Диагностическая информативность маркеров структуропостроения биологических жидкостей при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях шейки матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Савинова, Наталья Александровна

• Савинова, Наталья Александровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Савинова, Наталья Александровна

Список сокращений...............................................4

Введение ........................................................6

ГЛАВА 1. ВПЧ-инфекция и ВПЧ-ассоциированные заболевания шейки матки (обзор литературы)........................................14

1.1. Современные представления об этиологии, патогенезе и эпидемиологии ВПЧ-инфекции и ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки ................................................. 15

1.2. Современные методы диагностики ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки..................................................23

1.3. Современные методы профилактики и лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки.......................................31

1.4. Метод структуропостроения биологических жидкостей в ранней диагностике заболеваний........................................34

1.5. Маркеры биологических жидкостей в норме и при патологии......36

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования......................40

2.1. Организация исследования...................................40

2.2. Дизайн исследования........................................41

2.3. Материалы исследования.....................................42

2.4. Методы исследования.......................................43

2.4.1. Клинико-лабораторные и инструментальные методы.......43

2.4.2. Метод структуропостроения биологических жидкостей.....45

2.4.3. Методы статистической обработки материала.............46

ГЛАВА 3. Клинико-эпидемиологические особенности ВПЧ-инфекции .. 47

3.1. Эпидемиология ВПЧ-инфекции среди женщин г. Ульяновска.......47

3.2. Клинико-анамнестическая характеристика обследованных женщин ..59

3.2.1. Анамнестические данные обследованных женщин.........60

3.2.2. Клиническая характеристика ВПЧ-негативных женщин .... 67

3.2.3. Клиническая характеристика ВПЧ-инфицированных женщин..................................................72

3.3. Результаты генотипирования и количественного определения ВПЧ .. 80 ГЛАВА 4. Особенности структуропостроения биологических жидкостей обследованных женщин..........................................89

4.1. Особенности структуропостроения биологических жидкостей ВПЧ-негативных женщин.......................................89

4.1.1. Системная организация биологических жидкостей........89

4.1.2. Локальная организация биологических жидкостей.........95

4.2. Особенности структуропостроения системной организации биологических жидкостей ВПЧ-инфицированных женщин............98

4.3. Особенности структуропостроения локальной организации биологических жидкостей ВПЧ-инфицированных женщин.......... 112

4.4. Сравнительная характеристика использованных методов

для диагностики ВПЧ-ассоциированных заболеваний ШМ.......... 128

ГЛАВА 5. Тактика ведения и лечения женщин с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями шейки матки.....................................131

5.1. Сравнительная характеристика использованных методов лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки................. 131

5.2. Оценка эффективности лечения женщин по структуропостроению биологических жидкостей...................................... 139

Обсуяадение полученных результатов............................ 145

Выводы.......................................................165

Практические рекомендации ................................... 167

Список основной использованной литературы.................... 169

Список сокращений

АБЭ - ацето-белый эпителий

БЖ - биологические жидкости

в/д. пл. кл. рак - высоко дифференцированный плоскоклеточный рак

ВЗОМТ - воспалительные заболевания органов малого таза

ВКР - высокого канцерогенного риска

ВМК - внутриматочный контрацептив

ВПЧ - вирус папилломы человека

ВС - вагинальное содержимое

ВСД - вегето-сосудистая дистония

ГБ - гипертоническая болезнь

ГП - гиперпластический процесс

ГПЭ - гиперпластический процесс эндометрия

ГЩЖ - гиперплазия щитовидной железы

ДИ - доверительный интервал

ЗПЖ - закрытые протоки желез

ЗТ - зона трансформации

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ШИШ - инфекции, передаваемые половым путем

КОК - комбинированный оральный контрацептив

МСГ - маммасцинтиграфия (маммаспектрометрия)

н/д. пл. кл. рак - низко дифференцированный плоскоклеточный рак

НКР - низкого канцерогенного риска

НПО - наружные половые органы

ОМПЭ - оригинальный многослойный плоский эпителий

ОПЖ - открытые протоки желез

орог./ неорог. - ороговевающий/ неороговевающий

ОЦЭ - оригинальный цилиндрический эпителий

ПЭЭ - петлевая электроэксцизия

ПВИ - папилломавирусная инфекция

111JLA - прерванный половой акт

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РШМ - рак шейки матки

СК - сыворотка крови

УЗИ - ультразвуковое исследование

у/д. пл. кл. рак - умеренно дифференцированный плоскоклеточный рак

ЦК - цервикальный канал

ЦС - цервикальная слизь

ШМ - шейка матки

ЩЖ - щитовидная железа

ЯБЖ - язвенная болезнь желудка

ЯБДПК - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки

BEV — Epstein-Barr virus - ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр

CIN - Cervical intraepithelial neoplasia -цервико-интраэпителиальная

неоплазия

CMV - citomegalovirus -ЦМВ - цитомегаловирус

HSV - Herpes simplex virus - ВПГ - вирус простого герпеса

min - минимум

шах - максимум

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностическая информативность маркеров структуропостроения биологических жидкостей при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях шейки матки»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

В настоящее время проблеме ВПЧ-инфицирования и ВПЧ-ассоциированных заболеваний посвящено достаточно большое число отечественных и зарубежных исследований. Информация, базирующаяся на доказательных данных, привлекает внимание различных специалистов для углубления исследований. Во-первых, доказана этиологическая роль ВПЧ в канцерогенезе РШМ [28, 33, 38, 160, 168], продолжается изучение роли ВПЧ в развитии рака других локализаций, таких как рак яичников [2, 36], мочевых путей [119], эндометрия [85, 59], прямой кишки [116], головы и шеи [114, 162], злокачественных опухолей полости рта [162], небной миндалины [148], пищевода [135], ретинобластомы [36, 127] и др. [147, 148]. Во-вторых, получены данные о наличии ВПЧ в амниотической жидкости и плаценте [59, 83, 112] и вероятной роли вируса в самопроизвольном прерывании беременности [59, 83], а также рассматривается возможность передачи вируса от матери к плоду [8, 17, 35] с развитием папилломатоза гортани и бронхов у детей [8, 17, 35, 132]. В-третьих, продолжаются исследования о роли ВПЧ в этиопатогенезе бесплодия [66]. Таким образом, высокая контагиозность и значительная распространенность ВПЧ [78], этиологическая роль ВПЧ в неопластической трансформации эпителиальных клеток и развитии РШМ, сексуальная активность молодого поколения [60] позволяют считать ВПЧ-инфекцию одной из самых актуальных проблем данного столетия [36].

Подтверждение инфекционного генеза РШМ открывает перспективы ранней диагностики и профилактики онкологического заболевания, которое, при позднем выявлении приводит к летальным исходам через 2-5 лет от момента постановки диагноза. В 1999 году на международной консенсус-конференции по РШМ было признано, что при условии квалифицированной организации программ скрининга рак можно предотвратить или вылечить на

ранних стадиях развития. В ряде стран мира (Япония, Финляндия, Швеция, Исландия) благодаря внедрению программ профилактики заболеваемость и смертность от PLLIM снизилась в пределах от 60 до 80%, при этом наиболее успешной считается финская модель национальной программы, функционирующей с 1960 года [36, 38, 76, 83].

Как известно, для диагностики РШМ используются методы: визуальный, цитологическое исследование (РАР-тест), кольпоскопия, ВПЧ-тест и гистологическое исследование биоптата шейки матки [8, 36, 38, 77, 83]. В России в стандарты скрининга патологии шейки матки (ШМ) не включен ВПЧ-тест, цитологический скрининг не соответствует современным технологиям: чувствительность - 45-80%, специфичность - 77-99,7% [36, 60, 83, 84, 89]. Гистологический метод является необходимым «золотым стандартом» диагностики заболеваний ШМ, однако существенным его недостатком является невозможность мониторингового контроля, в том числе в оценке результатов лечения [36].

По данным ICO (Information Centre on HPV and Cervical Cancer, WH0/B03), в 2010 году в мире около 11,4% общей популяции женщин были инфицированы ВПЧ, при этом у 70,7% женщин с выявленным РШМ обнаруживается 16 и/или 18 типы ВПЧ [137]. Встречаемость ВПЧ в мире значительно варьирует от 5 до 40% среди женщин различных этнико-географических групп [13, 131, 140, 151]. Инфицированность женского населения: в Швеции (12,8%), Дании (15,4%) и Японии (10,7%) невысокая, в то время как в США (26%) и Канаде (21,8%) зарегистрированные данные в 2 раза выше [133, 155, 158, 161, 166]. Данные ряда исследователей России показали, что инфицированность онкогенными типами ВПЧ также вариабельна: от 13 до 40% [16, 36, 46, 78]. Также не проведены широкомасштабные исследования по изучению распространенности ВПЧ, нет четкого представления об эпидемиологии ВПЧ в стране [36, 78], поэтому существует реальная необходимость проведения ВПЧ-теста и

генотипирования на территории всей России и в том числе в Поволжском регионе [36].

