Особенности иммунитета у больных меланомой и эффективность применения интерферона-альфа в комплексном лечении тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Иванов, Евгений Александрович

• Иванов, Евгений Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Иванов, Евгений Александрович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ:

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МЕЛАНОМЫ КОЖИ.

1.1 Дефиниция, заболеваемость, смертность.

1.2 Этиология.

1.3 Патогенез.

1.4 Иммунная система и меланома.

1.5 Иммунотерапия в лечении меланомы.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 Дизайн ретроспективного исследования эффективности адъювантной иммунотерапии больных меланомой кожи.

2.2 Дизайн проспективного исследования иммунологических особенностей пациентов с меланомой.

2.3 Методы исследования.

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННОГО КОНТИНГЕНТА.

3.1 Первичная меланома кожи.

3.2 Вторичная меланома кожи.

3.3 Контрольные группы.

ГЛАВА 4. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

ПАЦИЕНТОВ С МЕЛАНОМОЙ.

4.1 Особенности иммунитета при меланоме в сопоставлении с донорами и пациентами, имеющими немеланомные опухоли кожи.

4.2 Иммунологические показатели на разных стадиях опухолевого процесса при первичной меланоме.

4.3 Параметры иммунитета при метастатической меланоме.

4.4 Особенности иммунитета при увеальной меланоме.

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ЛЕЧЕНИЯ НА ПОКАЗАТЕЛИ ИММУНИТЕТА ПРИ МЕЛАНОМЕ.

ГЛАВА 6. РЕТРОСПЕКТИВНОЕ ИЗУЧЕНИЕ

ЭФФЕКТИВНОСТИ АДЪЮВАНТНОЙ ИММУНОТЕРАПИИ

В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ МЕЛАНОМОЙ КОЖИ.

6.1 Критерии эффективности лечения.

6.2 Описание исследуемой совокупности больных меланомой.

6.3 Предикторы выживаемости.

6.4 Изучение эффективности адъювантной иммунотерапии при первичной меланоме.

6.5 Изучение эффективности адъювантной иммунотерапии при вторичной меланоме.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности иммунитета у больных меланомой и эффективность применения интерферона-альфа в комплексном лечении»

Актуальность проблемы.

Не входя в число самых распространенных злокачественных новообразований и не имея большого удельного веса в смертности от них, меланома является одной из наиболее важных и актуальных проблем современной онкологии. Стремительные темпы роста заболеваемости (Kuhn С.А., Hanke C.W., 1997), высокая агрессивность, непредсказуемое поведение и известная устойчивость к традиционным методам лечения определяют всё возрастающий интерес исследователей к этой злокачественной опухоли. Большое внимание уделяется иммунологическим аспектам данной проблемы. Согласно современным представлениям, меланома кожи является одной из наиболее иммуноген-ных опухолей (Брондз Б.Д., Балашов К.Е., 1991). Это положение основано на клинических наблюдениях и результатах многочисленных экспериментальных работ (Носов Д.А., 2001). Непредсказуемое течение заболевания, отмеченные в литературе случаи спонтанных регрессий меланомы издавна наводили на мысль о способности организма к контролю опухолевого роста. В последние годы открыт ряд меланома-ассоциированных антигенов, которые могут вызывать развитие иммунного ответа. К ним относятся Melan A/MART-1, антигены групп MAGE, BAGE, GAGE, LAGE/NY-ESO-1, TRP-1, TRP-2, gpl00/pmell7, распознаваемые Т-лимфоцитами (Балдуева И.A., 2001; Москалева Е.Ю., Северин С.Е., 2002; Aarnoudse С.А. et al., 1999; Labarriere N. et al. 1998; Rosenberg S.A., 1996) и ганглиозидные антигены GM2, GM3, GD2, GD3, служащие мишенью для антител (Cebon J. et al., 1997; Takahashi Т. et al., 1999). Вместе с тем, в клинике довольно часто наблюдается быстрое развитие диссеминации процесса, когда иммунная система не в состоянии контролировать опухоль. Это связано со способностью меланомы уходить от иммунного ответа - и механизмы данного явления охарактеризованы далеко не полностью. Цельного представления о месте иммунной системы и ее медиаторов в контроле опухолевого роста при меланоме, как и при других новообразованиях, до сих пор не выработано. Во многом это обусловлено тем, что в доступной литературе практически отсутствуют работы, посвященные комплексному изучению иммунной системы у пациентов с разными стадиями меланомы кожи. Активаци-онные маркеры лимфоцитов периферической крови и процессы их апоптоза, дающие существенную информацию о состоянии иммунной системы, при меланоме остаются малоисследованными. Слабо освещены вопросы, касающиеся системы комплемента. Получение таких сведений имеет значение для лучшего понимания сложных взаимоотношений меланомы и иммунной системы в ходе развития опухолевого процесса, постижения основных причин неэффективности противоопухолевого ответа in vivo, осмысления механизмов формирования иммунодепрессии, индуцированной меланомой.

Иммунозависимость меланомы наряду с известной устойчивостью этой опухоли к химио- и радиотерапии определяет необходимость оценки возможностей иммунотропных агентов в лечении больных. Ввиду частого развития метастазов меланомы после ее адекватного хирургического иссечения особого внимания заслуживает исследование эффективности адъювантных режимов иммунотерапии, используемых для воздействия на клетки опухоли, оставшиеся в организме после радикальной операции. Согласно клиническим и экспериментальным исследованиям, из всех доступных на сегодняшний день имму-номодуляторов наибольшим противоопухолевым потенциалом при меланоме обладает интерферон-альфа (ИФНа). Этот цитокин стимулирует экспрессию на клетках меланомы антигенов гистосовместимости I класса (Geertsen R.C. et al., 1998), улучшая распознавание опухоли Т-лимфоцитами, активирует естественные киллеры, стимулирует противоопухолевую цитотокснчность макрофагов. ИФНа угнетает неоангиогенез в опухоли (Jonasch Е., Halushka F.G., 2001), лишая её кислорода и питательных веществ. Экспериментальные исследования показали, что ИФНа оказывает также прямое ингибирующее действие на пролиферацию опухолевых клеток, и в отношении клеток меланомы настоящий эффект выражен лучше всего (Молчанов О.Е. и соавт., 2001).

Окончательной ясности в отношении использования адъювантной иммунотерапии при меланоме пока нет, хотя положительный опыт применения интерферона в лечении пациентов с этой опухолью к настоящему времени уже накоплен (Демидов JI.B., Харкевич ГДО., 2001; Kirkwood J.M. et al.5 2000, 2001). Существенная токсичность эффективных высокодозных режимов и недостаточная результативность хорошо переносимых низкодозных схем адъювантной иммунотерапии затрудняют выбор стандарта лечения.

В Челябинском областном онкологическом диспансере в дополнение к хирургическому иссечению первичного очага и/или метастазов меланомы более 10 лет (с 1993 года) применялась следующая схема адъювантной иммунотерапии: реаферон (рекомбинантный интерферон-альфа) использовался по 3 млн. ME внутримышечно 1 раз в сутки в течение 10 дней; количество курсов определялось индивидуально. Необходимо изучить действенность этого режима лечения, выявить контингенты больных, в отношении которых доказана эффективность указанного способа адъювантной иммунотерапии реафероном и, исходя из этого, определить показания к ее использованию и сформулировать рекомендации к лечению.

