Создание стерически стабилизированной иммунолипосомальной системы на основе моноклональных антител с целью специфической доставки биологически активных веществ к клеткам-мишеням тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат медицинских наук Яглова, Наталья Валентиновна

• Яглова, Наталья Валентиновна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Яглова, Наталья Валентиновна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Направленный транспорт лекарственных средств с помощью липосом

1.2. Глиофибриллярный кислый белок.

ГЛАВА 2. Материалы и методы.

ГЛАВА 3. Получение стерически стабилизированных липосом и их физико-химические характеристики.

3.1. Получение ПЭГилированных липосом

3.2. Конъюгирование моноклональных антител с ПЭГилирован- 85 ными липосомами

3.3. Физико-химические характеристики иммунолипосом

ГЛАВА 4. Иммуноморфологический анализ ПЭГилированных липосом, конъюгированных с моноклональными антителами к GFAP в культуре эмбриональных астроцитов крысы и клеток глиомы Сб.

4.1. Иммуноморфологический анализ моноклональных антител к GFAP в культуре эмбриональных астроцитов крысы и клеток глиомы С

4.2. Анализ специфичности связывания ПЭГилированных липосом, конъюгированных с моноклональными анти-GFAP антителами, с клетками глиомы С6 и эмбриональными астроцитами мозга 104 крысы

ГЛАВА 5. Количественное определение содержания GFAP в сыворотке крови больных глиальными опухолями мозга. 5.1. Определение GFAP в сыворотке крови пациентов со злокачественными глиомами

5.2. Определение GFAP в сыворотке крови пациентов с глиомами низкой степени злокачественности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Создание стерически стабилизированной иммунолипосомальной системы на основе моноклональных антител с целью специфической доставки биологически активных веществ к клеткам-мишеням»

Актуальность проблемы.

Создание систем, способных осуществлять специфический направленный транспорт биологически активных веществ из системного кровотока к клеткам центральной нервной системы является одной из самых актуальных задач нейрофармакологии. Известно, что инкапсуляция препаратов в различные микроконтейнеры существенно улучшает их фармакокинетические параметры, снижает токсичность, позволяет уменьшать разовые и курсовые дозы. На современном этапе доставка препаратов к клеткам мозга сводится к использованию конъюгатов лекарственных препаратов с векторными антителами, наночастиц и липосом. Наиболее перспективными системами для доставки различных лекарственных средств считаются стерически стабилизированные липосомы, обладающие свойством длительно циркулировать в системном кровотоке, будучи нераспознанными макрофагами ретикулоэндотелиальной системы [16]. Конъюгация их с различными векторными молекулами должна обеспечить нацеливание их на определенные клетки-мишени [14, 102]. Основным недостатком таких систем является неспособность преодолевать ге-матоэнцефалический барьер. Что касается направленного транспорта в опухоли мозга, то он в значительной степени облегчен благодаря нарушению целостности гематоэнцефалического барьера. За последнее десятилетие было создано несколько липосомальных транспортных систем для доставки противоопухолевых препаратов к клеткам злокачественных глиальных опухолей, которые по частоте занимают первое место среди первичных опухолей мозга [114, 139]. Для повышения эффективности их действия в качестве векторов использовались молекулы трансферрина, антитела к трансферрину, фолиевая кислота, так как опухолевые клетки экспрессируют рецепторы к этим веществам в больших количествах, нежели нормальные клетки [125, 211, 221]. Это, с одной стороны, делало доставку препаратов в опухолевые клетки избирательной по отношению к нормальным клеткам мозга, а с другой стороны, приводило к накоплению препарата практически во всех органах и тканях, так как выбранные молекулярные мишени являлись неспецифичными. Решить такую проблему было бы возможно, если в качестве мишеней можно было использовать молекулы, экспрессируемые только опухолевой клеткой. Изучение молекулярного профиля злокачественных глиом на сегодняшний день не обнаружило присутствия постоянно экспрессируемых опухолевыми клетками специфических маркеров [137]. Исследования специфического маркера нормальных астроцитов — глиофибриллярного кислого белка (GFAP), показали возможность использования его в качестве мишеней для направленного транспорта [7, 8], а разработка методов получения моноклональных антител к ней-роспецифическим белкам позволило вплотную подойти к решению проблемы [3, 7]. Наличие данных о сохранении экспрессии этого белка опухолевыми клетками астроглиального происхождения [4, 129] позволяет рассматривать его как потенциальную мишень для доставки биологически активных веществ к соответствующим клеткам с помощью микроконтейнеров, конъюгирован-ных с моноклональными анти-GF АР-антителами, создание которых и являлось целью данного исследования.

Цель исследования:

Разработать способ получения ПЭГилированных иммунолипосомаль-ных контейнеров, способных направленно доставлять противоопухолевые препараты к клеткам астроглиальных опухолей и изучить ряд их физико-химических свойств.

Задачи исследования:

1. Разработать способ получения ПЭГилированных липосом.

2. Разработать способ конъюгирования моноклональных антител к глиофиб-риллярному кислому белку (GFAP) с ПЭГилированными липосомами.

3. Изучить ряд физико-химических свойств иммунолипосом.

4. Провести иммуноморфологическую оценку специфичности связывания ПЭГилированных иммунолипосом с эмбриональными астроцитами мозга крысы и клетками глиомы крыс.

5. Определить количественное содержание GFAP в сыворотке крови больных глиомами мозга разной степени злокачественности.

Научная новизна:

Созданы стерически стабилизированные иммунолипосомы, содержащие доксорубицин, способные осуществлять адресную доставку препарата в клетки опухолей астроглиального происхождения.

Разработан способ практически 100%ной загрузки липосом доксоруби-цином с использованием трансмембранных градиентов рН и сульфата аммония в присутствии малеимидного производного фосфатидилхолина.

Практическая значимость исследования:

Показана возможность направленного транспорта в клетки глиальных опухолей с помощью иммунолипосом с использованием GFAP в качестве молекулярной мишени, что открывает очевидные перспективы для патогенетически обусловленного метода терапии глиом, обеспечивающего избирательное накопление препарата в клетках опухоли и позволяющего значительно повысить эффективность терапии при снижении побочного действия противоопухолевых препаратов.

Положения, выносимые на защиту: 1. Эмульсионно-экструзионная технология обработки липидной смеси, состоящей из лецитина, холестерина, малеимидного производного фосфати-дилэтаноламина и дистеароилфосфатидилэтаноламина, конъюгированного с ПЭГ-2000, в молярном соотношении 23:16:1:1,6. использование активной загрузки доксорубицина с помощью трансмембранных концентрационного и рН градиентов и малеимидного метода конъюгации анти-СРАР-антител обеспечивают получение стерически стабилизированных иммунолипосом заданного размера.

2. Специфическое взаимодействие иммунолипосом с эмбриональными астро-цитами мозга крысы и клетками глиомы С6 обусловлено иммунохимиче-ским взаимодействием конъюгированных анти-ОРАР-антител с антигеном, расположенным на поверхностной мембране клеток.

3. Глиофибриллярный кислый белок может использоваться в качестве молекулярной мишени для адресной доставки биологически активных веществ в клетки опухолей астроглиального происхождения, поскольку его содержание в сыворотке крови больных глиальными опухолями мозга остается низким даже при больших объемах опухолей и не может препятствовать проникновению иммунолипосом в патологический очаг при их парентеральном введении.

