Создание и характеристика новой трансгенной модели бокового амиотрофического склероза, основанной на нейроспецифической экспрессии патогенной формы белка FUS тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Овчинников Руслан Константинович

• Овчинников Руслан Константинович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Овчинников Руслан Константинович

Список сокращений

Общая характеристика работы

1. Обзор литературы

1.1 Боковой амиотрофический склероз, общая информация

1.2 Клинические признаки и диагностика БАС

1.3 Генетика бокового амиотрофического склероза

1.3.1 БАС-ассоциированные мутации

1.3.2 Дополнительные генетические факторы бокового амиотрофического склероза

1.3.3 Генетические риски развития бокового амиотрофического склероза

1.4. Патологические включения при боковом амиотрофическом склерозе

1.5 Патогенетические механизмы БАС

1.5.1 Гибель мотонейронов

1.5.1 Белок SOD1

1.5.2 Белок TDP-43

1.5.3 Локус C9ORF72

1.5.4 Белок FUS

2. Материалы и методы Исследования

2.1 Работа с животными

2.1.1 Линии лабораторных мышей

2.1.2 Манипуляции с ранними эмбрионами и хирургические процедуры на мышах

2.1.3 Инструментальные методы анализа двигательной функции мышей

2.2 Молекулярно-биологические методы

2.2.1 Трансгенноая кассета

2.2.3 Введение трансгена в геном мыши

2.2.4 Детекция трансгенной кассеты в геноме мыши

2.3 Биохимические методы

2.3.1 Анализ ДНК в агарозном геле

2.3.2 Экстракция белков

2.3.3 Денатурирующий гель-электрофорез по Леммли

2.3.4 Иммуноблоттинг

2.4 Гистологический анализ

2.4.1 Подготовка тканей и приготовление срезов

2.4.2 Окраска по методу Ниссля

2.4.3 Иммуногистохимическое окрашивание

2.4.4 Стереологический подсчет нейронов

2.5 Статистичекая обработка данных

3 Результаты исследования и обсуждение

3.1 Получение линии трансгенных мышей ^у-1/БИ8 1-359 и их общая фенотипическая характеристика

3.1.1 Трансгенная кассета и модификация генома мыши

3.1.2 Биохимический анализ результатов трансгенеза в линии мышей ТЪу-1/Ш8

3.1.3 Генетический фон линии мышей ^у-УБИБ

3.1.4 Фенотипический анализ мышей линии ^у-УБИБ

3

3.2 Патогистологическая характеристика FUSопатии в спинном мозге мышей линии ТЬу-1/Р^

3.3 Исследование динамики дегенерации и гибели двигательных нейронов спинного мозга у ТНГ-1/РШ 1-359 мышей

3.4 Анализ миелинированных фибрилл в передних и задних корешках спинного мозга 1-359 мышей

3.5 Анализ уровня нейротрофического фактора BDNF

3.6 Манифестация клинических признаков прогрессии нейродегенеративного процесса у мышей линии ТНГ-ШШ

3.7 Анализ некоторых показателей регенеративного процесса в

спинном мозге мышей линии ^у-1/РШ

Выводы

Практические рекомендации

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Список использованной литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

BDHF - нейротрофический фактор мозга (англ. brain-derived neurotrophic factor);

FUS - ДНК/РНК-связывающий белок (англ. fused in sarcoma); GAPDH - глицеральдегидфосфатдегидрогеназа;

GFAP - глиальный фибриллярный кислый белок (англ. glial fibrillary acidic protein);

RCAI - агглютинин I из Ricinus communis;

SOD1 - супероксиддисмутаза 1 (англ. superoxide dismutase 1);

TARDBR - ген, кодирующий рекомбинантный белок TDP43 (англ. TAR

DNA binding protein);

БАС - бовой амиотрофический склероз;

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота;

ДСН - додецилсульфат натрия;

ДСН - додецилсульфат натрия;

кДа - килодальтон;

ЛВД - лобновисочная деменция;

НДЗ - нейродегенеративное заболевание;

НДЗ - нейродегенеративные заболевания;

РНК - рибонуклеиновая кислота;

ТТБ - трис-твин буфер;

ФСБ - фосфатно-солевой буфер;

ЦНС - центральная нервная система.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Создание и характеристика новой трансгенной модели бокового амиотрофического склероза, основанной на нейроспецифической экспрессии патогенной формы белка FUS»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

Недостаточность знаний о молекулярных механизмах патогенеза и непосредственных патологических процессах, обусловливающих селективную гибель двигательных нейронов при боковом амиотрофическом склерозе является основной причиной отсутствия прогресса в разработке эффективных методов лечения этого тяжелого летального заболевания нервной системы. Актуальной задачей до настоящего времени остается создание адекватных животных моделей, в которых возможно воспроизведение основных характеристик патогенеза БАС и выявление ключевых молекулярных мишеней для разработки патогенетической терапии данного заболевания. Заметная активизация медико-генетических исследований БАС привела к выявлению ряда мутаций, ассоциированных с наследственными формами данного заболевания. Однако причинная роль кодируемых мутированными генами белков в развитии нейродегенеративного процесса остается не доказанной. Полученные в различных лабораториях данные о возможном участии ДНК/РНК-связывающего белка FUS в патогенезе БАС послужили основой для создания гипотезы о его важной роли в патологических механизмах избирательного повреждения двигательных нейронов. Эта гипотеза требовала прямых экспериментальных доказательств. Моделирование FUSопатии, которая приводит к развитию у трансгенных животных фенотипа, воспроизведящего основные патогенетические признаки БАС, является наиболее убедительным методом доказательства ключевой роли белка FUS в инициации и прогрессии патологического процесса, характерного для данного заболевания. Именно эта актуальная задача и была выбрана для диссертационного исследования.

Цель работы и основные задачи исследования.

Целью данной работы являлось получение экспериментальных доказательств того, что направленное нарушение структуры и функции белка FUS, приводящее к развитию FUSопатии, может быть достаточным для воспроизведения патогенетической цепи событий, приводящей к селективной гибели двигательных нейронов.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Получить линию трансгенных мышей с нейроспецифической эктопической экспрессией аберрантной формы белка FUS человека;

2. Охарактеризовать прогрессию FUSопатии, вызванную эктопической экспрессией аберрантной формы FUS человека;

3. Провести анализ динамики нейродегенеративного процесса в спинном мозге трансгенных мышей;

4. Описать клинические проявления и особенности течения модельного заболевания, вызванного прогрессией FUSопатии у трансгенных мышей.

Научная новизна исследования.

Недавно проведенные широкомасштабные медико-генетические исследования позволили выявить мутации в ДНК/РНК-связывающих белках TDP-43 и FUS, которые ассоциированы с рядом наследственных форм БАС. Белки TDP-43 и FUS в определенных условиях способны менять внутриклеточную компартментализаию, агрегировать и формировать патогистологические включения, которые накапливаются в нейронах. Изучение патологии метаболизма РНК, в регуляцию которого вовлечены белки TDP-43 и FUS, является в настоящий момент центральным предметом многочисленных исследований молекулярных механизмов специфического поражения двигательных нейронов. Однако, несмотря на наличие экспериментальных данных, указывающих на

центральную роль ДНК/РНК-связывающих белков TDP-43 и FUS в патологических процессах, ассоциированных с развитием БАС, прямые доказательства причинной роли этих белков отсутствовали. В данной диссертационной работе впервые получены прямые доказательства центральной роли FUSопатии в развитии нейродегенеративного процесса, характеризующегося специфической потерей двигательных нейронов. Создана первая модельная линия трансгенных мышей, в которых эктопическая экспрессия укороченной формы белка FUS человека 1-359 позволила воспроизвести классическую FUSопатию. Впервые экспериментально доказано, что прогрессия FUSопатии у Thy-1/FUS 1-359 мышей вызывает развитие нейродегенеративного процесса с селективной потерей двигательных нейронов, то есть путем экспрессии аберрантной формы белка FUS, без участия каких-либо других патогенных факторов, удалось воспроизвести в лабораторных мышах основные патогенетические признаки БАС. Таким образом была выявлена причинная роль аберантной формы белка FUS человека 1-359 в иницииации и прогрессии всего каскада патологических процессов, заканчивающегося гибелью преимущественно двигательных нейронов. Описано новое модельное заболевание у трансгенных мышей полученной линии, напоминающее по основным признакам БАС. Получены новые данные, позволяющие рассматривать образование аберантной укороченной формы белка FUS в качестве оригинальной молекулярной мишени для разработки патофизиологической терапии определенных форм БАС.

Tеоретическая и практическая значимость работы. Воспроизведение основных характеристик нейродегенеративных заболеваний человека в трансгенных модельных животных позволяет изучать патогенез, исследовать взаимодействия между генотипом и фенотипом, между структурой белка и его функцией, разрабатывать патогенетические методы коррекции моделируемых заболеваний.

Доступность модельных организмов для каждого конкретного заболевания существенно расширяет возможности для проверки различных гипотез его развития и позволяет разрабатывать новые подходы к его специфической терапии. Создание адекватных моделей особенно важно для заболеваний, основная причина(ы) развития которых, несмотря на значимый прогресс в области биомедицинской науки, по-прежнему остаются неизвестными, в том числе и для БАС. Данное диссертационное исследование, посвященное разработке и характеристике животной трансгенной модели БАС, существенно расширило наши знания о патогенезе и осбенностях прогрессии тех форм БАС, в которых на первый план выступает нарушение структуры и функции белка FUS. Теоретическая значимость полученных результатов заключается в первую очередь в доказательстве положения, что нарушение функции одного лишь белка FUS, приводящее к развитию FUSопатии, достаточно для инициации и воспроизведения всей патогенетической цепи, заканчивающейся селективной гибелью двигательных нейронов. Практическую ценность представляет получение линии трансгенных мышей Thy-1/FUS 1-359, которая может быть использована для разработки и тестирования новых соединений, действие которых направлено на коррекцию нарушенной функции белка FUS.

Положения, выносимые на защиту.

1. Получены прямые доказательства центральной роли FUSопатии в развитии нейродегенеративного процесса, характеризующегося специфической потерей двигательных нейронов.

2. Создана модельная линия трансгенных мышей, у которых путем нейроспецифической экспрессии укороченной формы белка FUS человека с удаленным сигналом ядерной локализации и нарушенным сайтом РНК-связывания индуцирована классическая FUSопатия.

3. У созданной линии трансгенных мышей ^у-1/РШ 1-359 описано модельное заболевание, воспроизводящее основные клинические и патогистологические характеристики БАС.

Апробация работы.

Основные результаты диссертационной работы были представлены: на V Всероссийском с международным участием медико-биологическом конгрессе молодых ученых «Симбиоз-Россия 2012» (Тверь, Россия, 2012), на XIX межгородской конференции молодых учёных «Актуальные проблемы патофизиологии - 2013» (Санкт-Петербург, Россия, 2013), на 17-ой Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых, (Пущино, Россия, 2013), на I Национальной конференция с международным участием «От фундаментальной неврологической науки к клинике» (Москва, Россия, 2014), на Международной молодежной научной конференции "Современные проблемы генетики, клеточной биологии и биотехнологии" (Томск, Россия, 2014), на 3 европейской конференции по медицинским и биологическим наукам (Вена, Австрия, 2014), на 14 конгрессе по неврологии Азии и Океании (AOCN 2014) (Макао, Китай, 2014).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 1 2 печатных работ, в том числе 5 статей и 7 сообщений в сборниках докладов научных конференций.

Структура и объём работы.

Диссертация содержит: введение, обзор литературы, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы и библиографический указатель, включающий работы на русском (20) и иностранных языках (260). Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста и содержит 3 таблицы и 30 рисунков.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Боковой амиотрофический склероз, общая информация

Боковой амиотрофический склероз (БАС), также известный как болезнь Шарко, является третьим наиболее значимым нейродегенеративным заболеванием во всем мире, с частотой возникновения 1,5-2,5 на 10000 в год [Никитин С.С., 2006; Logroscino G. et al., 2008] и распространенностью около 5,2 на 100000 человек [Хондкариан О.А. et al., 1970; Worms P.M., 2001]. БАС относится к группе болезней двигательного нейрона и характеризуется селективной гибелью верхних и нижних мотонейронов, которая приводит к нарастающей мышечной атрофии и прогрессирующему параличу поперечно-полосатой мускулатуры. Разработка методов его эффективной терапии существенно затруднена из-за гетерогенной природы заболеванием. Единственным рекомендованным в ряде стран к применению препаратом на настоящий момент является рилузол, способный увеличить продолжительность жизни на несколько месяцев [Miller R.G. et al., 2003], тогда как средняя продолжительность жизни больных после первого проявления клинических симптомов составляет всего от 2 до 5 лет [Бойко А.Н. et al., 2009; Logroscino G. et al., 2008]. Заболевание быстро ведет к тяжелой инвалидизации больных с высокой стоимостью их обслуживания и содержания [Левицкий Г.Н. et al., 2007; Gustavsson A. et al., 2011]. Прогресс в области биомедицинской науки позволил выявить ряд важных механизмов, лежащих в основе селективной дегнерации двигательных нейронов, что, в свою очередь, активизировало работы по изучению патогенеза различных форм БАС и стимулировало практический интерес клиницистов к проблеме разработки патогенетических методов его лечения.

1.2 Клинические признаки и диагностика БАС

При постановке диагноза БАС в первую очередь очень важно исключить клинически схожие заболевания, такие как рецессивная бульбарная атрофия Кеннеди, спондилогенная цервикальная миелоишемия, спинальная мышечная атрофия, энцефаломиелопатия. Проведение дифференциальной диагностики может занимать достаточно длительное время, как правило от 9 до 13 месяцев с момента проявления первых симптомов [Cellura E. et al., 2012]. При клиническом осмотре первую очередь определяется степень вовлеченности вырхних и нижних мотонейронов в патологический процесс. Характерным признаком поражения верхних мотонейронов и следовательно угнетения кортикоспинальной передачи является мышечная спастичность в сочетании с проявлением патологических рефлексов (Россолимо-Вендеровича, Бехтерева, Бабинского), которые в норме не проявляются благодаря тормозящему влиянию со стороны пирамидальной системы. Для поражения нижних мотонейронов, напротив, характерно развитие мышечной слабости, фасцикуляции и в дальнейшем атрофия. У больных с БАС на ранней симптоматической стадии могут проявляться признаки поражения как верхних, так и нихних мотонейронов в одной и той же области, при этом часто регистрируют ассиметричный характер подобных поражений. [Kiernan M.C. et al., 2011] После клинического осмотра больных направляют на электромиографию для проверки нервно-мышечной активности. На основании первичных данных, руководствуясь критериями Аваджи-Шима [Douglass C.P. et al., 2010] пациентов подразделяют на три категории: клинически возможный, предполагаемый БАС и пациентов с точно установленным диагонозом.

Средний возраст начала заболевания приходится на промежуток между 50 и 60 годами жизни [Cleveland D.W. et al., 2001]. Принадлежность

к данной возрастной группе сама по себе может являться фактором риска, поскольку распространенность БАС среди людей старше 80 существенно снижается, однако для данного заболевания характерно скорее наличие восприимчивых подгрупп [Logroscino G. et al., 2010]. Возраст начала заболевания может существенно варьировать и описаны редкие формы БАС у подростков [Turner M.R. et al., 2012]. Кроме того, половая принадлежность также может быть отнесена к факторам риска, поскольку заболевание чаше встречается у мужчин, чем у женщин по невыясненным пока причинам [Logroscino G. et al., 2010].

Для БАС первоначальные клинические признаки зависят от формы течения заболевания, что дополнительно затрудняет диагностику. Приблизительно две трети больных имеют спинномозговую клиническую форму с наиболее типичным для БАС дебютом, характеризующимся нарушением двигательной функции конечностей. Реже заболевание начинается с бульбарных или респираторных нарушений [Wijesekera L.C. et al., 2009]. Однако, по мере прогресси нейродегенеративного процесса и поражения все большего числа нейронов происходит постепенное выравнивание симптоматики между различными клиническими формами. На терминальных стадиях БАС периферический паралич распространяется практически на все группы поперечно-полосатых мышц. Интересно, что глазодвигательные мышцы поражаются в последнюю очередь [Mannen T. et al., 1977]. Смерть больных наступает из-за нарушения дыхания вследствие паралича дыхательной мускулатуры или из-за присоединения инфекции.

