Характеристика иммунной и кроветворной системы у больных раком молочной железы на различных этапах противоопухолевой терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Селихова, Юлия Борисовна

• Селихова, Юлия Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Селихова, Юлия Борисовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Иммунные и гематологические нарушения у онкологических больных при проведении противоопухолевой терапии.

1.1. Актуальность проблемы.

1.2. Дисфункции иммунитета и кроветворения, обусловленные опухолевым ростом.

1.2.1. Основы противоопухолевого иммунитета и опухольассоциированная иммуносупрессия.

1.2.2. Анемия при злокачественных новообразованиях.

1.3. Нарушения гемо- и иммунопоэза у больных злокачественными новообразованиями, индуцированные противоопухолевой терапией.

1.3.1. Супрессивное влияние на иммунитет и кроветворение хирургического вмешательства, лучевой терапии, химиотерапии.

1.3.2. Иммунная реконституция после проведения полихимиотерапии. Гомеостатическая пролиферация.

1.4. Принципы иммунотерапии в онкологии, подходы к иммунореабилитации больных при проведении противоопухолевой терапии.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика больных.

2.2. Методология исследования.

2.3. Методы оценки иммунного статуса и клеточного состава периферической крови.

2.4. Методы определения продукции цитокинов.

2.5. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Характеристика иммунной системы и кроветворения у больных РМЖ после лучевой терапии и хирургического лечения до начала ПХТ.

3.2. Характеристика иммунной системы и кроветворения у больных РМЖ через 1 месяц после окончания адыовантной ПХТ.

3.3. Характеристика иммунной системы и кроветворения у больных РМЖ через 3 месяца после окончания адыовантной ПХТ.

3.4. Влияние иммунокорригирующей терапии в раннем восстановительном периоде после ПХТ на клинические и лабораторные показатели, эффективность лечения у больных РМЖ

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика иммунной и кроветворной системы у больных раком молочной железы на различных этапах противоопухолевой терапии»

За последние два десятилетия произошел несомненный прогресс в клинической онкологии. Однако, несмотря на имеющиеся успехи, онкологическая заболеваемость и смертность остаются высокими. Рак молочной железы (РМЖ) стал национальным несчастьем многих стран мира. Рост заболеваемости раком груди является общемировой тенденцией, в то время как смертность во многих странах Европы и в Америке последние 10 лет снижается. Это происходит благодаря улучшению эффективности лечения, а главное -ранней диагностике заболевания. К сожалению, в России летальность в связи с РМЖ остается по-прежнему высокой [20, 28, 32, 94, 123].

За период 1996-2006гг в структуре онкологической заболеваемости населения г. Новосибирска удельный вес злокачественных новообразований молочной железы увеличился с 9,5 до 11%. В структуре смертности населения нашего города РМЖ занимает третье место (8,9%) среди всех злокачественных новообразований. Приведенные показатели заболеваемости/летальности отражают общероссийскую тенденцию по этой проблеме.

Большинство больных РМЖ нуждаются в проведении многокомпонентного лечения, включающего лучевую терапию, операцию и лекарственную терапию. Все составляющие современного комплексного лечения РМЖ оказываются факторами, индуцирующими нарушение функций иммунной и кроветворной систем [1, 12, 14, 50, 189]. В первую очередь этому способствует цитотоксическая терапия, использование которой по принципу химиотерапевтического радикализма (в максимально переносимых дозах) сопровождается развитием миелотоксичных и инфекционных осложнений.

Иммунодефицит, ассоциированный с процессом малигнизации, и иммуносупрессивные составляющие лечения обусловливают глубокую иммунодепрессию, характерную для онкопатологии [8, 41, 52]. Иммунологические расстройства при злокачественных заболеваниях носят сложный комбинированный характер и заключаются, главным образом, в снижении количественных и функциональных показателей клеточного иммунитета.

Несмотря на то, что в литературе существует множество сообщений о различных изменениях иммунного статуса и параметров крови при онкопатологии, ряд вопросов, касающихся развития нарушений гемоиммунопоэза у больных РМЖ при проведении противоопухолевого лечения, изучены недостаточно. В частности не ясно, какое влияние оказывают разные методы лечения на цитокин-секреторную функцию клеток крови, на каком этапе противоопухолевой терапии наиболее выражены дисфункции иммунитета и кроветворения, являются ли эти нарушения однотипными или же могут различаться в зависимости от возраста больных и стадии заболевания, через какие механизмы происходит восстановление пула циркулирующих клеток после циторедуктивных воздействий.

Современные представления об иммуноонкогенезе и данные о негативном воздействии противоопухолевой терапии на иммунокомпетентные клетки побуждают многих исследователей к дальнейшему изучению состояния иммунной системы и к разработке на этой основе более эффективных схем лечения больных РМЖ с включением иммунотерапии (ИТ). К настоящему времени опубликовано множество работ, в которых доказывается необходимость иммунореабилитационных мероприятий у больных с опухолями. Но, несмотря на разнообразие иммунотропных препаратов, предлагаемых для использования в онкологии, четкого алгоритма применения для большинства из них не существует, что свидетельствует о дефиците в настоящее время объективных данных об их эффективности и механизмах действия. Очевидно, что противоопухолевые средства должны составлять первую линию лечения, а иммунокоррегирующие методы применяться адьювантно, сопровождая и дополняя их. Но остается открытым вопрос о наиболее благоприятных сроках для назначения иммунотропных препаратов. В данный момент идет рутинный процесс накопления экспериментальных данных о новых препаратах и их комбинациях.

Эти положения определили цели и задачи исследования.

Цель исследования

Изучить особенности нарушений иммунной и кроветворной систем, механизмы иммунной реконституции и возможности иммунореабилитации у больных РМЖ при проведении комплексной противоопухолевой терапии.

Задачи исследования

1. Изучить показатели периферической крови и параметры иммунитета (включая оценку продукции факторов гемоиммунопоэза, про- и противовоспалительных цитокинов клетками периферической крови) у больных РМЖ на этапе завершения лучевой терапии и хирургического лечения до начала химиотерапии (XT).

