Сравнение эффективности режимов химиотерапии флударабин+циклофосфан и флударабин+циклофосфан+ритуксимаб и оценка факторов прогноза при этих режимах у больных с хроническим лимфолейкозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Стадник, Елена Александровна

• Стадник, Елена Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Стадник, Елена Александровна

ВВЕДЕНИЕ.4.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.10.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.40.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.58.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнение эффективности режимов химиотерапии флударабин+циклофосфан и флударабин+циклофосфан+ритуксимаб и оценка факторов прогноза при этих режимах у больных с хроническим лимфолейкозом»

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) традиционно считался потенциально неизлечимым, медленно прогрессирующим заболеванием. Однако известно, что его клиническое течение гетерогенно, и у части пациентов отмечается быстрая прогрессия (Binet J., Dighiero G. et al, 1981). Лучшее понимание природы патологического процесса, выявление новых прогностических факторов привело к разработке современных эффективных химиотерапевтических комбинаций и изменениям в подходах к I линии терапии.

Первоначально лечение ХЛЛ было основано на применении алкилирующего препарата хлорбутина или его сочетания с глюкокортикоидными гормонами (Sawitsky A. et al., 1977), реже применялись комбинированные режимы CHOP, CVP (Montserrat Е. et al., 1985). Это не меняло естественного течения заболевания и, в результате, не влияло на отдаленный прогноз (Keating М. et al., 1990).

В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что большинство больных, особенно молодого возраста, погибают от осложнений, связанных с ХЛЛ (Noel et al.,1994). Таким образом, полнота и длительность достигнутой ремиссии оказывают непосредственное влияние на общую выживаемость (Keating М. et al.,1998, О Brien S. et al.,2005), причем полнота ремиссий является одним из важных прогностических факторов (Wierda W. et al., 2008).

Первым препаратом, который позволил несколько увеличить частоту и продолжительность клинико—гематологического ответа, оказался пуриновый аналог флударабин. В 1989 году М. J. Keating et al. достигли 60% общего ответа при проведении терапии флударабином у пациентов, резистентных к хлорбутину. Впоследствии была подтверждена большая эффективность флударабина по сравнению с хлорбутином, но увеличения общей выживаемости доказано не было (Leporier М. et al.,2001, Zhu Q. et al.,2004, Catovsky D. et al., 2005)

В исследовании CLL - 4 (Catovsky D. et al., 2005) продемонстрировано, что сочетанное применение флударабина и циклофосфана приводит к увеличению частоты достижения полных ремиссий с 15% до 38%. После того, как был доказан синергизм действия этих препаратов (Novak В. et. al., 1998, Kawai Y. et al., 1999), режим «FC» стал считаться «золотым стандартом» в первой линии терапии ХЛЛ.

Дальнейший этап в лечении - появление моноклональных антител, в частности, препарата ритуксимаб, направленного против антигена CD 20 -трансмембранному фосфопротеину, экспрессирующемуся более чем на 90% клеток при В — клеточных хронических лимфопролиферативных заболеваниях (Tedder et al.,1995, Rutella S. et. al., 1998). В 2001 году выявлен функциональный синергизм этого препарата с флударабином (Gaetano М. et.al.,2001).

Флударабин потенциирует действие циклофосфана, а с другой стороны I усиливает цитотоксичность ритуксимаба, поэтому предполагалось, что комбинированное применение этих трех препаратов будет оптимальным. В 2008 году было впервые продемонстрировано увеличение общей, выживаемости (ОВ) у пациентов с ХЛЛ при добавлении ритуксимаба к режиму FC в Америке (Keating М. et al., 2008) и в Европе (Hallek М. et al., Robak Т. et al., 2008).

Изучение биологии ХЛЛ позволило добавить к уже известным клиническим прогностическим факторам, таким как стадия заболевания (Rai

К., 1975, Binet J., 1977), время удвоения лимфоцитов (Kantarjian Н. et al., 1987) и возраст пациентов (Montserrat Е. et al., 1991), новые, иммунологические и молекулярные, факторы. Наиболее важными из них являются мутационный статус VH - генов опухолевых клеток (Hamblin Т. et al. 1999) и его суррогатный маркер - уровень экспрессии CD 38 (Damle R. et al.1999, GhiaP. et al., 2007).

В связи с вышеизложенным представлялось актуальным сопоставить эффективность режимов флударабин + циклофосфан («FC») и флударабин + циклофосфан + ритуксимаб («FCR») у пациентов с XJIJI по частоте и длительности ответа, включая общую выживаемость, а также определить, сохранили ли свое прогностическое значение такие клинические и молекулярно - биологические факторы, как возраст, стадия заболевания, мутационный статус VH - генов опухолевых клеток, уровень экспрессии CD 38 при применении флударабин - содержащих режимов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. На основании сравнения разных режимов химиотерапии у больных хроническим лимфолейкозом оценить их эффективность и определить факторы, влияющие на частоту и длительность клинико — гематологических ремиссий.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Оценить эффективность флударабин - содержащих режимов у пациентов с хроническим лимфолейкозом.