На сегодняшний день терапия этого заболевания носит паллиативный характер. В ряде случаев больным проводят гастростомию для облегчения приема пищи, а на поздних стадиях необходима искусственная вентиляция легких [Blackhall L.J., 2012].

Помимо симптоматики, связанной с поражением мотонейронов, у примерно половины больных БАС выявляют также когнитивные и/или поведенческие расстройства, чаще всего относящиеся к фронтотемпоральной деменции (ФТД) [Lillo P. et al., 2009], которая развивается в результате фронтальной и темпоральной лобарной дегенерации (ФТЛД). ФТД характеризуется прогрессирующим расстройством личности и нарушениями речи [Seltman R.E. et al., 2012]. У большинства пациентов с ФТЛД отмечаются также и двигательные расстройтсва, которые характерны для БАС [Lomen-Hoerth C. et al., 2002]. Клиническое сходство по некоторым показателям и перекрывющаяся основа молекулярного патогенеза двух этих заболеваний [Тюльпин Ю.Г. et al., 2002; Goldstein L.H. et al., 2013], дает основание полагать, что и разработка их специфической терапии может основываться на общих молекулярных мишенях.

Очевидно, что необходимо разрабатывать методы молекулярной диагностики различных форм БАС, классифицировать формы БАС в соответствие с типом молекулярного патогенеза и соответственно разрабатывать специфическую терапию для каждой из форм.

1.3 Генетика бокового амиотрофического склероза

Семейные формы БАС (fALS) составляют не более 10% от всех случаев и наследуются по Менделевскому типу. Спорадические формы БАС (sALS) по клинической картине практически неотличимы от наследственных форм. Кроме того, растет число выявленных генетических аномалий, ассоциированных со спорадическими формами БАС. При этом абсолютно очевидно, что на данный момент выявлены далеко не все fALS-ассоциированные мутации, поскольку имеются случаи, когда генетический анализ не дает результата даже при наличии полного семейного анамнеза

БАС [Шелковникова Т.А. et al., 2011; Al-Chalabi A. et al., 2010; Talbot K., 2013].

1.3.1 БАС-ассоциированные мутации

Последние 20 лет активно велись медико-генетические исследования БАС. К настоящему времени выявлен целый ряд мутаций, ассоциированных с семейными формами БАС (Таблица 1) [Renton A.E. et al., 2014]. Около 70% случаев fALS удалось связать с поражением определенных генов, при этом почти для трети семейных форм генетические повреждения выявить пока не удалось и исследования продолжаются.

Таблица 1 - Основные гены, в которых обнаружены БАС-ассоциированные мутации.

ген белок локализация ГИИ доля % oi всех случаев функции бежа ссылки

наследования fALS sALS

SOD1 S0D1 21q22 AD& AR 20 1-2 метаболизм супероксида Rosen et al. (1993)

TARDBP TDP43 lp36 AD 4 1 метаболизм РНК Sreedharan et al. (2008)

FUS FUS lépll AD A AR 4 1 метаболизм РНК Kwiatkowski et al. (2009); Vance et al. (2009)

TCP/TCP 9pl3 AD 1 1 белковый обмен Johnson et al. (2010)

OPTN optmeurin 10pl3 AD&AR <1 <1 белковый обмен Maruyama et al. (2010)

UBQLN2 ubiquilin 2 XpU XD <1 <1 белковый обмен Deng et al. (2011)

SQSTM1/ p62 5q35 AD 1 <1 белковый обмен Fecto et al. (2011)

C90RF72 C9orf72 9p21 AD 40 7 БЕКК белок Renton et al. (2011); DeJesus-Hemandez et al.

PFN1 profitai 17pl3 AD <1 <1 регуляция цитоскелета Wu et al. (2012)

Сокращения: AD, аутосомно-доминантный; AR, аутосомно-рецессивный XD, x-сцепленный доминантный; DENN, дифференциально экспрессирующийся в нормальных и неопластических клетках. Взято из [Renton A.E. et al., 2014].

SOD1. Первым установленным геном, мутации в котором приводили к развитию fALS, был ген, кодирующй Ca/Zn зависимую супероксиддисмутазу 1 (СОД1). На данный момент в этом гене обнаружено более 150 мутаций, в основном миссенс, расположенных во всех 5 экзонах [Chen S. et al., 2013], а также одна рецесивная замена D90A [Andersen P.M. et al., 1995]. Мутации в данном гене обнаруживают у примерно 20% больных с семейными формами и у 1-2% со спорадическими [Pasinelli P. et al., 2006]. При этом скорость прогрессии заболевания зависит от локализации мутации, например, для больных гомозиготных по замене D90A, характерна более медленная прогрессия заболевания, чем у больных с A4V мутацией [Rosen D.R. et al., 1994]. Кроме того, у пациентов с СОД1-БАС выявляют в первую очередь признаки поражения нижних мотонейронов [Ravits J. et al., 2013]. В норме локализованные в цитозоле и во внешнем митохондриальном пространстве функциональные гомодимеры белка СОД1 играют важную роль в механизмах клеточной защиты, обеспечивая дисмутацию супероксида -токсичного продукта окислительного фосфорилировния. Исходя из этого, было сделано предположение о том, что оксидативный стресс может быть ведущим патогенетическим звеном СОД1-БАС [Barber S.C. et al., 2010]. Однако, последующее открытие других генов, несущих БАС-ассоциированные мутации, выявило новые механизмы развития повреждения нейронов.

TARDBP. У больных с БАС были выявлены мутации в гене TARDBP, кодирующем РНК-связывающий белок TDP-43 (TAR DNA-binding protein-43). TDP-43 белок размером 43 кДА имеет преимущественно ядерную локализацию, играет важную роль в транскрипции, процессинга и транспорта РНК. На основании проведенных исследований было выдвинуто предположение, что нарушения метаболизма и процессинга

РНК могут быть лежать в основе возможных механизмов развития БАС. [Sreedharan J. et al., 2008]. Мутации в гене TARDBP обнаруживают у примерно в 4% сслучаях наследственных форм БАС и 1% спорадических форм. [Lagier-Tourenne C. et al., 2010]. Это преимущественно миссенс мутации, наиболее часто они располагаются в шестом экзоне, кодирующем С-концевую часть белка, в которой локализован глицин богатый участок, необходимый для межбелковых взаимодествий (Рисунок 1). Мутации в гене TARDBP наследуются по доминантному типу и ассоциированы с развитием клинической формы заболевания, которая характеризуется поражением иннервации мышц верхних конечностей на начальной стадии заболевания и медленной прогрессией нейродегенеративнго процесса [Corcia P. et al., 2012].

FUS. Обнаружение БАС-ассоциированных мутаций в гене FUS, кодирующем другой РНК связывающий белок FUS (Fused in Sarcoma), дало дополнительное подтверждение гипотезе о важной роли нарушения процессинга РНК в патогенезе БАС [Шелковникова Т.А. et al., 2011; Kwiatkowski T.J., Jr. et al., 2009]. Хотя многие из нормальных функций белка FUS остаются невыясненными, для него показана способность проникать через ядерную мембрану и участвовать в процессах транскрипции, сплайсинга и транспорта мРНК [Lagier-Tourenne C. et al., 2010; Zinszner H. et al., 1997]. Было выявлено примерно 50 точечных БАС-ассоциированных мутаций, большая часть которых располагается в экзоне 15, кодирующем С-концевой участок, в состав которого входит РНК связывающие домены и сигнал ядерной локализации (NLS). (Рисунок 1). Также у больных с БАС был обнаружен вариант FUS с изменениями в 3'-концевой нетранслируемой области (3'UTR), которая сопровождалась повышенной экспрессией функционального белка [Sabatelli M. et al., 2013]. Гораздо реже выявлаяются мутации, приводящие к экспрессии трункированной с C-конца формы бела FUS. Так, при мутации R495X

экспрессируется укороченный на 31 аминокислоту белок, что сопровождается развитием тяжелого клинического фенотипа [Waibel S. et al., 2010]. В случае геномного варианта (10747 A>G) в сайте сплайсинга для интрона 13 происходит удаление экзона 14 и преждевременное считывание STOP кодона при трансляции. Синтезируемый таким образом белок имеет лишь 466 аминокислоты (p.G466VfsX14). Для данной молекулярной патологии характерно развивитие бульбарной форма БАС с агрессивным течением [DeJesus-Hernandez M. et al., 2010]. Сходное клиническое течение наблюдается и у больных с наследственными формами БАС, у которых выявлена делеция участка гена FUS, кодирующая сигнал ядерной локализации (NLS) [Kent L. et al., 2014]. При этом важно отметить, что далеко не все мутации в гене FUS являются патогенными и могут быть выявлены у здоровых людей [Rutherford N.J. et al., 2012].

FUS

NES

QGSY-rich

Gly-rich

RRM

RGG

ZF

RGG

NLS

165

285

371

501 526

TDP-43

NES

1 MlS RRM RRM Gly-rich

1 106 176 191 262 414

Рисунок 1 - Доменная структура РНК-связывающих белков FUS и TDP-43. NES - сигнал ядерного экспорта; RRM - РНК-распознающий мотив; ZF -цинковый палец; NLS - сигнал ядерной локализации; цифрами обозначены номера остатков аминокислот на гарнице доменов.

Так же, как и для TARDBR, мутации в гене FUS выявлены только у 4% больных с наследственными формами и в 1% спорадических случаев. Большая часть этих мутаций имеет доминантный тип наследования, исключением является редкая рецессивная мутация G517Q [Kwiatkowski

T.J., Jr. et al., 2009]. У пациентов с FUS-БАС в первую очередь развиваются симптомы поражения нижних мотонейронов, а также бульбарный синдром. Для данной формы характерен ранний дебют и быстрая прогрессия заболевания [Al-Chalabi A. et al., 2013]. Примечательно, что было описано несколько случаев БАС c ювенильным дебютом, ассоциированных мутациями в гене FUS [Baumer D. et al., 2010]. Кроме FUS и TDP-43 существуют и другие РНК-связывающие белки, аберрантные формы которых могут быть вовлечены в патогенез БАС. В 2013 году были обнаружены мутации в областях, кодирующих прионоподобные домены белков hnRNPal и hnRNPa2b1, которые могут являться причиной развития мультисистемной протеинопатии и БАС [Kim H.J. et al., 2013]. В 2014 были обнаружены БАС-ассоциированные мутации в гене MATR3, кодирующем другой РНК-связывающий белок matrin-3 [Johnson J.O. et al., 2014]. Совсем недавно были выявлены точечные мутации в гене GLE1, кодирующем общий фактор процессинга мРНК hGle1 [Kaneb H.M. et al., 2015], которые также были аасоциированы с БАС. Эти данные послужили основой для выдвижения гипотезы, согласно которой нарушениям метаболизма мРНК могут отводилась центральная роль в патогенезе БАС. Выявление точных молекулярных механизмов патогенетических процессов является актуальным направлением современных биомедицинских исследований.

C9orf72. Открытием, по значимости сопоставимое с выявлением роли измененного метаболизма РНК, является идентификация экспансированного гексануклеотидного повтора в локусе C9orf72 у больных с БАС. В некоторых популяциях данная мутация ассоциирована примерно с 40% семейных форм и 7% всех всех спорадических форм [Majounie E. et al., 2012]. Примечательно, что мутации в генах, кодирующих белки SOD1, TDP-43 и FUS, приводят главным образом к развитию моторной дисфункции и редко сочетаются с ФТД [Huey E.D. et

al., 2012] [Katz J.S. et al., 2012]. При данной же патологии, напротив, характерно развитие ФТЛД и БАС-ФТЛД [DeJesus-Hernandez M. et al., 2011], что дополнительно указывает на патогенетическую связь между этими двумя заболеваниями. Характерная GGGGCC (G4C2) последовательность в норме обычно представлена в виде 2-19 повторов, а у больных число таких повторов увеличивается и достигает 250-1500. Но даже относительно небольшое увеличение количества повторов до 20-22 уже может приводить к развитию заболевания [Gomez-Tortosa E. et al., 2013]. Описаны случаи, когда у больных с БАС число повторов доходило до 2500-3000 [van Blitterswijk M. et al., 2013]. При том, что эти гексамерные последовательности не являются кодирующими, они транскрибируются. Транскрипция таких повторов приводит к образованию экспансированных РНК, что в свою очередь ведет к нарушению процессинга РНК [Renton A.E. et al., 2011].

1.3.2 Дополнительные генетические факторы бокового амиотрофического склероза.

Мутации в генах, кодирующих протеасомные белки, также могут приводить к развитию БАС, хотя доля таких случаев для семейных и спорадических форм БАС не превышает одного процента. Среди протеасомных белков подобные нарушения показаны для валозин-содержащего белка (VCP) [Johnson J.O. et al., 2010], оптинейрина (OPTN) [Maruyama H. et al., 2010], убиквитина 2 (UBQLN2) [Deng H.X. et al., 2011] и p62 [Teyssou E. et al., 2013]. Эти данные говорят о том, что нарушение внутриклеточных механизмов контролируемой деградации и утилизации белков может быть дополнительным патогенетическим фактором в механизмах развития БАС. Более того, недавние исследования в этой области показали, что мутации в гене TBK1, которые раннее связывали с повышенным риском развития БАС [Cirulli E.T. et al., 2015], могут играть

роль этиологиекогого фактора для некоторых форм заболевания [Freischmidt A. et al., 2015]. Возникновение подобных мутаций приводят к тому, что измененная форма TANK-связывающей киназы 1 (TANK1) не способна взаимодействовать с оптинейрином, что в свою очередь ведет к нарушению каскада взаимодействий, лежащих в основе путей внутриклеточной утилизации белка.

Кроме того, существуют и другие гены, которые возможно играют определенную роль в патогенезе некоторых форм БАС. Так с ювенильными формами БАС ассоциированы мутации в генах, кодирующих белки профилин 1 (PFN1), необходимый для поддержания нормальной структуры цитоскелета [Wu C.H. et al., 2012], алсин [Hadano S. et al., 2001], спатаксин [Orlacchio A. et al., 2010], сенатаксин [Chen Y.Z. et al., 2004] и сигма неопиоидный рецептор первого типа (sigma 1) [Al-Saif A. et al., 2011]. Мутации в генах ELP3 [Simpson C.L. et al., 2009], FIG4 [Chow C.Y. et al., 2009], DCTN1 [Munch C. et al., 2004], VAPB [Nishimura A.L. et al., 2004], NEFH [Al-Chalabi A. et al., 1999], ANG [Greenway M.J. et al., 2006] and CHCHD10 [Bannwarth S. et al., 2014] так же были описаны для некоторых случаев БАС, однако их непосредственная роль в развитии патологии остается неясной и не доказанной. Помимо вышеописанных мутаций при широкомасштабном медико-генетическом скрининге больных с БАС были выявлены de novo мутации. В качестве примера таких мутаций можо привести нарушение структурной области генов, кодирующих хроматин-регулирующие белки, в том числе белок CREST [Chesi A. et al., 2013]. Однако причинная роль выявленных мутаций для подавляющего большинства случаев остается не доказанной, что стимулирует дальнейшие активные исследования в данной области.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Овчинников Руслан Константинович, 2015 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аверочкин А.И., Аверьянов Ю.Н., Алексеев В.В. Болезни нервной системы в 2 томах. / ред. Яхно Н.Н., Шту Д.Р. - М.: Медицина, 2001.

- т. 1.- 744 с.

2. Бархатова В.П., Завалишин И.А., Костюк А.В. Изменения нейротрансмиттеров при боковом амиотрофическом склерозе // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1996. - № 4.

- P. 78-85.