2. Охарактеризовать показатели иммунитета и кроветворения у больных РМЖ после проведения адьювантной XT (в том числе в зависимости от применения препарата ДНК - дерината) и проанализировать взаимосвязь показателей иммунитета с развитием инфекционных осложнений.

3. Исследовать состояние иммунитета и кроветворения у больных РМЖ в восстановительном периоде (через 3 месяца) после завершения XT.

4. Оценить влияние комбинированной иммунотерапии (ронколейкин, тимоген и лейкинферон), проводимой после завершения комплексного лечения РМЖ (восстановительный период) на показатели гемоиммунопоэза и выживаемости больных.

Научная новизна

Впервые получены новые данные о динамике развития нарушений гемоиммунопоэза у больных РМЖ па разных этапах комплексного противоопухолевого лечения. Установлено, что уже до начала XT — после лучевой терапии и хирургического лечения - развиваются цитопения и иммунодепрессия, которые усугубляются в процессе проведения последующей XT. Впервые охарактеризовано влияние противоопухолевой терапии на цитокин-продуцирующую функцию клеток крови. Показано, что после радиотерапии/хирургического лечения у больных выявляется усиление продукции ростовых кроветворных факторов (G-CSF, IL-17) и хемокинов (МСР-1, MIP-lp), возрастание индуцированной продукции провоспалительных цитокинов (IL-ip, IL-12, IL-17) и снижение уровня IL-13. При этом XT приводит к дальнейшему усилению спонтанной продукции G-CSF и ослаблению продукции цитокинов/хемокинов с провоспалительной активностью (MIP-ip, IL-12, IL-17). Получены новые данные, косвенно свидетельствующие о включении механизмов гомеостатической пролиферации уже на ранних этапах противоопухолевого лечения, предшествующих XT.

Установлена взаимосвязь частоты инфекционных осложнений XT с изменением продукции цитокинов. Показано, что иммунотерапия препаратом ДНК (деринат), проводимая одновременно с XT, сопровождается снижением содержания эритроцитов, нарастанием частоты инфекционных осложнений и не способствует улучшению показателей иммунитета в раннем восстановительном периоде. В то же время короткий курс комбинации иммуностимуляторов (ронколейкин, лейкинферон, тимоген) после окончания противоопухолевого лечения характеризуется противовоспалительным эффектом и улучшает показатели крови.

Практическая значимость.

Проведенные исследования расширяют представления о характере и динамике нарушений кроветворения и иммунной системы в процессе проведения комплексного противоопухолевого лечения у больных РМЖ и являются обоснованием для назначения иммунокорригирующей терапии. При этом полученные результаты свидетельствуют, что иммунотерапия является эффективной, когда проводится в виде короткого курса комбинации иммуномодуляторов после завершения XT. В то же время часто назначаемый во время XT препарат ДНК не позволяет добиться коррекции иммунных дисфункций у больных РМЖ и приводит к углублению анемии и более частому развитию инфекционных осложнений.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Нарушения гемоиммунопоэза являются ранним осложнением комплексного противоопухолевого лечения больных РМЖ, развиваются к моменту завершения радиотерапии и хирургического лечения (до начала XT) и характеризуются рядом признаков, характерных для включения гомеостатической пролиферации.

2. Короткий курс иммунотерапии в виде комбинации иммунотропных препаратов (ронколейкин, лейкинферон, тимоген) у больных РМЖ является эффективным на этапе завершения комплексного лечения, тогда как проведение иммунокоррекции препаратом ДНК (деринат) во время адьюваптной XT приводит к усилению выраженности анемии и повышению частоты развития инфекционных осложнений.

Апробация результатов

Материалы диссертации были изложены на врачебных научно-практических конференциях (Новосибирск, 2006г), научной отчетной сессии ГУ НИИ клинической иммунологии СОРАМН (Новосибирск, 200бг), V международном конгрессе по иммунопатологии (Москва, 2007г), научном семинаре ГУ НИИ клинической иммунологии СОР АМН (Новосибирск, 2008).

Работа выполнена в ГУ НИИ КИ СОР АМН на базе иммунологического отделения клиники (руководитель отделения, заслуженный врач РФ, к.м.н. Н.М.Старостина) при участии 1) лабораторий ГУ НИИ КИ СОР АМН: лаборатории клеточной иммунотерапии (руководитель проф. Е.Р.Черных), лаборатории клинической иммунологии (руководитель проф. В.С.Кожевников), клинико-биохимической лаборатории (руководитель Е.В.Меняева); 2) онкологического и радиологического отделений МУЗ ГКБ №1 г.Новосибирска.

Объем и структура диссертации

Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Материал изложен на 118 страницах, включает 24 таблицы и 4 рисунка. Прилагаемая библиография содержит ссылки на 194 литературных источника, в том числе 122 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Селихова, Юлия Борисовна

100 выводы

У больных РМЖ на этапе завершения радиотерапии/хирургического лечения (до начала XT) регистрируется снижение содержания эритроцитов и гемоглобина, абсолютного количества лимфоцитов, ИРИ, фагоцитарной активности моноцитов и нейтрофилов, что свидетельствует о выраженных нарушениях гемоиммунопоэза уже на ранних стадиях комплексной противоопухолевой терапии.

У больных РМЖ на этапе завершения радиотерапии и хирургического лечения отмечается усиление продукции факторов гемопоэза (G-CSF, IL-7) и хемокинов (МСР-1, MIP-1P), возрастание индуцированной продукции провоспалительных цитокинов (IL-ip, IL-12, IL-17) и снижение уровня IL-13, что свидетельствует о сопряженности нарушений гемоиммунопоэза с выраженными изменениями цитокин-продуцирующей функции клеток.

Развитие лимфопении, снижение ИРИ и увеличение уровня IL-7, который обратно коррелировал с абсолютным количеством лимфоцитов, являются косвенными признаками включения механизмов гомеостатической пролиферации уже на ранних этапах лечения, предшествующих XT.

