya //

Int.J. Clin. Anesthesiol. - 2016. - Vol. 4. - № 3. - P. 1059.

62 George, G. Injectable local anesthetic agents for dental anesthesia [Text] / G. George, A. Morgan, J. Meechan, L. Petrie // Cochran Database of systemic review (Online). - 2018. - Vol. 7. - № 8.

63 Palermo, N.N. Selective neurotoxic action of capsaicin on glomerular C-type terminals in rat substantia gelatinosa / N.N. Palermo, H. K. Brown, D.L. Smith // Brain Res. - 1981. - V. 208. - P. 506-510.

64 O'Neill, J. Unravelling the mystery of capsaicin: a tool to understand and treat pain / J. O'Neill, C. Brock, A.E. Olesen [et al.] //Pharmacol. Rev. - 2012. - V. 64. - P. 939-971.

65 Zuurmond, A.M. Integration of efficacy, pharmacokinetic and safety assessment of interleukin-1 receptor antagonist in a preclinical model [Text]. / A.M. Zuurmond, A. Koudijs, B. van El, [et al.] // Regul Toxicol Pharmacol. - 2011. - Vol. 59.- № 3. - P 461-70.

66 Schwartzman, J.S. The eye-tracking of social stimuli in patients with Rett syndrome and autism spectrum disorders: a pilot study / J.S. Schwartzman, L. Velloso Rde, M.E. D'Antino, S. Santos S // Arq. Neuropsiquiatr. - 2015. - Vol. 73. - № 5. - P. 402-407.

67 Lee, H.Y. P2X receptor immunoreactivity in the male genital organs of the rat / H.Y. Lee, M. Bardini, G.Burnstock // Cell Tissue Res. - 2000. - Vol. 300. - № 2. -P. 321-30.

68 Кукушкин, М.Л. Роль 5-HT3 рецепторов в механизмах развития центрального болевого синдрома/ М.Л. Кукушкин и С.И. Игонькина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2003. — Т. 135. - №6. — С. 647-652.

69 Molliver, D.C. ASIC3, an acid-sensing ion channel, is expressed in metaboreceptive sensory neurons / D.C. Molliver, D.C. Immke, L. Fierr, M. Paré, F.L. Rice [et al.] // Mol. Pain. — 2005. — V. 1. — P. 35.

70 Nilius, B. Transient receptor potential cation channels in disease / B. Nilius, G. Owsianik, T. Voets, J.A. Peters. // Physiol. Rev. — 2007. — V. 87. - № 1. — P.

165- 217.

71 Колотилова, А.Б. Роль опиоидной системы в изменении болевой чувствительности, вызванном холодной и жаркой температурой окружающей среды / А.Б. Колотилова, Л.С. Гузеватых, Д.В. Валуйских, Т.Е. Емельянова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. — Т.145. - № 6.

— С. 652-655.

72 Terashvili, M. (+)-Morphine attenuates the (-)-morphine-produced conditioned place preference and the mu-opioid receptormediated dopamine increase in the posterior nucleus accumbens of the rat / M. Terashvili, H.E. Wu, E.T. Schwasinger, K.C. Hung, [et al.] // Eur. J. Pharmacol. — 2008. — V. 587. - № 1-3. — P. 147154.

73 Yamamoto, H. Pharmacological characterization of standard analgesics on mechanical allodynia in streptozotocin-induced diabetic rats / H. Yamamoto, Y. Shimoshige, T. Yamaji [et al.] // Neuropharmacol. — 2009. — V. 57. - № 4. — P. 403- 408.

74 Levine, J.D. and Alessandri-Haber, N. TRP channels: targets for the relief of pain / J.D. Levine and N. Alessandri-Haber // Biochim Biophys Acta. - 2007. - Vol. 1772. - P. 989-1003.

75 Voets, T. The principle of temperature-dependent gating in cold- and heat- sensitive TRP channels / T. Voets, G. Droogmans, U. Wissenbach [et al.] // Nature. - 2004. -Vol. 430. - P. 748-754.

76 Hardie, R.C. TRP channels and lipids: from Drosophila to mammalian physiology / R.C. Hardie // J. Physiol. - 2007. - Vol. 578. - P. 9-24.

77 Caterina, M.J. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway / M.J. Caterina, M.A. Schumacher, M. Tominaga [et al.] // Nature. - 1997.

- Vol. 389. - P. 816-824.

78 Szallasi, A. The cloned rat vanilloid receptor VR1 mediates both R-type binding and C-type calcium response in dorsal root ganglion neurons / A. Szallasi, P.M. Blumberg, L.L. Annicelli [et al.] // Mol. Pharmacol. - 1999. - Vol. 56. - P. 581587.

79 Winter, J. Cellular mechanism of action of resiniferatoxin: a potent sensory neuron excitotoxin / J. Winter, A. Dray, J.N. Wood, J.C. Yeats [et al.] // Brain Res. - 1990.

- Vol. 520. - P. 131-140.

80 Caterina, M.J. Impaired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor / M.J. Caterina, A. Leffler, A.B. Malmberg [et al.] // Science. -2000. - Vol. 288. - P. 306-313.

81 Davis, J.B. Vanilloid receptor-1 is essential for inflammatory thermal hyperalgesia / J.B. Davis, J.Gray, M.J. Gunthorpe [et al.] // Nature. - 2000. - Vol. 405. - P. 183187.

82 Szolcsanyi, J. Direct evidence for activation and desensitization of the capsaicin receptor by N-oleoyldopamine on TRPV1-transfected cell, line in gene deleted mice and in the rat / J. Szolcsanyi, Z. Sandor, G. Petho [et al.] // Neurosci Lett. -2004. - Vol. 361. - P. 155-158.

83 Jones, R.C., The mechanosensitivity of mouse colon afferent fibers and their sensitization by inflammatory mediators require transient receptor potential vanilloid 1 and acid-sensing ion channel 3 / R.C. Jones, L. Xu, G.F. Gebhart // J. Neurosci. - 2005. - Vol. 25. - P. 10981-10989.

84 Wang, L. and Wang, D.H. TRPV1 gene knockout impairs postischemic recovery in isolated perfused heart in mice / L. Wang, and D.H. Wang // Circulation. - 2005.

- Vol. 112. - P. 3617-3623.

85 Keeble, J. Involvement of transient receptor potential vanilloid 1 in the vascular and hyperalgesic components of joint inflammation / J. Keeble, F. Russell, B. Curtis [et al.] // Arthritis Rheum. - 2005. - Vol. 52. - P. 3248-3256.

86 Szabo, A. Role of transient receptor potential vanilloid 1 receptors in adjuvant-induced chronic arthritis: in vivo study using gene-deficient mice / A. Szabo, Z. Helyes, K. Sandor [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2005. - Vol. 314. - P. 111119.

87 Banvolgyi, A. Evidence for a novel protective role of the vanilloid TRPV1 receptor in a cutaneous contact allergic dermatitis model / A. Banvolgyi, L. Palinkas, T. Berki [et al.] // J. Neuroimmunol. - 2005. - Vol. 169. - P. 86-96.

88 Tsavaler, L. Trp8, a novel prostate specific gene, is up regulated in prostate cancer and other malignancies and shares high homology with transient receptor potential calcium channel proteins / L. Tsavaler, M.H. Shapero, S. Morkowski, R. Laus // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61. - P. 3760-3769.

89 Nilius, B. TRPV3: time to decipher a poorly understood family member! / B. Nilius, T. Bíró, G. Owsianik // J. Physiol. - 2014. - Vol. 592. - P.295-304.

90 McKemy, D.D. The molecular and cellular basis of cold sensation / D.D. McKemy // ACS Chem. Neurosci. - 2013. - Vol. 4. - P. 238-247.

91 Story, G.M. ANKTM1, a TRP-like channel expressed in nociceptive neurons, is activated by cold temperatures / G.M. Story, A.M. Peier, A.J. Reeve [et al.] // Cell.-2003.- Vol. 112. - № 6.- P. 819-829.

92 Tominaga, M. Molecular mechanisms of thermosensation / M. Tominaga // Nip. Yak. Zas. - 2004.- Vol. 124. - № 4.- P. 219-227.

93 Sawada, Y. Cold sensitivity of recombinant TRPA1 channels / Y. Sawada, H. Hosokawa, A. Hori [et al.] // Brain Res.- 2007.- Vol. 1160.- P. 39-46.

94 Kobayashi, K. Distinct expression of TRPM8, TRPA1, and TRPV1 mRNAs in rat primary afferent neurons with adelta/c-fibers and colocalization with trk receptors / K. Kobayashi, T. Fukuoka, K. Obata, [et al.] // J. Comp. Neurol. - 2005. - Vol. 493. - P. 596-606.

95 Levine, J.D. TRP channels: targets for the relief of pain / J.D. Levine and N. Alessandri-Haber // Biochim. Biophys. Acta. - 2007. - Vol. 1772. - P. 989-1003.

96 Ahern, G.P. Extracellular cations sensitize and gate capsaicin receptor TRPV1 modulating pain signaling / G. P. Ahern, I.M. Brooks, R.L. Miyares and X.B. Wang // J. Neurosci. - 2005. - Vol. 25. - P. 5109-5116.

97 Garcia-Martinez, C. Design and characterization of a noncompetitive antagonist of the transient receptor potential vanilloid subunit 1 channel with in vivo analgesic and anti-inflammatory activity / C. Garcia-Martinez, A. Fernandez-Carvajal, B. Valenzuela [et al.] // J. Pain. - 2006. - Vol. 7. - P. 735-746.