2. Провести сравнительный анализ эффективности режимов флударабин + циклофосфан и флударабин + циклофосфан + ритуксимаб по частоте достигаемых полных и частичных клинико — гематологических ремиссий у больных с хроническим лимфолейкозом.

3.Оценить различия в беспрогрессивной и общей выживаемости в группах пациентов, получавших режимы химиотерапии флударабин + циклофосфан и флударабин + циклофосфан +ритуксимаб .

4. Определить влияние стадии заболевания и возраста пациентов на результаты лечения.

5. Установить прогностическое значение молекулярно - биологических факторов при использовании химиотерапии флударабин + циклофосфан и/или флударабин + циклофосфан + ритуксимаб.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Режим флударабин + циклофосфан + ритуксимаб превосходит режим флударабин + циклофосфан по всем показателям эффективности, включая общую выживаемость, вне зависимости от возраста пациентов.

2. Эффективность химиотерапии флударабин - содержащими режимами в целом, и, в частности, режимом флударабин + циклофосфан, зависит от I молекулярно, - биологических прогностических факторов (мутационный статус VH - генов, иммунологический профиль опухолевых клеток), что нивелируется при добавлении к режиму флударабин + циклофосфан ритуксимаба. Продвинутая стадия заболевания сохраняет свое неблагоприятное прогностическое значение во всех группах пациентов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Показано, что мутационный статус VH - генов при хроническом лимфолейкозе коррелирует с уровнем экспрессии на опухолевых клетках CD38 у всех пациентов, включенных в исследование.

Определено, что отсутствие соматической мутации VH —генов и высокий уровень экспрессии CD38 являются неблагоприятными, прогностическими факторами у больных ХЛЛ, получавших химиотерапию «флударабин + циклофосфан».

При проведении химиотерапии флударабин + циклофосфан + ритуксимаб эффективность лечения не зависит от молекулярно — биологических особенностей опухолевых клеток.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

На основании данных исслеледования доказана целесообразность применения режима флударабин + циклофосфан + ритуксимаб в I линии терапии у больных хроническим лимфолейкозом любого возраста и , вне зависимости от проанализированных в данной работе факторов прогноза.

Пациентам с отрицательным мутационным статусом и высоким уровнем экспрессии CD38, особенно получавшим химиотерапию флударабин + циклофосфан, показано более тщательное наблюдение даже в случае достижения полного клинико - гематологического ответа с целью выявления раннего рецидива заболевания и назначения следующей линии лечения.

Уровень экспрессии CD 38 сопоставим с мутационным статусом, что можно использовать в лабораторной диагностике для определения прогноза заболевания.

ВНЕДРЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКУЮ ПРАКТИКУ.

Основные результаты работы внедрены в клиническую и учебную деятельность кафедры и клиники факультетской терапии ГОУ ВПО СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова и отделения гематологии ФГУ «Федеральный Центра Сердца, Крови и Эндокринологии им. акад. В.А. Алмазова».

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения диссертации доложены на 7 — ми Всероссийских научно - практических конференциях с международным участием: «Злокачественные лимфомы», (М., 2007, 2009), «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов», (СПб, 2007, 2008, 2009), «Актуальные вопросы иммунологии», (Екатеринбург, 2004), «Фундаментальные и прикладные исследования в онкогематологии», (Новосибирск, 2008) и на международном конгрессе ЕНА (Копенгаген, 2008)

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Стадник, Елена Александровна

ВЫВОДЫ. 11 I

1. Флударабин - содержащие режимы терапии приводят к достижению 86% общего ответа у больных хроническим лимфолейкозом вне зависимости! 1от| I возраста пациентов. I I

2. Режим флударабин + циклофосфан + ритуксимаб превосходит режим флударабин + циклофосфан по количеству полных клинико -гематологических ремиссий, показателям беспрогрессивной и общей выживаемости у больных хроническим лимфолейкозом. ^' I

3. При проведении терапии флударабин - содержащими режимами длительность беспрогрессивной выживаемости достоверно меньше 1 yi пациентов с отрицательным мутационным статусом, высоким уровнем экспрессии CD38 и продвинутой стадией заболевания.

4. При проведении терапии флударабин + циклофосфан все рассматриваемые неблагоприятные факторы прогноза, а именно, отрицательный мутационный статус, высокий уровень экспрессии CD3 8', продвинутая стадия заболевания, сохраняют свое значение. |

I ! I

5. При добавлении к режиму флударабин + циклофосфан ритуксимаба ' j нивелируется прогностическое значение таких молекулярно — биологических факторов, как мутационный статус VH - генов и уровень экспрессии CD38.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Режим «FCR» может быть рекомендован в первой линии терапии больных ХЛЛ не имеющих противопоказаний. Возраст не является ограничением для проведения данного вида лечения. л!!