Проведение XT по протоколу АС (доксорубицин и циклофосфамид) у больных РМЖ сопровождается развитием лейко- и нейтропении, снижением относительного количества CD3+ Т-клеток и абсолютного количества CD8+ Т-клеток, выраженным усилением спонтанной продукции G-CSF и ослаблением продукции цитокинов/хемокинов с провоспалительной активностью (MIP-ip, IL-12, IL-17), что свидетельствует об углублении нарушений гемоиммунопоэза. При этом больные с развившимися инфекционными осложнениями характеризуются более высоким уровнем стимулированной продукции медиаторов как с провоспалительной (IL-1, IL-17, МСР-1), так и противовоспалительной/иммуносупрессивной (G-CSF и IL-13) активностью.

Назначение иммунотерапии препаратом ДНК во время проведения XT у больных РМЖ не сопровождается коррекцией параметров иммунитета в раннем восстановительном периоде после XT и ассоциируется со снижением содержания эритроцитов и нарастанием частоты инфекционных осложнений.

Больные РМЖ в раннем восстановительном периоде (через 3 месяца после окончания XT) характеризуются купированием лейкопении, уменьшением выраженности лимфопении, нейтропении и анемии, возрастанием ряда иммунологических показателей (абсолютного количества CD8+ Т-клеток, CD 19+В-клеток, NK-клеток, ПЭФ), уменьшением повышенной продукции G-CSF, МСР-1, MIP-1|3, IL-1, IL-17, IL-12 и возрастанием сниженной продукции IL-13, что является признаками восстановления гемоиммунопоэза.

Короткий курс комбинированной иммунотерапии (ронколейкин, лейкинферон, тимоген) в восстановительном периоде после XT приводит к нормализации содержания эритроцитов и гемоглобина, снижению повышенной продукции перекиси водорода нейтрофилами, а также подавлению ЛПС-индуцированной продукции IL-ip клетками крови, что свидетельствует о противовоспалительном эффекте иммунокоррекции и способствует купированию анемического синдрома.

Практические рекомендации

При проведении многокомпонентного противоопухолевого лечения необходимо проводить мониторинг не только стандартных показателей периферической крови, но и иммунологических параметров с целью комплексной оценки влияния каждого из ятрогенных факторов на гемоиммунопоэз.

Назначение стимуляторов иммуногемопоэза во время XT нецелесообразно, так как может способствовать увеличению выраженности и продолжительности постцитостатической цитопении за счет дополнительного «омоложения» кроветворения.

Рекомендуется проводить иммунотерапию после окончания противоопухолевого лечения - в качестве имунореабилитации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Селихова, Юлия Борисовна, 2008 год

1. Абашин С.Ю. Неоадъювантгая системная терапия в комплексном лечении местнораспространенного рака молочной железы // Современная онкология.- 2000,- Т. 2, №4.-С. 15-19.

2. Абелев Г.И. Механизмы дифференцировки и опухолевый рост // Биохимия. — 2000. -Т.65,.№ 1.-С. 127-128.

3. Акмаев И.Г., Гриневич В.В. От нейроэндокринологии к нейроиммуноэндокринологии // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 2001. — Т. 131, № 1. — С. 22-33.

4. Антонов В.Г., Козлов В.К. Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и биохимические феномены и механизмы. Внеклеточные и клеточные механизмы общей иммунодепрессии и иммунной резистентности // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, № 1. - С. 8-19.

5. Бабышкина Н.Н., Стахеева М.Н., Слонимская Е.М., Чердынцева Н.В.,. Гарбуков Е.Ю Иммунологические параметры и уровень продукции цитокинов у больных пролиферативными заболеваниями и раком молочной железы // Цитокины и воспаление. 2006. - Т. 5,№1.-С. 37-43

6. Бережная Н.М. Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль: феномен, функциональная активность, биологическое значение, роль в терапии. // Экспериментальная онкология. -1994.-Т. 16.-С. 253-269

7. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Система интерлейкинов и рак. Киев: ДИА, 2000. - 224 с.

8. Бережная Н.М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы // Цитокины и воспаление. — 2007. Т. 6, №2. — С. 26-34

9. Бессмельцев С.С. Современные подходы к лечению анемии у больных со злокачественными новообразованиями // Онкология. — 2008. Т. 10, №. - С. 275-283.

10. Боброва Т.С., Чуев Ю.В. Исследование опухолеассоциированных белков в тканях и сыворотках крови больных карциномами молочной яселезы // Медицинская иммунология. 2006. - Т. 8 - № 5-6 - С. 645

11. Бондарь Г.В., Седаков И.Е, Шлопов В.Г. Первично-неоперабельный рак молочной железы. — Донецк: Диалог-Книга, 2006. 304 с.

12. Василенко A.M., Захарова JI.A. Цитокины в сочетанной регуляции боли и иммунитета // Усп. совр. биол. — 2000. — Т. 120, № 2. — С. 174-189.

13. Гольдберг В.Е., Матяш М.Г. Современные достижения лекарственной терапии злокачественных новообразований // Бюллетень СОР АМН. 2004. - №2 (112).- С. 3640.

14. Гусева С.А., Гончаров Я.П. Анемии. СПб: Логос, 2004. - 408 с.

15. Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление. — 2003. — Т. 2, № 3,-С. 20-35.

16. Денисова В.В., А.Д. Кулагин, И.А. Лисуков, И.В. Крючкова, С.А. Сизикова, С.В. Сенников, В.А. Козлов Продукция цитокинов эритрокариоцитами костного мозга больных лимфомами при проведении химиотерапии // Цитокины и воспаление. 2005. -Т. 4, №4.-С. 17-21.

17. Егорова В.Н., Попович A.M. Ронколейкин результаты клинических испытаний. СПб.: Альтернативная полиграфия, 2004. - 48 с.

18. Жуков Н.В., Курмуков И.А. Современные возможности коррекции хронической анемии у онкологических больных // Consilium medicum. 2006. - Т. 08, N 2.

19. Зотов А.С., Белик Е.О. Мастопатии и рак молочной железы. М.: МЕДпресс-информ, 2005.- 112 с.