98 Jasti, J. Structure of acid-sensing ion channel 1 at 1.9 A resolution and low pH / J. Jasti, H. Furukawa, E. B. Gonzales and E. Gouaux // Nature. - 2007. - Vol. 449. -

P. 316-323.

99 Gonzales, E. B. Pore architecture and ion sites in acidsensing ion channels and P2X receptors / E.B. Gonzales, T. Kawate, E. Couaux // Nature. - 2009. - Vol. 460. - P. 599-604.

100 Wemmie, J. A. Acid-sensing ion channel 1 is localized in brain regions with high synaptic density and contributes to fear conditioning / J.A. Wemmie, C. C. Askwith, E. Lamani, [et al.] // J. Neurosci. - 2003. - Vol. 23. - P. 5496-5502.

101 Xiong, Z. G. Neuroprotection in ischemia: blocking calcium-permeable acid-sensing ion channels / Z.G. Xiong, X.M. Zhu, X.P. Chu, [et al.] // Cell. - 2004. -Vol. 118. - P. 687-698.

102 Sherwood, T. W. Heteromeric acidsensing ion channels (ASICs) composed of ASIC2b and ASIC1a display novel channel properties and contribute to acidosis-induced neuronal death / T.W. Sherwood, K.G. Lee, M.G. Gormley, C.C. Askwith // J. Neurosci. - 2011. - Vol. 31. - P. 9723-9734.

103 Chu, X. P. Subunit-dependent high-affinity zinc inhibition of acid-sensing ion channels / X.P. Chu, J.A. Wemmie, W.Z. Wang, [et al.] // J. Neurosci. - 2004. -Vol. 24. - P. 8678-8689.

104 Hesselager, M. pH Dependency and desensitization kinetics of heterologously expressed combinations of acid-sensing ion channel subunits / M. Hesselager, D.B. Timmermann, P.K. Ahring // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 11006-11015.

105 Allen, N. J. Modulation of ASIC channels in rat cerebellar Purkinje neurons by ischaemia-related signals / N.J. Allen, D. Attwell // J. Physiol. - 2002. - Vol. 543. -P. 521-529.

106 Wu, L.J. Characterization of acid-sensing ion channels in dorsal horn neurons of rat spinal cord / L.J. Wu, B. Duan, Y.D. Mei, [et al.] //J. Biol Chem. - 2004. Vol. 279. - P. 43716-43724.

107 Chu, X. P. ASIC1a-specific modulation of acid-sensing ion channels in mouse cortical neurons by redox reagents / X.P. Chu, N. Close, J.A. Saugstad, Z.G. Xiong // J. Neurosci. - 2006. - Vol. 26. - P. 5329-5339.

108 Baron, A. Acid sensing ion channels in dorsal spinal cord neurons / A. Baron, N.

Voilley, M. Lazdunski, E. Lingueglia // J. Neurosci. - 2008. - Vol. 28. - P.1498-1508.

109 lAskwith, C. C. Acidsensing ion channel 2 (ASIC2) modulates ASIC1 H+-activated currents in hippocampal neurons / C.C. Askwith, J.A. Wemmie, M.P. Price, [et al.] // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 18296-18305.

110 Jiang, Q. Characterization of acid-sensing ion channels in medium spiny neurons of mouse striatum / Q. Jiang, M.H. Li, C.J. Papasian, D. Branigan, [et al.] // Neuroscience. - 2004. - Vol. 162. - P. 55-66.

111 Lingueglia, E. Acid-sensing ion channels in sensory perception / E. Lingueglia // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282. - P. 17325-17329.

112 Wu, L.J. Characterization of acid-sensing ion channels in dorsal horn neurons of rat spinal cord / L.J. Wu, B. Duan, Y.D. Mei [et al.] // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 43716-43724.

113 Waldmann, R., Molecular cloning of a non-inactivating proton-gated Na+ channel specific for sensory neurons / R. Waldmann, F. Bassilana, J. de Weille [et al.] // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272. - P. 20975-20978.

114 Lin, Y.W. Identification and characterization of a subset of mouse sensory neurons that express acidsensing ion channel 3 / Y.W. Lin, M.Y. Min, C.C. Lin [et al.] // Neuroscience. - 2008. - Vol. 151. - P. 544-557.

115 Benson, C.J. Heteromultimers of DEG/ENaC subunits form H+-gated channels in mouse sensory neurons / C.J. Benson, J.Xie, J.A. Wemmie, [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2002. - Vol. 99. - P. 2338-2343.

116 Deval, E. ASIC2bdependent regulation of ASIC3, an essential acid-sensing ion channel subunit in sensory neurons via the partner protein PICK-1 / E. Deval, M. Salinas, A. Baron [et al.] // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 19531-19539.

117 Hattori, T. ASIC2a and ASIC3 heteromultimerize to form pH-sensitive channels in mouse cardiac dorsal root ganglia neurons / T. Hattori, J. Chen, A.M. Harding, [et al.] // Circ. Res. - 2009. - Vol. 105. - P. 279-286.

118 Immke, D. C. Lactate enhances the acid-sensing Na+ channel on ischemia- sensing neurons / D.C. Immke, E.W. McCleskey // Nat. Neurosci. - 2001. - Vol. 4. - P.

869-870.

119 Price, M. P. The DRASIC cation channel contributes to the detection of cutaneous touch and acid stimuli in mice / M.P. Price, S.L. Mcllwrath, J. Xie, [et al.] // Neuron. - 2001. - Vol. 32. - P. 1071-1083.

120 Molliver, D. C. ASIC3, an acid-sensing ion channel, is expressed in metaboreceptive sensory neurons / D.C. Molliver, D.C. Immke, L. Fierro, [et al.] // Mol. Pain. - 2005. - Vol. 1. - P. 35.

121 Sluka, K.A. ASIC3 in muscle mediates mechanical, but not heat, hyperalgesia associated with muscle inflammation / K.A. Sluka, R. Radhakrishnan, C.J. Benson [et al.] // Pain. - 2007. - Vol. 129. - P. 102-112.

122 Ikeuchi, M. Acid-sensing ion channel 3 expression in mouse knee joint afferents and effects of carrageenan-induced arthritis / M. Ikeuchi, S.J. Kolker, K.A. Sluka // J. Pain. - 2009. - Vol. 10. - P. 336-342.

123 Lingueglia, E. Acid-sensing ion channels in sensory perception / E. Lingueglia // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282. - P. 17325-17329.

124 Borzan, J. A role for acid-sensing ion channel 3, but not acid-sensing ion channel 2, in sensing dynamic mechanical stimuli / J. Borzan, C. Zhao, R. A. Meyer, S.N. Raja // Anesthesiology. - 2010. - Vol. 113. - P. 647-654.

125 Drew, L. J. Acid-sensing ion channels ASIC2 and ASIC3 do not contribute to mechanically activated currents in mammalian sensory neurones / L.J. Drew, D.K. Rohrer, M.P. Price [et al.] // J. Physiol. - 2004. - Vol. 556. - P. 691-710.

126 Hildebrand, M. S. Characterisation of DRASIC in the mouse inner ear / M.S. Hildebrand, M.G. de Silva, T. Klockars, [et al.] // Hear. Res. - 2004. - Vol. 190. -P. 149-160.

127 Jones, R. C. The mechanosensitivity of mouse colon afferent fibers and their sensitization by inflammatory mediators require transient receptor potential vanilloid 1 and acid-sensing ion channel 3 / R.C. Jones, L. Xu, G. F. Gebhart // J. Neurosci. - 2005. - Vol. 25. - P. 10981-10989.

128 Page, A.J. Different contributions of ASIC channels 1a, 2, and 3 in gastrointestinal mechanosensory function / A.J. Page, S.M. Brierley, C. M. Martin, M.P. Price, [et

al.] // Gut. - 2005.- Vol. 54. - P. 1408-1415.

129 Yu, Y. A nonproton ligand sensor in the acid-sensing ion channel / Y. Yu, Z. Chen, W. G. Li, H. Cao [et al.] // Neuron. - 2010. - Vol. 68. - P. 61-72.

130 Huang, S. J. Increase of insulin sensitivity and reversal of age-dependent glucose intolerance with inhibition of ASIC3 / S.J. Huang, W.S. Yang, Y. W. Lin [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2008. - Vol. 371. - P. 729-734.

131 Tan, Z. Y. Acid-sensing ion channels contribute to transduction of extracellular acidosis in rat carotid body glomus cells / Z. Y. Tan, Y. Lu, C.A. Whiteis, [et al.] // Circ. Res. - 2007. - Vol. 101. - P. 1009-1019.

132 Su, X. Interregulation of proton-gated Na(+) channel 3 and cystic fibrosis transmembrane conductance regulator / X. Su, Q. Li, K. Shrestha, E. Cormet-Boyaka [et al.] // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281. - P. 36960-36968.

133 Akiba, Y. CO2 chemosensing in rat oesophagus / Y. Akiba, M. Mizumori, M. Kuo [et al.] // Gut. - 2008. - Vol. 57. - P. 1654-1664.

134 Barnes, C. Accuracy of quantum sensors measuring yield photon flux and photosynthetic photon flux / C. Barnes, T. Tibbitts, J. Sager [et al.] // HortScience. - 1993. - Vol. 28. - P. 1197-1200.

135 Ettaiche, M. Acid-sensing ion channel 3 in retinal function and survival / M. Ettaiche, E. Deval, S. Pagnotta, [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2009. -Vol. 50. - P. 2417-2426.

136 Mercado, F. Acid-sensing ionic channels in the rat vestibular endorgans and ganglia / F. Mercado, I.A. Lopez, D. Acuna [et al.] // J. Neurophysiol. - 2006. - Vol. 96. -P. 1615-1624.

137 Meng, Q. Y. Distribution of acidsensing ion channel 3 in the rat hypothalamus / Q.Y. Meng, W. Wang, X. N. Chen [et al.] // Neuroscience. - 2009. - Vol. 159. - P. 1126-1134.