В настоящее время отсутствуют достоверные лабораторные критерии, позволяющие дифференцировать ВПЧ-инфицирование и ранние стадии развития гиперпластических процессов ШМ. Определение онкобелка Е6 и Е7 позволяет определить интегративную фазу инфекционного процесса [33, 36, 121, 157, 163], но только для двух типов ВПЧ - 16 и 18. Такие маркеры как протеины р53, pl6ink4a на ранних этапах позволяют подтвердить начавшуюся злокачественную трансформацию эпителия [4, 36].

Актуальность и сложность проблемы ВПЧ-инфицирования и диагностики этапов длительного развития патологии ШМ и злокачественной трансформации эпителиев ШМ являются предпосылкой для поиска дополнительных методов диагностики для мониторинга здоровья женщины от момента ВПЧ-инфицирования [36].

В настоящее время в клиническую практику внедрен метод изучения структуропостроения биологических жидкостей (БЖ), позволяющий с большой долей вероятности диагностировать наличие патологии органов и систем, причем на ранних стадиях развития заболевания, в том числе гиперпластических и злокачественных процессов. В фациях сыворотки крови (CK), слезной жидкости, эндометриального секрета выявлен ряд маркеров, специфичных для гиперпластических, воспалительных процессов в различных органах [36, 57, 107, 23, 30, 54, 153, 154]. Запатентованы патологические маркеры, указывающие на гиперплазию и злокачественную трансформацию клеток в организме [36, 97, 99, 100]. Небольшое число подобных исследований и отсутствие данных по изучению БЖ у ВПЧ-инфицированных женщин является основанием для выполнения этих исследований с целью оптимизации диагностики и контроля лечения патологических процессов шейки матки [36].

Цель исследования

Определить возможность включения метода структуропостроения БЖ в алгоритм диагностики ВПЧ-ассоциированных заболеваний ШМ и использования в процессе динамического контроля результатов лечения.

Задачи исследования

1. Изучить частоту ВПЧ-инфицирования у женщин различного возраста г. Ульяновска.

2. Провести комплексную оценку состояния здоровья ВПЧ-инфицированных женщин.

3. Определить доминирующие ВПЧ-генотипы, вирусную нагрузку ВПЧ у женщин с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями ШМ.

4. Определить диагностическую значимость маркеров самоорганизации БЖ при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях ШМ в комплексе с вирусной нагрузкой и РАР-тестом.

5. Изучить информативность БЖ в процессе динамического контроля результатов лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний ШМ при использовании антипролиферативных, иммуномодулирующих и противовирусных препаратов.

Научная новизна

Впервые в г. Ульяновске проведен оппортунистический скрининг на ВГТЧ-инфекцию, определены распространенность, преобладающие типы ВПЧ и вирусная нагрузка. Впервые установлена диагностическая значимость маркеров структуропостроения сыворотки крови (СК) и вагинального содержимого (ВС) при различных клинических проявлениях ВПЧ-инфекции. Установлена корреляционная зависимость частоты маркеров гиперплазии от клинических проявлений (доброкачественной и злокачественной патологии ШМ), РАР-теста и вирусной нагрузки. Показано, что маркеры структуропостроения СК отражают состояние общего гомеостаза и наличие у

ВПЧ-инфицированных женщин проявлений системного воспалительного ответа, инфицированности и нарушения микроциркуляции, не связанные с ВПЧ инфекцией. Маркеры воспаления и деструкции ВС отражают проявления бактериального и вирусного (ВПЧ, ВПГ, ЦМВ, ВЭБ) инфицирования. Маркеры, характеризующие гиперпластические процессы являются дополнительными маркерами ВПЧ-инфицирования. Впервые при ВПЧ-инфицировании в ВС выявлены параллельные структуры, маркеры деструкции, вторичные сферолиты, атипичные сферолиты, позволяющие определить стадию инфицирования: латентное состояние, пролиферативную фазу и злокачественную трансформацию. Показана необходимость комплексной терапии патологии ШМ, ассоциированной с ВПЧ в зависимости от клинических проявлений, маркеров структуропостроения БЖ и вирусной нагрузки.

Практическая значимость работы

Определение патологических маркеров структуропостроения комплекса CK и ВС позволяет проводить комплексную оценку состояния здоровья ВПЧ-инфицированных женщин (уровень адаптационно-защитных возможностей организма, оценка состояния гомеостаза, наличие и выраженность воспалительных процессов, инфицированности и интоксикации).

Выявление патологических маркеров гиперплазии, деструкции и атипической трансформации клеток методом структуропостроения в БЖ в сочетании с определением вирусной нагрузки ВПЧ позволяет выделить группы риска по развитию ВПЧ-ассоциированных заболеваний и разработать индивидуальную тактику ведения ВПЧ-инфицированных пациенток, назначать своевременное лечение на ранних этапах ВПЧ-инфицирования и развития патологии IHM, используя особенности структуропостроения ВС для динамического контроля в процессе лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Инфицированность различными типами ВПЧ широко варьирует: ВПЧ ВКР определялись в 4 раза чаще, чем ВПЧ низкого канцерогенного риска (НКР). Характерно сочетание нескольких типов ВПЧ у более половины женщин. Величина вирусной нагрузки разнообразна и колеблется в значительных пределах от низкой у женщин без патологии ШМ до высокой у женщин с CIN I-II. Наличие ВПЧ и других вирусов (ВПГ, ЦМВ, ВЭБ) следует рассматривать кофакторами развития пролиферативных и неопластических процессов ШМ.

2. Патологические маркеры инфицированности, воспаления, адаптации, атипической трансформации, определяемые в CK и ВС, не являются строго специфическими для ВПЧ, появление их в фациях отражает процессы воспалительной реакции, патологической пролиферации клеток экзо- и эндоцервикса, деструкции и атипической трансформации клеток многослойного плоского и железистого эпителиев ШМ. Выявление маркеров гиперплазии в ВС, наравне с количественно значимой вирусной нагрузкой, отражает риск развития ВПЧ-ассоциированной патологии ШМ. Наличие маркеров гиперплазии, деструкции и атипических сферолитов в сочетании с клинически значимой вирусной нагрузкой от 3 до 5 и более lg на 100 тыс. кл. подтверждает развитие ВПЧ-ассоциированных заболеваний ШМ.

3. Диагностическая чувствительность маркеров инфицированности, деструкции и гиперплазии статистически превышает чувствительность PAP-теста и позволяет использовать их для разработки тактики индивидуальной терапии. Мониторинг маркеров структуропостроения ВС является эффективным контролем результатов лечебных мероприятий.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования были внедрены в практическую деятельность гинекологического отделения ГУЗ Ульяновская областная клиническая больница МЗ Ульяновской области, Центра здоровья женщин и гинекологического отделения ГУЗ Ульяновский областной клинический онкологический диспансер МЗ Ульяновской области, медицинских центров ООО «Академия» МЗ Ульяновской области и Ульяновского регионарного отделения Общероссийской общественной организации «Российское общество акушеров-гинекологов» (УРОООО РОАГ), а также в учебный процесс на кафедрах акушерства и гинекологии, онкологии и лучевой диагностики медицинского факультета Института медицины, экологии и физической культуры ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» Минобрнауки РФ.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Международной конференции «Инфекции и инфекционный контроль в акушерстве и гинекологии», (г. Москва, 2011г.); IV Всероссийской конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека» (г. Ульяновск, 2011); VII Российской научно-практической конференции с элементами научной школы молодежи «Модниковские чтения» (г. Ульяновск, 2011); 45 Межрегиональной научно-практической конференции врачей Ульяновской области «Повышение качества и доступности медицинской помощи - стратегическое направление развития здравоохранения» (Ульяновск, 2011г.); III Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке», пленарная секция «Инновационные технологии в акушерстве и гинекологии» (Казань, 2011г.); на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии, кафедры онкологии и лучевой диагностики, кафедры последипломного образования и семейной медицины ФГБОУ ВПО «Ульяновский

государственный университет» Минобрнауки РФ (Ульяновск, 2013); на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» Минобрнауки России и кафедры акушерства и гинекологии №1 ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» МЗ РФ (Казань, 2013). Получено разрешение локального комитета по этике биомедицинских исследований.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 3 статьи в журналах, входящих в Перечень ведущих научных журналов и изданий ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 187 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, включает обзор научной литературы, материалы и методы исследования, 3 главы собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, иллюстрирована 19 рисунками, 29 таблицами и 32 фото. Список основной использованной литературы содержит 115 отечественных и 53 зарубежных источников.