20. Ильницкий А.И. Первичная профилактика рака в России // Врач.- 2003.- № 10.- С. 4-8.

21. Киселёва И.В., Протасова С.Ф., Щеканова С.М. и др. Цитокины в терапии рака. // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1, № 3. - С. 27-30.

22. Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие / Под ред. Караулова А.В. М.: Медицинское информационное агенство, 2002. — 651 с.

23. Козлов В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов // Цитокины и воспаление. -2002.-Т. 1, № 1. С. 5-8.

24. Козлов В.А. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор: физиологическая активность, патофизиологические и терапевтические проблемы // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, № 2. - С. 3-15.

25. Козлов В.А., Черных Е.Р. Современные проблемы иммунотерапии в онкологии // Бюллетень СОР АМН. 2004. - №2 (112).- С. 13

26. Козлов В.А. Гомеостатическая пролиферация лимфоцитов в аспекте иммунопатогенеза различных заболеваний //Иммунология. 2006. - Т. 27, № 6. - С. 378-382.

27. Комарова Jl. Е. Скрининг рака молочной железы // Современная онкология. 2002. - Т. 4, № 2. - С.83-86.

28. Коненков В.И., Ракова И.Г., Авдошина В.В., Гельфгат E.J1. Комплексная оценка уровня спонтанной продукции цитокинов в культуре мононуклеарных клеток периферической крови здорового человека // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4, № 2. - С. 33-37.

29. Кузнецов В.П. Иммунокорригирующая терапия сопровождения при солидных опухолях: вопросы тактики. // International Jornal of immunorehabilitation. 2000. - № 1, V. 2 - Suppl. P. 37-47.

30. Кузнецов В.П., Беляев Д.JI. Советы практическому врачу по иммунокоррекции лейкинфероном и интерфероном. М.: НПФ «Иптекор», 2003. - 33 с.

31. Летягин В.П. Первичные опухоли молочной железы. М.: Миклош, 2004. - 332 с.

32. Лозовой В.П., Кожевников B.C. Методы оценки клеточных эффекторных функций гиперчувствительности замедленного типа: Методические рекомендации МЗ СССР. -М.,1990. 11 с.

33. Луговская С.А., Морозова В.Т., Почтарь М.Е., Дологов В.В. Лабораторная гематология.- М.- Тверь: Триада, 2006. 224с.

34. Лукина Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов // Рос. журн. гастр., гепат., колопрокт. — 1998. — № 5.1. С. 7-13.

35. Мирошник О.А., Редькин Ю.В. Иммуномодуляторы в России: справочник. Омск: Омская областная типография, 2006. - 432 с.

36. Михайлов В.В. Малигнизация клеток. Опухолевая болезнь // Основы патологической физиологии: Руков. для врачей. — М.: Медицина, 2001. 187 с.

37. Молчанов О.Е., Карелин М.И., Жаринов Г.М. Современные тенденции применения препаратов рекомбинантного интерлейкина-2 в онкологии. Материалы Республиканской науч.-практ. конференции терапевтов "Актуальные проблемы терапии". Петрозаводск, 2001. - С. 32.

38. Молчанов О.Е. Цитокинотерапия злокачественных опухолей интерлейкином-2: Пособие для врачей. СПб: Ясный Свет, 2002. - 38 с.

39. Нечушкин М.Д., Петровский А.Б. Рак молочной железы: факторы прогноза // Врач.-2003. -№10.- С. 9-11.

40. Новиков В.И., Власов А.А., Карандашев В.И.,Сидорович И.Г. Препараты, методы и схемы иммунотерапии опухолей: Справочник. М.: Медицина, 2006. - 152 с.

41. Новицкий В.В., Степовая Е.А., Гольдберг В.Е. и др. Эритроциты и злокачественные новообразования // Томск: «STT», 2000. 288с.

42. Орлова Р.В., Чернецова Л.Ф., Матвеева О.Н. Анализ влияния программной полихимиотерапии на клиническое состояние, биохимические и иммунологические показатели гомеостаза у больных раком молочной железы // Вопросы онкологии. — 2007.-Т. 53, N4.-С. 414-418.

43. Останин А.А., Черных Е.Р. Эффективность цитокинотерапии Ронколейкином в комплексном лечении хирургических инфекций: Пособие для врачей. СПб: Издательство СПб университета, 2002. - 28 с.

44. Останин А.А, Черных Е.Р. Сравнительная оценка уровня 17 цитокинов в сыворотке и цельной крови здоровых доноров методом проточной флюориметрии // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 2, № 2. - С. 25-32.

45. Останин А.А., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я., Черных Е.Р., Коненков В.И. Оценка цитокинового профиля у больных с тяжелым сепсисом методом проточной флюориметрии (Вю"Р1ех"анализа) // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, № 1. - С. 20-27.

46. Останин А.А., Черных Е.Р. Ронколейкин в иммунопрофилактике постхирургических инфекций: Пособие для врачей. Новосибирск, 2005 - 25 с.

47. Первично-множественные злокачественные опухоли. / Под ред. Чиссова В.И., Трахтенберга А.Х. М.: Медицина, 2000.

48. Переводчикова Н.И. Современная тактика адъювантной лекарственной терапии больных операбельным (ранним) раком молочной железы // Consilium medicum. — 2007. -Т. 9,N. 2

49. Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Юдина Т.И. Иммунодиагностика и иммунотерапия хирургических инфекций // Int. J. Immunorehabil. — 1998. —№ 10. — С. 86-99.

50. Поддубная И.В. Достижения современной химиотерапии // Современная онкология. -2003.- Т. 5, №2,-С. 30-41.

51. Попович A.M. Интерлейкин-2: иммунобиология и иммунотерапия. СПб: Скиф, 2004. -36 с.

52. Попович A.M. Интерлейкин-2: опыт клинического применения в России. СПб.: Скиф, 2005. - 56 с.

53. Ронколейкин в онкологической практике // Сборник статей. Под ред. Молчанова О.Е. -СПб: Скиф, 2003,- 148 с.

