Молекулярно-клеточные механизмы патогенеза болезни двигательного нейрона: роль гамма-синуклеина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, доктор медицинских наук Нинкина, Наталья Николаевна

• Нинкина, Наталья Николаевна
• доктор медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Нинкина, Наталья Николаевна

Список сокращений.

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы.

Цель работы и основные задачи исследования.

Научная новизна.

Теоретическая и практическая значимость.

Положения, выносимые на защиту.

Апробация работы.

Объем и структура диссертации.

Введение.

1 Обзор литературы.

1.1 Протеинопатии.

1.1.2 Физико-химические свойства амилоидных включений.

1.1.3 Современная концепция классификации протеинопатий.

1.1.4 Системы контролируемой деградации белков в развитии и прогрессии протеинопатий.

1.1.5 Синуклеины и синуклеинопатии.

1.2 Новые аспекты патогенеза бокового амиотрофического склероза.

1.2.1 Генетические локусы и гены, ассоциированные с наследственными формами БДН.

1.3 Моделирование синуклеинопатий in vivo.

1.3.1 Линии трансгенных мышей с пан-нейрональной экспрессией гена а-синуклеина.

1.3.2 Линии трансгенных мышей, экспрессирующих ген а-синуклеина в определенных типах нейронных или глиальных клеток.

1.3.3 Моделирование синуклеинопатий в беспозвоночных животных

1.3.4 Защитная функция а-синуклеина в развитии нейродегенеративных изменений при синуклеинопатиях.

1.4 Использование трансгенных животных для разработки новых подходов в лечении синуклеинопатий.

1.5 Семейство синуклеинов.

1.5.1 Функции синуклеинов в дофаминовой нейротрансмиссии.

1.5.2 Регуляция активности ключевого фермента синтеза дофамина тирозингидроксилазы.

1.5.3 Регуляция белков-транспортёров моноаминов.

1.5.4 Регуляция рециркуляции синаптических везикул.

2 Материалы и методы.

2.1 Материалы.

2.1.1 Клинический аутопсийный материал.

2.1.2 Экспериментальные животные.

2.2 Методы.

2.2.1 Хирургические манипуляции на мышах.

2.2.2 Манипуляции с ранними эмбрионами мыши.

2.2.3 Техника микроинъекций.

2.2.4 Поведенческие тесты.

2.2.5 Оценка тактильной чувствительности.

2.2.6 Введение препаратов.

2.2.7 Молекулярно-биологические и биохимические методы.

2.2.8 Анализ белка.

2.2.9 Генетические конструкции и клонирование.

2.2.101п бИы гибридизация.

2.2.11 Гистологические и иммуногистохимические методы.

2.2.12 Электронная микроскопия.

2.2.13 Методы культур клеток.

3 Результаты исследования и их обсуждение.

3.1 Идентификация у-синуклеина, анализ структуры, экспрессии и распределения белка в нервной системе.

3.2 Моделирование болезни двигательного нейрона в трансгенных мышах.

3.2.1 Создание линии генетически модифицированных мышей, воспроизводящих основные этапы протеинопатии.

3.2.2 Прогрессия у-синуклеинопатии.

3.2.3 Анализ экспрессии трансгена на уровне мРНК.

3.2.4 Анализ экзогенного белка у-синуклеина в тканях Thy 1 my SN мышей.

3.2.5 Гистологический анализ тканей нервной системы трансгенных животных линии ThylmrSN.

3.2.6 Анализ нейровоспалительной реакции при прогрессирующей у-синуклеинопатии.

3.2.7 Образование патогенных агрегированных форм белка у-синуклеина в тканях нервной системы ThylmrSN мышей.

3.2.8 Электронно-микроскопический анализ патогистологических включений.

3.2.9 Деградация нейрофиламентов.

3.2.10 Дегенеративные изменения в периферическом нерве, вызванные прогрессией у-синуклеинопатии.

3.2.11 Избирательная дегенерация двигательных нейронов у ThylmySN мышей.

3.2.12 Избирательная потеря двигательных нейронов спинного мозга у ThylmySN мышей.

3.2.13 Селективная потеря двигательных нейронов в ядрах ствола мозга Thy 1 mySN мышей.

3.2.14 Селективная потеря верхних двигательных нейронов в моторной коре головного мозга ThylmySN мышей.

3.2.15 Исследование сенсорной функции у ThylmySN мышей.

3.3 Новый тип патогистологических включений у больных БАС: у-синуклеин реактивные структуры.

3.3.1 Анализ клинического аутопсийного материала.

3.3.2 у-синуклеин реактивные структуры в пораженных отделах нервной системы больных БАС.

3.3.3 Анализ маркерных белков БДН в составе у-синуклеин реактивных структур.

3.3.4 Детекция агрегированных форм у-синуклеина в составе патогистологических включений.

3.3.5 Анализ нейронов моторной коры в аутопсийном материале больных БАС.

3.4 Использование трансгенных модельных систем для разработки патогенетической терапии БДН.

3.4.1 Исследование влияния Димебона на прогрессию двигательной дисфункции у ThylmySN мышей.

3.4.2 Влияние Димебона на продолжительность жизни ThylmySN мышей.

3.4.3 Влияние Димебона на выраженность нейровоспалительной реакции в пораженных отделах нервной системы ThylmySN мышей

3.4.4 Ингибирование Димебоном процесса формирования амилоидных включений в спинном мозге ThylmySN мышей.

Заключени Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-клеточные механизмы патогенеза болезни двигательного нейрона: роль гамма-синуклеина»

Актуальность проблемы

Болезнь двигательного нейрона -- одно из самых тяжелых заболеваний центральной нервной системы - является на сегодняшний день практически некурабельным и, несмотря на многочисленные исследования, его этиология и патогенез остаются окончательно не установленными, а все разрабатываемые паллиативные методы лечения оказались неэффективными. Заболевание поражает преимущественно лиц среднего возраста и характеризуется в подавляющем большинстве случаев быстрым течением, тяжелой инвалидностью и приводит к неизбежной гибели пациентов, что и обусловливает большую медико-социальную значимость БДН. Распространенность БДН в мире составляет по различным оценкам от 0,8 до 5 случаев на 100 ООО человек [Ajdacic-Gross V. et al., 1998; Beghi E. et al., 2006; Beghi E. et al., 2007; del Aguila M.A. et al., 2003; McGuire V. et al., 1996; Sorenson E.J. et al., 2002; Traynor B.J. et al., 1999; Vazquez M.C. et al., 2008], в московской популяции распространённость БДН составляет 1,16 на 100 000 населения, в Санкт-Петербурге - 1,3. Общее число больных в Российской Федерации оценивается примерно в 9 000 человек, [Левицкий Г.Н. et al., 2007; Скворцова В.И. et al., 2006; Скворцова В.И. et al., 2009а; Скворцова В.И. et al., 2009b; Skvortsova V.I. et al., 2006] однако это не отражает масштабности проблемы, поскольку быстрое течение заболевания (в среднем 3-7 лет с момента заболевания и более стремительное при бульбарным дебюте), заканчивающееся летальным исходом, влияет на статистические показатели числа больных, зарегистрированных на конкретный временной интервал [Бойко А.Н. et al., 2009].

Недавно проведенные наиболее репрезентативные популяционные исследования по нейродегенеративным заболеваниям на территории Швеции показали, что смертность от БДН за период с 1990 по 2010 годы составила 2,9 на 100 000, в то время как для рассеянного склероза, традиционно считающегося более распространенным заболеванием, смертность составила всего 2,04 на 100 000 [agency S.S.i.a.a., 2008; Fang F. et al., 2009; Landtblom A.M. et al., 2002]. Таким образом, в целом от БДН погибает больше больных, чем от рассеянного склероза. Если учесть, что на момент постановки диагноза большинство пациентов с этим заболеванием являются работоспособными и, в подавляющем большинстве случаев, обладают хорошим здоровьем, без сопутствующих патологий в их anamnesis vitae, то проблема лечения БДН приобретает еще и важное социально-экономическое значение.

Наиболее актуальной задачей в исследовании патогенеза БДН остается выявление причинного молекулярно-клеточного механизма селективного поражения двигательных нейронов. Изучение наследственных форм БДН позволило идентифицировать целый ряд факторов, ассоциированных с БДН (SOD1, ALS2, angiogenin, TDP43, FUS, всего 20 генетических аномалий), [Ferraiuolo L. et al., 2011] однако оказалось недостаточным для построения действенной теории механизма избирательного поражения двигательных нейронов, а попытки создания экспериментальных моделей БДН на их основе нельзя считать успешными, поскольку дегенеративные изменения двигательных нейронов в модельных системах всегда сопровождались патологией других групп нейронов. Таким образом, наши исследования, позволившие выявить новый фактор, у-синуклеин, вовлеченный в патогенез БДН, и показать его непосредственную роль в механизме селективного поражения двигательных нейронов [Ninkina N. et al., 2009; Peters О.M. et al., 2012], представляются актуальными и своевременными.

Минимальный прогресс в разработке терапевтических подходов для лечения БДН и создания эффективных фармпрепаратов, объясняется," в первую очередь, отсутствием адекватных моделей, которые могли бы быть использованы для преклинических испытаний. Единственным рекомендованным при БДН препаратом, является рилузол, применение которого, в соответствие с результатами клинических испытаний, может продлевать жизнь пациентов в среднем на 10%, [Вегштоп О. е1 а1., 1994; ЬасотЫег Ь. е1 а1., 1996; УегБЦ^е Е. е1 а1., 2010] что нельзя считать эффективным лечением, особенно, если учитывать тот факт, что ни при одной из форм БДН не наблюдается стабилизации состояния больных или улучшения качества их жизни. Созданная нами генетическая модель -линия трансгенных мышей ТЬу1ту8Н, характеризующаяся избирательной потерей определенных групп верхних и нижних двигательных нейронов и наиболее адекватно воспроизводящая картину БДН у лабораторных животных позволит существенно оптимизировать безусловно актуальные работы по созданию патогенетической терапии для лечения данной группы заболеваний.

Цель работы и основные задачи исследования

Основной целью данной работы было выявление новых факторов, вовлеченных в патогенез болезни двигательного нейрона. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Выявить ранее не описанные нейроспецифические гены, экспрессирующиеся в двигательных нейронах и кодирующие белки, которые в силу своих физико-химических свойств способны к патогенной агрегации и, таким образом, являются кандидатами на участие в нейродегенеративных процессах при болезни двигательного нейрона; детально изучить динамику экспрессии и внутриклеточной локализации белка, в наибольшей степени отвечающего критериям отбора.

2. Произвести модификацию генома лабораторных мышей, позволяющую изменить метаболизм и внутриклеточную локализацию отобранного белка-кандидата и создать линию трансгенных мышей с фенотипическими проявлениями нейродегенеративного процесса, локализованного в двигательных нейронах.

3. Провести детальную характеристику созданной линии трансгенных мышей с использованием молекулярно-биологических, биохимических, гистологических и поведенческих методов исследования.

4. Изучить аутопсийный материал больных боковым амиотрофическим склерозом (БАС) - наиболее часто встречающейся формы БДН, на предмет выявления агрегированных форм исследуемого белка и сформированных ими патогистологических включений.

