Иммунолипосомальные системы направленного транспорта биологически активных веществ в глиальные клетки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Рябинина, Анастасия Евгеньевна

• Рябинина, Анастасия Евгеньевна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Рябинина, Анастасия Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ЛИПОСОМАЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ КОНТРОЛИРУЕМОГО НАПРАВЛЕННОГО ТРАНСПОРТА БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ. ОСНОВНЫЕ АСПЕКТЫ

1.1. Липосмы как контейнеры для доставки биологически ак- 12 тивных веществ.

1.1.1. Липосомы. Краткое определение.

1.1.2. Преимущества липосомальных форм доставки лекарственных 12 средств

1.1.3. Липосомы. Краткий исторический обзор.

1.1.4. Состав и структура липосом

1.1.5. Образование липосом

1.1.6. Физические свойства липосом

1.1.7. Включение биологически активных веществ в липосомы

1.1.8. Биологические эффекты традиционных липосом

1.1.9. Липосомы как контейнер для генотерапии

1.1.10. Стерически стабилизированные или stealth-липосомы на- 46 правленного действия

1.2. Основной белок миелина как мишень для направленного 53 транспорта и моноклональные антитела, специфичные к нему, как векторные молекулы, определяющие направленность такого транспорта

1.2.1. Основной белок миелина. Краткая характеристика

1.2.2. Структура и функции миелина

1.2.3. Основной белок миелина. Структура, функции, физико- 57 химические свойства

1.2.4. Биологическая роль ОБМ

1.3. Глиофибриллярный кислый белок как мишень для направ- 66 ленного транспорта и моноклональные антитела, специфичные к нему, как векторные молекулы, определяющие направленность такого транспорта.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИСССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект и методы исследований 71 2.1.1. Приборы и оборудование

2.2. Приготовление иммунолипосом

2.2.1. Приготовление липидной эмульсии

2.2.2. Подготовка антител

2.2.3. Конъюгация антител с липосомами

2.2.4. Стерилизация липосом

2.2.5. Определение размера липосом.

2.3. Приготовление ПЭГилированных липосом с антителами к 77 ОБМ в качестве вектора

2.3.1. Подготовка культуры шванновских клеток

2.3.2. Иммуноцитохимический анализ

2.3.3. Инкубирование иммунолипосом с культурой шванновских 79 клеток

2.4. Приготовление ПЭГилированных иммунолипосом, с после- 80 дующей загрузкой доксорубицином

2.4.1. Определение липосомального доксорубицина

2.4.2. Определение липосомального доксорубицина после лиофили- 81 зации

2.4.3. Определение стабильности катионных липосом с доксоруби- 81 цином в сывороточной среде

2.4.4. Определение срока годности липосом

2.4.5. Подготовка культуры астроцитов

2.4.6. Иммунофлуоресцентный анализ

2.4.7. Инкубирование иммунолипосом, загруженных доксорубицином с культурой астроцитов

2.4.8. Подготовка культуры обкладочных клеток

2.4.9. Инкубирование иммунолипосом, загруженных доксорубици- 86 ном с культурой обкладочных клеток

2.5. Количественное определение фосфолипидов

2.5.1. Построение калибровочного графика

2.5.2. Определение липидов в водных эмульсиях

2.6. Определение общего белка с бицинхониновой кислотой

2.6.1. Общая процедура и построение калибровочного графика

2.6.2. Определение белка в препаратах иммунолипосом (с предвари- 90 тельным отделением белка от липидов)

ГЛАВА 3. ДОСТАВКА ИММУНОЛИПОСОМ В КУЛЬТУРУ 91 ШВАННОВСКИХ КЛЕТОК

3.1. Подготовка культуры шванновских клеток

3.2. Испытание препарата иммунолипосом на культуре шван- 91 новских клеток

3.3. Характеристика иммунолипосом

3.3.1. Определение подлинности иммунолипосом

3.3.2. определение размера липосом

ГЛАВА 4. ДОСТАВКА ИММУНОЛИПОСОМ,

ЗАГРУЖЕННЫХ ДОКСОРУБИЦИНОМ, В КУЛЬТУРУ АСТРОЦИТОВ

4.1. Подготовка культуры астроцитов

4.2. Испытание препарата иммунолипосом на культуре астроци

4.3. Характеристика иммунолипосом

4.3.1. определение степени загрузки иммунолипосом доксоруби- 102 цином

4.3.2. Определение стабильности липосом после лиофилизации

4.3.3. Определение стабильности липосом в сывороточной среде

4.3.4. Определение срока годности липосом

4.3.5. Испытания качества препарата доксорубицина

ГЛАВА 5. ДОСТАВКА ИММУНОЛИПОСОМ В

КУЛЬТУРУ ОБКЛАДОЧНЫХ КЛЕТОК

5.1. Подготовка культуры обкладочных клеток

5.2. Испытание препарата иммунолипосом на культуре обкла- 107 дочных клеток

5.3. Характеристика иммунолипосом

ГЛАВА 6. КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

КОМПОНЕНТОВ ИММУНОЛИПОСОМ

6.1. Количественное определение фосфолипидов в водных 111 эмульсиях

6.2. Определение общего белка с бицинхониновой кислотой

ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 117 ВЫВОДЫ 123 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунолипосомальные системы направленного транспорта биологически активных веществ в глиальные клетки»

Актуальность темы

Современный уровень развития молекулярной биологии и фармакологии позволяет создавать новые высокоэффективные терапевтические средства. При этом все больше внимания уделяется созданию новых фармацевтических препаратов, отличающихся повышенной специфичностью. В арсенале медицины имеются лекарства, способные бороться со многими генетическими, злокачественными и инфекционными заболеваниями, но их эффективность часто снижается из-за невозможности доставки к нужной мишени в необходимом количестве. Это приводит к ограничениям в применении лекарственных средств (JIC) в связи с побочным действием и токсичностью, а также существенно уменьшает широту их терапевтического действия. Поэтому создание лекарств, обладающих направленным действием исключительно на клетки-мишени, остается актуальной задачей, а именно: необходимо такое транспортное средство, которое могло бы доставить биологически активные вещества (БАВ) в концентрированной форме непосредственно к клетке-мишени, не повредив окружающие ткани.

В настоящее время одним из наиболее эффективных подходов контролируемого направленного транспорта биологически активных веществ к местам их специфического действия является использование липосом, или липидных везикулярных систем. Адресная доставка липосомальных транспортных систем обусловливается наличием векторных молекул (моноклональных антител или белка-лиганда), позволяющих специфически связываться с клетками-мишенями.

Создание систем, способных осуществлять специфический направленный транспорт лекарственных средств из кровотока к клеткам нервной системы, является одной из самых актуальных проблем нейрофармакологии. Хорошо известно, что нейроны непосредственно не контактируют с капиллярами и поэтому доставка БАВ именно в клетки глии: астроциты, шванновские клетки и 8

Ensheathing cells (обкладочные, муфтовые клетки), через которые происходит питание нейронов является важнейшей нейробиологической задачей.

Предварительно культивированные обкладочные клетки сохраняют способность стимулировать регенерацию и рост аксонов нейронов центральной и периферической нервной системы при перерезке корешков и повреждении спинного мозга. Направленная доставка БАВ в культуру этих клеток перед трансплантацией могла бы повысить эффективность лечебных мероприятий.

Доставка противоопухолевого антибиотика в астроциты весьма перспективна для лечения глиальных опухолей мозга.

Направленный транспорт в шванновские клетки может быть рекомендован для диагностического и терапевтического применения при заболеваниях, сопровождающихся нарушением целостности миелиновой оболочки. Для селективного векторного транспорта к миелинобразующим клеткам оптимальной мишенью представляется основной белок миелина (ОБМ). Он является количественно доминирующим структурным компонентом мембраны таких клеток. В настоящий момент именно он признан главным маркером состояний, сопровождающихся нарушением целостности миелиновой оболочки [1, 3, 6, 23, 83, 100, 130, 131, 245, 254] — таких как острый демиелинизирующий процесс, рассеянный склероз, травматические повреждения головного мозга, глиальные опухоли [3, 6, 83, 1, 5, 32, 178, 178, 188, 231, 250, 251, 277].