54. Семиглазов В.Ф. Хирургическое лечение рака молочной железы // Практическая онкология,- 2004. С.63-73.

55. Сенников С.В., А.Н. Силков. Методы определения цитокинов // Цитокины и воспаление.- 2005. Т. 4, № 1. - С. 22-27

56. Симбирцев А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1, № 1 - С. 9-16.

57. Система цитокинов. Теоретические и клинические аспекты. / Под ред. Козлова В.А., Сенникова С.В. Новосибирск: Наука, - 2004. — 324 с.

58. Справочник по иммунотерапии / Под ред. Симбирцева А.С. СПб: Диалог, 2002. - 478 с.

59. Суслов А.П., Коноплева М.В., Третьяков О.Ю. Фундаментальная иммунобиология провоспалительных цитокинов и MIF // Медицинская иммунология. — 2006. — Т. 8 №1. -С. 5

60. Тюляндин С.А. Системная терапия операбельного рака молочной железы // Практическая онкология. -2004,- С.73-85.

61. Фрейдлин И.С. Регуляторные Т-клетки: происхождение и функции // Медицинская иммунология. 2005. - Т. 7 - №4. - С. 347

62. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Иммунология воспаления: роль цитокинов // Медицинская иммунология.-2001.-Т. 3,№3-С. 361-368.

63. Швыдченко И. Н., Нестерова И. В., Синельникова Е. Ю. Цитокиисекретирующая функция нейтрофильных гранулоцитов // Иммунология. — 2005. №1. - С. 31

64. Шелепень К.Г., Хомич В.А., Попов С.В. Опыт использования препарата "Ронколейкин" для профилактики гнойно-септических осложнений в онкологии // Terra Medica. — 2004. -№ 1.-е. 33-34.

65. Ширшев С.В. Клеточные и молекулярные механизмы иммуномодулирующего действия хорионического гонадотропина // Усп. совр. биол. — 1998. — Т. 118, вып. 1. — С. 69— 85.

66. Ярилин А.А. Гомеостатические процессы в иммунной системе. Контроль численности лимфоцитов // Иммунология. — 2004. — № 5. — С. 312-320.

67. Ahmadzadeh M., Rosenberg S.A. IL-2 administration increases CD4 + CD25hiFoxp3 + regulatory T cells in cancer patients. // Blood. 2006. - V. 107. - P. 2409-2414.

68. Ali S., Lazennec G. Chemokines: novel targets for breast cancer metastasis. // Cancer Metastasis Rev. 2007. - V. 26, N 3-4. - P. 401-420.

69. Antony P.A., Piccirillo C.A., Akpinarli A., et al. CD8+ T cell immunity against a tumor/self-antigen is augmented by CD4+ T helper cells and hindered by naturally occurring T regulatory cells. // J Immunol. 2005. - V. 174. - P. 2591-2601.

70. Asavaroengchai W., Kotera Y., Mule J.J. Tumor lysate-pulsed dendritic cells can elicit an effective antitumor immune response during early lymphoid recovery // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2002,- V. 99, № 2,- P. 931-936.

71. Azuma M, Phillips JH, Lanier LL. CD28- T lymphocytes. Antigenic and functional properties.//J Immunol. 1993.-V. 150.-P. 1147-1159.

72. Badley AD., Dockrell D., Simpson M. et al. Macrophage-dependent apoptosis of CD4+T lymphocytes from HIV-infected individuals is mediated by FasL and tumor necrosis factor.// J Exp Med. 1997,-V. 185.-P. 55-64

73. Вакке A.C., Purtzer M.Z., Wildin R.S. Prospective immunological profiling in a case of immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX). // Clin Exp Immunol. 2004. - V.137. - P. 373-378.

74. Balkwill F. Cytokine amplification and inhibitors of inflammatory responses // J. Viral Hepatitis. — 1997. — № 4, suppl. 2. — P. 6-15.

75. Boileau, C., Houde, M., Dulude, G., et al. Regulation of Extrathymic T Cell Development and Turnover by Oncostatin M. // The JI. -2000. V. 164. - P. 5713-5720

76. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A, Foubert J, Link H, Osterborg A, Repetto L, Soubeyran P. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer: 2006 update. // Eur J Cancer. 2007. - V.43(2). - P. 258-270.

77. Bolotin E., Annett G., Parkman R., Weinberg K. Serum levels of IL-7 in bone marrow transplant recipients: relationship to clinical characteristics and lymphocyte count // Bone Marrow Transplant.- 1999.- V. 23.- P. 783-788.

78. Bosco N., Agene's F., Ceredig R. Effects of increasing IL-7 availability on lymphocytes during and after lymphopenia-induced proliferation // J Immunol.- 2005.- V. 175.- P. 162— 170.

79. Bourgeois C., Stockinger B. CD25+CD4+ regulatory T cells and memory T cells prevent lymphopenia-induced proliferation of naive T cells in transient states of lymphopenia // J Immunol.- 2006.- V. 177,- P. 4558-4566.

80. Brown S., Savill J. Phagocytosis triggers macrophage release of Fas ligand and induce apoptosis of bystander leukocytes. // J. Immunol. 1999. - V. 162. -P. 480-485

81. Broxmeyer H.E. Chemokines in hematopoiesis. // Curr. Opin. Hematol. 2008. - V. 15, N 1. -P. 49-58.

82. Cheson BD. Infectious and immunosuppressive complications of purine analog therapy. // J Clin Oncol. 1995.-V. 13.-P. 2431-2448.

83. Cho B.K., Rao V.P., Ge Q., Eisen IT.N., Chen J. Homeostasis-stimulated proliferation drives naive T cells to differentiate dircctly into memory T cells // J Exp Med.- 2000.- V. 192.- P. 549-556.

84. Chu Y., Memon S., Sharrow S., et al. TCR Exogenous IL-7 increases recent thymic emigrants in peripheral lymphoid tissue without enhancing thymic function. // Blood. 2004. - V.104. -P.1110-1119.

85. Coleman R.E.; Smith P.; Rubens R.D. Clinical course and prognostic factors following bone recurrence from breast cancer // Br. J. Cancer. 1998.- V. 77. - P. 336-340.