3. Бойко А.Н., Брылев Л.В., Васильев А.В., Гулевская Т.С., Завалишин И.А., Захарова М.Н., Меркулова Д.М., Моргунов В.А., Никитин С.С., Переседова А.В., Стойда Н.И. Боковой амиотрофический склероз / ред. Завалишина И.А. - M. Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2009.

4. Бунина Т.Л. Внутриклеточные отложения при семейных формах бокового амиотрофического склероза // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1962. - V. 62. - P. 1293-9.

5. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Боковой амиотрофический склероз // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1999. - № 4.

- P. 60-64.

6. Завалишин И.А., Ройхель В.М., Фокина Г.И. Антитела к структурным элементам нейрона у больных боковым амиотрофическим склерозом // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1990. - № 3. - P. 12-15.

7. Левицкий Г.Н., Смирнов А.П., Анохин Д.Н., Лапшина Г.В., Скворцова В.И. Сроки диагностики, наступления фактической инвалидности и ее регистрации при боковом амиотрофическом склерозе в Москве и Московской области. - Москва. - 2007. - 165166

8. Никитин С.С. Боковой амиотрофический склероз // Лечение нервных болезней. - 2006. - № 2. - P. 12.

9. Репин В.С., Сабурина И.Н., Сухих Г.Т. Клеточная биология фетальных тканей и фундаментальная медицина // Клеточные технологии в биологии и медицине -2007. - № Номер: 3. - P. 123132.

10. Скворцова В.И., Бачурин С.О., Разинская О.Д., Смирнов А.П., Ковражкина Е.А., Почигаева К.И., Нинкина Н.Н., Щелковникова Т.А., Устюгов A.A. Новые аспекты патогенеза бокового амиотрофического склероза // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. - 2011. - № 2. - P. 4-9 с.

11. Скворцова В.И., Левицкий Г.Н. Современные представления об этиологии, патогенезе и лечении болезни двигательного нейрона // Consilium medicum. - 2004. - № 8. - P. 592-597.

12. Скворцова В.И., Лимборская С.И., Левицкий Г.Н. Современные представления об этиологии, патогенезе и лечении болезни двигательного нейрона // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2005a. - № 1. - P. 4-12.

13. Скворцова В.И., Лимборская С.И., Соколов К.В., Левицкий Г.Н. Молекулярные механизмы развития болезни двигательного нейрона // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2005b. -№ 4. - P. 68-76.

14. Тюльпин Ю.Г., Морозова В.Д., Головкова М.С. Сочетание фронтотемпоральной деменции и болезни моторного нейрона // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2002. - № 12. - P. 41-45.

15. Хондкариан О.А., Бунина Т.Л., Завалишин И.А. Боковой амиотрофический склероз / ред. - М. Медицина, 1978. - 264

16. Хондкариан О.А., Максудов Г.А. К эпидемиологии бокового амиотрофического склероза // Вестник АМН. - 1970. - № 1. - P. 8386.

17. Шелковникова Т.А., Куликова А.А., Цветков Ф.О., Петерс О., Бачурин С.О., Бухман В.Л., Н.Н. Н. Протеинопатии - формы нейродегенеративных заболеваний, в основе которых лежит патологическая агрегация белков // Молекулярная биология. - 2012.

- V. 46. - № 3. - P. 402-415.

18. Шелковникова Т.А., Устюгов А.А., Смирнов А.П., Скворцова В.И., Бухман В.Л., Бачурин С.О., Нинкина Н.Н. Мутации в гене FUS, ассоциированные с наследственными формами бокового амиотрофического склероза // Доклады академии наук. - 2011. - V. 438. - № 3. - P. 422-426.

19. Яхно Н.Н., Головкова М.С., Преображенская И.С., Захаров В.В. Синдром БАС - деменция лобного типа // Неврологический журнал.

- 2002. - № 4. - P. 12-14.

20. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б., Коберская Н.Н., Э.А. М. Деменция: руководство для врачей / ред. - М.: ЕДпресс-информ, 2010. - 272 с.

21. Abercrombie M. Estimation of nuclear population from microtome sections // Anat Rec. - 1946. - V. 94. - P. 239-47.

22. Al-Chalabi A., Fang F., Hanby M.F., Leigh P.N., Shaw C.E., Ye W., Rijsdijk F. An estimate of amyotrophic lateral sclerosis heritability using twin data // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2010. - V. 81. - № 12. - P. 1324-6.

23. Alves-Rodrigues A., Gregori L., Figueiredo-Pereira M.E. Ubiquitin, cellular inclusions and their role in neurodegeneration // Trends Neurosci.

- 1998. - V. 21. - № 12. - P. 516-20.

24. Anderson P., Kedersha N. Stress granules: the Tao of RNA triage // Trends Biochem Sci. - 2008. - V. 33. - № 3. - P. 141-50.

25. Aoki N., Higashi S., Kawakami I., Kobayashi Z., Hosokawa M., Katsuse

0., Togo T., Hirayasu Y., Akiyama H. Localization of fused in sarcoma (FUS) protein to the post-synaptic density in the brain // Acta Neuropathol. - 2012. - V. 124. - № 3. - P. 383-94.

26. Arai T., Hasegawa M., Akiyama H., Ikeda K., Nonaka T., Mori H., Mann

D., Tsuchiya K., Yoshida M., Hashizume Y., Oda T. TDP-43 is a component of ubiquitin-positive tau-negative inclusions in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis // Biochem Biophys Res Commun. - 2006. - V. 351. - № 3. - P. 602-11.

27. Bachurin S.O., Shelkovnikova T.A., Ustyugov A.A., Peters O., Khritankova I., Afanasieva M.A., Tarasova T.V., Alentov, II, Buchman V.L., Ninkina N.N. Dimebon slows progression of proteinopathy in gamma-synuclein transgenic mice // Neurotox Res. - 2012. - V. 22. - №

1. - P. 33-42.

28. Cellura E., Spataro R., Taiello A.C., La Bella V. Factors affecting the diagnostic delay in amyotrophic lateral sclerosis // Clin Neurol Neurosurg. - 2012. - V. 114. - № 6. - P. 550-4.

29. Cleveland D.W., Rothstein J.D. From Charcot to Lou Gehrig: deciphering selective motor neuron death in ALS // Nat Rev Neurosci. - 2001. - V. 2. - № 11. - P. 806-19.

30. Colombrita C., Zennaro E., Fallini C., Weber M., Sommacal A., Buratti

E., Silani V., Ratti A. TDP-43 is recruited to stress granules in conditions of oxidative insult // J Neurochem. - 2009. - V. 111. - № 4. - P. 1051-61.

31. DeJesus-Hernandez M., Kocerha J., Finch N., Crook R., Baker M., Desaro P., Johnston A., Rutherford N., Wojtas A., Kennelly K., Wszolek Z.K., Graff-Radford N., Boylan K., Rademakers R. De novo truncating

FUS gene mutation as a cause of sporadic amyotrophic lateral sclerosis // Hum Mutat. - 2010. - V. 31. - № 5. - P. E1377-89.

32. DeJesus-Hernandez M., Mackenzie I.R., Boeve B.F., Boxer A.L., Baker M., Rutherford N.J., Nicholson A.M., Finch N.A., Flynn H., Adamson J., Kouri N., Wojtas A., Sengdy P., Hsiung G.Y., Karydas A., Seeley W.W., Josephs K.A., Coppola G., Geschwind D.H., Wszolek Z.K., Feldman H., Knopman D.S., Petersen R.C., Miller B.L., Dickson D.W., Boylan K.B., Graff-Radford N.R., Rademakers R. Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS // Neuron. - 2011. - V. 72. - № 2. - P. 245-56.

33. Deng H.X., Zhai H., Bigio E.H., Yan J., Fecto F., Ajroud K., Mishra M., Ajroud-Driss S., Heller S., Sufit R., Siddique N., Mugnaini E., Siddique T. FUS-immunoreactive inclusions are a common feature in sporadic and non-SOD1 familial amyotrophic lateral sclerosis // Ann Neurol. - 2010. -V. 67. - № 6. - P. 739-48.

34. Dormann D., Madl T., Valori C.F., Bentmann E., Tahirovic S., Abou-Ajram C., Kremmer E., Ansorge O., Mackenzie I.R., Neumann M., Haass C. Arginine methylation next to the PY-NLS modulates Transportin binding and nuclear import of FUS // EMBO J. - 2012. - V. 31. - № 22. -P. 4258-75.

35. Dormann D., Rodde R., Edbauer D., Bentmann E., Fischer I., Hruscha A., Than M.E., Mackenzie I.R., Capell A., Schmid B., Neumann M., Haass C. ALS-associated fused in sarcoma (FUS) mutations disrupt Transportin-mediated nuclear import // EMBO J. - 2010. - V. 29. - № 16. - P. 284157.

36. Douglass C.P., Kandler R.H., Shaw P.J., McDermott C.J. An evaluation of neurophysiological criteria used in the diagnosis of motor neuron disease // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2010. - V. 81. - № 6. - P. 646-9.

37. Forsberg K., Jonsson P.A., Andersen P.M., Bergemalm D., Graffmo K.S., Hultdin M., Jacobsson J., Rosquist R., Marklund S.L., Brannstrom T. Novel antibodies reveal inclusions containing non-native SOD1 in sporadic ALS patients // PLoS One. - 2010. - V. 5. - № 7. - P. e11552.

38. Gustavsson A., Svensson M., Jacobi F., Allgulander C., Alonso J., Beghi E., Dodel R., Ekman M., Faravelli C., Fratiglioni L., Gannon B., Jones D.H., Jennum P., Jordanova A., Jonsson L., Karampampa K., Knapp M., Kobelt G., Kurth T., Lieb R., Linde M., Ljungcrantz C., Maercker A., Melin B., Moscarelli M., Musayev A., Norwood F., Preisig M., Pugliatti M., Rehm J., Salvador-Carulla L., Schlehofer B., Simon R., Steinhausen H.C., Stovner L.J., Vallat J.M., Van den Bergh P., van Os J., Vos P., Xu W., Wittchen H.U., Jonsson B., Olesen J. Cost of disorders of the brain in Europe 2010 // Eur Neuropsychopharmacol. - 2011. - V. 21. - № 10. - P. 718-79.

39. Jonsson P.A., Ernhill K., Andersen P.M., Bergemalm D., Brannstrom T., Gredal O., Nilsson P., Marklund S.L. Minute quantities of misfolded mutant superoxide dismutase-1 cause amyotrophic lateral sclerosis // Brain. - 2004. - V. 127. - № Pt 1. - P. 73-88.

40. Kiernan M.C., Vucic S., Cheah B.C., Turner M.R., Eisen A., Hardiman O., Burrell J.R., Zoing M.C. Amyotrophic lateral sclerosis // Lancet. -2011. - V. 377. - № 9769. - P. 942-55.

41. Lagier-Tourenne C., Polymenidou M., Cleveland D.W. TDP-43 and FUS/TLS: emerging roles in RNA processing and neurodegeneration // Hum Mol Genet. - 2010. - V. 19. - № R1. - P. R46-64.

42. Leigh P.N., Whitwell H., Garofalo O., Buller J., Swash M., Martin J.E., Gallo J.M., Weller R.O., Anderton B.H. Ubiquitin-immunoreactive intraneuronal inclusions in amyotrophic lateral sclerosis. Morphology, distribution, and specificity // Brain. - 1991. - V. 114 ( Pt 2). - P. 77588.

43. Li Y.R., King O.D., Shorter J., Gitler A.D. Stress granules as crucibles of ALS pathogenesis // J Cell Biol. - 2013. - V. 201. - № 3. - P. 361-72.

44. Logroscino G., Traynor B.J., Hardiman O., Chio A., Couratier P., Mitchell J.D., Swingler R.J., Beghi E. Descriptive epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis: new evidence and unsolved issues // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2008. - V. 79. - № 1. - P. 6-11.

45. Logroscino G., Traynor B.J., Hardiman O., Chio A., Mitchell D., Swingler R.J., Millul A., Benn E., Beghi E. Incidence of amyotrophic lateral sclerosis in Europe // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2010. - V. 81. - № 4. - P. 385-90.

46. Mackenzie I.R., Bigio E.H., Ince P.G., Geser F., Neumann M., Cairns N.J., Kwong L.K., Forman M.S., Ravits J., Stewart H., Eisen A., McClusky L., Kretzschmar H.A., Monoranu C.M., Highley J.R., Kirby J., Siddique T., Shaw P.J., Lee V.M., Trojanowski J.Q. Pathological TDP-43 distinguishes sporadic amyotrophic lateral sclerosis from amyotrophic lateral sclerosis with SOD1 mutations // Ann Neurol. - 2007. - V. 61. -№ 5. - P. 427-34.

47. Miller R.G., Gelinas D., O'Connor P. Amyotrophic Lateral Sclerosis / ред., 2005.

48. Miller R.G., Mitchell J.D., Lyon M., Moore D.H. Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND) // Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. - 2003. - V. 4. -№ 3. - P. 191-206.

49. Mitchell J.C., McGoldrick P., Vance C., Hortobagyi T., Sreedharan J., Rogelj B., Tudor E.L., Smith B.N., Klasen C., Miller C.C., Cooper J.D., Greensmith L., Shaw C.E. Overexpression of human wild-type FUS causes progressive motor neuron degeneration in an age- and dose-dependent fashion // Acta Neuropathol. - 2013. - V. 125. - № 2. - P. 27388.

50. Mizuno Y., Amari M., Takatama M., Aizawa H., Mihara B., Okamoto K. Transferrin localizes in Bunina bodies in amyotrophic lateral sclerosis // Acta Neuropathol. - 2006. - V. 112. - № 5. - P. 597-603.

51. Mori K., Weng S.M., Arzberger T., May S., Rentzsch K., Kremmer E., Schmid B., Kretzschmar H.A., Cruts M., Van Broeckhoven C., Haass C., Edbauer D. The C9orf72 GGGGCC Repeat Is Translated into Aggregating Dipeptide-Repeat Proteins in FTLD/ALS // Science. - 2013. 10.1126/science.1232927.

52. Neumann M., Sampathu D.M., Kwong L.K., Truax A.C., Micsenyi M.C., Chou T.T., Bruce J., Schuck T., Grossman M., Clark C.M., McCluskey L.F., Miller B.L., Masliah E., Mackenzie I.R., Feldman H., Feiden W., Kretzschmar H.A., Trojanowski J.Q., Lee V.M. Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis // Science. - 2006. - V. 314. - № 5796. - P. 130-3.

53. Okamoto K., Hirai S., Amari M., Watanabe M., Sakurai A. Bunina bodies in amyotrophic lateral sclerosis immunostained with rabbit anti-cystatin C serum // Neurosci Lett. - 1993. - V. 162. - № 1-2. - P. 125-8.

54. Okamoto Y., Ihara M., Urushitani M., Yamashita H., Kondo T., Tanigaki A., Oono M., Kawamata J., Ikemoto A., Kawamoto Y., Takahashi R., Ito H. An autopsy case of SOD1-related ALS with TDP-43 positive inclusions // Neurology. - 2011. - V. 77. - № 22. - P. 1993-5.

55. Pasinelli P., Brown R.H. Molecular biology of amyotrophic lateral sclerosis: insights from genetics // Nat Rev Neurosci. - 2006. - V. 7. - № 9. - P. 710-23.

56. Piao Y.S., Wakabayashi K., Kakita A., Yamada M., Hayashi S., Morita T., Ikuta F., Oyanagi K., Takahashi H. Neuropathology with clinical correlations of sporadic amyotrophic lateral sclerosis: 102 autopsy cases examined between 1962 and 2000 // Brain Pathol. - 2003. - V. 13. - № 1. - P. 10-22.

57. Ravits J., Appel S., Baloh R.H., Barohn R., Brooks B.R., Elman L., Floeter M.K., Henderson C., Lomen-Hoerth C., Macklis J.D., McCluskey L., Mitsumoto H., Przedborski S., Rothstein J., Trojanowski J.Q., van den Berg L.H., Ringel S. Deciphering amyotrophic lateral sclerosis: what phenotype, neuropathology and genetics are telling us about pathogenesis // Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. - 2013. - V. 14 Suppl 1. - P. 5-18.