Для доставки липосомальных систем в астроциты была выбрана мишень — глиофибриллярный кислый протеин (GFAP). В данном случае липосомальные конструкции могут быть загружены противоопухолевым средством, которое будет направленно доставляться к реактивным астроцитам при глиальных опухолях мозга. Кроме того, GFAP является одним из маркеров olfactory ensheathing cells (OECs) - (дословно «обкладочные» или «оболочечные» клетки обонятельного эпителия; в отечественной гистологической номенклатуре аналога этому термину не существует). Эти специализированные глиальные клетки обонятельного эпителия и гломерулярного слоя обонятельных луковиц млекопитающих обладают способностью стимулировать аксональную регенерацию

Список сокращений

BDNF - нейротрофический фактор головного мозга Dil — 1,Г-октадецил-3,3,3',3',-тетраметилиндокарбоцианин перхлорат Fab-, Р(аЬ)2-фрагменты — антигенсвязывающие фрагменты в молекуле иммуноглобулина

Fc-фрагмент — фрагмент в молекуле иммуноглобулина, в области которого находятся структурные участки, ответственные за эффекторную активность GFAP — (glial fibrillary acid protein) глиофибриллярный кислый белок IgG — иммуноглобулины класса G МБР (ОБМ) — основной белок миелина NGPE — N-глутарилфосфатидилэтаноламин NSE — нейроспецифическая енолаза PBS — изотонический фосфатно-солевой буфер БАВ - биологически активные вещества БСА - бычий сывороточный альбумин ГЭБ — гематоэнцефалический барьер ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота ДСФЭ — дистеароилфосфатидилэтаноламин ИФА (ELISA) - иммуно-ферментный анализ МАТ — моноклональные антитела

МФБ-ФЭ — Ы-[4-(4-малеимидофенил)-бутирил]-дипальмитоилэтаноламин НСБ — нейроспецифические белки

ПДП-ПЭГ-ДСФЭ — N-пиридилдитиопропионамид-полиэтиленгликоль-дистеароилфосфатидилэтаноламин ПНС - периферическая нервная система

ПЭГ-2000 — полиэтиленгликоль с молекулярной массой 2000 кДа ПЭГ-ГЗ-ДСФЭ — N-гидразид-полиэтиленгликоль-дистеароилфосфатидил-этаноламин нейронов центральной и периферической нервной системы. Таким образом, об-кладочные клетки, выделенные из собственного обонятельного эпителия реципиента, являют собой уникальный клеточный материал для аутотранспланта-ции при повреждении спинного мозга. В таком случае является перспективным введение биологически-активных веществ (БАВ) в культуру обкладочных клеток с помощью липосом перед трансплантацией.

Настоящая работа имела целью Создать иммунолипосомальную систему для направленного транспорта БАВ в глиальные клетки нервной ткани.

Задачи:

1. Разработать модифицированный способ получения ПЭГилирован-ных липосом для доставки в глиальные клетки

2. Разработать модифицированный способ активной загрузки доксо-рубицина в синтезированные липосомы

3. Разработать способ конъюгации полученых липосом с монокло-нальными антителами к GFAP и к ОБМ

4. Охарактеризовать иммунохимические вектора в иммунолипосо-мальной транспортной системе

5. Изучить специфичность взаимодействия полученных иммунолипо-сомальных контейнеров с культурами клеток.

Научная новизна

Разработана и стандартизована иммунолипосомальная система для направленного транспорта доксорубицина к астроцитам, для направленного транспорта в Ensheathing cells и в живые шванновские клетки.

Практическая значимость

Получены иммунолипосомальные контейнеры, специфичные к шваннов-ским клеткам, астроцитам, и обкладочным клеткам, рекомендуемые для доклинических испытаний.

Апробация диссертационной работы

Основные положения диссертации были представлены в периодической печати, на международной конференции Euroglia Glial cells in health and disease. (London, 2007), I Международной конференции «Физико-химичские методы исследования нанообъектов в химии, биологии и медицине» (Россия, Туапсе 2007), а также на совместном заседании Проблемного совета ФГУ «ГНЦССП им. В.П. Сербского» Росздрава и кафедр биохимии и фармацевтической и токсикологической химии медицинского факультета РУДН (9 июня 2008г.)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано семь печатных работ, из них четыре — статьи в рецензируемых журналах перечня ВАК и глава в монографии.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, шести глав, выводов и библиографического указателя. Работа изложена на 151 машинописной странице и содержит 27 рисунков и 7 таблиц. Список литературы включает 16 отечественных и 280 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Рябинина, Анастасия Евгеньевна

выводы

1. Модифицированная эмульсионно-экструзионная технология обработки липидной смеси из лецитина, холестерина, малеимидного производного фосфатидилэтаноламина и дистеароилфосфатидилэтаноламина, конъюгированного с ПЭГ-2000, в молярном соотношении 23:16:1:1,6 позволяет создавать стерически стабильные липосомы.

2. Введение в состав липосом малеимидного производного фосфатидилэтаноламина позволяет проводить конъюгацию с тиолированными анти-GFАР-антителами и анти- ОБМ-антителами и таким образом получать иммунолипосомы, способные иммунохимически взаимодействовать с глиофибриллярным кислым белком (GFAP) и ОБМ.

3. Модифицированная технология градиентной загрузки доксорубицина дает возможность ввести в иммунолипосомы до 600 мкг антибиотика на 1 мг суммарных фосфолипидов (то есть до 99% от максимального расчетного количества).

4. ПЭГилирование липосом и конъюгация с моноклональными антителами к GFAP делают их способными селективно связываться с астроци-тами и обкладочными клетками.

5. Стерически стабилизированные иммунолипосомы на основе моно-клональных антител к ОБМ способны селективно связываться с натив-ными шванновскими клетками.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Рябинина, Анастасия Евгеньевна, 2008 год

1. Велик Я.В. От химической топографии мозга к нейроспецифическим белкам и их функциям // Биохимия животных и человека: Биохимия белков нервной системы. 1980-С. 11-22.

2. Бойко А.Н., Фаворова О.О. Рассеянный склероз: молекулярные и клеточные механизмы // Молекулярная биология 1995. — Т. 29 - № 4 - С. 727-749.

3. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н. Рассеянный склероз. 1997 — С. 463.

4. Иммунологические методы / под ред. Фрймеля.Х., пер. с нем. Маца А.Н., под ред. Фроловой М.А. М.: Мир. 1979.

5. Кучинскене Д.И. Клиническое значение определения антител к основному белку миелина у больных рассеянным склерозом, ретробульбарным невритом и здоровых родственников: Автореф. дисс. к.м.н. —Москва, 1992. — 24с.

6. Терлецкая Я.Т., Белик Я.В., Козулина Е.П. и др. Основной белок миелина. Химические и иммунологические свойства // Молекулярная биология 1987 — вып. 21.-С. 15-26.

7. Чехонин В.П., Турина О.И., Рябинина А.Е., и др. ПЭГилированные иммуно-липосомы, специфичные к шванновским клеткам нервной ткани // Доклады академии наук — 2007— 417 №4.— С. 1-3

8. Чехонин В.П., Турина О.И., Рябинина А.Е., и др. ПЭГилированные иммуно-липосомы, специфичные к обкладочным глиальным клеткам обонятельного эпителия (olfactory encheathing cells) // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины №4 2008 с. 217-230.

9. Чехонин В.П., Турина О.И., Рябухин И.А., и др. ПЭГилированные имму-нолипосомы, специфичные к астроцитам // Доклады РАН. — М., 2003 т. 391. -№ 6. — С.1 4.

10. Ю.Чехонин В.П., Дмитриева Т.Б., Жирков Ю.А. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов. (2000)

11. Чехонин В.П., Жирков Ю.А., Рябинина А.Е., и др. Направленный транспорт генетического материала в мозг // Биотехнология — 2007- — №5. — С. 13-26

12. Gurina, A. Lokhonina, A. Ryabinina, et al. Targeted transport of stealth immu-noliposomes to Schwann cells // Glial cells in health and disease. Plenary lectures symposia. — 2007 — London, 4—8 September. — В14 P.85

13. Santos-Benito F.F., Ramon-Cueto A. Olfactory ensheathing glia transplantation: a therapy to promote repair in the mammalian central nervous system // Anat. Rec. (Part B: New Anat.) 2003. - V. 2718. - P. 77-85.

14. Alving C.R., Steck E.A., Chapman W.L., et al. Liposomes in leishmaniasis: Therapeutic effects of antimonial drugs, 8-aminoquinolines, and tetracycline // Life Sci. -1980.-V. 26.-P. 2231-2238.

15. Alving C.R., Steck E.A., Chapman W.L., et al. Therapy of leishmaniasis: Superior efficacies of liposome encapsulated drugs // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1978. -V. 75.-P. 2959-2963.

16. Amur S.G., Shanker G., Pieringer R.A. Regulation of myelin basic protein (argi-nine) methyltransferase by thyroid hormonr in mielinogenic cultures cell a dissociated from embryonic mouse brain // J. Neurochem. 1984 - V. 43. - P. 494-498.

17. Andreansky S.S., He В., Gillespie G.Y., et al. The application of genetically engineered herpes simplex viruses to the treatment of experimental brain tumors // Proc. Netl. Acad. Sci. USA. 1996. - V. 93. - P. 11313-11318.