2. Пациенты с неблагоприятными факторами прогноза должны подвергаться регулярному наблюдению даже в случае достижения полного I клинико - гематологического ответа для раннего исключения прогрессии (рецидива) заболевания и решения вопроса о назначении следующей линии терапии, особенно если в первой линии лечения использовался режим флударабин + цилофосфан. < I

3. Уровень экспрессии CD 38 может быть использован как косвенная замена определения мутационного статуса VH —генов. ! [ |

109

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Стадник, Елена Александровна, 2009 год

1. Бессмельцев С.С. Первый опыт применения веро — флюдарабина при хроническом лимфолейкозе и неходжкинских лимфомах. Онкогематология 2007, Т.4, стр. 73-78.

2. Бялик Т.Е., Загоскина Т.П., Бессмельцев С.С., Волкова М.А. Некоторые прогностические факторы при современной терапии i хронического лимфолейкоза. Современная Онкология. Т.8, №4, 2006.

3. Волкова М. А. Клиническая Онкогематология., М.Медицина , 2007:771-808.

4. Никитин Е.А., Пивник А.В. ,Судариков А.Б, Меликян А.Л. > Сравнение форм хронического лимфолейкоза в зависимости от мутационного статуса генов вариабельного региона иммуноглобулинов. Терапевтический архив 2000,Т.72№7 стр.52-56.

5. Ройт А. Иммунология. А. Ройт, Дж. Брюстофф, Д. Мейл. М.: Мир, 2000.

6. Abbot B.L. Chronic lymphocytic Leukemia:vanced in Diagnosis and Treatment.0ncologist.2006;l l(l):21-30.

7. Alas S, Bonavida B, Emmanouilides C. Potentiation of fludarabine cytotoxity on non-Hodgkin lymphoma by pentoxifylline and rituximab.i Anticancer Res 20:2961-2966, 2000.

8. Aleskog A, To bin G, Laurell A et al. VH gene mutation status and cellular drug resistance in chronic lymphocytic leukaemia. Eur J Haematol 2004;73:407-11.

9. Alessio M, Roggero S, Funaro A, et al. CD38 molecule: structural and biochemical analysis on human T lymphocytes, thymocytes, and plasma cells. J Immunol. 1990;145:878-884.

10. Alfarano A., Indraccolo S., Cirosta P. Et al. An alternatively spliced form of CD 79b gene may account for altered В cell receptor expression in chronic lymphocytic leukemia. Blood, 1999; 93: 2327 - 35. ,

11. Austen В., Powell J.E., Alvi A. et al. Mutations in the ATM gene lead to impaired overall and treatment-free survival that is independent of IGVH mutation status in patients with B-CLL. Blood 2005; 106:3175-82.

12. Autio K, Turunen O, Pentilla О et al. Human chronic lymphocytic leukemia: karyotypes in different lymphocyte populations. Cancer Genet Cytogenet 1979;1:147-55.

13. Binet JL, Auquier A, Dighiero G et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981;48:198-206. , ,

14. Binet JL, Auguier A, Dighiero G et al. A New Prognostic Classification of Chronic Lymphocytic Leucemia Derived from a Multivariate Survival Analysis Cancer 1981; 48(1): 198-206.

15. Boch F, Ferrer A, Lopes-Guillermo A et al. Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in the treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukemia. British Journal of Haematology 2002; 119:323-328.

16. Boch F., Montserrat E. Refining prognostic factors in chronic lymphocytic leukemia.Rev.Clin.Exp.Hematol.2002 6(4):335-349,449-450.

17. Boelens J, Philippe J, Offner F. В cells from lymph nodes express higher ZAP-70.

18. Boice J. D., Lubin J. H. Cancer Causes Control. 1997. - Vol. 8. - P. 309-322.

19. Byrd J.S., Kitada S., Flinn I.V.:The mechanism of tumor cell clearance by retuximab in vivo in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia evidence of kaspase activation and apoptosis indaction. Blood 2002;99:1038-1043.

20. Chiorazzi N., Ferrarini M. В cell chronic lymphocytic leukemia: lessons learned from studies of the В cell antigen receptor. Annu Rev. Immunol. 2003; 21: 841 -894.

21. Chen L, Apgar J, Huynh L, et al. ZAP-70 directly enhances IgM signaling in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2005; 105: 2036-41.

22. Castro JE, Prada CE, Loria O, et al. ZAP-70 is a novel conditional heat shock protein 90 (Hsp90) client: inhibition of Hsp90 leads to ZAP-70 degradation, apoptosis, and impaired signaling in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2005; 10.

23. Nolz JC, Tschumper RC, Pittner ВТ, Darce JR, Kay NE, Jelinek DF. ZAP-70 is expressed by a subset of normal human B-lymphocytes displaying an activated phenotype. Leukemia 2005; 19: 1018-24. 2506-12.

24. Caligaris Cappio F., Hamblin T. J. В - cell chronic lymphocytic leukemia: a bird of a different feather. J. Clin. Oncol. 1999; 17: 399-408.

25. Caligaris-Cappio F. Role of the microenvironment in chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 2003; 123: 380-88.