138 Chen, C. H. Acid-sensing ion channels in neurones of the rat suprachiasmatic nucleus / C.H. Chen, Y.T. Hsu, C.C. Chen, R.C. Huang // J. Physiol. - 2009. - Vol. 587. - P. 1727-1737.

139 Benson, C.J. Acid-evoked currents in cardiac sensory neurons: A possible mediator

of myocardial ischemic sensation / C.J. Benson, S. P. Eckert, and E.W. McCleskey // Circ Res. - 1999. - Vol. 84. - P. 921-928.

140 Xiong, Z. G. Neuroprotection in ischemia: blocking calcium-permeable acid-sensing ion channels / Z.G. Xiong, X.M. Zhu, X.P. Chu [et al.] // Cell - 2004. -Vol. 118. - P. 687-698.

141 Wemmie, J. A. Acid-sensing ion channels: advances, questions and therapeutic opportunities / J.A. Wemmie, M.P. Price, M.J. Welsh // Trends. Neurosci. - 2006. -Vol. 29. - P. 578-586.

142 Mamet, J. Proinflammatory mediators, stimulators of sensory neuron excitability via the expression of acid-sensing ion channels / J. Mamet, A. Baron, M. Lazdunski, N. Voilley // J. Neurosci. - 2002. - Vol. 22. - P. 10662-10670.

143 Deval, E. ASIC3, a sensor of acidic and primary inflammatory pain / E. Deval, J. Noel, N. Lay [et al.] // Embo. J. - 2008. - Vol. 27. - P. 3047-3055.

144 Андреев, Я.А. Боль, воспаление и другие неприятности: обратная сторона ощущений / Я.А. Андреев, Ю.А. Логашина, К.И. Лубова [и др.] // Природа. -2016. - Т.12. - С. 3-9.

145 Sluka, K. A. Chronic hyperalgesia induced by repeated acid injections in muscle is abolished by the loss of ASIC3, but not ASIC1 / K.A. Sluka, M. P. Price, N. Breese [et al.] // Pain. - 2003. - Vol. 106. - P. 229-239.

146 Yagi, J. Sustained currents through ASIC3 ion channels at the modest pH changes that occur during myocardial ischemia / J. Yagi, H.N. Wenk, L. Naves [et al.] Circ Res. - 2006. - Vol. 99. - P. 501-509.

147 Anangi, R. Functional expression in Escherichia coli of the disulfide-rich sea anemone peptide APETx2, a potent blocker of acid-sensing ion channel 3 / R. Anangi, L.D. Rash, M. Mobli, G.F. King // Mar. Drugs. - 2012. - Vol. 10. - P. 1605-1618.

148 Sutherland, S. P. Acid-sensing ion channel 3 matches the acid-gated current in cardiac ischemia-sensing neurons / S. P. Sutherland, C.J. Benson, J. P. Adelman, E.W. McCleskey // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol. 98. - P. 711-716.

149 Benson, C.J. Toward an understanding of the molecules that sense myocardial

ischemia / C.J. Benson, S.P. Sutherland // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2001. - Vol. 940. - P. 96-109.

150 Page, A.J. Acid sensing ion channels 2 and 3 are required for inhibition of visceral nociceptors by benzamil / A.J. Page, S.M. Brierley, C.M. Martin [et al.] // Pain. -

2007. - Vol. 133. - P. 150-160.

151 Jahr, H. Identification of acid-sensing ion channels in bone / H. Jahr, M. van Driel, G.J. van Osch [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - Vol. 337. - P. 349-354.

152 Ikeuchi, M. Role of ASIC3 in the primary and secondary hyperalgesia produced by joint inflammation in mice / M. Ikeuchi, S.J. Kolker, L.A. Burnes [et al.] // Pain. -

2008. - Vol. 137. - P. 662-669.

153 Yuan, F.L. Acid-sensing ion channels 3: apotential therapeutic target for pain treatment in arthritis / F.L. Yuan, F.H. Chen, W.G. Lu, X. Li // Mol. Biol. Rep. -2010. - Vol. 37. - P. 3233-3238.

154 Bevan, S. Capsazepine: a competitive antagonist of the sensory neurone excitant capsaicin / S. Bevan, S. Hothi, G. Hughes, [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 1992. -Vol. 107. - P. 544-552.

155 Philyppov, I.B. Modulation of TRPV1-dependent contractility of normal and diabetic bladder smooth muscle by analgesic toxins from sea anemone Heteractis crispa / I.B. Philyppov, O.N. Paduraru, Y.A. Andreev [et al.] // Life Sci. - 2012. Vol. 91. - P. 912-920.

156 Walker, K.M. The VR1 antagonist capsazepine reverses mechanical hyperalgesia in models of inflammatory and neuropathic pain / K.W. Walker, L. Urban, S. J. Medhurst [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2003. - Vol. 304. - P. 56-62.

157 Szallasi, A. Vanilloid receptor TRPV1 antagonists as the next generation of painkillers. Are we putting the cart before the horse? / A. Szallasi, G. Appendino // J. Med. Chem. - 2004. - Vol. 47. - P. 2717-2723.

158 Immke, D.C. The TRPV1 receptor and nociception / D.C. Immke, N.R. Gavva // Semin. Cell. Dev. Biol. - 2006. - Vol. 17. - P. 582-591.

159 Ghilardi, J.R. Selective blockade of the capsaicin receptor TRPV1 attenuates bone

cancer pain / J.R. Ghilardi, H. Rohrich, T.H. Lindsay [et al.] // J. Neurosci. - 2005. - Vol. 25. - P. 3126-3131.

160 Gavva, N.R. Body-temperature maintenance as the predominant function of the vanilloid receptor TRPV1 / N. R. Gavva // Trends. Pharmacol. Sci. - 2008. - Vol. 29. - P. 550-557.

161 Iida, T. Attenuated fever response in mice lacking TRPV1 / T. Iida, I. Shimizu, M. L. Nealen [et al.] // Neurosci. Lett. - 2005. - Vol. 378. - P. 28-33.

162 Szelenyi, Z. Daily body temperature rhythm and heat tolerance in TRPV1 knockout and capsaicin pretreated mice / Z. Szelenyi, Z. Hummel, J. Szolcsanyi, J.B. Davis // Eur. J. Neurosci. - 2004. - Vol. 19. - P. 1421-1424.

163 Gavva, N.R. The vanilloid receptor TRPV1 is tonically activated in vivo and involved in body temperature regulation / N.R. Gavva, A.W. Bannon, S. Surapaneni [et al.] // J. Neurosci. - 2007. - Vol. 27. - P. 3366-3374.

164 Gavva, N.R. Repeated administration of vanilloid receptor TRPV1 antagonists attenuates hyperthermia elicited by TRPV1 blockade / N. R. Gavva, A.W. Bannon, D.N. Hovland [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2007. - Vol. 323. - P. 128- 137.

165 Gavva, N.R. Pharmacological blockade of the vanilloid receptor TRPV1 elicits marked hyperthermia in humans / N.R. Gavva, J. J. Treanor, A. Garami [et al.] // Pain. - 2008. - Vol. 136. - P. 202-210.

166 Karai, L. Deletion of vanilloid receptor 1-expressing primary afferent neurons for pain control / L. Karai, D.C. Brown, A.J. Mannes [et al.] // J. Clin. Invest. - 2004. -Vol. 113. - P. 1344-1352.

167 Transdermal therapeutic device and method with capsaicin and capsaicin analogs // Patent US 6239180. 1995 / Wendye R. Robbins.

168 Capsaicin gel // Patent US 5178879A. 1992. / Adekunle M., Flowers J. J.

169 Lipsopheres for controlled delivery of substances // Patent US 5188837. 1989 // Abraham J. Domb.

170 Pharmaceutical products providing enhanced analgesia // Patent US 4599342. 1984 / Thomas R. LaHann.

171 Method of producing analgesia // Patent US4313958. 1980 / Thomas R. LaHann.

172 Khalid, S. Transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) antagonism in patients with refractory chronic cough: a double-blind randomized controlled trial / S. Khalid, R. Murdoch, A. Newlands, K. Smart, A. Kelsall, K. Holt, R. Dockry, A. Woodcock, J. A. Smith // J. Allergy Clin. Immunol. - 2014. - V. 134. - № 1. - P. 56- 62.

173 Yoonji Lee, Y. Transient Receptor Potential Vanilloid Type 1 Antagonists: A Patent Review (2011 - 2014) / Y.Lee, S. Hong, M. Cui, P. K. Sharma, J. Lee, S. Choi // Expert. Opin. Ther. Pat. - 2015. - V. 25. - № 3. - P. 291-318.

174 Composition of resiniferatoxin and analogues thereof to cause sensory afferent C-Fiber and thermoregulatory desensitization // Patent US 5290816.1988 / Peter M. Blumberg.

175 Therapeutic method with capsaicin and capasicin analogs // Patent US 6248788. 1996 / Wendye R. RobbinsPeter S. StaatsMarco Pappagallo.

176 Administration of capsaicinoid // Patent JP 2016047822. 2002 // П -yjv к • / ■^-^-,Burch R., У — К • t— • t—, Carter R. B., УУ • y^—, Lazar J.

177 Injectable resiniferatoxin // Patent US 2017266139. 2002 / Burch R.M., Carter R.B., Lazar J.D.

178 Производные хиназолина, полезные в качестве ванилоидных антагонистов // Патент 2006146632/04, 08.06.2005. Бюл. № 22. / Риттчи Т. ft(GB), Калшо Э.Д. (GB), Брейн K.T.(GB) [и др.].