18. Polosukhina D.I., Buneva V.N., Doronin B.M., et al. Hydrolysis of myelin basic protein by IgM and IgA antibodies from the sera of patients with multiple sclerosis // Med Sci Monit. 2005. - V. 11(8). — 266-272.

19. Babbage J.W., Berenbaum M.C. Increased therapeutic efficiency of a lipid-soluble alkylating agent incorporated in liposomes // Br. J. Cancer. 1982. — V. 45. -P. 830-834.

20. Rawat M., Singh D., Saraf S., Saraf S. Lipid carriers: a versatile delivery vehicle for proteins and peptides // Yakugaku Zasshi. 2008. - V. 128(2). - P. 269-280.

21. Banerjee R.J. Liposomes: applications in medicine //Biomater. Appl. 2001. -V. 16.-P. 3-21.

22. Bangham A.D. Physical structure and behaviour of lipids and lipid enzymes // Adv. Lipid Res. 1963. - V. 1. - P. 65-104.

23. Bangham A.D., Standish M.M., Watkins J.C. Diffusion of univalent ions across the lamellae of swollen phospholipids //J. Mol. Biol. 1965. -V. 13. - P. 238-252.

24. Barbarese E., Braun P.E., Carson J.H. Identification of prelarge and presmall basic proteins in mouse myelin and their structural relationship to large and small basic proteins // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1977. - V. 74. - P. 3360-3364.

25. Barenholz Y., basic D.D., (Eds.) Handbook of nonmedical applications of liposomes. Vol. II. Liposomes: models for biological phenomena. Boca Raton: CRC Press, 1996.

26. Barenholz Y., basic D.D., (Eds.) Handbook of nonmedical applications of liposomes. Vol. III. Liposomes: from design to microreactors. Boca Raton: CRC Press, 1996.

27. Barkhof F., Frequin S.T., Hommes O.R. A correlative triad of gadolinium-DTPA MRI, EDSS, and CSF-MBP in relapsing multiple sclerosis patients treated with high-dose intravenous methylprednisolone. Neurology. - 1992. - V. 42(1). - P. 63-67.

28. Boado RJ. RNA interference and nonviral targeted gene therapy of experimental brain cancer // NeuroRx. 2005. - V. 2(1). - P. 139-150.

29. Benihound K., Yeh P., Perricaudet M. Adenovirus vector for gene delivery // Curr. Opin. Biotech. 1999. - V. 10. - P. 440-447.

30. Bignami A., Dahl D. Isolation of GFA protein from normal brain — a comment // J. Histochem. Cytochem. — 1979. — V. 27. — P. 693.

31. Black C.D.V., Watson C.J., Ward R.J. Use of pentostam liposomes in the chemotherapy of experimental leishmaniasis // Trans. Royal Soc. Trop. Med. Hyg. 1977. -V. 71.-P. 550-552.

32. Bock E. Nervous system specific proteins // J. Neurochem. — 1978. — V. 30. — P. 7-14.

33. Mitra A., Nan A., Line B.R., Ghandehari H. Nanocarriers for nuclear imaging and radiotherapy of cancer // Curr Pharm Des. 2006. - V. 12(36). - P. 4729-2749.

34. Boggs J.M., Moscarello M.A. Comparison of metastable phase behavior of the complexes of dipalmitoil phosphatidylglicerol with Mg" and myelin basic protein // Can J. Biochem. Cell Biol. 1984.-V. 62-P. 11-18.

35. Boggs J.M., Moscarello M.A., Papahadjopoulos D. Structural organization of myelin role of lipid-protein interaction determined in model systems. In: "Lipids and protein interactions" // Eds. P.Jost and O.H. Griffith 1982. - V. 2 - P. 27-51.

36. Bologa L., Deugnier M.A., Joubert R., Bisconte J.C. Myelin basic protein stimulates the proliferation of astrocytes — possible explanation for multiple — sclerosis plaque formation // Brain res. — 1985. — V. 346. — P. 199-203.

37. Brady G.W., Fein D.B., Wood D.D. et al. The role of charge microheterogeneity of human myelin basic protein in the formation of phosphatidylglicerol multilayers // Biochem Biophys. Res. Commun. — 1985. — V. 126. P. 1161-1165.

38. Brady G.W., Murthy N.S., Fein D.B. et al. The effect of basic myelin protein on multilayer membrane formation // Biophys. J. — 1981. — V. 34. P. 345-350.

39. Braun P.E. Molecular organization of myelin. In "Myelin" (P. Morell, ed.), 2nd Ed. Plenum: New York. — 1984. — P. 97-113.

40. Brockes J.P., Raff M.C., Nishiguchi D.J., Winter J. Studies on cultured rat Schwann cells. III. Assays for peripheral myelin proteins // J. Neurocytol. — 1980. — V. 9.—P. 67-77.

41. Brokstad K.A., Page M., Nyland H. Autoantibodies to myelin basic protein are not present in the serum and CSF of MS patients // Acta Neurol. Scand. — 1994. — V. 89(6).—P. 407-411.

42. Brown R., Jarvis K., Hyland K. Protein measurement using bicinchoninic acid: elimination of interfering substances // Anal. Biochem. 1989. - V. 180. - P. 136139.

43. Bunnell, B.A., Morgan, R.A. Gene therapy for HIV infection // J. Drugs Today. -1996.-V. 32.-P. 209-224.

44. Caetano, B.C., Bruna-Romero, O., Fux, В., et al. Use of adenoviral vectors as veterinary vaccines // Gene Ther. 2005. -V. 12. -N. 1. - P. 73-83.

45. Carnegie P.R. Properties, structure and possible neuroreceptor role of encephali-togenic protein of human brain // Nature (London). — 1971. — V 229. — P. 25-28.

46. Cerletti A., Drewe J., Fricker G. et al. Endocytosis and transcytosis of an immu-noliposome-based brain drug delivery system // J. Drug Target. — 2000. — V. 8. — No6.-P. 435-446.

47. Chedid L., Carelli L., Ardibert, F. Recent developments concerning muramyl di-peptide, a synthetic immunoregulating molecule // J. Reticuloendothel. Soc. 1979. -V. 26.-P. 631-640.

48. Cheifetz S., Moscarello M.A. Effect of bovine basic protein charge microhetero-geneity on protein-induced aggregation of unilamellar vesicles containing a mixture of acidic and neutral phospholipids // Biochemistry. — 1985. — V. 24. — P. 19091914.

49. Chevalier D., Allen B.G. Purification of myelin basic protein from bovine brain // — Protein Expr Purif. — 2000 — V. 18(2). — P. 229-234.

50. Chou F. C.-H., Chou C.-H., Shapira R., Kibler R.F. Basis of microheterogeneity of myelin basic protein//J. Biol. Chem. — 1976. — V. 251. — P. 2671-2679.

51. Chou F. C.-H., Chou C.-H., Shapira R., Kibler R.F. Modifications of myelin basic protein which occur during its isolation // J. Neurochem. — 1977. — V. 28. — P. 1051-1059.

52. Chu C., Zhang Y., Boado R. J., Pardridge W. M. Decline in exogenous gene expression in primate brain following intravenous administration is due to plasmid degradation // Pharm Res. — 2006. — V. 23(7). — P. 1586-1590.

53. Cumar F.A., Maggio В., Caputto R. Neurotransmitter movements in nerve endings. Influence of substances that modify the interfacial potential // Biochim. Bio-phys. Acta. — 1980. — V. 597. — P.174-182.

54. Cuzner M.L., Norton W.T. Biochemistry of demyelination // Brain Pathol. — 1996. — V. 6(3). — P. 231-242.

55. Dahl D. Isolation and initial characterization of glial fibrillary acidic protein from chicken, turtle, frog and fish central nervous system // Biochim. Biophys. Acta. — 1977. —V. 446.—P. 41.

56. Dahl D., Bignami A. Glial fibrillary acidic protein from normal human brain. Purification and properties. // Brain Res. — 1973. — V. 57. — P. 343-360.

57. Day E.D. Myelin basic protein // Contemp Top Mol Immunol. — 1981. — V. 81. P.l-39.

58. Deibler G.E., Burlin T.V., Stone A.L. Three isoforms of human myelin basic protein: purification and structure // J. Neurosci. Res. — 1995 — V. 15. — № 41(6). — P. 819-827.

59. Deibler G.E., Krutzsch H.C., Martenson R.E. A reinvestigation of the amino acid sequences of bovine, rabbit, monkey, and human myelin basic proteins // J. Biol. Chem. — 1985. —V. 260(1). — P. 472-474.

60. Deibler G.E., Martenson R.E., Krutzsch H.C. et al. Sequence of guinea pig myelin basic protein// J. Neurochemistry. — 1984. —V. 43. — P. 100-105.

61. Deodhar S.D., James K., Chiang T. et al. Inhibition of lung metastases in mice bearing a malignant fibrosarcoma by treatment with liposomes containing human C-reactive protein // Cancer Res. 1982. - V. 42. - P. 5084-5088.