Апробация работы:

Материалы диссертации доложены и обсуждены на V Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2004), Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 85-летию Самарского государственного медицинского университета «Новая идеология в единстве фундаментальной и клинической медицины» (Самара, 2005) и на научных конференциях кафедры биохимии Российского университета дружбы народов.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Объем и структура работы:

Диссертационная работа изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения результатов и выводов. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 19 рисунками. Указатель литературы включает 245 источников, из них 8 отечественных, 237 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Яглова, Наталья Валентиновна

выводы

1. Эмульсионно-экструзионная технология обработки липидной смеси из лецитина, холестерина, малеимидного производного фосфатидилэтаноламина и дистеароилфосфатидилэтаноламина, конъюгированного с ПЭГ-2000, в молярном соотношении 23:16:1:1,6 позволяет создавать стерически стабилизированные липосомы с диаметром 85-140 нм.

2. Введение в состав липосом малеимидного производного фосфатидилэтаноламина позволяет проводить конъюгацию с тиолированными моноклональными антителами к глиофибриллярному кислому белку (GFAP) и получать иммунолипосомы, способные иммунохимически взаимодействовать с этим антигеном.

3. Получена иммунолипосомальная система, в которой на 1 мкмоль суммарных фосфолипидов приходится 375 мкг антител (одна липосома содержит примерно 150 молекул антител).

4. Технология загрузки по концентрационному и рН-градиенту позволяет ввести в иммунолипосомы до 200-300 мкг доксорубицина на 1 мг суммарных фосфолипидов.

5. Стерически стабилизированные иммунолипосомы на основе моноклональных антител к GFAP способны селективно захватываться астроцитами дефинитивной нервной ткани, а также клетками глиомы С6, что делает возможным применение иммунолипосом в качестве специфических наноконтейнеров для векторной доставки биологически активных веществ в клетки-мишени.

6. Иммуноферментный мониторинг GFAP на основе моноклональных антител может применяться для дополнительной диагностики опухолей астроглиального происхождения. Количественное содержание GFAP в сыворотке крови не может существенно снижать концентрацию специфических иммунолипосом в сыворотке крови при их парентеральном введении и лимитировать возможности специфической иммунотерапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Яглова, Наталья Валентиновна, 2005 год

1. Березин В.А. Специфические белки нервной ткани в норме и при патологии: Дис. . д-ра мед. наук. Днепропетровск, 1985. — 252 с.

2. Березин В.А., Белик Я.В. Специфические белки нервной ткани. — Киев: Наукова думка, 1990. 264 с.

3. Турина О.И. Моноклональные антитела к нейроспецифическим антигенамполучение, иммунохимический анализ, исследование проницаемости гематоэнцефалического барьера): Дис. . д-ра мед. наук. Москва, 2005, 319с.

4. Коршунов А.Г., Сычева Р.В. Экспрессия ГФКБ и белка S-100 в астроцитарных глиомах головного мозга различной степени злокачественности: иммунохимическое исследование. // Арх. Патологии. -1995. Т.57. - № 4. - С. 30-38.

5. Руководство по паталогоанатомической диагностике опухолей человека // Под ред. Н.А. Краевского, А.В. Смольянникова, Д.С. Саркисова. 3-е изд. -М.: Медицина, 1982, 512с.

6. Чехонин В.П. Специфические белки нервной ткани человека и животных (идентификация, выделение, физико-химическая характеристика и клинико-лабораторные исследования): Дис. . д-ра мед. наук. М., 1989.

7. Чехонин В.П., Дмитриева Т.Б., Жирков Ю.А. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов. М.: Медицина, 2000. - 416 с.

8. Чехонин В.П., Жирков Ю.А., Турина О.И., Рябухин И.А. и др. Пэгилированные иммунолипосомы, специфичные к астроцитам. // Доклады Академии наук. 2003. - Т. 391. - № 6. - С. 1 -4.

9. Absolom D. Opsonins and dysopsonins an overview. // Methods Enzymol. -1986.-Vol. 132.-P. 281-318.

10. Ahmad I., Allen T.M. Antibody-mediated specific binding and cytotoxicity of Iiposome-entrapped doxorubicin to lung cancer cells in vitro. // Cancer Res. — 1992. Vol. 52. - P. 4817-4820.

11. Albrechtsen M., Massaro A., Bock E. Enzyme-linked immunosorbent assay for human glial fibrillary acidic protein using a mouse monoclonal antibody. // J. Neuroimmunol. 1985. - Vol. 8. - P. 301-309.

12. Albrechtsen M., von Gerstenberg A.C., Bock E. Mouse monoclonal antibodies reacting with human glial fibrillary acidic protein. // J. Neurochem. 1984. -Vol. 42. - N 1. - P. 86-93.

13. Allen T.M., Agrawal A., Ahmad I., Hansen C., Zalipsky S. Antibody-mediated targeting of long circulating (Stealth) liposomes. // J. Liposome Res. 1994. -N.4. - P. 1-25.

14. Allen T.M., Austin G.A., Chonn A., Lin L., Lee K.S. Uptake of liposomes by cultured mouse bone marrow macrophages: influence of liposomal composition and size. // Biochim. Biophys. Acta. 1990. - Vol. 1061. - P. 56.

15. Allen T.M., Hansen C. Pharmacokinetics of stealth vs conventional liposomes: effect of dose. // Biochim. Biophys. Acta. 1991. - Vol. 1068. - P. 131-141.

16. Allen T.M., Hansen C.B., Zalipsky S. Antibody-targeted stealth liposomes, in: D. Lasic, F. Marin, (Eds.), Stealth liposomes, CRS Press, Boca Raton, 1995, P. 233-244.

17. Allen T.M., Martin F., Redemann C., Hansen C., Yau-Young A. Liposomes containing synthetic lipid derivatives of polyethyleneglycol show prolongedcirculation Tm in vivo. // Biochim. Biophys. Acta. -1991. Vol. 1066. - P. 2936.

18. Amaducci L., Forno K., Eng L.F. Glial fibrillary acidic protein incriogenic lesions of the rat brain. // Neurosci. Lett. 1981. - Vol. 265. - P. 27-32.

19. Aragnol D., Leserman L.D. Immune clearance of liposomes inhibited by an anti-Fc receptor antibody in vivo. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986. - Vol. 83. -P. 2699-2703.

20. Auer R., Del Maestro R.F., Anderson R. A simple and reproducible experimental in vivo glioma model. // Can. J. Neurol. Sci. 1981. - N 8. - P. 325-331.v

21. Balasingham V., Tejada-Berges Т., Wright E., et al. Reactive astrogliosis in the neonatal mouse brain and its modulation by cytokines. // J. Neurosci. 1994. -Vol. 14.-P. 846-856.

22. Balcarec J.M., Cowan N.J. Structure of the mouse glial fibrillary acidic protein gene: implications for the evolution of the intermediate filament multigene family. //Nucl. Acids Res. 1985. - Vol. 13. - P. 5527-5543.

23. Bangham A.D. Physical structure and behavior of lipids and lipid enzymes. // Adv. Lipid Res. 1963. - Vol. 1. - P. 65-104.

24. Bangham A.D., Standish M.M., Watkins J.C. Diffusion of univalent ions across the lamellae of swollen phospholipids. //J. Mol. Biol. 1965. - Vol. 13. - P. 238-252.