26. Caligaris-Cappio F, Hamblin TJ., a Vrhovac R, Delmer A, Tang R, Marie JP, Zittoun R, Ajchenbaum-Cymbalista F. Prognostic significance of the cell cycle inhibitor p27Kipl in chronic B-cell lymphocytic leukemia. Blood 1998; 91: 4694-700.

27. Caligaris-Cappio F. B-chronic lymphocytic leukemia: a malignancy of anti-self В cells. Blood 1996;87:2615-20.

28. Calin G.A., Dumitru C.D., Shimizu M. et al. Frequent deletions and down-regulation of micro- RNA genes miR15 and miR16 at 13ql4 in chronic lymphocytic leukemia. Proc. Natl. Acad. Sci USA 2002;99:15524

29. Call T.G., Phyliky R.L., Noel P. et al. Incidence of chronic lymphocytic leukemiain Olmsted County, Minnesota, 1935 through 1989, with emphasis on changes in initial stage at diagnosis. Mayo Clinic Proceedings. Mayo Clinic 1994;69:323-328.

30. Chemotherapeutik options in chronic lymphocytic leukemia: a metaanalysis of the randomized trials. CLL Trialists Collaborative Group. Journal of the National Cancer Institute 1999; 91: 861-868

31. Cimmino A., Calin G.A., Fabbri M. et al. miR-15 and miR-16 induce apoptosis by targeting BCL2. Proc. Natl. Acad. Sci USA 2005;102:13944-9.'

32. Constantine S. Tam, Susan О Brien, William Wierda, MJ. Keating et al. Long term results of the fludarabine, cyclophosphamide & rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood. Prepublished online Apr. 14, 2008.

33. Cutrona G, Colombo M, Matis S, et al. В lymphocytes in humans express ZAP-70 when activated in vivo. Eur. J. Immunol. 2006; 36: 558-69.

34. Damle R.N., Temburni S., Calissano C., et al. CD38 expression labels an activated subset within chronic lymphocytic leukemia clones enriched in proliferating В cells. Blood 2007; 110: 3352-59.

35. Damle R.N., Wasil Т., Fais F., et al. Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999;94:1840-1847.

36. D'Arena G., Musto P., Cascavilla N. et al. CD38 expression correlates with adverse biological features and predicts poor clinical outcome in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2001 ;42:109-14. 1

37. Deaglio S, Vaisitti T, Bergui L, et al. CD38 and CD100 lead a network of surface receptors relaying positive signals for B-CLL growth and survival. Blood 2005, 105: 3042-50.

38. Oppezzo P, Vuillier F, Vasconcelos Y, et al. Chronic lymphocytic leukemia В cells expressing AID display dissociation between class switch recombination and somatic hypermutation. Blood 2003; 101: 4029-3205; 105:3042-50.

39. Deaglio S., Vaisitti Т., Aydin S. et al. In-tandem insight from basic science combined with clinical research: CD38 as both marker and key component of the pathogenetic network underlying chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 108:1135^14. ; i; ■ I

40. Deaglio S, Vaisitti T, Bergui L, et al. CD38 and CD100 lead a network of surface receptors relaying positive signals for B-CLL growth and survival. Blood. 2005;105:3042-3050.

41. Deaglio S, Mehta K, Malavasi F. Human CD38: a (Revolutionary story of enzymes and receptors. Leuk Res. 2001;25:1-12.

42. Deaglio S, Morra M, Mallone R, et al. Human CD38 (ADP-ribosyl cyclase) is a counter-receptor of CD31, an Ig superfamily member. J.Immunol. 1998;160:395-402.

43. Demidem A., Lam Т., Alas S., et al: Chimeric anti-CD20 (IDEC-C2B8), Imonoclonal antibody sensitizes a B-cell lymphoma cell line to cell killing by cytotoxic drugs. Cancer Biother Ratiofarm 12:177-186,1997.

44. Dianzani U., Funaro A., DiFranco D., Garbarino G., Bragardo M., Redoglia V. et al Interaction between endothelium and CD4+CD45RA+ lymphocytes. Role of the human CD38 molecule. J. Immunol. 1994; 153: 952-954.1059.

45. Diehl L. F., Karnell L. H., Menck H. R. Cancer. 1999.- Vol. 86. - P. 2684-2692.

46. G. Dighiero, T. J. Hamblin/ Chronic lymphocytic leukemia. Lancet 2008; 371: 1017-29.

47. Dohner H., Stilgenbauer S., Benner A. et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N. Engl. J. Med. 2000;343:1910-1916.i

48. Dohner H., Stilgenbauer S., James M.R. et al. 11 q deletions identify a new subset of B-cell chronic lymphocytic leukemia characterized by extensive nodal involvement and inferior prognosis. Blood 1997;89:2516— 22.

49. Dyer M.J., Zani V.J., Lu W.Z., et al. BCL2 translocations in leukemias of mature В cells. Blood 1994; 83: 3682-88.

50. Durig J., Naschar M., Schmucker U. et al. CD38 expression is ah important prognostic marker in chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia 2002;16:30-35.i

51. Del Poeta G., Maurillo L., Venditti A. et al. Clinical significance of CD38 expression in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2001; 98: 2633 -9.