Исследование выполнено на клинических базах ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» Минобрнауки РФ: гинекологическое отделение ГУЗ Ульяновская областная клиническая больница МЗ Ульяновской области, Центр здоровья женщин и гинекологическое отделение ГУЗ Ульяновский областной клинический онкологический диспансер МЗ Ульяновской области, медицинские центры ООО «Академия» МЗ Ульяновской области и Ульяновское регионарное отделение Общероссийской общественной организации «Российское общество акушеров-гинекологов» (УРОООО РОАГ).

ГЛАВА 1. ВПЧ-инфекция и ВПЧ-ассоциированпые заболевания шейки матки (Обзор литературы) С 1976 года XX века, когда впервые выявили инфекционную природу РШМ (Zur Haussen, 1976), а в 1996 году ВОЗ признала этиологическую роль высокоонкогенных типов ВПЧ (Consensus Conference, 1996), продолжаются исследования по нерешенным проблемам инфицирования, патогенеза, иммунного ответа, лечения, первичной и вторичной профилактики инфицирования ВПЧ и РШМ [12, 17, 32, 33, 36, 76, 83, 106, 114, 149, 155, 168].

Патологические процессы ШМ достаточно разнообразны по клиническим проявлениям, визуальной, кольпоскопической картине и причинным факторам их развития. Согласно классификации И.А. Яковлевой и Б.Г. Кукуте (1979) все патологические процессы шейки матки разделяются на 3 группы: фоновые процессы, предраковые заболевания и рак. На современном этапе данная клиническая классификация практически не используется. С выявлением роли ВПЧ в патологии ШМ на основании цитологического и гистологического исследований С.И. Роговской (2008) предложено выделять ВПЧ-ассоциированные заболевания нижнего отдела гениталий: латентные формы, субклинические, малые формы (инвертированные кондиломы с локализацией в криптах, кондиломатозный цервицит и вагинит) и клинические формы (экзофитные кондиломы, типичные остроконечные, папиллярные, папуловидные и симптоматические CIN и др.). Также выделяют группу цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN I, CIN И) или плоскоклеточных интраэпителиальных поражений (SIL) и РШМ (микроинвазивная плоскоклеточная и железистая карцинома). Существует понятие псевдокондилом, не имеющих признаков ВПЧ-инфекции, к которым относят плоскоклеточные папилломы, вестибулярный папилломатоз и папилломавидные образования преддверия влагалища [83]. Однако существуют и иные причины патологии ШМ, не связанные с ВПЧ. На современном этапе нет единой классификации, способной отображать

единство клинических проявлений, цитологических и гистологических результатов.

1.1. Современные представления об этиологии, патогенезе и эпидемиологии ВПЧ-ннфекции и ВПЧ-асоциированных заболеваний шейки матки

Папилломавирусы относятся к семейству Papillomaviridae, которое подразделяется на 16 родов, при этом наиболее опасным для человека является Alphapapillomaviras, включающий HPV-6, HPV-16, HPV-18, HPV-33, HPV-45, HPV-52, HPV-62 и др. [70, 129]. На современном этапе идентифицировано более 440 типов вируса, из которых 140 введены в таксономию, принятую на Международном конгрессе по таксономии (2001). Типирование ВПЧ основано на последовательности нуклеотидов ДНК, при этом типы отличаются друг от друга на 10% и более, подтипы - на 2-10% и варианты - на 1-2% [70]. ВПЧ относится к ДНК-вирусам и является строго эпителиотропным, при этом в отличие от других вирусов, например ВПГ, не определяется в крови и нервных ганглиях [33, 83]. Имеющиеся публикации утверждают, что ВПЧ может также выявляться в других тканях: серозной цистаденокарциноме яичника [2], метастазе в костную ткань через 11 лет после лечения РШМ [83, 139]. ВПЧ обладают тканевой и типовой специфичностью, поэтому их объединили в группы кожных и генитальных типов [10]. Установлено, что к высокоонкогенным типам ВПЧ, ДНК которых идентифицируется практически во всех случаях РШМ (92,7-100%) [3, 8, 28, 38, 160], относятся 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 56, 58, 59, 66; к низкоонкогенным типам - 6, 11, 42, 43, 44 [8, 28, 36, 33, 72]. Показано, что ВПЧ 16 типа чаще выявляется при плоскоклеточном РШМ, 18 тип -преимущественно при аденокарциноме, при этом относительный риск злокачественной трансформации цервикального эпителия при ВПЧ приближается к 89% [38].

Для развития патологии ШМ, в том числе ВПЧ-ассоциированного канцерогенеза ШМ недостаточно одного инфицирования вирусом. На

сегодняшний день доказана роль многих факторов инфицирования и прогрессирования (триггеров) ВПЧ-инфекции.

Сексуальное поведение. Установлено, что риск ВПЧ-инфекции у женщин с половым дебютом в 16 лет и ранее в 2 раза выше начавших половую жизнь в возрасте 20 лет и старше [90, 151]. Аналогичная корреляция существует между числом половых партнеров и ВПЧ-инфицированием [60, 83, 90, 140, 165]. Зависимость генитальной ВПЧ-инфекции от возраста описывают как «эпидемическую кривую»: увеличение в начале половой жизни (15-25 лет) и уменьшение у женщин старше 30 лет [151]. Исследования, проведенные в странах Западной Европы, показали, что женщины, половые партнеры которых подвергались циркумцизии, имели достоверно более низкий риск заражения ВПЧ и развития PLUM [90, 124, 125]. Повышенный риск инфицирования и развития РШМ наблюдался у женщин, половые партнеры которых имели клинические проявления ВПЧ-инфекции, множество половых связей, в том числе с женщинами, больными РШМ [124].

Репродуктивное поведение. Исследования разных ученых показали, что ВПЧ-инфекция наблюдалась чаще у женщин, с большим количеством абортов в анамнезе [83, 130] и разрывами шейки матки в родах, нарушающих ее рецепцию, иннервацию и трофику [38, 125].

Отягощенная наследственность. Так, в ряде исследований выявлено, что у женщин, ближайшие родственницы которых имели РШМ, в 3 раза повышен риск ВПЧ-инфицирования и заболевания РШМ, при этом у пациенток с заболеванием РШМ чаще определялись изменения в 5, 6, 10, 11 и 17 хромосомах [83].

Наличие других И111Ш и хронические воспалительные заболевания половых органов. Получены данные, что сопутствующие ИППП и вирусы в биоценозе влагалища женщины ускоряют процесс развития цервикальной дисплазии. Ко-факторная роль канцерогенеза многих вирусов и ИППП продолжает обсуждаться [38, 61, 73, 83, 90, 95, 131].

Курение. Показано, что среди курящих женщин инфицированность ВПЧ значительно выше, чем среди некурящих. Предполагается, что под действием производных никотина и дыма (3-4-бензпирен, антрацен) уменьшается количество клеток Лангерганса и, как следствие, происходит снижение клеточного иммунитета, предрасполагающее к развитию интраэпителиальной неоплазии [8, 38, 60, 83, 125, 156]

Авитаминозы. Приведены данные, что при недостаточности витаминов А и С, ß-каротина, фолиевой кислоты увеличен риск ВПЧ-инфекции. Так показано, что при дефиците фолиевой кислоты в сочетании с инфицированием ВПЧ риск возникновения CIN III возрастает в 7 раз. Существуют также доказательства о защитной роли каротиноидов при канцерогенезе любой локализации [38, 60, 90, 131].

Изменения иммунного статуса. Первичный (ВИЧ-инфицирование) и вторичный иммунодефицит (на фоне иммуносупрессивной терапии в трансплантологии и др.) приводит к увеличению инфицированности и заболеваемости CIN [24, 90, 164].

Урбанизация. В литературе приводятся сведения, что ВПЧ-инфицирование и развитие РШМ достоверно выше среди женщин, проживающих в крупных городах, по сравнению с сельскими жительницами [70].

Использование оральных контрацептивов. Имеются указания на влияние оральных контрацептивов на частоту РШМ, однако, мнения авторов об их роли противоположные [38, 60, 70, 83, 125, 138].

