Иммунокоррекция препаратом профеталь в комплексной терапии сопровождения некоторых опухолевых заболеваний тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Тараненко, Людмила Андреевна

• Тараненко, Людмила Андреевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тараненко, Людмила Андреевна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.:.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: «Альфа-фетопротеин (АФП) человека (профеталь) — иммуномодулятор нового поколения.

1А : Структ>фа, функции и регуляция синтеза АФП.

1.2. Роль АФП в эмбриогенезе.

1.3. Учение о механизмах влияния АФП на иммунную систему.

1.4. Роль АФП в канцерогенезе.

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объем наблюдений.

2.2. Методы исследования.

2.3. Схемы и критерии оценки эффективности при лечении препаратом профеталь у онкологических больных.

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ ФОНОВЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛИНИКО

ЛАБОРАТОРНЫХ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ОБСЛЕДУЕМЫХ ГРУППАХ,

3.1 Особенности общего клинического статуса у больных, включенных в исследование.

3.2 Анализ показателей гемограммы у обследуемых больных.

3.3 Изучение биохимических показателей периферической крови в сравниваемых группах пациентов.

3.4. Определение состояния внутренних органов у изучаемых больных на основании результатов инструментальных методов исследования.

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУНИТЕТА У ОБСЛЕДУЕМЫХ ПАЦИЕНТОВ

4.1. Особенности некоторых показателей иммунограммы у больных в сравниваемых группах до лечения.

4.2. Изучение концентрации сывороточных цитокинов у изучаемых больных до проведения специфического лечения

ГЛАВА 5. ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ПРОФЕТАЛЬ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЕВЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.

5.1. Динамика объективных клинических данных при проведении комплексного лечения.

5.2. Динамика показателей клинического, биохимического исследований периферической крови на фоне использования различных курсов специфической терапии.

5.3. Влияние препарата профеталь на некоторые иммунологические показатели на фоне проводимого лечения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунокоррекция препаратом профеталь в комплексной терапии сопровождения некоторых опухолевых заболеваний»

Актуальность работы.

При развитии злокачественных опухолевых заболеваний формируется выраженный иммунодефицит, который является следствием, как самого опухолевого процесса, так и результатом применения специфического лечения (лучевой и химиотерапии). Индуцированный опухолью иммунодефицит развивается, прежде всего, по клеточному типу, что в сочетании с токсическими эффектами и угнетением эритромиелопоэза вследствие противоопухолевой терапии приводит к риску развития таких осложнений как вторичные инфекции, нарушения центральной гемодинамики и микрогемоциркуляции, синдром полиорганной недостаточности [23]. Современные представления о роли цитокинов как регуляторов иммунного ответа при опухолевой патологии крайне противоречивы, однако доказано, что синтезированные Th-2 лимфоцитами интерлейкины (ИЛ) ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 участвуют в канцерогенезе, стимулируют гиперпродукцию антител и направляют иммунный ответ по гуморальному типу, подавляя активность Th-1 лимфоцитов [5, 38]. Это приводит к подавлению функций цитотоксических клеток и Т-эффекторов гиперчувствительности замедленного типа, а с другой стороны способствует формированию феномена иммунологического усиления роста опухоли за счет «слущивания» мембранных рецепторов и «экранирования» антигенных детерминант опухолевых клеток антителами [20, 37].

Актуальным является исследование новых лекарственных препаратов, способных в при онкопатологии активировать клеточный иммунитет, эндогенную индукцию противоопухолевых цитокинов, а так же апоптоз опухолевых клеток [15, 139, 203].

Экспериментальные данные и предварительные клинические исследования свидетельствуют о перспективности использования альфа -фетального гликопротеина человека (АФП) в качестве иммунокорректора при комбинированном и комплексном лечении опухолевой патологии [32, 33, 53, 66, 69].