5. В целях развития патогенетической терапии провести валидацию практического применения созданной генетической модели для тестирования препаратов, модифицирующих процесс нейродегенерации и выявления их молекулярно-клеточных мишеней на примере разработанного в ИФАВ РАН препарата Димебон, обладающего нейропротекторными свойствами.

Научная новизна

В представленной работе обобщены данные первого и единственного на сегодняшний день масштабного исследования роли потенциально-амилоидогенного белка у-синуклеина в патогенезе нейродегенеративных заболеваний и, в частности, селективной гибели двигательных нейронов при болезни двигательного нейрона. В многочисленных исследованиях, посвященных БДН, ранее был выявлен ряд генов, мутации в которых ассоциированы с наследственными формами БДН, однако моделирование патологических состояний на основе экспрессии мутантных вариантов этих генов в генетически модифицированных животных, хотя и вызывало в случае успешных моделей поражение нейронов, однако, не обеспечивало при этом селективную гибель двигательных нейронов, характерную для этого заболевания. Более того, многие белки, кодируемые генами, в которых обнаружены мутации, специфичные для наследственных форм БДН, не были обнаружены в составе патогистологических включений при спорадических формах БДН. В представленной работе был идентифицирован и охарактеризован новый патологический фактор -белок у-синуклеин, нарушение нормального функционирования которого может приводить к избирательной гибели двигательных нейронов. Для доказательства причинной роли у-синуклеина в этиологии и патогенезе определенных форм БДН нами была создана и охарактеризована уникальная линия трансгенных мышей, характеризующаяся развитием в нервной системе всех взрослых особей прогрессирующего нейродегенеративного процесса, сопровождающегося селективной гибелью двигательных нейронов и фенотипическими изменениями, воспроизводящими клиническую картину, характерную для больных БДН. Аналогов данной трансгенной линии не существует.

Выявлен новый тип патогистологических включений - у-синуклеин реактивные структуры, характерные только для больных БДН и не встречающиеся ни у контрольных здоровых индивидуумов, ни у пациентов с другими нейродегенеративными заболеваниями, сопровождающимися накоплением патогенных включений. Показано, что основой вновь выявленных включений являются агрегированные детергент-нерастворимые формы белка у-синуклеина. и

Теоретическая и практическая значимость

Полученные данные вносят существенный вклад в формирование нового взгляда на патогенез болезни двигательного нейрона. Идентификация нового, ранее не описанного фактора, способного инициировать каскадный процесс протеинопатии, позволило существенно расширить представления о молекулярном патогенезе по крайней мере некоторых форм бокового амиотрофического склероза.

Экспериментальное доказательство непосредственного участия у-синуклеина в патологическом процессе, приводящем к селективной потере функции и гибели двигательных нейронов и их аксонов позволяет предложить новые молекулярные мишени для создания лекарственных препаратов, воздействующих непосредственно на патогенез БДН и наметить стратегию разработки новых терапевтических подходов для лечения этого заболевания.

Созданная новая линия трансгенных мышей, является наиболее адекватной in vivo моделью БДН на сегодняшний день и может быть использована в экспериментальных исследованиях механизма избирательной гибели двигательных нейронов, а также применена для тестирования новых нейропротекторных препаратов с терапевтическим действием, направленным непосредственно на сохранение и восстановление функции двигательных нейронов.

Положения, выносимые на защиту

1. Идентифицирован и охарактеризован новый фактор, вовлеченный в патогенез БДН, - у-синуклеин, - который по своим физико-химическим свойствам является потенциально амилоидогенным белком. Создана карта его распределения по отделам нервной системы, выявлено высокое содержание у-синуклеина в двигательных нейронах и показана регуляция уровня синтеза и внутриклеточной локализации при нейрогенезе в период эмбрионального развития, установлена роль у-синуклеина в стабилизации сети нейрофиламентов, на основании чего сформулирована гипотеза специфического повреждения двигательных нейронов, обусловленного нарушением метаболизма у-синуклеина.

2. В аутопсийном материале больных боковым амиотрофическим склерозом выявлен новый тип у-синуклеин реактивных патогистологических включений.

3. Для доказательства роли у-синуклеина в патогенезе болезни двигательного нейрона создана линия трансгенных мышей (Тку1ту8Ы) с повышенным уровнем продукции этого белка в нейронах различных отделов нервной системы, при этом имела место селективная гибель только двигательных нейронов, что свидетельствует в пользу участия у-синуклеина в патогенезе БДН.

4. Линия Тку1ту8И мышей была адаптирована в качестве модельной тест-системы для решения задач патогенетической терапии при разработке лекарственных средств, обладающих нейропротекторными свойствами, что, в частности, позволило охарактеризовать отечественный препарат Димебон как ингибитор прогрессии нейродегенеративного процесса в двигательных нейронах.

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы были представлены на следующих конференциях и конгрессах:

Пятый международный междисциплинарный конгресс Нейронаука для медицины и психологии (3-13 июня 2009 г., Судак, Крым, Украина),

Annual meetings Society for Neuroscience (13-17 November 2010 and 12-16

November 2011 San Diego, California, USA), Первая международная научно-практическая конференция Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине (17-19 ноября, 2010 г.,

Москва, Россия), 10th International Conference on Alzheimer's and Parkinson's

Diseases (6-10 March 2011, Barcelona, Spain), 8th IBRO World Congress of

Neuroscience (14 - 18 July 2011 Florence, Italy), The XIX World Congress on

Parkinson's Disease and Related Disorder (11-14 December 2011, Shanghai,

China), Ежегодных конференциях «Фундаментальные науки - медицине»

2008-20011 г., Москва, Россия), IV Neurotoxisity Meeting: Neurochemical

Mechanisms of Neurodegenerative Disorders (24-26 April 2009, Arica, Chile), th

4 Mammalian Genes, Development and Disease Meeting (2 July 2010, Cardiff UK), 23d ISN Biennial Meeting, From genes to pathogenesis (3-4 September 2011, Naxos, Greece), The 2012 European network for cure ALS meeting (2527 May 2012, Dublin, Ireland).

Объем и структура диссертации

Диссертация содержит следующие основные разделы: введение, обзор данных литературы, главы результатов собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы и библиографический указатель, включающий работы на русском (34) и иностранных языках (287). Диссертация изложена на 315 страницах машинописного текста и содержит 6 таблиц и 54 рисунка.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Нинкина, Наталья Николаевна

Выводы

1. Идентифицирован и охарактеризован новый фактор, вовлеченный в патогенез болезни двигательного нейрона, - у-синуклеин - ранее неизвестный член семейства синуклеинов; охарактеризована структура кодирующих его генов человека и мыши, изучена экспрессия у-синуклеина в процессе эмбрионального развития мыши.

2. Создана карта распределения у-синуклеина по отделам нервной системы, выявлена динамика изменения его продукции и внутриклеточной локализации в развивающемся организме.

3. Выявлена роль у-синуклеина в стабилизации сети нейрофиламентов в нейронах.

4. Впервые было показано, что для ряда форм болезни двигательного нейрона характерна патогенная агрегация у-синуклеина в аксонах двигательных нейронов с образованием прежде не описанных патогистологических включений.

5. Созданы уникальные линии генетически модифицированных мышей с повышенным уровнем продукции у-синуклеина в нейронах различных отделов нервной системы, позволившие моделировать патологические процессы, обусловленные нарушением метаболизма этого белка.

6. Детальная фенотическая характеристика с использованием молекулярно-биологических, биохимических, гистологических и

250 поведенческих методов исследования показала, что патологические изменения в нервной системе трансгенных животных линии ТЬу1ту8Ы схожи с изменениями, характерными для болезни двигательного нейрона, что свидетельствует в пользу участия у-синуклеина в патогенезе определенных форм этого заболевания.

7. Новая трансгенная модель ТЬу1ту8Ы может быть использована как для изучения молекулярно-клеточных процессов, сопровождающих развитие болезни двигательного нейрона, так и для тестирования новых лекарственных препаратов при разработке патогенетической терапии болезни двигательного нейрона, что продемонстрировано на примере изучения механизма нейропротекторного действия отечественного препарата Димебон.

Заключение

Участие у-синуклеина в патогенезе протеинопатий все еще остается недостаточно хорошо исследованным. Во многом это объясняется тем, что при изучении синуклеинов основное внимание традиционно уделялось другому члену этого семейства белков - а-синуклеину, являющемуся основным компонентом телец Леви и подобных патологических внутриклеточных включений, и играющему важную роль в этиологии и патогенезе ряда НДЗ, включая болезнь Паркинсона. Несмотря на то, что и структурно, и по своим физико-химическим свойствам, а- и у-синуклеины схожи и оба являются потенциально амилоидогенными белками, участие у-синуклеина в патогенной агрегации, которая может привести к развитию нейродегенеративного процесса, не было экспериментально доказано.

В данной диссертационной работе объединены результаты многолетних исследований нормальной функции у-синуклеина и его участия в нейродегенеративных процессах. Анализ уровней мРНК и белка в различных анатомических структурах нервной системы мыши в эмбриональном развитии и в постнатальном периоде, позволили установить динамику экспрессии и внутриклеточной локазизации у-синуклеина, а также создать карту распределения этого белка по отделам нервной системы и типам нейронов. В центральной нервной системе взрослых мышей максимальная экспрессия была выявлена в двигательных нейронах передних рогов спинного мозга и ядер черепномозговых нервов ствола головного мозга, а максимальное содержание у-синуклеина - в аксонах этих нейронов. Нарушение функции двигательных нейронов приводит к развитию тяжелых заболеваний, в том числе БДН. Наши исследования впервые продемонстрировали участие у-синуклеина в патологических процессах, сопровождающих ряд форм этой группы заболеваний. Создание трансгенной модели у-синуклеинопатии и анализ патологических изменений в нервной системе трансгенных мышей подтвердили выдвинутые нами предположения, что агрегация у-синуклеина может вызвать дегенерацию нейронов и их аксонов, и что двигательные нейроны обладают повышенной чувствительностью к продуктам агрегации у-синуклеина. Таким образом, мы выявили новое звено в сложном каскаде патологических событий, приводящем к развитию одного из самых тяжелых и неизлечимых заболеваний - БДН. Более того, при исследовании аутопсийного материала больных нами был впервые описан новый тип патогистологических включений - у-синуклеин-реактивные структуры, что окончательно подтвердило важную роль у-синуклеина в патогенезе БДН. Созданная нами трансгенная модель может быть использована не только для изучения деталей процесса дегенерации двигательных нейронов и их аксонов, но и для тестирования препаратов, способных ингибировать или остановить этот процесс, как продемонстрировано нами на примере препарата Димебон, ранее не рассматривавшегося как средство для лечения болезней двигательного нейрона.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Нинкина, Наталья Николаевна, 2012 год

1. Авакян Г.Н., Никонов A.A., Катунина Е.А. Дифференциально-диагностические критерии болезни и синдрома бокового амиотрофического склероза // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2001. - № 1. - С. 22-55.

2. Аверочкин А.И., Аверьянов Ю.Н., Алексеев В.В. Болезни нервной системы в 2 томах. / ред. Яхно H.H., Шту Д.Р. М.: Медицина, 2001.-Т. 1.-744 с.