62. Deshmukh D.S., Kuizon S., Brockerhoff H. Mutual stimulation by phosphatidyl-inositol-4-phosphate and myelin basic protein of ther phosphorylation by the kinases solubilized from rat brain myelin // Life Sci. — 1984. — V. 34 — P. 259-264.

63. Richter M.W., Roskams A.J. Olfactory ensheathing cell transplantation following spinal cord injury: hype or hope? // Exp Neurol. — 2008. — V. 209(2). —P. 353367.

64. Doolittle R.F. Proteins // Sci. Am. — 1985. — V. 253(4). P. 88-99.

65. Zamboni W.C. Liposomal, nanoparticle, and conjugated formulations of anticancer agents // Clin Cancer Res. — 2005. — V. 1; 11(23). — P. 8230-8234.

66. Karanth H., Murthy R.S. pH-sensitive liposomes — principle and application in cancer therapy // J. Pharm. Pharmacol. — 2007. — V. 59(4). P. 469-483.

67. Dunkley P.R., Carnegie P.R. Amino acid sequence of small myelin basic protein from rat brain myelin // Biochem. J. — 1974. — V. 141. — P. 243-255.

68. Dziewulska D., Jamrozik Z., Podlecka A., Rafalowska J. Do astrocytes participate in rat spinal cord myelination? // J. Folia Neuropathol. — 1999. — V. 37(2). — P. 81-86.

69. Eng L.F., Vanderhaeghen J.J., Bignami A, Gerstl B. An acidic protein isolated from fibrous astrocytes // Brain Res. — 1971. — V. 28. — P. 351.

70. Eng LF, Ghirnikar RS, Lee YL. Glial fibrillary acidic protein: GFAP-thirty-one years // Neurochem Res. — 2000. — V. 25(9-10). — P. 1439-1451.

71. Engvall E. and Perlmann P. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Quantitative assay of immunoglobulin G // Immunochemistry. — 1971. — V. 8(9). — P. 871-874.

72. Enquist, I.B, Nilsson, E., Ooka, A., et al. Effective cell and gene therapy in a murine model of Gaucher disease // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.- 2006. V. 103. - N. 37.-P. 13819-13824.

73. Epand R.M. Structural, functional and clinical aspects of myelin proteins. In: Neuronal and glial proteins: structure, function and clinical application. 1988. — P. 231-265.

74. Favre D., Provost N., Blouin, V. et al. Immediate and long-term safety of recombinant adeno-associated virus injection into the nonhuman primate muscle // J. Mol. Ther. 2001. - V. 4. - P. 559-566.

75. Luque F.A., Jaffe S.L. Cerebrospinal fluid analysis in multiple sclerosis // Int. Rev. Neurobiol. — 2007. —V. 79. — P.341-356.

76. Fidler I J. Therapy of spontaneous metastases by intravenous injection of liposomes containing lymphokines // Science. 1980. -V. 208. - P. 1469-1471.

77. Fidler I J., Poste G. Macrophage-mediated destruction of malignant tumor cells and new strategies for the therapy of metastatic disease // Springer Semin. Immuno-pathol. 1982. — V. 5. — P. 161-174.

78. Fidler I.J., Raz A., Fogler W.E. et al. Design of liposomes to improve delivery of macrophage-augmenting agents to alveolar macrophages // Cancer Res. — 1980. V. 40.-P. 4460-4466.

79. Fitzsimons H.L., Bland R.J., During M.J. Promoters and regulatory elements that improve adeno-associated virus transgene expression in the brain // J. Methods. — 2002. — V. 28. — P. 227-236.

80. Forssen E.A., Tokes Z.A. Use of anionic liposomes for the reduction of chronic doxorubicin-induced cardiotoxicity // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1981. - V. 78. -P. 1873-1877.

81. Fraser P.E., Duffy L.K., O'Malley M.B. et al. Morphology and antibody recognition of synthetic beta-amyloid peptides // J. Neurosci Res. — 1991. — V. 28(4). — P. 474-485.

82. Fraser P.E., Deber C.M. Structure and function of the proline-rich region of myelin basic protein // Biochemistry. — 1985. — V. 13. — № 24(17). P. 4593-4598.

83. Freimark B.D., Blezinger H.P., Florack V.J. et al. Cationic lipids enhance cytokine and cell influx levels in the lung following administration of plasmid: cationic lipid complexes // J. Immunol. — 1998. — V. 160. — P. 4580-4586.

84. Friede R.L., Samorajski Т. Myelin formation in the sciatic nerve of the rat. A quantitative electron microscopic, histochemical and redioautigraphic study // J. Neu-ropathol. Exp. Neurol. — 1968. — V. 27. — P. 546-570.

85. Fu S.C., Mozzi R., Krakowka S. et al. Plasmalogenase and phospholipase Al, A2, and LI activities in white matter in canine distemper virus-associated demyeli-nating encephalomyelitis // Acta Neuropathol (Berl). — 1980. — V. 49(1) — P. 1318.

86. Gabizon A., Dagan, A., Goren, D. et al. Liposomes as in vivo carriers of adriamy-cin: Reduced cardiac uptake and preserved antitumor activity in mice // Cancer Res. -1982. V. 42. - P. 4734-4739.

87. Gabizon A., Papahadjopoulos D. Liposome formulations with prolonged circulation time in blood and enhanced uptake to tumors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1988. V. 85. - P. 6949-6953.

88. Galimi F., Verma I. M. Opportunities for the use of lentiviral vectors in human gene therapy // J. Curr. Top Microbiol. Immunol. — 2002. — V. 261. — P. 245-254.

89. Garbay В., Heape A.M., Sargueil F. et al. Myelin synthesis in the peripheral nervous system // Progress in neurobiology. — 2000. — V. 61. — P. 267-304.

90. Gibson B.W., Gilliom R.D., Whitaker J.N. Amino acid sequence of human myelin basic protein peptide 45-89 as determined by mass spectrometry // J. Biol. Chem. — 1984.—V. 25. — № 259(8). —P. 5028-5031.

91. Golds E., Braun P.E. Protein associations and basic protein conformation in the myelin membrane//J. Biol. Chem. — 1978. — V. 253. —P. 8162-8170.

92. Graybill J.R., Craven P.С., Taylor R.L. et al. Treatment of murine cryptococcosis with liposome-associated amphotericin В // J. Infect. Dis. 1982. -V. 145. - P. 748-752.

93. Gregoriadis G., McCormack B. (Eds.) Targeting of drugs 6: Strategies for stealth therapeutic systems. (NATO ASI Proceedings) — Plenum Press. — 1998.

94. Gutman R.L., Peacock G., Lu D.R. Targeted drug delivery for brain cancer treatment // J. Control. Release. 2000. -V. 65. -№ 1-2. - P. 31-41.

95. Haran G., Cohen R., Bar L.K., Barenholz Y. Transmembrane ammonium sulfate gradients in liposomes produce efficient and stable entrapment of amphipathic weak bases //Biochim. Biophys. Acta. — 1993. — Vol. 1151. — P. 201-215.

96. Hatfield J.S., Skoff R.P., Maisel H, Eng L, Bigner DD. The lens epithelium contains glial fibrillary acidic protein // J. Neuroimmunol. — 1985. — Vol. 8. — P. 347-357.

97. Heath T.D., Fraley R.T., Montgomery S.A. et al. Antibody targeted liposomes: Increase in specific toxicity of methotrexate-y-aspartate // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1981.-V. 80.-P. 1377-1381.

98. Hsu M.J., Juliano R.L. Interaction of liposomes with the reticuloendothelial system II nonspecific and receptor mediated uptake of liposomes by mouse peritoneal macrophage // Biochim. Biophys. Acta. 1982. - V. 720. - P. 411-419.

99. Huang L., Viroonchatapan E. Nonviral Vectors for Gene Therapy // San Diego, CA: Academic Press. — 1999. — P. 3-22.

100. Huwyler J., Wu D., Pardridge W.M. Brain drug delivery of small molecules using immunoliposomes //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - V. 93. - P. 1416414169.

101. Polentes J, Gauthier P. Transplantation of olfactory ensheathing cells after spinal injury. II~Experimental variability and clinical perspectives // Neurochirurgie. — 2005. —V. 51(6). —P.563-576.

102. Jani H.P., Raisman G. Ensheathing cell cultures from the olfactory bulb and mucosa // Glia. — 2004. — Vol.42. — № 2. — P. 130-137. •

103. Jensen K.R., Mirsky R. Glial fibrillary acidic polypeptides in peripheral glia. Molecular weight, heterogeneity and distribution //J. Neuroimmunol. — 1985. — Vol. 8. —P. 377-393.