В нашем исследовании использовался профеталь - препарат природного происхождения, действующим веществом которого является альфа-феторотеин человека (АФП). Механизм действия АФП связывают с осуществлением комплексной регуляции клеточного деления [125, 153], при этом АФП запускает механизмы саморазрушения опухоли посредством апоптоза [15, 122, 139, 189, 203], снимает феномен «экранирования опухоли» [68] , связывает химиопрепараты и транспортирует их непосредственно в опухолевую ткань [27, 29, 34, 55, 56], активирует клеточное звено противоопухолевого иммунитета, генерирует и влияет на созревание дендритных клеток [32, 33], а так же проявляет гепатопротекторные, мембраностабилизирующие, противовоспалительные и десенсебилизирующие свойства [43, 69]. Актуальным представляется исследовать влияние препарата профеталь на непосредственные результаты лечения, состояние качества жизни, клинические, лабораторно-инструментальные данные, основные показатели состояния иммунной системы в комплексной терапии сопровождения некоторых опухолевых заболеваний с целью оптимизации тактики лечения данной категории больных.

Цель исследования.

Проанализировать и обосновать целесообразность применения препарата профеталь в терапии сопровождения некоторых видов злокачественных опухолевых заболеваний.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинико-лабораторных и функциональных показателей внутренних органов (печени, почек) при лечении злокачественных опухолей на поздних стадиях.

2. Проанализировать основные показатели клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у больных со злокачественными опухолями на поздних стадиях.

3. Дать сравнительный анализ иммуномодулирующего влияния профеталя при лечении злокачественных опухолевых заболеваний в монотерапии, в сочетании с полихимиотерапией и с группой больных, пролеченных только химиопрепаратами.

4. Оценить эффективность влияния профеталя на состояние внутренних органов (печени, почек), качество жизни, величину объемных образований в зависимости от вида применяемого лечения.

Научная новизна исследования.

Впервые в составе комплексного лечения злокачественных опухолевых заболеваний на поздних стадиях был использован иммуномодулятор нового поколения - профеталь. Показано иммуномодулирующее влияние профеталя, проявляющееся стимуляцией лейко-, лимфопоэза, клеточного иммунитета, фагоцитарной активности нейтрофилов, повышением ИЛ-2 и ИНФ-а сыворотки крови на фоне снижения ИЛ-6 и ИЛ-10, что свидетельствует о переключении иммунного ответа с Th-2 на Th-1 зависимый тип. Профеталь оказывает гепатопротекторное, нефропротективное действие, способствует уменьшению в размерах объемных образований, улучшению качества жизни. На фоне химиотерапии профеталь препятствует формированию индуцированного цитостатиками токсического эффекта.

Практическая значимость работы.

Результаты исследования относятся непосредственно к практической медицине. Изучены особенности некоторых показателей клеточного и гуморального иммунитета на поздних стадиях развития злокачественного опухолевого заболевания и в зависимости от применяемой специфической терапии (полихимиотерапия, монотерапия препаратом профеталь, сочетание его с полихимиотерапией), а так же общего состояния внутренних органов печени, почек). Предложенные способы лечения профеталем у онкобольных показали высокую эффективность коррекции метаболических нарушений, связанных с применением полихимиотерапии. Профеталь проявил иммуномодулирующий, гепатопротекторный и нефропротективный эффект. Обосновано включение препарата профеталь в схему специфической терапии опухолевых заболеваний в качестве терапии сопровождения.

Положения, выносимые на защиту.

1. Применение препарата профеталь в комплексной терапии сопровождения злокачественных опухолевых заболеваний позволяет добиться улучшения непосредственных результатов лечения.

2. Использование препарата профеталь при лечении онкобольных позволяет активизировать клеточное звено иммунной системы, усилить фагоцитарную активность нейтрофилов, способствовать переключению иммунореактивности с Th-2 на Th-1 тип, повышая уровень ИЛ-2 и ИНФ-а сыворотки крови на фоне снижения ИЛ-6 и ИЛ-10.

3. Профеталь осуществляет комплексную защиту внутренних органов -проявляет гепатопротекторное и нефропротективное свойства; стабилизирует метаболические нарушения при токсическом действии полихимиотерапии — стимулирует миелопоэз, эритропоэз; способствует улучшению качества жизни пациентов.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в практику краевого онкологического диспансера г. Перми, в отделениях хирургии, терапии и клинической иммунологии НУЗ ОКБ ст. Пермь-2 ОАО РЖД. Материалы диссертации включены в учебно-педагогический процесс кафедры онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии и кафедры профессиональных болезней, промышленной экологии и терапии ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава».

Апробация.