58. Renton A.E., Chio A., Traynor B.J. State of play in amyotrophic lateral sclerosis genetics // Nat Neurosci. - 2014. - V. 17. - № 1. - P. 17-23.

59. Renton A.E., Majounie E., Waite A., Simon-Sanchez J., Rollinson S., Gibbs J.R., Schymick J.C., Laaksovirta H., van Swieten J.C., Myllykangas L., Kalimo H., Paetau A., Abramzon Y., Remes A.M., Kaganovich A., Scholz S.W., Duckworth J., Ding J., Harmer D.W., Hernandez D.G., Johnson J.O., Mok K., Ryten M., Trabzuni D., Guerreiro R.J., Orrell R.W., Neal J., Murray A., Pearson J., Jansen I.E., Sondervan D., Seelaar H., Blake D., Young K., Halliwell N., Callister J.B., Toulson G., Richardson A., Gerhard A., Snowden J., Mann D., Neary D., Nalls M.A., Peuralinna T., Jansson L., Isoviita V.M., Kaivorinne A.L., Holtta-Vuori M., Ikonen E., Sulkava R., Benatar M., Wuu J., Chio A., Restagno G., Borghero G., Sabatelli M., Heckerman D., Rogaeva E., Zinman L., Rothstein J.D., Sendtner M., Drepper C., Eichler E.E., Alkan C., Abdullaev Z., Pack S.D., Dutra A., Pak E., Hardy J., Singleton A., Williams N.M., Heutink P., Pickering-Brown S., Morris H.R., Tienari P.J., Traynor B.J. A hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 is the cause of chromosome 9p21-linked ALS-FTD // Neuron. - 2011. - V. 72. - № 2. - P. 257-68.

60. Rowland L.P., Shneider N.A. Amyotrophic lateral sclerosis // N Engl J Med. - 2001. - V. 344. - № 22. - P. 1688-700.

61. Shelkovnikova T.A. Modelling FUSopathies: focus on protein aggregation // Biochem Soc Trans. - 2013. - V. 41. - № 6. - P. 1613-7.

62. Shelkovnikova T.A., Ustyugov A.A., Smirnov A.P., Skvortsova V.I., Buchman V.L., Bachurin S.O., Ninkina N.N. FUS gene mutations associated with familiar forms of amyotrophic lateral sclerosis affect cellular localization and aggregation properties of the encoded protein // Dokl Biochem Biophys. - 2011. - V. 438. - P. 123-6.

63. Sreedharan J., Blair I.P., Tripathi V.B., Hu X., Vance C., Rogelj B., Ackerley S., Durnall J.C., Williams K.L., Buratti E., Baralle F., de Belleroche J., Mitchell J.D., Leigh P.N., Al-Chalabi A., Miller C.C., Nicholson G., Shaw C.E. TDP-43 mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis // Science. - 2008. - V. 319. - № 5870. - P. 1668-72.

64. Talbot K. Should all patients with ALS have genetic testing? // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2013. 10.1136/jnnp-2013-305727.

65. Turner M.R., Barnwell J., Al-Chalabi A., Eisen A. Young-onset amyotrophic lateral sclerosis: historical and other observations // Brain. -2012. - V. 135. - № Pt 9. - P. 2883-91.

66. Verbeeck C., Deng Q., Dejesus-Hernandez M., Taylor G., Ceballos-Diaz C., Kocerha J., Golde T.E., Das P., Rademakers R., Dickson D.W., Kukar T. Expression of Fused in sarcoma mutations in mice recapitulates the neuropathology of FUS proteinopathies and provides insight into disease pathogenesis // Mol Neurodegener. - 2012a. - V. 7. - № 1. - P. 53.

67. Zhang Y.J., Xu Y.F., Cook C., Gendron T.F., Roettges P., Link C.D., Lin W.L., Tong J., Castanedes-Casey M., Ash P., Gass J., Rangachari V., Buratti E., Baralle F., Golde T.E., Dickson D.W., Petrucelli L. Aberrant cleavage of TDP-43 enhances aggregation and cellular toxicity // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2009. - V. 106. - № 18. - P. 7607-12.

68. Zhang Z.C., Chook Y.M. Structural and energetic basis of ALS-causing mutations in the atypical proline-tyrosine nuclear localization signal of the Fused in Sarcoma protein (FUS) // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2012. -V. 109. - № 30. - P. 12017-21.

69. Zinszner H., Sok J., Immanuel D., Yin Y., Ron D. TLS (FUS) binds RNA in vivo and engages in nucleo-cytoplasmic shuttling // J Cell Sci. - 1997. - V. 110 ( Pt 15). - P. 1741-50.

70. Al-Chalabi A., Andersen P.M., Nilsson P., Chioza B., Andersson J.L., Russ C., Shaw C.E., Powell J.F., Leigh P.N. Deletions of the heavy neurofilament subunit tail in amyotrophic lateral sclerosis // Hum Mol Genet. - 1999. - V. 8. - № 2. - P. 157-64.

71. Al-Chalabi A., Hardiman O. The epidemiology of ALS: a conspiracy of genes, environment and time // Nat Rev Neurol. - 2013. - V. 9. - № 11. -P. 617-28.

72. Al-Saif A., Al-Mohanna F., Bohlega S. A mutation in sigma-1 receptor causes juvenile amyotrophic lateral sclerosis // Ann Neurol. - 2011. - V. 70. - № 6. - P. 913-9.

73. Aleksandrova M.A., Saburina I.N., Korochkin L.I., Revushchin A.V., Repin V.S., Rzhaninova A.A., Sukhikh G.T. [Behavior and differentiation of the neural stem cells in vivo] // Izv Akad Nauk Ser Biol. - 2001. - № 6. - P. 656-65.

74. Alzheimer A., Stelzmann R.A., Schnitzlein H.N., Murtagh F.R. An English translation of Alzheimer's 1907 paper, "Uber eine eigenartige Erkankung der Hirnrinde" // Clin Anat. - 1995. - V. 8. - № 6. - P. 42931.

75. Andersen P.M., Nilsson P., Ala-Hurula V., Keranen M.L., Tarvainen I., Haltia T., Nilsson L., Binzer M., Forsgren L., Marklund S.L. Amyotrophic lateral sclerosis associated with homozygosity for an

Asp90Ala mutation in CuZn-superoxide dismutase // Nat Genet. - 1995. -V. 10. - № 1. - P. 61-6.

76. Armstrong G.A., Drapeau P. Loss and gain of FUS function impair neuromuscular synaptic transmission in a genetic model of ALS // Hum Mol Genet. - 2013. - V. 22. - № 21. - P. 4282-92.

77. Arnold E.S., Ling S.C., Huelga S.C., Lagier-Tourenne C., Polymenidou M., Ditsworth D., Kordasiewicz H.B., McAlonis-Downes M., Platoshyn O., Parone P.A., Da Cruz S., Clutario K.M., Swing D., Tessarollo L., Marsala M., Shaw C.E., Yeo G.W., Cleveland D.W. ALS-linked TDP-43 mutations produce aberrant RNA splicing and adult-onset motor neuron disease without aggregation or loss of nuclear TDP-43 // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2013. - V. 110. - № 8. - P. E736-45.

78. Ayala Y.M., De Conti L., Avendano-Vazquez S.E., Dhir A., Romano M., D'Ambrogio A., Tollervey J., Ule J., Baralle M., Buratti E., Baralle F.E. TDP-43 regulates its mRNA levels through a negative feedback loop // EMBO J. - 2011. - V. 30. - № 2. - P. 277-88.

79. Ayala Y.M., Zago P., D'Ambrogio A., Xu Y.F., Petrucelli L., Buratti E., Baralle F.E. Structural determinants of the cellular localization and shuttling of TDP-43 // J Cell Sci. - 2008. - V. 121. - № Pt 22. - P. 377885.

80. Baechtold H., Kuroda M., Sok J., Ron D., Lopez B.S., Akhmedov A.T. Human 75-kDa DNA-pairing protein is identical to the pro-oncoprotein TLS/FUS and is able to promote D-loop formation // J Biol Chem. -1999. - V. 274. - № 48. - P. 34337-42.

81. Bannwarth S., Ait-El-Mkadem S., Chaussenot A., Genin E.C., Lacas-Gervais S., Fragaki K., Berg-Alonso L., Kageyama Y., Serre V., Moore D.G., Verschueren A., Rouzier C., Le Ber I., Auge G., Cochaud C., Lespinasse F., N'Guyen K., de Septenville A., Brice A., Yu-Wai-Man P., Sesaki H., Pouget J., Paquis-Flucklinger V. A mitochondrial origin for

frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis through CHCHD10 involvement // Brain. - 2014. - V. 137. - № Pt 8. - P. 232945.

82. Barber S.C., Shaw P.J. Oxidative stress in ALS: key role in motor neuron injury and therapeutic target // Free Radic Biol Med. - 2010. - V. 48. - № 5. - P. 629-41.

83. Barde Y.A. The nerve growth factor family // Prog Growth Factor Res. -1990. - V. 2. - № 4. - P. 237-248.

84. Barmada S.J., Skibinski G., Korb E., Rao E.J., Wu J.Y., Finkbeiner S. Cytoplasmic mislocalization of TDP-43 is toxic to neurons and enhanced by a mutation associated with familial amyotrophic lateral sclerosis // J Neurosci. - 2010. - V. 30. - № 2. - P. 639-49.

85. Baron D.M., Kaushansky L.J., Ward C.L., Sama R.R., Chian R.J., Boggio K.J., Quaresma A.J., Nickerson J.A., Bosco D.A. Amyotrophic lateral sclerosis-linked FUS/TLS alters stress granule assembly and dynamics // Mol Neurodegener. - 2013. - V. 8. - P. 30.

86. Baumer D., Hilton D., Paine S.M., Turner M.R., Lowe J., Talbot K., Ansorge O. Juvenile ALS with basophilic inclusions is a FUS proteinopathy with FUS mutations // Neurology. - 2010. - V. 75. - № 7. - P. 611-8.

87. Belly A., Moreau-Gachelin F., Sadoul R., Goldberg Y. Delocalization of the multifunctional RNA splicing factor TLS/FUS in hippocampal neurones: exclusion from the nucleus and accumulation in dendritic granules and spine heads // Neurosci Lett. - 2005. - V. 379. - № 3. - P. 152-7.

88. Belzil V.V., Bauer P.O., Prudencio M., Gendron T.F., Stetler C.T., Yan I.K., Pregent L., Daughrity L., Baker M.C., Rademakers R., Boylan K., Patel T.C., Dickson D.W., Petrucelli L. Reduced C9orf72 gene expression in c9FTD/ALS is caused by histone trimethylation, an epigenetic event

detectable in blood // Acta Neuropathol. - 2013. - V. 126. - № 6. - P. 895-905.

89. Bertolotti A., Lutz Y., Heard D.J., Chambon P., Tora L. hTAF(II)68, a novel RNA/ssDNA-binding protein with homology to the pro-oncoproteins TLS/FUS and EWS is associated with both TFIID and RNA polymerase II // EMBO J. - 1996. - V. 15. - № 18. - P. 5022-31.

90. Bieniossek C., Papai G., Schaffitzel C., Garzoni F., Chaillet M., Scheer E., Papadopoulos P., Tora L., Schultz P., Berger I. The architecture of human general transcription factor TFIID core complex // Nature. - 2013. - V. 493. - № 7434. - P. 699-702.

91. Blackhall L.J. Amyotrophic lateral sclerosis and palliative care: where we are, and the road ahead // Muscle Nerve. - 2012. - V. 45. - № 3. - P. 3118.

92. Brady O.A., Meng P., Zheng Y., Mao Y., Hu F. Regulation of TDP-43 aggregation by phosphorylation and p62/SQSTM1 // J Neurochem. -2011. - V. 116. - № 2. - P. 248-59.

93. Bruijn L.I., Becher M.W., Lee M.K., Anderson K.L., Jenkins N.A., Copeland N.G., Sisodia S.S., Rothstein J.D., Borchelt D.R., Price D.L., Cleveland D.W. ALS-linked SOD1 mutant G85R mediates damage to astrocytes and promotes rapidly progressive disease with SOD1-containing inclusions // Neuron. - 1997. - V. 18. - № 2. - P. 327-38.

94. Bruijn L.I., Houseweart M.K., Kato S., Anderson K.L., Anderson S.D., Ohama E., Reaume A.G., Scott R.W., Cleveland D.W. Aggregation and motor neuron toxicity of an ALS-linked SOD1 mutant independent from wild-type SOD1 // Science. - 1998. - V. 281. - № 5384. - P. 1851-4.

95. Chen H., Qian K., Du Z., Cao J., Petersen A., Liu H., Blackbourn L.W.t., Huang C.L., Errigo A., Yin Y., Lu J., Ayala M., Zhang S.C. Modeling ALS with iPSCs reveals that mutant SOD1 misregulates neurofilament

balance in motor neurons // Cell Stem Cell. - 2014. - V. 14. - № 6. - P. 796-809.

96. Chen S., Sayana P., Zhang X., Le W. Genetics of amyotrophic lateral sclerosis: an update // Mol Neurodegener. - 2013. - V. 8. - P. 28.

97. Chen Y., Yang M., Deng J., Chen X., Ye Y., Zhu L., Liu J., Ye H., Shen Y., Li Y., Rao E.J., Fushimi K., Zhou X., Bigio E.H., Mesulam M., Xu Q., Wu J.Y. Expression of human FUS protein in Drosophila leads to progressive neurodegeneration // Protein Cell. - 2011. - V. 2. - № 6. - P. 477-86.

98. Chen Y.Z., Bennett C.L., Huynh H.M., Blair I.P., Puls I., Irobi J., Dierick I., Abel A., Kennerson M.L., Rabin B.A., Nicholson G.A., AuerGrumbach M., Wagner K., De Jonghe P., Griffin J.W., Fischbeck K.H., Timmerman V., Cornblath D.R., Chance P.F. DNA/RNA helicase gene mutations in a form of juvenile amyotrophic lateral sclerosis (ALS4) // Am J Hum Genet. - 2004. - V. 74. - № 6. - P. 1128-35.

99. Chesi A., Staahl B.T., Jovicic A., Couthouis J., Fasolino M., Raphael A.R., Yamazaki T., Elias L., Polak M., Kelly C., Williams K.L., Fifita J.A., Maragakis N.J., Nicholson G.A., King O.D., Reed R., Crabtree G.R., Blair I.P., Glass J.D., Gitler A.D. Exome sequencing to identify de novo mutations in sporadic ALS trios // Nat Neurosci. - 2013. - V. 16. - № 7. -P. 851-5.

100. Chiang P.M., Ling J., Jeong Y.H., Price D.L., Aja S.M., Wong P.C. Deletion of TDP-43 down-regulates Tbc1d1, a gene linked to obesity, and alters body fat metabolism // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2010. - V. 107. - № 37. - P. 16320-4.

101. Chow C.Y., Landers J.E., Bergren S.K., Sapp P.C., Grant A.E., Jones J.M., Everett L., Lenk G.M., McKenna-Yasek D.M., Weisman L.S., Figlewicz D., Brown R.H., Meisler M.H. Deleterious variants of FIG4, a

phosphoinositide phosphatase, in patients with ALS // Am J Hum Genet.

- 2009. - V. 84. - № 1. - P. 85-8.