Всё вышесказанное свидетельствует об актуальности проблемы меланомы для современной науки и практики и убеждает в необходимости изучения иммунологических аспектов этого вопроса.

Цель исследования: анализ особенностей иммунитета у больных мелано-мой и эффективности адъювантной иммунотерапии низкими дозами реаферо-на для выявления патогенетически значимых нарушений иммунитета и оптимизации лечения.

Задачи исследования:

1. Выявить иммунологические особенности при меланоме в сопоставлении с донорами и больными, имеющими немеланомные опухоли кожи.

2. Оценить характер изменений иммунитета у пациентов на разных стадиях первичной меланомы и при вторичной меланоме.

3. Провести ретроспективный анализ клинической эффективности низких доз реаферона после оперативного лечения больных меланомой кожи (по материалам Челябинского областного онкологического диспансера за последние 10 лет).

Научная новизна.

Впервые при меланоме кожи на разных стадиях заболевания проведено комплексное исследование показателей клеточного и гуморального иммунитета, включающее определение субпопуляционного состава лимфоцитов с широким спектром дифференцировочных и активационных маркеров, морфологическую оценку апоптоза иммуноцитов, изучение системы комплемента. Новыми являются данные о динамике численности CD16+ и CD22+ лимфоцитов на разных стадиях меланомы кожи, о количестве клеток, экспрессирующих маркеры активации: CD25, CD71, CD95 и HLA-DR, а также о состоянии системы комплемента при меланоме.

Теоретическое значение работы состоит в уточнении механизмов формирования иммунных дисфункций при меланоме и разработке схемы иммунологических аспектов ее патогенеза на основе собственных и литературных данных.

Практическая значимость работы. Впервые оценена клиническая результативность варианта адъювантной иммунотерапии (АИТ) реафероном (по 3 млн. ME в сутки в течение 10 дней, интервал между курсами 3-4 недели) при первичной меланоме кожи на разных стадиях заболевания и при вторичной меланоме. Впервые получены данные об эффективности указанной схемы АИТ при вторичной меланоме в форме метастазов в регионарные лимфоузлы. Эти данные будут способствовать индивидуализации подхода к использованию иммунотерапии в лечении пациентов с меланомой кожи.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты исследования внедрены в практику работы Челябинского областного онкологического диспансера и в учебный процесс кафедры иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия МЗ РФ» и кафедры онкологии и радиологии ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования МЗ РФ».

Положения, выносимые на защиту.

1. Характер изменений иммунитета у пациентов с меланомой кожи зависит от стадии опухолевого процесса: повышение численности естественных киллеров и В-лимфоцитов периферической крови при I стадии меланомы сменяется сокращением этих популяций, а также популяции Т-цитотоксических клеток при II стадии и дальнейшим снижением числа естественных киллеров -при III стадии заболевания. Прогрессирование опухолевого процесса при ме-ланоме сопровождается нарушениями активации лимфоцитов периферической крови и снижением их пролиферативного потенциала.

2. Снижение численности естественных киллеров и нарушение процессов активации лимфоцитов при прогрессировании заболевания являются ключевыми механизмами снижения иммунного контроля опухолевого роста у больных меланомой.

3. Тестируемая схема адъювантной иммунотерапии способствует увеличению безрецидивной выживаемости после хирургического лечения пациентов с вторичной меланомой в форме метастазов в регионарные лимфоузлы.

Апробация диссертации.

Материалы работы были представлены в докладах и обсуждались на 55-ой Студенческой конференции ЧелГМА (Челябинск, 2001), Третьей Российской Межрегиональной Конференции «Новые технологии и фундаментальные исследования в медицине» (Челябинск, 2002), Первой конференции молодых онкологов Уральского федерального округа (Челябинск, 2003), региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы лекарственной терапии и терапии сопровождения злокачественных новообразований» (Челябинск, 2003).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Структура и объем диссертации.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Иванов, Евгений Александрович

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с меланомой кожи выявлены существенные отличия иммунологических показателей в сопоставлении с донорами и больными, имеющими немеланомные новообразования кожи.

2. По сравнению с донорами, у больных меланомой кожи в целом повышена численность популяций естественных киллеров и В-лимфоцитов периферической крови, снижена численность С095+субпопуляции лимфоцитов, уменьшена общая активность комплемента и активность его компонентов С1, С2, С5, увеличено содержание ЦИК, снижение уровня IgG сочетается с повышением уровня IgA в сыворотке крови.

3. Иммунологические особенности пациентов с меланомой в соизмерении с больными, имеющими немеланомные опухоли кожи, заключаются в снижении абсолютного числа Fas+ и доли HLA-DR+ лимфоцитов периферической крови при меланоме.

4. Характер изменений иммунитета у больных меланомой кожи зависит от стадии опухолевого процесса и имеет отличия при первичных и вторичных формах заболевания.

5. I стадия меланомы кожи отличается формированием ответной реакции со стороны врожденных и приобретенных механизмов противоопухолевой защиты, что выражается в повышении численности естественных киллеров и В-лимфоцитов периферической крови.

6. II стадия меланомы кожи характеризуется снижением численности естественных киллеров и В-лимфоцитов, а также более низким, в сравнении с I стадией, содержанием Т-цитотоксических клеток.

7. III стадия меланомы отличается дальнейшим снижением количества естественных киллеров в циркуляции и сопровождается нарушениями процессов активации лимфоцитов, а также снижением их пролиферативного потенциала, о чем свидетельствует уменьшение численности CD25+, CD95+ и CD71+ субпопуляций в кровотоке.

8. У пациентов с вторичной меланомой в форме регионарных метастазов обнаружены меньшие нарушения иммунитета (по численности CD16+ и CD25+ лимфоцитов), чем у больных, имеющих первичную опухоль и регионарные метастазы (III стадия), что может указывать на существенный вклад первичной опухоли в формирование иммунодепрессии при меланоме.

9. При вторичной меланоме в форме метастазов в регионарные лимфоузлы используемая схема адъювантной иммунотерапии достоверно увеличивает безрецидивную выживаемость по Каплану-Мейеру, а также однолетнюю безрецидивную выживаемость до 57% по сравнению с 23% в группе больных, не получавших адъювантную иммунотерапию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Ретроспективный анализ клинической эффективности варианта адъювантной иммунотерапии реафероном (по 3 млн. ME 1 раз в сутки в течение 10 дней с перерывами между курсами длительностью в 3-4 недели), применявшегося в течение 10 лет в ЧООД для лечения пациентов с меланомой кожи, показал достоверное улучшение показателей безрецидивной выживаемости у больных с отдельными формами меланомы, и, в частности, при вторичной (рецидивной) меланоме в виде метастатического поражения регионарных лимфоузлов, что позволяет рекомендовать использование данного режима в лечении этой группы пациентов.

Выражаю искреннюю благодарность главному врачу Челябинского областного онкологического диспансера, члену-корреспонденту РАМН, доктору медицинских наук, профессору, Заслуженному врачу РФ Важенину Андрею Владимировичу за предоставленную возможность выполнения настоящего исследования и помощь в его проведении, а также за консультации и генные замечания по поводу ретроспективного анализа клинической эффективности адъювантной иммунотерапии реафероном при меланоме.