52. Dreger P, Stilgenbauer S, Benner A, et al. The prognostic impact of autologous stem cell transplantation in patients with chronic lymphocyticleukemia: a risk matched analysis based on the VH gene mutational status. Blood 2004; 103: 2850-2858.

53. Eichhorst B.F., Bush R., Hopfmger G., et al., Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabin alone in first-line therapy of patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006;107:885-91.

54. Flinn IW, Neuberg DS, GreverMR, et al., Phase III trial of fludarabin plus cyclophosphamide compared with fludarabin for patients with prewiously untreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial E2997. J Clin Oncol 2007; 25:793-8.

55. Fugmann S. D. , Lee A. L. Et al. Ann. Rev. Immunol. 2000. Vol.l8.p.495 — 527.

56. Gaidano G, Newcomb EW, Gong JZ et al. Analysis of alterations of oncogenes and tumor suppressor genes in chronic lymphocytic leukemia. Am J Pathol 1994;144:1312-9.

57. Gahrton G, Robert KH, Friberg К et al. Nonrandom chromosomal aberrations in chronic lymphocytic leukemia revealed by polyclonal B-cell-mitogen stimulation. Blood 1980;56:640-7.

58. Ghia P, Guida G, Stella S et al. The pattern of CD38 expression defines a distinct subset of chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients at risk of disease progression. Blood 2003;101:1262-9.

59. Ghia P., Stamatopoulos K., Belessi C. et al. ERIC recommendations on IGHV gene mutational status analysis in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2007;21:1-3.

60. Gobessi S, Laurenti L, Longo PG, Sica S, Leone G, Efremov DG. ZAP70 enhances B-cell-receptor signaling despite absent or inefficient tyrosine kinase activation in chronic lymphocytic leukemia and lymphoma В cells. Blood 2007; 109: 2032-39.

61. Goldin L. R., Slager S. L. Familial CLL: Genes and Environment. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2007; 2007: 339 45.

62. Granziero L, Ghia P, Circosta P, et al. Survivin is expressed on CD40 stimulation and interfaces proliferation and apoptosis in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 2001; 97: 2777 83.

63. Gribben JG. Salvage therapy for CLL and the role of stem cell transplantation. Hematology. Am Soc Hematol Educ Program: 292-8. 1

64. Guse AH. Regulation of calcium signaling by the second messenger cyclic adenosine diphosphoribose (cADPR). Curr Mol Med 2004; 4:239248. '

65. Haidar M.A., El-Hajj H, Bueso-Ramos C.E. et al. Expression profile of MDM-2 proteins in chronic lymphocytic leukemia and their clinical relevance. Am. J. Hematol. 1997;54:189-95.

66. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A et al. Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999;94:1848-54.I

67. Han T, Barcos M, Emrich L et al. Bone marrow infiltration patterns and their prognostic significance in chronic lymphocytic leukemia: correlationswith clinical, immunologic, phenotypic, and cytogenetic data. J Clin Oncol 1984;2:562-70.

68. Hayat A., O'Brien S., O'Rourke P. et al. CD38 expression level and pattern of expression remains a reliable and robust marker of progressive disease in chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2006;47:2371-9.

69. Heintel D., Schwarzinger I., Chizzali-Bonfadin C. et al. Association of CD38 antigen expression with other prognostic parameters in early stages of chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2001;42:1315-21.

70. Horwitz M., Goode E. L., Jarvik G. P.// Amer. J. Hum. Genet.-1996.-Vol. 59. p.990 998.

71. Hurley JN, Fu SM, Kunkel HG et al. Chromosome abnormalities of1 leukaemic В lymphocytes in chronic lymphocytic leukaemia. Nature 1980;283:76-8.

72. Ibrahim S., Keating M., Do K.A. et al. CD38 expression as an important prognostic factor in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 2001;98:181-6.

73. Jaksic O, Kardum Paro MM, Kardum Skelin I, Kusec R, Pejsa V, Jaksic B. CD38 on B-cell chronic lymphocytic leukemia cells has higher expression in lymph nodes than in peripheral blood or bone marrow. Blood 2004;103:1968-1969.

74. Janeway C. A., Travers P., Walport M. et al. M. Immunology. N.Y.: Garland Publishing, 2001.

75. Juliusson G, Oscier DG, Fitchett M et al. Prognostic subgroups in B-cell chronic lymphocytic leukemia defined by specific chromosomal abnormalities. N Engl J Med 1990;323:720-4.

76. Keating M, О Brien S., et al, Long-term follow-up of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) receiving fludarabine regimens as initial therapy. Blood 1998; 92: 1165-1171.

77. Kepler Т. В., Perelson A. S. Immunol. Today 1993. Vol. 14 .p. 412 -415.

78. Kharfan-Dabaja MA, Anasetti C, Santos ES. Hematopoetic cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: an evolving concept. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13: 373-85.