86. Coskun U., Gunel N., Onuk E., et al. Effect of different neoadjuvant chemotherapy regimens on locally advanced breast cancer//Neoplasma. 2003. - V. 50, № 3. - P. 210-216.

87. Couzin J. Breast cancer. Dissecting a hidden breast cancer risk // Science. 2005. - V. 309 (5741).-P. 1664-1666.

88. Crooks GM, Weinberg K, Mackall C. Immune reconstitution: from stem cells to lymphocytes. // Biol Blood Marrow Transplant. 2006. - V. 12( Suppl 1). - P. 42-60

89. DeNardo D.G., Coussens L.M. Inflammation and breast cancer. Balancing immune response: crosstalk between adaptive and innate immune cells during breast cancer progression // Breast Cancer Res. 2007. - Y. 9, N 4. - P. 212.

90. DeNardo D.G., Johansson M., Coussens L.M. Immune cells as mediators of solid tumor metastasis. // Cancer Metastasis Rev. 2008. - Y. 27, N 1. - P. 11-18.

91. Disis M.L., Schiffman K., Guthrie K., et al. Effect of dose on immune response in patients vaccinated with an her-2/neu intracellular domain protein—based vaccine // J Clin Oncol. — 2004.-V. 22.-P. 1916-1925.

92. Dummer W., Niethammer A.G., Baccala R., Lawson B.R., Wagner N., Reisfeld R.A., Theofilopoulos A.N. T cell homeostatic proliferation elicits effective antitumor autoimmunity // J Clin Invest.- 2002.- Vol. 110, № 2.- P. 185-192.

93. Eitahir A., Heys S.D., Hutcheon A.W., et al. Treatment of large and locally advanced breast cancer, using neoadjuvant chemotherapy // Am. J. Surg . 1998. - V.175, № 2,- P.127-132.

94. El Kassar N., Lucas P. J., Klug D., et al. A dose effect of IL-7 on thymocyte development. // Blood. 2004. - V.104. - P. 1419-1427.

95. Ende N., Schwartz R.A. Autoimmunity and AIDS. A commentary // J Exp Med.- 1997.- V. 28.- P. 273-274.

96. Fadok V., Bratton D., Guthrie L.et al. Differential effects of apoptotic versus lysed cells on macrophage production of cytokines: role of proteases. // J. Immunol. 2001. - V. 166. - P. 6847-6854.

97. Fagnoni, F. F., Vescovini, R., Passeri, et al. Shortage of circulating naive CD8+ T cells provides new insights on immunodeficiency in aging. // Blood. 2000. - V. 95. - P. 28602868.

98. Fisher A.G. Burdet C., Bunce C., et al. Lymphoproliferative disorders in IL-7 transgenic mice: expansion of immature В cells which retain macrophage potential. // Int Immunol. -1995.-V. 7.-P. 415-423.

99. Fry TJ., Connick E., Falloon J., et al. A potential role for interleukin-7 in T-cell homeostasis. // Blood. 2001. - V. 97. - P. 2983-2990.

100. Fry T.J., Mackall C.L. Interleukin-7: from bench to clinic.// Blood. 2002. - V. 99. - P. 3892-3904.

101. Fry Т.J., Moniuszko M., Creekmore S., et al. IL-7 therapy dramatically alters peripheral T-cell homeostasis in normal and SIV-infected nonhuman primates. // Blood. 2003. - v. 101. — P. 2294-2299.

102. Fry T.J., Mackall C.L. The many faces of IL-7: from lymphopoiesis to peripheral T cell maintenance. // J Immunol.- 2005. V. 174. - P. 6571-6576.

103. Ge Q., Palliser D., Eisen H.N., Chen J. ITomeostatic T cell proliferation in a T cell-dendritic cell coculture system // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2002.- V. 99,- P. 2983-2988.

104. Goldfarb Y., Ben-Eliyahu S. Surgery as a risk factor for breast cancer recurrence and metastasis: mediating mechanisms and clinical prophylactic approaches. // Breast Dis. 2006-2007.-V. 26. - P.99-114.

105. Goldhirsch A et al. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer. // Annals of Oncology. 2007. - V. 18. - P. 11331144.

106. Goldrath A.W., Luckey C.J., Park R., Benoist C., Mathis D. The molecular program induced in T cells undergoing homeostatic proliferation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2004.- V. 101.-P. 16885-16890.

107. Guimond M., Fry T.J., Mackall C.L. Cytokine signals in T-cell homeostasis // J Immunother.-2005.- V. 28, № 4.- P. 289-294.

108. Hakim FT, Cepeda R, Kaimei S et al. Constraints on CD4 recovery post chemotherapy in adults: thymic insufficiency and apoptotic decline of expanded peripheral CD4 cells. // Blood.- 1997. V. 90. - P. 3789-3798.

109. Hickman S.P., Turka L.A. Homeostatic T cell proliferationas a barrier to T cell tolerance // Philos. Trans. Roy. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2005. -V. 361, № 1461. -P. 1713-1721.

110. Hofseth L.J., Wargovich M.J. Inflammation, cancer, and targets of ginseng // J Nutr. 2007. V. 137, № 1.—P.183-185.

111. Ни H.M., Poehlein C.H., Urba W.J., Fox B.A. Development of antitumor immune responses in reconstituted lymphopenic hosts // Cancer Res.- 2002.- V. 62.- P. 3914-3919.

112. Imai H., Kuroi K., Ohsumi S. et al. Economic evaluation of the prevention and treatment of breast cancer-present status and open issues // Brest Cancer. 2007. - V. 14 (1): P. 81-87.

113. Juhua Zhou, Yin Zhong. Breast Cancer Immunotherapy // Cellular & Molecular Immunology.- 2004. V. 1, № 4. - P. 247-255.

114. Kakinuma Т., Hwang S.T. Chemokines, chemokine receptors, and cancer metastasis. // J. Leukoc. Biol. 2006. - V. 79, N 4. - P. 639-651.