Инфицирование ВПЧ происходит различными путями: контактно-бытовым, половым (пеновагинальный, гомосексуальный, аногенитальный и др.); аутоинокуляции (распространение вируса из первичного очага на теле человека в другие места), через медицинский инструментарий, при вапоризации тканей у больных, также рассматривается вертикальный путь передачи вируса [8, 83]. Инкубационный период при ВПЧ-инфицировании от 2-х месяцев до 2-10 лет [70].

Согласно современным представлениям геном ВПЧ представлен двуспиральной ДНК, имеет небольшую молекулярную массу (8 тыс. пар оснований), при этом экспрессия белков также небольшая - от 8 до 10. ВПЧ имеет 8 открытых рамок считывания, которые кодируют 6 ранних (Е1, Е2, Е4, Е5, Е6 и Е7) и два поздних (Ы и Ь2) белка [33].

Заражение эпителиоцитов базального слоя вирусами происходит через микротрещины и дополнительно в ШМ на уровне гистологической границы многослойного плоского и цилиндрического эпителиев [114]. Первым с клетками мишенями (эпителиоцитами) взаимодействует белок Е4, в результате чего происходит дезинтеграция клеточного скелета эпителиальных клеток [33]. Далее происходит репликация вируса и синтез капсидных белков вируса в наиболее дифференцированных слоях эпителия. ВПЧ подчиняет своим интересам жизнедеятельность инфицированного эпителиоцита. Так, ДНК вируса кодирует синтез белков Е6 и Е7, индуцирующих переход дифференцированных клеток в Б-фазу клеточного цикла. Во время активной репродукции вируса экспрессия генов Е6 и Е7 регулируется белком Е2, который является репрессором транскрипции данных генов, поэтому на стадии эписомального состояния вируса наблюдаются доброкачественные пролиферативные процессы в инфицированном эпителии [33].

При интеграции вируса в геном эпителиоцитов происходит делеция гена Е2, в результате чего наблюдается сверхэкспрессия генов Е6 и Е7 - ключевое событие в малигнизации инфицированных клеток. При этом инфицированные клетки не содержат полноценный вирус, поэтому противовирусные препараты не могут остановить процесс опухолевой трансформации, в таком случае необходимо производить элиминацию клеток с интегрированной формой генома ВПЧ. Белки Е6 и Е7, взаимодействуя и инактивируя белки-регуляторы пролиферативной активности клеток (р53, рЯВ), контролируют клеточный цикл и дифференцировку инфицированных клеток, при этом происходит их неудержимая пролиферация, накопление генетических повреждений и в итоге происходит малигнизация [33, 114].

Установлено, что р53 имеет два варианта, один из которых нормальный, являющийся супресссором опухолевого роста, содержит в своей структуре в положении 72 аминокислоту пролин (р53рго), другой - мутантный, имеющий в том же локусе аргинин (p53Arg), который со значительно большей скоростью разрушается белком Е6 ВПЧ-18. Таким образом, аллельное состояние гена р53 может способствовать развитию РШМ, ассоциированного с папилломавирусной инфекцией [33].

Также доказанным фактом на современном этапе является участие эстрогенов в развитии неопластических процессов в эстроген-чувствительных тканях (молочная железа, эндометрий, эпителий гортани и П1М). Метаболизм эстрадиола под воздействием ферментативной системы цитохромов Р450, происходит двумя путями: с образованием 16-а-гидростерона (16-а-ОН) и 2-гидростерона (2-ОН). Один метаболит (2-ОН) нормализует клеточный рост. В норме эпителиальные клетки шейки матки не способны обеспечивать превращение эстрадиола в «агрессивный» гормон 16-а-ОН, который необратимо взаимодействует с рецептором. Тогда как в условиях активной экспрессии белков ВПЧ отмечается высокий уровень синтеза 16-а-ОН, аналогичный в раковых клетках молочной железы. При исследовании in vitro установлено, что инфицированные эпителиоциты человека обладают пролиферативной активностью, но фенотипически не имеют опухолевых признаков, при добавлении в культуральную среду экзогенного 16-а-ОН клетки становятся атипичными (раковыми) [33].

Таким образом, канцерогенез шейки матки, инициируемый вирусами папилломы человека, можно условно разделить на несколько этапов [33]: 1) первичная инфекция вирусом; 2) персистенция генома вируса папиллом в эписомальной форме и возможность продукции вирусных частиц с последующей вторичной инфекцией; 3) интеграция вирусной ДНК в клеточный геном, суперэкспрессия Е6 и Е7, нарушающих контроль деления клеток; 4) индукция мутаций в клеточной ДНК, вызывающая нестабильность клеточного генома (в том числе индукция метаболических превращений

эстрадиола в агрессивный метаболит 16-а-ОН); 5) селекция клона клеток с мутантной ДНК, содержащих интегрированную ДНК вирусов папилломы; 6) активное размножение данного клона клеток и рост опухоли. Такой механизм объясняет тот факт, что от момента вирусной инфекции до появления опухоли проходит длительный срок -5-10 лет [33].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Савинова, Наталья Александровна, 2013 год

Указатель литературы

1. Албутова, M.JI. Особенности липидного обмена и кристаллографических показателей биожидкостей при сахарном диабете у беременных: автореф. дис. ...канд. мед. наук. / M.JI. Албутова - Казань, - 2002.- 22 с.

2. Антонеева, И. И. Экспрессия антигенов вируса папилломы человека, простого герпеса и фенотип рецепторов эстрогенов и прогестерона в малигнизированных эпителиальных опухолях яичников: автореф. дис... канд. мед. наук / И.И. Антонеева - Санкт-Петербург, 2004.- 96 е.: ил.

3. Аполихина, И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий: актуальная проблема современной гинекологии и пути её решения./ И.А. Аполихина, Е.Д. Денисова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2007. - №6. - С. 70-75.

4. Ахметзянова, A.B. Клиническое значение онкопротеинов Е7 и pl6ink4a в диагностике и лечении цервикальной интраэпителиальной неоплазии различной степени: автореф. дис. ...канд. мед. наук / A.B. Ахметзянова - Казань, 2012. - 24 с.

5. Аюпова, А.К. Системная организация сыворотки крови при лепре: автореф. дис. ... канд. мед. наук./А.К. Аюпова - СПб., - 2001.

6. Бауэр, Г. Цветной атлас по кольпоскопии: Пер. с нем. Под ред. С.И. Роговской. / Г. Бауэр. - М.: ГЭОТАР-МЕД, - 2010. - 288 с. - ISBN 97859704-1602-0.

7. Бойко, И.В. Клинико-иммунологические аспекты хронического цервицита, ассоциированного с папилломавирусной инфекцией: автореф. дис. ... канд.мед.наук./ И.В. Бойко - Челябинск, - 2009.

8. Башмакова, М.А. Папилломавирусная инфекция: Пособие для врачей. / М.А. Башмакова, A.M. Савичева - М.: Медицина, 2002.- 16 с. - ISBN 5-86093-0984.

9. Боровиков, И.О. Эпидемиологический анализ заболеваемости ВПЧ-ассоциированными цервикальными интраэпителиальными

неоплазиями в г. Краснодаре. / И.О.Боровиков, О.В. Сочинская // Современные проблемы науки и образования. (Прилож. «Медицинские науки»). - 2009. - №6. - С. 28.

10. Буданов, П.В. Принципы лечения папилломавирусной инфекции/ П.В. Буданов, C.B. Вороной, А.Г. Асланов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2004. - т. 3. -№ 4. - с.70-75.

11. Вакцинация против папилломавирусной инфекции: безопасное решение глобальной проблемы. /М.Г. Галицкая [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2011 - т. 8 -№4 - с. 82-86.

12. Вакцины для профилактики рака шейки матки / Под ред. Стерна П.Л., Китченера Г.С.; пер. с англ.; под общ. ред. акад. РАМН Сухих Г.Т., проф. Прилепской В.Н. 2-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2011. - 192.: ил. - ISBN 978-5-98322-709-5.

13. Вирусология: в 3-х т. Т 1: Пер. с англ. / Под ред. Б Филдса [и др.] -М.: Мир, 1989. - 492 е., ил. - ISBN 5-03-000283-9.

14. Вишневский, A.C. Дискуссионные вопросы лечения папилломавирусной инфекции шейки матки. / A.C. Вишневский, Н.Р. Сафронникова // Практическая онкология. -2002. - т. 3. - №3. - с. 166172.

15. ВПЧ-ассоциированная патология гениталий: актуальные вопросы диагностики и лечения / Е.С. Акопова [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. -2011. - №4. -С. 94-98.

16.Выявление вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска у женщин репродуктивного возраста. / Л.Д. Андосова [и др.] // Мед. альманах. - 2010. - № 4 (13). - С. 155-157.