104. Juliano R.L., Layton D. Liposomes as a drug delivery system. In: Juliano R.L. (ed.), Drug Delivery Systems: Characteristics and Biomedical Applications. Oxford University Press. — 1980. - P. 189-236.

105. Kamholz J., Toffenetti J. Lazzarini R.A. Organisation and expression of the human myelin basic protein gene // J. Neurosci. Res. — 1988. —V. 21. — P. 62-70.

106. Kamps J.A.A.M, Konig G.A., Velinova M.J. et al. Uptake of long-circulating immunoliposomes, directed against colon adenocarcinoma cells, by liver metastases of colon cancer // J. Drug Targeting. — 2000. — V. 8. — P. 235-245.

107. Lu P., Yang H., Culbertson M., et al. Olfactory ensheathing cells do not exhibit unique migratory or axonal growth-promoting properties after spinal cord injury // J. Neurosci. — 2006. — V. 25, 26(43). — P. 11120-11130.

108. Kay, M.A., Glorioso, J.C., Naldini, L. Viral vectors for gene therapy: the art of turning infectious agents into vehicles of therapeutics // J. Nat. Med. 2001. — V. 7. — P. 33-40.

109. Kaye S.B. Liposomes problems and promise as selective drug carriers // Cancer Treat. Rev. - 1981. - V. 8. P. 27-50.

110. Kimelberg H.K., Mayhew E. Properties and biological effects of liposomes and their use in pharmacology and toxicology // CRC Crit. Rev. Toxicol. 1978. - V. 6. -P. 25-79.

111. Kinyanjui M.W., Ramos-Barbon D., Villeneuve A., Fixman E.D. Enhanced transduction of antigen-stimulated T lymphocytes with recombinant retroviruses concentrated by centrifugal filtration // J. Immunol. Methods. 2006. - V. 314. - N. 2. -P. 80-89.

112. Kira G., Deibler G., Krutzsch H.C. et al. Aminoacid sequence of porcine myelin basic protein // J. Neurochemistry. — 1985. — V. 44. — P. 134-142.

113. Kishimoto A., Nishiyama K., Nakanishi H. et al. Studies of the phosphorilation of myelin basic protein by protein kinase С and adenosine 3':5'-monophosphate-dependet protein kinase // J. Biol. Chem. — 1985. — V. 260 — P. 12492-12499.

114. Klibanov A.L., Maruyama K., Torchilin V.P., Huang L. Amphipathic poly(ethylene glycols) effectively prolong the circulation time of liposomes // FEBS Lett. 1990. - V. 268. - P. 235-237.

115. Kohler G., Milstein C. 1975 // Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature. — V. 256 — P. 495-497.

116. Lam, P.Y.P., Breakefield, X.O. Potential of gene therapy for brain tumors // Human Mol. Genetics. 2001. - V. 10. -N. 7. - P. 777-787.

117. Lamers K.J., de Reus H.P., Jongen P.J. Myelin basic protein in CSF as indicator of disease activity in multiple sclerosis // Mult. Scler. — 1998. — V. 4(3). — P. 124-126.

118. Kuhle J., Pohl C., Mehling M. et al. Lack of association between antimyelin antibodies and progression to multiple sclerosis // N. Engl. J. Med. — 2007. — V. 25. — №356(4). —P. 371-378.

119. Lappalainen K., Jaaskelainen I., Syrjanen K., et al. Comparison of cell proliferation and toxicity assays using two cationic liposomes // J. Pharm. Res. — 1994. — V. 11.—P. 1127-1131.

120. Large P., Gregoriadis G. Phospholipid composition of small unilamellar liposomes containing melphalan influences drug action in mice bearing PC6 tumours //Biochemical Pharmacol. 1983. - V. 32. - P. 1315-1318.

121. Lasic D.D. Liposomes in gene delivery. Boca Raton: CRC Press, 1997.

122. Lasic D.D., Martin, F. (Eds.) Stealth liposomes. Boca Raton: CRC Press, 1995.

123. Lasic D.D., Papahajopoulos D. (Eds.) Medical applications of liposomes. -Amsterdam: Elsevier, 1998.

124. Laubsher A., Pletsher A., Honegger C.G., Richards J.G. Shape change of blood platelets brought about bu myelin basic protein and other basic polypeptides // Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. — 1979. — V.310. — P. 87-92.

125. Lees M.B., Brostoff S.W. Proteins of myelin. In: Myelon, 2nd ed., Morell P. (ed.), 1984. — P. 197-217. Plenum: New York.

126. Leserman L.D., Machy P., Barbet J. Cell-specific drug transfer from liposomes bearing monoclonal antibodies // Nature (Lond.). 1981. - V. 293. - P. 226-228.

127. Li Y. Decherchi P, Raisman G. Transplantation of olfactory ensheathing cells into spinal cord lesions restores breathing and climbing // J. Neurosci. — 2003. — Vol.23. — № 3. — P. 727-731.

128. Liedtke W., Edelmann W., Bieri P.L. et al. GFAP is necessary for the integrity of CNS white matter architecture and long-term maintenance of myelination //Neuron. —1996.—Vol. 17.—P. 607-615.

129. Lipson A.C. Widenfalk J, Lindqvist E, Ebendal T, Olson L. Neurotrophic properties of olfactory ensheathing glia // Exp. Neurol. — 2003. — Vol. 180. — № 2. —P. 167-171.

130. Lopez-Berestein G., Mehta K., Mehta R., et al. Activation of human monocytes by liposome encapsulated muramyl dipeptide analogs // J. Immunol. — 1983. — V. 130. —P. 1500-1502.

131. Lopez-Berestein G., Mehta R., Hopper R.L. et al. Treatment and prophylaxis of disseminated infection due to Candida albicans in mice with liposome-encapsulated amphotericin В // J. Infect. Dis. — 1983. — V. 147. — P. 939-945.

132. Lotze M. Т., Kost T. A. Viruses as gene delivery vectors: application to gene function, target validation, and assay development // J. Cancer Gene Ther. -— 2002. — V. 9.—P. 692-699.

133. Machy P., Barbet J., Leserman L.D. Differential endocytosis of T and В lymphocyte surface molecules evaluated with antibody-bearing fluorescent liposomes containing methotrexate //Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1982. - V. 79. - P. 41484152.

134. Machy P., Pierres M., Barbe, J., Leserman L.D. Drug transfer into lymphob-lasts mediated by liposomes bound to distinct sites on H-2 encoded I-A, 1-Е, and К molecules // J. Immunol. 1982. - V. 129. - P. 2098-2102.

135. MacNaughtan W., Snook K.A. et al. An X-ray diffraction analisys of oriented lipid multilayers containing basic proteins // Biochim. Biophys. Acta. — 1985. — V. 818. —P. 132-148.

136. Mah C., Byrne B. J., Flotte T. R. Virus-based gene delivery systems // J. Clin. Pharmacokinet. — 2002. — V. 41. —P. 901-911.

137. Maier, P., Fleckenstein, K., Li, L. et al. Overexpression of MDR1 using a re- 1 troviral vector differentially regulates genes involved in detoxification and apoptosis and confers radioprotection // Radiat Res. 2006. - V. 166. -N. 3. - P. 463-473.

138. Martenson R.E. Possible hydrophobic region in myelin basic protein consisting of an orthogonally packed beta- sheet // J. Neurochem. — 1986. — V.46. — P. 1612 1622.

139. Martenson R.E., Mendz G.L., Moore WJ. Conformation of two antigenicre-gions in myelin basic protein // Biochem Biophys Res Commun. — 1985 — V. 131 — P. 1269-1276.

140. Martin K. R., Klein R. L., Quigley H. A. Gene delivery to the eye using adeno-associated viral vectors // J. Methods. — 2002. — V. 28. — P. 267-275.

141. Maruyama K. In vivo targeting by liposomes // Biol. Pharm. Bull. 2000. - V. 23.-No. 7.-P. 791-799.

142. Mastrobattista E., Koning G.A., Storm G. Immunoliposomes for the targeted delivery of antitumor drugs // Adv. Drug Deliv. Rev. 1999. - V. 40. - No. 1-2. - P. 103-127.

143. Mayer L.D., Bally M.B., Hope M.J., Cullis P.R. Uptake of antineoplastic agents into large unilamellar vesicles in response to a membrane potential // Biochim. Biophys. Acta. 1985.-V. 816.-P. 294-302.

144. Mayhew E., Papahadjopoulos D., Rustum Y.M., Dave C. Use of liposomes for the enhancement of the cytotoxic effects of cytosine arabinoside // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1978. - V. 308. - P. 371-386.

145. McAllister D.V., Allen M.G., Prausnitz M.R. Micro fabricated microneedles for gene and drug delivery // J. Annu Rev. Biomed. Eng. — 2000. — V. 2. —P. 289-313.