115. Kaklamani V, O'regan RM. New targeted therapies in breast cancer // Semin Oncol. 2004. -V. 31, Suppl 4.-P. 20-25.

116. Karnoub A.E., Weinberg R.A. Chemokine networks and breast cancer metastasis. // Breast Dis. 2006-2007. - V. 26. - P. 75-85.

117. Karran P.T., DNA damage, DNA repair and therapy-related cancer. // Br Med Bull 2006. V. 80. -P.153-170.

118. Kiener PA., Davis PM, Starling GC et al. Differential induction of apoptosis by Fas-FasL interaction in human monocytes and macrophages. // J Exp Med. 1997. - V. 185. - P. 1511.

119. Kieper W.C., Prlik M., Schmidt C.S. et al. IL-12 enhances CD8T cell homeostatic expansion. // J Immunol.- 2001,- V. 166,- P. 5515-5521.

120. Kniipfer H., Preiss R. Significance of interleukin-6 (IL-6) in breast cancer (review). // Breast Cancer Res. Treat.-2007,-V. 102, N 2. P. 129-135.

121. Koetz K., Bryl E., Spickschen K., O'Fallon M.W., Goronzy J.J., Weyand C.M. T cell homeostasis in patients with rheumatoid arthritis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2000.- V. 97.- P. 9203-9208.

122. Kovacs J.A., Baseler M., Dewar R.J., et al. Increases in CD4 T lymphocytes with intermittent courses of interleukin-2 in patients with human immunodeficiency virus infection. // N Engl J Med. 1995. - V.332. - P.567-575.

123. Krupica T.Jr., Fry T.J., Mackall C.L. Autoimmunity during lymphopenia: a two-hit model // Clin Immunol.- 2006,- V. 120, №2,- P. 121-128.

124. Leone G., Pagano L., Ben-Yehuda D., Voso M.T. Therapy-related leukemia and myelodysplasia: susceptibility and incidence // Haematologica. 2007. - V. 92(10). -P. 13891398.

125. Liles W., Kiener P., Ledbetter J.et al. Differential expression of Fas (CD95) and Fas ligand on normal human phagocytes: implications for the regulation of apoptosis in neutrophils. // J. Exp. Med. 1996. -V. 184. - P. 429-440.

126. Linehan D.C., Goedegebuure P.S. CD25+ CD4+ regulatory T-cells in cancer // Immunol. Res. 2005. - V. 32,N 1-3.-P. 155-168.

127. Lyon D.E., McCain N.L., Walter J., Schubert C. Cytokine comparisons between women with breast cancer and women with a negative breast biopsy. // Nurs. Res. 2008. - V. 57, N 1. — P.51-58.

128. Mackall C.L., Hakim F.T., Gress R.E. T-cell regeneration: all repertoires are not created equal. // Immunol Today. 1997. - V. 18. - P. 245-251.

129. Mackall C.L. T-Cell Immunodeficiency Following Cytotoxic Antineoplastic Therapy: A Review.//Stem Cells. -2000. V. 18.-P. 10-18.

130. Malek T.R. The main function of IL-2 is to promote the development of T regulatory cells. // J Leukoc Biol. 2003. - V. 74. - P. 961-965.

131. Mantovani A., Marchesi F., Porta C. et al. Inflammation and cancer: breast cancer as a prototype. // Breast. 2007. - V. 16. - Suppl 2. - P. S27-S33.

132. Min В., Yamane H., Hu-Li J., Paul W.E. Sponteneous and homeostatic proliferation of CD4 cells are regulated by different mechanisms // J.Immunol. 2005. - V. 174. - P. 6039-6044.

133. Mozaffari F., Lindemalm C., Choudhury A. et al. NK-cell and T-cell functions in patients with breast cancer: effects of surgery and adjuvant chemo- and radiotherapy. // Br. J. Cancer. -2007. V. 97. -N 1. —P.105-111.

134. Nagai Y. Functional roles of gangliosides in biosignaling // Behav. Brain Res. — 1995. — Vol. 66. — P. 99.

135. Nicolini A., Carpi A., Rossi G. Cytokines in breast cancer. // Cytokine Growth Factor Rev. -2006. V. 17, N 5. - P. 325-337.

136. Norton J.A., Li M., Lee N.C., Tsung K. Inhibition of host signal transducer and activator of transcription factor 6 results in cure with cyclophosphamide and interleukin 12 immunotherapy. // Ann. Surg. Oncol. 2006. - V. 13, N 1. - P. 118-124.

137. Old LJ. Cancer vaccines 2003: opening address // Cancer Immun. 2003. - V. 3, Suppl 2. -P. 1.

138. Parmiani G., Castelli C., Dalerba P., Mortarini R., Rivoltini L., Marincola F.M., Andrea A. // J. of the National Cancer Institute. 2002. - V. 94. № 11. - P. 805-818.

139. Peschon JJ, Morrissey PJ, Grabstein KH, et al. Early lymphocyte expansion is severely impaired in interleukin 7 receptor-deficient mice. J Exp Med. — 1994. V.180. - P. 19551960.

140. Piccart M., Goldhirsch A., Gelber D. Controversies in adjuvant systemic therapy of breast cancer//ASCO educational book. 2002. - P. 138-155.

141. Prehn R. Stimulatory effects of immune reactions upon the growths of untransplanted tumors. // Cancer Res.- 1994,- V. 54.- P. 908-914.

142. Puel A., Ziegler S.F., Buckley R.H., et al. Defective IL7R expression in T(-)B(+)NK(+) severe combined immunodeficiency. //Nat Genet. 1998. - V.20. - P. 394-397.

143. Rao V.S., Dyer C.E., Jameel J.K. et al. Potential prognostic and therapeutic roles for cytokines in breast cancer (Review). // Oncol. Rep. 2006. - V. 15, N 1. - P.179-185.

144. Reome J.B., Hylind J.C., Dutton R.W., Dobrzanski M.J. Type 1 and type 2 tumor infiltrating effector cell subpopulations in progressive breast cancer // Clin Immunol. 2004. - V. 111.— P. 69-81.

