Белки-мишени для адресной доставки контейнерных систем в мозг млекопитающих. Фундаментальные и прикладные аспекты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Баклаушев, Владимир Павлович

• Баклаушев, Владимир Павлович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Баклаушев, Владимир Павлович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений....................................................................................................................2

Актуальность.............................................................................................................................10

Цель работы...............................................................................................................................13

Задачи..........................................................................................................................................13

Научная новизна.......................................................................................................................14

Положения, выносимые на защиту.......................................................................................15

ГЛАВА 1 Поверхностные белки-мишени клеток, образующих гематоэнцефалический барьер, и адресная терапия низкодифференцированных глиом (обзор литературы). 17

Введение.......................................................................................................................................17

Методология поиска новых белков ЭЦМ.................................................................................18

Маркеры эндотелия церебральных микрососудов...................................................................21

Базиджин (НТ7, 5А11, CD 147, Мб, EMMPRIN, 0X47)....................................21

Эндотелиальный барьерный антиген (ЕВА)......................................................25

Перицит-ассоциированный 140 кДа антиген (аминопептидаза-N)..................29

Кавеолины..............................................................................................................30

Трансферриновый рецептор (CD71)...................................................................32

Ферментные и транспортные системы церебральных эндотелиоцитов................................35

у-Глутамилтранспептидаза...................................................................................36

Переносчики глюкозы из семейства GLUT........................................................38

Транспортеры аминокислот.................................................................................40

Транспортеры органических анионов семейства ОАТР...................................41

Монокарбоксильные транспортеры (МСТ)........................................................45

Транспортер активного выброса (Р-гликопротеин, MDR1).............................46

Белки межклеточных контактов структур ГЭБ........................................................................49

Белки плотных контактов.....................................................................................49

Белки щелевых контактов....................................................................................57

Изменения поверхностных белков ЭЦМ при патологии ГЭБ................................................60

4

Моноклональные антитела к белкам-мишеням для диагностики и терапии низкодифференцированных глиом............................................................................................61

Общие аспекты адресной терапии глиом с помощью моноклональных антител.................63

Адресная терапия с помощью антител к рецепторам факторов роста...................................64

Адресная радиоиммунотерапия с помощью антител к белкам внеклеточного матрикса....69

Перспективы адресной терапии с помощью антител к эндотелиальным антигенам опухолевых микрососудов.........................................................................................................72

Адресная доставка наноконтейнерных форм цитостатических препаратов.........................75

Активная загрузка наноконтейнеров цитостатиками..............................................................77

Контролируемое высвобождение активного вещества...........................................................80

Придание наноконтейнерам «векторных» свойств..................................................................82

Заключение..................................................................................................................................85

ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования....................................................................90

Препаративные методы выделения и очистки нативных мембранных белков церебральных эндотелиоцитов...........................................................................................................................90

Выделение фракции церебральных микрососудов............................................90

Солюбилизация мембранных белков..................................................................91

Фракционирование и очистка мембранных белков...........................................92

Дизайн рекомбинантных внеклеточных фрагментов В8АТ1, Сх43 и УЕОРШ (эРк) а также рекомбинантного УЕОБ.............................................................................................................92

Первичная структура и мембранная топология внеклеточных фрагментов исследуемых белков............................................................................................................93

Клонирование и экспрессия внеклеточных фрагментов В8АТ1и Сх43..........95

Методы анализа полученных нативных и рекомбинантных белков....................................100

Определение концентрации ДНК и белка........................................................100

Диск-электрофорез в ПААГ с ББЗ....................................................................101

Иммуноблоттинг.................................................................................................103

Иммуноферментный анализ...............................................................................103

Лиганд-рецепторный анализ..............................................................................105

5

Получение и характеристика моноклональных антител.......................................................106

Моноклональные антитела к AMVB1...............................................................107

Моноклональные антитела к BSAT1, Сх43, VEGFR1 и sFltl.........................109

Определение изотипа и константы аффинности полученных моноклональных антител.........................................„.....................................................................................110

Модификации моноклональных антител..........................................................111

Методы иммунопероксидазной и флюоресцентной визуализации......................................113

Иммуноцитохимический анализ........................................................................113

Тест восстановления монослоя (Wound-healing assay)..........................................................118

Протокол эксперимента по испытанию бинарной иммунолипосомальной системы in vitro..................................................................................................................118

Гистологический и иммуногистохимический анализ на срезах органов крысы................119

Транскардиальная перфузия и приготовление срезов органов......................119

Методы гистохимического окрашивания.........................................................120

Пероксидазный иммуногистохимический анализ...........................................121

Иммунофлюоресцентный анализ на срезах мозга крысы.....................................................123

Приготовление ПЭГилированных липосом...........................................................................125

Моделирование мультиформной глиобластомы у крыс.......................................................126

Статистическая обработка полученных результатов.............................................................129

ГЛАВА 3 Поиск, выделение и очистка потенциальных белков-мишеней. Получение и иммунохимический анализ моноклональных антител................................................130

Преимущества и недостатки существующих подходов для выделения нативных мембранных белков ЭЦМ.........................................................................................................130

Аблюминальный мембранный антиген сосудов головного мозга (AMVB1)......................135

Получение гибридом, продуцирующих моноклональные антитела к AMVB1 и характеристика специфичности моноклональных антител..................................................136

Получение и иммунохимический анализ рекомбинантных белков мишеней для адресной доставки......................................................................................................................................146

Цереброспецифический анионный транспортер BS ATI......................................................146

6

Клонирование и экспрессия внеклеточного фрагмента 451 — 557 а.о.........146

Получение и иммунохимический анализ моноклональных антител.............147

Белок щелевых контактов коннексин 43.................................................................................151

Клонирование и экспрессия внеклеточного фрагмента Е2 Сх43...................151

Получение моноклональных антител к Е2 Сх43.............................................152

Исследование клеточной, субклеточной локализации Сх43 и тканевой специфичности МАЬЕ2Сх43...............................................................................................................................155

Водорастворимая изоформа рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста VEGFR1 (sFlt) и VEGF..............................................................................................................160

Клонирование и экспрессия sFltl......................................................................160

Клонирование и экспрессия VEGF164..............................................................163

Иммунохимическая идентификация рекомбинантных VEGFiôs и sFltl2-4 и оценка функциональной активности с помощью лиганд-рецепторного анализа.......164

Получение моноклональных антител к VEGF164.............................................168

ГЛАВА 4 Направленный транспорт моноклональных антител через поврежденный гематоэнцефалический барьер.............................................................................................171

Фундаментальные и прикладные аспекты оценки проницаемости гематоэнцефалического барьера для антител в норме и при патологии.......................................................................171

Исследование проницаемости эндотелиального барьера в неопластических микрососудах .....................................................................................................................................................172

Оценка проницаемости эндотелиального барьера в неопластических микрососудах.....................................................................................................................179

Направленный транспорт меченых анти- GFAP и AMVB1 антител к белкам мишеням клеток нервной ткани и церебральных эндотелиоцитов.......................................................181

Исследование распределения меченных I МАЬ2В6 в выделенных микрососудах мозга и печени крысы..............................................................................181

Оценка кинетики моноклональных антител к AMVB1 и GFAP в сыворотке крови здоровых крыс с последующим анализом активности.......................................183

125

Биораспределение моноклональных антител, меченных I, при внутривенном введении

крысам с экспериментальной глиомой С6..............................................................................186

7

Биораспределение моноклональных антител к GFAP и AMVB1..................187

Биораспределение моноклональных антител к BSAT1...................................191

Биораспределения моноклональных антител к Е2 Сх43.................................192

Адресная доставка в перитуморальную зону глиомы С6 флюоресцентно меченных моноклональных антител.........................................................................................................194

MAb Е2Сх43-А1еха Fluor® 660...........................................................................195

MAb BSATl-Alexa Fluor® 660 ...........................................................................198

MAb VEGF-Alexa Fluor® 488.............................................................................199

ГЛАВА 5 Разработка и испытание контейнерных систем направленной доставки диагностических препаратов к клеткам низкодифференцированной глиальной опухоли......................................................................................................................................202

Адресные иммунолипосомальные системы на основе моноклональных антител к Сх43 и GFAP...........................................................................................................................................202

Бинарная имунолипосомальная система на основе антител к Сх43..............202

Адресная доставка иммунолипосом с флюоресцентной меткой или МРТ-контрастом в очаг экспериментальной глиомы С6 с помощью моноклональных антител к Сх43 и GFAP.....................................................................................................205

Адресные иммунолипосомальные системы на основе моноклональных антител к VEGF .....................................................................................................................................................213

ГЛАВА 6 Разработка систем адресной доставки противоопухолевых препаратов в очаг экспериментальной глиомы на основе моноклональных антител к VEGF, BSAT и Сх43.........................................................................................................................................219

Дизайн адресных наноконтейнеров.........................................................................................220

Адресная наноконтейнерная терапия глиомы С6..................................................................225

Адресная наноконтейнерная терапия глиомы 101/8..............................................................229

ГЛАВА 7 Моноклональные антитела к Сх43 и VEGF как потенциальные средства адресной терапии низкодифференцированных глиом....................................................238

Исследование trx/sFltb-з, MAbVEGF и МАЬЕ2Сх43 в тесте восстановления монослоя клеток глиомы С6......................................................................................................................239

Исследование биологических эффектов моноклональных антител к Е2 Сх43:

ингибирование функции щелевых контактов in vitro и in vivo.............................................242

Антиангиогенная терапия низкодифференцированной глиомы С6 с помощью моноклональных антител к VEGF и растворимого sFlth-4...................................................251

Исследование противоопухолевой активности моноклональных антител к внеклеточному" сегменту Е2 Сх43 на модели глиомы С6................................................................................255

ГЛАВА 8 ОБСУЖДЕНИЕ.....................................................................................................265

ВЫВОДЫ..................................................................................................................................277

Литература.................................................................................................................................279

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Белки-мишени для адресной доставки контейнерных систем в мозг млекопитающих. Фундаментальные и прикладные аспекты»

Актуальность

Создание лекарственных препаратов направленного типа действия уже более 100 лет является актуальной задачей медицины. Особое значение создание адресных препаратов имеет в нейропсихофармакологии и терапии опухолей. В первом случае актуальность этой проблемы обусловлена избирательной проницаемостью гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), из-за которой критически ограничиваются возможности фармакотерапии нервных и психических заболеваний. Во втором — актуальность продиктована необходимостью применения цитостатических препаратов, имеющих тяжелейшие системные токсические эффекты при существующих «неадресных» способах лечения. В случае первичных нейроэпителиальных опухолей, локализующихся внутри ГЭБ, актуальность в определенном смысле суммируется: наличие ГЭБ и высокая активность эффлюксных систем в неопластическом эндотелии снижает биодоступность цитостатика по отношению к опухолевому очагу, а неспецифическое накопление препарата в органах и тканях обуславливает цитотоксичность. На фоне высокой химиорезистентности глиомных клеток, все эти факторы драматически сказываются на результатах противоопухолевой терапии нейроонко-логических больных [1].

Нанобиотехнологические подходы — заключение активного вещества в нанокон-тейнеры, экранирование инертным полимером, связывание лекарства с наночастицами с последующим контролируемым высвобождением и пр. — позволяют существенно пролонгировать фармакокинетику активного вещества, увеличить его биодоступность и уменьшить системное токсическое действие [2, 3]. Однако, сами по себе эти технологии не позволяют достичь самого главного — активного и избирательного накопления самого наноконтейнера в патологическом очаге в головном мозге. Такое накопление возможно только при наличии на поверхности наноконтейнера вектора — молекулы, обеспечивающей селективное и прочное взаимодействие с клеткой-мишенью. Перспективными кандидатами на роль вектора в настоящий момент являются высокоаффинные моноклональные или рекомбинантные антитела к поверхностным маркёрам клеток в патологическом очаге, в частности, в очаге низко дифференцированной глиальной опухоли [4, 5, 6].

Наиболее актуальной зоной для адресной доставки лекарств при высокоинвазив-ных глиальных опухолях, своеобразным фронтом, на котором происходит «сражение», является периферия опухоли и перитуморальная зона со стороны нормальной нервной ткани. Именно в этой области происходит активная инвазия глиомных клеток. Инвазив-ные тяжи, глубоко проникающие в перивазальные и периневральные пространства нормальной нервной ткани невозможно удалить хирургическим путем. Мобилизованные

10

глиомные клетки, находящиеся в стадии GO также не чувствительны к радиотерапии и химиотерапии [6].

Перитуморальная зона со стороны интактной ткани окружена мощным валом из реактивных астроцитов, положительных по основному астроглиальному маркеру: glial fibrillar acidic protein, GFAP. Моноклональные антитела к этому белку способны накапливаться в перитуморальной зоне, там, где гибнет наибольшее количество реактивных астроцитов и высвобождается антиген-мишень [7].

Как реактивные астроциты, так и наиболее интенсивно мигрирующие клетки глиомы позитивны по коннексину 43 (Сх43) [8]. Это интегральный мембранный белок, образующий гексамеры — коннексоны в результате димеризации которых формируются межклеточные щелевые контакты (gap-junctions). Сх43 в виде гемиканалов и/или сформировавшихся щелевых контактов участвует в регуляции как межклеточной адгезии, так и в процессах поддержания ионного и водного гомеостаза, обмена внутриклеточными мес-сенджерами, модулирующими пролиферацию, дифференцировку, миграцию, апоптоз и др. [9]. Показано, что определенную роль в активной миграции Сх43-позитивных глиом-ных клеток в перитуморальную зону могут играть гетерологические щелевые контакты между ними и GFАР-позитивными астроцитами [10]. Помимо того, что Сх43-положительные клетки Сб-глиомы обладают более высокой способностью к миграции, чем Сх43 негативные, они более устойчивы к оксидативному стрессу и различным другим повреждающим факторам [11, 12]. Таким образом, Сх43 представляется перспективной мишенью как для ингибирования опухолевой инвазии, так и для адресной доставки лекарств в перитуморальную зону.

Среди белков, специфичных для церебрального эндотелия особого внимания заслуживает цереброспецифический анионный транспортер (BSAT1, ОАТР14) [13, 14]. BSAT1 является представителем широко распространенного семейства транспортеров органических анионов ОАТР, локализуется на люминальной мембране эндотелиоцитов, осуществляя АТФ-зависимый транспорт тироксина в головной мозг. Высокая специфичность BSAT1 по отношению к микрососудам нервной ткани делает его очень интересной мишенью для адресной доставки диагностических и лекарственных препаратов в церебральные капилляры.

Патологические (в особенности — опухолевые) микрососуды характеризуются повышенной экспрессией сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и его рецептора VEGFR1, а также весьма активным VEGF-зависимым ангиогенезом [15]. Эффективность применения антител к VEGF подтверждена клиническим опытом (в 2003 FDA

был одобрен к клиническому применению препарат Avastin, являющийся гуманизированным антителом к VEGF). Крайне актуальным представляется вопрос применения водорастворимого рецептора VEGFR1 в качестве "ловушки" VEGF [16, 17] и антител к нему для адресной доставки в YEGF-позитивные неопластические эндотелиоциты [18].