102. Cirulli E.T., Lasseigne B.N., Petrovski S., Sapp P.C., Dion P.A., Leblond C.S., Couthouis J., Lu Y.F., Wang Q., Krueger B.J., Ren Z., Keebler J., Han Y., Levy S.E., Boone B.E., Wimbish J.R., Waite L.L., Jones A.L., Carulli J.P., Day-Williams A.G., Staropoli J.F., Xin W.W., Chesi A., Raphael A.R., McKenna-Yasek D., Cady J., Vianney de Jong J.M., Kenna K.P., Smith B.N., Topp S., Miller J., Gkazi A., Consortium F.S., Al-Chalabi A., van den Berg L.H., Veldink J., Silani V., Ticozzi N., Shaw C.E., Baloh R.H., Appel S., Simpson E., Lagier-Tourenne C., Pulst S.M., Gibson S., Trojanowski J.Q., Elman L., McCluskey L., Grossman M., Shneider N.A., Chung W.K., Ravits J.M., Glass J.D., Sims K.B., Van Deerlin V.M., Maniatis T., Hayes S.D., Ordureau A., Swarup S., Landers J., Baas F., Allen A.S., Bedlack R.S., Harper J.W., Gitler A.D., Rouleau G.A., Brown R., Harms M.B., Cooper G.M., Harris T., Myers R.M., Goldstein D.B. Exome sequencing in amyotrophic lateral sclerosis identifies risk genes and pathways // Science. - 2015. - V. 347. - № 6229.

- P. 1436-1441.

103. Ciura S., Lattante S., Le Ber I., Latouche M., Tostivint H., Brice A., Kabashi E. Loss of function of C9orf72 causes motor deficits in a zebrafish model of amyotrophic lateral sclerosis // Ann Neurol. - 2013. -V. 74. - № 2. - P. 180-7.

104. Clemson C.M., Hutchinson J.N., Sara S.A., Ensminger A.W., Fox A.H., Chess A., Lawrence J.B. An architectural role for a nuclear noncoding RNA: NEAT1 RNA is essential for the structure of paraspeckles // Mol Cell. - 2009. - V. 33. - № 6. - P. 717-26.

105. Cleveland D.W. From Charcot to SOD1: mechanisms of selective motor neuron death in ALS // Neuron. - 1999. - V. 24. - № 3. - P. 515-20.

106. Coleman M. Axon degeneration mechanisms: commonality amid diversity // Nat Rev Neurosci. - 2005. - V. 6. - № 11. - P. 889-98.

107. Cooper-Knock J., Hewitt C., Highley J.R., Brockington A., Milano A., Man S., Martindale J., Hartley J., Walsh T., Gelsthorpe C., Baxter L., Forster G., Fox M., Bury J., Mok K., McDermott C.J., Traynor B.J., Kirby J., Wharton S.B., Ince P.G., Hardy J., Shaw P.J. Clinico-pathological features in amyotrophic lateral sclerosis with expansions in C9ORF72 // Brain. - 2012. - V. 135. - № Pt 3. - P. 751-64.

108. Cooper-Knock J., Walsh M.J., Higginbottom A., Robin Highley J., Dickman M.J., Edbauer D., Ince P.G., Wharton S.B., Wilson S.A., Kirby J., Hautbergue G.M., Shaw P.J. Sequestration of multiple RNA recognition motif-containing proteins by C9orf72 repeat expansions // Brain. - 2014. - V. 137. - № Pt 7. - P. 2040-51.

109. Corcia P., Valdmanis P., Millecamps S., Lionnet C., Blasco H., Mouzat K., Daoud H., Belzil V., Morales R., Pageot N., Danel-Brunaud V., Vandenberghe N., Pradat P.F., Couratier P., Salachas F., Lumbroso S., Rouleau G.A., Meininger V., Camu W. Phenotype and genotype analysis in amyotrophic lateral sclerosis with TARDBP gene mutations // Neurology. - 2012. - V. 78. - № 19. - P. 1519-26.

110. Crozat A., Aman P., Mandahl N., Ron D. Fusion of CHOP to a novel RNA-binding protein in human myxoid liposarcoma // Nature. - 1993. -V. 363. - № 6430. - P. 640-4.

111. Curtis M.A., Connor B., Faull R.L. Neurogenesis in the diseased adult human brain--new therapeutic strategies for neurodegenerative diseases // Cell Cycle. - 2003. - V. 2. - № 5. - P. 428-30.

112. Das R., Yu J., Zhang Z., Gygi M.P., Krainer A.R., Gygi S.P., Reed R. SR proteins function in coupling RNAP II transcription to pre-mRNA splicing // Mol Cell. - 2007. - V. 26. - № 6. - P. 867-81.

113. De Vos K.J., Chapman A.L., Tennant M.E., Manser C., Tudor E.L., Lau K.F., Brownlees J., Ackerley S., Shaw P.J., McLoughlin D.M., Shaw C.E., Leigh P.N., Miller C.C., Grierson A.J. Familial amyotrophic lateral sclerosis-linked SOD1 mutants perturb fast axonal transport to reduce axonal mitochondria content // Hum Mol Genet. - 2007. - V. 16. - № 22. - P. 2720-8.

114. Deng H.X., Chen W., Hong S.T., Boycott K.M., Gorrie G.H., Siddique N., Yang Y., Fecto F., Shi Y., Zhai H., Jiang H., Hirano M., Rampersaud E., Jansen G.H., Donkervoort S., Bigio E.H., Brooks B.R., Ajroud K., Sufit R.L., Haines J.L., Mugnaini E., Pericak-Vance M.A., Siddique T. Mutations in UBQLN2 cause dominant X-linked juvenile and adult-onset ALS and ALS/dementia // Nature. - 2011. - V. 477. - № 7363. - P. 2115.

115. Deng Q., Holler C.J., Taylor G., Hudson K.F., Watkins W., Gearing M., Ito D., Murray M.E., Dickson D.W., Seyfried N.T., Kukar T. FUS is phosphorylated by DNA-PK and accumulates in the cytoplasm after DNA damage // J Neurosci. - 2014. - V. 34. - № 23. - P. 7802-13.

116. DePaul R., Abbs J.H., Caligiuri M., Gracco V.L., Brooks B.R. Hypoglossal, trigeminal, and facial motoneuron involvement in amyotrophic lateral sclerosis // Neurology. - 1988. - V. 38. - № 2. - P. 281-3.

117. Dewey C.M., Cenik B., Sephton C.F., Dries D.R., Mayer P., 3rd, Good S.K., Johnson B.A., Herz J., Yu G. TDP-43 is directed to stress granules by sorbitol, a novel physiological osmotic and oxidative stressor // Mol Cell Biol. - 2011. - V. 31. - № 5. - P. 1098-108.

118. Dormann D., Haass C. TDP-43 and FUS: a nuclear affair // Trends Neurosci. - 2011. - V. 34. - № 7. - P. 339-48.

119. Eisen A., Swash M. Clinical neurophysiology of ALS // Clin Neurophysiol. - 2001. - V. 112. - № 12. - P. 2190-201.

120. Ekestern E. Neurotrophic factors and amyotrophic lateral sclerosis // Neurodegener Dis. - 2004. - V. 1. - № 2-3. - P. 88-100.

121. Farg M.A., Sundaramoorthy V., Sultana J.M., Yang S., Atkinson R.A., Levina V., Halloran M.A., Gleeson P.A., Blair I.P., Soo K.Y., King A.E., Atkin J.D. C9ORF72, implicated in amytrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia, regulates endosomal trafficking // Hum Mol Genet. - 2014. - V. 23. - № 13. - P. 3579-95.

122. Fischer L.R., Culver D.G., Tennant P., Davis A.A., Wang M., Castellano-Sanchez A., Khan J., Polak M.A., Glass J.D. Amyotrophic lateral sclerosis is a distal axonopathy: evidence in mice and man // Exp Neurol. - 2004. - V. 185. - № 2. - P. 232-40.

123. Fischer U., Liu Q., Dreyfuss G. The SMN-SIP1 complex has an essential role in spliceosomal snRNP biogenesis // Cell. - 1997. - V. 90. - № 6. -P. 1023-9.

124. Freischmidt A., Wieland T., Richter B., Ruf W., Schaeffer V., Muller K., Marroquin N., Nordin F., Hubers A., Weydt P., Pinto S., Press R., Millecamps S., Molko N., Bernard E., Desnuelle C., Soriani M.H., Dorst J., Graf E., Nordstrom U., Feiler M.S., Putz S., Boeckers T.M., Meyer T., Winkler A.S., Winkelman J., de Carvalho M., Thal D.R., Otto M., Brannstrom T., Volk A.E., Kursula P., Danzer K.M., Lichtner P., Dikic I., Meitinger T., Ludolph A.C., Strom T.M., Andersen P.M., Weishaupt J.H. Haploinsufficiency of TBK1 causes familial ALS and fronto-temporal dementia // Nat Neurosci. - 2015. 10.1038/nn.4000.

125. Frith M.C., Pheasant M., Mattick J.S. The amazing complexity of the human transcriptome // Eur J Hum Genet. - 2005. - V. 13. - № 8. - P. 894-7.

126. Fujii R., Okabe S., Urushido T., Inoue K., Yoshimura A., Tachibana T., Nishikawa T., Hicks G.G., Takumi T. The RNA binding protein TLS is

translocated to dendritic spines by mGluR5 activation and regulates spine morphology // Curr Biol. - 2005a. - V. 15. - № 6. - P. 587-93.

127. Fujii R., Takumi T. TLS facilitates transport of mRNA encoding an actin-stabilizing protein to dendritic spines // J Cell Sci. - 2005b. - V. 118. - № Pt 24. - P. 5755-65.

128. Fujioka Y., Ishigaki S., Masuda A., Iguchi Y., Udagawa T., Watanabe H., Katsuno M., Ohno K., Sobue G. FUS-regulated region- and cell-type-specific transcriptome is associated with cell selectivity in ALS/FTLD // Sci Rep. - 2013. - V. 3. - P. 2388.

129. Fushimi K., Long C., Jayaram N., Chen X., Li L., Wu J.Y. Expression of human FUS/TLS in yeast leads to protein aggregation and cytotoxicity, recapitulating key features of FUS proteinopathy // Protein Cell. - 2011. -V. 2. - № 2. - P. 141-9.

130. Gijselinck I., Van Langenhove T., van der Zee J., Sleegers K., Philtjens S., Kleinberger G., Janssens J., Bettens K., Van Cauwenberghe C., Pereson S., Engelborghs S., Sieben A., De Jonghe P., Vandenberghe R., Santens P., De Bleecker J., Maes G., Baumer V., Dillen L., Joris G., Cuijt I., Corsmit E., Elinck E., Van Dongen J., Vermeulen S., Van den Broeck M., Vaerenberg C., Mattheijssens M., Peeters K., Robberecht W., Cras P., Martin J.J., De Deyn P.P., Cruts M., Van Broeckhoven C. A C9orf72 promoter repeat expansion in a Flanders-Belgian cohort with disorders of the frontotemporal lobar degeneration-amyotrophic lateral sclerosis spectrum: a gene identification study // Lancet Neurol. - 2012. - V. 11. -№ 1. - P. 54-65.

131. Giordana M.T., Piccinini M., Grifoni S., De Marco G., Vercellino M., Magistrello M., Pellerino A., Buccinna B., Lupino E., Rinaudo M.T. TDP-43 redistribution is an early event in sporadic amyotrophic lateral sclerosis // Brain Pathol. - 2010. - V. 20. - № 2. - P. 351-60.

132. Goldstein L.H., Abrahams S. Changes in cognition and behaviour in amyotrophic lateral sclerosis: nature of impairment and implications for assessment // Lancet Neurol. - 2013. - V. 12. - № 4. - P. 368-80.

133. Gomez-Tortosa E., Gallego J., Guerrero-Lopez R., Marcos A., Gil-Neciga E., Sainz M.J., Diaz A., Franco-Macias E., Trujillo-Tiebas M.J., Ayuso C., Perez-Perez J. C9ORF72 hexanucleotide expansions of 20-22 repeats are associated with frontotemporal deterioration // Neurology. - 2013. -V. 80. - № 4. - P. 366-70.

134. Gordon P.H., Cheng B., Katz I.B., Pinto M., Hays A.P., Mitsumoto H., Rowland L.P. The natural history of primary lateral sclerosis // Neurology. - 2006. - V. 66. - № 5. - P. 647-53.

135. Gredal O., Pakkenberg H., Karlsborg M., Pakkenberg B. Unchanged total number of neurons in motor cortex and neocortex in amyotrophic lateral sclerosis: a stereological study // J Neurosci Methods. - 2000. - V. 95. -№ 2. - P. 171-6.

136. Greenway M.J., Andersen P.M., Russ C., Ennis S., Cashman S., Donaghy C., Patterson V., Swingler R., Kieran D., Prehn J., Morrison K.E., Green A., Acharya K.R., Brown R.H., Jr., Hardiman O. ANG mutations segregate with familial and 'sporadic' amyotrophic lateral sclerosis // Nat Genet. - 2006. - V. 38. - № 4. - P. 411-3.

137. Gregory R.I., Yan K.P., Amuthan G., Chendrimada T., Doratotaj B., Cooch N., Shiekhattar R. The Microprocessor complex mediates the genesis of microRNAs // Nature. - 2004. - V. 432. - № 7014. - P. 23540.

138. Gurney M.E., Pu H., Chiu A.Y., Dal Canto M.C., Polchow C.Y., Alexander D.D., Caliendo J., Hentati A., Kwon Y.W., Deng H.X., et al. Motor neuron degeneration in mice that express a human Cu,Zn superoxide dismutase mutation // Science. - 1994. - V. 264. - № 5166. -P. 1772-5.

139. Hadano S., Hand C.K., Osuga H., Yanagisawa Y., Otomo A., Devon R.S., Miyamoto N., Showguchi-Miyata J., Okada Y., Singaraja R., Figlewicz D.A., Kwiatkowski T., Hosler B.A., Sagie T., Skaug J., Nasir J., Brown R.H., Jr., Scherer S.W., Rouleau G.A., Hayden M.R., Ikeda J.E. A gene encoding a putative GTPase regulator is mutated in familial amyotrophic lateral sclerosis 2 // Nat Genet. - 2001. - V. 29. - № 2. - P. 166-73.

140. Hays A.P., Naini A., He C.Z., Mitsumoto H., Rowland L.P. Sporadic amyotrophic lateral sclerosis and breast cancer: Hyaline conglomerate inclusions lead to identification of SOD1 mutation // J Neurol Sci. - 2006.

- V. 242. - № 1-2. - P. 67-9.

141. Hicks G.G., Singh N., Nashabi A., Mai S., Bozek G., Klewes L., Arapovic D., White E.K., Koury M.J., Oltz E.M., Van Kaer L., Ruley H.E. Fus deficiency in mice results in defective B-lymphocyte development and activation, high levels of chromosomal instability and perinatal death // Nat Genet. - 2000. - V. 24. - № 2. - P. 175-9.

142. Higgins C.M., Jung C., Xu Z. ALS-associated mutant SOD1G93A causes mitochondrial vacuolation by expansion of the intermembrane space and by involvement of SOD1 aggregation and peroxisomes // BMC Neurosci.

- 2003. - V. 4. - P. 16.

143. Hoell J.I., Larsson E., Runge S., Nusbaum J.D., Duggimpudi S., Farazi T.A., Hafner M., Borkhardt A., Sander C., Tuschl T. RNA targets of wildtype and mutant FET family proteins // Nat Struct Mol Biol. - 2011. - V. 18. - № 12. - P. 1428-31.

144. Hohn A., Leibrock J., Bailey K., Y.A. B. Identification and characterization of a novel member of the nerve growth factor/brain-derived neurotrophic factor family // Nature. - 1990. - V. 344. - P. 339341.

145. Huang C., Zhou H., Tong J., Chen H., Liu Y.J., Wang D., Wei X., Xia X.G. FUS transgenic rats develop the phenotypes of amyotrophic lateral

sclerosis and frontotemporal lobar degeneration // PLoS Genet. - 2011. -V. 7. - № 3. - P. e1002011.

146. Huey E.D., Ferrari R., Moreno J.H., Jensen C., Morris C.M., Potocnik F., Kalaria R.N., Tierney M., Wassermann E.M., Hardy J., Grafman J., Momeni P. FUS and TDP43 genetic variability in FTD and CBS // Neurobiol Aging. - 2012. - V. 33. - № 5. - P. 1016 e9-17.