Изъявляю глубокую признательность коллективу Челябинского областного онкологического диспансера за оказанное содействие.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Иванов, Евгений Александрович, 2004 год

1. Анищенко И.С. Меланома кожи и опыт ее хирургического лечения: Авто-реф. дис. .канд. мед. наук/И.С. Анищенко. М., 1977.- 16 с.

2. Анищенко И.С. Плоскоклеточный рак кожи: клиника, диагностика, лечение / И.С. Анищенко, А.В. Важенин. Челябинск, Урал LTD, 2000. - 144 с.

3. Балдуева И.А. Иммунологические особенности взаимоотношения опухоли и организма при меланоме / И.А. Балдуева // Практическая онкология. —2001.-№4(8).-С. 37-41.

4. Барабой В.А. Структура, биосинтез меланинов, их биологическая роль и перспективы применения / В.А. Барабой // Успехи современной биологии. -2001.-Том 121, № 1.-С. 36-46

5. Билынский Б.Т. Иммунологические механизмы естественной противоопухолевой резистентности / Б.Т. Билынский, Н.А. Володько, Я.В. Шпарык. -Киев: Наук, думка, 1991. 245 с.

6. Биологические методы лечения онкологических заболеваний: Пер. с англ. / Под ред. В.Т. ДеВита, С. Хелманна, С.А. Розенберга. М.: Медицина,2002.-936 с.

7. Боровиков В. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов / В. Боровиков. СПб.: Питер, 2001. - 656 с.

8. Брондз Б.Д. Направленное усиление противоопухолевого иммунитета / Б.Д. Брондз, К.Е. Балашов // Экспериментальная онкология. 1991. - Т. 13, №2.-С. 10-18,35.

9. Булат Ю.В. Современные возможности лекарственного лечения диссеми-нированной меланомы кожи / Ю.В. Булат. М., 2001. - 80 с.

10. Важенин А.В. Очерки первичной множественности злокачественных опухолей. / А.В. Важенин, Е.И. Бехтерева, С.А. Бехтерева, Х.Я. Гюлов. Челябинск: Иероглиф, 2000. -213 с.

11. Возный Э.К. Меланома некожных локализаций / Э.К. Возный, А.В. Бело-ногов // Практическая онкология, 2001. № 4(8). - С. 65 - 68

12. Ганина К.П. Злокачественная меланома и предшествующие изменения кожи / К.П. Ганина, Л.А. Налескина; Отв. ред. Пинчук В.Г., АН УССР Ин-тпроблем онкологии им. Р. Е. Кавецкого. Киев: Наукова думка, 1991.-168 с.

13. Георгиев Г.П. Генотерапия рака / Г.П. Георгиев, C.JI. Киселев, Н.В. Гнучев //Молекулярная медицина. -2003. -№ 1. — С. 12-16

14. Георгиев Г.П. Как нормальная клетка превращается в раковую / Г.П. Георгиев // Соросовский образовательный журнал. 1999. - № 4. - С. 17-22

15. Гистология (введение в патологию) / Под ред. Э.Г.Улумбекова, Ю.А.Челышева. М.: ГЭОТАР, 1997. - 960 с.

16. Глинкина JI.C. Показатели клеточного иммунитета у больных злокачественной меланомой кожи при применении вирусного иммуномодулятора ригвира / JI.C. Глинкина, Р.Ж. Брувере, Д.Р. Венскус и др. // Вопр. онкологии. 1992. - Т. 38, № 5. - С. 540 - 547

17. Глинкина Л.С. Реакция Т-системы иммунитета больных злокачественной меланомой кожи и раком желудка на активную неспецифическую иммунотерапию / Л.С. Глинкина, Р.Ж. Брувере // Вопр. онкологии. 1992. - Т. 38, № 6. - С. 659-666.

18. Головизнин М.В. Вмешательство раковых клеток в процессы созревания и селекции Т-лимфоцитов как фактор опухолевой прогрессии / М.В. Головизнин // Иммунология. 2001. - JST«6. - С. 4-10

19. Гриневич Ю.А. Роль нарушений эндокринной функции вилочковой железы и эпифиза в патогенезе меланомы и тактика иммунотерапии / Ю.А. Гриневич, И.Ф. Лабунец // Клиника и лечение меланом кожи: Тезисы Всесоюзного симпозиума. — Л., 1990. С. 20.

20. Гущин И.С. Физиология иммуноглобулина Е / И.С. Гущин // Аллергология и иммунология. 2000. - Т. 1, №1. - С. 76-87

21. Демидов JI.B. Адъювантное лечение больных меланомой кожи / Л.В. Демидов, Г.Ю. Харкевич // Практическая онкология. 2001. - № 4(8). - С. 42 -49

22. Демидов Л.В. Меланома кожи: стадирование, диагностика и лечение / Л.В. Демидов, Г.Ю. Харкевич // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, №11.-С. 658-665.

23. Демидов Л.В. Современные возможности профилактической иммунотерапии рекомбинантным интерфероном альфа-2Ь у больных меланомой кожи с высоким риском метастазирования / Л.В. Демидов, Г.Ю. Харкевич // Современная онкология. -2000. Т. 2, № 4. - С. 116-121.

24. Заридзе Д.Г. Эпидемиология и профилактика рака / Д.Г. Заридзе // Вестн. Рос. АМН. 2001. -№ 9. - С. 6-14

25. Злотогорский А. Молекулярная биология меланомы 1997 / А. Злотогор-ский, Т. Перец // Международный медицинский журнал. - 1998. - № 6. - С. 519-522

26. Зубова С.Г. Молекулярные механизмы действия фактора некроза опухолей а и трансформирующего фактора роста р в процессе ответа макрофага на активацию / С.Г. Зубова, В.Б. Окулов // Иммунология. 2001. - № 5. - С. 18-22

27. Ильичёва С.А. Эпидемиология профессионального рака в полиграфической промышленности / С.А. Ильичева, М.А. Бульбулян, Д.Г. Заридзе // Вопр. онкологии. 2001 - Т. 47, № 4. - С. 421 -424

28. Кадагидзе З.Г. Иммунологический фенотип лимфоцитов больных со злокачественной меланомой и его динамика в процессе иммунотерапии ин-терлейкином-2 / З.Г. Кадагидзе, В.В. Яворский, АЛО. Барышников и др. // Вопросы онкологии. 1991. - № 5. - С. 544-549.

29. Казубская Т.П. Меланома кожи: клинико-генетическая гетерогенность и принципы генетического консультирования / Т.П. Казубская, В.К. Мусатов, А.В. Михайловский и др. // Российский онкологический журнал. -2003.-№3.-С. 26-33.

30. Каркищенко Н.Н. Психотропное, антистрессорное и антиноцицептивное действие интерферона / Каркищенко Н.Н., Каркищенко В.Н., Пчелинцев С.Ю.//Вестник РАМН.-1999.- №10.-С. 18-19

31. Кашкин К.П. Белки системы комплемента: свойства и биологическая активность (Лекция) / К.П. Кашкин, Л.Н. Дмитриева // Клиническая лабораторная диагностика. № 7. - 2000. - С. 25-32

32. Кетлинский С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 1995. -№ 3. - С. 30-44

33. Ковальчук JI.B. Апоптогенные механизмы возникновения иммунодефи-цитных заболеваний / JI.B. Ковальчук, А.Н. Чередеев // Журн. микробиол. 1999.-№5.-С. 47-52

34. Конопацкова О.М. Меланома кожи: эпидемиология и первичная профилактика / О.М. Конопацкова // Российский онкологический журнал. — 2003. -№ 4. С.51-55.

35. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза: Обзор / Б.П. Копнин // Биохимия. 2000. - Т. 65, № 1. - С. 5-33

36. Коровин С.И. Новые методы лечения злокачественной меланомы кожи / С.И. Коровин, A.JI. Воронцова, Б.А. Толстопятов и др. // Клиническая хирургия. 1995. -№ 5. - С. 23-24

37. Кошевенко 10. Механизмы клеточного иммунитета в коже / Ю. Кошевенко // Косметика & Медицина. 2001. - № 3. С. 15-26

38. Кузнецов И.Д. Клинико-эпидемиологические аспекты меланомы кожи в крупном промышленном городе Западного Урала / И.Д. Кузнецов // ЛЕЧЕНИЕ РАКА В XXI ВЕКЕ: Сборник научных работ молодых онкологов Уральского федерального округа. Челябинск, 2003. - С. 44.

39. Лихванцева В.Г. Особенности продукции интерлейкина-4 на различных стадиях увеальной меланомы / В.Г. Лихванцева, О.С. Слепова, А.Ф. Бровкина // Иммунология. 2001. - № 2. - С. 27-30

40. Лихтенштейн А.В. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы: Лекция / А.В. Лихтенштейн, B.C. Шапот // Патол. физиология и экспериментальная терапия. 1998. - № 3. - С. 25-44.

41. Малецкий А.П. Влияние адъювантной интерферонотерапии в комплексном органосохранном лечении на регрессию меланомы хориоидеи / А.П. Малецкий// Офтальмологический журнал. 1998.-№ 5.-С. 341-347

42. Малецкий А.П. Влияние лазерного излучения на функциональную активность альвеолярных макрофагов и ЕК-клеток на модели экспериментальной меланомы / А.П. Малецкий // Офтальмологический журнал. 1998. -№5.-С. 370-373

43. Марголина А. Современные подходы к отбеливанию кожи. Часть I. Меланины и кожа / А. Марголина, А. Петрухина // Косметика & Медицина. -2001.-№ 1.С. 4-13

44. Мерабишвили В.М. Географическая патология заболеваемости населения злокачественной меланомой кожи / В.М. Мерабишвили // Клиника и лечение меланом кожи: Тезисы Всесоюзного симпозиума. JI., 1990. - С. 50-51

45. Михнин А.Е. Злокачественная меланома: поиски стандартов лечения / Михнин А.Е., Барчук А.С. // Практическая онкология. 2001. - № 4(8). -С. 69 - 72

46. Моисеенко В.М. Биотерапия солидных опухолей / В.М. Моисеенко // Вопросы онкологии. 1998.-Т. 44, № 1.-С. 120-125

47. Моисеенко В.М. Возможности вакцинотерапии меланомы кожи / В.М. Моисеенко // Практическая онкология. 2001. - № 4(8). - С. 58 - 64

48. Моисеенко В.М. Применение моноклопальных антител для лечения злокачественных солидных опухолей / В.М. Моисеенко // Вопросы онкологии. -1999. Т. 45, № 4. - С. 458-462

49. Молчанов О.Е. Современные тенденции иммунотерапии злокачественных опухолей / О.Е. Молчанов, И.А. Попов, В.К. Козлов, М.И. Карелин. — СПб.: Изд-во С.-Петерб. ун-та, 2001 88 с.

50. Москалева ЕЛО. Перспективы создания противоопухолевых вакцин с использованием дендритных клеток человека / Е.Ю. Москалева, С.Е. Северин //Иммунология. -2002. -№1. С. 8-15

51. Москалева Е.Ю. Регуляция чувствительности опухолевых клеток с помощью с помощью олигонуклеотидов к гену bcl-2 / Е.Ю. Москалева, JI.B. Сладкова, В.В. Обухова и др. // Молекулярная медицина. 2003. - № 1. -С. 45-52

52. Новиков В.И. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях /

53. B.И. Новиков, В.И. Карандашов, И.Г. Сидорович. -М.: Медицина, 1999. -136 с.

54. Носов Д.А. Лекарственное лечение диссеминированной меланомы / Д.А. Носов // Практическая онкология. 2001. - № 4(8). - С. 50 - 57

55. Пальцев М.А. Межклеточные взаимодействия / М.А. Пальцев, А.А. Иванов. -М.: Медицина, 1995. 224 с.

56. Пенн И. Принципы противоопухолевого иммунитета: иммунологическая компетентность и рак. / И. Пенн // Биологические методы лечения онкологических заболеваний: Пер. с англ. / Под ред. В.Т. ДеВита, С. Хелманна,

57. C.А. Розенберга. -М.: Медицина, 2002. С. 106-123.

58. Писарева Л.Ф. Эпидемиология злокачественной меланомы на территории Сибири и Дальнего Востока / Л.Ф. Писарева, А.П. Бояркина, И.Н. Одинцова, В.Г. Нечунаев // Российский онкологический журнал. 2003. — № 4. -С. 41-44.

59. Пономаренко Г.Н. Физиотерапия в косметологии / Г.Н. Пономаренко. -СПб.: ВМедА, 2002. 356 с.

60. Ровенский Ю.А. Клеточные и молекулярные механизмы опухолевой инвазии: Обзор / Ю.А. Ровенский // Биохимия. 1998. - Т. 63., вып. 9. - С. 1204-1221

61. Савинов В.А. Местный иммунитет против автономной опухоли — стратегия лечения рака / В.А. Савинов. М., 1994. - 56 с.

62. Синелыцикова Т.А. Интерферон активирует гены репарации ДНК в УФ-облученных клетках человека / Т.А. Синелыцикова, Е.Г. Губицкая, Н.Б. Ахматуллина и др. // Генетика. 1991. - Т. 27, № 7. - С. 1241-1245

63. Фрадкин С.З. Меланома кожи: Практическое пособие для врачей / С.З. Фрадкин, И.В. Залуцкий. Мн.: Беларусь, 2000. - 221 с.

64. Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы / И.С. Фрейдлин, А.А. Тотолян. СПб.: Наука, 2001. - 390 с. - (Т. 3; Т. 4; Т. 5)

65. Чередеев А.Н. Апоптоз как важный этап оценки иммунной системы по патогенетическому принципу / А.Н. Чередеев, Л.В. Ковальчук // Клиническая лабораторная диагностика. 1997.-№ 7.— С. 31-35

66. Чернова Н.В. Меланома кожи у детей / Н.В. Чернова, Л.А. Дурнов, В.И. Лебедев и др. // Педиатрия. 1999. -№ 3. - С. 65-67

67. Черных Н.Н. Заболеваемость и смертность от злокачественной меланомы в Свердловской области / Н.Н. Черных // Клиника и лечение меланом кожи: Тезисы Всесоюзного симпозиума. Л., 1990. - С. 82-83

68. Чиссов В.И. Злокачественные новообразования в России в 2001 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2003. - 240 с.

69. Чиссов В.И. Злокачественные новообразования в России: статистика, научные достижения, проблемы / Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев Б.Н. и др. // Казанский медицинский журнал. 2000. - Т. LXXXI, № 4. - С. 241-248

70. Чиссов В.И. Ранняя диагностика меланомы кожи (руководство для практических врачей, онкологов, дерматологов, студентов медицинских вузов) / В.И. Чиссов, О.А. Романова, Г.Ф. Моисеев. М., 1998. - 32 с.