79. Kienle D., Benner A., Krober A. et al. Distinct gene expression patterns in chronic lymphocytic leukemia defined by usage of specific VH genes. Blood 2006; 107: 2090-93.

80. Kipps Т., Carson D. A. Autoantibodies in chronic lymphocytic1 leukemia and related systemic autoimmune disease. Blood 1993;81: 2475 -2487.

81. Kipps T.J., Tomhave E., Pratt L.F. et al. Developmentallyrestricted immunoglobulin heavy chain variable regiongene expressed at high frequency in chronic lymphocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86:5913-7.

82. Klein U., Tu Y., Stolovitzky G. A. Et al. Gene expression profiling of В cell chronic lymphocytic leukemia reveals a homogeneous phenotype related to memory DB cells. J. exp. Med. 2001 ; 194: 1625 38. 1

83. Kontani K, Kukimoto I, Nishina H, et al. Tyrosine phosphorylation of the c-cbl proto-oncogene product mediated by cell surface antigen CD38 in HL-60 cells. J Biol Chem. 1996;271: 1534-1537.

84. Kostas Stamatopoulos, Chrysoula Bellesi, Carol Moreno et al. Over 20% of patients with chronic lymphocytic leucemia carry stereotyped receptors: pathogenetic implication and clinical correlation. Blood 2007 109: 259-270.

85. Krober A, Seiler T, Benner A et al. V(H) mutation status, CD38' expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;100:1410-6.

86. Kumagai M, Coustan-Smith E, Murray DJ, et al. Ligation of CD38 suppresses human В lymphopoiesis. J Exp Med. 1995;181:1101-1110.

87. Lanham S., Hamblin T. et al. Differential signaling via surface IgM is associated with VH gene mutational status and CD38 expression in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2003; 101: 1087 93.

88. Lee JS, Dixon DO, Kantarjian HM et al. Prognosis of chronic lymphocytic leukemia: a multivariate regression analysis of 325 untreated patients. Blood 1987;69:929-36.

89. Leporier M, Chevret S, Cazin B, et al., Randomized comparison jf fludarabin, CAP, CHOP in 938 previously untreated stage В and С chronic lymphocytic leukemia patients. Blood, 2001;98:2319-25. ' " I

90. MacLennan I.C. Somatic mutation. From the dark zone to the light. CurrBiol 1994;4:70-2.

91. Malavasi F, Funaro A, Roggero S, Horenstein A, Calosso L, Mehta K: Human CD38: a glycoprotein in search of a function. Immunol Today 1994; 15: 95-97.

92. Mayr C, Speicher MR, Kofler DM et al. Chromosomal translocations are associated with poor prognosis in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006;107:742-51. '

93. McCarthy H, Wierda WG, Barron LL, et al. High expression of activation-induced cytidine deaminase (AID) and splice variants is a distinctive feature of poor prognosis chronic lymphocytic leukemia. Blood 2003; 101: 4903-08.

94. Meeker TC, Grimaldi JC, O'Rourke R et al. Lack of detectable somatic hypermutation in the V region of the Ig H chain gene of a human chronic В lymphocytic leukemia. J Immunol 1988;141:3994-8.

95. Messmer ВТ, Messmer D, Allen SL, et al. In vivo measurementsdocument thedynamic cellular kinetics of chronic lymphocytic leukemia В1 cells. J Clin Invest 2005; 115: 755-64.

96. MK Dijkstra, К van Veer, D Tielemans et al. 17pl3/TP53 deletion in B-CLL patients is associated with microRNA-34a downregulation. Leukemia (2008), 25 September 2008; doi: 10. 1038 leu.2008.264.

97. Molica S. Sex differences in incidence and outcome of chronic lymphocytic leukemia patients. Leuk Lymphoma 2006 ;47:1477-80.

98. Montillo M.,Hamblin T.,Hallek M. et.al.: Chronic lymphocytic leukemia:novel prognostic factors and their relevance for risk-adapted therapeutic strategies.Haematologica 2005;90(3):391-399.

99. Montserrat E, Gomis F, Vallespi T et al. Presenting features ! and1 prognosis of chronic lymphocytic leukemia in younger adults. Blood 1991;78: 1545-1551.

100. Montserrat, E:New prognostic markers in CLL/Hematology 2006;2006(l):279-284.

101. Morabito F, Damle RN, Deaglio S, Keating M, Ferrarini' M,! Chiorazzi N. The CD38 ectoenzyme family: advances in basic science and clinical practice. Mol Med. 2006;12:342-344.

102. Moreton P, Kennedy B, Lucas G et al. Eradication of minimal residual disease in B- cell chronic lymphocytic leukemia is associated with prolonged survival. Journal of Clinical Oncology 2005; 23: 2971-2979.

103. Musso T, Deaglio S, Franco L, et al. CD38 expression and functional activities are up-regulated by IFN-gamma on human monocytes and monocytic cell lines. J Leukoc Biol 2001; 69:605-612.