Выбор наноконтейнеров для создания адресного препарата на сегодняшний день довольно широк и зависит от природы транспортируемого вещества и особенностей органа-мишени. Наиболее изученными и единственными, дошедшими до стадии клинического применения наноконтейнерами для доставки цитостатических препаратов и генетического материала через гистогематические барьеры на сегодняшний день являются липосомы [1]. Это везикулярные структуры, состоящие из униламеллярных или мультиламеллярных ли-пидных бислоев, окружающих внутренние водные компартменты. Главное достоинство липосом — возможность загрузки как гидрофильными веществами (включая высокомолекулярные белки и ДНК), так и липофильными, нерастворимыми в воде. Второе важное достоинство липосом — биосовместимость, обусловленная возможностью слияния ли-пидного бислоя с клеточными мембранами и высвобождения содержимого липосом в цитоплазму, минуя эндосомальный аппарат [19]. В качестве наноконтейнера для доставки гидрофильных соединений в опухоли недавно были предложены наногели [20, 21]. Это наноконтейнеры, синтезируемые из блок-сополимеров полиэтиленгликоля (PEG) с биосовместимым полианионом, например, с полиметакриловой кислотой (РМА). В присутствии двухвалентных катионов (например, Са ), связывающих группы СОО в молекулах

РМА, блок-сополимеры PEG-b-PMA образуют блок-иономерные комплексы, в результате чего формируется ядро наноконтейнера, состоящее из РМА-Са2+ и оболочка из PEG. Регулируя с помощью перекрёстно-сшивающих агентов плотность и сжимаемость ядра, можно менять ёмкость и другие физико-химические показатели наногелей. Основное преимущество наногелей по сравнению с липосомами — очень высокая ёмкость загрузки гидрофильными веществами. Кроме того, изменяя свойства ионофорного ядра, возможно управлять внутренним объёмом наногелей в зависимости от ионной силы, рН и других физико-химических показателей окружающей среды, что, в свою очередь, создаёт предпосылки для разработки систем с контролируемым высвобождением лекарства [20].

И липосомы, и наногели имеют очень широкие возможности по модификации их поверхностей как инертными полимерами (ПЭГ и др.), пролонгирующими фармакокине-тику и делающими их незаметными для клеток РЭС (так называемые stealth-липосомы), так и всевозможными векторными молекулами, включая моноклональные антитела.

Резюмируя современное состояние вопроса, можно заключить, что актуальным и очень востребованным в нейрофармакологии является создание адресных наноконтейнер-ных препаратов на основе моноклональных антител к белкам-мишеням, способным обеспечить активную доставку в очаг патологии в головном мозге.

Цель работы

Изучить мембранные белки-мишени, ассоциированные с клетками нервной ткани и глиальных опухолей, и разработать наноконтейнерные системы адресной доставки диагностических и лекарственных препаратов в мозг на основе моноклональных антител к ним.

Задачи

1. Провести поиск нативных белков-мишеней в мембранных фракциях и солюбилизиро-ванных препаратах трансмембранных белков эндотелиоцитов головного мозга крысы.

2. Получить рекомбинантные внеклеточные фрагменты Сх43, BSAT1, VEGFR1, VEGF и охарактеризовать их физико-химические и биологические свойства.

3. Провести иммуноцитохимический анализ исследуемых белков-мишеней, оценить их клеточную и субклеточную локализацию, уровень экспрессии в клетках глиом и нормальных клетках нервной ткани.

4. Исследовать векторные свойства моноклональных антител к рекомбинантным внеклеточным фрагментам Сх43, В SAT и антител к AMVB1 и VEGF в экспериментах in vitro и in vivo.

5. Изучить биологическую активность водорастворимого внеклеточного фрагмента VEGFRl(sFltl) in vitro и in vivo, сравнить эффективность антиангиогенной терапии с помощью VEGFRl(sFltl) и моноклональных антител к VEGF.

6. Изучить биологическую активность моноклональных антител к внеклеточному фрагменту Сх43 в отношении функций щелевых контактов астроцитов и оценить перспективы применения антител к Сх43 в терапии низкодифференцированных глиом.

7. Разработать векторную наноконтейнерную систему для доставки диагностических агентов и визуализации перитуморальной зоны экспериментальной высоко инвазив-ной глиомы на основе stealth-липосом и антител к внеклеточным фрагментам исследуемых белков.

8. Разработать систему направленного транспорта противоопухолевых препаратов в очаг и перитуморальную зону экспериментальной глиомы С6 на основе иммунолипосо-мальных контейнерных систем.

Научная новизна

Впервые с помощью соответствующих моноклоиальных антител идентифицирован и охарактеризован по параметрам тканевой специфичности и субклеточной локализации антиген аблюминальной поверхности эндотелиоцитов AMVB1. Впервые получены моноклональные антитела к внеклеточным фрагментам Сх43 и BSAT1 и с их помощью охарактеризованы иммунохимические свойства, тканевая и клеточная специфичность этих белков.

Впервые показан эффект инактивации функций щелевых контактов с помощью моноклоиальных антител к Сх43.

Впервые показана визуализация Сх43 - и GFAP -позитивных клеток перитуморально-го астроглиального вала после внутривенного введения антител к Сх43 и GFAP. Впервые разработана Dil- и Gd-DTPA-содержащая иммунолипосомальная система для адресной доставки диагностических и лекарственных препаратов в перитуморальную зону глиобластомы.

Впервые показана противоопухолевая эффективность моноклоиальных антител к ре-комбинантному внеклеточному фрагменту Е2 Сх43 в отношении экспериментальной низкодифференцированной глиомы.

Впервые показана возможность адресной терапии низкодифференцированных глиом 101/8 и С6 крысы с помощью наногелей, векторизованных антителами к Сх43, BSAT1 и VEGF.

Положения, выносимые на защиту

Нормальный гематоэнцефалический барьер непроницаем для иммуноглобулинов G введенных в кровоток. Опухолевая неоваскуляризация приводит к дедифференциров-ке барьерного эндотелия и критическому повышению проницаемости для высокомолекулярных соединений.

Цереброспецифический анионный транспортёр BSAT1, белок щелевых контактов Сх43 являются перспективными мишенями для адресной доставки наноконтейнерных препаратов с помощью специфических антител.

Моноклональные антитела к Сх43 ингибируют функции щелевых контактов в экспериментах на культурах глиомных клеток и астроцитов.

Антиангиогенная терапия низкодифференцированной глиомы с помощью MAb VEGF и sFltl показывает обнадеживающие результаты в экспериментах in vitro, однако не подтверждается в экспериментах in vivo.

Моноклональные антитела к Сх43 ингибируют развитие низкодифференцированной глиальной опухоли и могут быть положены в основу создания нового биотерапевтического средства лечения мультиформной глиобластомы

Иммунолипосомальные системы на основе ПЭГилированных липосом с ковалентно пришитыми к концам ПЭГ моноклональными антителами к Сх43 и VEGF могут применяться для адресной доставки диагностических и лекарственных препаратов в зону инвазии низкодифференцированной внутрикраниальной глиомы. Полиэлектролитные наногели, синтезированные из блок-сополимеров PEG-b-PMA и векторизованные моноклональными антителами к Сх43 и VEGF представляют перспективный вариант разработки адресной терапии глиобластомы и могут быть рекомендованы для доклинической апробации.

Автор выражает глубокую признательность академику-секретарю отделения медико-биологических наук РАМН Владимиру Павловичу Чехонину за неоценимый вклад в данную работу и пристальное внимание, уделённое её выполнению и завершению. Автор искренне благодарит сотрудников лаборатории иммунохимии ГНЦССП им. В.П. Сербского: Гаухар Маратовну Юсубалиеву, Ольгу Ивановну Турину, Надежду Филипповну Гринен-ко, Наталью Владимировну Нуколову, Андрея Вячеславовича Макарова, Клавдию Пав-

ловну Ионову, [Илью Васильевича Викторова|, Ирину Петровну Лазаренко, Карину Шами-льевну Кардашову, сотрудников кафедры и отдела Медицинских нанобиотехнологий РГМУ им. Н.И. Пирогова: Анну Владимировну Леопольд, Сергея Александровича Шеина, Максима Артёмовича Абакумова, Илью Леонидовича Губского, Филиппа Александровича Кошкина, Ирину Ивановну Шепелёву, коллектив кафедры неврологии Астраханской медицинской академии (заведующий кафедрой д.м.н., профессор Владимир Викторович Белопасов), коллектив радиоизотопного блока (руководитель, д.х.н. Юрий Самойло-вич Скоблов) и группы мембранных биоэнергетических систем (руководитель д.х.н. Михаил Иванович Шахпаронов) Института биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, коллектив группы оптических исследований (руководитель Евгений Борисович Цитрин) Института биологии развития им. H.H. Кольцова РАН, старшего научного сотрудника Института белка РАН, к.х.н. Ивана Андреевича Кашпарова, ведущего научного сотрудника Института морфологии человека РАМН, к.б.н. Александра Сергеевича Халанского в соавторстве с которыми выполнены разделы этой работы.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Баклаушев, Владимир Павлович

выводы

1. Иммунизация мышей препаратом мембранной фракции эндотелиоцитов церебральных микрососудов позволила получить B-лимфоциты селезенки, способные при слиянии с клетками миеломы Sp2/0 образовывать гибридные клетки, продуцирующие моноклональные антитела к антигену аблюминальной мембраны эндотелиоцитов AMVB1, повышение содержания которого наблюдается в эндотелиоцитах микрососудов мозжечка и неопластических микрососудов глиомы крысы. Внутривенное введение полученных антител крысам с экспериментальной глиомой приводит к достоверному накоплению их в ткани опухоли (0,12% ± 0,02% i.d.).

2. Иммунизация мышей Balb/c рекомбинантным внеклеточным фрагментом 451 —

557 а.о. цереброспецифического анионного транспортера BSAT1 и последующее

применение гибридомной технологии позволили получить высокоаффинные мо-

8 1

ноклональные антитела к BS ATI (Kaff4,4 *10 М" ), которые при внутривенном введении крысам с глиомой С6 достоверно накапливаются в опухолевой ткани (0,26% ± 0,02% i.d).

3. Клонирование нуклеотидной последовательности внеклеточного фрагмента Е2 кон-нексина-43 крысы в плазмиды, содержащие нуклеотидные последовательности фрагментов РМСА4Ь АТФазы человека, позволило синтезировать в E.coli иммуно-генные рекомбинантные белки-слияния Cx43CBD и Cx43HPML. Иммунизация мышей Balb/c этими препаратами и последующее применение гибридомной технологии позволили получить высокоаффинные моноклональные антитела к Е2 Сх43 (Kaff 0,8*109 М"1), которые достоверно накапливаются в перитуморальной зоне при внутривенном введении крысам с экспериментальной глиомой С6 (0,27% ± 0,01 i.d). Взаимодействие антител с Е2 Сх43 4-х кратно ингибирует пассаж цитоплазматического красителя через щелевые контакты.

4. Рекомбинантный препарат внеклеточного фрагмента VEGFR1 (sFltl2-4) и моноклональные антитела к VEGF в концентрации 1 мкг/мл обладают способностью ингиби-ровать миграцию глиомных клеток в тесте восстановления монослоя клеток глиомы С6 на 37% и 97% соответственно (р<0,05). Терапия рекомбинантным функционально активным sFlt 12-4 и препаратом моноклональных антител к VEGF не приводит к достоверному увеличению выживания животных с экспериментальной глиомой Сб.

5. Моноклональные антитела ко второму внеклеточному фрагменту Е2 Сх43, внеклеточному фрагменту BSAT1 и полноразмерному VEGF164 визуализируют клетки-

мишени в очаге глиомы и в перитуморальной зоне при внутривенном введении и

277

применимы для адресной доставки диагностических и лекарственных препаратов с помощью ПЭГилированных иммунолипосом.

6. Терапия с помощью векторной наноконтейнерной системы на основе полиэлектролитных наногелей, загруженных цисплатином и связанных с ПЭГилированными антителами к внеклеточным фрагментам Сх43, В8АТ1 и полноразмерному УЕвЕ^ позволяет достоверно уменьшить скорость роста экспериментальных глиом 101/8 и С6 крысы и увеличить выживаемость животных более чем на 40% (р<0,05).

7. В экспериментах на крысах с глиомой С6 показано, что моноклональные антитела к Е2 Сх43 при внутривенном введении обладают достоверной противоопухолевой активностью, увеличивают выживаемость в 1,4 раза (р < 0,01) и способствуют полному регрессу опухоли с выздоровлением у 19,2% экспериментальных животных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Баклаушев, Владимир Павлович, 2014 год

Литература

1. ElBayoumi ТА, Torchilin VP. Tumor-targeted nanomedicines: enhanced antitumor efficacy in vivo of doxorubicin-loaded, long-circulating liposomes modified with cancer-specific monoclonal antibody. Clin Cancer Res. 2009 Mar 15;15(6):1973-80.

2. Torchilin VP. Targeted polymeric micelles for delivery of poorly soluble drugs. Cell Mol Life Sci 2004;61:2549-59.

3. Kim JO, Nukolova NV, Kabanov AV, and Bronich TK. Block ionomer complex micelles with cross linked cores for drug delivery. Polymer Science, Ser. A, 2009, Vol. 51, No. 6, pp. 708-718.

4. Pardridge WM, Kang YS, Buciak JL and Yang J (1995) Human insulin receptor monoclonal antibody undergoes high affinity binding to human brain capillaries in vitro and rapid transcytosis through the blood-brain barrier in vivo in the primate. Pharm Res 12:807-816.

5. Lee H.J., Engelhardt В., Lesley J., Bickel U., and W.D. Pardridge Targeting rat anti-mouse transferrin receptor monoclonal antibodies through blood-brain barrier in mouse J. Pharm. Exp. Ther. JPET 292:1048-1052, 2000 Vol. 292. No 3.

6. Чехонин В.П., Турина О.И., Дмитриева Т.Б. Моноклональные антитела к нейроспе-цифическим белкам. М. "Медицина", 2007., 344 с

7. Chekhonin VP, Baklaushev VP, Yusubalieva GM, Gurina OI. Targeted Transport of (125)I-Labeled Antibody to GFAP and AMVB1 in an Experimental Rat Model of C6 Glioma // J Neuroimmune Pharmacol. 2008 Sep 4.

8. Bates DC, Sin WC, Aftab Q, Naus CC. Connexin43 enhances glioma invasion by a mechanism involving the carboxy terminus. Glia. 2007 Nov 15;55(15): 1554-64.

9. Prochnow N, Dermietzel R. Connexons and cell adhesion: a romantic phase. Histochem Cell Biol. 2008 Jul; 130(l):71-7.

10. Oliveira R, Christov C, Guillamo JS, DeBouard S, Palfi S, Venance L, Tardy M and Peschanski M. Contribution of gap junctional communication between tumor cells and astroglia to the invasion of the brain parenchyma by human glioblastomas. BMC Cell Biology 2005, 6:7.

11. Lin J. H., Takano Т., Cotrina M. L. et al. Connexin 43 enhances the adhesivity and mediates the invasion of malignant glioma cells. // J Neurosci. — 2002. — Vol. 22(11). — P.4302-4311.

12. Giardina SF, Mikami M, Goubaeva F, Yang J. Connexin 43 confers resistance to hydrogen peroxide-mediated apoptosis. Biochem Biophys Res Commun. 2007, 362(3):747-52.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19,

20,

21,

22,

23,

24

25,

Li, J. Y., Boado, R. J., and Pardridge, W. M. (2001) Blood-brain barrier genomics. J.Cereb. Blood Flow Metab. 21,61—68

Sugiyama D, Kusuhara H, Taniguchi H. et al. Functional characterization of rat brain-specific organic anion transporter (Oatpl4) at the blood-brain barrier: high affinity transporter for thyroxine. J Biol Chem. 2003 Oct 31;278(44):43489-95.