3. Анохина И.П. Наследственная предрасположенность к злоупотреблению психоактивными веществами // Психиатрия и психофармакотерапия. 2001. - № 3. - С. 76.

4. Бархатова В.П., Завалишин И.А., Костюк A.B. Изменения нейротрансмиттеров при боковом амиотрофическом склерозе // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1996. - № 4.-С. 78-85.

5. Бачурин С.О., Устюгов A.A., Петере О. Блокада нейродегенеративных процессов, вызванных протеинопатией, как новый механизм действия нейропротекторных и когнитивно-стимулирующих препаратов // ДАН. 2009. - № 428. - С.262.265.

6. Бочков Н.П., Асанов А.Ю., Аксенова М.Г. Генетические факторы в этиологии и патогенезе наркоманий // Наркология. 2003. - № 1. -С. 7.

7. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Боковой амиотрофический склероз // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -1999.-№4.-С. 60-64.

8. Завалишин H.A., Ройхель В.М., Фокина Г.И. Антитела к структурным элементам нейрона у больных боковым амиотрофическим склерозом // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1990.-№3. с. 12-15.

9. Левицкий Г.Н., Смирнов А.П., Анохин Д.Н., Лапшина Г.В., Скворцова В.И. Сроки диагностики, наступления фактической инвалидности и ее регистрации при боковом амиотрофическом склерозе в Москве и Московской области. Москва. - 2007. - 165166 с.

10. Мальцев A.B., Галзитская О.В. Образование и участие нано-амилоидов в патогенезе болезни Альцгеймера и других амилоидогенных заболеваний // Биомед. химия. 2010. - № 56.1. С. 624-638.

11. Матвеева H.A. О действии димебона на гистаминовые рецепторы // Фармакология и токсикология. 1983. - № 4. - С. 27-29.

12. Никитин С.С. Боковой амиотрофический склероз // Лечение нервных болезней. 2006. - № 2. - С. 12.

13. Нинкина Н.Н., Бухман B.J1. Синуклеины: иметь или не иметь? // Генетика. 2000. - Т. 36.-№ 11.-С. 1487-1491.

14. Нинкина Н.Н., Устюгов А. А., Бухман В Л. Моделирование синуклеинопатий в генетически модифицированных животных -успехи и неудачи // Молекуляр. биология. 2008. - № 42. - С.840.855.

15. Попова JI.M. Амиотрофический боковой склероз в условиях продленной жизни / ред. М. Медицина, 1998. - 144 с.

16. Сердюк А.В., Левицкий Г.Н., Мясоедов Н.Ф., Скворцова В.И. Изучение денервационно-реиннервационного процесса при болезни двигательного нейрона на фоне лечения препаратом семакс // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2007.-№4. с. 29-39.

17. Сердюк А.В., Левицкий Г.Н., Скворцова В.И. Изучение денервационно-реиннервационного процесса при болезни двигательного нейрона и доброкачественных заболеваниях мотонейронов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2006. - № 2. - С. 37-43.

18. Скворцова В.И., Левицкий Г.Н. Современные представления об этиологии, патогенезе и лечении болезни двигательного нейрона // Consilium medicum. 2004. - № 8. - С. 592-597.

19. Скворцова В.И., Лимборская С.А., Левицкий Г.Н. Спорадический боковой амиотрофический склероз у пациентов с Asp90Ala медьцинксо держащей супероксиддисмутазы в России // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2000. - № 1.

20. Скворцова В.И., Лимборская С.И., Левицкий Г.Н. Современные представления об этиологии, патогенезе и лечении болезни двигательного нейрона // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005а. - № 1. - С. 4-12.

21. Скворцова В.И., Лимборская С.И., Соколов К.В., Левицкий Г.Н. Молекулярные механизмы развития болезни двигательного нейрона // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2005b.-№4.-С. 68-76.

22. Скворцова В.И., Смирнов А.П., Алехин A.B., Ковражкина Е.А. Моторная мультифокальная невропатия. Диагностика и дифференциальная диагностика // 2009. - № 2. - С. 69-72.

23. Скворцова В.И., Смирнов А.П., Алёхин A.B., Ковражкина Е.А. Клинико-эпидемиологическое исследование болезни двигательного нейрона в Москве // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2009а. - № 3. - С. 53-55.

24. Скворцова В.И., Смирнов А.П., Алёхин A.B., Ковражкина Е.А. Факторы риска бокового амиотрофического склероза: исследование «случай-контроль» // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2009b. - № 2. - С. 69-72.

25. Тюльпин Ю.Г., Морозова В.Д., Головкова М.С. Сочетание фронтотемпоральной деменции и болезни моторного нейрона // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2002. - № 12.-С. 41-45.

26. Хондкариан O.A., Бунина Т.Л., Завалишин И.А. Боковой амиотрофический склероз / ред. М. Медицина, 1978. - 264 с.

27. Хондкариан O.A., Максудов Г.А. К эпидемиологии бокового амиотрофического склероза // Вестник АМН. 1970. - № 1. - С. 83-86.

28. Яхно Н.Н., Головкова М.С., Преображенская И.С., Захаров В.В. Синдром БАС деменция лобного типа // Неврологический журнал. - 2002. - № 4. - С. 12-14.

29. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б., Коберская Н.Н., Э.А. М. Деменция: руководство для врачей / ред. М.: ЕДпресс-информ, 2010.-272 с.

30. Adamczyk A., Kazmierczak A., Strosznajder J.B. Alpha-synuclein and its neurotoxic fragment inhibit dopamine uptake into rat striatal synaptosomes. Relationship to nitric oxide // Neurochem Int. 2006. -V. 49.-№4.-P. 407-12.

31. Adamczyk A., Solecka J., Strosznajder J.B. Expression of alpha-synuclein in different brain parts of adult and aged rats // J Physiol Pharmacol. 2005. - V. 56. - № 1. - P. 29-37.

32. Adlard P.A., Bush A.I. Metals and Alzheimer's disease // J Alzheimers Dis. 2006. - V. 10. - № 2-3. - P. 145-63.39. agency S.S.i.a.a. Statistics Sweden. Population statistics, 2008. URL: http://www.scb.se/.

33. Ajdacic-Gross V., Wang J., Gutzwiller F. Season of birth in amyotrophic lateral sclerosis // Eur J Epidemiol. 1998. - V. 14. - № 4.-P. 359-61.

34. Al-Wandi A., Ninkina N., Millership S., Williamson S.J., Jones P.A., Buchman V.L. Absence of alpha-synuclein affects dopamine metabolism and synaptic markers in the striatum of aging mice // Neurobiol Aging. 2010. - V. 31. - № 5. - P. 796-804.

35. Alimova-Kost M.V., Ninkina N.N., Imreh S., Gnuchev N.V., Adu J., Davies A.M., Buchman V.L. Genomic structure and chromosomal localization of the mouse persyn gene // Genomics. 1999. - V. 56. -№2.-P. 224-7.

36. Andersson S., Gustafsson N., Warner M., Gustafsson J.A. Inactivation of liver X receptor beta leads to adult-onset motor neuron degeneration in male mice // Proc Natl Acad Sci USA.- 2005. V. 102. - № 10. -P. 3857-62.

37. Angot E., Steiner J.A., Hansen C., Li J.Y., Brundin P. Are synucleinopathies prion-like disorders? // Lancet Neurol. 2010. - V. 9. - № 11. - P. 1128-38.

38. Anwar S., Peters O., Millership S., Ninkina N., Doig N., Connor-Robson N., Threlfell S., Kooner G., Deacon R.M., Bannerman D.M.,

39. Bolam J.P., Chandra S.S., Cragg S.J., Wade-Martins R., Buchman V.L. Functional alterations to thé nigrostriatal system in mice lacking all three members of the synuclein family // J Neurosci. 2011. - V. 31. -№20.-P. 7264-74.

40. Atwood C.S., Martins R.N., Smith M.A., Perry G. Senile plaque composition and posttranslational modification of amyloid-beta peptide and associated proteins // Peptides. 2002. - V. 23. - № 7. - P. 134350.

41. Auluck P.K., Chan H.Y., Trojanowski J.Q., Lee V.M., Bonini N.M. Chaperone suppression of alpha-synuclein toxicity in a Drosophila model for Parkinson's disease // Science. 2002. - V. 295. - № 5556. -P. 865-8.

42. Ayala Y.M., Zago P., DAmbrogio A., Xu Y.F., Petrucelli L., Buratti E., Baralle F.E. Structural determinants of the cellular localization and shuttling of TDP-43 // J Cell Sci. 2008. - V. 121. - № Pt 22. - P. 3778-85.

43. Bachurin S.O., Shevtsova E.P., Kireeva E.G., Oxenkrug G.F., Sablin S.O. Mitochondria as a target for neurotoxins and neuroprotective agents // Ann N Y Acad Sci. 2003. - V. 993. - P. 334-44; discussion 345-9.

44. Baka I.D., Ninkina N.N., Pinon L.G., Adu J., Davies A.M., Georgiev G.P., Buchman V.L. Intracellular compartmentalization of two differentially spliced s-rex/NSP mRNAs in neurons // Mol Cell Neurosci. 1996. - V. 7. - № 4. p. 289-303.

45. Bar-On P., Rockenstein E., Adame A., Ho G., Hashimoto M., Masliah E. Effects of the cholesterol-lowering compound methyl-beta-cyclodextrin in models of alpha-synucleinopathy // J Neurochem. -2006. V. 98. - № 4. - P. 1032-45.

46. Bartzokis G., Beckson M., Ling W. Clinical and MRI evaluation of psychostimulant neurotoxicity // NIDA Res Monogr. 1996. - V. 163. -P. 300-17.

47. Bauer L.O. Psychomotor and electroencephalographic sequelae of cocaine dependence // NIDA Res Monogr. 1996. - V. 163. - P. 6693.

48. Beghi E., Logroscino G., Chio A., Hardiman O., Mitchell D., Swingler R., Traynor B.J. The epidemiology of ALS and the role of population-based registries // Biochim Biophys Acta. 2006. - V. 1762. - № 11-12.-P. 1150-7.

49. Beghi E., Millul A., Micheli A., Vitelli E., Logroscino G. Incidence of ALS in Lombardy, Italy // Neurology. 2007. - V. 68. - № 2. - P. 141-5.

50. Behl C., Davis J.B., Lesley R., Schubert D. Hydrogen peroxide mediates amyloid beta protein toxicity // Cell. 1994. - V. 77. - № 6. -P. 817-27.

51. Bekris L.M., Mata I.F., Zabetian C.P. The genetics of Parkinson disease // J Geriatr Psychiatry Neurol. 2010. - V. 23. - № 4. - P. 22842.

52. Bellani S., Sousa V.L., Ronzitti G., Valtorta F., Meldolesi J., Chieregatti E. The regulation of synaptic function by alpha-synuclein // Commun Integr Biol.-2010.-V. 3.-№2.-P. 106-9.

53. Bemporad F., Calloni G., Campioni S., Plakoutsi G., Taddei N., Chiti F. Sequence and structural determinants of amyloid fibril formation // Acc Chem Res. 2006. - V. 39. - № 9. - P. 620-7.