25. Barber P.C., Lindsay R.M. Schwann cells of the olfactory nerve contain glial fibrillary acidic protein and resemble astrocytes. // Neuroscience. 1982. - Vol. 7. - P. 3077-3090.

26. Barnea A., Roberts J. A method for dissociation and aggregate culture of human fetal brain cells in serum-free medium. // Brain Res. Protocols. 1999. - Vol. 4. -P. 156-164.

27. Bartnik E., Weber K. Widespread occurrence of intermediate filaments in vertebrates; common principles and aspects of diversion. // Eur. J. Cell. Biol. -1989.-Vol. 50.-P. 17-33.

28. Benda P., Lightbody J., Sato J., Levine L., Sweet W. Differentiated rat glial strain in tissue culture. // Science. 1968. - Vol. 161. - P. 370-371.

29. Benzinger P., Martiny-Baron G., Reusch P., Siemeistcr G., Kley J.T., Marme D., Unger C., Massing U. Targeting of endothelial KDR receptors with 3G2 immunoliposomes in vitro. // Biochim. Biophys. Acta. 2000. - Vol.1466. - P. 71-78.

30. Bernstein J.J., Goldberg W.J., Laws E.R., Morreale V., Wood L. C6 glioma cell invasion and migration of rat brain after neural homografting: ultrastructure. // Neurosurgery. 1990. - Vol. 26. - P. 652-658.

31. Berry M. Regeneration in the central nervous system In: Smith W.T., Canavagh J.B. (eds.). Recent advances in neuropathology. - Edinburgh: Churchill Livingstone, 1979. - Vol. 1. - P. 67-111.

32. Besnard F., Brenner M., Nakatani Y. Multiple interacting sites regulate astrocyte-specific transcription of the human gene for GFAP. // J. Biol. Chem. -1991.-P. 18877-18883.

33. Bestman-Smith J., Desormeaux A., Gourde P., Tremblay M., Bergeron M. Sterically stabilized liposomes bearing anti-HLA-GR antibodies for targeting the primary cellular reservoirs of HIV-1. // Biochim. Biophys. Acta. 2000. - Vol. 1468 (1-2).-P. 161-171.

34. Bianchi R., Garbuglia M., et al. S-100 protein and annexin 112p-112 (calpactin 1) act in concert to regulate the state of assembly of GFAP intermediate filaments in vitro. // Bioch. Biophys. Res. Commun. 1995. - Vol. 208. - N. 3. -P. 910-918.

35. Bianchi R., Giambanco I., Donato R. S-100 protein, but not calmodulin, binds to the GFAP and inhibits its polymerization in a Ca2+-dependenl manner. // J. Biol. Chem.- 1993. -Vol. 268.-N. 17.-P. 12669-12674.

36. Bigbee J.W., Eng L.F. Glial fibrillary acidic protein synthesized in vitro using messenger RNA from Jimpy mouse spinal cord. // Brain Res. 1982. - Vol. 249. -P. 383-386.

37. Bignami A., Dahl D. Astrocyte-specific protein and neuroglial differentiation. An immunofluorescence study with antibodies to the glial fibrillary acidic protein. //J. Сотр. Neurol. 1974. - Vol. 153. - P. 27-38.

38. Bignami A., Dahl D. Astroglial protein in the developing spinal cord of the chick embryo. // Develop. Biol. 1975. - Vol. 44. - P. 204.

39. Bignami A., Dahl D. Differentiation of astrocytes in cerebellar cortex and the pyramidal tracts of the newborn rat. An immunofluorescence study to a protein specific to astrocytes. // Brain Res. 1973. - Vol. 49. - P. 393-402.

40. Bignami A., Dahl D. The astroglial response to stubbing. Immunofluorescence studies with antibodies to astrocyte-specific protein (GFA) in mammalian and submammalian vertebrates. // Neuropathol. Appl. Neurobiol. 1976. - Vol. 43. -P. 429-435.

41. Bignami A., Eng L., Dahl D., Uyeda C. Localization of the glial fibrillary acidic protein in astrocytes by immunofluorescence. // Brain Res. 1972. - Vol. 43. -P. 429-435.

42. Bignami A., Swanson J., Dahl D. GFAP expression in aggregating cultures of rat C6 glioma. //Experientia (Basel).- 1979.-Vol. 35.-P. 1170-1171.

43. Bissel M.J., Eng L.F. Herman M.M., Bensch K.G., et al. Quantative increase of neuroglia-specific GFA protein in rat C6 glioma cells in vitro. // Nature. 1975. -Vol. 225.-P. 633-634.

44. Bjorklund H., Dahl D., Seiger A. Neurofilament and GFAP-related immunoreactivity in rodent enteric nervous system. // Neuroscience. 1984. -Vol. 12.-P. 277-287.

45. Black С., Gregoriadis G. Interaction of liposomes with blood plasma protein.// Biochem. Soc. Trans. 1976. - N 4. - P. 253-256.

46. Blume G., Cevs G. Liposomes for sustained drug release in vivo. // Biochim. Biophys. Acta. 1990. - Vol. 1029. - P. 91-97.

47. Bock E. Nervous system specific proteins. // J. Neurochem. 1978. - Vol. 30. -P. 7-14.

48. Boerman O.C., Laverman P., Oyen W.J.G., Corstens F.H.M., Storm G. Radiolabeled liposomes for scintigraphic imaging. // Prog. Lipid Res. — 2000. — Vol. 39.—P. 461-475.

49. Bogner J.R., Goebel F.D. Efficacy of DOX-XL in the treatment of advanced AIDS-related Kaposi's sarcoma. // "Stealth Liposomes". Edited by Lasic D. and Martin F. CRC Press. - London. - 1995. - P. 51-62.

50. Bongcam-Rudloff E., Nister M., Besholtz C., et al. Human GFAP: complementary DNA cloning, chromosome localization, and massanger RNA expression in human glioma cell lines of various phenotypes. // Cacer Res. -1991.-Vol. 51.-P. 1553-1560.

51. Bonnin J., Rubinstein I. Immunohistochemistry of central nervous system tumores. Its contribution to neurosurgical diagnosys. // J. Neurosurg. 1984. -Vol. 60.-P. 1121-1133.

52. Bonte F., Juliano R. Interaction of liposomes with plasma proteins. // Chem. Phys. Lipids. 1986. - Vol. 40. - P. 359-372.

53. Brenner M. Structure and transcriptional regulation of GFAP gene. // Brain Pathol. 1994. - Vol. 4. - P. 245-257.

54. Brenner M., Lampel K., Nakatani Y. Characterization of human cDNA and genomic clones for GFAP. // Mol. Brain Res. 1990. - Vol. 7. - P. 277-286.

55. Bruckdorfer K., Demel R., DeGrier G., Deenen L. The effect of partial replacement of membrane cholesterol by other steroids on the osmotic fragilityand glycerol permeability of erythrocytes. I I Biochim. Biophys. Acta. 1969. -Vol. 183.-P. 334.

56. Cavanagh J. The proliferation of astrocytes around a needle wound in the rat brain. // J. Anat. 1970. - Vol. 106. - P. 471-487.

57. Chang J.W., Lee H., Kim E., Lee Y., et al. Combined antitumor effects of an adenoviral cytosine deaminase/thymmidine kinase fusion gene in rat C6 glioma. // Neurosurgery. 2000. - Vol. 47. - P. 931-938.