179 Агонисты TRPV1, содержащие их препараты и их применение // Патент RU 2007103344/04. 2005. Бюл. № 2. / Мораццони П. (IT), Рива А. (IT), Фонтанана Г. (IT), Аппендиони Д. (IT), Ди Марцо В. (IT)

180 Low-concentration capsaicin patch and methods for treating neuropathic pain // Patent US 2011182972. 2005. / Bley K.R.

181 Trpv1 antagonists // Patent EP 2352726. 2008. / Gomtsyan A.R., Voight E.A., Bayburt E.K. [et al.].

182 Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists // Patent EP 2387440. 2009. / Chen W., Kim H.-Y., Liang J. [et al.].

183 Патент № 2637215 Российская Федерация, МПК B02C 19/16 (2006.01), B02C 17/00 (2006.01). Вибрационная мельница : № 2017105030 : заявл. 15.02.2017 : опубл. 01.12.2017/ Артеменко К. И., Богданов Н. Э. ; заявитель БГТУ. - 4 с. : ил. - Текст : непосредственный.

184 Патент № 2638963 Российская Федерация, МПК C08L 95/00 (2006.01), C04B 26/26 (2006.01). Концентрированное полимербитумное вяжущее для «сухого» ввода и способ его получения: № 2017101011: заявл. 12.01.2017: опубл. 19.12.2017 / Белкин С. Г., Дьяченко А. У. - 7 с.: ил. - Текст: непосредственный.

185 Антагонисты TRPV1, включающие дигидроксигруппу в качестве заместителя, и их применение // Патент RU 2014101255. 2012. Бюл. № 21. / Тафесс Л. (US), Андо Ш. (JP), Куросе Н. (JP).

186 Payne, C.K. Intravesical resiniferatoxin for the treatment of interstitial cystitis: a randomized, double-blind, placebo controlled trial / C.K. Payne, P.G. Mosbaugh, J.B. Forrest [et al.] // J. Urol. - 2005. - Vol. 173. - P. 1590-1594.

187 Lazzeri, M. Intravesical infusion of resiniferatoxin by a temporary in situ drug delivery system to treat interstitial cystitis: a pilot study / M. Lazzeri, M. Spinelli, P. Beneforti [et al.] // Eur. Urol. - 2004. - Vol. 45. - P. 98-102.

188 Voilley, N. Nonsteroid antiinflammatory drugs inhibit both the activity and the inflammationinduced expression of acidsensing ion channels in nociceptors / N. Voilley, J. de Weille, J. Mamet, M. Lazdunski // J. Neurosci. - 2001. - Vol. 21. - P. 8026-8033.

189 Dorofeeva, N.A. Mechanisms of nonsteroid antiinflammatory drugs action on ASICs expressed in hippocampal interneurons / N.A. Dorofeeva, O.I. Barygin, A. Staruschenko [et al.] // J. Neurochem. - 2008. - Vol.106. - P. 429-441.

190 Diochot, S. Peptides inhibitors of acid-sensing ion channels / S. Diochot, M. Salinas, A. Baron, P. Escoubas, M. Lazdunski // Toxicon. - 2007. - Vol. 49. - № 2. - P. 271-284.

191 Lin, S. Evidence for the involvement of ASIC3 in sensory mechanotransduction in proprioceptors / S.Lin, Y.Cheng, R. Banks [et al.] / Nat. Commun. - 2016 - Vol. 7.

- P. 11460.

192 Nedergaard, M. Acid-induced death in neurons and glia / M. Nedergaard, S.A. Goldman, S. Desai, W.A. Pulsinelli // J. Neurosci. - 1991. - Vol.11. - P. 24892497.

193 Xu, T. L. Dynamic regulation of acid-sensing ion channels by extracellular and intracellular modulators / T.L. Xu, Z.G. Xiong // Curr. Med. Chem. - 2007. - Vol. 14. - P. 1753-1763.

194 Siesjo, B. K. Ischemic brain damage: focus on lipids and lipid mediators / B.K. Siesjo, K. Katsura // Adv. Exp. Med. Biol. - 1992. - Vol. 318. - P. 41-56.

195 Farooqui, A. A. Phospholipase A2-generated lipid mediators in the brain: the good, the bad, and the ugly / A.A. Farooqui, L.A. Horrocks // Neuroscientist. - 2006. -Vol. 12. - P. 245-260.

196 Marra, S. Non-acidic activation of pain-related Acid-Sensing Ion Channel 3 by lipids / S. Marra, R. Ferru-Clement, V. Breuil, A. Delaunay, et al. // J. E. EMBO. -2016. - Vol. 15. - №. 35. - P. 414-28.

197 Sherwood, T. W. Structure and activity of the acid-sensing ion channels / Sherwood T.W., Frey E.N., Askwith C.C. // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. - 2012. - Vol. 1. -№ 303. - P. 699-710.

198 McCarthy, C.A. PcTx1 affords neuroprotection in a conscious model of stroke in hypertensive rats via selective inhibition of ASIC1a / McCarthy C.A., Rash L.D., Chassagnon I.R., King G.F., Widdop R.E. / Neuropharmacology. - 2015. - Vol.99.

- P. 650-657.

199 Chen, X. Interaction of acid-sensing ion channel (ASIC) 1 with the tarantula toxin psalmotoxin 1 is state dependent / X. Chen, H. Kalbacher, S. Grunder // J. Gen. Physiol. - 2006. - Vol. 127. - P. 267-276.

200 Chen, X. The tarantula toxin psalmotoxin 1 inhibits acid-sensing ion channel (ASIC) 1a by increasing its apparent H+ affinity / X. Chen, H. Kalbacher, S. Grunder // J. Gen. Physiol. - 2002. - Vol. 126. - P.71-79.

201 Blanchard, M.G. Inhibition of voltage-gated Na(+) currents in sensory neurones by the sea anemone toxin APETx2 / M.G. Blanchard, L.D. Rash, S. Kellenberger // Br.

J. Pharmacol. - 2012. - Vol. 165. - № 7. - P. 2167-2177.

202 Chagot, B. Solution structure of APETx2, a specific peptide inhibitor of ASIC3 proton-gated channels / B. Chagot, P. Escoubas, S. Diochot [et al.] // Protein. Sci. -2005. - Vol. 14. - P. 2003-2010.

203 Jensen, J. E. Understanding the molecular basis of toxin promiscuity: the analgesic sea anemone peptide APETx2 interacts with acid-sensing ion channel 3 and hERG channels via overlapping pharmacophores / Jensen J.E., Cristofori-Armstrong B., Anangi R., Rosengren K.J., et al., // J. Med. Chem. - 2014. - Vol. 13. - № 57(21). - P. 9195-9203.

204 Laustsen, A. H. Unveiling the nature of black mamba (Dendroaspis polylepis) venom through venomics and antivenom immunoprofiling: Identification of key toxin targets for antivenom development / Laustsen A.H., Lomonte B., Lohse B., Fernández J., Gutiérrez J.M. // J. Proteomics. - 2015. - Vol. 24. - № 119. - P. 126142.

205 Бондаренко, Д. А. IN VIVO модели для изучения анальгетической активности / Д.А. Бондаренко, И.А. Дьяченко, Д.И. Скобцов [и др.] // Биомедицина. -2011. - № 2. - С. 84-95.

206 http: //www. fda. gov/AnimalVeterinary

207 Рекомбинантная плазмидная ДНК pER-APHC3, кодирующая гибридный белок, способный к автокаталитическому расщеплению с образованием APHC3, штамм Eschrichia coli C3030/pER- АРНС3 продуцент указанных белков и способ получения рекомбинантного APHC3 // Патент РФ № 2619170. 2015. Бюл. № 14 / Есипов Р.С., Макаров Д.А., Степаненко В.Н. [и др.].

208 Способ получения рекомбинантного анальгетического пептида // Патент РФ № 2013150712/10. 2013. Бюл. № 14. / Есипов Р.С., Степаненко В.Н., Василевский А.А. [и др.] Опытно-промышленный регламент на производство лекарственного средства «Пептальгин-Б1», рекомбинантный анальгетик APHC3, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3 мг // ОПР 02699487-25-15 // Есипов Р.С., Муравьёва Т.И., Степаненко В.Н. [и др.]

209 Лигнан, обладающий анальгетическим действием // Патент России №2012126841/15. 2012. Бюл. №25. / Козлов С.А., Осмаков Д.И., Андреев Я.А. [и др.]

210 Способ получения лигнана, обладающего анальгетическим действием // Патент России № 2019102555. 2019. Бюл. № 25. / Кублицкий В. С., Белозерова О. А., Дейгин В.И., [и др.]

211 Полипептид актинии обладающий анальгетическим действием // Патент России 2008112846/13. 2008. Бюл. 27. / Козлов С.А., Андреев Я.А., Кошелев С.Г. [и др.].

212 Анальгетический пептид из морской анемоны URTICINA GREBELNYI // Патент России 2013113891/10. 2013. // Козлов С.А., Осмаков Д.И., Андреев Я.А. [и др.].

213 Andreev, Y.A. Analgesic effect of a polypeptide inhibitor of the TRPV1 receptor in noxious heat pain models / Y.A. Andreev, S.A. Kozlov, E.P. Kozlovskaya [et al.] // Dokl. Biochem. Biophys. - 2009. - Vol. 424. - P. 46-48.

214 Gladkikh, I. Atypical reactive center Kunitz-type inhibitor from the sea anemone Heteractis crispa / I. Gladkikh, M. Monastyrnaya, E. Leychenko [et al.] // Mar. Drugs. - 2012. - Vol.10. - № 7. - P. 1545-1565.