54. Bensimon G., Lacomblez L., Meininger V. A controlled trial of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. ALS/Riluzole Study Group // N Engl J Med. 1994,-V. 330,-№9.-P. 585-91.

55. Bertram L., Tanzi R.E. Thirty years of Alzheimer's disease genetics: the implications of systematic meta-analyses // Nat Rev Neurosci. -2008. V. 9. - № 10. - P. 768-78.

56. Beyer K. Alpha-synuclein structure, posttranslational modification and alternative splicing as aggregation enhancers // Acta Neuropathol. -2006.-V. 112. -№ 3. P. 237-51.

57. Beyer K., Ariza A. Protein aggregation mechanisms in synucleinopathies: commonalities and differences // J Neuropathol Exp Neurol. 2007. - V. 66. - № 11. - P. 965-74.

58. Bonini N.M., Giasson B.I. Snaring the function of alpha-synuclein // Cell. 2005.-V. 123.-№3.-P. 359-61.

59. Bonsch D., Lederer T., Reulbach U., Hothorn T., Kornhuber J., Bleich S. Joint analysis of the NACP-REP1 marker within the alpha synuclein gene concludes association with alcohol dependence // Hum Mol Genet.-2005b.-V. 14. -№7. -P. 967-71.

60. Bossy-Wetzel E., Schwarzenbacher R., Lipton S.A. Molecular pathways to neurodegeneration // Nat Med. 2004. - V. 10 Suppl. - P. S2-9.

61. Boyer F., Dreyer J.L. Alpha-synuclein in the nucleus accumbens induces changes in cocaine behaviour in rats // Eur J Neurosci. 2007. -V. 26.-№ 10.-P. 2764-76.

62. Boyer F., Dreyer J.L. The role of gamma-synuclein in cocaine-induced behaviour in rats // Eur J Neurosci. 2008. - V. 27. - № 11. - P. 293851.

63. Braak H., Alafuzoff I., Arzberger T., Kretzschmar H., Del Tredici K. Staging of Alzheimer disease-associated neurofibrillary pathology using paraffin sections and immunocytochemistry // Acta Neuropathol. 2006. - V. 112. - № 4. - P. 389-404.

64. Brenz Verca M.S., Bahi A., Boyer F., Wagner G.C., Dreyer J.L. Distribution of alpha- and gamma-synucleins in the adult rat brain and their modification by high-dose cocaine treatment // Eur J Neurosci. -2003.-V. 18. № 7. - P. 1923-38.

65. Buchman V.L., Adu J., Pinon L.G., Ninkina N.N., Davies A.M. Persyn, a member of the synuclein family, influences neurofilament network integrity // Nat Neurosci. 1998. - V. 1. - № 2. - P. 101-3.

66. Buchman V.L., Ninkina N. Modulation of alpha-synuclein expression in transgenic animals for modelling synucleinopathies—is the juice worth the squeeze? // Neurotox Res. 2008. - V. 14. - № 4. - P. 32941.

67. Bugos O., Bhide M., Zilka N. Beyond the rat models of human neurodegenerative disorders // Cell Mol Neurobiol. 2009. - V. 29. -№6-7.-P. 859-69.

68. Burre J., Sharma M., Tsetsenis T., Buchman V., Etherton M.R., Sudhof T.C. Alpha-synuclein promotes SNARE-complex assembly in vivo and in vitro 11 Science. 2010. - V. 329. - № 5999. - P. 1663-7.

69. Cabin D.E., Gispert-Sanchez S., Murphy D., Auburger G., Myers R.R., Nussbaum R.L. Exacerbated synucleinopathy in mice expressing A53T SNCA on a Snca null background // Neurobiol Aging. 2005. - V. 26. -№ l.-P. 25-35.

70. Carriedo S.G., Yin H.Z., Weiss J.H. Motor neurons are selectively vulnerable to AMPA/kainate receptor-mediated injury in vitro II J Neurosci. 1996. - V. 16. - № 13. - P. 4069-79.

71. Cashman N.R., Durham H.D., Blusztajn J.K., Oda K., Tabira T., Shaw I.T., Dahrouge S., Antel J.P. Neuroblastoma x spinal cord (NSC) hybrid cell lines resemble developing motor neurons // Dev Dyn. -1992.-V. 194. № 3. - P. 209-21.

72. Caughey B., Lansbury P.T. Protofibrils, pores, fibrils, and neurodegeneration: separating the responsible protein aggregates from the innocent bystanders // Annu Rev Neurosci. 2003. - V. 26. - P. 267-98.

73. Chai Y., Koppenhafer S.L., Bonini N.M., Paulson H.L. Analysis of the role of heat shock protein (Hsp) molecular chaperones in polyglutamine disease // J Neurosci. 1999. - V. 19. - № 23. - P. 10338-47.

74. Chandra S., Gallardo G., Fernandez-Chacon R., Schluter O.M., Sudhof T.C. Alpha-synuclein cooperates with CSPalpha in preventing neurodegeneration // Cell. 2005. - V. 123. - № 3. - P. 383-96.

75. Chen L., Thiruchelvam M.J., Madura K., Richfield E.K. Proteasome dysfunction in aged human alpha-synuclein transgenic mice // Neurobiol Dis. 2006. - V. 23. - № 1. - P. 120-6.

76. Chiba-Falek O., Nussbaum R.L. Regulation of alpha-synuclein expression: implications for Parkinson's disease // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2003. - V. 68. - P. 409-15.

77. Chiti F., Dobson C.M. Protein misfolding, functional amyloid, and human disease // Annu Rev Biochem. 2006. - V. 75. - P. 333-66.

78. Clayton D.F., George J.M. Synucleins in synaptic plasticity and neurodegenerative disorders // J Neurosci Res. 1999. - V. 58. - № 1. -P. 120-9.

79. Clayton D.F., George J.M. The synucleins: a family of proteins involved in synaptic function, plasticity, neurodegeneration and disease //TrendsNeurosci. 1998,- V. 21.-№6. -P. 249-54.

80. Cobb N.J., Surewicz W.K. Prion diseases and their biochemical mechanisms // Biochemistry. 2009. - V. 48. - № 12. - P. 2574-85.

81. Cook C., Zhang Y.J., Xu Y.F., Dickson D.W., Petrucelli L. TDP-43 in neurodegenerative disorders // Expert Opin Biol Ther. 2008. - V. 8. -№7.-P. 969-78.

82. Corona J.C., Tapia R. Ca2+-permeable AMPA receptors and intracellular Ca2+ determine motoneuron vulnerability in rat spinal cord in vivo II Neuropharmacology. 2007. - V. 52. - № 5. - P. 121928.

83. Coutts M., Kong L.X., Keirstead H.S. A model of motor neuron loss: selective deficits after ricin injection // J Neurotrauma. 2010. - V. 27. - № 7.-P. 1333-42.

84. Cummings J.L. Toward a molecular neuropsychiatry of neurodegenerative diseases // Ann Neurol. 2003. - V. 54. - № 2. - P. 147-54.

85. Cushman M., Johnson B.S., King O.D., Gitler A.D., Shorter J. Prion-like disorders: blurring the divide between transmissibility and infectivity // J Cell Sei. 2010. - V. 123. - № Pt 8. - P. 1191-201.

86. Davies P., Wang X., Sarell C.J., Drewett A., Marken F., Viles J.H., Brown D.R. The Synucleins Are a Family of Redox-Active Copper Binding Proteins // Biochemistry. 2010.10.1021/bil01582p.

87. Dev K.K., Hofele K., Barbieri S., Buchman V.L., van der Putten H. Part II: alpha-synuclein and its molecular pathophysiological role in neurodegenerative disease // Neuropharmacology. 2003. - V. 45. - № l.-P. 14-44.

88. Devine M.J., Gwinn K., Singleton A., Hardy J. Parkinson's disease and alpha-synuclein expression // Mov Disord. 2011. - V. 26. - № 12. -P. 2160-8.

89. Dohm C.P., Kermer P., Bahr M. Aggregopathy in neurodegenerative diseases:' mechanisms and therapeutic implication // Neürodegener Dis.- 2008. V. 5. - № 6. - P. 321-38.

90. Drolet R.E., Behrouz B., Lookingland K.J., Goudreau J.L. Mice lacking alpha-synuclein have an attenuated loss of striatal dopamine following prolonged chronic MPTP administration // Neurotoxicology.- 2004. V. 25. - № 5. - P. 761-9.

91. Duan W., Li X., Shi J., Guo Y., Li Z., Li C. Mutant TAR DNA-binding protein-43 induces oxidative injury in motor neuron-like cell // Neuroscience.-2010. V. 169.-№4.-P. 1621-9.

92. Dunkley P.R., Bobrovskaya L., Graham M.E., von Nagy-Felsobuki E.I., Dickson P.W. Tyrosine hydroxylase phosphorylation: regulation and consequences // J Neurochem. 2004. - V. 91. - № 5. - P. 102543.

93. Durand J., Amendola J., Bories C., Lamotte d'Incamps B. Early abnormalities in transgenic mouse models of amyotrophic lateral sclerosis // J Physiol Paris. 2006. - V. 99. - № 2-3. - P. 211-20.

94. Eckert S.H., Eckmann J., Renner K., Eckert G.P., Leuner K., Muller W.E. Dimebon Ameliorates Amyloid-beta Induced Impairments of Mitochondrial Form and Function // J Alzheimers Dis. 2012. - V. 31. -№ 1.-P. 21-32.

95. Elia A.J., Parkes T.L., Kirby K., St George-Hyslop P., Boulianne G.L., Phillips J.P., Hilliker A.J. Expression of human FALS SOD in motorneurons of Drosophila // Free Radic Biol Med. 1999. - V. 26. -№9-10.-P. 1332-8.

96. Fandrich M. On the structural definition of amyloid fibrils and other polypeptide aggregates // Cell Mol Life Sci. 2007. - V. 64. - № 16. -P. 2066-78.

97. Fang F., Valdimarsdottir U., Bellocco R., Ronnevi L.O., Sparen P., Fall K., Ye W. Amyotrophic lateral sclerosis in Sweden, 1991-2005 // Arch Neurol. 2009. - V. 66. - № 4. - P. 515-9.

98. Faraone S.V., Biederman J., Mick E., Doyle A.E., Wilens T., Spencer T., Frazier E., Mullen K. A family study of psychiatric comorbidity in girls and boys with attention-deficit/hyperactivity disorder // Biol Psychiatry.-2001.-V. 50.-№8.-P. 586-92.

99. Feany M.B., Bender W.W. A Drosophila model of Parkinson's disease // Nature. 2000. - V. 404. - № 6776. - P. 394-8.

100. Feiguin F., Godena V.K., Romano G., DAmbrogio A., Klima R., Baralle F.E. Depletion of TDP-43 affects Drosophila motoneurons terminal synapsis and locomotive behavior // FEBS Lett. 2009. - V. 583.-№ 10.-P. 1586-92.

101. Ferraiuolo L., Kirby J., Grierson A.J., Sendtner M., Shaw P.J. Molecular pathways of motor neuron injury in amyotrophic lateral sclerosis //Nat Rev Neurol.- 201 l.-V. 7. -№ 11.-P. 616-30.