Основные результаты работы доложены на «Второй Российской школе по иммунотерапии» (Новороссийск, Широкая Балка, 2005), школе «Цитокины в диагностике и клинической практике» (Казань, 2006), Всероссийской научной конференции молодых ученых, посвященной памяти Н.Н. Кеворкова «Иммунитет и аллергия: от эксперимента к клинике» (Пермь, 2006), конференции научных сессий ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава» (Пермь, 2005 и 2006). По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, 7 из которых в рекомендованных изданиях ВАК, 3 в других изданиях.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 125 страницах машинописи на русском языке. Состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 218 источников, из них 73 на русском и 145 зарубежном языках. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 26 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Тараненко, Людмила Андреевна

ВЫВОДЫ

1. Развитие онкологического процесса в поздних стадиях сопровождается угнетением эритропоэза, увеличением показателей цитолиза гепатоцитов (АЛТ, ACT), холестаза (щелочной фосфотазы), увеличение содержания сывороточного креатинина и фибриногена. Установлено, что особенностью течения онкологических заболеваний является увеличение размеров печени, обусловленное собственно течением заболевания и осложнениями в результате проведения специфического лечения.

2. Иммунные нарушения при злокачественных опухолевых заболеваниях на поздних стадиях характеризуются угнетением клеточного и гуморального звеньев иммунной системы со снижением количества цитотоксических клеток (натуральных киллеров, цитотоксических лимфоцитов) и сывороточных Ig, формированием девиации иммунного ответа по Th2 типу (снижением ИЛ-2 и ИНФ-а сыворотки крови на фоне повышения ИЛ-6 и ИЛ-10), угнетением фагоцитарной активности.

3. Иммуномодулирующее влияние профеталя проявляется стимуляцией лейко-, лимфопоэза, клеточного иммунитета, фагоцитарной активности нейтрофилов, способствует переключению иммунного ответа с Th-2 на Th-1-зависимый тип (повышение ИЛ-2 и ИНФ-а сыворотки крови при снижении ИЛ-6 и ИЛ-10). На фоне химиотерапии профеталь препятствует формированию индуцированного цитостатиками токсического иммунодепрессивного эффекта, в отличие от традиционной системной полихимиотерапии, где достоверно снижаются показатели клеточного иммунитета (Т-лимфоциты хелперы, В-лимфоциты, натуральные киллеры, цитотоксические лимфоциты), нарастают показатели сывороточных Ig и наблюдается снижение ИЛ-2.

4. Профеталь оказывает гепатопротекторное действие, снижая показатели цитолиза, холестаза и восстанавливет белково-синтетическую функцию печени, а так же препятствует развитию токсических нефритов. Включение препарата профеталь в комплексное лечение опухолевых заболеваний на поздних стадиях способствует улучшению качества жизни больных, уменьшению в размерах объемных образований.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В программу обследования больных со злокачественными опухолевыми заболеваниями рекомендуется включать исследование клеточного, гуморального звеньев иммунной системы, уровень сывороточных цитокинов периферической крови.

2. Необходимо учитывать цитопенические и иммунносупрессивные эффекты химио и лучевой терапии при лечении онкобольных в поздних стадиях заболевания и использовать профеталь в качестве терапии сопровождения, снижающей токсические, лейкопенические и иммунносупрессивные эффекты стандартной паллиативной терапии.

3. Препарат профеталь показан больным со злокачественными опухолевыми заболеваниями на всех стадиях канцерогенеза, в составе комплексного лечения в качестве терапии сопровождения и при применении его в монорежиме как противоопухолевого препарата.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тараненко, Людмила Андреевна, 2007 год

1. Абелев, Г.И. 25 лет изучения а-фетопротеина / Г.И. Абелев // Онтогенез. -1989. Т. 20. - № 6. - С. 607-615.

2. Абелев, Г.И. Альфа-фетопротеин: биология, биохимия, молекулярная генетика/Г.И. Абелев // Иммунология. 1994. - № 3. - С. 4-9.

3. Абелев, Г.И Клеточные основы синтеза а-фетопротеина в нормальных и опухолевых тканях / Г.И. Абелев II Экспериментальная онкология. 1979. - Т. 1. - №. 1.-С. 8-12.

4. Абелев, Г.И Эмбриональный сывороточный альфа-глобулин и его синтез перевиваемыми гепатомами мышей / Г.И Абелев, С.Д. Перова, Н.И. Храмкова u dp. // Биохимия. 1963. - Т.28, вып.4 - С. 625-633.