215 Tishkina, A.O. Effects of intranasal administration of the peptide antagonist of type I vaniloid receptor (TRPV1) in the rodent [Text] / A.O. Tishkina, E.K. Mart'yanova, Y.A. Logashina [et al.] // Dokl. Biol. Sci. - 2016. - Vol. 470. - № 1. - P. 234-236.

216 Korolkova, Y. Marine cyclic guanidine alkaloids monanchomycalin B and Urupocidin A act as inhibitors [Text] / T. Makarieva, K. Tabakmakher, L. Shubina, E. Kudryashova [et al.] // Mar. Drugs. - 2017. - Vol. 15. - P. 87.

217 Osmakov, D. I. Endogenous Neuropeptide Nocistatin Is a Direct Agonist of Acid-Sensing Ion Channels (ASIC1, ASIC2 and ASIC3) // D.I. Osmakov, S.G. Koshelev, I.A. Ivanov [et al.] // Biomolecules. - 2019. - Vol. 9. - P. 401.

218 Osmakov, D. I. Multiple Modulation of Acid-Sensing Ion Channel 1a by the Alkaloid Daurisoline / D.I. Osmakov, S.G. Koshelev, E.N. Lyukmanova [et al.] //

Biomolecules. - 2019. - Vol. 9. - P. 336.

219 Lubova, K .I. Probing temperature and capsaicin-induced activation of TRPV1 channel via computationally [Text] / K.I. Lubova, A.O. Chugunov, P.E. Volynsky, Y. Trofimov [et al.] // International Journal of Biological Macromolecules. - 2020.

- Vol. 158. - P. 1175-1183.

220 Koch, T. A Cross-Classified CFA-MTMM Model for Structurally Different and Nonindependent Interchangeable Methods / T. Koch, M. Schultze, M. Jeon, F.W. Nussbeck [et al.] // Multivariate Behav. Res. - 2016. - Vol. 51. - № 1. - P. 67-85.

221 Navarro-Alvarez, N. A CFA-Induced Model of Inflammatory Skin Disease in Miniature Swine // N. Navarro-Alvarez, B.M.M. Gonfalves, A.R. Andrews [et al.] // Int. J. Inflam. - 2018. - P. 691-6920.

222 Larsen, M.S. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Relationship of Gabapentin in a-induced Inflammatory Hyperalgesia Rat / M.S. Larsen, R. Keizer, G. Munro, A. M0rk [et al.] // Pharm. Res. - 2016. - Vol. 33. - № 5. - P. 1133-1143.

223 Hoofs, H. Evaluating Model Fit in Bayesian Confirmatory Factor Analysis With Large Samples: Simulation Study Introducing the BRMSEA / H. Hoofs, R. van de Schoot, N.W/H. Jansen, I. Kant // Version 2. Educ Psychol Meas. - 2018. - Vol. 78. - № 4. - P. 537-568.

224 Дьяченко, И. А. Новые модели изучения воспалительной активности / И.А. Дьяченко, В.А. Паликов, Ю.А. Паликова [и др.] // Биомедицина. - 2015. - Т. 3.

- С. 27-32.

225 Zygmunt, P. M. TRPA1 / P.M. Zygmunt, E.D. Högestätt // Handb. Exp. Pharmacol.

- 2014. - Vol. 222. - P.583-630.

226 Sugiyama, M. Comparative assessment of 24-hr primary skin irritation test and human patch test data with in vitro skin irritation tests / M. Sugiyama, M. Akita, N. Alepee [et al.] // J. Toxicol. Sci. - 2018. - Vol. 43. - № 12. - P. 751-768.

227 Soltanipoor, M. Specific barrier response profiles after experimentally induced skin irritation in vivo / M. Soltanipoor, T. Stilla, C. Riethmüller [et al] // Contact. Dermatitis. - 2018. - Vol. 79. - № 2. - P. 59-66.

228 Kojima, H. Multi-laboratory Validation Study of the Vitrigel-Eye Irritancy Test

Method as an Alternative to In Vivo [Text] // H. Kojima, H. Yamaguchi, T. Sozu [et al.] // Altern. Lab. Anim. - 2019. - Vol. 47. - № 3-4. - P. 140-157.

229 Premkumar, L. S. TRP channels and analgesia / L.S. Premkumar, M. Abooj // Life. Sci. - 2013. - Vol. 92. - № 8-9. - P. 415-424.

230 Mueller-Tribbensee, S.M. Differential Contribution of TRPA1, TRPV4 and TRPM8 to Colonic Nociception in Mice / S.M. Mueller-Tribbensee, M. Karna, M. Khalil [et al.] // PLoS. One. - 2015. - Vol.10. - № 7.

231 Hung, C. Y. TRP Channels in Nociception and Pathological Pain / C.Y. Hung, C.H. Tan // Adv. Exp. Med. Biol. - 2018. - Vol. 1099. - P. 13-27.

232 Sadler, K. E. Neuronal transient receptor potential (TRP) channels and noxious sensory detection in sickle cell disease / K.E. Sadler, C.L. Stucky // Neurosci. Lett. - 2019. - Vol.16. - № 694. - P. 184-191.

233 Malmberg, A. Turning Up the Heat on Pain: TRPV1 Receptors in Pain and Inflammation / A. Malmberg, K. Bley // Birkhauser Verlag : Basel, Boston, Berlin, 2005.

234 Gunthorpe, M.J. Clinical development of TRPV1 antagonists : Targeting a pivotal point in the pain pathway / M.J. Gunthorpe, B.A. Chizh // Drug Discov. Today. -2009. - Vol. 14. - P. 56-67.

235 Narender, P. Anti-malarial activity of Baylis-Hillman adducts from substituted 2-chloronicotinaldehydes / P. Narender, U. Srinivas, B. Gangadasu, S. Biswas, V.J. Rao // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2005. - Vol.15. - № 24. - P. 5378-81.

236 Andersen, H.H. Capsaicin-sensitive cutaneous primary afferents convey electrically induced itch in humans / H.H. Andersen, A.I.M. van Laarhoven, F.D. Justesen [et al.] // L. Neurosci Lett. - 2018. - Vol. 666. - P. 186-189.

237 Malin, S.A. TPRV1 expression defines functionally distinct pelvic colon afferents / S.A. Malin, J.A. Christianson, K. Bielefeldt, B.M. Davis // Version 2. J. Neurosci. -2009. - Vol. 29. - № 3. - P. 743-52.

238 Akbar, A. Review article: visceral hypersensitivity in irritable bowel syndrome: molecular mechanisms and therapeutic agents / A. Akbar, J.R. Walters, S. Ghosh. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2009. - Vol. 30. - № 5. - P. 423-35.

239 Elsenbruch, S. Visceral pain / S. Elsenbruch, W. Häuser, W. Jänig // Schmerz. -2015. - Vol. 29. - № 5. - P. 496-502.

240 Salameh, E. Chronic colitis-induced visceral pain is associated with increased anxiety during quiescent phase / E. Salameh, M. Meleine, G. Gourcerol [et al.] // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. - 2019. - Vol. 316. - № 6. - P. 692700.

241 Raboisson, P. The orofacial formalin test / P. Raboisson, R. Dallel // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2004. - Vol. 28. - № 2. - P. 219-26.

242 Fischer, M. The interphase of the formalin test / M. Fischer, G. Carli, P. Raboisson, P. Reeh. // Pain. - 2014. - Vol. 155. - № 3. - P. 511-21.

243 Tsiklauri, N. Antinociceptive tolerance to NSAIDs in the rat formalin test is mediated by the opioid mechanism / N. Tsiklauri, I. Nozadze, G. Gurtskaia, M.G. Tsagareli. // Pharmacol. Rep. - 2017. - Vol.69. - № 1. - P. 168-175.

244 Avenali, L. Annexin A2 regulates TRPA1-dependent nociception / L. Avenali, P. Narayanan, T. Rouwette, I. Cervellini [et al.] // J. Neurosci. - 2014. - Vol. 34. - № 44. - P. 14506-16.

245 Campos-Pires, R. Xenon improves neurologic outcome and reduces secondary injury following trauma in an in vivo model of traumatic brain injury / R. Campos-Pires, S.P. Armstrong, A. Sebastiani [et al.] // Crit. Care. Med. - 2015. - Vol. 1. -P. 149-158.

246 Park, S. I. Comparison of tadalafil pharmacokinetics after administration of a new orodispersible film versus a film-coated tablet / S.I. Park, S.H. Heo, G. Kim, S. Chang [et al.] // Drug. Des. Devel. Ther. - 2018. - Vol. 12. - P. 935-942.

247 Test No. 423: Acute Oral toxicity - Acute Toxic Class Method : электронный путеводитель / OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4 / [Электронный ресурс]. - URL: https://www.oecd-ilibrary.org/environment/test-no- 423-acute-oral-toxicity-acute-toxic-class-method_9789264071001 -en (дата обращения: 18.01.2017).

248 Test No. 420: Test No. 420: Acute Oral Toxicity - Fixed Dose Procedure : электронный путеводитель / OECD Guidelines for the Testing of Chemicals,

Section 4 / [Электронный ресурс]. - URL : https://www.oecd-ilibrary.org/environment/test-no- 420-acute-oral-toxicity-fixed-dose-

procedure_9789264070943-en (дата обращения: 08.01.2018).

249 Test No. 407 : Repeated Dose 28-day Oral Toxicity Study in Rodents : электронный путеводитель / OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4 / [Электронный ресурс]. - URL : https://www.oecd-ilibrary.org/environment/test-no- 407-repeated-dose-28-day-oral-toxicity-study-in-rodents_9789264070684-en (дата обращения: 20.10.2018).

250 OECD (2018), Revenue Statistics 2018, OECD Publishing, Paris [Электронный

ресурс]. - URL : https://read.oecd-ilibrary.org/taxation/revenue- statistics-2018_rev_stats-2018-en#page4 (дата обращения: 02.11.2018).