102. Ferrante R.J. Mouse models of Huntington's disease and methodological considerations for therapeutic trials 11 Biochim Biophys Acta. 2009. - V. 1792. - № 6. - P. 506-20.

103. Fink A.L. The aggregation and fibrillation of alpha-synuclein // Acc Chem Res. 2006. - V. 39. - № 9. - P. 628-34.

104. Fleming S.M., Salcedo J., Fernagut P.O., Rockenstein E., Masliah E., Levine M.S., Chesselet M.F. Early and progressive sensorimotor anomalies in mice overexpressing wild-type human alpha-synuclein // J Neurosci. 2004. - V. 24. - № 42. - P. 9434-40.

105. Forman M.S., Lee V.M., Trojanowski J.Q. 'Unfolding' pathways in neurodegenerative disease // Trends Neurosci. 2003. - V. 26. - № 8. -P. 407-10.

106. Forman M.S., Trojanowski J.Q., Lee V.M. Neurodegenerative diseases: a decade of discoveries paves the way for therapeutic breakthroughs // Nat Med. -2004. V. 10.-№ 10.-P. 1055-63.

107. Forman M.S., Trojanowski J.Q., Lee V.M. TDP-43: a novel neurodegenerative proteinopathy // Curr Opin Neurobiol. 2007. - V. 17. - № 5. -P. 548-55.

108. Foroud T., Wetherill L.F., Liang T., Dick D.M., Hesselbrock V., Kramer J., Nürnberger J., Schuckit M., Carr L., Porjesz B., Xuei X.,

109. Edenberg H.J. Association of alcohol craving with alpha-synuclein (SNCA) // Alcohol Clin Exp Res. 2007. - V. 31. - № 4. - P. 537-45.

110. Fortin D.L., Troyer M.D., Nakamura K., Kubo S., Anthony M.D., Edwards R.H. Lipid rafts mediate the synaptic localization of alpha-synuclein // J Neurosci. 2004. - V. 24. - № 30. - P. 6715-23.

111. Fowler D.M., Koulov A.V., Alory-Jost C., Marks M.S., Balch W.E., Kelly J.W. Functional amyloid formation within mammalian tissue // PLoS Biol. 2006. - V. 4. - № 1. - P. e6.

112. Frasier M., Walzer M., McCarthy L., Magnuson D., Lee J.M., Haas C., Kahle P., Wolozin B. Tau phosphorylation increases in symptomatic mice overexpressing A30P alpha-synuclein // Exp Neurol. 2005. - V. 192,-№2.-P. 274-87.

113. Fuentealba R.A., Udan M., Bell S., Wegorzewska I., Shao J., Diamond M.I., Weihl C.C., Baloh R.H. Interaction with polyglutamine aggregates reveals a Q/N-rich domain in TDP-43 // J Biol Chem. -2010. V. 285. - № 34. - P. 26304-14.

114. Gal J., Zhang J., Kwinter D.M., Zhai J., Jia H., Jia J., Zhu H. Nuclear localization sequence of FUS and induction of stress granules by ALS mutants // Neurobiol Aging. 2011. - V. 32. - № 12. - P. 2323 e27-40.

115. Gallardo G., Schluter O.M., Sudhof T.C. A molecular pathway of neurodegeneration linking alpha-synuclein to ApoE and Abeta peptides //Nat Neurosci.-2008.-V. 11. № 3. - P. 301-8.

116. Galpern W.R., Lang A.E. Interface between tauopathies and synucleinopathies: a tale of two' proteins // Ann Neurol. 2006. - V. 59. - № 3. - P. 449-58.

117. Galvin J.E., Giasson B., Hurtig H.I., Lee V.M., Trojanowski J.Q. Neurodegeneration with brain iron accumulation, type 1 is characterized by alpha-, beta-, and gamma-synuclein neuropathology // Am J Pathol. 2000. - V. 157. - № 2. - P. 361-8.

118. Galvin J.E., Lee V.M., Trojanowski J.Q. Synucleinopathies: clinical and pathological implications // Arch Neurol. 2001. - V. 58. - № 2. -P. 186-90.

119. Galvin J.E., Uryu K., Lee V.M., Trojanowski J.Q. Axon pathology in Parkinson's disease and Lewy body dementia hippocampus contains alpha-, beta-, and gamma-synuclein // Proc Natl Acad Sci U S A. -1999. V. 96. - № 23. - P. 13450-5.

120. Gasser T. Update on the genetics of Parkinson's disease // Mov Disord. 2007. - V. 22 Suppl 17. - P. S343-50.

121. George J.M. The synucleins // Genome Biol. 2002. - V. 3. - № 1. -P. REVIEWS3002.

122. Geser F., Lee V.M., Trojanowski J.Q. Amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal lobar degeneration: a spectrum of TDP-43 proteinopathies //Neuropathology. 2010. - V. 30. -№ 2. - P. 103-12.

123. Geser F., Martinez-Lage M., Kwong L.K., Lee V.M., Trojanowski J.Q. Amyotrophic lateral sclerosis, frontotemporal dementia and beyond: the TDP-43 diseases // J Neurol. 2009. - V. 256. - № 8. - P. 1205-14.

124. Giasson B.I., Duda J.E., Forman M.S., Lee V.M., Trojanowski J.Q. Prominent perikaryal expression' of alpha- and beta-synuclein in neurons of dorsal root ganglion and in medullary neurons // Exp Neurol. -2001. V. 172.-№2.-P. 354-62.

125. Giasson B.I., Duda J.E., Quinn S.M., Zhang B., Trojanowski J.Q., Lee V.M. Neuronal alpha-synucleinopathy with severe movement disorder in mice expressing A53T human alpha-synuclein // Neuron. 2002. -V. 34,-№4.-P. 521-33.

126. Gidalevitz T., Krupinski T., Garcia S., Morimoto R.I. Destabilizing protein polymorphisms in the genetic background direct phenotypic expression of mutant SOD1 toxicity // PLoS Genet. 2009. - V. 5. - № 3.-P. el000399.

127. Goedert M. Oskar Fischer and the study of dementia // Brain. 2009. -V. 132. - № Pt 4. - P. 1102-11.

128. Goedert M., Clavaguera F., Tolnay M. The propagation of prion-like protein inclusions in neurodegenerative diseases // Trends Neurosci. -2010.-V. 33.-№ 7.-P. 317-25.

129. Goedert M., Jakes R. Mutations causing neurodegenerative tauopathies // Biochim Biophys Acta. 2005. - V. 1739. - № 2-3. - P. 240-50.

130. Goedert M., Spillantini M.G. Lewy body diseases and multiple system atrophy as alpha-synucleinopathies // Mol Psychiatry. 1998. - V. 3. -№6.-P. 462-5.

131. Gordon P.H., Meininger V. How can we improve clinical trials in amyotrophic lateral sclerosis? // Nat Rev Neurol. 2011. - V. 7. - № 11.- P. 650-4.

132. Gosavi N., Lee H.J., Lee J.S., Patel S., Lee S.J. Golgi fragmentation occurs in the cells with prefibrillar alpha-synuclein aggregates and precedes the formation of fibrillar inclusion // J Biol Chem. 2002. -V. 277. - № 50. - P. 48984-92.

133. Guijarro J.I., Sunde M., Jones J.A., Campbell I.D., Dobson C.M. Amyloid fibril formation by an SH3 domain // Proc Natl Acad Sci U S A. 1998. - V. 95. - № 8. - P. 4224-8.

134. Guo P.C., Zhou Y.Y., Ma X.X., Li W.F. Structure of Hsp33/YOR391Cp from the yeast Saccharomyces cerevisiae // Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun. 2010. - V. 66. - № Pt 12.-P. 1557-61.

135. Hamamichi S., Rivas R.N., Knight A.L., Cao S., Caldwell K.A., Caldwell G.A. Hypothesis-based RNAi screening identifies neuroprotective genes in a Parkinson's disease model // Proc Natl Acad Sci USA.- 2008. V. 105. - № 2. - P. 728-33.

136. Hanson K.A., Kim S.H., Wassarman D.A., Tibbetts R.S. Ubiquilin modifies TDP-43 toxicity in a Drosophila model of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) // J Biol Chem. 2010. - V. 285. - № 15. - P. 1106872.

137. Hardy J., Lewis P., Revesz T., Lees A., Paisan-Ruiz C. The genetics of Parkinson's syndromes: a critical review // Curr Opin Genet Dev. -2009. V. 19. - № 3. - P. 254-65.

138. Hardy J., Selkoe D.J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics // Science. 2002. -V. 297.-№ 5580.-P. 353-6.

139. Hashimoto M., Rockenstein E., Mante M., Mallory M., Masliah E. beta-Synuclein inhibits alpha-synuclein aggregation: a possible role as an anti-parkinsonian factor // Neuron. 2001. - V. 32. - № 2. - P. 21323.

140. Haycock J.W. Phosphorylation of tyrosine hydroxylase in situ at serine 8, 19, 31, and 40//J Biol Chem. 1990. - V. 265.-№20.-P. 1168291.

141. Huang C., Zhou H., Tong J., Chen H., Liu Y.J., Wang D., Wei X., Xia X.G. FUS transgenic rats develop the phenotypes of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal lobar degeneration // PLoS Genet. -2011.-V. 7. № 3. - P. el002011.

142. Ingelsson M., Hyman B.T. Disordered proteins in dementia // Ann Med. 2002. - V. 34. - № 4. - P. 259-71.

143. Iwata K., Fujiwara T., Matsuki Y., Akutsu H., Takahashi S., Naiki H., Goto Y. 3D structure of amyloid protofilaments of beta2-microglobulin fragment probed by solid-state NMR // Proc Natl Acad Sci US A.-2006. -V. 103.-№48.-P. 18119-24.

144. Jeannotte A.M., McCarthy J.G., Redei E.E., Sidhu A. Desipramine modulation of alpha-, gamma-synuclein, and the norepinephrine transporter in an animal model of depression // Neuropsychopharmacology. 2009. - V. 34. - № 4. - P. 987-98.

145. Jeannotte A.M., Sidhu A. Regulation of the norepinephrine transporter by alpha-synuclein-mediated interactions with microtubules // Eur J Neurosci. 2007. - V. 26. - № 6. - P. 1509-20.

146. Jellinger K.A. Basic mechanisms of neurodegeneration: a critical update // J Cell Mol Med. 2010. - V. 14. - № 3. - P. 457-87.

147. Jellinger K.A. General aspects of neurodegeneration // J Neural Transm Suppl. 2003. - № 65. - P. 101-44.

148. Jiang M., Schuster J.E., Fu R., Siddique T., Heckman C.J. Progressive changes in synaptic inputs to motoneurons in adult sacral spinal cord of a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis // J Neurosci. 2009. -V. 29.-№48.-P. 15031-8.

149. Jones S.R., Gainetdinov R.R., Wightman R.M., Caron M.G. Mechanisms of amphetamine action revealed in mice lacking the dopamine transporter // J Neurosci. 1998. - V. 18. - № 6. - P. 197986.