145. Roche H., Viens P., Biron P., Lotz J.P., Asselain B. High dose chemotherapy for breast cancer: the French PEGASE experience // Cancer control. 2003. - V. 10, № 1. - P. 42-47.

146. Roda J.M., Parihar R., Magro C. et al. Natural killer cells produce T cell-recruiting chemokines in response to antibody-coated tumor cells. // Cancer Res. 2006. - V. 66, N 1. -P. 517-526.

147. Rosenberg S.A., Yang J.C., Restifo N.P. Cancer immunotherapy: moving beyond current vaccines. //Nat Med. 2004. -V.10. - P. 909-915.

148. Rosenberg S.A., Yang J.C., Schwartzentruber D.J., et al. Immunologic and therapeutic evaluation of a synthetic peptide vaccine for the treatment of patients with metastatic melanoma. // Nat Med. 1998. - V.4. - P.321-327.

149. Sabel M.S., Skitzki J., Stoolman L., et al. Intratumoral IL-12 and TNF-a-loaded microspheres lead to regression of breast cancer and systemic anti-tumor immunity // Ann Surg Oncol. 2004. - V. 11.-P. 147-156.

150. Sakaguchi S. Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses. Annu Rev Immunol. 2004. - V. 22. - P. 531-562.

151. Samaridis J., Casorati G., Traunecker A., et al. Development of lymphocytes in interleukin 7-transgenic mice. // Eur J Immunol. 1991. - V. 21. - P. 453^60.

152. Sawaki M., Ito Y., Tada K., et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in heavily pretreated patients with HER-2/neu-overexpressing metastatic breast cancer // Tumori. 2004. - № 90. - P. 40-43.

153. Schwartzentruber D.J., Solomon D., Rosenberg S.A., Topalian S.L. Characterization of lymphocytes infiltrating human breast cancer: specific immune reactivity detected by measuring cytokine secretion // J Immunother. 1992. - V. 12. - P. 1-12.

154. Seddon В., Zamoyska R. TCR and IL-7 receptor signals can operate independently or synergize to promote lymphopenia-induced expansion of naive T cells // J Immunol.- 2002-Vol. 169,-P. 3752-3759.

155. Sereti I., Imamichi H., Natarajan V., et al. In vivo expansion of CD4+CD45RO~CD25+ T cells expressing foxP3 in IL-2-treated HIV-infected patients.// J Clin Invest. 2005. - V. 115. — P. 1839-1847.

156. Shevach E. Certified professionals: CD4+CD25+ suppressor T cells. // J. Exp. Med. 2001. -V. 93.-P. 41-45.

157. Shimizu K., Fields R.C., Giedlin M., Mule J.J. Systemic administration of interleukin 2 enhances the therapeutic efficacy of dendritic cell-based tumor vaccines // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1999,- Vol. 96.- P. 2268-2273.

158. Smith I.C., Heys S.D., Hutcheon A. W. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: significantly enhanced response with docetaxel // J. Clin. Oncol. 2002. - V. 20, № 6. - P. 1456-1466.

159. Stahnke К., Fulda S., Friesen C., Strau G., Debatin K.M. Activation of apoptosis pathways in peripheral blood lymphocytes by in vivo chemotherapy. // Blood. 2001. - V. 98. - P. 30663073

160. Stewart В., Klrihus P. World Health Organisation. World Cancer Report. International Agency on Research for Cancer. Lion: IARC Press, 2003. - P. 188-190.

161. Theofilopoulos A.N., Dummer W., Kono D.H. T cell homeostasis and systemic autoimmunity // J. Clin. Invest- 2001.- V. 108, № 3.- P. 335-340.

162. Thornton A. and Shevach E. Suppressor effector function of CD4+CD25+ immunoregulatory T cells is antigen nonspecific. // J. Immunol. 2000. - V. 164. - P. 183-190.

163. Varlotto J, Stevenson MA. Anemia, tumor hypoxemia, and the cancer patient. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005. - V. 1, N 63(1). - P. 25-36.

164. Vicini F., Harris J. New alternative treatment approaches in local management of patients with early breast cancer // ASCO educational book. 2002. - P. 296-303.

165. Wang L-X., Shu S., Plautz G.E. Host lymphodepletion augments T cell adoptive immunotherapy through enhanced intratumoral proliferation of effector cells // Canccr Res.-2005,- V. 65,- P. 9547-9554.

166. Wijayahadi N., Haron M.R., Stanslas J., Yusuf Z. Changes in cellular immunity during chemotherapy for primary breast cancer with anthracycline regimens. // J Chemother. 2007. -V. 19. - N 6. - P.716-723.

167. Wolff A.C. Primary systemic therapy in operable breast cancer // J. Clin. Oncol. 2000. - V. 18, № l.-P. 5569-5581.

168. Yagoob P., Newsholme E.A., Calder P.C. Comparison of cytokine production in cultures of whole human blood and purified mononuclear cells // Cytokine. 1999. - V. 11, №8. -P.600-605.

169. Yeoman H., Clark D.R., DeLuca D. Development of CD4 and CD8 single positive T cells in human thymus organ culture: IL-7 promotes human T cell production by supporting immature T cells. // Dev Comp Immunol. 1996. - V.20. - P. 241-263.

170. Zhang H, Chua K, Guimond M, et al. Lymphopenia and IL-2 therapy alter homeostasis of CD4+CD25+ regulatory T cells. //Nat Med. 2005. - V.l 1. - P. 1238-1243.

171. Zhang P., Su D.M., Liang M., Fu J. Chemopreventive agents induce programmed death-1-ligand 1 (PD-L1) surface expression in breast cancer cells and promote PD-L1-mediated T cell apoptosis. // Mol. Immunol. 2008. - V. 45. - N 5. - P. 1470-1476.

172. Zhou J., Zhong Breast cancer immunotherapy // Cell Mol Immunol. 2004. - V. 1(4). - P. 247-255.

173. Zlotnik A. Chemokines and cancer. // Int. J. Cancer. 2006. - V. 119, N 9. - P. 2026-2029.