251 Hannah, A. B. Capsaicin 8% Dermal Patch : A Review in Peripheral Neuropathic Pain / Hannah A Blair // Drugs. - 2018. - Vol. 78. - № 14. - P. 1489-1500.

252 Bárbara Frias, B. Capsaicin, Nociception and Pain / B. Frias, A. Merighi // Molecules. - 2016. - Vol. 21. - № 6. - P. 797.

253 Storozhuk, M.V. Multifunctional TRPV1 Ion Channels in Physiology and Pathology With Focus on the Brain, Vasculature, and Some Visceral Systems / M.V. Storozhuk, O.F. Moroz, A.V. Zholos // Biomed. Res. Int. - 2019. - Vol. 27. -P. 5806321.

254 Zholos, A. V. TRP channels in respiratory pathophysiology: The role of oxidative, chemical irritant and temperature stimuli / A.V Zholos // Current Neuropharmacology. - 2015. - Vol. 13. - № 2. - P. 279-291.

255 Ikeda, Y. Involvement of vanilloid receptor VR1 and prostanoids in the acid-induced writhing responses of mice / Y. Ikeda, A. Ueno, H. Naraba [et al.] // Life. Sci. - 2001. - Vol. 69. - P. 2911-2919.

256 Smith, L. A. Site-directed mutagenesis of dendrotoxin K reveals amino acids critical for its interaction with neuronal K+ channels / L.A. Smith, P.F. Reid, F.C. Wang [et al.] // Biochemistry. - 1997. - Vol. 24. - P. 7690-7696.

257 Gasparini, S. Delineation of the functional site of alpha-dendrotoxin. The functional topographies of dendrotoxins are different but share a conserved core with those of

other Kv1 potassium channel-blocking toxins / S. Gasparini, J.M. Danse, A. Lecoq [et al.] // J. Biol. Chem. - 1998. - V. 25. - P. 25393-25403.

258 Monastyrnaya, M. Kunitz-Type Peptide HCRG21 from the Sea Anemone Heteractis crispa Is a Full Antagonist of the TRPV1 Receptor / M. Monastyrnaya,

5. Peigneur, E. Zelepuga, O. Sintsova, I. Gladkikh [et al.] // Mar. Drugs. - 2016. -Vol.14. - № 12 - P. 229-234.

259 Alves, J. Modulation of procaspase-7 self-activation by PEST amino acid residues of the N-terminal prodomain and intersubunit linker / J. Alves,M. Garay-Malpartida, J.M. Occhiucci, J.E. Belizário. // Biochem. Cell Biol. - 2017. - Vol. 95. - № 6. - P. 634-643.

260 Carrillo, P.J.P. Systematic analysis of biological roles of charged amino acid residues located throughout the structured inner wall of a virus capsid / P.J.P. Carrillo, M. Hervás, A. Rodríguez-Huete, R. Pérez, M.G. Mateu // Sci. Rep. -2018. - Vol. 8. - № 1. - P. 9543.

261 2Planells-Cases, R. Arginine-rich peptides are blockers of VR-1 channels with analgesic activity / R. Planells-Cases, A. Aracil, J.M. Merino, [et al.] // FEBS. Lett.

- 2000. - Vol. 481. - P. 131-136.

262 Garcia-Martinez, C. Attenuation of thermal nociception and hyperalgesia by VR1 blockers / C. Garcia-Martinez, M. Humet, R. Planells-Cases [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 99. - P. 2374-2379.

263 Андреев, Я. А. Анальгетическое действие пептидного ингибитора TRPV1-рецептора в моделях тепловой стимуляции боли / Я.А. Андреев, С.А. Козлов, Э.П. Козловская, Е.В. Гришин // ДАН - 2009. - Т.424. - № 5. - С. 688-691.

264 Козлов, С. А. Новые полипептидные компоненты с анальгетической активностью из морской анемоны Heteractis crispa / С.А. Козлов, Я.А. Андреев, А.Н. Мурашев [и др.] // Биоорганическая химия. - 2009. - Т. 35. - №

6. - С. 789- 798.

265 Andreev, Y. A. Polypeptide modulators of TRPV1 produce analgesia without hyperthermia / Y.A. Andreev, S.A. Kozlov, Y.V. Korolkova [et al.] // Mar. Drugs.

- 2013. - Vol. 11. - № 12. - P. 5100-5115.

266 Tominaga, M. The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain- producing stimuli / M. Tominaga, M.J. Caterina, A.B. Malmberg, T.A. Rosen [et al.] // Neuron. - 1998. - Vol. 21. - P. 531-543.

267 Wen, H. Decrypting the Heat Activation Mechanism of TRPV1 Channel by Molecular Dynamics Simulation / H. Wen, W. Zheng. // Biophys. J. - 2018. - Vol. 114. - № 1. - P. 40-52.

268 Zheng, W. Heat activation mechanism of TRPV1 : New insights from molecular dynamics simulation / W. Zheng & Wen. // Temperature (Austin). - 2019. - Vol. 6.

- № 2. - P. 120-131.

269 Toth, D.M. Nociception, neurogenic inflammation and thermoregulation in TRPV1 knockdown transgenic mice / D.M. Toth, E. Szoke, K. Bölcskei, K. Kvell [et al.] // Cell Mol. Life Sci. - 2011. - Vol. 68. - № 15. - P. 2589- 601.

270 Yoshida, A. TRPV1 is crucial for proinflammatory STAT3 signaling and thermoregulation-associated pathways in the brain during inflammation / A. Yoshida, E. Furube, T. Mannari [et al.] // Sci. Rep. - 2016. - Vol.18. - № 6. - P. 26088.

271 Christoph, T. Investigation of TRPV1 loss-of-function phenotypes in TRPV1 Leu206Stop mice generated by N-ethyl-N-nitrosourea mutagenesis / T. Christoph, B. Kögel, K. Schiene, T. Peters [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2018.

- Vol. 500. - № 2. - P. 456-461.

272 Zhong, B. Knockout of TRPV1 Exacerbates Left Ventricular Diastolic Dysfunction Induced by A High-fat Diet in Mice / B. Zhong, J. Rubinstein, S. Ma, D.H. Wang // Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug. Targets. - 2018. - Vol. 18. - № 3. - P 215223.

273 Nowakowska, E. Concomitant use of carbamazepine and olanzapine and the effect on some behavioral functions in rats / E. Nowakowska, K. Kus, A. Polanski, K. Burda [et al.] // C. Pharmacol. Rep. - 2011. - Vol. 63. - № 2. - P. 372-80.

274 Medeiros, K.A.A.L. Depressant effect of geraniol on the central nervous system of rats: Behavior and ECoG power spectra / K.A.A.L. Medeiros, J.R. Dos Santos, T.C.S. Melo, M.F. de Souza [et al.] // Biomed. J. - 2018. - Vol. 41. - № 5. - P.

298-305.

275 Herbst, L. S. New evidence for refinement of anesthetic choice in procedures preceding the forced swimming test and the elevated plus-maze / L.S. Herbst, T. Gaigher, A.A. Siqueira, S.R.L. Joca [et al.] // Brain Res. - 2019. - Vol. 5. - № 368.

- P. 111897.

276 Song, C. TRPV1 channel contributes to remifentanil-induced postoperative hyperalgesia via regulation of NMDA receptor trafficking in dorsal root ganglion / C. Song, P. Liu, Q. Zhao, S. Guo [et al.] // Pain Res. - 2019. - Vol. 15. - № 12. -P. 667-677.

277 Waxler, B. Aprotinin: a serine protease inhibitor with therapeutic actions: its interaction with ACE inhibitors / B. Waxler, S.F. Rabito // Curr. Pharm. Des. -2003. - Vol. 9. - № 9. - P. 777-87.

278 Yamaya, M. The serine protease inhibitor camostat inhibits influenza virus replication and cytokine production in primary cultures of human tracheal epithelial cells / M. Yamaya, Y. Shimotai, Y. Hatachi, N. Lusamba Kalonji [et al.] // Pulm. Pharmacol. Ther. - 2015. - Vol. 33. - P. 66-74.

279 Bohnert, B. N. Aprotinin prevents proteolytic epithelial sodium channel (ENaC) activation and volume retention in nephrotic syndrome / B.N. Bohnert, M. Menacher, A. Janessa, M. Worn [et al.] // Kidney. Int. - 2018. - Vol. 93. - № 1. -P. 159- 172.

280 Martin, A. Trimmed Spearman-Karber method for estimating median lethal concentrations in toxicity bioassays / A.M. Hamilton, R. C. Rosemarie, R.V. Thurston // Environ. Sci. Technol. - 1977. - Vol. 11. - № 7. - P. 714-719.

281 Altshuler, B. Modeling of Dose-Response Relationships / B. Altshuler // Environ. Health. Perspect. - 1981. - Vol. 42. - P. 23-27.

282 Bates, D. Nonlinear regression analysis / D. Bates, D. Watts // New York : John Wiley and Sons. - 1988. — P. 365.

283 Rizzoni, D. Dose-response effect of the lercanidipine/enalapril combination: a pooled analysis / D. Rizzoni // Curr. Med. Res. Opin. - 2016. - Vol. 32. - № sup2.

- P. 17-23.

284 Kowalski, G.M. The Effect of Ingested Glucose Dose on the Suppression of Endogenous Glucose Production in Humans / G.M. Kowalski, S.M. Moore, S. Hamley, A. Selathurai [et al.] // Diabetes. - 2017. - Vol. 66. - № 9. - P. 24002406.