17. Галицкая, М.Г. Рецидивирующий респираторный папилломатоз у детей: этиология, клиника, лечение и профилактика / М.Г. Галицкая // Педиатрическая фармакология. - 2009 - т. 6 -№1 - с. 8-11.

18. Генотипирование вируса папилломы человека при скрининговом исследовании в Николаевской области. / Н.П. Верко [и др.] // Ученые

записки Таврического национального университета им. В.И. Вернадского. Серия «Биология, химия». - 2010. - Т. 23 (62). - №3. - С. 50-55.

19. Голубева, Н.Г. Гипоксически-ишемическое поражение почек у новорожденных детей: автореф. дис. ... канд. мед. наук. / Н.Г. Голубева -М., - 2001.

20. Григорьева, Е.Е. Опыт применения Изопринозина при заболеваниях шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции у подростков и молодых женщин. / Григорьева Е.Е., Линаск Л.И. // РМЖ. - 2008. -№16. - С.1221-1225.

21. Девяткин, A.A. Морфология внутриглазной жидкости при старческой катаракте: автореф. дис. ...канд. мед. наук/ A.A. Девяткин - М., 2003 -112 с.

22. Деев, Л. А. Структурные особенности твердой фазы внутриглазной жидкости у лиц пожилого возраста с различными стадиями глаукомы. / Л. А. Деев, В. Н. Шабалин, С. Н. Шатохина //Актуальные проблемы геронтологии. - М. - 1999.-С. 181-183.

23. Дикарева, Л.В. Гиперпластические процессы матки: клиникодиагностическое значение маркеров биологических жидкостей при гиперпластических процессах матки: автореф. дис. д-ра мед. наук. / Л.В. Дикарева. - Волгоград, - 2009.

24. Дранник, Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н. Дранник - М.: Мед. информ. агентство, 2003. - 604 с. - ISBN -5-89481137-6.

25. Значение исследования уровня экспрессии онкобелка Е7 вируса папилломы человека 16 и 18 типов в цервикальном материале в диагностике неопластических образований шейки матки. / С.Б. Городецкая [и др.] // Молекулярная биология. - 2010. - №5. - С. 9-12.

26. Значение местного применения индукторов интерферона в комплексном лечении женщин с папилломавирусной инфекцией. /

Кунцевич JI.Д. [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2010. - №6. - С. 49-53.

27. Иглина, М.А. Современные аспекты течения ВПЧ-инфекции при беременности, прогноз и исходы для матери и плода: автореф. дис. .. .канд. мед. наук./ М.А. Иглина - М., - 2009. - 25 с.

28. Имянитов, E.H. Молекулярная онкология: клинические аспекты. / E.H. Имянитов, К.П. Хансон - СПб.: МАЛО, 2007. - 211с. - ISBN 9785-98037-0930.

29. Инфицированность вирусом папилломы человека среди девочек-подростков в Московской области. / В.И. Краснопольский [и др.] //Российский вестник акушера-гинеколога. - 2010. - №5. - с.46-49.

30. Инюткина, Н.В. Морфология желчи при возрастных патофизиологических изменениях желчевыводящих путей: автореф. дис. ...канд. мед. наук./Н.В. Инюткина-М., - 2002.

31. Использование нового иммуномодулятора ГМДП при лечении больных папилломавирусной инфекцией шейки матки/ Б.Б. Пинегин [и др.] //Иммунология. -1997. - №1. - С. 49-51.

32. Каткявичене, Е. В. Клинико-эпидемиологические особенности папилломавирусной инфекции у пациентов дерматовенерологического профиля и система надзора за этой инфекцией: автореф. дис. ... канд. мед. наук. / Е.В. Каткявичене - СПб., - 2009.

33. Киселев, В.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы. / В.И. Киселев, О.И. Киселев // Цитокины и воспаление. -2003.-Т. 2. -№4. -с. 31-38.

34. Киселев, В.И. Индинол® - регулятор пролиферативных процессов в органах репродуктивной системы. / В.И. Киселев, A.A. Ляшенко - М.: MiraxPharma. - 2005. - 52 с.

35. Кицак, В.Я. Вирусные инфекции беременных: патология плода и новорожденных: информ.-метод, пособие/ В.Я. Кицак; Рос. Мед. Акад.

последиплом. образования МЗ России, ЗАО «Вектор-Бест». - Кольцово [б.и.], - 2005. - 84 с.

36.Клинико-эпидемиологические особенности ВПЧ-инфекции в г. Ульяновске. / Л.И. Трубникова [и др.] //Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2011. - №6(61). - С.42-49.

37. Кожемятова, И.В. Особенности морфологии цервикальной слизи и показателей местного иммунитета у женщин с фоновой и предраковой патологией шейки матки: автореф. дис. ... канд. мед. наук. / Кожемятова И.В. - Волгоград, - 2009.- 26 с.

38. Козаченко, A.B. Молекулярно-биологические аспекты современных представлений об этиологии и патогенезе РШМ. / A.B. Козаченко II АГ-инфо. -№1 -2012.-с. 3-11.

39. Количественный подход в диагностике генитальной папилломавирусной инфекции. / Д.А. Куевда [и др.] //Сборник трудов 6-й Всероссийской научно-практической конференции «Генодиагностика инфекционных болезней - 2007». - 2007. - Т III. - С. 120-124.

40. Кольпоскопия в диагностике заболеваний шейки матки, влагалища, вульвы: учебное пособие / Н.М. Подзолкова [и др.] - М. - 2012. - 60 с. -ISBN 978-5-7249-1561-8.

41. Кристаллические структуры крови в норме и патологии: Методические рекомендации / Сост. Шабалин В.Н. [и др.]; МЗ СССР; Моск. обл. науч-исслед. институт - М. - 1992 - 15 с.

42. Кузнецова, Т.В. Особенности морфологической картины биологических жидкостей при плацентарной недостаточности различного генеза: автореф. дис. канд. мед. наук. / Кузнецова Т.В. -М., 2003-37 с.

43. Лазарева, О.В. Вопросы терапии папилломавирусной инфекции гениталий в сочетании с влагалищным дисбиозом / О.В. Лазарева, Е.Б. Рудакова // Медицина в Кузбассе. Актуальные вопросы акушерства и

гинекологии (материалы десятой Российской научно-практической конференции). - Кемерово. - 2006. - Спецвыпуск №2. - С. 142 - 144.

44. Леваков, С.А. Принципы клинической кольпоскопии. / С.А. Леваков, А.Г. Кедрова - М.: ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА; Кафедра акушерства и гинекологии, 2012. - 25 с. и вкладыш с ил. - ISBN 978-5-98811-211-2, 978-1-4160-3405-6.

45. Лисовая, Н. А. Информативность новых лабораторных технологий в диагностике заболеваний почек у детей: автореф. дис. ...канд. мед. наук / H.A. Лисовая. - СПб., - 2001.

46. Лялина, Л.В. Эпидемиологические закономерности злокачественных новообразований, ассоциированных с хроническими вирусными инфекциями, и развитие системы эпидемиологического надзора: автореф. дис. ...докт. мед. наук. / Л.В. Лялина - СПб., 2005.

47. Макаров, О.В. Инфекции в акушерстве и гинекологии. / Под ред. Макарова О.В., В.А. Алешкина, Т.Н. Савченко. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 464 с. с ил. - ISBN 5-98322-495-6.

48. Максимов, С.А. Морфология твердой фазы биологических жидкостей как метод диагностики в медицине / С.А. Максимов // Бюллетень сибирской медицины. - 2007. - №4. - с. 80-83.

49. Минкина, Г.Н., Анализ результатов ДНК ВПЧ-генотипирования у пациенток с CIN 2,3. / Г.Н. Минкина [и др.] // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М.: МедиЭкспо. -2010.-С. 451.

50. Минкина, Г.Н. Предрак шейки матки: диагностика и менеджмент. / Г.Н. Минкина // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М.: МедиЭкспо. - 2010. - С. 450.

51. Молочков, A.B. Иммунотерапия генитальной папилломавирусной инфекции / A.B. Молочков // Лечащий врач. - 2009. - №5. -С. 37-41.

52. Морозова, Н.Г. Кристаллографические методы исследований в медицине / Н.Г. Морозова, С.Н. Шатохина, В.Н. Шабалин // Сборник

науч. трудов 1-й Всероссийской научно-практической конференции. -М. - 1997. -С.129-131.

53. Морфологические маркеры цервикальной слизи у женщин с патологией шейки матки / Л.И. Трубникова [и др.] // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. Акушерство и гинекология.- М.- 2009.- №5.-С.135.