150. Kabashi E., Valdmanis P.N., Dion P., Spiegelman D., McConkey B.J., Vande Velde C., Bouchard J.P., Lacomblez L., Pochigaeva K.,

151. Salachas F., Pradat P.F., Camu W., Meininger V., Dupre N., Rouleau G.A. TARDBP mutations in individuals with sporadic and familial amyotrophic lateral sclerosis // Nat Genet. 2008. - V. 40. - № 5. - P. 572-4.

152. Kaplan B., Ratner V., Haas E. Alpha-synuclein: its biological function and role in neurodegenerative diseases // J Mol Neurosci. 2003. - V. 20,-№2.-P. 83-92.

153. Katzung B.G., Masters S.B., Trevor A.J. Basic & clinical pharmacology / ред. 11th New York. McGraw-Hill Medical, 2009. -xiii, 1218 p.

154. Kayed R., Head E., Thompson J.L., Mclntire T.M., Milton S.C., Cotman C.W., Glabe C.G. Common structure of soluble amyloid oligomers implies common mechanism of pathogenesis // Science.2003. V. 300. - № 5618. - P. 486-9.

155. Klein C., Lohmann-Hedrich K. Impact of recent genetic findings in Parkinson's disease // Curr Opin Neurol. 2007. - V. 20. - № 4. - P. 453-64.

156. Klivenyi P., Siwek D., Gardian G., Yang L., Starkov A., Cleren C., Ferrante R.J., Kowall N.W., Abeliovich A., Beal M.F. Mice lacking alpha-synuclein are resistant to mitochondrial toxins // Neurobiol Dis. -2006. -V. 21.-№3.-P. 541-8.

157. Klucken J., Shin Y., Masliah E., Hyman B.T., McLean P.J. Hsp70 Reduces alpha-Synuclein Aggregation and Toxicity // J Biol Chem.2004. V. 279. - № 24. - P. 25497-502.

158. Komatsu M., Waguri S., Chiba T., Murata S., Iwata J., Tanida I., Ueno T., Koike M., Uchiyama Y., Kominami E., Tanaka K. Loss of autophagy in the central nervous system causes neurodegeneration in mice // Nature. 2006. - V. 441. - № 7095. - P. 880-4.

159. Koob G.F., Le Moal M. Addiction and the brain antireward system // Annu Rev Psychol. 2008. - V. 59. - P. 29-53.

160. Koob G.F., Le Moal M. Plasticity of reward neurocircuitry and the 'dark side' of drug addiction // Nat Neurosci. 2005. - V. 8. - № 11.-P. 1442-4.

161. Kozin S.A., Zirah S., Rebuffat S., Hoa G.H., Debey P. Zinc binding to Alzheimer's Abeta(l-16) peptide results in stable soluble complex // Biochem Biophys Res Commun. 2001. - V. 285. - № 4. - P. 959-64.

162. Kruger R., Kuhn W., Muller T., Woitalla D., Graeber M., Kosel S., Przuntek H., Epplen J.T., Schols L., Riess O. Ala30Pro mutation in the gene encoding alpha-synuclein in Parkinson's disease // Nat Genet. -1998.-V. 18,-№2.-P. 106-8.

163. Kurz A., Perneczky R. Neurobiology of cognitive disorders // Curr Opin Psychiatry. 2009. - V. 22. - № 6. - P. 546-51.

164. Lacomblez L., Bensimon G., Leigh P.N., Guillet P., Meininger V. Dose-ranging study of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic Lateral Sclerosis/Riluzole Study Group II // Lancet. -1996.-V. 347.-№9013.-P. 1425-31.

165. Lakso M., Vartiainen S., Moilanen A.M., Sirvio J., Thomas J.H., Nass R., Blakely R.D., Wong G. Dopaminergic neuronal loss and motor deficits in Caenorhabditis elegans overexpressing human alpha-synuclein // J Neurochem. 2003. - V. 86.-№ l.-P. 165-72.

166. Landtblom A.M., Riise T., Boiko A., Soderfeldt B. Distribution of multiple sclerosis in Sweden based on mortality and disabilitycompensation statistics 11 Neuroepidemiology. 2002. - V. 21. - № 4. -P. 167-79.

167. Lavedan C. The synuclein family // Genome Res. 1998. - V. 8. - № 9.-P. 871-80.

168. Lavedan C., Leroy E., Torres R., Dehejia A., Dutra A., Buchholtz S., Nussbaum R.L., Polymeropoulos M.H. Genomic organization and expression of the human beta-synuclein gene (SNCB) // Genomics. -1998.-V. 54.-№ l.-P. 173-5.

169. Lee F.J., Liu F., Pristupa Z.B., Niznik H.B. Direct binding and functional coupling of alpha-synuclein to the dopamine transporters accelerate dopamine-induced apoptosis // FASEB J. 2001. - V. 15. -№6.-P. 916-26.

170. Lehman N.L. The ubiquitin proteasome system in neuropathology // Acta Neuropathol. 2009. - V. 118.-№3.-P. 329-47.

171. Lesne S., Koh M.T., Kotilinek L., Kayed R., Glabe C.G., Yang A., Gallagher M., Ashe K.H. A specific amyloid-beta protein assembly in the brain impairs memory // Nature. 2006. - V. 440. - № 7082. - P. 352-7.

172. Lever T.E., Simon E., Cox K.T., Capra N.F., O'Brien K.F., Hough M.S., Murashov A.K. A mouse model of pharyngeal dysphagia in amyotrophic lateral sclerosis // Dysphagia. 2010. - V. 25. - № 2. - P. 112-26.

173. Li Y., Ray P., Rao E.J., Shi C., Guo W., Chen X., Woodruff E.A., 3rd, Fushimi K., Wu J.Y. A Drosophila model for TDP-43 proteinopathy // Proc Natl Acad Sci U S A. 2010. - V. 107. - № 7. - P. 3169-74.

174. Liang T., Carr L.G. Regulation of alpha-synuclein expression in alcohol-preferring and -non preferring rats // J Neurochem. 2006. -V. 99,-№2.-P. 470-82.

175. Lu Y., Ferris J., Gao F.B. Frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis-associated disease protein TDP-43 promotes dendritic branching // Mol Brain. 2009. - V. 2. - P. 30.

176. Luca S., Yau W.M., Leapman R., Tycko R. Peptide conformation and supramolecular organization in amylin fibrils: constraints from solidstate NMR // Biochemistry. 2007. - V. 46. - № 47. - P. 13505-22.

177. Luhrs T., Ritter C., Adrian M., Riek-Loher D., Bohrmann B., Dobeli H., Schubert D., Riek R. 3D structure of Alzheimer's amyloid-beta( 1-42) fibrils // Proc Natl Acad Sei USA.- 2005. V. 102. - № 48. - P. 17342-7.

178. Mahowald M.W., Bornemann M.A., Schenck C.H. When and where do synucleinopathies begin? // Neurology. 2010. - V. 75. - № 6. - P. 488-9.

179. Maiya R., Mayfield R.D. Dopamine transporter network and pathways // Int Rev Neurobiol. 2004. - V. 61. - P. 79-96.

180. Manning-Bog A.B., McCormack A.L., Purisai M.G., Bolin L.M., Di Monte D.A. Alpha-synuclein overexpression protects against paraquat-induced neurodegeneration // J Neurosci. 2003. - V. 23. - № 8. - P. 3095-9.

181. Marti M.J., Tolosa E., Campdelacreu J. Clinical overview of the synucleinopathies // Mov Disord. 2003. - V. 18 Suppl 6. - P. S21-7.

182. Martin L., Latypova X., Terro F. Post-translational modifications of tau protein: implications for Alzheimer's disease // Neurochem Int. 2011. -V. 58.-№4.-P. 458-71.

183. Martin L.J., Pan Y., Price A.C., Sterling W., Copeland N.G., Jenkins N.A., Price D.L., Lee M.K. Parkinson's disease alpha-synuclein transgenic mice develop neuronal mitochondrial degeneration and cell death//J Neurosci. 2006. - V. 26.-№ l.-P. 41-50.

184. Mash D.C., Adi N., Duque L., Pablo J., Kumar M., Ervin F.R. Alpha synuclein protein levels are increased in serum from recently abstinent cocaine abusers // Drug Alcohol Depend. 2008. - V. 94. - № 1-3. -P. 246-50.

185. Mash D.C., Ouyang Q., Pablo J., Basile M., Izenwasser S., Lieberman A., Perrin R.J. Cocaine abusers have an overexpression of alpha-synuclein in dopamine neurons // J Neurosci. 2003. - V. 23. - № 7. -P. 2564-71.

186. Mash D.C., Pablo J., Ouyang Q., Hearn W.L., Izenwasser S. Dopamine transport function is elevated in cocaine users // J Neurochem. 2002. -V. 81,-№2. -P. 292-300.

187. McGuire V., Longstreth W.T., Jr., Koepsell T.D., van Belle G. Incidence of amyotrophic lateral sclerosis in three counties in western Washington state // Neurology. 1996. - V. 47. - № 2. - P. 571-3.

188. McNaught K.S., Shashidharan P., Perl D.P., Jenner P., Olanow C.W. Aggresome-related biogenesis of Lewy bodies // Eur J Neurosci. -2002,-V. 16.-№ 11.- P. 2136-48.

189. Menzies F.M., Rubinsztein D.C. Broadening the therapeutic scope for rapamycin treatment // Autophagy. 2010. - V. 6. - № 2. - P. 286-7.

190. Miguel L., Avequin T., Delarue M., Feuillette S., Frebourg T., Campion D., Lecourtois M. Accumulation of insoluble forms of FUS protein correlates with toxicity in Drosophila // Neurobiol Aging. -2012. V. 33. - № 5. - P. 1008 el-15.

191. Mijaljica D., Prescott M., Devenish R.J. Different fates of mitochondria: alternative ways for degradation? // Autophagy. 2007. - V. 3.-№ l.-P. 4-9.

192. Mitchell J.D., Borasio G.D. Amyotrophic lateral sclerosis // Lancet. -2007. V. 369. - № 9578. - P. 2031-41.

193. Mockett R.J., Radyuk S.N., Benes J.J., Orr W.C., Sohal R.S. Phenotypic effects of familial amyotrophic lateral sclerosis mutant Sodalleles in transgenic Drosophila // Proc Natl Acad Sci USA.- 2003. -V. 100.-№ l.-P. 301-6.

194. Murphy D.D., Rueter S.M., Trojanowski J.Q., Lee V.M. Synucleins are developmentally expressed, and alpha-synuclein regulates the size of the presynaptic vesicular pool in primary hippocampal neurons // J Neurosci. 2000. - V. 20. - № 9. - P. 3214-20.

195. Murphy R., Tsai A. Misbehaving Proteins. Protein (Mis)Folding, Aggregation, and Stability / ред. Murphy R., Tsai A.: Springer, 2006. -354 p.

196. Nagy A. Manipulating the mouse embryo : a laboratory manual / ред. 3rd Cold Spring Harbor, N.Y.: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2003.-x, 764 p.

197. Natalello A., Benetti F., Doglia S.M., Legname G., Grandori R. Compact conformations of alpha-synuclein induced by alcohols and copper // Proteins. 2011. - V. 79. - № 2. - P. 611 -21.

198. Nelson R., Sawaya M.R., Balbirnie M., Madsen A.O., Riekel C., Grothe R., Eisenberg D. Structure of the cross-beta spine of amyloidlike fibrils // Nature. 2005. - V. 435. - № 7043. - P. 773-8.