5. Агеенко, А.И. Новая диагностика рака: теория, диагностика, лечение, реабилитация / А.И. Агеенко. М.: Медицина XXI, 2004. - 408 с.

6. Барышников, А.Ю. Иммунологические проблемы апоптоза I А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин М.: Эдиториал. УРСС, 2002. - 51 с.

7. Бшынский, Б.Т. Иммунологические механизмы естественной противоопухолевой резистентности / Б.Т. Бшынский, Н.А.Володько, Я.В Шпарик Львов, 1989. - 63 с.

8. Брюнелъ, А. Процесс лечения рака и приготовление продуктов, используемых для этого лечения / А. Брюнелъ Патент на изобретение А 61 К 35/54 (Франция). - 1979.

9. Васильев, Н.В. Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии / Н.В. Васильев Томск, 1982. - 268 с.11 .Васильев, Н.В. Иммунологические аспекты экспериментальной терапии и профилактики рака/Н.В. Васильев Томск, 1980. - 54 с.

10. Васильев, Н.В. Вопросы иммунологии опухолей / Н.В. Васильев, В.В. Городилова, Э.В. Мандрик Томск, 1986 - 240 с.

11. Васильев, Н.В. Динамика некоторых иммунологических показателей онкологических больных в ходе лечения фетальным белком / Н.В. Васильев, С.Ю. Родионов, НА. Пак II Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1997. - № 5. - С. 576-578.

12. Герасимов, В.Б. Руководство по проведению клинических исследований новых лекарственных средств / В.Б. Герасимов М.: Издательский дом «Русский врач», 2005. - 360 с.

13. Головизин, М.В. Вмешательство раковых клеток в процессы созревания и селекции Т-лимфоцитов как фактор опухолевой прогрессии / М.В. Головизин II Иммунология. 2001. - № 6. - С. 4 - 10.

14. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С.Гланц. — М.: Практика, 1999. -495 с.23,Давыдов, М.И. Энциклопедия клинической онкологии: Руководство для практикующих врачей / М.И Давыдов, Г.Л. Вышковский и др. М.: PJIC-2005.-2004.-1536 с.

15. Двойрин, В. В. Методика контролируемых клинических испытаний / В. В. Двойрин, А. А. Клименков М.: Медицина, 1985. - 189 с.

16. Долгих, В. Т. Опухолевый рост / В. Т. Долгих М.-.Медицинская книга, 2001. -79 с.

17. Каплин, В.Н. Нетрадиционная иммунология инфекций / В.Н. Каплин. -Пермь: изд-во Перм. гос. мед. академии, 1996. 163с.

18. Комов, Д.В. Лекарственное лечение первичного и метастатического рака печени I Д.В. Комов, Е.В. Рощин, И.Б. Гуртовая. М.Триада-Х, 2002. - 257 с.

19. Корыстов, Ю.Н. Физиологическая и репаративная регенерация тканей -основной фактор онкогенеза / Ю.Н. Корыстов II Успехи современной биологии 1994. - Т. 114., вып. 5. - С. 606-616.

20. Ъ\.Лазаревич, Н.Л. Молекулярные механизмы регуляции экспрессии гена альфа-фетопротеина / Н.Л. Лазаревич // Биохимия. 2000. - Т. 65, № 1. - С. 139-158.

21. ЪЪ.Молчанов, О.Е. Современные тенденции иммунотерапии злокачественных опухолей / О.Е. Молчанов, И. А. Попова, В.К. Козлов, М.И. Карелин. СПб.: Изд-во С.-Петерб. ун-та, 2001.- 88 с.

22. Пермякова, Н.В. Оценка эффективности альфетина в комплексном лечении больных пневмоканиозами и инфильтративным туберкулезом легких: дис. . канд. мед. наук I Н.В. Пермякова Пермь, 2000. - 214 с.

23. Посыпанова, Г.А. Зависимость цитотоксической активности и эндоцитоза конъюгатов альфа-фетопротеина с доксорубицином от типа химической связи между ними / Г.А. Посыпанова, Н.Н. Киреева, Д.В. Заболотнев, А.И.

24. Сотниченко, Н.В. Гусакова, С.В. Луценко, С.Е. Северин //Цитология. 2001. -Т.43.-С. 886.