54. Морфоструктурные и биохимические особенности биологических жидкостей больных опухолями яичников /Е.Г. Шварев [и др.] // Астраханский мед. журнал. - 2011. - №1. - С. 155-159.

55. Назарова, Е.Л. Терапевтическая эффективность препарата «Ферровир» в лечении пациентов с папилломавирусной инфекцией /Е.Л. Назарова // Мед. альманах. - 2008. -№5. -С.138.

56. Назарова, Е.Л. Лечение больных латентной формой

Vi

папилломавирусной инфекции / Е.Л. Назарова, A.B. Иовдий // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2008. - т. 7. -№5. -С. 4751.

57. Назарова, Л.О. Структурные методы исследования слезной жидкости в диагностике злокачественных новообразований и воспалительных заболеваний органа зрения: автореф. дис. канд. мед. наук./ Л.О. Назарова. - М., - 2001.

58. Невзорова, Д.В. Клиническая оценка прогностического значения пролиферативной активности и уровня экспрессии белка р53 опухолевых клеток при радиотерапии рака тела и шейки матки: автореф. дис. канд. мед. наук./ Д.В. Невзорова.- М., - 2005.

59. Нестерец, H.H. Патоморфологические проявления папилломавирусной инфекции в плаценте и эндометрии при самопроизвольных выкидышах / H.H. Нестерец, Е.С. Маматова // Успехи современного естествознания. - 2009. - №3 - С.43-43.

60. Новик, В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг. / В.И. Новик // Практическая онкология. -2002. - т. 3 - №3 -С. 156-165.

61. Новиков, А.И. Инфекции, передаваемые половым путем, и экзоцервикс. / А.И. Новиков, A.B. Кононов, И.Г. Ваганова // М.: Медицина. - 2002. - С. 34-59.

62. Нурмухаметова, Е. Роль р53 в возникновении и развитии злокачественных опухолей / Е. Нурмухаметова // Русский мед. журнал. -1996.-Т. 4. -№6. -С. 15-17.

63. Олина, A.A. Неспецифические инфекционные заболевания влагалища (медико-социальные, этиологические, клинико-диагностические особенности): автореф. дисс. ... докт. мед. наук./ A.A. Олина. - Пермь,

- 2009.

64. Онкобелок Е7 вируса папилломы человека - новый маркер ранних стадий канцерогенеза / В.И. Киселев [и др.] // TERRA MEDICA. - 2011.

- №1. - С.35-39.

65. Онкологический потенциал различных патологических состояний шейки матки / Н.Ю. Мелехова [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2006. -том LV. - вып. 3. - С. 61-65.

66. Оптимизация комплексной терапии патологии шейки матки, обусловленной вирусом папилломы человека /А.Н. Иванян [и др.] // Гинекология, 2003 т. 5. -№4. -С. 28-29.

67. Оценка частоты выявления ИППП и вирусов папилломы человека высокого и низкого онкогенного риска среди девушек-подростков Московской области / О.Ю. Шипулина [и др.] // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2011. - №6. - с. 35-41.

68. Прилепская, В.Н. Оптимизация лечения папилломавирусной инфекции половых органов у женщин / В.Н. Прилепская [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2007. -№3. -С. 72-74.

69. Папилломавирусная инфекция - клиника, диагностика, лечение: пособие для врачей. / В.А. Молочков [и др.]. - М.: Студия «Мирада Вива», 2005.-32 с.

70. Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта женщин (эпидемиология, клинико-патогенетические особенности, методы диагностики, лечение, профилактика): Информационно-мнтодическое пособие / Е.В. Фоляк [и др.]. - Новосибирск: Вектор-бест, 2010. - 88с.

71. Патология шейки и тела матки. Руководство для врачей / Под ред. проф. Коханевич Е.В. - Нежин: Гидромакс. - 2009, - 352с. - ISBN 978966-96864-4-2.

72. Прилепская, В.Н. Значение вируса папилломы человека в развитии диспластических процессов шейки матки. / В.Н. Прилепская, Н.И. Кондриков, Т.Н. Бебнева // Гинекология. - 2000. - Т. 2. - № 3. - С. 80-82.

73. Прилепская, В.Н. Эктопии и эрозии шейки матки. / В.Н. Прилепская, Е.Б. Рудакова, A.B. Кононов - М.: МЕДпресс-информ, 2002, -176 е., ил. -ISBN 5-901712-57-9.

74. Прилепская, В.Н. Возможности Изопринозина в лечении хронических цервицитов и вагинитов / В.Н. Прилепская, С.И. Роговская // РМЖ. -2008. - 16, 1. - С. 5-9.

75. Прилепская, В.Н. Оптимизация лечения хронических цервицитов с помощью изопринозина. / В.Н. Прилепская, С.И. Роговская // Гинекология. - 2006. - 8, 1. - С.2-4.

76. Программа скрининга рака шейки матки. Клинический протокол. Проект //StatusPraesens. - М.: Изд-во журнала StatusPraesens, 2012. -№4 (10).-С. 59-63.

77. Профилактика рака шейки матки: Руководство для врачей. // М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 56 е.: ил. - ISBN 5- 98322-293-7.

78. Распространенность папилломавирусной инфекции в России. / С.И. Роговская [и др.] // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2012 -№1 (162)-С.25-33.

79. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. / О.Ю. Реброва - М., МедиаСфера, - 2006. - 312с. - ISBN 5-89084-013-4.

80. Редькин, Ю.В. Клиническая эффективность комбинации препаратов Панавир и Индинол в лечении женщин с папилломавирусной инфекцией / Ю.В. Редькин, О.Г. Батурова // TERRA MEDICA Nova -2008. - №2.-С. 36-41.

81. Результаты кольпоскопического скрининга и опыт применения Изопринозина в лечении папилломавирусных поражений шейки матки / A.B. Забелев [и др.] // Фарматека. -2005. -№3. - С.72-75.

82. Роговская, С.И. Апоптоз при патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека / С.И. Роговская // Гинекология. - 2000. - Т. 2. -№3. -С. 17-23.

83. Роговская, С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. / С.И. Роговская - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 192с. -ISBN 978-5-9704-0805-6.

84. Роговская, С.И. Практическая кольпоскопия. / С.И. Роговская - 3-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 240 с. - ISBN 978-59704-2452-0.

85. Роль сочетания ВПЧ-инфекции и хронического эндометрита в патогенезе злокачественных опухолей эндометрия. / A.JI. Унанян [и др.] // StatusPraesens. М.: Изд-во журнала StatusPraesens, 2012- №3 (9)-С. 23-26.

86. Рудакова, Е.Б. Папилломавирусная инфекция и влагалищный микробиоциноз / Е.Б. Рудакова // Лечащий врач. - 2012. - №3. - С. 3840.

87. Савина, Л.В. Кристаллоскопические структуры сыворотки крови в клинике внутренних болезней: автореф. дис. ...д-ра мед. наук / Л.В. Савина - Пермь, 1992. - 46 с.

88. Сазонов, A.M. Кристаллографический метод исследования в медицине / A.M. Сазонов, JI.A. Мороз, Д.Б. Каликштейн // Сов. Медицина. -1995. -№6. -С. 27-34.

89. Сайгадак, В.Н. Цитологический скрининг рака шейки матки / В.Н. Сайгадак, JI.E. Комарова // Вестн. ОНЦ России. - 1992. - №4. - С. 4348.

90. Семенов, Д.М. Триггерные факторы, определяющие клиническое течение папилломавирусной инфекции у женщин с патологией шейки матки / Д.М. Семенов // Охрана материнства и детства. - 2006. - №2 (8). -С. 98-106.

91. Сингаевский, С.Б. Оценка эффективности комплексной терапии субклинических форм папилломавирусной инфекции шейки матки у пациенток репродуктивного возраста / С.Б. Сингаевский, О.Г. Троицкая, A.B. Борисов // Журнал акушерства и женских болезней -2008. - т. LVII. - вып. 2. - С. 105-110.

92. Система ЛИТОС и ее значение в профилактике рецидивного уролитиаза / М. Ф. Трапезникова [и др.] // Кристаллографические методы исследования в медицине: Тез. докл. 1-й Всерос. научно-практ. конф. - М.: МОНИКИ, 1997. - С. 61-63.

93. Скрининговые методы исследования белка и глюкозы в биологических жидкостях: метод, рекомендации /МЗ РСФСР; сост. В.Н. Шабалин [и др.]. - М., 1990. - 9 с.