146. Mehta K., Juliano R.L., Lopez-Berestein G. Stimulation of macrophage protease secretion via liposomal delivery of muramyl dipeptide derivatives to intracellular sites // Immunology. 1984. - V. 5. - P. 517-527.

147. Mehta R., Lopez-Berestein G., Hopper R.L., et al. Liposomal amphotericin В is toxic to fungal cells but not to mammalian cells // Biochim. Biophys. Acta. 1984. -V. 770.-P. 230-234.

148. Mendz G.L. in Myelin: Biology and Chemistry, ed. Martenson R.E. — CRC, Boca Raton, FL. — 1992. — P. 277-366.

149. Mendz, G.L., Moore, W.J., Carnegie P.R. Proton NMR evidence for secondary and tertiary ctructure in myelin basic protein //Aust. J. Chem. — 1982. — V. 35. — P. 1979 -2006.

150. Menendez, P., Wang, L., Cerdan, C., Bhatia, M. Retroviral transduction of hematopoietic progenitors derived from human embryonic stem cells // Methods Mol. Biol. 2006. - V. 331. - P. 201-220.

151. Mikoshiba К., Okano H., Tamura Т., Ikenaka K. Structure and function of myelin protein genes // Annu rev. Neurosci. — 1991. —V.14. —P. 201-217.

152. Modesti N.M., Barra H.S. The interaction of myelin basic protein with tubulin and the inhibition of tubulin carboxypeptidase activity // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1986. — V. 136. P. 482-489.

153. Мок, Н.Р, Lever, A. A method to estimate the efficiency of gene expression from an integrated retroviral vector // Retrovirology. 2006. - V. 17. - P. 3-51.

154. Molineaux S.M., Engh H., De Ferra F. et al Recombination wiyhim the myelin basic protein gene created the dysmyelininating shiverer mouse mutation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA — 1986. — V.83. — P. 7542-7546.

155. Moolnen F.L. Tumor chemosensivity conferred by inserted herpes thynidine kinase genes: paradigm for a prospective cancer control strategy // Cancer Res. — 1986.-V. 46.-P. 5276-5281.

156. Morell P., Greenfield S., Costantino-Ceccarini E., Wisniewski H. Changes in the protein composition of mouse brain myelin during development // J. Neurochem. — 1972. —V. 19.—P. 2545-2554.

157. Moreno-Flores M.T., Diaz-Nido J., Wandosell F., Avila J. Olfactory Ensheathing Glia: Drivers of Axonal Regeneration in the Central Nervous System? // J. Bio-med. Biotech. — 2002. — V. 2. — № 1. — P. 37-43.

158. Morris S.J., Bradley D., Campagnoni A.T., Stoner G.L. Myelin basic protein binds heme at a specific site nesr the tryptophan residue. Biochemistry. — 1987. — V.26. —P. 2175-2182.

159. Mortellaro A., Hernandez R.J., Guerrini M.M. et al. Ex vivo gene therapy with lentiviral vectors rescues adenosine deaminase (ADA)-deficient mice and corrects their immune and metabolic defects // Blood. 2006. - V. 108. - N. 9. - P. 29792988.

160. Mountain A. Gene therapy: the first decade. // Trends Biothechnol. 2000. -V. 18.-P. 119-128.

161. Mullin B.R., Decandis F.X., Montanaro A J. et al. Myelin basic protein interacts eith myelin-specific ganglioside GM4- // Brain Res. — 1981. — V. 222. — P. 218-221.

162. Nakagawa H., Yamada M., Kanayama Т. Myelin basic protein in the cerebrospinal fluid of patients with brain tumors // Neurosurgery. — 1994. — V. 34. — № 5. — P. 825-833.

163. Nakazato Y., Ishizeki J., Takahashi K., et al. Localization of S100 and glial fibrillary acidic protein-related antigen in pleomorphic adenoma of salivary glands // Lab. Invest. — 1982. — V. 46. — P. 621-626.

164. Neufeld E.F., Ashwell, G. Carbohydrate recognition systems for receptor mediated pinocytosis. In: Lennarz W.J., (ed.), The Biochemistry of Glycoprotein and Proteoglycans. - New York: Plenum Press, 1980. - P. 241-261.

165. New R.R., Chance, M.L. Treatment of experimental cutaneous leishmaniasis by liposome-entrapped Pentostam // Acta Trop. (Basel). 1980. - V. 37. - P. 253256.

166. New R.R.C., Chance M.L., Heath S. Antileishmanial activity of amphotericin and other antifungal agents entrapped in liposomes // J. Antimicrob. Chemother. -1981.-V. 8.-P. 371-381.

167. New R.R.C., Chance M.L., Thomas S.C., Peters W. Antileishmanial activity in antimonials entrapped in liposomes //Nature (Lond.). 1978. — V. 272. - P. 55-56.

168. Nienhuis, A.W. Assays to evaluate the genotoxicity of retroviral vectors. // Mol Ther. 2006. - V. 14. - No 4. - P. 459-460.

169. Nir S., Nieva J.L. Interactions of peptides with liposomes: pore formation and fusion // Prog. Lipid Res. 2000. - V. 39. - P. 181-206.

170. Nishikawa M., Yamauchi M., Morimoto K., et al. Hepatocyte-targeted in vivo gene expression by intravenous injection of plasmid DNA complexed with synthetic multi-functional gene delivery system // Gene Ther. — 2000. — V. 7. — № 7. — P. 548-555.

171. Norton W.T., Cammer W. Isolation and characterization of myelin. In: "Myelin" (Ed. Morell P.) Premium press, N-Y 1984. — P. 147-195.

172. Ohta M., Ohta K., Ma J. Clinical and analytical evaluation of an enzyme immunoassay for myelin basic protein in cerebrospinal fluid // Clin. Chem. - 2000. — V. 46(9).-P. 1326-1330.

173. Oku N., Tokudome Y., Asai Т., Tsukada H. Evaluation of drug targeting strategies and liposomal trafficking // Curr. Pharm. Design. 2000. - V. 6. - No. 16. - P. 1669-1691.

174. Oldfield E.H., Youle R.J. Immunotoxins for brain tumor therapy. In: Frankel A.E. (Ed.) Clinical applications of immunotoxins. Berlin: Springer. 1998.

175. Olson F., Mayhew E., Maslow D. et al. Characterization, toxicity and therapeutic efficacy of adriamycin encapsulated in liposomes // Eur. J. Cancer Clin. Oncol. -1982.-V. 18.-P. 167-176.

176. Paez, J., Montano, R., Benatuil, L. et al. High efficiency and long-term foreign gene expression in cultured liver sinusoidal endothelial cells by retroviral transduction // Endothelium. 2006. - V. 113. - N. 4. - P. 279-285.

177. Pagano S.F., Impagnatiello F., Girelli M., et al. Isolation and characterization of neural stem cells from the adult human olfactory bulb // Stem Cells. — 2000. —V. 18.— P. 295-300.

178. Paillard F. Promoter attenuation in gene therapy: causes and remedies // J. Hum. Gene Ther. — 1997. — V.8. — P. 2009-2010.

179. Papahadjopoulos D., Allen T.M., Gabizon A., et al. Sterically stabilized liposomes: Improvements in pharmacokinetics and antitumor therapeutic efficacy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. -V. 88. - P. 11460-11464.

180. Pardridge W. M. Intravenous, non-viral RNAi gene therapy of brain cancer // Expert Opin Biol Ther. — 2004. — V. 4(7). — P. 1103-1113.

181. Park S., Durst R.A. Immunoliposome sandwich assay for the detection of Escherichia coli 0157:H7. //Anal. Biochem. -2000. V. 280. - P. 151-158.

182. Patil S.D., Rhodes D.G., Burgess DJ. DNA-based Therapeutics and DNA Delivery Systems: A Comprehensive Review // J. AAPS. — 2005. — V. 7(1). P. 61-77.

183. Plant G.W., Christensen C.L., Oudega M., Bunge M.B. Delayed transplantation of olfactory ensheathing glia promotes sparing/regeneration of supraspinal axons in the contused adult rat spinal cord // J.Neurotrauma. — 2003. — V. 20. — № 1. — P. 1-16.

184. Poste G., Bucana C., Fidler I.J. Stimulation of host response against metastatic tumors by liposome-encapsulated immunomodulators. In: Gregoriadis G., Senior J., Trouet A. (Eds.) Targeting of Drugs. New York: Plenum. — 1982. - P. 261-284.

185. Pringle I.A., Raman S., Sharp W.W., et al. Detection of plasmid DNA vectors following gene transfer to the murine airways // Gene Ther. — 2005. — V. 12(15).1. P. 1206-1214.

186. Qin L., Ding Y., Pahud D. R., et al. Promoter attenuation in gene therapy: in-terferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha inhibit transgene expression // J. Hum Gene Ther. — 1997. —V. 8. — P. 2019-2029.