Plate KH, Scholz A, Dumont DJ. Tumor angiogenesis and anti-angiogenic therapy in malignant gliomas revisited. Acta Neuropathol. 2012 Nov 11. [Epub ahead of print] Holash J, Davis S, Papadopoulos N, Croll SD, Ho L, Russell M,Boland P, Leidich R, Hylton D, Burova E, Ioffe E, Huang T, Radziejewski C, Bailey K, Fandl JP, Daly T, Wie-gand SJ, Yancopoulos GD, Rudge JS (2002) VEGF-Trap: A VEGF blocker with potent antitumor effects. Proc Natl Acad Sci USA 99:11393-11398.

Gomez-Manzano C, Holash J, Fueyo J, Xu J, Conrad CA, Aldape KD, de Groot JF, Bekele BN, Yung WK. VEGF Trap induces antiglioma effect at different stages of disease.Neuro Oncol. 2008 Dec;10(6):940-5. Epub 2008 Aug 14.

Ferrara N. (2004) Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress. Endocrine Reviews 25(4):581-611

Kamps J.A., Konig G.A., Velinova MJ et al. (2000). Uptake of long-circulating immu-noliposomes, directed against colon adenocarcinoma cells, by liver metastases of colon cancer. J. Drug Targeting. V. 8. P. 235-245.

Nukolova N.V., Oberoi H.S., Cohen S.M., KabanovA.V., Bronich T.K. Folate-decorated nanogels for targeted therapy of ovarian cancer. Biomaterials 32 (2011) 5417 — 5426 Nukolova NV, Yang Z, Kim JO, Kabanov AV, Bronich TK. Polyelectrolyte Nanogels Decorated with Monoclonal Antibody for Targeted Drug Delivery. React Funct Polym. 2011 Mar l;71(3):315-323.

Weiss N, Miller F, Cazaubon S, Couraud PO. The blood-brain barrier in brain homeostasis and neurological diseases. Biochim Biophys Acta. 2009 Apr;1788(4):842-57. Paolinelli R, Corada M, Orsenigo F, Dejana E. The molecular basis of the blood brain barrier differentiation and maintenance. Is it still a mystery? Pharmacol Res. 2011 Mar;63(3).T 65-71.

Kreuter J. Nanoparticulate systems for brain delivery of drugs. Adv Drug Deliv Rev. 2012 Sep 13. pii: SO 169-409X(l 2)00275-X. [Epub ahead of print].

Banks WA, Erickson MA. The blood-brain barrier and immune function and dysfunction. Neurobiol Dis. 2010 Jan;37(l):26-32.

26. Crone C. and Olesen S.P., Electrical resistance of brain microvascular endothelium. Brain Res., 241 49 — 55. 1982.

27. Rubin L.L., Hall D.E., Porter S. et al. A cell culture model of the blood-brain barrier. J.Cell Biol., 115, 1725 — 1735. 1991.

28. Ribeiro M. M. B., Castanho M. A. R. B., Serano I. In vitro blood-brain barrier models -lastest advantages and therapeutic applications in a chronological perspective.//Medical chemistry. - 2010. - 10. - P.263-271.

29. Yosef N, Xia RH, Ubogu EE. Development and characterization of a novel human in vitro blood-nerve barrier model using primary endoneurial endothelial cells. J Neuropathol Exp Neurol. 2010 Jan;69(l):82-97.

30. Joo F. Endothelial cells of the brain and other organ systems: some similarities and differences. Prog Neurobiol. 1996;48:255-273.

31. Sharom FJ. The P-glycoprotein multidrug transporter. Essays Biochem. 2011 Sep 7;50(l):161-78.

32. van Assema DM, Lubberink M, Boellaard R, Schuit RC, Windhorst AD, Scheltens P, Lammertsma AA, van Berckel BN. P-Glycoprotein Function at the Blood-Brain Barrier: Effects of Age and Gender. Mol Imaging Biol. 2012 Apr 3. [Epub ahead of print]

33. Krajcsi P, Jani M, Toth B, Erdo F, Kis E, Beery E, Sziraki I. Efflux transporters in the blood-brain interfaces—in vitro and in vivo methods and correlations. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2012 Apr;8(4):419-31.

34. Jodoin J, Demeule M, Fenart L. et al. P-glycoprotein in blood-brain barrier endothelial cells: interaction and oligomerization with caveolins. J Neurochem. 2003 Nov;87(4):1010-23.

35. Descamps L, Dehouck MP, Torpier G, Cecchelli R. Receptor-mediated transcytosis of transferrin through blood-brain barrier endothelial cells. Am J Physiol 1996 Apr;270(4 Pt 2):H1149-58.

36. Risau W, Hallmann R, Albrecht U, Henke-Fahle S (1986) Brain induces the expression of an early surface marker for blood-brain barrier specific endothelium. EMBO J 5:31793183

37. Pardridge W.M. Isolated brain capillaries: an in vivo model of blood-brain barrier. In: Introduction to the Blood-Brain Barrier. Methodology, biology and pathology. Edited by W.M. Pardridge. Camridge University Press. UK pp 49 — 61. 1998.

38. Seulberger,H., Unger,C.M. and Risau,W. (1992) HT7, neurothelin, basigin, gp42 and OX-47—many names for one developmentally regulated immunoglobulin-like surface glyco-

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45,

46,

47,

48

49

50

51

protein on blood-brain barrier endothelium, epithelial tissue barriers and neurons. Neuro-sci. Lett., 140, 93-97.

Lidinsky W.A. and Drewes L.R. Characterization of the blood-brain barrier: protein composition of the capillary endothelial cell membrane. J.Neurochem., Vol.41, No. 5, 1341 — 1348, 1983.

Schlosshauer B, Herzog KH. Neurothelin: an inducible cell surface glycoprotein of blood-brain barrier-specific endothelial cells and distinct neurons. J Cell Biol 1990 Apr;l 10(4): 1261-74

Krause D, Vatter B, Dermietzel R. Immunochemical and immunocytochemical characterization of a novel monoclonal antibody recognizing a 140 kDa protein in cerebral pericytes of the rat. Cell Tissue Res. 1988 Jun;252(3):543-55.

Sternberger NH, Sternberger LA. Blood-brain barrier protein recognized by monoclonal antibody. Proc Natl Acad Sei USA. 1987 Nov;84(22):8169-73.

Duijvestijn AM, van Goor H, Klatter F. et al.Antibodies defining rat endothelial cells: RECA-1, a pan-endothelial cell-specific monoclonal antibody. Lab Invest 1992 Apr;66(4):459-66.

Jefferies WA, Brandon MR, Hunt SV et al. Transferrin receptor on endothelium of brain capillaries. Nature 1984 Nov 8-14;312(5990): 162-3

The Blood-Brain Barrier and Its Microenvironment. (2005). Ed. by E. de Vries, and A.Prat. Taylor & Francis Group, N.Y.

Shusta EV, Boado RJ, Pardridge WM. Vascular proteomics and subtractive antibody expression cloning. Mol Cell Proteomics 2002; 1.1:75-82

Salcedo R., Resau J. H., Halverson D. et al. (2000) Differential expression and responsiveness of chemokine receptors (CXCR1-3) by human microvascular endothelial cells and umbilical vein endothelial cells. FASEB J. 14, 2055CE2064

St Croix, B., Rago, C., Velculescu, V. et al. (2000) Genes expressed in human tumor endothelium. Science 289, 1197—1202.

Kallmann B.-A., Wagner S., Hummel V. et al. Characteristic gene expression profile of primary human cerebral endothelial cells The FASEB Journal express article 10.1096/fj.01-0594f]e. Published online February 12, 2002.

Enerson BE, Drewes LR. The rat blood-brain barrier transcriptome.J Cereb Blood Flow Metab. 2006 Jul;26(7):959-73.

Agrawal SM, Yong VW. The many faces of EMMPRIN - roles in neuroinflammation. Bio-chim Biophys Acta. 2011 Feb;1812(2):213-9.

52. Liao C.G., Kong L.M., Song F., Xing J.L., Wang L.X., Sun Z.J., Tang H., Yao H., Zhang Y., Wang L., Wang Y., Yang X.M., Li Y., Chen Z.N Characterization of basigin isoforms and the inhibitory function of basigin-3 in human hepatocellular carcinoma proliferation and invasion. Mol. Cell. Biol. 31:2591-2604(2011).

53. Schreiner A., Ruonala M., Jakob V., Suthaus J., Boles E., Wouters F., Starzinski-Eowitz A. Junction protein shrew-1 influences cell invasion and interacts with invasion-promoting protein CD 147. Mol. Biol. Cell 18:1272-1281(2007)

54. Chu T, Chen X, Yu J, Xiao J, Fu Z. Extracellular matrix metalloproteinase inducer is a negative prognostic factor of pediatric medulloblastoma.Pathol Oncol Res. 2011 Sep; 17(3):705-11. Epub 2011 Mar 31.

55. Huet E, Gabison EE, Mourah S, Menashi S. Role of emmprin/CD147 in tissue remodeling. Connect Tissue Res. 2008;49(3): 175-9.

56. Pan Y, He B, Song G, Bao Q, Tang Z, Tian F, Wang S. CD147 silencing via RNA interference reduces tumor cell invasion, metastasis and increases chemosensitivity in pancreatic cancer cells.Oncol Rep. 2012 Jun;27(6):2003-9.

57. Miyauchi T, Masuzawa Y, Muramatsu T. The basigin group of the immunoglobulin super-family: complete conservation of a segment in and around transmembrane domains of human and mouse basigin and chicken HT7 antigen. J Biochem (Tokyo). 1991 Nov;110(5):770-4.

58. Schuster VL, Lu R, Kanai N. et al Cloning of the rabbit homologue of mouse 'basigin' and rat 'OX-47': kidney cell type-specific expression, and regulation in collecting duct cells. Biochim Biophys Acta. 1996 Mar 27; 1311(1): 13-9.

59. Kasinrerk W., Fiebiger,E., Stefanova,I., Baumruker,T., Knapp,W. and Stockinger,H. (1992) Human leukocyte activation antigen M6, a member of the Ig superfamily, is the species homologue of rat OX-47, mouse basigin and chicken HT7 molecule. J. Immunol., 149,847-854.

60. Biswas,C., Zhang,Y., DeCastro,R., Guo,H., Nakamura,T., Kataoka,H. and Nabeshima,K. (1995) The human tumour cell-derived collagenase stimulatory factor (renamed EMMPRIN) is a member of the immunoglobulin superfamily. Cancer Res., 55, 434-^439.

61. Guo H., Li R., Zucker S. and Toole B.P. EMMPRIN (CD147), an Inducer of Matrix Metalloproteinase Synthesis, Also Binds Interstitial Collagenase to the Tumor Cell Surface-Cancer Research 60, 888-891, February 15, 2000

62. Fan QW, Yuasa S, Kuno N. et al Expression of basigin, a member of the immunoglobulin superfamily, in the mouse central nervous system. Neurosci Res. 1998 Jan;30(l):53-63.

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

Schlosshauer B., Bauch,H. and Frank,R. (1995) Neurothelin: amino acid sequence, cell surface dynamics and actin colocalization. Eur. J. Cell Biol., 68, 159-166. Green N.M. (1991) Biological membranes. The semiotics of charge. Nature, 351, 349-350. Albrecht U, Seulberger H, Schwarz H, Risau W. Correlation of blood-brain barrier function and HT7 protein distribution in chick brain circumventricular organs. Brain Res. 1990 Dec 3;535(1):49-61.

Ochrietor JD, Moroz TP, van Ekeris L. et al. Retina-specific expression of 5A1 l/Basigin-2, a member of the immunoglobulin gene superfamily. Invest Ophthalmol Vis Sei. 2003 Sep;44(9):4086-96.

Staffier G, Szekeres A, Schutz GJ. et al. Selective inhibition of T cell activation via CD 147 through novel modulation of lipid rafts. J Immunol. 2003 Aug 15;171(4):1707-14. Kirk P., Wilson M.C., Heddle C. et al. CD147 is tightly associated with lactate transporters MCT1 and MCT4 and facilitates their cell surface expression The EMBO Journal, Vol. 19, No. 15 pp. 3896-3904,2000.

Halestrap AP, Wilson MC. The monocarboxylate transporter family—role and regulation. IUBMB Life. 2012 Feb;64(2):109-19.

Muramatsu T, Miyauchi T. Basigin (CD 147): a multifunctional transmembrane protein involved in reproduction, neural function, inflammation and tumor invasion. Histol Histo-pathol. 2003 Jul;18(3):981-7.

Igakura T, Kadomatsu K, Taguchi O. et al. Roles of basigin, a member of the immunoglobulin superfamily, in behavior as to an irritating odor, lymphocyte response, and blood-brain barrier. Biochem Biophys Res Commun. 1996 Jul 5;224(l):33-6. Philp NJ, Ochrietor JD, Rudoy C. et al. Loss of MCT1, MCT3, and MCT4 expression in the retinal pigment epithelium and neural retina of the 5A11/basigin-null mouse. Invest Ophthalmol Vis Sei. 2003 Mar;44(3): 1305-11.

Ochrietor JD, Moroz TP, Clamp MF. et al. Inactivation of the Basigin gene impairs normal retinal development and maturation. Vision Res. 2002 Feb;42(4):447-53. Papoutsi M., Kurz H., Schächtele C. et al. Induction of the blood-brain barrier marker neu-rothelin/HT7 in endothelial cells by a variety of tumors in chick embryos. // Histochem Cell Biol (2000) 113:105-113

Yokogami K, Okada Y, Goya T. et al. Sameshima T, Nabeshima K, Toole BP. et al. Expression of emmprin (CD 147), a cell surface inducer of matrix metalloproteinases, in normal human brain and gliomas. Int J Cancer. 2000 Oct l;88(l):21-7.

76. Chambers A. F., Matrisian L. M. Changing views of the role of matrix metalloproteinases in metastasis. J. Natl. Cancer Inst., 89: 1260-1270, 1997.

77. Shapiro S. D. Matrix metalloproteinase degradation of extracellular matrix: biological consequences. Curr. Opin. Cell Biol., 10: 602-608, 1998.

78. Sternberger NH, Sternberger LA, Kies MW, Shear CR. Cell surface endothelial proteins altered in experimental allergic encephalomyelitis. J Neuroimmunol. 1989 Feb;21(2-3):241-8.

79. Rosenstein J.M., Krum J.M., Sternberger L.A. et al. Immunocytochemical expression of the endothelial barrier antigen (EBA) during brain angiogenesis. Dev. Brain Res. 66, 47 -54.1992

80. Perdiki M., Farooque M., Holtz A. et al. Expression of endothelial barrier antigen immuno-reactivity in blood vessels following compression trauma to rat spinal cord. Temporal evolution and relation to the degree of the impact. // Acta. Neuropathol. (Berlin). — 1998. — Vol. 96, —P. 8-12.

81. Lawrenson JG, Ghabriel MN, Reid AR. et al. Distribution of a putative endothelial barrier antigen in the ocular and orbital tissues of the rat. Br J Ophthalmol 1995 May;79(5):462-6

82. Ghabriel MN, Lu JJ, Hermanis G, Zhu C, Setchell BP. Expression of a blood-brain barrier-specific antigen in the reproductive tract of the male rat. Reproduction 2002 Mar;123(3):389-97

83. Cassella JP, Lawrenson JG, Lawrence L, Firth JA. Differential distribution of an endothelial barrier antigen between the pial and cortical microvessels of the rat. Brain Res 1997 Jan 9;744(2):335-8

84. Lawrenson JG, Ghabriel MN, Reid AR. et al. Differential expression of an endothelial barrier antigen between the CNS and the PNS. J Anat 1995 Feb; 186 ( Pt 1):217-21

85. Saubame'a B., Cochois-Gue'gan V, Cisternino S, and Scherrmann J-M. Heterogeneity in the rat brain vasculature revealed by quantitative confocal analysis of endothelial barrier antigen and P-glycoprotein expression Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2012)32,81-92

86. Ibiwoye MO, Sibbons PD, Howard CV, van Velzen D. Immunocytochemical study of a vascular barrier antigen in the developing rat brain. J Comp Pathol 1994 Jul;l 1 l(l):43-53

87. Park J.W., Kim H.J, Song GS, Han H.S., Blood-Brain Barrier Experiments with Clinical Magnetic Resonance Imaging and an Immunohistochemical Study J Korean Neurosurg Soc 47:203-209, 2010

88. Zhu C, Ghabriel MN, Blumbergs PC., et al. Clostridium perfringens prototoxin-induced alteration of endothelial barrier antigen (EBA) immunoreactivity at the blood-brain barrier (BBB). Exp Neurol. 2001 May;169(l):72-82.