94. Снисаренко, Е.А. Опыт применения препарата «лавомакс» в комплексном лечении папилломавирусной инфекции / Е.А. Снисаренко, И.А. Коваленко // Мед. альманах. - 2008. -№5. -С. 138.

95. Сочетанная инфекция как причина диспластических процессов шейки матки / Н.В. Вознесенская [и др.] // Доктор.ру. Гинекология. Эндокринология. - 2013. - №1 (79). - с. 20-26.

96. Способ лечения предраковых заболеваний [Текст]: пат. RU 2271804 РФ / Берлим A.A., Орлов В.И., Зинкин В.И., Румбешт Н.В, Тодоров

С.С., Авруцкая В.В. - № 2004128332/14; заявл. 22.09.2004; опубл. 20.03.2006.-6 с.

97. Способ диагностики холеастомы среднего уха [Текст]: пат. RU 2315302 РФ: G 01 N 33/48 / Азнаурян A.M., Янов Ю.К., Ситников В.П., Аникин И.А., Начаров П.В. Патентообладатель: ФГУ СПб НИИ ЛОР Росздрава - № 2006108502/15; заявл. 14.03.2006; опубл. 20.01.2008. 2 бюл. - 8 с.

98. Способ диагностики состояния гомеостаза организма пат. RU 2007716 РФ: G 0i N 33/48 / Шабалин В.Н.; Шатохина С.Н.; Яковлев С.А.; Бронников С.М.; Коршунов А.И.; Прокофьева Г.Л.; Назарова Л.О. № 4952595/14; заявл. 28.07.1991; опубл. 15.02.1994. - 3 с.

99. Способ диагностики гиперплазии клеток организма [Текст]: пат. RU 2234856 РФ: МПК7 А 61 В 5/145, G 01 N 33/48 / Шатохина С. Н., Шабалин В. Н.; заявители и патентообладатели Российский НИИ геронтологии, Шатохина С.Н., Шабалин В.Н. - № 2002118431/14; заявл. 10.07.2002; опубл. 27.08.2004. - 3 с.

100. Способ диагностики злокачественных новообразований [Текст]: пат. 2002112453 РФ: МПК7 G 01 N 33/48 / Шатохина С. Н., Шабалин В. Н.; заявители и патентообладатели Российский НИИ геронтологии, Шатохина С.Н, Шабалин В.Н. - № 2002112453/14; заявл. 14.05.2002; опубл. 10.12.2003.-3 е..

101. Тараканова, А.Г. Диагностическое и прогностическое значение дегидратированного отделяемого лакун небных миндалин при хроническом тонзиллите: автореф. дис. ...канд. мед. наук / А.Г. Тараканова. - Москва, 2009 - 102 с.

102. Тарасевич, Ю.Ю. Влияние диффузии на разделение компонентов биологической жидкости при клиновидной дегидратации / Ю.Ю. Тарасевич, А.К. Аюпова // Журнал технической физики. - 2003. - т.73. -вып. 5.-13-18.

103. Тихонова, Н.Ю. Оптимизация диагностики и контроля эффективности лечения гиперпластических процессов молочных желез и матки: автореф. дис. канд. мед. наук / Н.Ю. Тихонова. - Волгоград, 2011.-24 с.

104. Тюриков, Ю.А. Кристаллографический метод исследования слезной жидкости в диагностике новообразований / Ю.А. Тюриков, Т.В. Покоева // Офтальмологический журнал. - 1992. - №4. - С.223-226.

105. Уджуху, В.Ю., Опыт применения Генферона и криодеструкции при лечении поражений аногенитальной области вирусом папилломы человека /В.Ю. Уджуху, A.A. Кубылинский, A.A. Тихомиров // Инфекц. болезни. - 2005. -№3. - С. 1-3.

106. Фактор некроза опухолей А и трансформирующий фактор роста В в регуляции апоптоза и пролиферации клеток при дисплазии и раке шейки матки / Т.Е. Белокриницкая [и др.] // Цитокины и воспаление. -2006.-№1.-С. 31-33.

107. Шабалин, В. Н., Морфология биологических жидкостей человека / В. Н. Шабалин, С. Н. Шатохина - М.: Хризостом, 2001. - 304 е.: ил. ISBN 5-87372-102-5.

108. Шабалин, В.Н. Методические рекомендации МЗ РФ №96/165 «Формирование кристаллических структур биологических жидкостей при различных видах патологии» / В.Н. Шабалин, С.Н. Шатохина, - М., - 1998.

109. Шатохина, С.Н. Морфологическая картина ротовой жидкости: диагностические возможности.' /С.Н. Шатохина, С.Н. Разумова, В.Н. Шабалин // Стоматология. - 2006. - №4. - С. 14-17.

110. Шварц, Г. Я. Изопринозин в лечении папилломавирусной инфекции в гинекологической практике. / Г.Я. Шварц, В.Н. Прилепская, O.A. Мынбаев - М.: Промоушенмикс. - 2011. - 83 с.

111. Чиссов, В.И. Онкология: учебник с компакт-диском / под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 560 с. - ISBN 978-5-9704-0454-6.

112. Чистяков, М.А. Патоморфология папилломавирусной инфекции в системе «мать-плацента-плод»: автореф. дис. ... кандидата мед. наук : 14.00.15 / М.А. Чистяков - М., 2008. - 24 с.

113. Чугунова, О.Л. Поражение органов мочевой системы в перинатальном и неонатальном периоде: автореф. дис. ... доктора мед. наук./ О.Л. Чугунова - М., - 2001.

114. Эпидемиология, молекулярная биология, патофизиология и принципы иммунотерапии папилломавирусной инфекции. / О.А. Мынбаев [и др.] //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2009. -т.8.-№3. - С. 69-79.

115. Эффективность использования жидкостной цитологии в сочетании с иммуноцитохимическим исследованием pl6ink4a в сравнении с традиционной цитологией и ПЦР-анализом ВПЧ высокого онкогенного риска в диагностике дисплазий и рака шейки матки / Г.А. Раскин [и др.] // Вопросы онкологии. - 2009. - т. 55. - №2. -С. 192-195.

116. Anal cancer incidence and sur vival: the surveillance, epidemiology, and result experience, 1973-2000. / L.G. Jonson [at al.] // Cancer. - 2004. - 101. -P. 281-288.

117. Analysis of Antibody Response to HPV 16 and HPV 18 Antigens in Tunisian Patients /М. Achour [at al.] // Viral Immunology. - February 2009. -22(1).-P. 7-16.

118. American Cancer Society Guideline for the Early Detection of Cervical Neoplasia and Cancer / D. Saslow [et al.] // CA Cancer J. Clin. 2002. - 52. -P. 342-362.

119. Asensitive, type-specific, fluorogenic probe assay for detection of human papillomavirus DNA / J.V. Lacey [at al.] // Cancer. - 2003. - v.98. - №4. -P. 814-821.

120. Balk, J.L. Indol-3-carbinol for cancer prevention / J.L. Balk // Alt. Med. Alert. - 2000. - №3. - P. 1953-1960.

121. Bedell, M.A. The E6-E7 region of human papillomavirus type 18 is sufficient for transformation of NIH 3T3 and rat-1 cells/ M.A. Bedell, K.H. Jones, L.A. Laimins //3. Virol. - 1987. -vol. 61. -P.3635-3640.

122. Bradlow, H.L. Indole-3-carbinol as a chemoprotective agent in breast and prostate cancer/ H.L. Bradlow // In Vivo. - 2008. - Vol. 22 - №4. - P. 441-446.

123. Carson, D.A. Cancer progression and p53. / D.A. Carson, A. Lois // Lancet. - 1995.-346.-P. 1009-1011.

124. Castellsague, X. Male circumcision, penile human papillomavirus infection, and cervical cancer in female partners / X. Castellsague, F.X. Bosch, N. Munoz // N. Engl. J. Med. - 2002. - №346 (15). - P. 1105-1112.

125. Castellsague, X. Cofactors in human papillomavirus carcinogenesis -role of parity, oral contraceptives, and tobacco smoking. / X. Castellsague, N. Munoz // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. - 2003. - №31. - P. 20-28.

126. Cuschieri, K. Human papillomavirus type specific DNA and RNA persistence-implications for cervical disease progression and monitoring / K. Cuschieri, M. Whitley, H. Cubie // J. Med. Virol. - 2004. May. - 73 (1). -P. 65-70.

127. Detection of Human Papillomavirus DNA in Retinoblastoma Samples: A Prelimanary Study / H. Montoya-Fuentes. [et al.] //Anticancer. Res. - 2003. - v.23, №3. - P.2853-2862.