25. Пустотина, О.А. Альфа-феторотеии в прогнозировании осложнений у новорожденного / О.А. Пустотина, Е.В. Гусарова, Н.Д. Фанченко, А.И. Мелъко II Акушерство и гинекология. 2006. - № 1. - С. 17-20.

26. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistika. // О.Ю. Реброва М., Медиа Сфера, 2002.-312 с.

27. Родионов, С.Ю. К вопросу технологической оптимизации выделения альфа-фетопротеина человека и методы идентификации его изоформ / С.Ю.I

28. Родионов, Д.А. Суховая, JI.P. Хорошева, Е.Г. Орлова, В.А. Черешнев, В.В. Стариков // Биотехнология. 2007. - № 2. - С.8-12.

29. Родионов, С.Ю. К вопросу о механизмах противоопухолевой активности альфа-фетопротеина человека in vitro / О.В. Лебединская, М.В. Киселевский,

30. A.А. Штиль, М.В. Черешнева, В.А. Черешнев, Л.А. Тараненко, Т.В. Гаврилова, О.А. Орлов, Н.Н. Шур, Е.Г. Орлова II Сибирский онкологический журнал. 2006. - № 3 (19). - С. 41-47.

31. Родионов, С.Ю. Влияние фетальных куриных белков на синтез ДНК, РНК, белка и жизнеспособность клеток / С.Ю. Родионов // Материалы 3-го Съезда физиологов Сибири и Дальнего Востока. Новосибирск, 1997. - С. 188.

32. Родионов, С.Ю. Способ лечения злокачественных опухолей / С.Ю. Родионов,

33. Сотниченко, А.И. Разработка конструкций для направленной доставки противоопухолевых препаратов с помощью альфа-фетопротеина человека / А.И. Сотниченко, Д.В. Заболотнев, Н.Б. Фельдман, Е.С. Северин, С.Е.

34. Татаринов, Ю.С. Прошлое и будущее онкофетальных белков: Лекция к актовому дню института 14 ноября 1988г. / Ю.С. Татаринов. М.: Изд-во II МОЛГМИ, 1988. - 23 с.

35. Альфа-фетопротеин / В.А. Черешнев, С.Ю. Родионов, В.А. Черкасови др. -Екатеринбург: УрО РАН, 2004. 376 с.

36. Ю.Шмагель, КВ. Альфа-фетопротеин: строение, функции и роль в эмбриогенезе / КВ. Шмагелъ, В.А. Черешнев II Акушерство и гинекология. -2002. № 5. - С. 6-8.

37. Шмагелъ, КВ. Иммунитет беременной женщины / КВ. Шмагелъ, В.А. Черешнев. М.: Мед. книга, 2003. - 225 с.

38. Эренпрейс, Г. Эмбриональные свойства опухолевых клеток: факты и гипотезы / Г. Эренпрейс II Экспериментальная онкология. 1982. - Т. 4. - №. 6.-С. 13-18.

39. Эренпрейс, Я. Современная концепция опухолевого роста / Я. Эренпрейс. -Рига: Зинатне, 1987. 120 с.lA.Abelev G.I. II Acta Un. int. Cancer. / G.I. Abelev. 1963. - Vol. 19. - P.80-82.

40. Bennett, J. A. AFP derived froma human hepatoma prevents growth of estrogen-dependent human breast cancer xenografts / J.A. Bennett, S. Zhu, A. Pogano-Mirachi, T.A. Kellom, H.I. Jacobson II Clin. Cancer Res. 1998. - № 4. - P. 28772884.

41. JSergstrand, С. / C. Bergstrand, Czar В. II Scand. J. clin. Lab. Invest. 1957. - Vol.9. P.277-286.

42. Brock, D.J.H. Альфа-фетопротеин в акушерстве. Иммунохимия в клинической лабораторной практике: перевод с английского под редакцией А.М.Уорда и Дж. Т. Уичера / D.J.H. Brock, R.G.Sutcliffe. М.: Медицина, 1981.-С. 169-179.

43. Bychkova, V.E. The molten globule in vitro and in vivo: Chemtracts. / V.E. Bychkova, O.B. Ptitsyn II Biochem Mol Biol. 1993. - Vol. 32. - № 4. - P. 133163.

44. Cardoso, E. Effect of human AFP on native and in vitro stimulated NK-activity / E. Cardoso, G. Valdez, E. Comini I I J. Clin. Lab. Immunol. 1991. - Vol. 34. - № 4.-P. 183-188.