199. Ninkina N., Papachroni K., Robertson D.C., Schmidt O., Delaney L., O'Neill F., Court F., Rosenthal A., Fleetwood-Walker S.M., Davies

200. A.M., Buchman V.L. Neurons expressing the highest levels of gamma-synuclein are unaffected by targeted inactivation of the gene // Mol Cell Biol. 2003. - V. 23. - № 22. - P. 8233-45.

201. Ninkina N., Peters O., Millership S., Salem H., van der Putten H., Buchman V.L. Gamma-synucleinopathy: neurodegeneration associated with overexpression of the mouse protein // Hum Mol Genet. 2009. -V. 18. - № 10.-P. 1779-94.

202. Ninkina N.N., Alimova-Kost M.V., Paterson J.W., Delaney L., Cohen

203. B.B., Imreh S., Gnuchev N.V., Davies A.M., Buchman V.L. Organization, expression and polymorphism of the human persyn gene //Hum Mol Genet. 1998,- V. 7,-№9.-P. 1417-24.

204. Ninkina N.N., Privalova E.M., Pinon L.G., Davies A.M., Buchman V.L. Developmentally regulated expression of persyn, a member of the synuclein family, in skin // Exp Cell Res. 1999. - V. 246. - № 2. - P. 308-11.

205. Nonaka T., Kametani F., Arai T., Akiyama H., Hasegawa M. Truncation and pathogenic mutations facilitate the formation ofintracellular aggregates of TDP-43 11 Hum Mol Genet. 2009. - V. 18. -№ 18.-P. 3353-64.

206. Norris E.H., Giasson B.I., Lee V.M. Alpha-synuclein: normal function and role in neurodegenerative diseases // Curr Top Dev Biol. 2004. -V. 60.-P. 17-54.

207. Okun I., Tkachenko S.E., Khvat A., Mitkin O., Kazey V., Ivachtchenko A.V. From anti-allergic to anti-Alzheimer's: Molecular pharmacology of Dimebon // Curr Alzheimer Res. 2010. - V. 7. - № 2. - P. 97-112.

208. Papachroni K., Ninkina N., Wanless J., Kalofoutis A.T., Gnuchev N.V., Buchman V.L. Peripheral sensory neurons survive in the absence of alpha- and gamma-synucleins // J Mol Neurosci. 2005. - V. 25. -№2.-P. 157-64.

209. Papachroni K.K., Ninkina N., Papapanagiotou A., Hadjigeorgiou G.M., Xiromerisiou G., Papadimitriou A., Kalofoutis A., Buchman V.L. Autoantibodies to alpha-synuclein in inherited Parkinson's disease // J Neurochem. 2007. - V. 101. -№3.- P. 749-56.

210. Paravastu A.K., Petkova A.T., Tycko R. Polymorphic fibril formation by residues 10-40 of the Alzheimer's beta-amyloid peptide // Biophys J.- 2006. V. 90. -№ 12.-P. 4618-29.

211. Paravastu A.K., Qahwash I., Leapman R.D., Meredith S.C., Tycko R. Seeded growth of beta-amyloid fibrils from Alzheimer's brain-derived fibrils produces a distinct fibril structure // Proc Natl Acad Sci U S A. -2009.-V. 106. -№ 18.-P. 7443-8.

212. Pendleton R.G., Parvez F., Sayed M., Hillman R. Effects of pharmacological agents upon a transgenic model of Parkinson's disease in Drosophila melanogaster // J Pharmacol Exp Ther. 2002. - V. 300.- № l.-P. 91-6.

213. Perez R.G., Waymire J.C., Lin E., Liu J.J., Guo F., Zigmond M.J. A role for alpha-synuclein in the regulation of dopamine biosynthesis // J Neurosci. 2002. - V. 22. - № 8. - P. 3090-9.

214. Periquet M., Fulga T., Myllykangas L., Schlossmacher M.G., Feany M.B. Aggregated alpha-synuclein mediates dopaminergic neurotoxicity in vivo IIJ Neurosci. 2007. - V. 27. - № 12. - P. 3338-46.

215. Petkova A.T., Leapman R.D., Guo Z., Yau W.M., Mattson M.P., Tycko R. Self-propagating, molecular-level polymorphism in Alzheimer's beta-amyloid fibrils // Science. 2005. - V. 307. - № 5707. - P. 262-5.

216. Phillips J.P., Campbell S.D., Michaud D., Charbonneau M., Hilliker A.J. Null mutation of copper/zinc superoxide dismutase in Drosophila confers hypersensitivity to paraquat and reduced longevity // Proc Natl Acad Sci US A. 1989.-V. 86.-№8.-P. 2761-5.

217. Prudencio M., Hart P.J., Borchelt D.R., Andersen P.M. Variation in aggregation propensities among ALS-associated variants of SOD1: correlation to human disease // Hum Mol Genet. 2009. - V. 18. - № 17.-P. 3217-26.

218. Robinson P.A. Understanding the molecular basis of Parkinson's disease, identification of biomarkers and routes to therapy // Expert Rev Proteomics. 2010. - V. 7. - № 4. - P. 565-78.

219. Rusten T.E., Filimonenko M., Rodahl L.M., Stenmark H., Simonsen A. ESCRTing autophagic clearance of aggregating proteins // Autophagy.- 2007. V. 4. - № 2.

220. Saha A.R., Ninkina N.N., Hanger D.P., Anderton B.H., Davies A.M., Buchman V.L. Induction of neuronal death by alpha-synuclein // Eur J Neurosci. 2000. - V. 12. - № 8. - P. 3073-7.

221. Sailer A., Bueler H., Fischer M., Aguzzi A., Weissmann C. No propagation of prions in mice devoid of PrP // Cell. 1994. - V. 77. -№7.-P. 967-8.

222. Santpere G., Ferrer I. LRRK2 and neurodegeneration // Acta Neuropathol. 2009. - V. 117. - № 3. - P. 227-46.

223. Saupe S.J. A short history of small s: a prion of the fungus Podospora anserina//Prion. 2007. - V. l.-№2.-P. 110-5.

224. See T.M., LaMarre A.K., Lee S.E., Miller B.L. Genetic causes of frontotemporal degeneration // J Geriatr Psychiatry Neurol. 2010. -V. 23,-№4.-P. 260-8.

225. Shankar G.M., Li S., Mehta T.H., Garcia-Munoz A., Shepardson N.E., Smith I., Brett F.M., Farrell M.A., Rowan M.J., Lemere C.A., Regan

226. C.M., Walsh D.M., Sabatini B.L., Selkoe D.J. Amyloid-beta protein dimers isolated directly from Alzheimer's brains impair synaptic plasticity and memory // Nat Med. 2008. - V. 14. - № 8. - P. 837-42.

227. Sharon R., Bar-Joseph I., Frosch M.P., Walsh D.M., Hamilton J.A., Selkoe D.J. The formation of highly soluble oligomers of alpha-synuclein is regulated by fatty acids and enhanced in Parkinson's disease // Neuron. 2003. - V. 37. - № 4. - P. 583-95.

228. Sharon R., Goldberg M.S., Bar-Josef I., Betensky R.A., Shen J., Selkoe

229. D.J. alpha-Synuclein occurs in lipid-rich high molecular weight complexes, binds fatty acids, and shows homology to the fatty acidbinding proteins 11 Proc Natl Acad Sci U S A. 2001. - V. 98. - № 16. - P. 9110-5.

230. Shcherbatykh I., Carpenter D.O. The role of metals in the etiology of Alzheimer's disease // J Alzheimers Dis. 2007. - V. 11. - № 2. - P. 191-205.

231. Shefner J.M., Tyler H.R., Krarup C. Abnormalities in the sensory action potential in patients with amyotrophic lateral sclerosis // Muscle Nerve. 1991,-V. 14. -№ 12.-P. 1242-6.

232. Shewmaker F., Wickner R.B., Tycko R. Amyloid of the prion domain of Sup35p has an in-register parallel beta-sheet structure // Proc Natl Acad Sci USA.- 2006. V. 103. - № 52. - P. 19754-9.

233. Sidhu A., Wersinger C., Moussa C.E., Vernier P. The role of alpha-synuclein in both neuroprotection and neurodegeneration // Ann N Y Acad Sci. 2004a. - V. 1035. - P. 250-70.

234. Sidhu A., Wersinger C., Vernier P. alpha-Synuclein regulation of the dopaminergic transporter: a possible role in the pathogenesis of Parkinson's disease // FEBS Lett. 2004b. - V. 565. - № 1-3. - P. 1-5.

235. Simpson E.P., Henry Y.K., Henkel J.S., Smith R.G., Appel S.H. Increased lipid peroxidation in sera of ALS patients: a potentialbiomarker of disease burden // Neurology. 2004. - V. 62. - № 10. -P. 1758-65.

236. Skipper L., Liu J.J., Tan E.K. Polymorphisms in candidate genes: implications for the current treatment of Parkinson's disease // Expert Opin Pharmacother. 2006. - V. 7. - № 7. - P. 849-55.

237. Skovronsky D.M., Lee V.M., Trojanowski J.Q. Neurodegenerative diseases: new concepts of pathogenesis and their therapeutic implications // Annu Rev Pathol. 2006. - V. 1. - P. 151 -70.

238. Skvortsova V.I., Levitsky G.N., Alekhin F.V., Smirnov A.P., Spirin N.N., Kasatkina E.L., Tyaptin A.A., Gribova N.P., Motkova I.V. Case-control study for ALS risk factors in a Russian population

239. Amyotrophic lateral Sclerosis and Other Motor Neuron Disorders. -. 2006. -153

240. Smith R.G., Henry Y.K., Mattson M.P., Appel S.H. Presence of 4-hydroxynonenal in cerebrospinal fluid of patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis // Ann Neurol. 1998. - V. 44. - № 4. -P. 696-9.

241. Song D.D., Shults C.W., Sisk A., Rockenstein E., Masliah E. Enhancedsubstantia nigra mitochondrial pathology in human alpha-synuclein297transgenic mice after treatment with MPTP // Exp Neurol. 2004. - V. 186,-№2. -P. 158-72.

242. Sorenson E.J., Stalker A.P., Kurland L.T., Windebank A.J. Amyotrophic lateral sclerosis in Olmsted County, Minnesota, 1925 to 1998//Neurology.-2002,-V. 59,-№2.-P. 280-2.

243. Souza J.M., Giasson B.I., Lee V.M., Ischiropoulos H. Chaperone-like activity of synucleins // FEBS Lett. 2000. - V. 474. - № 1. - P. 1169.

244. Specht C.G., Schoepfer R. Deletion of the alpha-synuclein locus in a subpopulation of C57BL/6J inbred mice // BMC Neurosci. 2001. - V. 2. - P. 11.

245. Specht C.G., Tigaret C.M., Rast G.F., Thalhammer A., Rudhard Y., Schoepfer R. Subcellular localisation of recombinant alpha- and gamma-synuclein // Mol Cell Neurosci. 2005. - V. 28. - № 2. - P. 326-34.