147. Hughes J.T. Pathology of amyotrophic lateral sclerosis // Adv Neurol. -1982. - V. 36. - P. 61-74.

148. Hukema R.K., Riemslagh F.W., Melhem S., van der Linde H.C., Severijnen L., Edbauer D., Maas A., Charlet-Berguerand N., Willemsen R., van Swieten J.C. A new inducible transgenic mouse model for C9orf72-associated GGGGCC repeat expansion supports a gain-of-function mechanism in C9orf72 associated ALS and FTD // Acta Neuropathol Commun. - 2014. - V. 2. - № 1. - P. 166.

149. Husi H., Ward M.A., Choudhary J.S., Blackstock W.P., Grant S.G. Proteomic analysis of NMDA receptor-adhesion protein signaling complexes // Nat Neurosci. - 2000. - V. 3. - № 7. - P. 661-9.

150. Igaz L.M., Kwong L.K., Xu Y., Truax A.C., Uryu K., Neumann M., Clark C.M., Elman L.B., Miller B.L., Grossman M., McCluskey L.F., Trojanowski J.Q., Lee V.M. Enrichment of C-terminal fragments in TAR DNA-binding protein-43 cytoplasmic inclusions in brain but not in spinal cord of frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis // Am J Pathol. - 2008. - V. 173. - № 1. - P. 182-94.

151. Ishigaki S., Masuda A., Fujioka Y., Iguchi Y., Katsuno M., Shibata A., Urano F., Sobue G., Ohno K. Position-dependent FUS-RNA interactions regulate alternative splicing events and transcriptions // Sci Rep. - 2012. -V. 2. - P. 529.

152. Jaarsma D., Rognoni F., van Duijn W., Verspaget H.W., Haasdijk E.D., Holstege J.C. CuZn superoxide dismutase (SOD1) accumulates in

vacuolated mitochondria in transgenic mice expressing amyotrophic lateral sclerosis-linked SOD1 mutations // Acta Neuropathol. - 2001. - V. 102. - № 4. - P. 293-305.

153. Jackel S., Summerer A.K., Thommes C.M., Pan X., Voigt A., Schulz J.B., Rasse T.M., Dormann D., Haass C., Kahle P.J. Nuclear import factor transportin and arginine methyltransferase 1 modify FUS neurotoxicity in Drosophila // Neurobiol Dis. - 2015. - V. 74. - P. 76-88.

154. Johnson B.S., Snead D., Lee J.J., McCaffery J.M., Shorter J., Gitler A.D. TDP-43 is intrinsically aggregation-prone, and amyotrophic lateral sclerosis-linked mutations accelerate aggregation and increase toxicity // J Biol Chem. - 2009. - V. 284. - № 30. - P. 20329-39.

155. Johnson J.O., Mandrioli J., Benatar M., Abramzon Y., Van Deerlin V.M., Trojanowski J.Q., Gibbs J.R., Brunetti M., Gronka S., Wuu J., Ding J., McCluskey L., Martinez-Lage M., Falcone D., Hernandez D.G., Arepalli S., Chong S., Schymick J.C., Rothstein J., Landi F., Wang Y.D., Calvo A., Mora G., Sabatelli M., Monsurro M.R., Battistini S., Salvi F., Spataro R., Sola P., Borghero G., Consortium I., Galassi G., Scholz S.W., Taylor J.P., Restagno G., Chio A., Traynor B.J. Exome sequencing reveals VCP mutations as a cause of familial ALS // Neuron. - 2010. - V. 68. - № 5. -P. 857-64.

156. Johnson J.O., Pioro E.P., Boehringer A., Chia R., Feit H., Renton A.E., Pliner H.A., Abramzon Y., Marangi G., Winborn B.J., Gibbs J.R., Nalls M.A., Morgan S., Shoai M., Hardy J., Pittman A., Orrell R.W., Malaspina A., Sidle K.C., Fratta P., Harms M.B., Baloh R.H., Pestronk A., Weihl C.C., Rogaeva E., Zinman L., Drory V.E., Borghero G., Mora G., Calvo A., Rothstein J.D., Consortium I., Drepper C., Sendtner M., Singleton A.B., Taylor J.P., Cookson M.R., Restagno G., Sabatelli M., Bowser R., Chio A., Traynor B.J. Mutations in the Matrin 3 gene cause familial

amyotrophic lateral sclerosis // Nat Neurosci. - 2014. - V. 17. - № 5. - P. 664-6.

157. Kabashi E., Bercier V., Lissouba A., Liao M., Brustein E., Rouleau G.A., Drapeau P. FUS and TARDBP but not SOD1 interact in genetic models of amyotrophic lateral sclerosis // PLoS Genet. - 2011. - V. 7. - № 8. - P. e1002214.

158. Kadokura A., Yamazaki T., Kakuda S., Makioka K., Lemere C.A., Fujita Y., Takatama M., Okamoto K. Phosphorylation-dependent TDP-43 antibody detects intraneuronal dot-like structures showing morphological characters of granulovacuolar degeneration // Neurosci Lett. - 2009. - V. 463. - № 1. - P. 87-92.

159. Kanai Y., Dohmae N., Hirokawa N. Kinesin transports RNA: isolation and characterization of an RNA-transporting granule // Neuron. - 2004. -V. 43. - № 4. - P. 513-25.

160. Kaneb H.M., Folkmann A.W., Belzil V.V., Jao L.E., Leblond C.S., Girard S.L., Daoud H., Noreau A., Rochefort D., Hince P., Szuto A., Levert A., Vidal S., Andre-Guimont C., Camu W., Bouchard J.P., Dupre N., Rouleau G.A., Wente S.R., Dion P.A. Deleterious mutations in the essential mRNA metabolism factor, hGle1, in amyotrophic lateral sclerosis // Hum Mol Genet. - 2015. - V. 24. - № 5. - P. 1363-73.

161. Kariya S., Sampson J.B., Northrop L.E., Luccarelli C.M., Naini A.B., Re

D.B., Hirano M., Mitsumoto H. Nuclear localization of SMN and FUS is not altered in fibroblasts from patients with sporadic ALS // Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. - 2014. 10.3109/21678421.2014.907319.

162. Kato S., Shimoda M., Watanabe Y., Nakashima K., Takahashi K., Ohama

E. Familial amyotrophic lateral sclerosis with a two base pair deletion in superoxide dismutase 1: gene multisystem degeneration with

intracytoplasmic hyaline inclusions in astrocytes // J Neuropathol Exp Neurol. - 1996. - V. 55. - № 10. - P. 1089-101.

163. Katz J.S., Katzberg H.D., Woolley S.C., Marklund S.L., Andersen P.M. Combined fulminant frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis associated with an I113T SOD1 mutation // Amyotroph Lateral Scler. - 2012. - V. 13. - № 6. - P. 567-9.

164. Kawamata T., Akiyama H., Yamada T., McGeer P.L. Immunologic reactions in amyotrophic lateral sclerosis brain and spinal cord tissue // Am J Pathol. - 1992. - V. 140. - № 3. - P. 691-707.

165. Kent L., Vizard T.N., Smith B.N., Topp S.D., Vance C., Gkazi A., Miller J., Shaw C.E., Talbot K. Autosomal dominant inheritance of rapidly progressive amyotrophic lateral sclerosis due to a truncation mutation in the fused in sarcoma (FUS) gene // Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. - 2014. 10.3109/21678421.2014.920033. - P. 1-6.

166. Kim H.J., Kim N.C., Wang Y.D., Scarborough E.A., Moore J., Diaz Z., MacLea K.S., Freibaum B., Li S., Molliex A., Kanagaraj A.P., Carter R., Boylan K.B., Wojtas A.M., Rademakers R., Pinkus J.L., Greenberg S.A., Trojanowski J.Q., Traynor B.J., Smith B.N., Topp S., Gkazi A.S., Miller J., Shaw C.E., Kottlors M., Kirschner J., Pestronk A., Li Y.R., Ford A.F., Gitler A.D., Benatar M., King O.D., Kimonis V.E., Ross E.D., Weihl C.C., Shorter J., Taylor J.P. Mutations in prion-like domains in hnRNPA2B1 and hnRNPA1 cause multisystem proteinopathy and ALS // Nature. - 2013. - V. 495. - № 7442. - P. 467-73.

167. Kim H.J., Raphael A.R., LaDow E.S., McGurk L., Weber R.A., Trojanowski J.Q., Lee V.M., Finkbeiner S., Gitler A.D., Bonini N.M. Therapeutic modulation of eIF2alpha phosphorylation rescues TDP-43 toxicity in amyotrophic lateral sclerosis disease models // Nat Genet. -2014. - V. 46. - № 2. - P. 152-60.

168. Kino Y., Washizu C., Kurosawa M., Yamada M., Miyazaki H., Akagi T., Hashikawa T., Doi H., Takumi T., Hicks G.G., Hattori N., Shimogori T., Nukina N. FUS/TLS deficiency causes behavioral and pathological abnormalities distinct from amyotrophic lateral sclerosis // Acta Neuropathol Commun. - 2015. - V. 3. - P. 24.

169. Klein R., Smeyne R.J., Wurst W., Long L.K., Auerbach B.A., Joyner A.L., M. B. Targeted disruption of the trkB neurotrophin receptor gene results in nervous system lesions and neonatal death // Cell. - 1993. - V. 75. - № 1. - P. 113-122.

170. Kokubo Y., Kuzuhara S., Narita Y., Kikugawa K., Nakano R., Inuzuka T., Tsuji S., Watanabe M., Miyazaki T., Murayama S., Ihara Y. Accumulation of neurofilaments and SOD1-immunoreactive products in a patient with familial amyotrophic lateral sclerosis with I113T SOD1 mutation // Arch Neurol. - 1999. - V. 56. - № 12. - P. 1506-8.

171. Kuroda M., Sok J., Webb L., Baechtold H., Urano F., Yin Y., Chung P., de Rooij D.G., Akhmedov A., Ashley T., Ron D. Male sterility and enhanced radiation sensitivity in TLS(-/-) mice // EMBO J. - 2000. - V. 19. - № 3. - P. 453-62.

172. Kwiatkowski T.J., Jr., Bosco D.A., Leclerc A.L., Tamrazian E., Vanderburg C.R., Russ C., Davis A., Gilchrist J., Kasarskis E.J., Munsat T., Valdmanis P., Rouleau G.A., Hosler B.A., Cortelli P., de Jong P.J., Yoshinaga Y., Haines J.L., Pericak-Vance M.A., Yan J., Ticozzi N., Siddique T., McKenna-Yasek D., Sapp P.C., Horvitz H.R., Landers J.E., Brown R.H., Jr. Mutations in the FUS/TLS gene on chromosome 16 cause familial amyotrophic lateral sclerosis // Science. - 2009. - V. 323. - № 5918. - P. 1205-8.

173. Laaksovirta H., Peuralinna T., Schymick J.C., Scholz S.W., Lai S.L., Myllykangas L., Sulkava R., Jansson L., Hernandez D.G., Gibbs J.R., Nalls M.A., Heckerman D., Tienari P.J., Traynor B.J. Chromosome 9p21

in amyotrophic lateral sclerosis in Finland: a genome-wide association study // Lancet Neurol. - 2010. - V. 9. - № 10. - P. 978-85.

174. Lagier-Tourenne C., Baughn M., Rigo F., Sun S., Liu P., Li H.R., Jiang J., Watt A.T., Chun S., Katz M., Qiu J., Sun Y., Ling S.C., Zhu Q., Polymenidou M., Drenner K., Artates J.W., McAlonis-Downes M., Markmiller S., Hutt K.R., Pizzo D.P., Cady J., Harms M.B., Baloh R.H., Vandenberg S.R., Yeo G.W., Fu X.D., Bennett C.F., Cleveland D.W., Ravits J. Targeted degradation of sense and antisense C9orf72 RNA foci as therapy for ALS and frontotemporal degeneration // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2013. - V. 110. - № 47. - P. E4530-9.

175. Lagier-Tourenne C., Polymenidou M., Hutt K.R., Vu A.Q., Baughn M., Huelga S.C., Clutario K.M., Ling S.C., Liang T.Y., Mazur C., Wancewicz E., Kim A.S., Watt A., Freier S., Hicks G.G., Donohue J.P., Shiue L., Bennett C.F., Ravits J., Cleveland D.W., Yeo G.W. Divergent roles of ALS-linked proteins FUS/TLS and TDP-43 intersect in processing long pre-mRNAs // Nat Neurosci. - 2012. - V. 15. - № 11. - P. 1488-97.

176. Lance-Jones C. Motoneuron cell death in the developing lumbar spinal cord of the mouse // Brain Res. - 1982. - V. 256. - № 4. - P. 473-9.

177. Lee B.J., Cansizoglu A.E., Suel K.E., Louis T.H., Zhang Z., Chook Y.M. Rules for nuclear localization sequence recognition by karyopherin beta 2 // Cell. - 2006. - V. 126. - № 3. - P. 543-58.

178. Lefebvre S., Burglen L., Reboullet S., Clermont O., Burlet P., Viollet L., Benichou B., Cruaud C., Millasseau P., Zeviani M., et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene // Cell. - 1995. - V. 80. - № 1. - P. 155-65.

179. Lehman N.L. The ubiquitin proteasome system in neuropathology // Acta Neuropathol. - 2009. - V. 118. - № 3. - P. 329-47.

180. Lerga A., Hallier M., Delva L., Orvain C., Gallais I., Marie J., Moreau-Gachelin F. Identification of an RNA binding specificity for the potential

splicing factor TLS // J Biol Chem. - 2001. - V. 276. - № 9. - P. 680716.

181. Levine T.P., Daniels R.D., Gatta A.T., Wong L.H., Hayes M.J. The product of C9orf72, a gene strongly implicated in neurodegeneration, is structurally related to DENN Rab-GEFs // Bioinformatics. - 2013. - V. 29. - № 4. - P. 499-503.

182. Lillo P., Hodges J.R. Frontotemporal dementia and motor neurone disease: overlapping clinic-pathological disorders // J Clin Neurosci. -2009. - V. 16. - № 9. - P. 1131-5.

183. Lindholm D., Wootz H., Korhonen L. ER stress and neurodegenerative diseases // Cell Death Differ. - 2006. - V. 13. - № 3. - P. 385-92.

184. Ling S.C., Polymenidou M., Cleveland D.W. Converging mechanisms in ALS and FTD: disrupted RNA and protein homeostasis // Neuron. - 2013. - V. 79. - № 3. - P. 416-38.

185. Liu-Yesucevitz L., Bilgutay A., Zhang Y.J., Vanderweyde T., Citro A., Mehta T., Zaarur N., McKee A., Bowser R., Sherman M., Petrucelli L., Wolozin B. Tar DNA binding protein-43 (TDP-43) associates with stress granules: analysis of cultured cells and pathological brain tissue // PLoS One. - 2010. - V. 5. - № 10. - P. e13250.

186. Liu-Yesucevitz L., Lin A.Y., Ebata A., Boon J.Y., Reid W., Xu Y.F., Kobrin K., Murphy G.J., Petrucelli L., Wolozin B. ALS-linked mutations enlarge TDP-43-enriched neuronal RNA granules in the dendritic arbor // J Neurosci. - 2014. - V. 34. - № 12. - P. 4167-74.

187. Liu Q., Dreyfuss G. A novel nuclear structure containing the survival of motor neurons protein // EMBO J. - 1996. - V. 15. - № 14. - P. 3555-65.

188. Liu Y.J., Ju T.C., Chen H.M., Jang Y.S., Lee L.M., Lai H.L., Tai H.C., Fang J.M., Lin Y.L., Tu P.H., Chern Y. Activation of AMP-activated protein kinase alpha1 mediates mislocalization of TDP-43 in amyotrophic lateral sclerosis // Hum Mol Genet. - 2015. - V. 24. - № 3. - P. 787-801.

189. Lomen-Hoerth C., Anderson T., Miller B. The overlap of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia // Neurology. - 2002. - V. 59. - № 7. - P. 1077-9.