58. Chiu F.-C., Goldman J. Regulation of GFAP expression in CNS development and in pathological states. // J. Neuroimmunol. 1985. - Vol. 8. - P. 283-292.

59. Choi В., Kim R. Expression of GFAP by immature oligodendroglia and its implications. //J. Neuroimmunol. 1985. - Vol. 8. - P. 215-235.

60. Chucoine M.R., Silbergeld D.L. Invading C6 glioma cells maintaining tumorogenicity. // J. Neurosurg. 1995. - Vol. 83. - P. 665-671.

61. Coakham H. Surface antigenes common to human astrocytoma cells. // Nature (London). 1974. - Vol. 250. - P. 183-197.

62. Cohen I., Shani Y,. Schwartz M. Cloning and characteristics of fish GFAP: implications for optic nerve regeneration. // J. Сотр. Neurol. 1993. - Vol. 334. -P. 431-443.

63. Dahl D. Isolation and initial characterization of GFAP from chicken, frog, turtle and fish central nervous system. // Biochim. Biophys. Acta. 1977. - Vol. 446. -P. 41.

64. Dahl D. The vimentin-GFA protein transition in rat neuroglia cytoskeleton occurs at the time of myelination //J. Neurosci. Res. — 1981. — Vol. 6. — P. 741 748.

65. Dahl D., Bignami A. Glial fibrillary acidic protein from normal and gliosed human brain. Demonstration of multiple related polypeptides // Biochim. biophys. Acta. 1975 - Vol. 386 — P. 41 - 51.

66. Dahl D., Bignami A. Glial fibrillary acidic protein from normal human brain. Purification and properties // Brain Res. — 1973. — Vol. 57. — P. 343.

67. Dahl D., Bignami A. Immunogenic properties of the glial fibrillary acidic protein // Brain Res. — 1976. — Vol. 116. — P. 150.

68. Dahl D., Bjorklund H., Bignami A. Immunological markers in astrocytes. In: Fedoroff S., Vernadakis A. (eds). Astrocytes. Cell biology and pathology of astrocytes. — Orlando: Acad. Press, 1986. — Vol. 3. — P. 1 - 25.

69. Dahl D., Chi N.H., Miles L.E., et al. Glial fibrillary acidic (GFA) protein in Schwann cells // J. Histochem. Cytochem. — 1982. — Vol. 30. — P. 912 918.

70. Dahl D., Crosby C.J., Sethi J.S., Bignami A. Glial fibrillary acidic (GFA) protein in vertebrates: immunofluorescence and immunoblotting study with monoclonal and polyclonal antibodies //J. Сотр. Neurol. — 1985. — Vol. 239.1. P. 75-88.

71. Dahl D., Rueger D.C., Bignami A., et al. Vimentin, the 57,000 molecular weight protein of fibroblast filaments, is the major cytoskeletal component of immature glia//Eur. J. Cell Biol.—1981. —Vol. 24. —P. 191 -196.

72. DeArmond S., Eng L., Rubinstein L. The application of GFAP immunohistochemistry in neurooncology: a progress report. // Pathol. Res. Pract.- 1980. Vol. 168. - P. 374-394.

73. Debus E., Weber K., Osborn M. Monoclonal antibodies specific for glial fibrillary acidic (GFA) protein and for each of the neurofilament triplet polypeptides. // Differentiation. — 1983. — Vol. 25. — P. 193 203.

74. Deck J., Eng L., Bigbee J. A priliminary study of glioma morphology using the peroxidase anti-peroxidase method for the GFA protein. // J. Neuropatol. Exp.

75. Neurol. 1976. - Vol. 35. - P. 193-203.

76. Deck J., Eng L., Bigbee J. The role of GFAP in the diagnosis of central nervous system tumores. // Acta Neuropathol. 1978. - Vol. 42. - P. 183-190.

77. Del Maestro R., Shivers R., McDonald W., Del Maestro A. Dinamics of C6 astrocytoma invasion into three-dimensional collagen gells. // J. Neurooncol. -2001.-Vol. 53.-P. 87-98.

78. Delpech В., Delpech A., Vidard M., Girard N. GFAP in tumors of the nervous system. // Br. J. Cancer. 1978. - Vol. 37. - P. 33.

79. Drummond D.S., Zignani M., Leroux J.-C. Current status of pH-sensitive liposomes in drug delivery. // Prog. Lipid Res. 2000. - Vol. 39. - P. 405-460.

80. Duffy P., Graf L., Rapport M. identification of GFAP by the immunoperoxidase method in human brain tumors. // J. Neuropatol. Exp. Neurol. 1977. - Vol. 36. - P. 645-652.

81. Dufresne I., Desormeaux A., Bestman-Smith J., Gourde P., Tremblay M., Bergeron M. Targeting lymph nodes with liposomes bearing anti-HLA-GR Fab-fragments. // Biochim. Biophys. Acta. -1999. Vol. 1421. - P. 284-294.

82. Dvorak H., Nagy J., Dvorak J., Dvorak A. Identification and characterization of the blood vessels of solid tumores that are leaky to circulating macromolecules. //Am. J. Pathol. 1988.-Vol. 133.-N.1.-P. 95-100.

83. Eng L. F., Reply to the comments of Bignami and Dahl. // J. Histochem. Cytochem. 1979. - Vol. 27. - P. 694-696.

84. Eng L.F. Glial fibrillary acidic protein: the major protein of glial intermediate filaments in differentiated astrocytes. // J. Neuroimmunol. — 1985. — Vol. 8. — P. 203 214.

85. Eng L.F., Bigbee J. Immunohistochemistry of nervous system specific proteins. // Adv. Nerochem. 1978. - Vol. 3. - P. 43-98.

86. Eng L.F., DeArmond S.J. Immunochemistry of the glial fibrillary acidic protein.

87. Prog. Neuropathol. — 1983. — Vol. 5. — P. 19 39.

88. Eng L.F., Gerstl В., Vanderhaeghen J.J. A study of proteins in old multiple sclerosis plaques. // Trans. Amer. Soc. Neurochem. 1970. - Vol.1. - P. 42.

89. Eng L.F., Lee Y.L., Fukayama G. Isolation of glial fibrillary acidic (GFA) protein from bovine spinal cord. //Trans. Amer. Soc. Neurochem. — 1979. — Vol. 10. —P. 126.

90. Eng L.F., Rubinstein L. Contribution of immunohistochemistry to diagnostic problems of human cerebral tumors. // J. Histochem. Cytochem. 1978. - Vol. 26.-P. 513-522.

91. Eng L.F., Smith M., de Velles T. Recent studies of GFAP. In: Intermediate filaments. // Ann. NY Acad. Sci. 1985. - Vol. 455. - P. 527-537.

92. Eng L.F., Vanderhaeghen J.J. et al. An acidic protein isolated from fibrous astrocytes. // Brain Res. 1971. - Vol. 28. - P. 351.

93. Eng L.F., Yu A., Lee Y. Astrocytic response to injury. In: Yu A. (ed.) Neuronal-astrocytic interactions: implications for normal and pathological CNS function. -Amsterdam etc.: Elsevier, 1992. P. 353-365.

94. Errante L., Wiche J., Shaw G. Distribution of plectin, an intermediate filament-associated protein, in the adult rat central nervous system. // J. Neurosci. Res. -1994.-Vol. 37.-P. 512-528.