104. Nikitin E.A.,Pivnik A.V.,Sudarikov A.V. et.al.Comparison of! chronic lymphocytic leukemia types with different mutational status of immunoglobulin variable region genes.In: International Society of Hematology.August,2000.143, abstr.№38.

105. Nolz JC, Tschumper RC, Pittner ВТ, Darce JR, Kay NE, Jelinek DF. ZAP-70 is expressed by a subset of normal human B-lymphocytes displaying an activated phenotype. Leukemia 2005; 19: 1018-24. ,!

106. O.G. Best, A.C. Gardiner et al. A subset of Binet stage A CLL patients with TP 53 abnormalities and mutated IGHV genes have stable disease. doi:10.1038 leu.2008.260.

107. Oppezzo P, Vuillier F, Vasconcelos Y, et al. Chronic lymphocytic leukemia В cells expressing AID display dissociation between class switch recombination and somatic hypermutation. Blood 2003; 101: 4029-32.

108. Oppezzo P, Dumas G, Lalanne Al, et al. Different isoforms of BSAP1 regulate expression of AID in normal and chronic lymphocytic leukemia В cells. Blood 2005; 105: 2495 -503.

109. McCarthy H, Wierda WG, Barron LL, et al. High expression of activation-induced cytidine deaminase (AID) and splice variants is a distinctivefeature of poor prognosis chronic lymphocytic leukemia. Blood 2003; 101: 4903-08.05; 105: 2495-503.

110. Oscier DG, Gardiner AC, Mould SJ et al. Multivariate analysis of prognostic factors in CLL: clinical stage, IGVIT gene mutational status, and loss or mutation of the p53 gene are independent prognostic factors. Blood 2002;100:1177-84.

111. Oscier DG, Thompsett A, Zhu D et al. Differential rates of somatic hypermutation in V(H) genes among subsets of chronic lymphocytic leukemia defined by chromosomal abnormalities. Blood 1997;89:4153-60.

112. Paneesha S, Milligan DW. Stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia. Brit J Haematology 2004; 128:145-5. '

113. Pauelle Brogard В., Mauro F. R., Dighiero G. et al. Analysis of the

114. В cell receptor B29 (CD79b) gene in familial chronic lymphocyticileukemia. Blood, 1999; 94: 3516 22.

115. Pauelle Brogard В., Magnas C., Roux P., Dighiero G. et al. Defective assembly of the В - cell receptor chains accounts for its low expression in chronic lymphocytic leukemia. Br. J. Haematol. 2002; 118: 976-985.

116. Pauelle Brogard В., Magnas С., Dumas G., Dighiero G. et al. Abnormal levels of the alpha chain of the CD 22 adhesion molecule may account for low CD 22 surface expression in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2006; 20: 877 - 878.

117. Pascual V., Liu Y. et al. Analysis of somatic mutation in five В cell subsets of human tonsil. J. Exp. Med. 1994; 180: 329 339.

118. Pepper C, Ward R, Lin TT, et al. Highly purifi ed CD38+ and CD38-sub-clones derived from the same chronic lymphocytic leukemia patient i have distinct gene expression signatures despite their monoclonal origin. Leukemia 2007; 21: 687-96.

119. Rai K.R., Patel D. V. Haematology, Basic Principles and Practice, Churchill Livingstone Inc. N. Y. London, 1997. p. 308 1322.

120. Rai K.R. A critical analysis of stading in CLL. In: Gale RP, Rai KR, editors. Chronic lymphocytic leukemia: recent progress and futurje directions, vol.59. New York: Alan R Liss; 1987, p. 253-64.

121. Rai K.R., Savitsky A, Cronkite E.P. et al. Clinical stading of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975;46:219-34.

122. Raval A., Tanner S. M., Byrd J.C. et al. Downregulation of death -associated protein kinase 1 (DAPK1) in chronic lymphocytic leukemia. Cell 2007; 129: 879-90.

123. Rawstron AC, Kennedy B, Evans PA et al. Quantitation of minimal residual levels in chronic lymphocynic leukemia using a sensinive flow cytometric assay improves the prediction of outcome and can be used to optimize therapy. Blood 2001; 98: 29-35.

124. Richardson SJ, Matthews C, Catherwood MA, et al. ZAP-70 expression is associated with enhanced ability to respond to migratory andsurvival signals in B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL). Blood 2006; 107: 3584-92.

125. Robert KH, Moller E, Gahrton G et al. B-cell activation of peripheral blood lymphocytes from patients with chronic lymphatic leukaemia. Clin Exp Immunol 1978;33:302-8.

126. Ron E. Radiat. Res 1998. Vol. 150 p. S30 -S41.

127. Rosenvald A., Alizaden A. A. et al. Relation of gene expression phenotype to immunoglobulin mutation genotype in В cell chronic lymphatic leukaemia. J. Exp. Med. 2001; 194: 1639 - 47. 1 1 >

128. Savarino A, Bensi T, Chiocchetti A, et al. Human CD38 interferes with HIV-1 fusion through a sequence homologous to the V3 loop of the viral envelope glycoprotein gpl20. FASEB J. 2003; 17: 461-463.