45. Chen, C.P. Concurrent chemoradiation is effective in the treatment of alpha-fetoprotein producing acinar cell carcinoma of the pancreas: report of a case / C.P. Chen, Y. Chao, C.P. Li. et al. I I Pancreas. - 2001. - Vol. 22. - № 3. - P. 326329.

46. Chen, C.P. Prenatal diagnosis of mosaic ring chromosome 13 with anencephaly / C.P. Chen, S.R. Chern, C.C. Lee et al. И Prenat. Diagn. 2001. - Vol. 21. - № 2. -P. 102-105.

47. Chris tophi, C. Treatment of hepatocellular carcinoma by percutaneous laser hyperthermia / C. Christophi, V. Muralidharan II J. Gastroenterol. Hepatol. 2001. -Vol. 16. -№ 5.-P. 548-552.

48. Clark, G. F. Viewing AIDS from a glycobiological perspective: potential linkages to the human fetoembryonic defence system hypothesis / G.F. Clark, A. Dell, H.R. Morris et al. II Mol.Hum. Reprod. 1997. - Vol. 3. - № 1. - p. 5-13.

49. Crandall, B.F. Alpha-fetoprotein: A review / B.F. Crandall И CRC Crit Rev Clin Lab Sci. 1981. - № 15. - P. 1271-1285.

50. Crowe, A. J. Hepatocyte nuclear factor 3 relieves chromatin-media-ted repression of the alpha-fetoprotein gene / A.J. Crowe, L. Sang, K.K. Li et al. II J. Biol. Chem. -1999. Vol. 274. - № 35. - P. 25113-25120.

51. Dudich, E Targeting modulation of the TNF-induced apoptosis in tumor cells by human alpha-fetoprotein: New approach for anticancer therapy / E. Dudich, L. Semenkova, E. Gorbatova, I. Dudich II J Interferon Cytokine Res. 1999. - № 19. -P. 1140.

52. Dudich, I. Isolation and structural and functional characterization of the two stable peptide fragments of human alpha-fetoprotein. / I. Dudich, N.

53. Fosse, S.D. Prognostic factors in patients progressing after cisplatin-based chemotherapy for malignant non-seminomatous germ cell tumours / Fosse S.D., Stenning S.P., Gerl A. et al. II Br. J. Cancer. 1999. - Vol. 80. - № 9. - P. 13921399.

54. Fujiwara, T. A retroviral wild type p-53 expression vector penetrates human lung cancer spheroids and inhibits growth by including apoptosis / T. Fujiwara, E.A. Grimm, D. W. Cai II Cancer Res.- 1993.- Vol.53. P. 4129-4133.

55. Fujiyama, S. Tumor markers for hepatocellular carcinoma / S. Fujiyama, M. Tanaka, S. Maeda et al II Can To Kagaku Ryoho. 2001. - Vol. 28. - № 5. - P. 723-732.

56. Haourigui, M. In vivo Transient rise in plasma free fatty acids alters the functional properties of alpha-fetoprotein / Haourigui M., Thobie N., Martin M.E. et al. //Biochim. Biophys. Acta. 1992. - Vol. 1125. - № 2. - P. 157-165.

57. YlX.Hirano, T. HVJ-liposome-mediated transfection of HSVtk gene driven by AFP promoter inhibits hepatic tumor growth of hepatocellular carcinoma in SCID mice / T. Hirano, S. Kaneko, Y. Kaneda et al. И Gene Ther. 2001. - Vol. 8. - № 1. - P. 80-83.

58. Hooper, D.C. Selective inhibition of murine T-cell proliferation and limphokine-activated natural killer cell function by AFP / D.C. Hooper, B.L. Cohen, D. Ducas etal. //Biological activities of alpha-fetoprotein. 1987. - Vol. 1.- P. 153-167.

59. Laborda, J. Specific uptake of alpha-fetoprotein by malignant human lymphoid cells / Laborda J., J.Naval, M.Allouche et al. H Int. J. Cancer. 1987. - № 40. - P. 314-318.