128. European code against cancer and scientific justification: third version (2003) / P. Boyle [at al.] // Ann Oncol. 2003. - 14. - P. 973-1005.

129. Evolution and Taxonomic Classification of Human Papillomavirus 16 (HPV16)-Related Variant Genomes: HPV31, HPV33, HPV35, HPV52, HPV58 and HPV67/ Zigui Chen [at al.] //PLoS ONE, May 27, 2011. - 6(5): e20183. doi: 10.1371 /journal.pone.0020183.

130. Features of HPV infection among the healthy attendants of gynecological practice in St. Petersburg, Russia. /Y.N. Alexandrova [et al.] //Cancer Lett. -1999.- v. 145.- P. 43-48.

131. Franco, E. Cervical cancer: epidemiology, prevention and role of human papillomavirus infection / E. Franco, E. Duarte-Franco, A. Ferenczy // GMA.-2001.- 164.-P. 1017-1025.

132. Frasier, L.D. Human papillomavirus infections of children / L.D. Frasier // Pediatric Annals. - 1994. - Vol. 23. - P. 354-360.

133. GLOBOCAN 2008 (IARC), Section of Cancer Information (26/8/2012) Lyon, France, http://globocan.iarc.fr.

134. High loads of human papillomavirus predict risk of invasive cervical carcinoma / M. Moberg [at al.] // Br. J. Cancer. - 2005. - 92. - P. 891-894.

135. Human Papillomavirus in Squamous Cell Carcinoma of Esophagus in a High-Risk Population. / X.B. Zhou [et al.] // World. J. Gastroenterol. -2003. - v. 9. - №6. -P. 1170-1173.

136. Human papillomavirus types 52 and 58 are prevalent in cervical cancers from Chinese women. / S.Huang [at al.] // Int. J. Cancer. - 1997. - v.70. - P. 408-411.

137. Human Papillomavirus And Related Cancers. Summary Report Update. November 15,2010.

138. International Agency for Research on Cancer. Multicentric Cervical Cancer Study Group. Effect oral contraceptives on risk of cervical cancer in women with human papillomavirus infection: the IARC multicentric case-control study / V. Moreno [at al.] // Lancet. -2002, Mar.; 30. - 359 (9312). -P. 1085-1092.

139. Klaustermeier, O. et al. / Newsletter on HPV, Apr., 2005. - №6.

140. Koutsky, L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection./ L. Koutsky // Am. J. Medicine. - 1997. - v. 102. - P.3-8.

141. Michnovicz, J,J. Changes in levels of urinary estrogen metabolites after oral indole-3-carbinol treatment in humans / JJ. Michnovicz, H.

Adlercreutz, H.L. Bradlow //J. Natl. Cancer Inst. - 1997. -Vol. 89. - №10. -P. 718.

142. Monsonego, J. EUROGIN 2006 expert consensus report Innovations in cervical cancer prevention: Science, practice and actions / J. Monsonego // Gynecol. Oncol. - 2006. - vol. 103. - Issue 1. - October 2006. - P. 7.

143. Oral inosiplex in treatment of cervical condylomata acuminata: a randomized placebo-controlled trial. / Georgala, S. [at al.] // B.J.O.G. -2006. - № 113(9).-P. 1088-1091.

144. Phelps, W.C. Human papillomavirus: molecular targets and prospects for antiviral therapy. / W.C. Phelps, J.A. Barnes, D.C. Loba // Internet Antiviral News. -1999. - vol. 7-P.4-8.

145. Placebo-controlled trial of indole-3-carbinol in the treatment of CIN / M. C. Bell [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2000. - №78. - P. 123-129.

146. Presence of E6 and E7 mRNA from human papillomavirus 16, 18, 31, 33 and 45 in the majority of cervical carcinomas / I. Kraus [at al.] // J. Clin. Microbiol. - 2006, Apr. - 44(4). - P. 1310-1317.

147. Presence of HPV type 6 in dysplasia and carcinoma arising from recurrent respiratory papillomatosis /Woo-Jin Jeong MD [et al.] // Head & Neck, August 2009. - v. 31. - Issue 8. - P. 1095-1101.

148. Prevalence of High-Risk Human Papillomavirus DNA in Nonkeratinizing (Cylindrical Cell) Carcinoma of the Sinonasal Tract / H. Mellin [at al.] // Anticancer. Res. - 2003. - v.23. - №3. - P. 2821 -2828.

149. Prevalence of high-risk human papillomavirus type 16/18 infection among women with normal cytology: risk factor analysis and implications for screening and prophylaxis /S. Gupta [at al.]// Cytopathology, August 2009. - Vol. 20. - Issue 4. - P. 249-255,

150. Risk factor for HPV DNA detection in middle-aged women. / N. Munoz [at al.] // Sex. Transm. Dis. - 1996. - P. 504-510.

151. Schiffman, M. Cervical cancer. In: Schottenfeld D, Fraumeni J, eds. Cancer epidemiology and prevention. New York, NY: Oxford University Press. - 1996.-P. 1090-128.

152. Seedorf, K. Identification of early proteins of the human papilloma viruses type 16 (HPV 16) and type 18 (HPV 18) in cervical carcinoma cells / K. Seedorf// EMBO J. — 1987. — Vol. 6. - №1. - P. 139—144.

153. Shabalin, V.N. Character of blood crystallization as an integral index of organism homeostasis / V.N. Shabalin, S. N. Shatokhina, S.A. Yakovlev // Phys. Chem. Biol. Med. - 1995. - T. 2. - №1. - P. 6-9.

154. Shabalin, V.N. Diagnostic markers in strutures of human biological liquids / V.N. Shabalin, S.N. Shatokhina // Singapore Med. J. - 2007. - 48 (5). - P. 440-446.

155. Short term persistence of human papillomavirus and risk of cervical precancer and cancer: population based cohort study. / P.E. Castle [at al.] // BMJ.-2009. -339:b2569.

156. Sikstrom, B. Smoking, alcohol, sexual behaviour and drug use in women with cervical human papillomavirus infection / B. Sikstrom, D. Hellberg, S. Nilsson//Arch. Gynecol. Obstet. - 1995. - 256 (3). - P. 131-137.

157. Smotkin, D. Oncogenic and nononcogenic human genital papillomaviruses generate the E7 mRNA by different mechanisms. / D. Smotkin, H. Prokoph, F. Wettstein // J. Virol. - 1989. - Vol. 63. - P. 14411447.

158. Snijders, J. The Value of Viral Load in HPV Detection in Screening / J. Snijders, C. Meijer // HPV Today. - 2006. - 8. P. 8-9.

159. Snijders, J. The clinical relevance of human papillomavirus testing: relationship between analytical and clinical sensitivity / J. Snijders, van den A. Brule, C. Meijer // J. Pathol. - 2003. - №201. - P. 1-6.

160. The causal relation between human pappillomavirus and cervical cancer. / F.X. Bosch [at al.] // J. Clin. Pathol. - 2002. - v. 55. - P. 244-265.

161. The Value of Viral Load in HPV Detection in^Screening/ J. Snijders [at al.] //HPV Today. - 2006. -№8.- P. 8-9.

162. The Epidemiology and Risk Factors of Head and Neck Cancer: a Focus on Human Papillomavirus/ Ritchie J.M. [et al.] // Int. J. Cancer. - 2003. - v. 104, №3,-P. 336-344.

163. Young-Sik Cho. Down modulation of IL-18 expession by human papillomavirus type 16 E6 oncogene via binding to IL-18. / Young-Sik Cho [et al.] //FEBS Let. -2001. -vol. 501. - P. 139-145.

164. Vernon, S.D. Human papillomavirus infection and associated disease in persons infected with human immunodeficiency virus / S.D. Vernon, K.K. Holmes, W.C. Reeves // Clin. Infect. Dis. - 1995. Aug.; 21 - Suppl. 1. - P. 121-124.

165. Villa, L.L. Human papillomaviruses and cervical cancer. / L.L. Villa // Adv. Cancer Res. - 1997. - v. 71. - P. 321 -341.

166. WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus And Related Cancers. Summary Report Update. November 15, 2010. [Data accessed 26.08.2012]. Available at www.who.int/hpvcentre

167. Zhang, X. Effects of treatment of rats with indole-3-carbinol on apoptosis in the mammary gland and mammary adenocarcinomas / X. Zhang, D. Malejka-Giganti // Anticancer Res. - 2003. - №23 (3B). - P. 2473-2479.

168. Zur Hausen, H. Disrupted dichotomous intracellular control of Human papillomavirus infection in cancer of the cervix / Zur H. Hausen // Cancer. -1994. - Vol. 343. - P. 955 - 957.