89. Lin B, Ginsberg MD. Quantitative assessment of the normal cerebral microvasculature by endothelial barrier antigen (EBA) immunohistochemistry: application to focal cerebral ischemia. Brain Res 2000 May 26;865(2):237-44.

90. Ghabriel M.N., Zhu C., Hermanis G., Allt G. Immunological targeting of the endothelial barrier antigen (EBA) in vivo leads to opening of the blood-brain barrier. Brain Res. 878, 127— 135. 2000.

91. Ghabriel M. N., Zhu C., Leigh C. Electron microscope study of blood-brain barrier opening induced by immunological targeting of the endothelial barrier antigen. Brain Res. 934, 140 - 151. 2002.

92. Ghabriel MN, Lu JJ, Tadros R, Hermanis G. A narrow time-window for access to the brain by exogenous protein after immunological targeting of a blood-brain barrier antigen. Journal of Comparative Pathology 2004; 131(l):52-60.

93. Kunz J, Krause D, Gehrmann J, Dermietzel R. Changes in the expression pattern of blood-brain barrier-associated pericytic aminopeptidase N (pAP N) in the course of acute experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neuroimmunol. 1995 Jun;59(l-2):41-55.

94. Parton RG. Caveolae—from ultrastructure to molecular mechanisms. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003 Feb;4(2): 162-7.

95. Schlegel A, Lisanti MP. The caveolin triad: caveolae biogenesis, cholesterol trafficking, and signal transduction. // Cytokine Growth Factor Rev. 2001 Mar; 12(1):41-51.

96. Virgintino D., Robertson M. Erred Expression of caveolin-1 in human brain microvessels Neurosci. Vol. 115, No. 1. pp.145 — 152. 2002.

97. Wyse BD, Prior IA, Qian H, et al. Caveolin interacts with the angiotensin II type 1 receptor during exocytic transport but not at the plasma membrane.J Biol Chem. 2003 Jun 27;278(26):23738-46. Epub 2003 Apr 13.

98. Okamoto T., Schlegel A., Scherer P. E., and Lisanti M. P. Caveolins, a family of scaffolding proteins for organizing "preassembled signaling complexes" at the plasma membrane. J. Biol Chem, Vol. 273, Issue 10, 5419-5422, March 6, 1998

99. Rothberg KG, Heuser JE, Donzell WC, et al. Caveolin, a protein component of caveolae membrane coats. // Cell. 1992 Feb 21;68(4):673-82.

100. Lahtinen U, Honsho M, Parton RG et al. Involvement of caveolin-2 in caveolar biogenesis in MDCK cells. FEBS Lett. 2003 Mar 13;538(l-3):85-8.

101. Mcintosh D. P., Tan X-Y., Oh P., and Schnitzer J. E. Targeting endothelium and its dynamic caveolae for tissue-specific transcytosis in vivo: A pathway to overcome cell barriers to drug and gene delivery. PNAS, Feb. 19, 2002, vol. 99, no. 4 pp. 1996 — 2001.

102. Demuth T, Berens ME (2004) Molecular mechanisms of glioma cell migration and invasion. JNeurooncol 70:217-228.

103. Virgintino D, Robertson D, Errede M. et al. Expression of P-glycoprotein in human cerebral cortex microvessels. J Histochem Cytochem. 2002 Dec;50(12):1671-6.

104. Dzenko KA, Andjelkovic AV, Kuziel WA, Pachter JS. The chemokine receptor CCR2 mediates the binding and internalization of monocyte chemoattractant protein-1 along brain microvessels. J Neurosci. 2001 Dec 1;21(23):9214-23.

105. Gottschall PE, Barone FC. Important role for endothelial calveolin-1 in focal cerebral ischemia-induced blood-brain barrier injury. J Neurochem. 2012 Jan;120(l):4-6.

106. Gu Y, Zheng G, Xu M, Li Y, Chen X, Zhu W, Tong Y, Chung SK, Liu KJ, Shen J. Caveo-lin-1 regulates nitric oxide-mediated matrix metalloproteinases activity and blood-brain barrier permeability in focal cerebral ischemia and reperfusion injury. J Neurochem. 2012 Jan;120(l):147-56.

107. Liu J, Jin X, Liu KJ, Liu W. Matrix metalloproteinase-2-mediated occludin degradation and caveolin-1-mediated claudin-5 redistribution contribute to blood-brain barrier damage in early ischemic stroke stage. J Neurosci. 2012 Feb 29;32(9):3044-57.

108. Moos T, Morgan EH. Restricted transport of anti-transferrin receptor antibody (0X26) through the blood-brain barrier in the rat. J Neurochem. 2001 Oct;79(l):l 19-29.

109. Giometto B, Bozza F, Argentiero V. et al. Transferrin receptors in rat central nervous system. An immunocytochemical study. J Neurol Sci. 1990 Aug;98(l):81-90.

110. Jefferies WA, Brandon MR, Williams AF, Hunt SV. Analysis of lymphopoietic stem cells with a monoclonal antibody to the rat transferrin receptor. Immunology. 1985 Feb;54(2):333-41.

111. Huwyler J, Pardridge WM. Examination of blood-brain barrier transferrin receptor by con-focal fluorescent microscopy of unfixed isolated rat brain capillaries. J Neurochem 1998 Feb;70(2):883-6.

112. Friden PM, Olson TS, Obar R. et al. Characterization, receptor mapping and blood-brain barrier transcytosis of antibodies to the human transferrin receptor. J Pharmacol Exp Ther 1996 Sep;278(3): 1491-8.

113. Rothenberger S, Food MR, Gabathuler R. et al. Coincident expression and distribution of melanotransferrin and transferrin receptor in human brain capillary endothelium. Brain Res 1996 Mar 11;712(1):117-21.

114. Neuwelt E, Abbott NJ, Abrey L et al (2008) Strategies to advance translational research into brain barriers. Lancet Neurol 7:84-96

115. Loscher W, Potschka H (2005) Role of drug efflux transporters in the brain for drug disposition and treatment of brain diseases. Prog. Neurobiol 76:22-76.

116. Lawrenson JG, Reid AR, Finn TM, Orte C, Allt G. Cerebral and pial microvessels: differential expression of gamma-glutamyl transpeptidase and alkaline phosphatase. Anat Em-bryol (Berl) 1999 Jan;199(l):29-34.

117. Budi Santoso AW, Bär T. Postnatal development of gamma-GT activity in rat brain microvessels corresponds to capillary growth and differentiation. Int J Dev Neurosci 1986 4:503-11

118. Hemmings SJ, Storey KB. Brain gamma-glutamyltranspeptidase: characteristics, development and thyroid hormone dependency of the enzyme in isolated microvessels and neuronal/glial cell plasma membranes. Mol Cell Biochem. 1999 Dec;202(l-2):119-30.

119. Wolff JE, Belloni-Olivi L, Bressler JP, Goldstein GW. Gamma-glutamyl transpeptidase activity in brain microvessels exhibits regional heterogeneity. J Neurochem. 1992 Mar;58(3):909-15.

120. Zhang HF, Ong WY, Leong SK, Laperche Y. Species differences in the localisation of gamma-glutamyl transpeptidase immunopositive cells at the blood-brain interface. J Hirnforsch 1997;38(3):323-30.

121. Yamaguchi T, Takei N, Araki K. et al. Molecular characterization of a novel gamma-glutamyl transpeptidase homologue found in rat brain. J Biochem (Tokyo). 2000 Jul; 128(1): 101-6.

122. Schäfer C, Fels C, Brücke M, Holzhausen HJ, Bahn H, Wellman M, Visvikis A, Fischer P, Rainov NG. Gamma-glutamyl transferase expression in higher-grade astrocytic glioma. Acta Oncol. 2001;40(4):529-35.

123. Mares V, Stremenovä J, Lisa V, Kozäkovä H, Marek J, Syrücek M, Soula O, Sedo A. Compartment- and malignance-dependent up-regulation of y-glutamyltranspeptidase and dipetidylpeptidase-IV activity in human brain gliomas. Histol Histopathol. 2012 Jul;27(7):931-40.

124. Farrell CL, Pardridge WM. Blood-brain barrier glucose transporter is asymmetrically distributed on brain capillary endothelial lumenal and ablumenal membranes: an electron microscopic immunogold study. Proc Natl Acad Sci USA. 1991 Jul l;88(13):5779-83.

125. Lee WJ, Peterson DR, Sukowski EJ, Hawkins RA. Glucose transport by isolated plasma membranes of the bovine blood-brain barrier. Am J Physiol. 1997 May;272(5 Pt 1):C1552-7.

126. Maher F, Vannucci S J, Simpson IA. Glucose transporter proteins in brain. FASEB J. 1994;8:1003-1011.

127. Simpson I. A., Vannucci S. J., DeJosephi M. R. and Hawkinsi R. A. Glucose Transporter Asymmetries in the Bovine Blood-Brain Barrier // J. Biol. Chem., Vol. 276, No. 16, pp. 12725-12729, 2001.

128. Leino RL, Gerhart DZ, van Bueren AM, McCall AL, Drewes LR. Ultrastructural localization of GLUT 1 and GLUT 3 glucose transporters in rat brain. J Neurosci Res. 1997 Sep l;49(5):617-26.

129. Virgintino D, Robertson D, Monaghan P. et al. Glucose transporter GLUT1 in human brain microvessels revealed by ultrastructural immunocytochemistry. J Submicrosc Cytol Pathol. 1997 Jul;29(3):365-70.

130. Pardridge WM, Boado RJ, Farrell CR. Brain-type glucose transporter (GLUT1) is selectively localized to the blood-brain barrier. Studies with quantitative western blotting and in situ hybridization. J Biol Chem 1990 Oct 15;265(29): 18035-40.

131. Vannucci S.J., Seaman L.B., Brucklacher R.M. and Vannucci R.C. Glucose transport in developing rat brain: Glucose transporter proteins, rate constants and cerebral glucose utilization. Mol.Cell.Biochem., 140, 177 — 84. 1994.

132. Dermietzel R, Krause D, Kremer M, Wang C, Stevenson B. Pattern of glucose transporter (Glut 1) expression in embryonic brains is related to maturation of blood-brain barrier tightness. Dev Dyn 1992 Feb; 193(2): 152-63.

133. Gerhart DZ, Broderius MA, Borson ND and LR Drewes. Neurons and microvessels express the brain glucose transporter protein GLUT3 Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol 89, 733-737, 1992

134. del Zoppo G.J. and Mabuchi T. Cerebral microvessel response to focal ischemia J. Cereb. Blood Flow Metab. Vol.23 8. 879 — 894. 2003.

135. Guo X, Geng M, Du G. Glucose transporter 1, distribution in the brain and in neural disorders: its relationship with transport of neuroactive drugs through the blood-brain barrier. Biochem Genet. 2005 Apr;43(3-4): 175-87.

136. Harik SI, Roessmann U. The erythrocyte-type glucose transporter in blood vessels of primary and metastatic brain tumors. Ann Neurol. 1991 May;29(5):487-91.

137. Duelli R, Enerson BE, Gerhart DZ, Drewes LR. Expression of large amino acid transporter LAT1 in rat brain endothelium. J Cereb Blood Flow Metab. 2000 Nov;20(l l):1557-62.

138. Svoboda M, Riha J, Wlcek K, Jaeger W, Thalhammer T. Organic anion transporting polypeptides (OATPs): regulation of expression and function. Curr Drug Metab. 2011 Feb;12(2):139-53.

139. Suzuki T, Onogawa T, Asano N. et al. Identification and characterization of novel rat and human gonad-specific organic anion transporters. Mol Endocrinol. 2003 Jul; 17(7): 120315.

140. Kusuhara H., Sekine T., Utsunomiya-Tate N. et al. Molecular cloning and characterization of a new multispecific organic anion transporter from rat brain. J. Biol.Chem. Vol. 274, No. 19, Issue of May 7, pp. 13675-13680, 1999

141. Nishio T, Adachi h, Nakagomi R, Tokui T, Sato E, Tanamoto M, Fujiwara K, Okabe M, Onogawa T, Suzuki T, Nakai D, Shiiba K, Suzuki M, Ohtani H, Kondo Y, Unno M, Ito S, Iinuma K, Nunoki K, Matsuno S and Abe T (2000) Biochem. Biophys. Res. Commun. 275,831-838

142. Noe B, Hagenbuch B, Stieger B and Meier PJ Isolation of a multispecific organic anion and cardiac glycoside transporter from rat brain (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 10346-10350

143. Sugiyama D, Kusuhara H, Shitara Y. et al. Characterization of the efflux transport of 17beta-estradiol-D-17beta-glucuronide from the brain across the blood-brain barrier. (2001) J. Pharmacol. Exp. Ther. 298, 316-322.

144. Gao B, Hagenbuch B, Kullak-Ublick GA, Benke D Aguzzi A and Meier PJ (2000) J. Pharmacol. Exp. Ther. 294, 73-79

145. Pizzagalli F, Hagenbuch B, Stieger B, Klenk U, Folkers G and Meier PJ (2002) Identification of a novel human organic anion transporting polypeptide as a high affinity thyroxine transporter. Mol. Endocrinol. 16(10), 2283-2296.

146. Adachi H, Suzuki T, Abe M. et al. Molecular characterization of human and rat organic anion transporter OATP-D. Am J Physiol Renal Physiol 285: F1188-F1197, 2003.

147. Froberg M.K., Gerhart D.Z., Enerson B.E. et al. Expression of monocarboxylate transporter MCT1 in normal and neoplastic human CNS tissues. Neuroreport. 2001 Mar 26;12(4):761-5.

148. Gerhart DZ, Enerson BE, Zhdankina OY, Leino RL, Drewes LR.Expression of the mono-carboxylate transporter MCT2 by rat brain glia. Glia. 1998 Mar;22(3):272-81.

149. Leino RL, Gerhart DZ, Drewes LR. Monocarboxylate transporter (MCT1) abundance in brains of suckling and adult rats: a quantitative electron microscopic immunogold study. Brain Res Dev Brain Res. 1999 Mar 12;113(l-2):47-54.

150. Huber O, Brunner A, Maier P, Kaufmann R, Couraud PO, Cremer C, Fricker G. Localization Microscopy (SPDM) Reveals Clustered Formations of P-Glycoprotein in a Human Blood-Brain Barrier Model. PLoS One. 2012;7(9):e44776. Epub 2012 Sep 12.

151. Orlowski S, Martin S, Escargueil A (2006) P-glycoprotein and 'lipid rafts': some ambiguous mutual relationships (floating on them, building them or meeting them by chance?). Cell Mol Life Sci 63: 1038-1059.