285 Kim, H. W. Type I pig collagen enhances the efficacy of PEDF 34-mer peptide in a mouse model of laser-induced choroidal neovascularization / H.W. Kim, K.H. Roh, S.W. Kim, S.J. Park [et al.] // Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2019. - Vol. 257. № 8. - P. 1709-1717.

286 Inprasit, C. Targeting TRPV1 to relieve motion sickness symptoms in mice by electroacupuncture and gene deletion / C. Inprasit, Y.W. Lin, C.P. Huang, S.Y. Wu, C.L. Hsieh. // Sci. Rep. - 2018. - Vol.8. - № 1. - P. 10365.

287 Zhang, L. Distinct Analgesic Actions of DHA and DHA-Derived Specialized Pro-Resolving Mediators on Post-operative Pain [Text] / L. Zhang, N. Terrando, Z.Z. Xu, S. Bang [et al.] // Front. Pharmacol. - 2018. - Vol. 9. - P. 412.

288 Luo, X. Resolvin D5 Inhibits Neuropathic and Inflammatory Pain in Male But Not Female Mice : Distinct Actions of D-Series Resolvins [Text] / X. Luo, Y. Gu, X. Tao, C.N. Serhan, R.R. Ji // Front. Pharmacol. - 2019. - Vol. 5. - № 10. - P. 745.

289 Luo, X. Macrophage Toll-like Receptor 9 Contributes to Chemotherapy- Induced Neuropathic Pain in Male Mice / X. Luo, Y. Huh, S. Bang [et al.] // J. Neurosci. -2019. - Vol. 39/ - № 35. - P. 6848-6864.

290 Seto, S. The effect of aprotinin (a serine protease inhibitor) on renal function and renin release / S. Seto, V. Kher, A.G. Scicli, W.H. Beierwaltes, O.A. Carretero // Hypertension. - 1983. - Vol. 5. - № 6. - P. 893-9.

291 Sun, Z. Expression, purification and characterization of aprotinin and a human analogue of aprotinin / Z. Sun, W. Lu, A. Jiang, J. Chen, F. Tang, J.N. Liu // Protein Expr. Purif. - 2009. - Vol. 65. - № 2. - P. 238-43.

292 Altan, H. Serine protease inhibitor aprotinin ameliorates renal injury in a rat model of ischemia-perfusion injury / H. Altan, A.K. Bozkurt, C. Arslan [et al.] // Transplant. Proc. - 2009. - Vol. 41. - № 5. - P. 1512-6.

293 Yang, F. Structural mechanism underlying capsaicin binding and activation of the

TRPV1 ion channel / F. Yang, X. Xiao, W. Cheng, W. Yang, P. Yu [et al.] // J. Nat. Chem. Biol. - 2015. - Vol. 11. - № 7. - P. 518-524.

294 Yang, K. Postnatal Excitability Development and Innervation by Functional Transient Receptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1) Terminals in Neurons of the Rat Spinal Sacral Dorsal Commissural Nucleus: an Electrophysiological Study / K. Yang // Mol. Neurobiol. - 2016. - Vol. 53. - № 9. - P. 6033-6042.

295 Gilchrist, H. D. Enhanced withdrawal responses to heat and mechanical stimuli following intraplantar injection of capsaicin in rats / H.D. Gilchrist, B.L. Allard, D.A. Simone // Pain. - 1996. - Vol. 67. - № 1. - P. 179-88.

296 Zhang, X. The effects of protein phosphatase inhibitors on nociceptive behavioral responses of rats following intradermal injection of capsaicin / X. Zhang, J. Wu, L. Fang, W.D. Willis // Pain. - 2003. - Vol. 106. - № 3. - P. 44351.

297 Jolayemi, A. T. Comparative anti-inflammatory properties of Capsaicin and ethyl-aAcetate extract of Capsicum frutescens linn [Solanaceae] in rats / A.T. Jolayemi, J.A. Ojewole // Afr. Health. Sci. - 2013. - Vol. 13. - № 2. - P. 357-61.

298 Wolf, M. In vitro pharmacology of inosine, with special reference to possible interactions with capsaicin-sensitive mechanisms and inflammatory mediators / M. Wolf, R. Benko, S. Undi, A. Dekany, L. Illenyi [et al.] // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. - 2009. - Vol. 31. - № 6. - P. 359-66.

299 Blumberg, P. M. To not be hot when TRPV1 is not / P.M. Blumberg // Temperature (Austin). - 2015. - Vol.7. -№ 2. - P. 66-7.

300 Cohen, J. A. Cutaneous TRPV1(+) Neurons Trigger Protective Innate Type 17 Anticipatory Immunity / J.A. Cohen, T.N. Edwards, A.W. Liu, T. Hirai [et al.] / Cell. - 2019. - Vol. 178. - № 4. - P. 919-932.

301 Bujak, J. K. Inflammation, Cancer and Immunity-Implication of TRPV1 Channel / J.K. Bujak, D. Kosmala, I.M. Szopa, K. Majchrzak, P. Bednarczyk. // Front. Oncol. - 2019. - Vol. 16. - № 9. - P. 1087.

302 Tjolsen, A. The formalin test: An evaluation of the method / A. Tjolsen, O.G. Berge, S. Hunskaar // Pain. - 1992. - Vol. 51. - P. 5-17.

303 Bannon, A. W. Models of nociception: hot-plate, tail-flick, and formalin tests in rodents. /A.W. Bannon, A.B. Malmberg. // Curr. Protoc. Neurosci. - 2007. - Vol. 8.9.

304 Fischer, M. The interphase of the formalin test. /M. Fischer, G. Carli, P. Raboisson, P. Reeh // Pain. - 2014. - Vol. 155. - № 3. - P. 511-21.

305 McNamara, C. R. TRPA1 mediates formalin-induced pain / C.R. McNamara, J. Mandel-Brehm, D.M. Bautista, J. Siemens, K.L. Deranian [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104. - P. 13525-13530.

306 Le Bars, D. Animal models of nociception. / D. Le Bars, M. Gozariu, S.W. Cadden // Pharmacol. Rev. - 2001. - Vol. 53. - P. 597-652.

307 Horgas, A. L. Pain Assessment in Older Adults / A.L. Horgas. // Nurs. Clin. North. Am. - 2017. - Vol. 52. - №3. - P. 375-385.

308 Shamsi Meymandi, M. Evidence for antinociceptive effects of combined administration of vitamin E and celecoxib in [Text] /M. Shamsi Meymandi, G. Sepehri, G. Izadi, Z. Zamiri. // Pharmacol. Rep. - 2019. - Vol. 71. - № 3. - P. 457464/

309 Abrahamsen, B. The cell and molecular basis of mechanical, cold, and inflammatory pain / B. Abrahamsen, J. Zhao, C.O. Asante, C.M. Cendan, S. Marsh [et al.] // Science. - 2008. - Vol. 321. - № 5889. - P. 702-5.

310 Shields, S. D. Pain behavior in the formalin test persists after ablation of the great majority of C-fiber nociceptors / S.D. Shields, D.J. Cavanaugh, H. Lee, D.J. Anderson, A.I. Basbaum // Pain. - 2010. - Vol. 151. - № 2. - P. 422-9.

311 Chen, X. Opioid-sparing effects of cannabinoids on morphine analgesia : participation of CB1 and CB2 receptors / X. Chen, A. Cowan, S. Inan, E.B. Geller, J.J. Meissler [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2019. - Vol. 176. - № 17. - P. 33783389.

312 Staruschenko, A. Contribution of TRPV1-TRPA1 interaction to the single channel properties of the TRPA1 channel / A. Staruschenko, N.A. Jeske, A.N. Akopian. // J. Biol. Chem. - 2010. - Vol.14. - № 285. - P. 15167-77.

313 Mutoh, T. Desflurane but not sevoflurane augments laryngeal C-fiber inputs to

nucleus tractus solitarii neurons by activating transient receptor potential-Al / T. Mutoh, Y. Taki, H. Tsubone // Life. Sci. - 2013. - Vol. 92. - № 14-16. - P. 821-8.

314 Lee, L.Y. Interaction between TRPA1 and TRPV1 : Synergy on pulmonary sensory nerves / L.Y. Lee, C.C. Hsu, Y.J. Lin, R.L. Lin, M. Khosravi // Pulm. Pharmacol. Ther. - 2015. - Vol. 35. - P. 87-93.

315 Wang, Y. TRPV1 SUMOylation regulates nociceptive signaling in models of inflammatory pain / Y. Wang, Y. Gao, Q. Tian, Q. Deng, Y. Wang [et al.] // Nat Commun. - 2018. - Vol. 18. - № 9(1). - P. 1529.

316 Basso, L. TRPV1 promotes opioid analgesia during inflammation / L. Basso, R. Aboushousha, C.Y. Fan [et al.] // Sci. Signal. - 2019. - Vol. 2. - № 12. - P. 575.

317 Nassini, R. The TRPA1 channel in inflammatory and neuropathic pain and migraine / R. Nassini, S. Materazzi, S. Benemei, P. Geppetti // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. - 2014. - Vol. 167. - P.1-43.

318 Paulsen, C.E. Structure of the TRPA1 ion channel suggests regulatory mechanisms / C.E. Paulsen, J.P. Armache, Y. Gao, Y. Cheng, D. Julius // Nature. - 2015. -Vol.23. - № 520(7548). - P. 511-7.

319 Koivisto, A. TRPA1 Antagonists for Pain Relief / A. Koivisto, N. Jalava, R. Bratty, A. Pertovaara // Pharmaceuticals (Basel). - 2018. - Vol. 11. - № 4. - P. 117.