129. Sawitsky, A., Rai, K.R., Glidewell, 0.& Silver, R. T. (1977) Comparison of daily versus intermittent chlorambucil and prednisone therapy in the treatment of patient with chronic lymphocytic leukemia. Blood, 50, 1049- 1059.

130. Schroeder H. W., Dighiero G. The patogenesis of chronictlymphocytic leukemia: analysis of the antibody repertoire. Immunol. Today i 1994; 15: 288-294.

131. Shaffer A.L., Rosenwald A, Staudt LM. Lymphoid malignancies: the dark side of B-cell differentiation. Nat Rev Immunol 2002;2:920-32.

132. Stamatopoulos K., Belessi C. et al. Over 20% of patients with chronic i lymphocytic leukemia carry stereotyped receptors: pathogenetic implications and clinical correlations. Blood 2007; 109: 259 270.

133. Stevenson FK, Caligaris-Cappio F. Chronic lymphocytic leukemia: i revelations from the B-cell receptor. Blood 2004; 103: 4389-95.

134. Sturm I, Bosanquet AG, Hermann S et al. Mutation of p53 and consecutive selective drug resistance in B-CLL occurs as a consequence of prior DNA-damaging chemotherapy. Cell Death Differ 2003;10:477-84.

135. Thomson A.A., Talley J. A. et al. Aberration of the В cell receptor B29 (CD79b) gene in chronic lymphocytic leukemia. Blood, 1997;90:1387 p 94.

136. Thornton P.D., Fernandez C., Giustolisi G.M. et al. CD38 expression as a prognostic indicator in chronic lymphocytic leukaemia. Hematol J| 2004;5:145-51.

137. Thorsten Zenz, Hartmut Dohner et al. Molecular diagnostics in chronic 1 lymphocytic leukemia- Patogenetic and clinical implications. Leuk.& Lymph. May 2008;49(5):864-873.

138. Timens W., Boes A. Et al. J. Immunol. 1989. - Vol. 143.P. 3200 - : 3206.

139. Tobin G., Thunberg U. et al. Somaticaiiy mutation IgV(H)3 21 genes characterize a new subset of chronic lymphocytic leukemia. Blood: 2002;99:2262-2264.

140. Tobin G., Thunberg U., Laurell A. et al. Patients with chronic lymphocytic leukemia with mutated VH genes presenting with Binet stage В or С form a subgroup with a poor outcome. Haematologica 2005;90:465-9.

141. Turk W. Wien. klin. Wschr. 1903. Vol. 16 p. 1073 1085. ;

142. Virchow R. Gesammelte Abhandlungen zur weissenschaftlichen Medizin. Frankfurt: Meidinger Sohn und Сотр., 1856. - H. 190-235.

143. Vrhovac R, Delmer A, Tang R, Marie JP, Zittoun R, Ajchenbaum-Cymbalista F. Prognostic signifi cance of the cell cycle inhibitor p27Kipl in chronic B-cell lymphocytic leukemia. Blood 1998; 91: 4694-700.

144. Vuillier F., Dumas G. et al. Lower levels of surface В — cell receptor expression in chronic lymphocytic leukemia are associated with glycosylation and folding defects of the mu and CD 79a chains. Blood 2005; 105:2933-40.

145. Wierda W, О Brien S, Faderl S et al. A retrospective comparison of three sequential group of patients with recurrent/refractory chronic lymphocytic leukemia treated with fludarabin-based regimens. Cancer 2006; 106:337-345.

146. Wierda W, О Brien S, Wen S.et al. Chemoimmunotherapy withfludarabine, cyclophosphamide and rituximab for relapsed and refractoryichronic lymphocytic leukemia. Journal of Clinical Oncology 2005;23:4070-4078.

147. Wietner A., Rosenvald A., et al. ZAP 70 expression identifies a* chronic lymphocytic leukemia subtype with unmutated immunoglobulin genes, inferior clinical outcame, and distinct gene expression profile. Blood 2003; 101:4944-51.

148. Willimott S, Baou M, Huf S, Deaglio S, Wagner SD. Regulation of CD38 in proliferating chronic lymphocytic leukemia cells stimulated with CD 154 and interleukin-4. Haematologica 2007; 92: 1359-66.

149. Zilber MT, Gregory S, Mallone R, et al. CD38 expressed on human monocytes: a coaccessory molecule in the superantigen-induced proliferation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:2840-2845. , ,

150. Zhou LJ, TedderTF. CD20 Workship Panel Report. Leucocyte Typing V White Cell Differentiation Antigens.Oxford: Oxford University, 1995, p. 511-514.

151. Zhu Q, Tan DC, Samuel m, et al., Fludarabin in comparison to alkylator- based regimen as induction therapy for chronic lymphocytic leukemia: a systematic review and meta-analysis. Leuk Lymphoma 2004; 45: 2239-45.