190. Machamer J.B., Collins S.E., Lloyd T.E. The ALS gene FUS regulates synaptic transmission at the Drosophila neuromuscular junction // Hum Mol Genet. - 2014. 10.1093/hmg/ddu094.

191. Maekawa S., Al-Sarraj S., Kibble M., Landau S., Parnavelas J., Cotter D., Everall I., Leigh P.N. Cortical selective vulnerability in motor neuron disease: a morphometric study // Brain. - 2004. - V. 127. - № Pt 6. - P. 1237-51.

192. Majounie E., Renton A.E., Mok K., Dopper E.G., Waite A., Rollinson S., Chio A., Restagno G., Nicolaou N., Simon-Sanchez J., van Swieten J.C., Abramzon Y., Johnson J.O., Sendtner M., Pamphlett R., Orrell R.W., Mead S., Sidle K.C., Houlden H., Rohrer J.D., Morrison K.E., Pall H., Talbot K., Ansorge O., Chromosome A.L.S.F.T.D.C., French research network on F.F.A., Consortium I., Hernandez D.G., Arepalli S., Sabatelli M., Mora G., Corbo M., Giannini F., Calvo A., Englund E., Borghero G., Floris G.L., Remes A.M., Laaksovirta H., McCluskey L., Trojanowski J.Q., Van Deerlin V.M., Schellenberg G.D., Nalls M.A., Drory V.E., Lu C.S., Yeh T.H., Ishiura H., Takahashi Y., Tsuji S., Le Ber I., Brice A., Drepper C., Williams N., Kirby J., Shaw P., Hardy J., Tienari P.J., Heutink P., Morris H.R., Pickering-Brown S., Traynor B.J. Frequency of the C9orf72 hexanucleotide repeat expansion in patients with amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia: a cross-sectional study // Lancet Neurol. - 2012. - V. 11. - № 4. - P. 323-30.

193. Mannen T., Iwata M., Toyokura Y., Nagashima K. Preservation of a certain motoneurone group of the sacral cord in amyotrophic lateral sclerosis: its clinical significance // J Neurol Neurosurg Psychiatry. -1977. - V. 40. - № 5. - P. 464-9.

194. Martin L.J., Liu Z., Chen K., Price A.C., Pan Y., Swaby J.A., Golden W.C. Motor neuron degeneration in amyotrophic lateral sclerosis mutant superoxide dismutase-1 transgenic mice: mechanisms of mitochondriopathy and cell death // J Comp Neurol. - 2007. - V. 500. -№ 1. - P. 20-46.

195. Maruyama H., Morino H., Ito H., Izumi Y., Kato H., Watanabe Y., Kinoshita Y., Kamada M., Nodera H., Suzuki H., Komure O., Matsuura S., Kobatake K., Morimoto N., Abe K., Suzuki N., Aoki M., Kawata A., Hirai T., Kato T., Ogasawara K., Hirano A., Takumi T., Kusaka H., Hagiwara K., Kaji R., Kawakami H. Mutations of optineurin in amyotrophic lateral sclerosis // Nature. - 2010. - V. 465. - № 7295. - P. 223-6.

196. Mastrocola A.S., Kim S.H., Trinh A.T., Rodenkirch L.A., Tibbetts R.S. The RNA-binding protein fused in sarcoma (FUS) functions downstream of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) in response to DNA damage // J Biol Chem. - 2013. - V. 288. - № 34. - P. 24731-41.

197. May S., Hornburg D., Schludi M.H., Arzberger T., Rentzsch K., Schwenk B.M., Grasser F.A., Mori K., Kremmer E., Banzhaf-Strathmann J., Mann M., Meissner F., Edbauer D. C9orf72 FTLD/ALS-associated Gly-Ala dipeptide repeat proteins cause neuronal toxicity and Unc119 sequestration // Acta Neuropathol. - 2014. 10.1007/s00401-014-1329-4.

198. McCord J.M., Fridovich I. Superoxide dismutase. An enzymic function for erythrocuprein (hemocuprein) // J Biol Chem. - 1969. - V. 244. - № 22. - P. 6049-55.

199. Meissner M., Lopato S., Gotzmann J., Sauermann G., Barta A. Proto-oncoprotein TLS/FUS is associated to the nuclear matrix and complexed with splicing factors PTB, SRm160, and SR proteins // Exp Cell Res. -2003. - V. 283. - № 2. - P. 184-95.

200. Miguel L., Frebourg T., Campion D., Lecourtois M. Both cytoplasmic and nuclear accumulations of the protein are neurotoxic in Drosophila models of TDP-43 proteinopathies // Neurobiol Dis. - 2011. - V. 41. - № 2. - P. 398-406.

201. Mizielinska S., Gronke S., Niccoli T., Ridler C.E., Clayton E.L., Devoy A., Moens T., Norona F.E., Woollacott I.O., Pietrzyk J., Cleverley K., Nicoll A.J., Pickering-Brown S., Dols J., Cabecinha M., Hendrich O., Fratta P., Fisher E.M., Partridge L., Isaacs A.M. C9orf72 repeat expansions cause neurodegeneration in Drosophila through arginine-rich proteins // Science. - 2014. 10.1126/science.1256800.

202. Morlando M., Dini Modigliani S., Torrelli G., Rosa A., Di Carlo V., Caffarelli E., Bozzoni I. FUS stimulates microRNA biogenesis by facilitating co-transcriptional Drosha recruitment // EMBO J. - 2012. - V. 31. - № 24. - P. 4502-10.

203. Munch C., Sedlmeier R., Meyer T., Homberg V., Sperfeld A.D., Kurt A., Prudlo J., Peraus G., Hanemann C.O., Stumm G., Ludolph A.C. Point mutations of the p150 subunit of dynactin (DCTN1) gene in ALS // Neurology. - 2004. - V. 63. - № 4. - P. 724-6.

204. Murakami T., Yang S.P., Xie L., Kawano T., Fu D., Mukai A., Bohm C., Chen F., Robertson J., Suzuki H., Tartaglia G.G., Vendruscolo M., Kaminski Schierle G.S., Chan F.T., Moloney A., Crowther D., Kaminski C.F., Zhen M., St George-Hyslop P. ALS mutations in FUS cause neuronal dysfunction and death in Caenorhabditis elegans by a dominant gain-of-function mechanism // Hum Mol Genet. - 2012. - V. 21. - № 1. -P. 1-9.

205. Nakaya T., Alexiou P., Maragkakis M., Chang A., Mourelatos Z. FUS regulates genes coding for RNA-binding proteins in neurons by binding to their highly conserved introns // RNA. - 2013. - V. 19. - № 4. - P. 498509.

206. Nikodemova M., Small A.L., Smith S.M., Mitchell G.S., Watters J.J. Spinal but not cortical microglia acquire an atypical phenotype with high VEGF, galectin-3 and osteopontin, and blunted inflammatory responses in ALS rats // Neurobiol Dis. - 2014. - V. 69. - P. 43-53.

207. Nishimoto Y., Nakagawa S., Hirose T., Okano H.J., Takao M., Shibata S., Suyama S., Kuwako K., Imai T., Murayama S., Suzuki N., Okano H. The long non-coding RNA nuclear-enriched abundant transcript 1_2 induces paraspeckle formation in the motor neuron during the early phase of amyotrophic lateral sclerosis // Mol Brain. - 2013. - V. 6. - P. 31.

208. Nishimura A.L., Mitne-Neto M., Silva H.C., Richieri-Costa A., Middleton S., Cascio D., Kok F., Oliveira J.R., Gillingwater T., Webb J., Skehel P., Zatz M. A mutation in the vesicle-trafficking protein VAPB causes late-onset spinal muscular atrophy and amyotrophic lateral sclerosis // Am J Hum Genet. - 2004. - V. 75. - № 5. - P. 822-31.

209. Nishitoh H., Kadowaki H., Nagai A., Maruyama T., Yokota T., Fukutomi H., Noguchi T., Matsuzawa A., Takeda K., Ichijo H. ALS-linked mutant SOD1 induces ER stress- and ASKl-dependent motor neuron death by targeting Derlin-1 // Genes Dev. - 2008. - V. 22. - № 11. - P. 1451-64.

210. Novikova L., Novikov L., J.O. K. Effects of neurotransplants and BDNF on the survival and regeneration of injured adult spinal motoneurons // Eur J Neurosci. - 1997. - V. 9. - № 12. - P. 2774-2777.

211. Okamoto K., Nagai T., Miyawaki A., Hayashi Y. Rapid and persistent modulation of actin dynamics regulates postsynaptic reorganization underlying bidirectional plasticity // Nat Neurosci. - 2004. - V. 7. - № 10. - P. 1104-12.

212. Orlacchio A., Babalini C., Borreca A., Patrono C., Massa R., Basaran S., Munhoz R.P., Rogaeva E.A., St George-Hyslop P.H., Bernardi G., Kawarai T. SPATACSIN mutations cause autosomal recessive juvenile

amyotrophic lateral sclerosis // Brain. - 2010. - V. 133. - № Pt 2. - P. 591-8.

213. Orozco D., Tahirovic S., Rentzsch K., Schwenk B.M., Haass C., Edbauer D. Loss of fused in sarcoma (FUS) promotes pathological Tau splicing // EMBO Rep. - 2012. - V. 13. - № 8. - P. 759-64.

214. Pasinelli P., Belford M.E., Lennon N., Bacskai B.J., Hyman B.T., Trotti D., Brown R.H., Jr. Amyotrophic lateral sclerosis-associated SOD1 mutant proteins bind and aggregate with Bcl-2 in spinal cord mitochondria // Neuron. - 2004. - V. 43. - № 1. - P. 19-30.

215. Philips T., Robberecht W. Neuroinflammation in amyotrophic lateral sclerosis: role of glial activation in motor neuron disease // Lancet Neurol. - 2011. - V. 10. - № 3. - P. 253-63.

216. Prasanth K.V., Prasanth S.G., Xuan Z., Hearn S., Freier S.M., Bennett C.F., Zhang M.Q., Spector D.L. Regulating gene expression through RNA nuclear retention // Cell. - 2005. - V. 123. - № 2. - P. 249-63.

217. Ravits J., Laurie P., Fan Y., Moore D.H. Implications of ALS focality: rostral-caudal distribution of lower motor neuron loss postmortem // Neurology. - 2007. - V. 68. - № 19. - P. 1576-82.

218. Reaume A.G., Elliott J.L., Hoffman E.K., Kowall N.W., Ferrante R.J., Siwek D.F., Wilcox H.M., Flood D.G., Beal M.F., Brown R.H., Jr., Scott R.W., Snider W.D. Motor neurons in Cu/Zn superoxide dismutase-deficient mice develop normally but exhibit enhanced cell death after axonal injury // Nat Genet. - 1996. - V. 13. - № 1. - P. 43-7.

219. Reddi A.R., Culotta V.C. SOD1 integrates signals from oxygen and glucose to repress respiration // Cell. - 2013. - V. 152. - № 1-2. - P. 22435.

220. Reiner A., Medina L., Figueredo-Cardenas G., Anfinson S. Brainstem motoneuron pools that are selectively resistant in amyotrophic lateral sclerosis are preferentially enriched in parvalbumin: evidence from

monkey brainstem for a calcium-mediated mechanism in sporadic ALS // Exp Neurol. - 1995. - V. 131. - № 2. - P. 239-50.

221. Ripps M.E., Huntley G.W., Hof P.R., Morrison J.H., Gordon J.W. Transgenic mice expressing an altered murine superoxide dismutase gene provide an animal model of amyotrophic lateral sclerosis // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1995. - V. 92. - № 3. - P. 689-93.

222. Robberecht W., Philips T. The changing scene of amyotrophic lateral sclerosis // Nat Rev Neurosci. - 2013. - V. 14. - № 4. - P. 248-64.

223. Robertson J., Beaulieu J.M., Doroudchi M.M., Durham H.D., Julien J.P., Mushynski W.E. Apoptotic death of neurons exhibiting peripherin aggregates is mediated by the proinflammatory cytokine tumor necrosis factor-alpha // J Cell Biol. - 2001. - V. 155. - № 2. - P. 217-26.

224. Rogelj B., Easton L.E., Bogu G.K., Stanton L.W., Rot G., Curk T., Zupan B., Sugimoto Y., Modic M., Haberman N., Tollervey J., Fujii R., Takumi T., Shaw C.E., Ule J. Widespread binding of FUS along nascent RNA regulates alternative splicing in the brain // Sci Rep. - 2012. - V. 2. - P. 603.

225. Rosen D.R., Bowling A.C., Patterson D., Usdin T.B., Sapp P., Mezey E., McKenna-Yasek D., O'Regan J., Rahmani Z., Ferrante R.J., et al. A frequent ala 4 to val superoxide dismutase-1 mutation is associated with a rapidly progressive familial amyotrophic lateral sclerosis // Hum Mol Genet. - 1994. - V. 3. - № 6. - P. 981-7.

226. Rotunno M.S., Bosco D.A. An emerging role for misfolded wild-type SOD1 in sporadic ALS pathogenesis // Front Cell Neurosci. - 2013. - V. 7. - P. 253.

227. Rutherford N.J., Finch N.A., DeJesus-Hernandez M., Crook R.J., Lomen-Hoerth C., Wszolek Z.K., Uitti R.J., Graff-Radford N.R., Rademakers R. Pathogenicity of exonic indels in fused in sarcoma in amyotrophic lateral sclerosis // Neurobiol Aging. - 2012. - V. 33. - № 2. - P. 424 e23-4.

228. Sabatelli M., Moncada A., Conte A., Lattante S., Marangi G., Luigetti M., Lucchini M., Mirabella M., Romano A., Del Grande A., Bisogni G., Doronzio P.N., Rossini P.M., Zollino M. Mutations in the 3' untranslated region of FUS causing FUS overexpression are associated with amyotrophic lateral sclerosis // Hum Mol Genet. - 2013. - V. 22. - № 23. - P. 4748-55.

229. Saccon R.A., Bunton-Stasyshyn R.K., Fisher E.M., Fratta P. Is SOD1 loss of function involved in amyotrophic lateral sclerosis? // Brain. - 2013. -V. 136. - № Pt 8. - P. 2342-58.

230. Sasayama H., Shimamura M., Tokuda T., Azuma Y., Yoshida T., Mizuno T., Nakagawa M., Fujikake N., Nagai Y., Yamaguchi M. Knockdown of the Drosophila fused in sarcoma (FUS) homologue causes deficient locomotive behavior and shortening of motoneuron terminal branches // PLoS One. - 2012. - V. 7. - № 6. - P. e39483.

231. Schiffer D., Cordera S., Giordana M.T., Attanasio A., Pezzulo T. Synaptic vesicle proteins, synaptophysin and chromogranin A in amyotrophic lateral sclerosis // J Neurol Sci. - 1995. - V. 129 Suppl. - P. 68-74.

232. Schwartz J.C., Ebmeier C.C., Podell E.R., Heimiller J., Taatjes D.J., Cech T.R. FUS binds the CTD of RNA polymerase II and regulates its phosphorylation at Ser2 // Genes Dev. - 2012. - V. 26. - № 24. - P. 2690-5.

233. Seltman R.E., Matthews B.R. Frontotemporal lobar degeneration: epidemiology, pathology, diagnosis and management // CNS Drugs. -2012. - V. 26. - № 10. - P. 841-70.

234. Sephton C.F., Good S.K., Atkin S., Dewey C.M., Mayer P., 3rd, Herz J., Yu G. TDP-43 is a developmentally regulated protein essential for early embryonic development // J Biol Chem. - 2010. - V. 285. - № 9. - P. 6826-34.

235. Sephton C.F., Tang A.A., Kulkarni A., West J., Brooks M., Stubblefield J.J., Liu Y., Zhang M.Q., Green C.B., Huber K.M., Huang E.J., Herz J., Yu G. Activity-dependent FUS dysregulation disrupts synaptic homeostasis // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2014. - V. 111. - № 44. - P. E4769-78.