320 Jara-Oseguera, A. TRPV1 : On the road to pain relief / A. Jara-Oseguera,

321 S.A. Simon, T. Rosenbaum // Curr. Mol. Pharmacol. - 2008. - Vol. 1. - P. 255-269

322 Noble, M. D. A pH-sensitive, neurogenic pathway mediates disease severity in a model of post-ERCP pancreatitis / M.D. Noble, J. Romac, S.R. Vigna, R.A. Liddle // Gut. - 2008. - Vol. 57. - № 11. - P. 1566-71.

323 Yang, F. Understand spiciness: mechanism of TRPV1 channel activation by capsaicin / F. Yang, J. Zheng // Protein. Cell. - 2017. - Vol. 8. - № 3. - P. 169177.

324 Yin, Y. Structural mechanisms underlying activation of TRPV1 channels by pungent compounds in gingers / Y. Yin, Y. Dong, S. Vu, F. Yang [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2019. - Vol. 176. - № 17. - P. 3364-3377.

325 Le Bars, D. Animal models of nociception / D. Le Bars, M. Gozariu, S.W. Cadden

// Pharmacol. Rev. - 2001. - Vol. 53. - P. 597-652.

326 Martínez, A. L. Antinociceptive effectiveness of triterpenes from rosemary in visceral nociception / A.L. Martínez, M.E. González-Trujano, M. Chávez, F.J. Pellicer // Ethnopharmacol. - 2012. - Vol. 142. - № 1. - P. 28-34.

327 Lima, C. K. LASSBio-1135 : a dual TRPV1 antagonist and anti-TNF-alpha compound orally effective in models of inflammatory and neuropathic pain / C.K. Lima,R.M. Silva, R.B. Lacerda, B.L. Santos, R.V. Silva [et al.] // PLoS One. -2014. - Vol. 9. - № 6. - P. e99510.

328 Tributino, J. L. LASSBio-881 : an N-acylhydrazone transient receptor potential vanilloid subfamily type 1 antagonist orally effective against the hypernociception induced by capsaicin or partial sciatic ligation / J.L. Tributino, M.L. Santos, C.M. Mesquita, C.K. Lima [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2010. - Vol. 159. - № 8. - P. 1716-23.

329 Lehto, S. G. Antihyperalgesic effects of (R,E)-N-(2-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-inden-4-yl)-3-(2-(piperidin-1 -yl)-4-(trifluorom ethyl)phenyl)-acrylamide (AMG8562), a novel transient receptor potential vanilloid type 1 modulator that does not cause hyperthermia in rats / S.G. Lehto, R. Tamir, H. Deng [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2008. - Vol. 326. - P. 218-229.

330 Zhang, X. Agonist-dependent potentiation of vanilloid receptor transient receptor potential vanilloid type 1 function by stilbene derivatives / X. Zhang, X.N. Du, G.H. Zhang, Z.F. Jia, X.J. Chen [et al.] // Mol. Pharmacol. - 2012. - Vol. 81. - № 5. - P. 689-700.

331 Kullmann, F. A. Functional TRP and ASIC-like channels in cultured urothelial cells from the rat / F.A. Kullmann, M.A. Shah, L.A. Birder, W.C. de Groat // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2009. - Vol. 296. - № 4. - P. 892-901.

332 Ambalavanar, R. Emerging peripheral receptor targets for deep-tissue craniofacial pain therapies / R. Ambalavanar, D.J. Dessem // Dent. Res. - 2009. - Vol. 88. - № 3. - P. 201-11.

333 Ferreira, L. G. TRPing on the pore phenomenon: what do we know about transient receptor potential ion channel-related pore dilation up to now? / L.G. Ferreira, R.X.

Faria // J. Bioenerg. Biomembr. - 2016. - Vol. 48. - № 1. - P. 1-12.

334 Maliszewska, J. Effect of Capsaicin and Other Thermo-TRP Agonists on Thermoregulatory Processes in the American Cockroach / J. Maliszewska, M. Jankowska, H. Kletkiewicz, M. Stankiewicz, J. Rogalska // Molecules. - 2018. -Vol. 23. - № 12. - P. 2-13.

335 Garami, A. Contributions of different modes of TRPV1 activation to TRPV1 antagonist-induced hyperthermia / A. Garami, Y.P. Shimansky, E. Pakai, D.L. Oliveira, [et al.] // J. Neurosci. - 2010. - Vol. 30. - P. 1435-1440.

336 Romanovsky, A. A. The transient receptor potential vanilloid-1 channel in thermoregulation : A thermosensor it is not / A.A. Romanovsky, M.C. Almeida, A. Garami [et al.] // Pharmacol. Rev. - 2009. - Vol. 61. - P. 228-261.

337 Honore, P. Repeated dosing of ABT-102, a potent and selective TRPV1 antagonist, enhances TRPV1-mediated analgesic activity in rodents, but attenuates antagonist-induced hyperthermia / P. Honore, P. Chandran, G. Hernandez [et al.] // Pain. -2009. - Vol. 142. - P. 27-35.

338 Seo, H. S. Acidic pH facilitates peripheral aßmeATP-mediated nociception in rats: differential roles of P2X, P2Y, ASIC and TRPV1 receptors in ATP-induced mechanical allodynia and thermal hyperalgesia / H.S. Seo, D.H. Roh, S.G. Kwon, S.Y. Yoon [et al.] // Neuropharmacology. - 2011. - Vol. 60. - № 4. - P. 580-6.

339 Schwarz, M. G. TRPA1 and TRPV1 Antagonists Do Not Inhibit Human Acidosis-Induced Pain / M.G. Schwarz, B. Namer, P.W. Reeh, M.J.M. Fischer // J. Pain. -2017. - Vol. 18. - № 5. - P. 526-534.

340 Gavva, N. R. The vanilloid receptor TRPV1 is tonically activated in vivo and involved in body temperature regulation / N.R. Gavva, A.W. Bannon, S. Surapaneni [et al.] // J. Neurosci. - 2007. - Vol. 27. - P. 3366-3374.

341 Cao, Z. TRPV1-mediated Pharmacological Hypothermia Promotes Improved Functional Recovery Following Ischemic Stroke / Z. Cao, A. Balasubramanian, S.E. Pedersen, J. Romero [et al.] // Sci. Rep. - 2017. - Vol. 15. - № 7(1). - P. 17685.

342 Garami, A. TRPV1 antagonists that cause hypothermia, instead of hyperthermia, in

rodents : Compounds' pharmacological profiles, in vivo targets [Text] / A. Garami, E. Pakai, H.A. McDonald, R.M. Reilly [et al.] // Acta Physiol (Oxf). - 2018. - Vol. 223. - № 3. - P. e13038.

343 Doyle, K. P. Mechanisms of ischemic brain damage / K.P. Doyle, R.P. Simon, M.P. Stenzel-Poore // Neuropharmacology. - 2008. - Vol. 55. - P. 310-318.

344 Aidar, F. J. A Randomized trial investigating the influence of strength training on quality of life in ischemic stroke / F.J. Aidar, R.J. de Oliveira, D.G. de Matos [et al.] // Top. Stroke. Rehabil. - 2016. - Vol. 23. - P. 84-89.

345 Yamaya, M. The serine protease inhibitor camostat inhibits influenza virus replication and cytokine production in primary cultures of human tracheal epithelial cells / M. Yamaya, Y. Shimotai, Y. Hatachi, N. Lusamba Kalonji [et al.] // Pulm. Pharmacol. Ther. - 2015. - Vol. 33. - P. 66-74.

346 Alawi, K. M. The sympathetic nervous system is controlled by transient receptor potential vanilloid 1 in the regulation of body temperature / K.M. Alawi, A.A. Aubdool, L. Liang, E. Wilde [et al.] // FASEB J. - 2015. - Vol. 29. - № 10. - P. 4285- 98.

347 Hakimizadeh, E. Inhibition of transient receptor potential vanilloid-1 confers neuroprotection, reduces tumor necrosis factor-alpha, and increases IL-10 in a rat stroke model / E. Hakimizadeh, A. Shamsizadeh, A. Roohbakhsh, M.K. Arababadi [et al.] // Fundam Clin Pharmacol. - 2017. - Vol. 31. - № 4. - P. 420-428.

348 Дьяченко, И. А. Методики изучения физиологических параметров сердечнососудистой системы у лабораторных грызунов / И.А. Дьяченко, О.Н. Хохлова, Т.Ю. Жармухамедова, А.Н. Мурашев // Учебно-методическое пособие. - Тула : Изд-во ТулГУ, 2013. - 57 с. ISBN 978-5-7679-2540-7.

349 Naitou, K. Descending monoaminergic pathways projecting to the spinal defecation center enhance colorectal motility in rats / K. Naitou, H. Nakamori, K. Horii [et al.] // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. - 2018. - Vol. 315. - № 4. - P. 631637.

350 Fosgerau, K. Drug-induced mild therapeutic hypothermia obtained by administration of a transient receptor potential vanilloid type 1 agonist / K.

Fosgerau, U.J. Weber, J.W. Gotfredsen [et al.] // BMC. Cardiovasc. Disord. - 2010. - Vol. 10. - P. 51.

351 Rudd, J. A. The involvement of TRPV1 in emesis and anti-emesis / J.A. Rudd, E. Nalivaiko, N. Matsuki, C. Wan, P.L. Andrews. // Temperature (Austin). - 2015. -Vol. 21. - № 2(2). - P. 258-76.

352 Fechtner, S. Transforming growth factor p activated kinase 1: a potential therapeutic target for rheumatic diseases / S. Fechtner, D.A. Fox, S. Ahmed // Rheumatology. - 2016. - Vol. 56. - kew301. doi: 10.1093/rheumatology/kew301

353 Wang, T. Pro-inflammatory cytokines : The link between obesity and osteoarthritis / T. Wang, C. He // Cytokine Growth Factor Rev. - 2018. - Vol. 44. - P. 38-50.