152. Batrakova EV, Kabanov AV. Pluronic block copolymers: evolution of drug delivery concept from inert nanocarriers to biological response modifiers. J Control Release. 2008 Sep 10;130(2):98-106.

153. Schinkel A.H., Smit J.J., van Tellingen O. et al. Disruption of the mouse mdrla P-glycoprotein gene leads to a deficiency in the blood-brain barrier and to increased sensitivity to drugs. Cell. 1994;77:491-502.

154. Miller DS Regulation of P-glycoprotein and other ABC drug transporters at the blood-brain barrier. (2010)Trends in pharmacological sciences 31: 246-254.

155. Juliano R.L. and Ling V. A surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster ovary cell mutants. Biochim. Biophys. Acta. 455, 152 — 162. 1976.

156. Cordon-Cardo C., O'Brien J.P., Casals D. et al. Multidrug-resistance gene (P-glycoprotein) is expressed by endothelial cells at blood-braim barrier sites. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 86, 695 —8. 1989.

157. Seetharaman S, Barrand MA, Maskell L, Scheper RJ. Multidrug resistance-related transport proteins in isolated human brain microvessels and in cells cultured from these isolates. J Neurochem. 1998 Mar;70(3):l 151-9.

158. Sawada T, Kato Y, Sakayori N, Takekawa Y, Kobayashi M. Expression of the multidrug-resistance P-glycoprotein (Pgp, MDR-1) by endothelial cells of the neovasculature in central nervous system tumors. Brain Tumor Pathol 1999;16(l):23-7

159. Huwyler J, Cerletti A, Fricker G, Eberle AN, Drewe J. By-passing of P-glycoprotein using immunoliposomes. J Drug Target 2002 Feb;10(l):73-9

160,

161

162,

163

164,

165,

166

167,

168

169

170,

171

172,

173,

174

Mima T, Toyonaga S, Mori K, Taniguchi T, Ogawa Y. Early decrease of P-glycoprotein in the endothelium of the rat brain capillaries after moderate dose of irradiation. Neurol Res 1999 Mar;21(2):209-15

Yu D. and Turner JR Stimulus-induced reorganization of tight junction structure: the role of membrane traffic. Biochim Biophys Acta. 2008 March; 1778(3): 709-716. Aijaz S., Balda M.S., and Matter K. Tight Junctions: Molecular Architecture and Function. International Review of Cytology, Vol. 248, pp. 261 — 298, 2006

Kachar, B., and Reese, T. S. (1982). Evidence for the lipidic nature of tight junction strands. Nature 296, 464-466.

Staehelin LA. Further observations on the fine structure of freeze-cleaved tight junctions. J Cell Sci. 1973 Nov;13(3):763-86.

Bazzoni, G., and Dejana, E. (2004). Endothelial cell-to-cell junctions: Molecular organization and role in vascular homeostasis. Physiol. Rev. 84, 869-901.

Vorbrodt AW, Dobrogowska DH. Molecular anatomy of intercellular junctions in brain endothelial and epithelial barriers: electron microscopist's view. Brain Res Brain Res Rev. 2003 Jun;42(3):221-42.

Nico B, Quondamatteo F, Herken R. et al. Developmental expression of ZO-1 antigen in the mouse blood-brain barrier. Brain Res Dev Brain Res 1999 May 14; 114(2): 161-9. Yoshizumi M, Hsieh CM, Zhou F, Tsai JC, Patterson C, Perrella MA, Lee ME. The ATF site mediates downregulation of the cyclin A gene during contact inhibition in vascular endothelial cells. Mol Cell Biol. 1995;15:3266-3272.

Bednarczyk J, Lukasiuk K. Tight junctions in neurological diseases. Acta Neurobiol Exp (Wars). 2011;71(4):393-408.

Matter, K., and Balda, M. S. (2003). Signalling to and from tight junctions. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 4, 225-236.

Kohler, K., and Zahraoui, A. (2005). Tight junction: A co - ordinator of cell signalling and membrane traffcking. Biol. Cell 97, 659-665.

Ivanov AI, Nusrat A, Parkos CA. Endocytosis of epithelial apical junctional proteins by a clathrinmediated pathway into a unique storage compartment. Mol Biol Cell 2004; 15:176188.

Feldman, G. J., Mullin, J. M., and Ryan, M. P. (2005). Occludin: Structure, function and regulation. Adv. Drug Deliv. Rev. 57, 883-917.

Furuse M, Hirase T, Itoh M et al. Occludin: a novel integral membrane protein localizing at tight junctions. 1993, J Cell Biol 123: 1777-1788.

175. Nusrat, A., Brown, G. T., Tom, J., Drake, A., Bui, T. T., Quan, C., and Mrsny, R. J. (2005). Multiple protein interactions involving proposed extracellular loop domains of the tight junction protein occludin. Mol. Biol. Cell 16, 1725-1734.

176. Mankertz, J., Waller, J. S., Hillenbrand, B., Tavalali, S., Florian, P., Schoneberg, T., Fromm, M., and Schulzke, J. D. (2002). Gene expression of the tight junction protein occludin includes differential splicing and alternative promoter usage. Biochem. Biophys. Res. Commun. 298, 657-666.

177. Yu, A. L., McCarthy, K. M., Francis, S. A., McCormack, J. M., Lai, J., Rogers, R. A., Lynch, R. D., and Schneeberger, E. E. (2005). Knock down of occludin expression leads to diverse phenotypic alterations in epithelial cells. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 288, CI 231-C1241.

178. Saitou M, Fujimoto K, Doi Y, Itoh M, Fujimoto T, Furuse M, Takano H, Noda T, and Tsu-kita S. Occludin-deficient embryonic stem cells can differentiate into polarized epithelial cells bearing tight junctions. J Cell Biol 141: 397-408, 1998.

179. Furuse, M., Fujita, K., Hiiragi, T., Fujimoto, K., and Tsukita, S. (1998). Claudin-1 and -2: Novel integral membrane proteins localizing at tight junctions with no sequence similarity to occludin. J. Cell Biol. 141, 1539-1550.

180. Wu, V.M., Schulte, J., Hirschi, A., Tepass, U., and Beitel, G. J. (2004). Sinuous is a Dro-sophila claudin required for septate junction organization and epithelial tube size control. J. Cell Biol. 164,313-323.

181. Morita, K, Sasaki H, Furuse M, and Tsukita S. Endothelial claudin: claudin-5/TMVCF constitutes tight junction strands in endothelial cells. J Cell Biol 147: 185-194,1999.

182. Sonoda, N, Furuse M, Sasaki H, Yonemura S, Katahira J, Horiguchi Y, and Tsukita S. Clostridium perfringens enterotoxin fragment removes specific claudins from tight junction strands: evidence for direct involvement of claudins in tight junction barrier. J Cell Biol 147: 195-204, 1999.

183. Simon, DB, Lu Y, Choate KA, Velazquez H, Al-Sabban E, Praga M, Casari G, Bettinelli A, Colussi G, Rodriguez-Soriano J, McCredie D, Milford D, Sanjad S, and Lifton RP. Paracellin-1, a renal tight junction protein required for paracellular Mg2+ resorption. Science 285: 103-106, 1999.

184. D'Souza, T., Agarwal, R., and Morin, P. J. (2005). Phosphorylation of claudin - 3 at threonine 192 by cAMP - dependent protein kinase regulates tight junction barrier function in ovarian cancer cells. J. Biol. Chem. 280, 26233-26240.

185. Wilson, F. H., Disse - Nicodeme, S., Choate, K. A. et al. (2001). Human hypertension caused by mutations in WNK kinases. Science 293, 1107-1112.

186. Kahle, K. T., Macgregor, G. G., Wilson, F. H. et al. (2004).Paracellular CI - permeability is regulated by WNK4 kinase: Insight into normal physiology and hypertension. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 14877-14.882.

187. Van Itallie, C. M., Fanning, A. S., and Anderson, J. M. (2003). Reversal of charge selectivity in cation or anion-selective epithelial lines by expression of different claudins. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 285, F1078-F1084.

188. Morita, K, Sasaki H, Fujimoto K, Furuse M, and Tsukita S. Claudin-11/OSP-based tight junctions of myelin sheaths in brain and Sertoli cells in testis. J Cell Biol 145: 579-588, 1999.

189. Gow, A, Southwood CM, Li JS, Pariali M, Riordan GP, Brodie SE, Danias J, Bronstein JM, Kachar B, and Lazzarini RA. CNS myelin and Sertoli cell tight junction strands are absent in Osp/claudin-11 null mice. Cell 99: 649-659, 1999

190. Bazzoni, G. (2003). The JAM family of junctional adhesion molecules. Curr. Opin. Cell Biol. 15, 525-530.

191. Raschperger, E., Engstrom, U., Pettersson, R. F., and Fuxe, J. (2004). CLMP, a novel member of the CTX family and a new component of epithelial tight junctions. J. Biol. Chem. 279, 796-804.

192. Wegmann, F., Ebnet, K., Du Pasquier, L., Vestweber, D., and Butz, S. (2004). Endothelial adhesion molecule ESAM binds directly to the multidomain adaptor MAGI - 1 and recruits it to cell contacts. Exp. Cell Res. 300, 121-133.

193. Ebnet, K., Schulz, C. U., Meyer Zu Brickwedde, M. K„ Pendl, G. G., and Vestweber, D. (2000). Junctional adhesion molecule interacts with the PDZ domain - containing proteins AF - 6 and ZO - 1. J. Biol. Chem. 275, 27979-27988.

194. Schneeberger, E. E., and Lynch, R. D. (2004). The tight junction: A multifunctional complex. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 286, C1213-C1228.

195. Britt, D. E., Yang, D. F., Yang, D. Q., Flanagan, D., Callanan, H., Lim, Y. P., Lin, S. H., and Hixson, D. C. (2004). Identification of a novel protein, LYRIC, localized to tight junctions of polarized epithelial cells. Exp. Cell Res. 300, 134-148.

196. Nishimura, M., Kakizaki, M., Ono, Y. et al. (2002). JEAP, a novel component of tight junctions in exocrine cells. J. Biol. Chem. 277, 5583-5587.

197. Stevenson, B. R., Siliciano, J. D., Mooseker, M. S., and Goodenough, D. A. (1986). Identification of ZO - 1: A high molecular weight polypeptide associated with the tight junction (zonula occludens) in a variety of epithelia. J. Cell Biol. 103, 755-766.

198. Kausalya, P. J., Phua, D. C., and Hunziker, W. (2004). Association of ARVCF with zonula occludens (ZO) - 1 and ZO - 2: Binding to PDZ - domain proteins and cell - cell adhesion regulate plasma membrane and nuclear localization of ARVCF. Mol. Biol. Cell 15, 55035515.

199. Li, X., Olson, C., Lu, S., Kamasawa, N., Yasumura, T., Rash, J. E., and Nagy, J. I. (2004). Neuronal connexin36 association with zonula occludens - 1 protein (ZO - 1) in mouse brain and interaction with the first PDZ domain of ZO - 1. Eur. J. Neurosci. 19, 21322146.

200. Penes, M. C., Li, X., and Nagy, J. I. (2005). Expression of zonula occludens - 1 (ZO - 1) and the transcription factor ZO - 1 - associated nucleic acid - binding protein (ZONAB) -MsY3 in glial cells and colocalization at oligodendrocyte and astrocyte gap junctions in mouse brain. Eur. J. Neurosci. 22, 404-418.

201. Bolton S J, Anthony DC, Perry VH. Loss of the tight junction proteins occludin and zonula occludens-1 from cerebral vascular endothelium during neutrophil-induced blood-brain barrier breakdown in vivo. Neuroscience. 1998 Oct;86(4): 1245-57.

202. Kar R, Batra N, Riquelme MA, Jiang JX. Biological role of connexin intercellular channels and hemichannels. Arch Biochem Biophys. 2012 Aug 1;524(1):2-15.

203. Chandrasekhar A, Bera AK. Hemichannels: permeants and their effect on development, physiology and death. Cell Biochem Funct. 2012 Mar;30(2):89-100.

204. Decrock E, De Vuyst E, Vinken M, Van Moorhem M, Vranckx K, Wang N, Van Laeken L, De Bock M, D'Herde K, Lai CP, Rogiers V, Evans WH, Naus CC, Leybaert L. Connexin 43 hemichannels contribute to the propagation of apoptotic cell death in a rat C6 glioma cell model. Cell Death Differ. 2009 Jan;16(l):151-63.

205. Hervé JC, Derangeon M. Gap-junction-mediated cell-to-cell communication. Cell Tissue Res. 2012 Sep 1. [Epub ahead of print]

206. Bennett MV, Garré JM, Orellana JA, Bukauskas FF, Nedergaard M, Sâez JC. Connexin and pannexin hemichannels in inflammatory responses of glia and neurons. Brain Res. 2012 Sep 10. doi: 10.1016/j.brainres.2012.08.042. [Epub ahead of print]

207. Cina C, Maass K, Theis M, Willecke K, Bechberger JF, Naus CC. Involvement of the cytoplasmic C-terminal domain of connexin43 in neuronal migration. J Neurosci. 2009 Feb 18;29(7):2009-21.

208. Wiencken-Barger AE, Djukic B, Casper KB, McCarthy KD. A role for Connexin43 during neurodevelopment. Glia. 2007 May;55(7):675-86.

209. Errede M, Benagiano V, Girolamo F et al. Differential expression of connexin43 in foetal, adult and tumour-associated human brain endothelial cells. Histochem J. 2002 Jun-Jul;34(6-7):265-71.

210. Huang RP, Hossain MZ, Sehgal A, Boynton AL. Reduced connexin43 expression in highgrade human brain glioma cells J Surg Oncol. 1999 Jan;70(l):21-4.

211. Soroceanu L, Manning TJ Jr, Sontheimer H. Reduced expression of connexin-43 and functional gap junction coupling in human gliomas. Glia. 2001; 33(2): 107-17.

212. Huang R, Lin Y, Wang CC, Gano J. et al. Connexin 43 suppresses human glioblastoma cell growth by down-regulation of monocyte chemotactic protein 1, as discovered using protein array technology. // Cancer Res. 2002. — 62(10):2806-12.

213. Fu CT, Bechberger JF, Ozog MA, Perbal B, and CC Naus. CCN3 (NOV) interacts with connexin43 in c6 glioma cells. Possible mechanism of connexin-mediated growth suppression. J. Biol. Chem., Vol. 279. — 35. — 36943-36950, 2004

214. Sin WC, Bechberger JF, Rushlow WJ, Naus CC. Dose-dependent differential upregulation of CCN1/Cyr61 and CCN3/NOV by the gap junction protein Connexin43 in glioma cells. J Cell Biochem. 2008., Vol. 15; 103(6): 1772-82.

215. Chekhonin VP, Baklaushev VP, Yusubalieva GM, Pavlov KA, Ukhova OV, Gurina OI Modeling and immunohistochemical analysis of C6 glioma in vivo // Bull Exp Biol Med. 2007 Apr;143(4):501-9.

216. Namiki A., Brogi E., Kearney M. et al. Hypoxia induces vascular endothelial growth factor in cultured human endothelial cells. J.Biol.Chem. 270: 31189 — 31195. 1995

217. Suarez S., Ballmer-Hofer K. VEGF transiently disrupts gap junctional communication in endothelial cells. J.Cell Sci. 114: 1229 — 1235. 2001.

218. Zhang Z.G., Zhang L., Jiang Q. et al. VEGF enhances angiogenesis and promotes blood-brain leakage in the ischemic brain. J. clin. invest. 106: 829 — 838. 2000.