187. Rahman A., Kessler A., More N. et al. Liposomal protection of adriamycin-induced cardiotoxicity in mice // Cancer Res. 1980. - V. 40. - P. 1532-1537.

188. De Mello T.R., Busfield S., Dunlop S.A., Plant G.W. Culture conditions affect proliferative responsiveness of olfactory ensheathing glia to neuregulins // Glia. — 2007. — V. 55(7). — P. 734-745.

189. Rubio M.P., Munoz-Quiles C., Ramon-Cueto A. Adult olfactory bulbs from primates provide reliable ensheathing glia for cell therapy // Glia. — 2008. — V. 56(5).—P. 539-551.

190. Kubasak MD, Jindrich DL, Zhong H et al. OEG implantation and step training enhance hindlimb-stepping ability in adult spinal transected rats // Brain. — 2008. — V. 131, — P. 264-76.

191. Pellitteri R., Spatuzza M., Russo A., Stanzani S. Olfactory ensheathing cells exert a trophic effect on the hypothalamic neurons in vitro // Neurosci. Lett. — 2007.

192. V.24. — № 417(1). —P. 24-29.

193. Lopez-Vales R., Fores J., Navarro X., Verdu E. Chronic transplantation of olfactory ensheathing cells promotes partial recovery after complete spinal cord transection in the rat // Glia. — 2007. — V. 55(3). P. 303-311.

194. Reddy K.R. Controlled-release, pegylation, liposomal formulations: new mechanisms in the delivery of injectable drugs // Ann. Pharmacother. 2000. — V. 34.1. No. 7-8.-P. 915-923.

195. Regnier V., Tahiri A., Andre N., et al. Electroporation-mediated delivery of 3'-protected phosphodiester oligodeoxynucleotides to the skin // J. Control Release. — 2000. — V. 67. — P. 337-346.

196. Reier P.J. Cellular transplantation strategies for spinal cord injury and transla-tional neurobiology // NeuroRx. — 2004. — V. 1(4). P. 424-451.

197. Riccio P., Fasano A., Borenshtein N. Multilamellar packing of myelin modeled by lipid-bound MBP. J. Neurosci. Res. — 2000. — V. 15 — № 59(4) — P. 513521.

198. Riccio P., Rosenbusch, Quagliariello E. A new procedure for the isolation of the brain myelin basic protein in a lipid- bound form // FEBS Lett. — 1984. — V. 177. —P. 236-240.

199. Riccio P., Tsugita A., Bobba A. et al. A new protein of the brain myelin: isolation and chemical characterization // Biochem Biophys Res Commun. — 1985. — V. 127. —P. 484-492.

200. Richardson V.J., Curt G.A., Ryman B.E. Liposomally trapped araCTP to overcome araC resistance in a murine lymphoma in vitro // Br. J. Cancer. 1982. - V. 45. -P. 559-564.

201. Richardson V.J., Ryman, B.E. Effect of liposomally trapped antitumor drugs on a drug-resistant mouse lymphoma in vivo // Br. J. Cancer. 1982. — V. 45. - P. 552-558.

202. Riederer В., Honegger C.G., Tobler HJ. et al. The effect of age on the micro-heterogenous pettern of human myelin basic protein. — Gerontology — 1984. — V. 30. — P. 234-239.

203. Ritter C., Iyengar, C.G., Rutman, R.J. Differential enhancement of antitumor effectiveness by phospholipid vesicles (liposomes) // Cancer Res. 1981. — V. 41. -P. 2366-2371.

204. Ritter C., Ruthman R.J. Relative muscarinic synaptic activation by anionic, neutral or cationic liposomes // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1981. -V. 34.-P. 441-449.

205. Riu E., Grimm D., Huang Z., Kay M. A. Increased maintenance and persistence of transgenes by excision of expression cassettes from plasmid sequences in vivo // Hum Gene Ther. — 2005. — V. 16(5). — P. 558-570.

206. Roberts M.A., Durst R.A. Investigation of liposome-based immunomigration sensors for the detection of polychlorinated biphenyls // Anal. Chem. — 1995. — V. 67. -P. 482-491.

207. Rustum Y.M., Mayhew E., Szoka F. Campbell J. Inability of liposome encapsulated 1-beta-D-arabinofuranosylcytosine nucleotides to overcome drug resistance in L1210 cells//Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1981. - V. 17.-P. 809-817.

208. Saltiel A.R., Fox J.A., Sherline P. Purification phosphatidylinositol kinase from bovine brain myelin // Biochem. J. — 1987. — V. 214. — P. 759-763.

209. Santos-Benito F.F., Ramon-Cueto A. Olfactory ensheathing glia transplantation: a therapy to promote repair in the mammalian central nervous system // Anat. Rec. (Part B: New Anat.) — 2003. — V. 2718. — P. 77-85.

210. Scherphof G., Roerdink F., Dikstra J. et al. Uptake of liposomes by rat and mouse hepatocytes and Kupffer cells // Biol. Cell. 1983. - V. 47. - P. 47-58.

211. Schroit A.J., Fidler I.J. Effects of liposome structure and lipid composition on the activation of the tumoricidal properties of macro-phages by liposomes containing muramyl dipeptide // Cancer Res. 1982. - V. 42. - P. 161-167.

212. Sedzik J., Blaurock A.E., Hoechli M. Lipid/myelin basic protein multilayers: a model for the cytoplasmic space in central nervous system myelin // J. Mol. Biol. — 1984. —V. 174.—P. 385-409.

213. Oji Т., Kamishina H., Cheeseman J. A., Clemmons R.M. Measurement of myelin basic protein in the cerebrospinal fluid of dogs with degenerative myelopathy // Vet. Clin. Pathol. — 2007. — V. 36(3). — P. 281-284.

214. Shi N., Boado R. J., Pardridge W. M. Receptor-mediated gene targeting to tissues in vivo following intravenous administration of pegylated immunoliposomes // PharmRes. —2001. —V. 18(8). —P. 1091-1095.

215. Shi N., Boado R.J., Pardridge W.M. Antisense imaging of gene expression in the brain in vivo // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - V. 97. - No. 26. - P. 1470914714.

216. Shi N., Pardridge W. Noninvasive gene targetig to the brain // PNAS 2000 -20-V. 97. —№13. —P. 7567-7572.

217. Short, M.P., Choi, В., Lee, J., et al. Gene delivery to glioma cells in rat brain by grafting of a retrovirus packaging cell line // J. Neurosci. Res. 1990. - V. 27. -P. 427-439.

218. Simpkins J.W., Bodor N. The brain-targeted delivery of dopamine using a re-dox-based chemical delivery system // Adv. Drug Deliv. Rev. 1994. - V. 14. - P. 243-249.

219. Smith P.K., Krohn R.I., Hermanson G.T. et al. Measurement of protein using bicinchoninic acid // Anal. Biochem. 1985. - V. 150. - P. 76-85.

220. Smith R. Non-covalent cross-linking of lipid bilayers by myelin basic protein. A possible role in myelin formation // Biochem Biophys Acta. — 1977. — V. 470 — P. 170-184.

221. Smith R. The encephalitogenic protein of myelin form hexamers in which the polypeptides have a related-sheet structure // FEBS Lett. — 1985. — V. 183. — P. 331-334.

222. Smolin G., Okumoto M., Feiler S., Condon D. Idoxuridine-liposome therapy for herpes simplex keratitis // Am. J. Ophthalmol. 1981. - V. 9. - P. 220-225.

223. Sone S., Poste G., Fidler, I.J. Rat alveolar macrophages are susceptible to activation by free and liposome-encapsulated lymphokines // J. Immunol. 1980. - V. 124.-P. 2197-2202.

224. Stewart J.C.M. Colorimetric determination of phospholipids with ammonium ferrothiocyanate // Anal. Biochem. 1980. — V. 104. - P. 10 - 14.

225. Stollery J.G., Boggs J.M., Moscarello MA. The variable interaction of human myelin basic protein with different acidic lipids // Biochemistry. — 1980. — V. 19. — P. 1219-1225.

226. Stoner G.L. Predicted folding of beta-structure in myelin basic protein // J. Neurochem. — 1984. — V. 43(2). — P. 433-447.

227. Giovannoni G. Multiple sclerosis cerebrospinal fluid biomarkers. — Dis Markers. — 2006. — V. 22(4). — P. 187-196.

228. Straubinger R.M., Hong K., Friend D.J., Papahadjopoulos D. Endocytosis of liposomes and intracellular fate of encapsulated molecules: encounter with a low pH compartment after internalization in coated vesicles // Cell. 1983. - V. 32. - P. 1069-1079.

229. Strejan G.H., Essani K., Surlan, D. Naturally occurring antibodies to liposomes. II. Specificity and electrophoretic pattern of rabbit antibodies reacting with sphingomyelin-containing liposomes // J. Immunol. 1981. - V. 127. - P. 160-165.