95. Fischer W., Heller Т., Herrman E., Schreiber D. A simple method for the isolation of GFAP and its use for study of brain tumors. // Zentralbl AUg. Pathol. 1989.-Vol. 135.-N. 1.-P. 33-41.

96. Froes M.M., Correia A.H.P., Garcia-Abreu J. et al. Gap-junctional couplingbetween neurons and astrocytes in primary central nervous system cultures. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - Vol. 96. - P. 7541-7546.

97. Gabizon A., Huberty J., Straubinger R.M., Price D.C., Papahadjopoulos D. An improved method for in vitro tracing and imaging of liposomes using a gallium67-deferoxamine complex. // J. Liposome Res. 1988. - N.l. — P. 123.

98. Gabizon A., Papahadjopoulos D. Liposome formulations with prolonged circulation time in blood and enhanced uptake to tumors. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. - Vol. 85. - P. 6949-6953.

99. Gabizon A., Papahadjopoulos D. The role of surface charge and hydrophilic groups on liposome clearence in vivo. // Biochim. Biophys. Acta. 1992. — Vol. 1103.-P. 94-100.

100. Gabizon A., Shiota R., Papahadjopoulos D. Pharmacokinetics and tissue distribution of doxorubicin encapsulated in stable liposomes with long circulation times. // J. Natl. Cancer Inst. 1989. - Vol. 81. - P. 1485-1488.

101. Gard A.L., White F.P., Dutton G.R. Extra-neural glial fibrillary acidic protein (GFAP) immunoreactivity in perisinusoidal stellate cells of rat liver. // J. Neuroimmunol. — 1985. — Vol. 8. — P. 359 375.

102. Gheuens J., de Schutter E., Noppe M. et al. Identification of several forms of GFAP, or a-albumin, by a specific monoclonal antibodies. // J. Neurochem.1984. Vol. 43.-P.964-970.

103. Goldman J., Chiu F. Growth kinetics, cell shape, and the cytosceleton of primary astrocytes cultures. // J. Neurochem. 1984. - Vol. 42. - P. 175-184.

104. Goldman J., Chiu F. Dibutyryl-cyclic AMP causes intermediate filament accumulation and actin reorganization in primary astrocytes. // Brain Res. -1984.-Vol. 306.-P. 85-95.

105. Goldman J., Zacroff R., Steinert P. Intermediate filaments: overview. In: Goldman R.D., Steinert P. (eds). Cellular and molecular biology of intermediate filaments. - NY: Plenum, 1990. - P. 3-20.

106. Gomes-Pinilla F., Lee J., Cotman C. Basic FGF in adult rat brain: cellular distribution and response to entorhinal lesion and fimbria fornix transection. // J. Neurosci.- 1992.-Vol. 12.-P. 345-455.

107. Gomi H., Yokoyama Т., Fujimoto K., et al. Mice devoid of the glial fibrillary acidic protein develop normally and are susceptible to scrapie prions. // Neuron. — 1995. — Vol. 14. — P. 29 41.

108. Graham D., Thomas D., Brown I. Nervous system antigens. Invited review. // Histopathology. 1983. - Vol. 7. - P. 1 -21.

109. Gregoriadis G., Davis C. Stability of liposomes in vivo and in vitro is promoted by their cholesterol content and the presence of blood cells. // Biochim. Biophys. Res. Commun. 1979. - Vol. 89. - P. 1287-1293.

110. Gregoriadis G.,Ed., Liposomes as drug carriers: Recent trend and progress. -John Wiley &Sons. New York. - 1988. - P. 10.

111. Hagiwara N., Imada S., Sueoka N. Cell type specific segregation oftranscriptional expression of glial genes in the rat peripheral neurotumor RT4 cell lines. // J. Neurosci. Res. 1993 - Vol. 36 - P. 646 -656.

112. Haran G., Cohen R., Bar L.K., Barenholz Y. Transmembrane ammonium sulfate gradients in liposomes produce efficient and stable entrapment of amphipathic weak bases. // Biochim. Biophys. Acta. 1993. - Vol. 1151. - P. 201-215.

113. Hatfield J.S., Skoff R.P., et al. The lens epithelium contains glial fibrillary acidic protein // J. Neuroimmunol. — 1985. — Vol. 8. — P. 347-357.

114. Hayakawa Т., Morimoto K., Ushio Y. Levels of astroprotein (an astrocyte-specific cerebroprotein) in cerebrospinal Fluid of patients with brain tumors. An attempt at immunochemical diagnosis of gliomas. // J. Neurosurg. 1980. -Vol. 52.-P. 229-233.

115. Heath T. Covalent attachment of proteins to liposomes. // Methods Enzymol. -1987.-Vol. 149,- P. 111.

116. Heath T. Interaction of liposomes with cells.// Methods Enzymol. 1987. -Vol. 149.- P. 135-143.

117. Higley H.R., McNulty J.A., Rowden G. Glial fibrillary acidic protein and S100 protein in pineal supportive cells: an electron microscopic study. // Brain Res. — 1984. — Vol. 304. — P. 117 -120.

118. Hofler H., Walter G.F., Denk H. Immunohistochemistry of folliculo-stellate cells in normal human adenohypophyses and in pituitary adenomas. // Acta Neuropathol. — 1984. — Vol. 65. — P. 35-40.

119. Holland E.C. Glioblastoma multiforme: the terminator. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - Vol. 97. - P. 6242-6244.

120. Huwyler J., Cerletti A., Drewe J., Fricker G., Eberle A.N. Endocytosis and transcytosis of an immunoliposome-based brain drug delivery system. // J. Drug Target. — 2000. — Vol. 8. — No. 6. — P. 435-446.

121. Hwang K., Beaumier P. Disposition of liposomes in vivo. // Gregoriadis G.,Ed., Liposomes as drug carriers: Recent trend and progress John Wiley &Sons. - New York.- 1988.- P. 19.

122. Inagaki M., Nakmura Y., Takeda M. GFAP: dynamic property and regulation by phosphorilation. // Brain Pathol. 1994. - Vol. 4. - P. 239-243.

123. Inagaki M., Nishi Y., Nishizawa K. Site-specific phosphorilation induces disassembly of vimentin filaments in vitro. // Nature. 1987. - Vol. 328. - P. 649-652.

124. Iwa N., Yutani C., Ishibashi-Ueda H., Katayama Y. Immunocytochemical demonstration of GFAP in impregnated smears of human brain tumors. // . — 1989.

125. Jacque C., Vinner C., Kujas M., et al. Determination of GFAP in human brain tumors.//J. Neurol. Sci. 1978. - Vol. 35. - P. 147.

126. Jain R. Transport of molecules across tumor vasculature. // Cancer Methastasis Rev. 1987. -N. 6. - P. 559-593.

127. Jensen K., Mirsky R. Glial fibrillary acidic polypeptides in peripheral glia. Molecular weight, heterogeneity and distribution. // J. Neuroimmunol. 1985. -Vol. 8.-P. 377-393.

128. Kirby С., Clarke J., Gregoriadis G. Cholesterol content of small unilamellar liposomes controls phospholipid loss to high density lipoproteins in the presence of serum. // FEBS Lett. 1980. - Vol. 111.- P. 324-328.

129. Kirby C., Clarke J., Gregoriadis G. Effect of the cholesterol content of small unilamellar liposomes on their stability in vivo and in vitro. // Biochem. J. -1980. Vol. 186. - P. 591-598.