236. Shaw C.E., Enayat Z.E., Powell J.F., Anderson V.E., Radunovic A., al-Sarraj S., Leigh P.N. Familial amyotrophic lateral sclerosis. Molecular pathology of a patient with a SOD1 mutation // Neurology. - 1997. - V. 49. - № 6. - P. 1612-6.

237. Shelkovnikova T.A., Robinson H.K., Southcombe J.A., Ninkina N., Buchman V.L. Multistep process of FUS aggregation in the cell cytoplasm involves RNA-dependent and RNA-independent mechanisms // Hum Mol Genet. - 2014. - V. 23. - № 19. - P. 5211-26.

238. Simpson C.L., Lemmens R., Miskiewicz K., Broom W.J., Hansen V.K., van Vught P.W., Landers J.E., Sapp P., Van Den Bosch L., Knight J., Neale B.M., Turner M.R., Veldink J.H., Ophoff R.A., Tripathi V.B., Beleza A., Shah M.N., Proitsi P., Van Hoecke A., Carmeliet P., Horvitz H.R., Leigh P.N., Shaw C.E., van den Berg L.H., Sham P.C., Powell J.F., Verstreken P., Brown R.H., Jr., Robberecht W., Al-Chalabi A. Variants of the elongator protein 3 (ELP3) gene are associated with motor neuron degeneration // Hum Mol Genet. - 2009. - V. 18. - № 3. - P. 472-81.

239. Sleeman J.E., Trinkle-Mulcahy L. Nuclear bodies: new insights into assembly/dynamics and disease relevance // Curr Opin Cell Biol. - 2014. - V. 28C. - P. 76-83.

240. Smith B.N., Ticozzi N., Fallini C., Gkazi A.S., Topp S., Kenna K.P., Scotter E.L., Kost J., Keagle P., Miller J.W., Calini D., Vance C., Danielson E.W., Troakes C., Tiloca C., Al-Sarraj S., Lewis E.A., King A., Colombrita C., Pensato V., Castellotti B., de Belleroche J., Baas F., Ten Asbroek A.L., Sapp P.C., McKenna-Yasek D., McLaughlin R.L., Polak

M., Asress S., Esteban-Perez J., Munoz-Blanco J.L., Simpson M., Consortium S., van Rheenen W., Diekstra F.P., Lauria G., Duga S., Corti S., Cereda C., Corrado L., Soraru G., Morrison K.E., Williams K.L., Nicholson G.A., Blair I.P., Dion P.A., Leblond C.S., Rouleau G.A., Hardiman O., Veldink J.H., van den Berg L.H., Al-Chalabi A., Pall H., Shaw P.J., Turner M.R., Talbot K., Taroni F., Garcia-Redondo A., Wu Z., Glass J.D., Gellera C., Ratti A., Brown R.H., Jr., Silani V., Shaw C.E., Landers J.E., Consortium S. Exome-wide Rare Variant Analysis Identifies TUBA4A Mutations Associated with Familial ALS // Neuron. - 2014. -V. 84. - № 2. - P. 324-31.

241. Stallings N.R., Puttaparthi K., Luther C.M., Burns D.K., Elliott J.L. Progressive motor weakness in transgenic mice expressing human TDP-43 // Neurobiol Dis. - 2010. - V. 40. - № 2. - P. 404-14.

242. Sun S., Ling S.C., Qiu J., Albuquerque C.P., Zhou Y., Tokunaga S., Li H., Qiu H., Bui A., Yeo G.W., Huang E.J., Eggan K., Zhou H., Fu X.D., Lagier-Tourenne C., Cleveland D.W. ALS-causative mutations in FUS/TLS confer gain and loss of function by altered association with SMN and U1-snRNP // Nat Commun. - 2015. - V. 6. - P. 6171.

243. Suzuki N., Kato S., Kato M., Warita H., Mizuno H., Kato M., Shimakura N., Akiyama H., Kobayashi Z., Konno H., Aoki M. FUS/TLS-immunoreactive neuronal and glial cell inclusions increase with disease duration in familial amyotrophic lateral sclerosis with an R521C FUS/TLS mutation // J Neuropathol Exp Neurol. - 2012. - V. 71. - № 9. - P. 779-88.

244. Takeshi N., Hironobu F., C.Anthony A., Jess L., Jun-ichi K., Narendra N T., S. B. Vascular endothelial cells synthesize and secrete brain-derived neurotrophic factor // FEBS Letters. - 2000. - V. 470. - № 2. - P. 113117.

245. Tan A.Y., Manley J.L. The TET family of proteins: functions and roles in disease // J Mol Cell Biol. - 2009. - V. 1. - № 2. - P. 82-92.

246. Tan A.Y., Manley J.L. TLS inhibits RNA polymerase III transcription // Mol Cell Biol. - 2010. - V. 30. - № 1. - P. 186-96.

247. Tan A.Y., Riley T.R., Coady T., Bussemaker H.J., Manley J.L. TLS/FUS (translocated in liposarcoma/fused in sarcoma) regulates target gene transcription via single-stranded DNA response elements // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2012. - V. 109. - № 16. - P. 6030-5.

248. Tao Z., Wang H., Xia Q., Li K., Li K., Jiang X., Xu G., Wang G., Ying Z. Nucleolar stress and impaired stress granule formation contribute to C9orf72 RAN translation-induced cytotoxicity // Hum Mol Genet. - 2015. 10.1093/hmg/ddv005.

249. Tesla R., Wolf H.P., Xu P., Drawbridge J., Estill S.J., Huntington P., McDaniel L., Knobbe W., Burket A., Tran S., Starwalt R., Morlock L., Naidoo J., Williams N.S., Ready J.M., McKnight S.L., Pieper A.A. Neuroprotective efficacy of aminopropyl carbazoles in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2012. - V. 109. - № 42. - P. 17016-21.

250. Teyssou E., Takeda T., Lebon V., Boillee S., Doukoure B., Bataillon G., Sazdovitch V., Cazeneuve C., Meininger V., LeGuern E., Salachas F., Seilhean D., Millecamps S. Mutations in SQSTM1 encoding p62 in amyotrophic lateral sclerosis: genetics and neuropathology // Acta Neuropathol. - 2013. - V. 125. - № 4. - P. 511-22.

251. Thomas M., Alegre-Abarrategui J., Wade-Martins R. RNA dysfunction and aggrephagy at the centre of an amyotrophic lateral sclerosis/frontotemporal dementia disease continuum // Brain. - 2013. -V. 136. - № Pt 5. - P. 1345-60.

252. Turner B.J., Talbot K. Transgenics, toxicity and therapeutics in rodent models of mutant SOD1-mediated familial ALS // Prog Neurobiol. -2008. - V. 85. - № 1. - P. 94-134.

253. Vaccaro A., Tauffenberger A., Aggad D., Rouleau G., Drapeau P., Parker J.A. Mutant TDP-43 and FUS cause age-dependent paralysis and neurodegeneration in C. elegans // PLoS One. - 2012. - V. 7. - № 2. - P. e31321.

254. van Blitterswijk M., DeJesus-Hernandez M., Niemantsverdriet E., Murray M.E., Heckman M.G., Diehl N.N., Brown P.H., Baker M.C., Finch N.A., Bauer P.O., Serrano G., Beach T.G., Josephs K.A., Knopman D.S., Petersen R.C., Boeve B.F., Graff-Radford N.R., Boylan K.B., Petrucelli L., Dickson D.W., Rademakers R. Association between repeat sizes and clinical and pathological characteristics in carriers of C9ORF72 repeat expansions (Xpansize-72): a cross-sectional cohort study // Lancet Neurol. - 2013. - V. 12. - № 10. - P. 978-88.

255. Van Den Bosch L., Van Damme P., Bogaert E., Robberecht W. The role of excitotoxicity in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis // Biochim Biophys Acta. - 2006. - V. 1762. - № 11-12. - P. 1068-82.

256. Vanden Broeck L., Callaerts P., Dermaut B. TDP-43-mediated neurodegeneration: towards a loss-of-function hypothesis? // Trends Mol Med. - 2014. - V. 20. - № 2. - P. 66-71.

257. Verbeeck C., Deng Q., Dejesus-Hernandez M., Taylor G., Ceballos-Diaz C., Kocerha J., Golde T., Das P., Rademakers R., Dickson D.W., Kukar T. Expression of Fused in sarcoma mutations in mice recapitulates the neuropathology of FUS proteinopathies and provides insight into disease pathogenesis // Mol Neurodegener. - 2012b. - V. 7. - P. 53.

258. Waibel S., Neumann M., Rabe M., Meyer T., Ludolph A.C. Novel missense and truncating mutations in FUS/TLS in familial ALS // Neurology. - 2010. - V. 75. - № 9. - P. 815-7.

259. Waite A.J., Baumer D., East S., Neal J., Morris H.R., Ansorge O., Blake D.J. Reduced C9orf72 protein levels in frontal cortex of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal degeneration brain with the C9ORF72 hexanucleotide repeat expansion // Neurobiol Aging. - 2014. - V. 35. -№ 7. - P. 1779 e5-1779 e13.

260. Walker A.K., Soo K.Y., Sundaramoorthy V., Parakh S., Ma Y., Farg M.A., Wallace R.H., Crouch P.J., Turner B.J., Horne M.K., Atkin J.D. ALS-associated TDP-43 induces endoplasmic reticulum stress, which drives cytoplasmic TDP-43 accumulation and stress granule formation // PLoS One. - 2013. - V. 8. - № 11. - P. e81170.

261. Wang D.B., Dayton R.D., Henning P.P., Cain C.D., Zhao L.R., Schrott L.M., Orchard E.A., Knight D.S., Klein R.L. Expansive gene transfer in the rat CNS rapidly produces amyotrophic lateral sclerosis relevant sequelae when TDP-43 is overexpressed // Mol Ther. - 2010. - V. 18. -№ 12. - P. 2064-74.

262. Wang X., Arai S., Song X., Reichart D., Du K., Pascual G., Tempst P., Rosenfeld M.G., Glass C.K., Kurokawa R. Induced ncRNAs allosterically modify RNA-binding proteins in cis to inhibit transcription // Nature. -2008. - V. 454. - № 7200. - P. 126-30.

263. Watanabe M., Dykes-Hoberg M., Culotta V.C., Price D.L., Wong P.C., Rothstein J.D. Histological evidence of protein aggregation in mutant SOD1 transgenic mice and in amyotrophic lateral sclerosis neural tissues // Neurobiol Dis. - 2001. - V. 8. - № 6. - P. 933-41.

264. Wegorzewska I., Baloh R.H. TDP-43-based animal models of neurodegeneration: new insights into ALS pathology and pathophysiology // Neurodegener Dis. - 2011. - V. 8. - № 4. - P. 262-74.

265. Wijesekera L.C., Leigh P.N. Amyotrophic lateral sclerosis // Orphanet J Rare Dis. - 2009. - V. 4. - P. 3.

266. Will C.L., Luhrmann R. Spliceosome structure and function // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2011. - V. 3. - № 7.

267. Wils H., Kleinberger G., Janssens J., Pereson S., Joris G., Cuijt I., Smits V., Ceuterick-de Groote C., Van Broeckhoven C., Kumar-Singh S. TDP-43 transgenic mice develop spastic paralysis and neuronal inclusions characteristic of ALS and frontotemporal lobar degeneration // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2010. - V. 107. - № 8. - P. 3858-63.

268. Worms P.M. The epidemiology of motor neuron diseases: a review of recent studies // J Neurol Sci. - 2001. - V. 191. - № 1-2. - P. 3-9.

269. Wu C.H., Fallini C., Ticozzi N., Keagle P.J., Sapp P.C., Piotrowska K., Lowe P., Koppers M., McKenna-Yasek D., Baron D.M., Kost J.E., Gonzalez-Perez P., Fox A.D., Adams J., Taroni F., Tiloca C., Leclerc A.L., Chafe S.C., Mangroo D., Moore M.J., Zitzewitz J.A., Xu Z.S., van den Berg L.H., Glass J.D., Siciliano G., Cirulli E.T., Goldstein D.B., Salachas F., Meininger V., Rossoll W., Ratti A., Gellera C., Bosco D.A., Bassell G.J., Silani V., Drory V.E., Brown R.H., Jr., Landers J.E. Mutations in the profilin 1 gene cause familial amyotrophic lateral sclerosis // Nature. - 2012. - V. 488. - № 7412. - P. 499-503.

270. Wu L.S., Cheng W.C., Hou S.C., Yan Y.T., Jiang S.T., Shen C.K. TDP-43, a neuro-pathosignature factor, is essential for early mouse embryogenesis // Genesis. - 2010. - V. 48. - № 1. - P. 56-62.

271. Xia R., Liu Y., Yang L., Gal J., Zhu H., Jia J. Motor neuron apoptosis and neuromuscular junction perturbation are prominent features in a Drosophila model of Fus-mediated ALS // Mol Neurodegener. - 2012. -V. 7. - P. 10.

272. Yamaguchi A., Kitajo K. The effect of PRMT1-mediated arginine methylation on the subcellular localization, stress granules, and detergent-insoluble aggregates of FUS/TLS // PLoS One. - 2012. - V. 7. - № 11. -P. e49267.

273. Yamazaki T., Chen S., Yu Y., Yan B., Haertlein T.C., Carrasco M.A., Tapia J.C., Zhai B., Das R., Lalancette-Hebert M., Sharma A., Chandran S., Sullivan G., Nishimura A.L., Shaw C.E., Gygi S.P., Shneider N.A., Maniatis T., Reed R. FUS-SMN protein interactions link the motor neuron diseases ALS and SMA // Cell Rep. - 2012. - V. 2. - № 4. - P. 799-806.

274. Yang L., Gal J., Chen J., Zhu H. Self-assembled FUS binds active chromatin and regulates gene transcription // Proc Natl Acad Sci U S A. -2014. - V. 111. - № 50. - P. 17809-14.

275. Zhang G., Xia F., Zhang Y., Zhang X., Cao Y., Wang L., Liu X., Zhao G., Shi M. Ginsenoside Rd Is Efficacious Against Acute Ischemic Stroke by Suppressing Microglial Proteasome-Mediated Inflammation // Mol Neurobiol. - 2015. 10.1007/s12035-015-9261-8.

276. Zhang Y.J., Jansen-West K., Xu Y.F., Gendron T.F., Bieniek K.F., Lin W.L., Sasaguri H., Caulfield T., Hubbard J., Daughrity L., Chew J., Belzil V.V., Prudencio M., Stankowski J.N., Castanedes-Casey M., Whitelaw E., Ash P.E., DeTure M., Rademakers R., Boylan K.B., Dickson D.W., Petrucelli L. Aggregation-prone c9FTD/ALS poly(GA) RAN-translated proteins cause neurotoxicity by inducing ER stress // Acta Neuropathol. -2014. - V. 128. - № 4. - P. 505-24.

277. Zhou Y., Liu S., Liu G., Ozturk A., Hicks G.G. ALS-associated FUS mutations result in compromised FUS alternative splicing and autoregulation // PLoS Genet. - 2013. - V. 9. - № 10. - P. e1003895.

278. Zhou Y., Liu S., Ozturk A., Hicks G.G. FUS-regulated RNA metabolism and DNA damage repair: Implications for amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia pathogenesis // Rare Dis. - 2014. - V. 2. -P. e29515.

279. Zhou Z., Licklider L.J., Gygi S.P., Reed R. Comprehensive proteomic analysis of the human spliceosome // Nature. - 2002. - V. 419. - № 6903. - P. 182-5.

280. Zu T., Liu Y., Banez-Coronel M., Reid T., Pletnikova O., Lewis J., Miller T.M., Harms M.B., Falchook A.E., Subramony S.H., Ostrow L.W., Rothstein J.D., Troncoso J.C., Ranum L.P. RAN proteins and RNA foci from antisense transcripts in C9ORF72 ALS and frontotemporal dementia // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2013. - V. 110. - № 51. - P. E4968-77.