60. Jaccobson, H.I. Multiple births and maternal risk of breast cancer. / H.I. Jaccobson, W.D. Thompson, D.T. Janerich H Am J Epidemiol. 1989. - Vol. 129.l.-P. 865-873,

61. Jacobson, HI. Inhibition of estrogen-dependent breast cancer growth by a reaction product of alpha-fetoprotein and estradiol / H.I. Jacobson, J. A. Bennett, G J. Mizejewski H Cancer Res. 1990. - Vol. 50. - № 2. - P. 415-420.

62. Jacobson, HI. Pregnancy altered breast cancer risk: mediated by maternal serum AFP Eds. Biological Activities of AFP. / HI Jacobson, D.T. Janerich II Cancer Res. 1989. - Vol. 52. - № 3. - P. 93-100.

63. Janerich, D.T. Familial associations between birth defects and cancer / D.T.

64. Janerich / Am J. Epidem. 1975. - Vol. 102. - № 4. - P. 456-457. Yl%Jefford, M. The use of dendritic cells in cancer therapy / M. Jejford, E. Maraskovsky, J. Cebon, ID. Davis II Lancet Oncol. - 2001. - Vol. 2. - P. 343-353.

65. Johnson, P.J. Role of alpha-fetoprotein in the diagnosis and management of hepatocellular carcinoma / P.J. Johnson II J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. - Vol. 14. - P. 32-36.

66. Johnson, P.J. The role of serum alpha-fetoprotein estimation in the diagnosis and management of hepatocellular carcinoma / P.J. Johnson II Clin. Liver. Dis. 2001. -Vol. 5.-№1.-P. 145-159.

67. Jones, S.A. Differences between human and mous alpha-fetoprotein expression during early devolopement / S.A. Jones, M. Clement-Jones, O.F. James, D.I. Wilson II J. Anat. 2001. - Vol. 198. - № 5. - P. 555-559.

68. Ybl.Karamova, E.R. Conformational variants of human alpha-fetoprotein. / E.R. Karamova, A.K. Yazova, A.I. Goussev, E.F. Yakiemenko, G.I. Abelev 11 Tumor

69. Karger / Knox W.E. 1976. - 359 p. ХЪв.Коппо, Т. Targeted chemotherapy for unresectable primary and metastatic liver cancer / T. Konno, Y. Kai, R. Yamashita et al. И Acta Oncol. - 1994. - Vol. 33. - № 2.-P. 133-137.

70. Los, F. J. Maternal serum alpha-fetoprotein levels and fetal outcome in early second-trimester oligohydramnios / F.J. Los, A. M. Hagenaars, J. Marrink et al. II Prenat. Diagn. 1992. - Vol.12. - № 4. - P. 285-292.

71. Maisin, A. Essais d'organotherapie et de metallotherapie des cancers de la peau chez I'homme / A. Maisin, V. Wassiliadis, K. Picard II Bull. Assoc. franc, etude du cancer. 1932. - Vol. 21. - № 4. - P. 254.

72. McMichael, J. Immunotherapeutic methods and composition employing antigens characteristic of malignant neoplasms. USA Patent. 1990. Ns 4966753. A61K 39/00.

73. Miyamoto, A. Clinical application of quantitative analysis for detection of hematogenous spread of hepatocellular carcinoma by real-time PCR / Miyamoto

74. Mizejewski, G.J. in vitro studies of the abortogenic potential of anti-serum to alpha-fetoprotein / G.J. Mizejewski, L. Phillips, W. Stoll II Int. J. Immunopharmacol. 1981. - Vol. 3. - P. 87-95.

75. Mizejewski, G.J Induction of fetal wastage in pregnant mice passively immunized to murine alpha-fetoprotein / G.J. Mizejewski, M. Vonnegut II Dev. Сотр. Immunol. 1983. - Vol. 7. - № 1. - P. 139-149.

76. Naval, J. Cell type-specific receptors for AFP in a mouse T-lymphoma cell line / J. Naval, M.J. Villacampa, A.F. Goguel, J. Uriel II Proc. Natl. Acad. Sci US A.-1985. Vol .82. - P. 3301-3304.

77. Nawa, A. Prognostic factors of patients with yolk sac tumors of the ovary / A. Nawa, N. Obata, F. Kikkawa et al. II Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 184. -№6. -P. 1182-1183.

78. Nikolic, J.A. Synthesis, structure and function of alpha-fetoproteins and their importance in medicine / Nikolic J.A. II Glas. Spr. Akad. Nauka (Med). 1992. - № 42.- P. 57-73.