219. Rosenberg G.A. Matrix metalloproteinases in neuroinflammation. GLIA 39: 279 — 291. 2002.

220. Aschner J.L., Lum H., Fletcher P.W., Malik A.B. Bradykinin- and thrombin-induced increases in endothelial permeability occur independently of phospholipase C but require protein kinase C activation. J. Cell Physiol. 173: 387 — 396. 1997.

221. Greenwood J, Amos CL, Walters CE et al. Intracellular domain of brain endothelial intercellular adhesion molecule-1 is essential for T lymphocyte-mediated signaling and migration. J Immunol. 2003 Aug 15;171(4):2099-108.

222. Omari KI, Dorovini-Zis K. CD40 expressed by human brain endothelial cells regulates CD4+ T cell adhesion to endothelium J. Neuroimmunol. 134 166 — 178. 2003.

223. Omari KI, Dorovini-Zis K. Expression and function of lymphocyte function associated an-tigen-3 (LFA-3) at the blood-brain barrier. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 1999 Feb;45(l):25-35.

224. Dietrich JB. The adhesion molecule ICAM-1 and its regulation in relation with the blood-brain barrier. J Neuroimmunol 2002 Jul; 128(1-2):58-68.

225. Williams KC, Zhao RW, Ueno K, Hickey WF. PECAM-1 (CD31) expression in the central nervous system and its role in experimental allergic encephalomyelitis in the rat. J Neuro-sci Res. 1996 Sep 15;45(6):747-57.

226. Lossinsky AS, Wisniewski HM. Immunoultrastructural expression of ICAM-1 and PECAM-1 occurs prior to structural maturity of the murine blood-brain barrier. Dev Neu-rosci. 1998;20(6):518-24.

227. Lefranc F, Rynkowski M, DeWitte O, Kiss R. Present and potential future adjuvant issues in high-grade astrocytic glioma treatment Adv Tech Stand Neurosurg. 2009;34:3-35.

228. Zalutsky M. R. Current status of therapy of solid tumors: Brain tumor therapy // J. Nucl. Med. —2005, —Vol. 46 (Suppl.). — P. 151S-156S.

229. Chang C. H., Sharkey R. M., Rossi E. A., et al. Molecular advances in pretargeting radio-immunotherapy with bispecific antibodies. // Mol. Cancer Ther. — 2002. — Vol. 1. — P. 553-563.

230. Gold P., Freedman S. O. Demonstration of tumor specific antigens in human colonic carcinoma by immunological tolerance and absorption techniques. // J. Exp. Med. — 1965. — Vol. 121, —P. 439 —462.

231. Abelev G. I., Perova S. D., Khramkova N. I., Postnikova Z. A., Irlin I. S. Embryonal serum alpha- globulin and its synthesis by transplantable mouse hepatomas. // Biokhimiia. — 1963. — Vol. 28. — P. 625-634.

232. Parsons T. F., Pierce J. G. Biologically active covalently cross-linked glycoprotein hormones and the effects of modification of the COOH-terminal region of their alpha subu-nits. // J. Biol. Chem. — 1979. — Vol. 254. — P. 6010-6015.

233. Köhler G., Milstein C. - Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. - Nature -1975 - V. 256 - P. 495-497.

234. Kaminski M. S., Zelenetz A. D., Press O. W., et al. Pivotal study of iodine-131 tosi-tumomab for chemotherapy-refractory low-grade or transformed low-grade B-cell non-Hodgkin's lymphomas. // J. Clin. Oncol. — 2001. — Vol. 19. — P. 3918-3928.

235. Barbet J., Peltier P., Bardet S., et al. Radioimmunodetection of medullary thyroid carcinoma using indium-Ill bivalent hapten and anti-CEA x anti-DTPA-indium bispecific antibody.// J. Nucl. Med. — 1998,— Vol. 39. — P. 1172-1178.

236. Larson S. M., Carrasquillo J. A., Krohn K. A. et al. Localization of 1311-labeled p97-specific Fab fragments in human melanoma as a basis for radiotherapy. // J. Clin. Invest. — 1983. — Vol. 72. — P. 2101-14.

237. Epenetos A. A, Nimmon C. C., Arklie J. et al. Detection of human cancer in an animal model using radio-labelled tumour-associated monoclonal antibodies. // Br. J. Cancer. — 1982, —Vol 46, —P. 1-8.

238. Kosmas C., Kalofonos H. P., Hird V., Epenetos A. A. Monoclonal antibody targeting of ovarian carcinoma. // Oncology. — 1998. — Vol. 55. — P. 435-446.

239. Brady L. W., Miyamoto C., Woo D. V., et al. Malignant astrocytomas treated with iodine-125 labeled monoclonal antibody 425 against epidermal growth factor receptor: A phase II trial. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1992. — Vol. 22. — P. 225-230.

240. Kumar S., Huber J., Pena L. A. et al. Characterization of functional nerve growth factor-receptors in a CNS glial cell line: Monoclonal antibody 217c recognizes the nerve growth factor-receptor on C6 glioma cells. // J. Neurosci. Res. — 1990.— Vol. 27. — P. 408-417.

241. Trojan J. Cloix J.-F. Ardourel M.-Y. Insulin-like growth factor type I biology and targeting in malignant gliomas // Neuroscience. — 2007. — Vol. 145. — P. 795-811.

242. Moosmayer D., Berndorff D., Chang C. H. Bispecific antibody pretargeting of tumor neo-vasculature for improved systemic radio-therapy of solid tumors. // Clin. Cancer Res. — 2006. — Vol. 12. — P. 5587-5595.

243. Spaeth N., Wyss M. T., Pahnke J. Radioimmunotherapy targeting the extra domain B of fibronectin in C6 rat gliomas: A preliminary study about the therapeutic efficacy of iodine-131-labeled SIP(L19). // Nucl. Med. Biol. — 2006. —Vol. 33.—P. 661—666.

244. Akabani G., Reardon D. A., Coleman R. E. et al. Dosimetry and radiographic analysis of 1311-labeled antitenascin 81c6 murine monoclonal antibody in newly diagnosed patients with malignant gliomas: A phase II study. // J. Nucl. Med. — 2005. — Vol. 46. — P.1042-1051.

245. Sampson J. H., Akabani G., Friedman A. H. et al. Comparison of intratumoral bolus injection and convection-enhanced delivery of radiolabeled antitenascin monoclonal antibodies. //Neurosurg. Focus. — 2006. — Vol. 20. — P. El4.

246. Zalutsky M. R., Moseley R. P., Coakham H. B. et al. Pharmacokinetics and tumor localisation of 1311-labeled anti-tenascin monoclonal antibody 81C6 in patients with gliomas and other intracranial malignancies. // Cancer Res. — 1989. — Vol. 49. — P. 2807-2813.

247. Shapiro W. R., Carpenter S. P., Roberts K., Shan J.S. 131I-chTNT-l/B mAb: Tumour necrosis therapy for malignant astrocytic glioma. // Expert. Opin. Biol. Ther. — 2006. — Vol. 6.-539-545.

248. Davies A. G., Richardson R. B., Bourne S. P. et al. Immunolocalisation of human brain tumors. — In: Bleehen N. M. (Ed.) Tumors of the brain. — Berlin: Springer, 1989. pp. 83 — 99.

249. Cohen S. N., Chang A. C., Boyer H. W., Helling R. B. Construction of biologically functional bacterial plasmids in vitro. // Proc Natl Acad Sci USA. 1973 Nov;70(l 1):3240-3244.

250. Goldenberg D. M., Sharkey R. M., Paganelli G., Barbet J., Chatal J.-F. Antibody pretarget-ing advances cancer radioimmunodetection and radioimmunotherapy. // J. Clin. Oncol. — 2006. — Vol. 24. — P. 824—834.

251. Fietz T, Thiel E. Antibody therapy in non-Hodgkin's lymphoma: the role of rituximab, 90Y-ibritumomab tiuxetan, and alemtuzumab // Recent Results Cancer Res — 2007. — Vol. 176, —P. 153-163.

252. Fenton C, Perry CM Gemtuzumab ozogamicin: a review of its use in acute myeloid leukaemia // BioDrugs. — 2006. — Vol. 20 — P. 137- 139.

253. DeNardo GL. Concepts in radioimmunotherapy and immunotherapy: Radioimmunotherapy from a Lym-1 perspective. // Semin Oncol. — 2005. — Vol. 32. — P. 27-35.

254. Gutheil J. C., Campbell T. N., Pierce P. R. et al. Targeted antiangiogenic therapy for cancer using Vitaxin: a humanized monoclonal antibody to the integrin avP3. // Clinical Cancer Research Vol. 2000 6, 3056-3061.

255. Baselga J, Carbonell X, Castalleda-Soto NJ et al. Phase II study of efficacy, safety, and pharmacokinetics of trastuzumab monotherapy administered on a 3-weekly schedule. J Clin Oncol 2005; 23: 2162-2171.

256. Wu G., Barth R. F., Yang W. et al. Targeted delivery of methotrexate to epidermal growth factor receptor-positive brain tumors by means of cetuximab (IMC-C225) dendrimer bio-conjugates. // Mol. Cancer Ther. — 2006. — Vol. 5. — P. 52-9.

257. Shih T, Lindley C. Bevacizumab: an angiogenesis inhibitor for the treatment of solid malignancies. Clin Ther. 2006 Nov;28(l 1): 1779-802.

258. Sharkey R. M., Goldenberg D. M: Perspectives on cancer therapy with radiolabeled monoclonal antibodies. // J. Nucl. Med. — 2005. — Vol. 46. — P. 115S-127S.

259. Dassand C. R., Choong P. F.M. Targeting of small molecule anticancer drugs to the tumour and its vasculature using cationic liposomes: lessons from gene therapy. // Cancer Cell International 2006, 6:17.

260. Simberg D., Duza T., Park J. H. et al. Biomimetic amplification of nanoparticle homing to tumors. // Proc. Natl. Acad.Sci. USA. — 2007. — Vol. 104. - No. 3. — P. 932-936.

261. Hino T., Yokota T., Ito Sh. In vivo delivery of small interfering RNA targeting brain capillary endothelial cells // Biochemical and Biophysical Research Communications 340 (2006)263-267

262. Resnicoff M., Sell C., Rubini M., et al. Rat glioblastoma cells expressing an antisense RNA to the insulin-like growth factor-1 (IGF-1) receptor are nontumorigenic and induce regression of wild-type tumors. // Cancer Res. — 1994. — Vol. 54. —P. 2218-2222.

263. Batchelor TT, Sorensen AG, Di Tomaso E, et al. AZD2171, a pan-VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor, normalizes tumor vasculature and alleviates edema in glioblastoma patients. Cancer Cell 2007; 11:83-95.

264. Brandsma D., van den Bent M.J. Molecular targeted therapies and chemotherapy in malignant gliomas. // Curr Opin Oncol. — 2007. 19:598-605.

265. Narayana A. et al. Antiangiogenic therapy using bevacizumab in recurrent high-grade glioma: impact on local control and patient survival. J. Neurosurg. 2009; 110(1): 173—180.

266. Nghiemphu P.L. et al. Bevacizumab and chemotherapy for recurrent glioblastoma: a single-institution experience. Neurology 2009; 72(14): 1217—1222.

267. Norden A.D., Drappatz J., Wen P.Y. Antiangiogenic therapies for high-grade glioma. Nat. Rev. Neurol. 2009; 5(11):610-620.

268. Day E. D., Lassiter S., Woodhall B., Mahaley J. L., Mahaley M. S. The localisation of ra-dioantibodies in human brain tumors. I. Preliminary exploration. // Cancer Res. — 1965.

— Vol. 25, —P. 773-778.

269. Goldenberg D. M., Deland F., Kim E. et al. Use of radiolabeled antibodies to carcinoem-bryonic antigen for the detection and localisation of diverse cancers by external pho-toscanning. //N. Engl. J. Med. — 1978. — Vol. 298. — P. 1384 - 1388.

270. Belitsky P., Ghose T., Aquino J. et al. Radionuclide imaging of metastases from renal-cell carcinoma by 1311-labelled antitumor antibody. // Radiology. — 1978. — Vol. 126. — P. 515-517.

271. Goldenberg D. M., Kim E. E., Deland F. H. et al. Human chorionic gonadotropin radioan-tibodies in the radioimmunodetection of cancer and for disclosure of occult metastases. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. — 1981. — Vol. 78. — P. 7784 - 7758.

272. Paganelli G., Bartolomei M., Grana C. et al. Radioimmunotherapy of brain tumor. // Neurol. Res. — 2006. — Vol. 28. — P. 518-522.

273. Reardan D. T., Meares C. F., Goodwin D. A., et al. Antibodies against metal chelates. // Nature. — 1985, —Vol. 316, —P. 265-268.

274. Goodwin D. A., Meares C. F., McCall M. J. et al. Pre-targeted immunoscintigraphy of murine tumors with indium-111-labeled bifunctional haptens. // J. Nucl. Med. — 1988. — Vol. 29. — P. 226-234.

275. Goodwin D. A., Meares C. F. Advances in pretargeting biotechnology. // Biotechnol. Adv.

— 2001, —Vol. 19, —P. 435-450.

276. Rossi E. A., Sharkey R. M., McBride W. et al. Development of new multivalent-bispecific agents for pretargeting tumor localization and therapy. // Clin. Cancer. Res. — 2003. — Vol. 9, —P. 3886s-3896s.

277. Huhalov A., Chester K. A., Engineered single chain antibody fragments for radioimmunotherapy. // Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. — 2004. — Vol. 48. — P. 279-288.

278. Rossi E. A., Chang C.-H., Losman M. J., et al. Pretargeting of CEA-expressing cancer with a trivalent fusion protein produced in myeloma cells. // Clin. Cancer. Res. — 2005. — Vol. 11, —P. 7122s-7129s.

279. Mamot C., Drummond D. C., Greiser U. et al. Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-targeted Immunoliposomes mediate specific and efficient drug delivery to EGFR- and EG-FRvIII-overexpressing tumor cells. // Cancer Res. — 2003. — Vol. 63. — P. 3154-3161.

280. Yarden Y. The EGFR family and its ligands in human cancer signaling mechanisms and therapeutic opportunities. // Eur J Cancer. — 2001. — Vol. 37.(Suppl. 4). — P. S3-8.

281.

282.

283.

284.

285,

286,

287,

288

289

290

291

292

293

Stambolic V, Suzuki A, De la Pompa JL, et al. Negative regulation of PKB/Akt-dependent cell survival by the tumor suppressor PTEN. // Cell 1998; 95:29-39. Wang SI, Puc J, Li J, et al. Somatic mutations of PTEN in glioblastoma multiforme. // Cancer Res 1997; 57:4183^186.

Lu D., Zhang H., Koo H. et al. A fully human recombinant IgG-like bispecific antibody to both the epidermal growth factor receptor and the insulin-like growth factor receptor for enhanced antitumor activity. // J. Biol. Chem. — 2005. — Vol. 280, No. 20, pp. 1966519672.

Plate KH, Breier G, Weich HA, et al. Vascular endothelial growth factor is a potential tumour angiogenesis factor in human gliomas in vivo. Nature 1992; 359:845-848. Petrova TV, Makinen T, Alitalo K. Signaling via vascular endothelial growth factor receptors. Exp Cell Res 1999; 253:117-130.

Cabebe E., Wakelee H. Role of anti-angiogenesis agents in treating NSCLC: focus on bevacizumab and VEGFR tyrosine kinase inhibitors. // Curr Treat Options Oncol. 2007. — Vol. 8(1).—P. 15-27.

Scott LJ. Bevacizumab: in first-line treatment of metastatic breast cancer Drugs. 2007;67(12): 1793-9.