71. Ярилин А.А. Кожа и иммунная система / А.А. Ярилин // Косметика & Медицина. 2001. - № 2. С. 5-13

72. Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник / А.А. Ярилин. М.: Медицина, 1999.-608 с.

73. Aarnoudse С.А. Interleukin-2-induced, melanoma-specific Т cells recognize CAMEL, an unexpected translation product of LAGE-1. / C.A. Aarnoudse, P.B. van den Doel, B. Heemskerk, P.I. Schrier // Int. J. Cancer. 1999. - Vol. 82, № 3.-P. 442-448

74. Akiyama M. Interferon-alpha repressed telomerase along with G1-accumulation of Daudi cells / M. Akiyama, S. Iwase, J. Horiguchi-Yamada et al. // Cancer-Lett. 1999. - Jul. 19; 142(1). - P. 23-30

75. Andreola G. Induction of lymphocyte apoptosis by tumor cell secretion of FasL-bearing microvesicles. / G. Andreola, L. Rivoltini, C. Castelli et al. // J. Exp. Med.-2002.-Vol. 195, № 10.-P. 1303-1316

76. Aragane Y. Inhibition of growth of melanoma cells by CD95 (Fas/APO-1) gene transfer in vivo. / Y. Aragane, A. Maeda, C.Y. Cui et al. // Invest. Dermatol. -2000.-Vol. 115, №6.-P. 1008-1014

77. Asano M. Wide spectrum of antitumor activity of a neutralizing monoclonal antibody to human vascular endothelial growth factor. / M. Asano, A. Yukita, H. Suzuki // Jpn. J. Cancer Res. 1999. - 90(1). - P. 93-100

78. Baadsgaard O. In Vivo Ultraviolet Irradiation of Human Skin Results in Profound Perturbation of the Immune System / Baadsgaard O. // Arch. Dermatol. — 1991. Vol 127, January. - P. 99-109

79. Bajetta E. Терапия метастатической меланомы / E. Bajetta, M.Del Vecchio, C. Bernard-Marty et al. // Современная онкология. — 2003. Т. 5, № 1. - С. 29-35.

80. Baranda L. Presence of activated lymphocytes in the peripheral blood of patients with halo nevi. / L. Baranda, B. Torres-Alvarez, B. Moncada et al. // J. Am. Acad. Dermatol. 1999. -41(4). - P. 567-572

81. Batrla R. CD40-expressing Carcinoma Cells Induce Down-Regulation of CD40 Ligand (CD 154) and Impair T-Cell Functions / R. Batrla, M. Linnebacher, W. Rudy et al. //Cancer Res. 2002. - Vol. 62, April 1. - P. 2052-2057

82. Beddingfield F.C. The melanoma epidemic: Res Ipsa Loquitur / F.C. Bedding-field // The Oncologist. 2003. Vol. 8. - P. 459-465

83. Behrmann I. Characterization of methylthioadenosin phosphorylase (MTAP) expression in malignant melanoma. / I. Behrmann, S. Wallner, W. Komyod et al. // Am. J. Pathol. 2003. - Vol. 163. - № 2. - P. 683-690.

84. Biroccio A. Inhibition of c-Myc oncoprotein limits the growth of human melanoma cells by inducing cellular crisis / A. Biroccio, S. Amodei, A. Antonelli et al. // J. Biol. Chem. 2003. - 278(37) Sep. 12. - P. 35693-35701. Epub 2003 Jun 24.

85. Bohm W. T cell-mediated, IFN-gamma-facilitated rejection of murine В16 melanomas / W. Bohm, S. Thoma, F. Leithauser // J. Immunol. 1998. - Vol. 161, №2.-P. 897-908.

86. Bordignon C. Cell therapy: achievements and perspectives / C. Bordignon, C. Carlo-Stella, M.P. Colombo et al. // Haematologica. 1999. - Vol. 84, № 12. -P. 1110-1149

87. Brady M. CD4+ T Cells Kill HLA Class II Positive Melanoma Cells Presenting Peptide In Vitro (Meeting abstract). / M. Brady, S. Ree, F. Lee, J. Lee // Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol. 1999. - 18:A2057

88. Brady M.S. CD4(+) T cells kill HLA-class-II-antigen-positive melanoma cells presenting peptide in vitro. / M.S. Brady, F. Lee, H. Petrie et al. // Cancer Immunol. Immunother. 2000. - Vol. 48, № 11. - P. 621-626

89. Brasoveanu L.I. Levels of cell membrane CD59 regulate the extent of complement-mediated lysis of human melanoma cells. / L.I. Brasoveanu, M. Alto-monte, E. Fonsatti et al. // Lab. Invest. 1996. - Vol. 74, № 1. - P. 33-42

90. Bullani R.R. Selective expression of FLIP in malignant melanocytic skin lesions / R.R. Bullani, B. Huard, I. Viard-Leveugle // J. Invest. Dermatol. 2001. - Vol. 117, №2.-P. 360-364

91. Canevari S. 1975-1995 revised anti-cancer serological response: biological significance and clinical implications. / S. Canevari, S.M. Pupa, S. Menard // Ann. Oncol. 1996. -Vol. 7, № 3. - P. 227-232

92. Capuron L. Early depressive symptoms in cancer patients receiving interleukin 2 and/or interferon alfa-2b therapy. / L. Capuron, A. Ravaud, R. Dantzer // J. Clin. Oncol. 2000. -Vol. 18, № 10. P. 2143-2151

93. Caraceni A. Neurotoxicity of interferon-alpha in melanoma therapy: results from a randomized controlled trial. / A. Caraceni, L. Gangeri, C. Martini et al. // Cancer. 1998. Vol. 83, № 3. p. 482-489

94. Carpano S. Chemotherapy of advanced stage melanoma using cisplatin, epirubicin and alpha-interferon. / S. Carpano, A. Amodio, S. Bucher et al. // Clin. Ter. 1999. Vol. 150, №2.-P. 109-114

95. Cartei G. Reduced lymphocyte subpopulations in patients with advanced or disseminated melanoma. / G. Cartei, P.G. Sala, M. Sanzari et al. // J. Am. Acad. Dermatol. 1993. - Vol. 28 (5 Pt 1). - P. 738-744.

96. Cebon J. Immunotherapy of melanoma: targeting defined antigens / Cebon J., MacGregor D., Scott A., DeBoer R. // Australas J. Dermatol 1997. - Vol. 38, Suppl. 1.-S66-72

97. Cho C.H. Monophosphoryl lipid A (MPL) upregulates major histocompatibility complex (MHC) class I expression by increasing interferon-gamma (IFN-gamma). / C.H. Cho, B.K. Lee, S.M. Kwak, J.D. Kim // Yonsei Med. J. 1999. -Vol. 40, № l.-P. 20-25

98. Cui J. Melanoma and vitiligo are associated with antibody responses to similar antigens on pigment cells / J. Cui, J.-C. Bystryn // Arch. Dermatol. 1995. -Vol 131.-P. 314-318

99. Dalgleish A.G. Chronic immune activation and inflammation in the pathogenesis of AIDS and cancer. / A.G. Dalgleish, K.J. O'Byrne // Adv. Cancer Res. 2002. - Vol. 84. - P. 231 -276

100. Davis J.E. Granzyme A and B-deficient killer lymphocytes are defective in eliciting DNA fragmentation but retain potent in vivo anti-tumor capacity. / J.E. Davis, M.J. Smyth, J.A. Trapani // Eur. J. Immunol. 2001. - Vol. 31, № 1. - P. 39-47

101. Dong H. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion / H. Dong, S.E. Strome, D.R. Salomao et al. // Nat. Med. 2002. - Vol. 8, № 8. - P. 793-800. Epub 2002 Jun 24

102. Einhorn S. Chromosome 9 short arm deletions in malignant diseases. / S. Einhorn, M. Heyman // Leuk. Lymphoma. 1993. - Vol. 11, № 3-4. - P. 191196.