130. Klibanov A., Maruyama K., Torchilin V., Huang L. Amphipathic polyethyleneglycols effectively prolong the circulation time of liposomes. // FEBS Lett. 1990. - Vol. 268. - P. 235-237.

131. Kondo Y., Hollingworth E., Kondo S. Molecular targeting for malignant gliomas. // Int. J. Oncol. 2004. - Vol. 24. - P. 1101 -1109.

132. Kornblith P.L. Humoral immunity. In: Thomas D.G.T., Graham D.I. (eds). Brain tumors: scientific basis, clinical investigation and current therappy. -London: Butterworth, 1980. P. 133-144.

133. Koukourakis M., Koukouraki S., Fezoulidis I., et al. High intratumoral accumulation of stealth liposomal doxorubicin (Caelyx) in glioblastomas and in metastatic brain tumors. // Br. J. Cancer. 2000. - Vol. 83. - P. 1281-1286.

134. Krupp L., Chobanian A., Brecher J. The in vivo transformation of phospholipid vesicles to a particle resembling HDL in the rat. // Biochim. Biophys. Res. Commun. 1976. - Vol. 72. - P. 1251-1258.

135. Landry C.F., Ivy G.O., Brown I.R. Developmental expression of glial fibrillary acidic protein mRNA in the rat brain analyzed by in situ hybridization // J. Neurosci. — 1990. — Vol. 25. — P. 194 203.

136. Lapham L.W., Johnstone M. Cytologic and cytochemical studies of neuroglia. The DNA content of fibrous astrocytes with implication concerning the nature of the cells. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1964. - Vol. 23. - P. 419-430.

137. Laping N., Teter В., Nichols N. GFAP: regulation by hormones, cytokines, andgrowth factors. // Brain Pathol. 1994. - Vol. 1. - P. 259-275.

138. Lasic D., Martin F., Gabizon A., Huang S., Papahadjopoulos D. Sterically stabilized liposomes: a hypothesis on the molecular origin of the extended circulation times. // Biochim. Biophys. Acta. 1991. - Vol. 1070. - P. 187192.

139. Laws E., Taylor W., Clifton M. et al. Neurosurgical management of low-grade astrocytomas of the cerebral hemispheres. // J. Neurosurg. 1984. - Vol. 61. -P. 665-673.

140. Lazanas M., Tsekes G., Scandali A., Saroglou G. Liposomal amphotericin В for leischmaniasis treatment of AIDS patients unresponsive to antimonium compounds.//AIDS.- 1993.- N. 7.-P. 1018.

141. Lee K., Hong K., Papahadjopoulos D. Recognition of liposomes by cells: in vitro binding and endocytosis mediated by specific lipid headgroups and surface charge density. // Biochim. Biophys. Acta. 1992. - Vol. 1103. - P. 185-197.

142. Lee V.-M., Page C., Wo H. et al. Monoclonal antibodies to gel-excisied glial filament protein and their reactivities with other intermediate filaments. // J. Neurochem. 1984. - Vol. 42. - P. 25-32.

143. Lendahl U., Zimmerman L., McKay R. CNS stem cells express a new class of intermediate filament protein. // Cell. 1990. - Vol. 60. - P. 585-595.

144. Liedtke W., Edelmann W., Biery P.L., et al. GFAP is necessary for the integrity of CNS white matter architecture and long-term maintenance of myelination. // Neuron. — 1996. — V. 17. — P. 607 615.

145. Litzinger D., Buiting A., van Rooijen N., Huang L. Effect of liposome size on the circulation time and intraorgan distribution of amphipathic polyethyleneglycol-containing liposomes. // Biochim. Biophys. Acta. -1994. -Vol. 1190.- P. 99-107.

146. Liu D., Mori A., Huang L. Large liposomes containing ganglioside GM1 accumulate effectively in spleen. // Biochim. Biophys. Acta. 1991. - Vol. 1066.- P. 159-165.

147. Loughrey H., Bally M., Choi L., Cullis P. Optimized procedures for coupling of proteins to liposomes. // J. Immunol. Methods. 1990. - Vol. 132. - P. 2535.

148. Loughrey H., Bally M., Cullis P. A noncovalent method of attaching antibodies to liposomes. // Biochim. Biophys. Acta. 1987. - Vol. 901. - P. 157-160.

149. Loughrey H., Bally M., Reinish L., Cullis P. The binding of phosphatidylglycerol liposomes to rat platelets is mediated by complement.// Thromb. Haemost. 1990. - Vol. 64. - P. 172.

150. Lundberg В., Griffiths G., Hansen H. Specific binding of sterically stabilized anti-B-cell immunoliposomes and cytotoxicity of entrapped doxorubicin.// Int. J. Pharm. 2000. - Vol. 205 (1-2). - P. 101-108.

151. Majno G., Gilmore V., Leventhal M. On the mechanism of the vascular leakage caused by histamine-type medialores. // Circ. Res. 1976. - Vol. 21. -P. 833.

152. Majno G., Palade G. Studies of inflammation. The effect of histamine and serotonin on vascular permeability. An electron microscopic study. // J. Biophys. Cytol.-1961,- N.ll.- P. 571.

153. Malloh D., Clark Т., Burnet F. GFAP in the cytoskeletal and soluble protein fractions of the developing rat brain. // J. Neutochem. 1987. - Vol. 49. - P.299.324.

154. MargoJis L. Cell interaction with solid and fluid liposomes.// Gregoriadis G.,EcL, Liposomes as drug carriers: Recent trend and progress. John Wiley &Sons. - New York. - 1988. - P. 75.

155. Martin F. Liposome technology, Inc., Internal Report. 1987.

156. Maruyama K., Kennel S., Huang L. Lipid composition is important for highly efficient target binding and retention of immunoliposomes. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - Vol. 87. - P. 5744-5748.

157. Mayer L.D., Bally M.B., Hope M.J., Cullis P.R. Uptake of antineoplastic agents into large unilamellar vesicles in response to a membrane potential. // Biochim. Biophys. Acta. 1985. - Vol. 816. - P. 294-302.

158. Mayhew E., Lasic D., Babbar S., Martin F. Pharmacokinetics and antitumor activity of epirubicin encapsulated in long circulating liposomes. // Int. J. Cancer. 1992. - Vol. 80. - P. 302-309.

159. Mayhew E., Rustum Y., Szoca F., Papahadjopoulos D. Role of cholesterol in enhansing the antitumor activity of cytocine arabinoside entrapped in liposomes. // Cancer Treat. Rep. 1979. - Vol. 63. - P. 1923-1928.

160. McDonald D. Neurogenic imflammation in the rat trachea. // J. Neurocitol. -1988.-Vol.17.-P. 583-586.

161. Mencarelli C., Magi В., Marzocchi B. et al. Immunological and charge properties of GFAP in lower vertebrates. // Сотр. Biochem. Physiol. 1993. -Vol. 105B,N2.-P. 375-380.

162. Moghimi S., Patel H. Differential properties of organ-specific serum opsonins for liver and spleen macrophages. // Biochim. Biophys. Acta. 1989. - Vol. 984.- P. 379-383.

163. Moghimi S., Patel H. Techniques to study the opsonic effect of serum on uptake of liposomes by phagocytic cells from varies organs of the RES. // Gregoriadis G. Liposome Technology. Vol.3. - CRC Press, Boca Raton. — 1993.- P. 44.