Lucio-Eterovic A.K., Piao Y., de Groot J.F. Mediators of glioblastoma resistance and invasion during antivascular endothelial growth factor therapy. Clin. Cancer Res. 2009; 15(14):4589—4599.

Bergers G, Hanahan D. Modes of resistance to anti-angiogenic therapy. Nat Rev Cancer. 2008 Aug;8(8):592-603.

Sakariassen P.O., Prestegarden L., Wang J. et al. Angiogenesis-independent tumor growth mediated by stem-like cancer cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006; 103(44): 16466 -16471.

Bikfalvi A, Moenner M, Javerzat S, North S, Hagedorn M. Inhibition of angiogenesis and the angiogenesis/invasion shift. Biochem Soc Trans. 2011 Dec;39(6): 1560-4. Ding H., Roncari L., Shannon P. et al. Astrocyte-specific expression of activated p21-ras results in malignant astrocytoma formation in a transgenic mouse model of human gliomas. // Cancer Res, — 2001. — Vol. 61. — P. 3826- 3836.

Bellacosa A., Kumar C. C., Di Cristofano A., Testa J. R. Activation of AKT kinases in cancer: implications for therapeutic targeting. // Adv Cancer Res. — 2005. — Vol. 94. — P. 29-86.

294. Sanson M., Laigle-Donadey F., Benouaich-Amiel A. Molecular changes in brain tumors: prognostic and therapeutic impact. // Curr. Opin. Oncol. — 2006. — Vol. 18. — P. 623630.

295. Jiang K., Coppola D., Crespo N. C. et al. The phosphoinositide 3-OH kinase/AKT2 pathway as a critical target for farnesyltransferase inhibitor-induced apoptosis. // Mol Cell Biol.

— 2000. — Vol. 20. — P. 139- 148.

296. Mizoguchi M., Nutt C. L., Mohapatra G., Louis D. N. Genetic alterations of phosphoinositide 3-kinase subunit genes in human glioblastomas. // Brain Pathol. — 2004. — Vol. 14.

— P. 372- 377.

297. Clark S. S., Zhong L., Filiaut D. et al. Anti-leukemia effect of perillyl alcohol in Bcr/Abl-transformed cells indirectly inhibits signaling through Mek in Ras- and Raf-independent fashion. // Clin. Cancer Res. — 2003. — Vol. 9. — P. 4494- 4504.

298. Karp J. E., Kaufmann S. H., Adjei A. A. et al. Current status of clinical trials of farnesyltransferase inhibitors. // Curr. Opin. Oncol. — 2001. — Vol. 3. — P. 470 - 476.

299. Rempel S. A., Rosenblum M. L., Mikkelsen T. et al. Cathepsin B expression and localization in glioma progression and invasion. // Cancer Res. — 1994. — Vol. 54. — P. 60276031.

300. Sameni M., Dosescu J., Sloane B.F. Imaging proteolysis by living human glioma cells. // Biol. Chem. — 2001,— Vol. 382. — P. 785-788.

301. Grobben B., De Deyn P .P., Siegers H. Rat C6 glioma as experimental model system for the study of glioblastoma growth and invasion. // Cell Tissue Res. - 2002,- Vol. 310. - P. 257-270.

302. Akabani G., McLendon R. E., Bigner D. D., Zalutsky M. R. Vascular targeted endoradio-therapy of tumors using alpha-particle-emitting compounds: Theoretical analysis. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2002. — Vol. 4 — P. 1259 -1275.

303. Zalutsky M. R. , Pozzi O. R. Radioimmunotherapy with alpha-particle emitting radionuclides. // Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. — 2004. — Vol. 48. — P. 289-296.

304. Bigner D. D., Brown M. T., Friedman A. H. et al. Iodine-131-labeled antitenascin monoclonal antibody 81C6 treatment of patients with recurrent malignant gliomas: Phase I trial results. // J. Clin. Oncol. — 1998. — Vol. 16. — P. 2202-2212.

305. Cokgor I., Akabani G., Kuan C.-T., et al. Phase I trial results of iodine-131-labeled antitenascin monoclonal antibody 81C6 treatment of patients with newly diagnosed malignant gliomas. // J. Clin. Oncol. — 2000. —Vol.18 — P. 3862-3872.

306. Reardon D. A., Akabani G., Coleman R. E., et al. Phase II trial of murine 1311-labeled an-titenascin monoclonal antibody 81C6 administered into surgically created resection cavities of patients with newly diagnosed malignant gliomas. // J. Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 20. —P. 1389-1397.

307. Reardon D. A., Akabani G., Quinn J. A. et al. Novel human IgG2b/murine chimeric antite-nascin monoclonal antibody construct radiolabeled with 1311 and administered into the surgically created resection cavity of patients with malignant glioma: Phase I trial results. // J. Nucl. Med. — 2006. — Vol. 47. — P. 912-918.

308. Goetz C., Riva P., Poepperl G., et al. Locoregional radioimmunotherapy in selected patients with malignant glioma: Experiences, side effects and survival times. // J. Neuroon-col. — 2003. — Vol. 62. — P. 321-328.

309. Sorial J.-C, Fayettel J., Armand J.-P. Molecular targeting: Targeting angiogenesis in solid tumors. // Ann. Oncol. — 2004. — Vol. 15 (Supplement 4). — P. iv223-iv227.

310. Reddy G. R., Bhojani M. S., McConville P. et al. Vascular targeted nanoparticles for imaging and treatment of brain tumors. // Clin. Cancer. Res. — 2006. — Vol. 12. — P. 66776686.

311. Hnasko R., Frank P. G., Ben-Jonathan N., Lisanti M. P. PV-1 is negatively regulated by VEGF in the lung of caveolin-1, but not caveolin-2, null mice. // Cell Cycle. — 2006. — Vol. 17, —P. 2012-2020.

312. Hallmann R, Mayer DN, Berg EL, Broermann R, Butcher EC. Novel mouse endothelial cell surface marker is suppressed during differentiation of the blood brain barrier. Dev Dyn. 1995;202:325-332.

313. Carson-Walter E. B., Hampton J., Shue E. et al. Plasmalemmal vesicle associated protein-1 is a novel marker implicated in brain tumor angiogenesis. // Clin. Cancer. Res. — 2005. — Vol. 11. — P. 7643—7650.

314. Leenstra S, Troost D, Das PK, Claessen N, Becker AE, Bosch DA. Endothelial cell marker PAL-E reactivity in brain tumor, developing brain, and brain disease. Cancer. 1993 Nov 15;72(10):3061-7.

315. Schlingemann RO, Hofman P, Vrensen GF, Blaauwgeers HG. Increased expression of endothelial antigen PAL-E in human diabetic retinopathy correlates with microvascular leakage. Diabetologia 1999 May;42(5):596-602

316. Wolburg, H., Lippoldt, A. Tight junctions of the blood-brain barrier: Development, composition and regulation. // Vase. Pharmacol. — 2002. — Vol. 38. — P. 323-337.

317

318

319

320

321

322

323

324

325

326

327

328

329

Brooks, P. C., Clark, R. A., and Cheresh, D. A.. Requirement of vascular integrin avp3 for angiogenesis. Science (Washington DC), 264:569-571, 1994.

Cai W, Chen X. Anti-angiogenic cancer therapy based on integrin alphavbeta3 antagonism. // Anticancer Agents Med Chem. 2006. — Vol. 6(5). — P. 407-428. McNeel D. G., Eickhoff J., Lee F.T. et al. Phase I trial of a monoclonal antibody specific for avB3 Integrin (MEDI-522) in patients with advanced malignancies, including an assessment of effect on tumor perfusion Clinical Cancer Research. 2005. — Vol. 11. — P. 7851-7860.

Alam MI, Beg S, Samad A, Baboota S, Kohli K, Ali J, Ahuja A, Akbar M.Eur (2010) Strategy for effective brain drug delivery. J Pharm Sci. Aug 11;40(5):385-403. Brasnjevic I, Steinbusch HW, Schmitz C, Martinez-Martinez P. (2009) Delivery of peptide and protein drugs over the blood-brain barrier. Prog Neurobiol. Apr; 8 7(4): 212-51. Maeda H, Wu J, Sawa T, Matsumura Y, Hori K. Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromolecular therapeutics: a review. J Control Release 2000;65:271-84. Noguchi Y, Wu J, Duncan R, Strohalm J, Ulbrich K, Akaike T, Maeda H. Early phase tumor accumulation of macromolecules: a great difference in clearance rate between tumor and normal tissues. Jpn J Cancer Res. 1998 Mar;89(3):307-14.

Peer D, Karp JM, Hong S, Farokhzad OC, Margalit R, Langer R: Nanocarriers as an emerging platform for cancer therapy. Nat. Nanotechnol. 2(12), 751-760 (2007). Zhang X, Yang H., Gu K, Chen J., Rui M, Jiang G-L. In vitro and in vivo study of a nanoliposomal cisplatin as a radiosensitizer. International Journal of Nanomedicine, 2011:6 437^144.

Charesta G., Paquettea B., Fortinb D., Mathieub D. and Léon Sanchea. Concomitant treatment of F98 glioma cells with new liposomal platinum compounds and ionizing radiation. J Neurooncol. 2010 April ; 97(2): 187-193.

Dong Xiaowei, and Mumpe RJ. Nanomedicinal Strategies to Treat Multidrug-Resistant Tumors: Nano-based Drug Delivery Systems for Cancer. Nanomedicine. 2010;5(4):597-615.

Zhigaltsev Igor V., Norbert Maurer, Quet-Fah Akhong, Robert Leone, Esther Leng, Jinfang Wang, Sean C. Semple, Pieter R. Cullis, Liposome-encapsulated vincristine, vinblastine and vinorelbine: a comparative study of drug loading and retention, Journal of Controlled Release 104 (2005) 103-111.

Bisht Savita, Maitra Amarnath. Dextran-doxorubicin/chitosan nanoparticles for solid tumor therapy. WIREs Nanomed Nanobiotechnol 2009, 1: 415-425.

330. Gratton S.E.A., Ropp PA, Pohlhaus PD, Luft JC, Madden VJ, Napier ME and Joseph M. DeSimone. The effect of particle design on cellular internalization pathways. PNAS, 2008, Vol. 105, no. 33 11613-11618.

331. Wen Z., Yan Z, He R., Pang Z., Guo L., Qian Y., Jiang X, and Fang L. Brain targeting and toxicity study of odorranalectinconjugated nanoparticles following intranasal administration. Drug Delivery, 2011; 18(8): 555-561

332. Xintao Shuai, Thomas Merdan, Andreas K. Schaper, Fu Xi, and Thomas Kissel. Core-cross-linked polymeric micelles as paclitaxel carriers. Bioconjugate Chem. 2004, 15, 441448.

333. Shetab Boushehri SV, Ostad SN, Sarkar S, Kuznetsov DA, Buchachenko AL, Orlova MA, Minaii B, Kebriaeezadeh A, Rezayat SM. The C60-fullerene porphyrin adducts for prevention of the doxorubicin-induced acute cardiotoxicity in rat myocardial cells. Acta Med Iran. 2010 Sep-0ct;48(5):342-50.

334. Burke T.G., Chemistry of the camptothecins in the bloodstream. Drug stabilization and optimization of activity, Annals of the New York Academy of Sciences, 803 (1996) 29-31.

335. Dadashzadeh S, Vali AM, Rezaie M. The effect of PEG coating on in vitro cytotoxicity and in vivo disposition of topotecan loaded liposomes in rats. Int J Pharm. 2008 Apr 2;353(1-2):251-9.

336. Tardi, P., Choice, E., Masin, D., Redelmeier, T., Bally, M., & Madden, T. D. (2000). Liposomal encapsulation of topotecan enhances anticancer efficacy in murine and human xenograft models. Cancer Res., 60, 3389-3393.

337. Cullis, P.R., Bally, M.B., Madden, T.D., Mayer, L.D., Hope, M.J., 1991. pH gradients and membrane transport in liposomal systems. Trends Biotechnol. 9, 268-272.

338. Lasic, D.D., Ceh, B., Stuart, M.C., Guo, L., Frederik, P.M., Barenholz, Y., 1995. Transmembrane gradient driven phase transitions within vesicles: lessons for drug delivery. Bio-chim. Biophys. Acta 1239, 145-156.

339. Fenske, D.B., Wong, K.F., Maurer, E., Maurer, N., Leenhouts, J.M., Boman, N., Amank-wa, L., Cullis, P.R., 1998. Ionophore-mediated uptake of ciprofloxacin and vincristine into large unilamellar vesicles exhibiting transmembrane ion gradients. Biochim. Biophys. Acta 1414, 188-204.

340. Wheeler, J.J., Veiro, J.A., Cullis, P.R., 1994. Ionophore-mediated loading of Ca2+ into large unilamellar vesicles in response to transmembrane pH gradients. Mol. Membr. Biol. 11, 151-157.

341. Zucker D, Andriyanov AV, Steiner A, Raviv U, Barenholz Y. Characterization of PEGylated nanoliposomes co-remotely loaded with topotecan and vincristine: relating structure and pharmacokinetics to therapeutic efficacy. J Control Release. 2012 Jun 10;160(2):281-9.

342. Yang Y., Mab Y., Wangc S. A novel method to load topotecan into liposomes driven by a transmembrane NH4EDTA gradient. Eur J Pharm Biopharm. 2012 Feb;80(2):332-9.

343. Dugi M.D. D., S.A. Takemoto, The role of heavy metal detoxification in heart disease and cancers: a pilot study in detoxification of heavy metals, in: WESCON Biomedicine and Bioengineering Conference, Anaheim, California, USA, September 24, 2002.

344. Fenske, D.B., Cullis, P.R., 2005. Entrapment of small molecules and nucleic acid-based drugs in liposomes. Methods Enzymol. 391, 7-40.

345. Cuia JX, Li CL, Wang CX et al. Nigericin-mediated liposome loading of topotecan: Is ni-gericin a potential drug release regulator? International Journal of Pharmaceutics 399 (2010)31-36

346. Wang N, Wang T, Li T, Deng Y. Modulation of the physicochemical state of interior agents to prepare controlled release liposomes. Colloids Surf B Biointerfaces. 2009 Mar l;69(2):232-8.

347. Wang T, Wang N, Jin X, Zhang K, Li T. A novel procedure for preparation of submicron liposomes-lyophilization of oil-in-water emulsions. J Liposome Res. 2009; 19(3):231-40.

348. Main C, L Bojke, S Griffin, G Norman et. al. Topotecan, pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride and paclitaxel for second-line or subsequent treatment of advanced ovarian cancer: a systematic review and economic evaluation. Health Technology Assessment 2006; Vol. 10: No. 9.

349. Duncan R. Development of HPMA copolymer-anticancer conjugates: clinical experience and lessons learnt. Adv Drug Deliv Rev. 2009 Nov 12;61(13):1131-48.

350. Duncan R., Vicent MJ. Do HPMA copolymer conjugates have a future as clinically useful nanomedicines? A critical overview of current status and future opportunities. Adv Drug Deliv Rev. 2010 Feb 17;62(2):272-82.

351. Engin K., D.B. Leeper, J.R. Cater, A.J. Thistlethwaite, L. Tupchong, J.D. McFarlane, Extracellular pH distribution in human tumours, Int. J. Hypertherm. 11 (1995), 211-216.

352. Leeper D.B., K. Engin, A.J. Thistlethwaite, H.D. Hitchon, J.D. Dover, D. Li, L. Tupchong, Human tumor extracellular pH as a function of blood glucose concentration, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 28 (1994) 935-943.