103. Elsayed Y.A. Selected Novel Anticancer Treatments Targeting Cell Signaling Proteins / Y.A. Elsayed, E.A. Sausville // The Oncologist. 2001. - Vol. 6. -P. 517-537

104. Eton O. Sequential Biochemotherapy Versus Chemotherapy for Metastatic Melanoma: Results From a Phase III Randomized Trial / O. Eton, S.S. Legha, A.Y. Bedikian et al. // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 20. - P. 2045-2053

105. Fabbri M. Tumor infiltrating lymphocytes and continuous infusion interleukin-2 after metastasectomy in 61 patients with melanoma, colorectal and renal carcinoma. / M. Fabbri, R. Ridolfi, R. Maltoni et al. // Tumori. 2000. -Vol. 86, № l.-p. 46-52

106. Fetsch P.A. Comparison of melanoma antigen recognized by T cells (MART-1) to HMB-45: additional evidence to support a common lineage for angiomyolipoma, lymphangiomyomatosis, and clear cell sugar tumor. / P.A.

107. Fetsch, J.F. Fetsch, F.M. Marincola et al. // Mod. Pathol. 1998. - Vol. 11, № 8. -P. 699-703

108. Franco A.V. The role of NF-kappa В in TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-induced apoptosis of melanoma cells / A.V. Franco, X.D. Zhang, E. Van Berkel // J. Immunol. 2001. - Vol. 166, № 9. - P. 5337-5345

109. Geertsen R.C. Higher frequency of selective losses of HLA-A and -B al-lospecificities in metastasis than in primary melanoma lesions / R.C. Geertsen, G.F. Hofbauer, F.Y. Yue et al. // J. Invest. Dermatol. 1998. - Vol. 111, № 3. -P. 497-502.

110. Goldstein A.M. Rarity of CDK4 germline mutations in familial melanoma. / A.M. Goldstein, A. Chidambaram, A. Halpern et al. // Melanoma Res. 2002. -Vol. 12, №1.-P. 51-55

111. Gotoh K. Frequency of MAGE-3 gene expression in HLA-A2 positive patients with non-small cell lung cancer. / K. Gotoh, Y. Yatabe, T. Sugiura et al. // Lung Cancer.- 1998.-Vol. 20, № 2.-P. 117-125

112. Grogan L. Genetic Testing for Cancer Risk Assessment: A Review / L. Grogan, I.R. Kirsch // The Oncologist. 1997. - Vol. 2. - P. 208-222

113. Grossman D. Expression and targeting of the apoptosis inhibitor, survivin, in human melanoma / D.Grossman, J.M.McNiff, F.Li, D.C. Altieri // J. Invest. Dermatol.- 1999.-Vol. 113, №6.-P. 1076-1081

114. Grover R. C-myc oncogene expression in human melanoma and its relationship with tumour antigenicity. / R. Grover, D.A. Ross, P.I. Richman et al. // Eur. J. Surg. Oncol. 1996. - Vol. 22, № 4. - P. 342-346

115. Hanai N. Recombinant antibodies against ganglioside expressed on tumor cells. / N. Hanai, K. Nakamura, K. Shitara // Cancer Chemother. Pharmacol. -2000. Vol. 46, Suppl:S13-17

116. Heidecker L. Cytolytic T lymphocytes raised against a human bladder carcinoma recognize an antigen encoded by gene MAGE-A12. / L. Heidecker, F. Brasseur, M. Probst-Kepper et al. // J. Immunol. 2000. - Vol. 164, № 11. - P. 6041-6045

117. Helfand S.C. Lysis of human tumor cell lines by canine complement plus monoclonal antiganglioside antibodies or natural canine xenoantibodies. / S.C. Helfand, J.A. Hank, J. Gan, P.M. Sondel // Cell. Immunol. 1996. - Vol. 167, № l.-P. 99-107

118. Hellstrand K. Histamine: a novel approach to cancer immunotherapy. / K. Hellstrand, M. Brune, P. Naredi et al. // Cancer Invest. 2000. - Vol. 18, № 4. -P. 347-355

119. Hellstrand K. Histamine in cancer immunotherapy. / K. Hellstrand, S. Her-modsson, M. Brune et al. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1997. - Vol. 57, № 3. -P. 193-202

120. Hellstrand K. Histamine and cytokine therapy. / K. Hellstrand, S. Hermods-son, P. Naredi et al. // Acta Oncol. 1998. - Vol. 37, № 4. - P. 347-353

121. Holland E.A. Loss of heterozygosity and homozygous deletions on 9p21-22 in melanoma. / E.A. Holland, S.C. Beaton, B.G. Edwards et al. // Oncogene. -1994.-Vol. 9,№5.-P. 1361-1365.

122. Hsueh E.C. Correlation of specific immune responses with survival in melanoma patients with distant metastases receiving polyvalent melanoma cell vaccine. / E.C. Hsueh, R.K. Gupta, K. Qi, D.L. Morton // J. Clin. Oncol. 1998. -Vol. 16, №9.-P. 2913-2920

123. Huang S.K. Antibody responses to melanoma/melanocyte autoantigens in melanoma patients. / S.K. Huang, T. Okamoto, D.L. Morton, D.S. Hoon // J. Invest. Dermatol. 1998. - Vol. 111, № 4. - P. 662-667

124. Huland E. Overview of interleukin-2 inhalation therapy. / E. Huland, H. Heinzer, H. Huland, R. Yung // Cancer J. Sci. Am. 2000. - Vol. 6, Suppl 1. -S104-112

125. Jonasch E. Interferon in Oncological Practice: Review of Interferon Biology, Clinical Applications, and Toxicities / E.Jonasch, F.G.Halushka // The Oncologist. 2001. - Vol. 6. - P. 34-55

126. Kageshita Т. Growth inhibition of human malignant melanoma transfected with the human interferon-beta gene by means of cationic liposomes. / T. Kageshita, M. Mizuno, T. Ono et al. // Melanoma Res. 2001. - Vol. 11, № 4. - P. 337-342.

127. Kanamori T. Basic study on human interferon-beta: Part III. The mechanisms of its antitumor effect. / T. Kanamori, N. Nakamura, M. Tobita et al. // Gan To Kagaku Ryoho. 1986. - Vol. 13, № 6. - P. 2111-2116.