79. Nishihira, J. The fatty acid binding site of human alpha-fetoprotein I J. Nishihira, Y. Koyama, M. Sakai, S. Nishi II Biohem. Biophys. Res. Commun. 1993. Vol. 196.-№3.-P. 1049-1057.

80. Peck, A. B. Cellular and genetic restrictions in the immunoregulatory activiti of AFP. II. AFP-induced suppression of cytotoxic T-lymphocyte development / A.B. Peck, R.A. Murgita, H. Wigzell // J. Exp. Med. 1978. - Vol. 148. - № 2. - P. 360372.

81. Peyton, D. K. The alpha-fetoprotein promoter is the target of Afrl-rnediated postnatal repression / D.K. Peyton, M.C. Huang, M.A. Giglia et al. И Genomics. -2000. Vol. 63. - № 2. - P. 173-180.

82. Phillips, J.H. in vivo and in vitro activation of natural killer cells in advanced cancer patients undergoing combined recombinant interleukin-2 and LAK cell therapy / J.H Phillips, G.T. Gemlo, W. W. Myers II J. Clin. Oncol. 1987. - Vol. 5. -P. 1933.

83. Selsky, R. Yusupova II4 World cong. Inflammation.- Paris. 1999. - p. 245. 194.Sikic, B.T. Modulation of multidrug resistance: at the threshold / B.T. Sikic II J

84. Takata, K. Lectin-dependent modulation of interaction between human alpha-fetoprotein and its monoclonal antibodies / K. Takata, K. Kamakura, S. Satomura, H. Taga II Tumor Biol. 1998.- Vol. 19.-P. 318-328.

85. Tanaka, A. Extrahepatic large hepatocellular carcinoma with peritoneal dissemination: multimodal treatment, including four surgical operations / A.

86. Taylor-Paradimitiou, J. The interferons / J. Taylor-Paradimitiou II Biochem. Soc. Symp. 1984. - Vol. 49. - p. 109.

87. Thompson, C.B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease // Science. 1995. - Vol. 267. № 5. - P. 1456-1462.2M.Thompson, W.D. Hypertension and risk of breast cancer. / W.D. Thompson, H.I.

88. Tsao, M.S. Enhanced expression of alpfa-fetoprotein gene in cultured rat liver epithelian cells treated with N-methyl-N-nitro-N-nitrosoguanidine / Tsao M.S. II Pathobiology. 1993. - Vol.61. - №. 1. -P.25-30.

89. Uriel, J. Uptake of radiolabeled AFP by mouse mammary carcinomas and its usefulness in tumor scintigraphy / J. Uriel, M.J. Villacampa, R. Moro et al. II Cancer. Res. 1985. - Vol. 51. P. 5314-5319.

90. Vakharia, D. Human alpha-fetoprotein peptides bind estrogen receptor and estradiol and suppress breast cancer / D. Vakharia, G.J. Mizejewski II Breast Cancer Res Treat. 2000. - Vol. 63. - P.41-52.

91. Van der Kwast, Т.Н. Primary and secondary delayed-type hypersensitivity to minor histocompatibility antigens in the mouse / Т.Н. Van der Kwast, J.G. Olthof, R. Benner И Cell. Immunol. 1979. - Vol. 47. - P. 182-191.

92. Vollmer, C.M. Alpha- fetoprotein-specific genetic immunotherapy for heptocellular carcinoma / C.M. Vollmer, F.C. Eilber, L.H. Butterfield, A. Ribas,

93. J.S. Economou II Cancer Res. 1999. - Vol. 59. - P. 3064-3067.

94. Wang, W. Downregulation of forbol 12-myristate 13-acetate-induced TNF-alpha and IL-l-beta production and gene expression in human monocytic cells by human alpha-fetoprotein / W Wang, E. Alpert II Hepatology. 1995. - Vol. 22. - № 3. - P. 921-928.

95. Yachnin, S. Demorlstration of the inhibitory effect of human AFP on in vitro transformation of human lymphocytes / Yachnin S. II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1976. Vol. 73. - P. 2857-2860.

96. Ye, Q. Differential diagnosis between hepatic focal nodular hyperplasia and hepatocellular carcinoma with negative alpha-fetoprotein / Q. Ye, Z. Tang, Z. Ma et al II Zhonghua Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. 2000. - Vol. 8. - № 3. - P. 136-138.