353

354,

355

356

357

358,

359

360

361

362

363

364

365

Sawant RM, Hurley JP, Salmaso S, Kale A, Tolcheva E, Levchenko TS, Torchilin VP. "SMART" drug delivery systems: double-targeted pH-responsive pharmaceutical nanocar-riers. Bioconjug Chem. 2006 Jul-Aug;17(4):943-9.

Lee E.S., Gao Z., Kim D, Park K, Kwon IC, and Y.H. Bae. Super pH-sensitive multifunctional polymeric micelle for tumor pHe specific TAT exposure and multidrug resistance Journal of Controlled Release 129 (2008) 228-236

Shibata S, Mori K. Liposomes as Carriers of Cisplatin into the Central Nervous System -Experiments with 9L Gliomas in Rats. Neurol. Med. Chir (Tokyo), 30, 242 — 245, 1990. Du J, Lu WL, Ying X, Liu Y, Du P, Tian W, Men Y, Guo J, Zhang Y, Li RJ, Zhou J, Lou JN, Wang JC, Zhang X, Zhang Q. Dual-targeting topotecan liposomes modified with tamoxifen and wheat germ agglutinin significantly improve drug transport across the blood-brain barrier and survival of brain tumor-bearing animals. Mol Pharm. 2009 May-Jun;6(3):905-17.

Ulbrich K, Hekmatara T, Herbert E, Kreuter J. Transferrin- and transferrin receptor- antibody-modified nanoparticles enable drug delivery across the blood—brain barrier (BBB). Eur J Pharm Biopharm 2009;71(2):251-6

van Rooy I, Mastrobattista E, Storm G, et al. Comparison of five different targeting ligands to enhance accumulation of liposomes into the brain. J Control Release 2011;150(l):30-6 Soni V, Kohli DV, Jain SK. Transferrin-conjugated liposomal system for improved delivery of 5-fluorouracil to brain. J Drug Target 2008; 16(l):73-8

Schnyder A. and Huwyler J. Drug Transport to Brain with Targeted Liposomes NeuroRx. 2005 January; 2(1): 99-107.

Tosi G, Badiali L, Ruozi B, Vergoni AV, Bondioli L, Ferrari A, Rivasi F, Forni F, Vandelli MA. Can leptin-derived sequence-modified nanoparticles be suitable tools for brain delivery? Nanomedicine (Lond). 2012 Mar;7(3):365-82.

Jain R.K. Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. Science 2005; 307(5706):58-62.

Mentlein R.,Forstreuer F., Mehdorn H.M.,Held-feindt J. (2004) Functional significance of vascular endothelial growth factor receptor expression on human glioma cells. Journal of neuro-oncology. 67(l-2):9-18

Jain RK, di Tomaso E, Duda DG et al. Angiogenesis in brain tumours. Nat Rev Neurosci. 2007 Aug;8(8):610-22.

Ferrara N. VEGF and the quest for tumour angiogenesis factors. Nat. Rev. Cancer 2002; 2(10):795-803.

366. Schmidt N.O., Westphal M., Hagel C. et al. Levels of vascular endothelial growth factor, hepatocyte growth factor/scatter factor and basic fibroblast growth factor in human gliomas and their relation to angiogenesis. Int. J. Cancer. 1999; 84(1): 10 -18.

367. Hicklin DJ, Ellis LM. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis // J Clin Oncol. - 2005. - 23. - P. 1011-27.

368. Laemmli UK. Cleavage of Structural Proteins during the Assembly of the Head of Bacteriophage T4. Nature,1970; V.227, P.680 — 685

369. E.coli gene expression protocols/ ed. by Peter E. Vaillancourt. Humana Press, 2003.

370. Pestov NB, Rydstrom J. Purification of recombinant membrane proteins tagged with cal-modulin-binding domains by affinity chromatography on calmodulin-agarose: example of nicotinamide nucleotide transhydrogenase. Nat Protoc. 2007;2(1): 198-202.

371. Dmitriev RI, Korneenko TV, Bessonov AA, Shakhparonov MI, Modyanov NN, Pestov NB. Characterization of hampin/MSLl as a node in the nuclear interactome. Biochem Bio-phys Res Commun. 2007 Apr 20;355(4):1051-7. Epub 2007 Feb 23.

372. La Vallie E.R.,DiBlasio E.A., Kovacic S.,Grant K.L.,Schendel P.F., McCoy J.M. (1993) A Thioredoxin gene fusion system that circumvents inclusion body formation in the E.coli cytoplasm. Bio/Technology 11, 187-193

373. Barleon B., Totzke F., Herzog Ch., Blanke S., Kremmer E., Siemeister G., Marme D., Mar-tiny-Baron G. (1997) Mapping of the sites for ligand binding and receptor dimerisation at the extracellular domain of the vascular endothelial growth factor receptor fit-1. The journal of biological biochemistry. 272(16),10382-10388

374. Glick Bernard R, Pasternak Jack J., Patten Cheryl L. Molecular Biotechnology: Principles and Applications of Recombinant DNA. ASM Press, 4th Ed., 2010, Washington, USA.

375. Green Michael R., Sambrook Joseph. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Fourth Edition). Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2012, USA

376. Lane, R.D. A short duration polyethylene glycol fusion technique for increasing production of monoclonal antibody-secreting hybridomas. 1985. J. Immunol. Meth. 81:223-228.

377. Beatty J.D., Beatty B.J., Vlahos W.G. Measurement of monoclonal antibody affinity by non-competitive enzyme immunoassay. Journal of Immunological Methods, 100 (1987), 173 — 179.

378. Salacinzki, P.R.P., et al., Anal.Biochem. 117:136 (1981).

379. Goldberg S, Bechberger J, Naus C (1995) A pre-loading method of evaluating gap junctional communication by fluorescent dye transfer. BioTechnique 18:490-497

380. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М., 1991.

381. Викторов И.В. Окраска нервной ткани забуференным раствором крезилового фиолетового прочного. В сб.: Современные методы морфологических исследований мозга. Сб. научн. тр. Ин-та мозга АМН СССР. М., 1969. Стр. 7-11.)

382. Баклаушев В. П., Юсубалиева Г. М., Турина О. И., Чехонин В. П. Комбинированный иммунопероксидазный анализ в визуализации клеточных элементов гематоэнцефа-лического барьера. // Клеточные технологии в биологии и медицине. — 2006 — №4 — С. 198 — 201.

383. Sampson J. Н., Archer G. Е., Bigner D. D. Use of experimental models in neuro-oncological research. - In: Clockard A., Hayward R., Hoff J. T. (Eds) Neurosurgery: The scientific basis of clinical practice. - Oxford: Blackwell Science, 1999.

384. Swanson L. W. Brain Maps: Structure of the Rat Brain. 2nd Edition. — 1998. — Amsterdam, Elsvier Science Publishers В. V.

385. Wu F., Stefanini M.,Mac Gabhann F.,Kontos D.C.,Annex H.B.,Popel S.A. (2010) A systems biology perspective on sVEGFR-1: its biological function, pathogenic role and therapeutic use. Journal of cellular and molecular medicine 14(3):528-552

386. Rahimi N. (2006) VEGFR-1 and VEGFR-2: two non-identical twins with a unique physiognomy Frontiers in Bioscience 11: 818-828

387. Nag S, Kapadia A, Stewart DJ. Review: molecular pathogenesis of blood-brain barrier breakdown in acute brain injury. Neuropathol Appl Neurobiol. 2011 Feb;37(l):3-23.

388. Yang Y, Rosenberg GA. Blood-brain barrier breakdown in acute and chronic cerebrovascular disease. Stroke. 2011 Nov;42(l l):3323-8. Epub 2011 Sep 22.

389. Чехонин В.П., Лебедев С.В., Рябухин И.А. и др. Селективное накопление монокло-нальных антител к нейроспецифической енолазе в ткани мозга крыс с окклюзией средней мозговой артерии. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины -2004 -№ 10 - с.388-392

390. Coisne С, Engelhardt В. Tight junctions in brain barriers during central nervous system inflammation. Antioxid Redox Signal. 2011 Sep l;15(5):1285-303.

391. Чехонин В.П. Специфические белки нервной ткани человека и животных (идентификация, выделение, физико-химическая характеристика и клинико-лабораторные исследования): Дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1989.

392. Auer R., Del Maestro R. F., Anderson R. A simple and reproducible experimental in vivo glioma model. // Can. J. Neurol. Sci. — 1981. — Vol. 8. — P. 325-331.

393. Nagano N., Sasaki H., Aoyagi M., Hirakawa K. Invasion of experimental rat brain tumor: Early morphological changes following microinjection of C6 glioma cells. // Acta. Neuro-pathol. — 1993. — Vol. 86. — P. 117-125.

394. Victorov I. V., Prass K., Dirnagl U. Improved selective, simple, and contrast staining of acidophilic neurons with vanadium acid fuchsin. // Brain Res. Protoc. — 2000. — Vol. 5. — P. 135-139

395. Bhattacharjee A.K., Nagashima Т., Kondoh Т., Tamaki N.Quantification of early blood-brain barrier disruption by in situ brain perfusion technique Brain Research Protocols — 2001, —8, —P. 126-131.

396. Hawkins В. Т., Egleton R. D. Fluorescence imaging of blood-brain barrier disruption. // J. Neurosci. Meth. — 2006. — Vol. 151. — P. 262-267.

397. Chekhonin VP, Gurina OI, Dmitrieva ТВ, Shepeleva II, Ryabukhin IA, Babich GN. Monoclonal anti-GFAP antibodies: extraction, characteristics, and immunoenzyme assay. Bull Exp Biol Med. 2001, 132(2):772-5.

398. Чехонин В.П., Баклаушев В.П., Юсубалиева Г.М. и соавт. Направленный транспорт меченных 1251 антител к GFAP и AMVB1 в очаг экспериментальной глиомы Сб. // Доклады российской академии наук. 2008. — Том 418; №5; с 1 - 4.

399. Dietrich J, Diamond EL, Kesari S. Glioma stem cell signaling: therapeutic opportunities and challenges. Expert Rev Anticancer Ther. 2010 May;10(5):709-22.

400. Suzuki T, Izumoto S, Fujimoto Y, Maruno M, Ito Y, Yoshimine T. Clinicopathological study of cellular proliferation and invasion in gliomatosis cerebri: important role of neural cell adhesion molecule LI in tumour invasion. J Clin Pathol. 2005; 58(2): 166-71.

401. Steiniger SC, Kreuter J, Khalansky AS, Skidan IN, Bobruskin Al, et al. (2004) Chemotherapy of glioblastoma in rats using doxorubicin-loaded nanoparticles. Int J Cancer 109: 759767

402. Халанский А.С., Кондакова Jl. И., Авцын А. П. Новые перевиваемые опухоли головного мозга крыс. Вопросы нейрохирургии 1995, N2, с. 23-25.

403. Яблоновская Л.Я., Спрышкова Н.А. Морфологическая и биологическая характеристика экспериментальных опухолей мозжечка крыс. Архив патологии. 1977, 33, №2, с. 50-53.

404. Riahi R, Yang Y, Zhang DD, Wong PK. Advances in wound-healing assays for probing collective cell migration. J Lab Autom. 2012 Feb;17(l):59-65

405. Holmes K. et al. Vascular endothelial growth factor receptor-2: structure, function, intracellular signalling and therapeutic inhibition. Cell Signal. 2007; 19(10):2003-2012.

406. Parthymou A, Lampropoulou E, Mikelis C, Drosou G, Papadimitriou E. Heparin affin regulatory peptide/pleiotrophin negatively affects diverse biological activities in C6 glioma cells. Eur J Cell Biol. 2008 Jan;87(l): 17-29.

407. Shweiki D, Itin A, Soffer D, Keshet E. Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis. Nature. 1992 359(6398):843-5.

408. Gabrilovich D, Ishida T, Oyama T et al. Vascular endothelial growth factor inhibits the development of dendritic cells and dramatically affects the differentiation of multiple hematopoietic lineages in vivo // Blood. - 1998. - 92. - P. 4150-66.

409. Guiu S. et al. Bevacizumab/irinotecan. An active treatment for recurrent high grade gliomas: preliminary results of an ANOCEF Multicenter Study. Rev. Neurol. 2008; 164(6-7):588-594.

410. Keunen O, Johansson M, Oudin A et al. Anti-VEGF treatment reduces blood supply and increases tumor cell invasion in glioblastoma. Proc Natl Acad Sei U S A. 2011 Mar l;108(9):3749-54.

411. Furnari FB, Fenton T, Bachoo RM, Mukasa A, Stommel JM, Stegh A, Hahn WC, Ligon KL, Louis DN, Brennan C, Chin L, DePinho RA, Cavenee WK. Malignant astrocytic glioma: genetics, biology, and paths to treatment. Genes Dev. 2007; 21(21):2683-710.

412. Baklaushev VP, Gurina Ol, Yusubalieva GM, Grinenko NF, Cytrin EB, Victorov IV, Che-khonin VP. Immunofluorescent analysis of connexin-43 using monoclonal antibodies to its extracellular domain. Bull Exp Biol Med. 2009 0ct;148(4):725-30.

413. Baklaushev VP, Yusubalieva GM Tsitrin EB, Gurina OI, Grinenko NF, Victorov IV, Che-khonin VP Visualization of connexin 43-positive cells of glioma and the periglioma zone by means of intravenously injected monoclonal antibodies. Drug Deliv. 2011, 18(5):331-337.

414. Baklaushev VP, Grinenko NF, Tsitrin EB, Yusubalieva GM, Belyaev MS, Mukhin VE, Gurina Ol, Bykovskaya SN, Chekhonin VP. Downregulation of gap junctions in astrocytes by anti-Connexin-43 monoclonal antibodies. British Journal of Medicine & Medical Research, 2011, 1(2): 35-44.

415. Baklaushev VP, Kardashova KSh, Gurina Ol, Leopol'd AV, Semenova AV, Ryabukhin IA, Chekhonin VP. Cloning and Expression of Brain-Specific Anion Transporter BSAT1 and Isolation of Monoclonal Antibodies to Its Extracellular Fragment. Bull Exp Biol Med. 2012 Apr;152(6):734-8.

416. Vince GH, Bendszus M., Scweitzer T., Goldbrunner R.H. et al. Spontaneous regression of experimental gliomas-an immunohistochemical and MRI study of the C6 glioma spheroid implantation model. Experimental neurology 190 (2004) 478-485

417. Behrens J, Kameritsch P, Wallner S, Pohl U, Pogoda K. The carboxyl tail of Cx43 augments p38 mediated cell migration in a gap junction-independent manner. Eur J Cell Biol. 2010;89(11):828-38.

418. Camassei FD, Boldrini R, Jenkner A, Inserra A, Donfrancesco A, Rava L, Dominici C Expression of glial cell line-derived neurotrophic factor and neurturin in mature kidney, nephrogenic rests, and nephroblastoma: possible role as differentiating factors. Pediatr Dev Pathol. 2003; 6(6):511-9.

419. Shibuya M. (2006) Differential roles of vascular endothelial growth factor receptor-1 and receptor-2 in angiogenesis. Biochemistry and Molecular Biology 39 (5), 469-478

420. Kendall, R. L. and Thomas, K. A. (1993) Inhibition of vascular endothelial cell growth factor activity by an endogenously encoded soluble receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 15;90(22):10705-9.

421. Ma L.,Zhang Z.,Wang X.,Sun D.,Zhou X.,Chen A.,Yao L. (2001) Screening of human vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor Flt-1 domain and study on its biological activity. Science in china. 44(5), 498-505

422. Miletic H. et al. Anti-VEGF therapies for malignant glioma: treatment effects and escape mechanisms. Expert Opin. 2009; 13(4):455-468.