128. Kawakami Y. The use of melanosomal proteins in the immunotherapy of melanoma. / Y. Kawakami, P.P. Robbins, R.F. Wang et al. // J. Immunother. — 1998. Vol. 21, № 4. - P. 237-246

129. Kawakami Y. Immunobiology of human melanoma antigens MART-1 and gplOO and their use for immuno-gene therapy. / Y. Kawakami, S.A. Rosenberg //Int. Rev. Immunol.- 1997.-Vol. 14, № 2-3. P. 173-192

130. Kawakami Y. New cancer therapy by immunomanipulation: development of immunotherapy for human melanoma as a model system. / Y. Kawakami // Cornea. 2000. - Vol. 19, 3 Suppl. - S2-6

131. Kawakami Y. Recognition of shared melanoma antigens in association with major HLA-A alleles by tumor infiltrating T lymphocytes from 123 patients with melanoma. / Y. Kawakami, N. Dang, X. Wang et al. // J. Immunother. -2000.-Vol. 23, № l.-P. 17-27

132. Khayat D. Лекарственное лечение диссеминированной меланомы обзор / D. Khayat, D. Coeffic, E.-C. Antoin // ASCO. Thirty-Sixth Annual Meeting. -May 19-23. - 2000. - New Orleans, LA. - 16 c.

133. Kirkwood J.M. High- and Low-Dose Interferon Alfa-2b in High-Risk Melanoma: First Analysis of Intergroup Trial E1690/S9111/C9190 / J.M. Kirkwood, J.G. Ibraghim, V.K. Sondak et al. // J. Clin. Oncol. 2000. Vol. 18. - P. 24442258

134. Kuhn C.A. Current status of melanoma vaccines. / C.A. Kuhn, C.W. Hanke // Dermatol. Surg. 1997. - Vol. 23, №8. - P. 649-654; discussion 654-655

135. Labarriere N. Frequency and relative fraction of tumor antigen-specific T cells among lymphocytes from melanoma-invaded lymph nodes. / N. Labarriere, M.C. Pandolfino, D. Raingeard et al. // Int. J. Cancer. 1998. -Vol. 78, № 2. -P. 209-215

136. Lang P.G. Jr Malignant melanoma. / P.G. Lang, Jr // Med. Clin. North. Am. 1998. - Vol. 82, № 6. - P. 1325-1358

137. Lauerova L. Malignant melanoma associates with Thl/Th2 imbalance that coincides with disease progression and immunotherapy response / L. Lauerova, L. Dusek, M. Simickova et al. // Neoplasma. 2002. - Vol. 49, № 3. - P. 159166

138. Li Y. Costimulation by CD48 and B7-1 induces immunity against poorly immunogenic tumors. / Y. Li, K.E. Hellstrom, S.A. Newby, L. Chen // J. Exp. Med. 1996. - Vol. 183, № 2. - P. 639-644

139. Merimsky O. Reactivity to tyrosinase: expression in cancer (melanoma) and autoimmunity (vitiligo). / O. Merimsky, Y. Shoenfeld, E. Baharav et al. // Hum. Antibodies Hybridomas. 1996. - Vol. 7, № 4. - P. 151-156

140. Mouawad R. Plasma Fas ligand, an inducer of apoptosis, and plasma soluble Fas, an inhibitor of apoptosis, in advanced melanoma. / R. Mouawad, D. Kha-yat, C. Soubrane // Melanoma Res. 2000. - Vol. 10, № 5. - P. 461-467

141. Mouawad R. Effect of endogenous interleukin-6 on Fas (APO-1/CD95) receptor expression in advanced melanoma patients / R. Mouawad, E.C. Antoine,

142. D. Khayat, С. Soubrane //Cytokines Cell. Mol. Ther. 2000. - Vol. 6, № 3. - P. 135-140.

143. Nagatani T. Effect of natural interferon-beta on the growth of melanoma cell lines. / T. Nagatani, H. Okazawa, T. Kambara et al. // Melanoma Res. 1998. -Vol. 8, №4.-P. 295-299

144. Naredi P. Increased Survival of Patients with Malignant Melanoma Liverж

145. Metastases Treated with Maxamine (histamine Dihydrochloride), Interleukin-2 and Interferon-a2B (Meeting abstract). / P. Naredi, J. Mattsson, P. Lindner et al. //Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol. 1999. - 18:A2133

146. Nguyen T. Immunologically-mediated tumour cell apoptosis: the role of TRAIL in T cell and cytokine-mediated responses to melanoma / T. Nguyen, W. Thomas, X.D. Zhang et al. // Forum (Genova). 2000. - Vol. 10, № 3. - P. 243252

147. Nguyen T. Relative resistance of fresh isolates of melanoma to tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-induced apoptosis / T. Nguyen, X.D. Zhang, P. Hersey // Clin. Cancer Res. 2001. - Vol. 7, 3-Suppl. -966s-973s

148. Ocvirk J. Serum values of tumour necrosis factor-alpha and of soluble tumour necrosis factor-R55 in melanoma patients. / J. Ocvirk, B. Stabuc, Z. Rudolf et al. //Melanoma Res. 2000. - Vol. 10, № 3. - P. 253-258.

149. Okamoto T. Anti-tyrosinase-related protein-2 immune response in vitiligo patients and melanoma patients receiving active-specific immunotherapy / T. Okamoto, R.F. Irie, S. Fujii et al. // J. Invest. Dermatol. 1998. - Vol. 111, № 6. -P. 1034-1039

150. Ollert M.W. Molecular basis of complement resistance of human melanoma cells expressing the C3-cleaving membrane protease p65. / M.W. Ollert, J.V. Kadlec, E.C. Petrella et al. // Cancer Res. 1993. - Vol. 53, № 3. - P. 592-599.

151. Orlow I. Validation of denaturing high performance liquid chromatography as a rapid detection method for the identification of human INK4A gene mutations. /1. Orlow, P. Roy, A. Barz et al. // J. Mol. Diagn. 2001. - Vol. 3, № 4. -P. 158-163

152. Ortega S. Cyclin D-dependent kinases, INK4 inhibitors and cancer: Review / S. Ortega, M. Malumbres, M. Barbacid // Biochimica et Biophysica Acta. -2002.- 1602.-P. 73-87

153. Osanto S. Downmodulation of c-myc expression by interferon gamma and tumour necrosis factor alpha precedes growth arrest in human melanoma cells. / S. Osanto, R. Jansen, M. Vloemans I I Eur. J. Cancer. 1992. - Vol. 28A, № 10. -P. 1622-1627.

154. Parkhurst M.R. Improved induction of melanoma-reactive CTL with peptides from the melanoma antigen gplOO modified at HLA-A*0201-binding residues / M.R. Parkhurst, M.L. Salgaller, S. Southwood et al. // J. Immunol. -1996. Vol. 157, № 6. - P. 2539-2548

155. Paul P. HLA-G: a tolerance molecule implicated in the escape of tumors from immunosurveillance (editorial). / P. Paul, N. Rouas-Freiss, E.D. Carosella // Pathol. Biol. (Paris). 1999. - Vol. 47, № 8. - P. 766-770

156. Pavey S. Ultraviolet Radiation Induces pl6 CDKN2A Expression in Human Skin / S. Pavey, S. Conroy, T. Russell, B. Gabrielli //Cancer Res. 1999. - Vol. 59, September 1. - P. 4185-4189

157. Pica F. High doses of thymosin alpha 1 enhance the anti-tumor efficacy of combination chemo-immunotherapy for murine В16 melanoma. / F. Pica, M. Fraschetti, C. Matteucci et al. // Anticancer Res. 1998. - Vol. 18, № 5A. - P. 3571-3578

158. Pieper R. Biochemical identification of a mutated human melanoma antigen recognized by CD4(+) T cells see comments. / R. Pieper, R.E. Christian, M.I. Gonzales et al. // J. Exp. Med. 1999. - Vol. 189, № 5. - P. 757-766

159. Pietra G. Phases of apoptosis of melanoma cells, but not of normal melanocytes, differently affect maturation of myeloid dendritic cells. / G. Pietra, R. Mortarini, G. Parmiani, A. Anichini // Cancer Res. 2001. - Vol. 61, № 22. -P. 8218-8226

160. Pirozzi G. CD40 expressed on human melanoma cells mediates T cell co-stimulation and tumor cell growth / G. Pirozzi, V. Lombari, D. Zanzi et al. // International Immunology. 2000. - Vol. 12, № 6. - P. 787-795

161. Poehlein C.H. TNF plays an essential role in tumor regression after adoptive transfer of perforin/IFN-gamma double knockout effector T cells. / C.H. Poehlein, H.M. Hu, J.Yamada et al. // J. Immunol. 2003. - Vol. 170, № 4. - P. 2004-2013.