164. Mori Т., Morimoto K., Hayakawa Т., et al. Radioimmunoassay of astroprotein (an astrocyte specific cerebroprotein) in cerebrospinal fluid and its clinical significance // Neurol. Med.-Chir. (Tokyo). — 1978. — Vol. 18. — P. 25 31.

165. Nakanishi K., Nakanishi M., Kukita F. Dual intracellular recording of neocortical neurons in a neuron-glia coculture system. // Brain Res. Protocols. -1999.-Vol. 4.-P. 105-114.

166. Nakatani Y., Horikoshi M., Brenner M. et al. A downstream initiation element required for efficient TATA box binding and in vitro function of TFIID. // Nature. 1990. - Vol. 348. - P.86-88.

167. Nakazato Y., Ishizeki J., et al. Localization of S100 and glial fibrillary acidic protein-related antigen in pleomorphic adenoma of salivary glands // Lab. Invest. — 1982. — Vol. 46. — P. 621 626.

168. Nathaniel E., Nathaniel D. Astroglial response to degeneration of dorsal root fibers in adult rat spinal cord. // Exp. Neurol. 1977. - Vol. 54. - P. 621-626.

169. Nathaniel E., Nathaniel D. The reactive astrocyte. // Adv. Cell Neurobiol. -1981.-Vol. 2.-P. 249-301.

170. Needham D., Mcintosh T.J., Lasic D. Repulsive interactions and mechanical stability of polymer-grafted lipid membranes. // Biochim. Biophys. Acta. -1992.-Vol. 1108.- P. 40-48.

171. Nir S., Nieva J.L. Interactions of peptides with liposomes: pore formation and fusion.//Prog. Lipid Res. -2000.- Vol.39. P. 181-206.

172. Norenberg M. Immunohistochemistry of glutamine synthetase. In: Hertz L., Kuamme E., et al. (eds). Glutamine, glutamate, and GABA in central nervous system. NY: Alan R. Liss, Inc., 1983. - P. 95-111.

173. Northfelt D.W., Martin F., Kaplan L., Russell J., Anderson M., Lang J., Volberding P. Pharmacokinetics, tumor localization and safety of Doxil in AIDS patients with Kaposi's sarcoma. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1993. -N.12. - P.151.

174. Ochmichen M. Enzyme-histochemical differentiation of neuroglia and microglia: a contribution to the cytogenesis of microglia and globoid cells. // Pathol. Res. Pract. 1980.-Vol. 168.-P.344-373.

175. Onteniente В., Kimura H., Maeda T. Comparative study of the glial fibrillary acidic protein in vertebrates by PAP immunohistochemistry // J. Сотр. Neurol. — 1983. — Vol. 215 P. 427-436.

176. Pagano R., Schroit A., Struck D. Liposomes from physical structure to therapeutic applications. Knight C.G., Ed., Elsevier. - Holland. - 1981. - P. 324.

177. Palfreyman L., Thomas D., Ratcliffe J., Graham D. GFAP purification from human fibrillary astrocytoma, development and validation of radioimmunoassay for GFAP-KE immunoreactivity. // J. Neurol. Sci. 1979. -V. 41.-P. 101-103.

178. Papahadjopoulos D., Cowden M., Kimelberg H. Role of cholesterol in membranes. Effects of phospholipid-protein interactions, membrane permeability and enzyme activity. // Biochim. Biophys. Acta. 1973. - Vol. 310.- P. 8-26.

179. Papahadjopoulos D., Gabizon A. Targeting of liposomes to tumor cells in vivo. // Ann. NY Acad. Sci. 1987. - Vol. 507. - P. 64-74.

180. Papasozomenos S., Shapiro S. Pineal astrocytoma— report of a case, confined to the epiphysis, with immunocytochemical and electron microscopic studies. // Cancer. 1981.-Vol. 47.-P. 99-103.

181. Park J., Hong K., Carter P., Kotts S., Shalaby R., Giltinan D., Wirth C., Asgary H., Wood W., Papahadjopoulos D. Development of anti-HER-2 immunoliposomes for breast cancer therapy. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -1993. -N.12. -P. 118-122.

182. Pekny M., Leveen P., Pekna M. et al. Mice lacking GFAP display astrocytes devoid of intermediate filaments but develop and reproduce normally. // EMBO J. 1995-Vol. 14-P. 1590-1598.

183. Polak M., Haymaker w., Johnson J.E., D'Amelio J. Neuroglia and their reactions. In: Haymaker W., Adams R. (Eds.) Histology and histopathology of the nervous system. Springfield, III.: Thomas, 1982. — Vol. 1. — P. 363-480.

184. Poste G. The interaction of lipid vesicles with cultured cells and their use as carriers for drugs and macromolecules.// Liposomes in biological systems. Gregoriadis G. And Alison A., Eds., Wiley. New York. - 1980. - P. 101.

185. Pytela R., Wiche J. High molecular weight polypeptides from cultured cells are related to hog brain microtubule-associated proteins but copurify with intermediate filaments. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1980. - Vol. 77. - P. 4808-4812.

186. Quinlan R., Moir R., Stewart M. Expression of E. coli fragments of GFAP: Characterization, assembly, properties and paracrystal formation. // J. Cell Sci. 1989.-Vol. 93.-P. 71-83.

187. Raju T.R., Bignami A., Dahl. D. GFAP in monolayer cultures of C6 glioma cells: effect of aging and dibutyryl cyclic AMP. // Brain Research. 1980. -Vol. 200.-P. 225-230.

188. Reeves S. A., Helman L.J., Allison A., el al. Molecular cloning and primary structure of human glial fibrillary acidic protein // Proc. natl. Acad. Sci. — 1989. —Vol. 86. —P. 5178 -5182.

189. Reier P.J., Stensaas L., Goth L. The astrocytic scar as an impediment to regeneration in the CNS. In: Kao C.C., Bunge R.P., Reier P.J. (eds). Spinal cord redonstruction.- NY: Raven Press, 1983. P. 163-195.

190. Richards R., Gewurz H., Siegel J., Alving C. Interaction of C-reactive protein and complement with liposomes. // J. Immunol. 1979. - Vol. 112. - P. 11851189.

191. Rossi J., Wallace B. Binding of fibronectin to phospholipid vesicles.// J. Biol. Chem. 1983. - Vol. 258. - P. 3327-3331.

192. Rostogi S., Clausen J., Fog F. Multiple-sclerosis-specific antigens in MS brain. // Acta Neurol. Scand. 1978. - Vol.57. - P. 438-442.

193. Rubinstein L. Tumors of the central nervous system. Washington, DC: Arm. Forces Inst. Pathol., 1972.

194. Rutka J., DeArmond S., Giblin J., et al. Effects of retinoids on the proliferation, morphology, and expression of GFAP of an anaplastic astrocytoma cell line. // Int. J. Cancer. 1988. - Vol. 42. - P. 419-427.

195. Rutka J.T., Murakami M., Dirks P.B., et al. Role of glial filaments in cells and tumors of glial origin: a review. // J. Neurosurg. — 1997. — Vol. 87. — P. 420 -430.

196. Ruutiainen J., Newcombe J., Salmi A. et al. Measurement of glial fibrillary acidic protein (GFAP) and anti-GFAP antibodies by solid-phase radioimmunoassays. // Acta Neurol Scand. 1981 - Vol. 63 - P. 297-305.