230. Strejan G.H., Smith P.M., Grant G.W., Surlan D. Naturally occurring antibodies to liposomes // J. Immunol. 1979. - V. 123. - P. 370-378.

231. Sviridov Y. V., Bohdanenko О. V., Pogorelov A. G., et al. Book of abstracts of 6th Symposium on Gene therapy. — MDC. — Berlin. — 1998. — P. 94.

232. Tomassini V., De Giglio L., Reindl M., et al. Anti-myelin antibodies predict the clinical outcome after a first episode suggestive of MS // Mult Scler. — 2007. — V. 13(9).—P. 1086-1094.

233. Thomson A.J., Brazil J., Feighery C. CSF myelin basic protein in multiple sclerosis // Acta Neurol. Scand. — 1985. — V. 72(6). — P. 577-583.

234. Vartanian Т., Szuchet S., Dawson G. et al. Oligodendrogliocyte adhesion activates protein kinase С medilated phosphorilation of myelin basic protein // Science 1986.-V. 234-P. 1395-1398.

235. Visser, A.E., Verchure, P.J., Gommans, W.M. et al. Step into the groove: engineered transcription factors as modulators of gene expression // Adv. Genet. — 2006.-V. 56.-P. 131-161.

236. Walker A.G., Rumsby M.G. The induction of liposome aggregation by myelin basic protein // Neurochem. Int. — 1985. — V. 7. — P. 441-447.

237. Warren K., Catz I. Johnson E. Anti-myelin basic protein and anti-proteolipid protein specific forms of multiple sclerosis // Ann. Neurol. — 1994. — V. 35(3) — P. 280-289.

238. Warren K.G., Catz I., Steinman L. Fine specifity of the antibody response to myelin basic protein in the central nervous system in MS: the minimal В cell epitope and a model of its features // Proc. Natl. Acad.Sci, — 1995. — V. 92. — P. 11061- 11065.

239. Wasil R., Buchbinder A. Gene therapy in human cancer: report of human clinical trials // Cancer Invest. 2000. - V. 18. - No. 8. - P. 740-746.

240. Waxman S.G., Ritchie J.M. Molecular dissection of the myelinated axon // Ann. Neurol. — 1993. — V. 33. — P. 121-136.

241. Weinstein J.N., Leserman L.D., Henkart P.A., Blumenthal R. Antibody mediated targeting of liposomes. In: Gregoriadis G., Senior J., Trouet A., (eds.), Targeting of Drugs, New York: Plenum Press, 1982. - P. 185-202.

242. Weir D. Handbook of experimental immunology. — Oxford, 1978.

243. Weise M.G., Greenfield S., Brostoff S.W., Hogan E.L. Protein composition of PNS myelin: developmental comparison of control and Quaking mice // J. Neuro-chem. — 1983.— V. 41. — P. 448-453.

244. Whitaker J.N., Chou C.H., Chou F.C., Kibler R.F. Molecular internalization of a region of myelin basic protein // J. Exp. Med. — 1977. — V. 146. — P. 317-331.

245. Willenberg D.O., Higgins, T.J. Liposomes containing myelin basic protein (BP) suppress but do not induce allergic encephalomyelitis in Lewis rats // Aust. J. Exp. Biol. Med. Sci. — 1982. — V. 59. —P. 135-141.

246. Williams K.R., Williams N.D., Konigsberg W. et al. Acidic lipids enhance ca-thepsin D cleavage of the myelin basic protein // J. Neurosci Res. — 1986. — V. 15. — P. 137-145.

247. Wise B.C., Glass D.B., Chou C.H. et al. Phospholipid-sensetive Ca2+-dependent protein kinase from heart. II Substrate specificity and inhibition by varios agents // J. Biol. Chem. —■ 1982. — V. 257. — P. 8489-8495.

248. Wong R.W. A simple and rapid method for isolating myelin basic protein // Mol. Biotechnol. —1999. —V. 13(1). —P. 17-19.

249. Wood D.D., Vella G.J., Moscarello M.A. Interaction between human myelin basic protein and lipophilin // Neurochem. Res. — 1984. —V. 9. — P. 1523-1531.

250. Woodle M.C., basic D.D. Sterically stabilized liposomes // Biochim. Biophys. Acta.- 1992.-V. 1113.-P. 171-199.

251. Wu D., Pardridge W.M. Neuroprotection with noninvasive neurotrophin delivery to the brain // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - V. 96. - P. 254-259.

252. Wu N.C., Ahmad F. Calcium and cyclic AMF-regulated protein-cinases of bovine central-nervous-system myelin // Biochem. J. — 1984. — V. 218. — P. 923932.

253. Berger R.P., Beers S.R., Richichi R. et al. Serum biomarker concentrations and outcome after pediatric traumatic brain injury. — J. Neurotrauma. — 2007. — V. 24(12).—P. 1793-1801.

254. Yong P.R., Vacante D.A., Synder W.R. Protein-induced aggregation of lipid vesicles. Mechanism of the myelin basic protein-myelin interaction // J. Am. Chem. Soc. — 1982. — V. 104. — P. 7287-7291.

255. Zhang Y., Boado R. J., Pardridge W. M. Absence of toxicity of chronic weekly intravenous gene therapy with pegylated immunoliposomes // Pharm Res. — 2003. — V. 20(11). —Pi 1779-1785.

256. Zhang Y., Calon F., Zhu C., et al. Intravenous nonviral gene therapy causes normalization of striatal tyrosine hydroxylase and reversal of motor impairment in experimental parkinsonism // Hum. Gene Ther. — 2003. — V. 14(1). — P. 1-12.

257. Zhang Y., Schlachetzki F., Li J. Y., Pardridge W. M. Organ-specific gene expression in the rhesus monkey eye following intravenous non-viral gene transfer // Mol. Vis. — 2003. — V. 9. — P. 465-472.

258. Zhang Y., Schlachetzki F., Pardridge W. M. Global non-viral gene transfer to the primate brain following intravenous administration // Mol. Ther. — 2003. — V. 7(1). —P. 11-18.

259. Zhang, Y., Calon, F., Zhu, C., et al. Intravenous non-viral gene therapy caused normalization of striatal tyrosine hydroxilase and reversal of motor impairment in experimental Parkinsonism // Hum. Gene Ther. 2003. - V. 14. - P. 1—12.

260. Zhang Y., Zhu C., Pardridge W.M. Antisense gene therapy of brain cancer with artificial virus gene delivery system // Mol. Ther. 2002. — V. 6. — P. 67-72.

261. Brockes J.P., Raff M.C., Nishiguchi D.J., Winter J. Studies on cultured rat Schwann cells. III. Assays for peripheral myelin proteins // J. Neurocytol. — 1980.1. V. 9(1). —P. 67-77.

262. Barnea A., Roberts J. An improved method for dissociation and aggregate culture of human fetal brain cells in serum-free medium // Brain Res. Protoc. — 1999.1. V. 4(2). —P. 156-164.

263. Weller Т.Н., Coons A.H. Fluorescent antibody studies with agents of varicella and herpes zoster propagated in vitro // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. — 1954. — V. 86(4). —P. 789-794.

264. Schlesinger P.H., Saito M. The Bax pore in liposomes, Biophysics // Cell Death Differ. — 2006. — V. 13(8).—P. 1403-1408.

265. Kshirsagar N.A., Pandya S.K., Kirodian G.B., Sanath S. Liposomal drug delivery system from laboratory to clinic // J. Postgrad Med. — 2005. — V. 51. — P.5-15.

266. Samad A., Sultana Y., Aqil M. Liposomal drug delivery systems: an update review 11 Curr Drug Deliv. — 2007. — V. 4(4). — P. 297-305.

267. Dadashzadeh S., Vali A.M., Rezaie M. The effect of PEG coating on in vitro cytotoxicity and in vivo disposition of topotecan loaded liposomes in rats // Int. J. Pharm. — 2008. — V. 353(1-2). — P. 251-259.

268. Onaca O., Nallani M., Ihle S. et al. Functionalized nanocompartments (Syntho-somes): limitations and prospective applications in industrial biotechnology // Bio-technol J. — 2006. — V. 1(7-8). — P. 795-805.

269. А.П. Каплун, Jle Банг Шон, Ю.М. Краснопольский, В.И. Швец. Липосомы и другие наночастицы как средство доставки лекарственных веществ // Вопросы медицинской химии. — № 1. — 1999.

270. Vitas A.I., Diaz R., Gamazo С. Protective effect of liposomal gentamicin against systemic acute murine brucellosis // Chemotherapy. — 1997. — V. 43(3). — P. 204-210.

271. Cotrim A.P., Baum В.J. Gene therapy: some history, applications, problems, and prospects // Toxicol Pathol. — 2008. V. 36(1). — P. 97-103.