162. Polsky D. The Transcriptional Repressor of pl6/Ink4a, Idl, Is Up-Regulated in Early Melanomas / D. Polsky, A.Z. Young, K.J. Busam, R.M. Alani // Cancer Res. 2001.-Vol. 61, August 15.-P. 6008-6011

163. Propper D.J. Low-dose IFN-gamma induces tumor MHC expression in metastatic malignant melanoma / D.J. Propper, D. Chao, J.P. Braybrooke et al. // Clin. Cancer Res. 2003. - Vol. 9, № 1. - P. 84-92.

164. Rosenberg S.A. Immunotherapy of patients with melanoma based on the genes encoding melanoma antigens (Meeting abstract) / S.A. Rosenberg // Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer Res. 1996. - 37. - P. 642-643

165. Sabel M.S. Pros and Cons of Adjuvant Interferon in the Treatment of Melanoma / M.S.Sabel, V.K. Sondak // The Oncologist. 2003. - Vol. 8. - P. 451458

166. Saito T. Spontaneous apoptosis of CD8+ T lymphocytes in peripheral blood of patients with advanced melanoma. / T. Saito, G. Dworacki, W. Gooding et al. // Clin. Cancer Res. 2000. - Vol. 6, № 4. - P. 1351-1364

167. Savas B. Multidrug resistant malignant melanoma with intracranial metastasis responding to immunotherapy / B. Savas, G. Arslan, T. Gelen et al. // Anticancer Res.- 1999.-Vol. 19, №5C.~ P. 4413-4420

168. Schroers R. Identification of HLA DR7-restricted Epitopes from Human Te-lomerase Reverse Transcriptase Recognized by CD4+ T-Helper Cells / R. Schroers, X.F. Huang, J. Hammer et al. // Cancer Res. 2002. Vol. 62, May 1. -P. 2600-2605

169. Shin M.S. Alterations of Fas (Apo-l/CD95) Gene in Cutaneous Malignant Melanoma / M.S. Shin, W.S. Park, S.Y. Kim et al. //American Journal of Pathology. 1999.-Vol. 154.-P. 1785-1791

170. Soergel S.A. The immunotherapeutic potential of activated canine alveolar macrophages and antitumor monoclonal antibodies in metastatic canine melanoma. / S.A. Soergel, E.G. MacEvven, D.M. Vail et al. // J. Immunother. 1999. -Vol. 22, №5.-P. 443-453

171. Su Z. Enhanced Induction of Telomerase-specific CD4+ T Cells Using Dendritic Cells Transfected with RNA Encoding a Chimeric Gene Product / Z. Su, J. Vieweg, A.Z. Weizer et al. // Cancer Res. 2002. - Vol. 62, September 1. -P. 5041-5048

172. Sun Y. Identification of a new HLA-A(*)0201 -restricted T-cell epitope from the tyrosinase-related protein 2 (TRP2) melanoma antigen. / Y. Sun, M. Song, S. Stevanovic et al. // Int. J. Cancer. 2000 - Vol. 87, № 3. - P. 399-404

173. Takahashi T. IgM anti-ganglioside antibodies induced by melanoma cell vaccine correlate with survival of melanoma patients. / T. Takahashi, T.D. Johnson, Y. Nishinaka et al. //J. Invest. Dermatol. 1999. - Vol. 112, № 2. - P. 205209

174. Thomas W.D. CD4 T cells kill melanoma cells by mechanisms that are independent of Fas (CD95). / W.D. Thomas, P. Hersey // Int. J. Cancer. 1998. -Vol. 75, №3.-P. 384-390

175. Ugurel S. Increased Serum Concentration of Angiogenic Factors in Malignant Melanoma Patients With Tumor Progression and Survival. / S. Ugurel, G. Rappl, W. Tilgen et al. // J. Clin. Oncol. 2001. - Vol. 19. - P. 577-583

176. Vallejo R. Perioperative immunosuppression in cancer patients / R. Vallejo, E.D. Hord, S.A. Barna et al. // J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 2003. - Vol. 22, № 2. - P.139-146

177. Versteeg R. c-myc down-regulates class I HLA expression in human melanomas / R. Versteeg, I.A. Noordermeer, M. Kruse-Wolters et al. // EMBO J. -1988.-Vol. 7,№4.-P. 1023-1029

178. Viae J. Tumour necrosis factor (TNF) soluble receptors in malignant melanoma: correlation with soluble ICAM-1 levels. / J. Viae, C. Vincent, S. Palacio et al. // Eur. J. Cancer. 1996. - Vol. 32A, № 3. - P. 447-449.

179. Vonderheide R.H. Equivalent Induction of Telomerase-specific Cytotoxic T Lymphocytes from Tumor-bearing Patients and Healthy Individuals / Vonderheide R.H., Schultze J.L., Anderson K.S. et al. // Cancer Res. 2001. -Vol. 61, December l.-P. 8366-8370

180. Wadler S. New Advances in Interferon Therapy of Cancer / S. Wadler, E.L. Schwartz // The Oncologist. 1997. - Vol. 2. - P. 254-267

181. Wang Z. Selective histocompatibility leukocyte antigen (HLA)-A2 loss caused by aberrant pre-mRNA splicing in 624MEL28 melanoma cells. / Z. Wang, P.M. Marincola, L. Rivoltini et al. // J. Exp. Med. 1999. - Vol. 190, № 2.-P. 205-215

182. Wojtowicz-Praga S. Reversal of tumor-induced immunosuppression: a new approach to cancer therapy / S. Wojtowicz-Praga // J. Immunother. 1997. — Vol. 20, №3.-P. 165-177

183. Yu D. Intratumoral delivery of an interferon gamma retrovirus-producing cells inhibits growth of a murine melanoma by a non-immune mechanism. / D. Yu, A. Thomas-Tikhonenko // Cancer Lett. 2001. - Nov. 28; 173(2). - P. 145154.

184. Yue F.Y. IL-12 directly up-regulates the expression of HLA class I, HLA class II and ICAM-1 on human melanoma cells: a mechanism for its antitumor activity? / F.Y. Yue, R. Geertsen, S. Hemmi et al. // Eur. J. Immunol. 1999. -Vol. 29, №6. -P. 1762-1773

185. Zornig M. Apoptosis regulators and their role in tumorigenesis / M. Zornig, A.-O. Hueber, W. Baum, G. Evan // Biochimica et Biophysica Acta. 2001. -1551. -F1-F37