197. Salm A.K., Hatton G.I., Nilaver G. Immunoreactive glial fibrillary acidic protein in pituicytes of the neurohypophysis. //Brain Res. — 1982. — Vol. 236. —P. 471 -476.

198. Sampson J.H., Archer G.E., Bigner D.D. Use of experimental models in neuro-oncological research. In: Clocard A., Hayward R., Hoff J.T. (eds) Neurosurgery: the specific basis of clinical practice. Vol. 1, chap. 41, p.596. Blackwell Science, Oxford.

199. Saul J., Annapragada A., Natarajan J,. Bellamkonda R. Controlled targeting of liposomal doxorubicin via the folate receptor in vitro. // J. Control Release. -2003. Vol. 92 (1-2). - P. 49-67.

200. Scherphof G., Roerdink G., Waite M., Parks J. Disintegration of phosphatidylcholine liposome in plasma as a result of interaction with highdensity lipoproteins. // Biochim. Biophys. Acta. 1978. - Vol. 542. - P. 296307.

201. Schmechel D.E. Methods of localizing cell-specific proteins in brain. In: Marangos P.J., Campbell I.C., Cohen R.M. (Eds.) Neuronal and glial proteins: Structure, function, and clinical application. — San Diego etc.: Acad. Press, 1988. —P. 69-102.

202. Schnitzer J., Franke W.W., Schachner M. Immunocytochemical demonstration of vimentin in astrocytes and ependymal cells of developing and adult mouse nervous system // J. Cell Biol. — 1981. — Vol. 90. — P. 435 — 447.

203. Seifert G., Lawson D., Wiche G. Immunolocalization of the intermediate filament-associated protein plectin at focal contacts and actin stress fibers. // Eur. J. Cell Biol. 1992. - Vol. 59. - P. 138-147.

204. Senior J., Gregoriadis G. Is half-life of circulating small unilamellar liposomes determined by changes of their permeability? // FEBS Lett. 1982. - Vol. 145. -P. 109-114.

205. Senior J.H. Fate and behaviour of liposomes in vivo: a review of controlling factors. // Crit. Rev. Therap. Drug Carrier System. 1987. - N. 3. - P. 123193.

206. Shi G, Guo W, Stephenson SM, Lee RJ. Efficient intracellular drug gene delivery using folate receptor-targeted pH-sensitive liposomes composed of cationic/ anionic lipid combinations. // J. Control Release. 2002. - Vol. 80. -P. 129-137.

207. Stewart J.C.M. Colorimetric determination of phospholipids with ammonium ferrothiocyanate. // Anal. Biochem. 1980. - Vol. 104. - P. 10-14.

208. Stewart M. Intermediate filament structure and assembly. // Curr. Opin.Cell Biol.- 1993.-Vol. 214,N 1.-P. 100-112.

209. Strik H.M., Schlueseher H.J., Seid K., Meyermann R., et al. Localization of endostatine in rat in human gliomas. // Cancer. 2001. - Vol. 91. - P. 10131019.

210. Svesjo E., George G. Evidence for endothelial cell-mediated regulation of macromolecular permeability by postcapillary venules. // Fed. Proc. 1986. -Vol. 45. - P. 89-95.

211. Szoca F., Papahadjopoulos D. Liposomes: preparation and characterization.// Liposomes: From physical structure to therapeutic applications. Knight G., Ed., Elsevier/North Holland Biomedical Press. -1981.- P. 51.

212. Tascos N., Parr J., Gonatas N. Immunocytochemical study of the glial fibrillary acidic protein in human neoplasms of the central nervous system. // Hum Pathol. 1982. - Vol. 13. - N. 5. - P. 454-458.

213. Torchilin V., Trubetskoy V., Narula J., Khaw B. // "Stealth Liposomes". Edited by Lasic D. and Martin F. CRC Press. - London. - 1995. - P. 219231.

214. Trojanowski J.Q., Lee V.M.-Y., Schlaepfer W.W. An immunohistochemical study of human central and peripheral nervous system tumors, using monoclonal antibodies against neurofilaments and glial filaments // Hum. Pathol. — 1984 —Vol. 15. —P. 248-257.

215. Tsujimura K., Tanaka J, Ando S., et al. Identification of phisphorilation sites on GFAP for cdc2 kinase and Ca calmodulin-dependent protein kinase II. // J. Biochem. 1994. - Vol. 116. - P. 426-434.

216. Urdal D., Hakomori S. Tumor-associatcd ganglio-N-triosylceramide: target for antibody-dependent, avidin-mediated drug killing of tumor cells.// J. Biol. Chem. 1980. - Vol. 255. - P. 10509.

217. Uyeda C.T., Eng L.F., Bignami A. Immunological study of the glial fibrillary acidic protein // Brain Res. — 1972 — Vol. 37. — P. 81-89.

218. Weller Т.Н., Coons A.H. Fluorescent antibody studies with agents of varicella and herpes zoster propagated in vitro. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1954. -Vol. 86. - P. 787-794.

219. Wessel D., Flugge U.I. A method for the quantitative recovery of protein in dilute solution in the presence of detergents and lipids. // Anal. Biochem. -1984.-Vol. 138.-P. 141-143.

220. Whittle I.R., McArthur D.C., Malcom G.P., Li M., et al. Can experimental models of rodent implantation glioma be improved? A study of pure and mixed glioma cell line tumors. // J. Neurooncol. 1998. - Vol. 36. - P. 231-242.

221. Wiche G. Plectin: general overview and appraisal of its potentional role as a subunit protein of the cytomatrix. // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 1989. -Vol. 24.-P. 41-67.

222. Woodle M., Lasic D. Sterically stabilized liposomes. // Biochim. Biophys. Acta.-1992.-Vol. 1113.- P. 171-199.

223. Woodle M., Neuman M., Collins L., Redemann C., Martin F. Improved long circulating liposomes "Stealth" using synthetic lipids. // Proc. Int. Symp. Control Release Bioact. Mater. 1990. - Vol. 17. - P. 77-78.

224. Woodle M., Storm G., Neuman M., Jekot J., Collins L., Martin F., Szoca F. Prolonged systemic delivery of peptide drugs by long circulating liposomes; illustration with vasopressin in the Brattleboro rat. // Pharm. Res. 1992. - N. 9.-P. 260-265.

225. Woodle M.C., Papahadjopoulos D. Liposome preparation and size characterization. // Methods in Enzymology. Vol.171. - Biomembranes, part R, Fleischer S. and Packer L., Eds. - 1989. - P. 193.

226. Yang Y., Dowling J., Yu Q., et al. An essential cytoskeletal linker protein connecting actin microfilaments to intermediate filaments. // Cell. 1996. -Vol. 86.-P. 655-665.

227. Zalipsky S. Synthesis of end-group functionalized polyethylene glycol-lipid conjugate for preparation of polymer-grafted liposomes. // Bioconj. Chem. -1993.-Vol. 4.-P. 296-299.

228. Zalipsky S., Newman M., Punatambekar В., Woodle M. Model ligands linked to polymer chains on liposomal surfaces: application of a new functionalizedpolyethylene glycol-lipid conjugate. // Polym. Mater. Sci. Eng. 1993. - Vol. 67.-P. 519.

229. Zang X., Nilaver G., Stein В., et al. Immunocytochemistry of pineal astrocytes: species differences and functional implications. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1985. - Vol. 44. - P. 486-495.