246. Spillantini M.G., Goedert M. The alpha-synucleinopathies: Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies, and multiple system atrophy // Ann N Y Acad Sei. 2000. - V. 920. - P. 16-27.

247. Spillantini M.G., Schmidt M.L., Lee V.M., Trojanowski J.Q., Jakes R., Goedert M. Alpha-synuclein in Lewy bodies // Nature. 1997. - V. 388. -№6645. -P. 839-40.

248. Stallings N.R., Puttaparthi K., Luther C.M., Burns D.K., Elliott J.L. Progressive motor weakness in transgenic mice expressing human TDP-43 // Neurobiol Dis. 2010. - V. 40. - № 2. - P. 404-14.

249. Stefanova N., Kollensperger M., Hainzer M., Cenci A., Poewe W., Wenning G.K. High dose levodopa therapy is not toxic in multiple system atrophy: experimental evidence // Mov Disord. 2007a. - V. 22,-№7.-P. 969-73.

250. Stefanova N., Poewe W., Wenning G.K. Rasagiline is neuroprotective in a transgenic model of multiple system atrophy // Exp Neurol. 2008. -V. 210.-№ 2.-P. 421-7.

251. Stichel C.C., Zhu X.R., Bader V., Linnartz B., Schmidt S., Lubbert H. Mono- and double-mutant mouse models of Parkinson's disease display severe mitochondrial damage // Hum Mol Genet. 2007. - V. 16. - № 20.-P. 2377-93.

252. Su H., Wang X. The ubiquitin-proteasome system in cardiac proteinopathy: a quality control perspective // Cardiovasc Res. 2010. -V. 85,-№2.-P. 253-62.

253. Surgucheva I., McMahan B., Ahmed F., Tomarev S., Wax M.B., Surguchov A. Synucleins in glaucoma: implication of gamma-synuclein in glaucomatous alterations in the optic nerve // J Neurosci Res. 2002. - V. 68. - № 1. - P. 97-106.

254. Surgucheva I., Ninkina N., Buchman V.L., Grasing K., Surguchov A. Protein aggregation in retinal cells and approaches to cell protection // Cell Mol Neurobiol. 2005. - V. 25. - № 6. - P. 1051-66.

255. Surguchov A. Molecular and cellular biology of synucleins // Int Rev Cell Mol Biol. 2008. - V. 270. - P. 225-317.

256. Tan E.K., Skipper L.M. Pathogenic mutations in Parkinson disease // Hum Mutat. 2007. - V. 28. - № 7. - P. 641-53.

257. Thiruchelvam M.J., Powers J.M., Cory-Slechta D.A., Richfield E.K. Risk factors for dopaminergic neuron loss in human alpha-synuclein transgenic mice // Eur J Neurosci. 2004. - V. 19. - № 4. - P. 845-54.

258. Tiunova A.A., Anokhin K.V., Saha A.R., Schmidt O., Hanger D.P., Anderton B.H., Davies A.M., Ninkina N.N., Buchman V.L. Chicken synucleins: cloning and expression in the developing embryo // Mech Dev. 2000. - V. 99. - № 1-2. - P. 195-8.

259. Torres G.E., Gainetdinov R.R., Caron M.G. Plasma membrane monoamine transporters: structure, regulation and function // Nat Rev Neurosci.-2003,-V. 4.-№ l.-P. 13-25.

260. Traynor B.J., Codd M.B., Corr B., Forde C., Frost E., Hardiman O. Incidence and prevalence of ALS in Ireland, 1995-1997: a population-based study // Neurology. 1999. - V. 52. - № 3. - P. 504-9.

261. Tsvetkov P.O., Kulikova A.A., Golovin A.V., Tkachev Y.V., Archakov A.I., Kozin S.A., Makarov A.A. Minimal Zn(2+) binding site of amyloid-beta // Biophys J. 2010. - V. 99. - № 10. - P. L84-6.

262. Turner B.J., Talbot K. Transgenics, toxicity and therapeutics in rodent models of mutant SOD 1-mediated familial ALS // Prog Neurobiol. -2008.-V. 85.-№ i.-p. 94-134.

263. Tycko R. Solid-state NMR studies of amyloid fibril structure // Annu Rev Phys Chem. 2011. - V. 62. - P. 279-99.

264. Ullman O., Fisher C.K., Stultz C.M. Explaining the structural plasticity of alpha-synuclein // J Am Chem Soc. 2011. - V. 133. - № 48. - P. 19536-46.

265. Uversky V.N. Alpha-synuclein misfolding and neurodegenerative diseases // Curr Protein Pept Sci. 2008. - V. 9. - № 5. - P. 507-40.

266. Uversky V.N. Neuropathology, biochemistry, and biophysics of alpha-synuclein aggregation // J Neurochem. 2007. - V. 103. - № 1. - P. 17-37.

267. Vaccaro A., Patten S.A., Ciura S., Maios C., Therrien M., Drapeau P., Kabashi E., Parker J.A. Methylene Blue Protects against TDP-43 and

268. Verel R., Tomka I.T., Bertozzi C., Cadalbert R., Kammerer R.A., Steinmetz M.O., Meier B.H. Polymorphism in an amyloid-like fibril-forming model peptide // Angew Chem Int Ed Engl. 2008. - V. 47. -№31.-P. 5842-5.

269. Verstraete E., Veldink J.H., van den Berg L.H. Would riluzole be efficacious in the new ALS trial design? // Lancet Neurol. 2010. - V. 9.-№ 10.-P. 949-50; author reply 950-1.

270. Wakamatsu M., Iwata S., Funakoshi T., Yoshimoto M. Dopamine receptor agonists reverse behavioral abnormalities of alpha-synuclein transgenic mouse, a new model of Parkinson's disease // J Neurosci Res. 2008b. - V. 86. - № 3. - P. 640-6.

271. Wang J., Ferruzzi M.G., Varghese M., Qian X., Cheng A., Xie M., Zhao W., Ho L., Pasinetti G.M. Preclinical study of dimebon on beta-amyloid-mediated neuropathology in Alzheimer's disease // Mol Neurodegener. 2011 a. - V. 6. - № 1. - P. 7.

272. Wang X., Hammer N.D., Chapman M.R. The molecular basis of functional bacterial amyloid polymerization and nucleation // J Biol Chem. 2008. - V. 283. - № 31. - P. 21530-9.

273. Watson M.R., Lagow R.D., Xu K., Zhang B., Bonini N.M. A drosophila model for amyotrophic lateral sclerosis reveals motor neuron damage by human SOD1 // J Biol Chem. 2008. - V. 283. - № 36.-P. 24972-81.

274. Webster S.J., Wilson C.A., Lee C.H., Mohler E.G., Terry A.V., Jr., Buccafusco J.J. The acute effects of dimebolin, a potential Alzheimer's disease treatment, on working memory in rhesus monkeys // Br J Pharmacol.-201 l.-V. 164.-№3.-P. 970-8.

275. Wegorzewska I., Bell S., Cairns N.J., Miller T.M., Baloh R.H. TDP-43 mutant transgenic mice develop features of ALS and frontotemporal lobar degeneration // Proc Natl Acad Sci USA.- 2009. V. 106. - № 44.-P. 18809-14.

276. Wersinger C., Jeannotte A., Sidhu A. Attenuation of the norepinephrine transporter activity and trafficking via interactions with alpha-synuclein // Eur J Neurosci. 2006a. - V. 24. - № 11. - P. 3141-52.

277. Wersinger C., Prou D., Vernier P., Sidhu A. Modulation of dopamine transporter function by alpha-synuclein is altered by impairment of cell adhesion and by induction of oxidative stress // FASEB J. 2003. - V. 17. - № 14. - P. 2151-3.

278. Wersinger C., Rusnak M., Sidhu A. Modulation of the trafficking of the human serotonin transporter by human alpha-synuclein // Eur J Neurosci. 2006b. - V. 24. - № 1. - P. 55-64.

279. Wersinger C., Sidhu A. Disruption of the interaction of alpha-synuclein with microtubules enhances cell surface recruitment of the dopamine transporter // Biochemistry. 2005. - V. 44. - № 41. - P. 13612-24.

280. Wersinger C., Sidhu A. Partial regulation of serotonin transporter function by gamma-synuclein // Neurosci Lett. 2009. - V. 453. - № 3.-P. 157-61.

281. Wersinger C., Vernier P., Sidhu A. Trypsin disrupts the trafficking of the human dopamine transporter by alpha-synuclein and its A3 OP mutant // Biochemistry. 2004. - V. 43. - № 5. - P. 1242-53.

282. Williams A., Jahreiss L., Sarkar S., Saiki S., Menzies F.M., Ravikumar B., Rubinsztein D.C. Aggregate-prone proteins are cleared from the cytosol by autophagy: therapeutic implications // Curr Top Dev Biol. -2006.-V. 76.-P. 89-101.

283. Winner B., Lie D.C., Rockenstein E., Aigner R., Aigner L., Masliah E., Kuhn H.G., Winkler J. Human wild-type alpha-synuclein impairsneurogenesis // J Neuropathol Exp Neurol. 2004. - V. 63. - № 11.-P. 1155-66.

284. Winner B., Rockenstein E., Lie D.C., Aigner R., Mante M., Bogdahn U., Couillard-Despres S., Masliah E., Winkler J. Mutant alpha-synuclein exacerbates age-related decrease of neurogenesis // Neurobiol Aging.-2008.-V. 29.-№6.-P. 913-25.

285. Wu B., Liu Q., Duan C., Li Y., Yu S., Chan P., Ueda K., Yang H. Phosphorylation of alpha-synuclein upregulates tyrosine hydroxylase activity in MN9D cells // Acta Histochem. 2011. - V. 113. - № 1. -P. 32-5.

286. Wu J., Li Q., Bezprozvanny I. Evaluation of Dimebon in cellular model of Huntington's disease // Mol Neurodegener. 2008. - V. 3. - P. 15.

287. Xia R., Liu Y., Yang L., Gal J., Zhu H., Jia J. Motor neuron apoptosis and neuromuscular junction perturbation are prominent features in a Drosophila model of Fus-mediated ALS // Mol Neurodegener. 2012. -V. 7. - P. 10.

288. Xun Z., Sowell R.A., Kaufman T.C., Clemmer D.E. Protein expression in a Drosophila model of Parkinson's disease // J Proteome Res. 2007. -V. 6.-№ l.-P. 348-57.

289. Yamashita M., Nonaka T., Arai T., Kametani F., Buchman V.L., Ninkina N., Bachurin S.O., Akiyama H., Goedert M., Hasegawa M. Methylene blue and dimebon inhibit aggregation of TDP-43 in cellular models // FEBS Lett. 2009. - V. 583. - № 14. - P. 2419-24.

290. Yavich L., Jakala P., Tanila H. Abnormal compartmentalization of norepinephrine in mouse dentate gyrus in alpha-synuclein knockout and A30P transgenic mice // J Neurochem. 2006. - V. 99. - № 3. - P. 724-32.

291. Yavich L., Tanila H., Vepsalainen S., Jakala P. Role of alpha-synuclein in presynaptic dopamine recruitment // J Neurosci. 2004. - V. 24. -№49.-P. 11165-70.

292. Zakharova E.I., Storozheva Z.I., Dudchenko A.M., Kubatiev A.A. Chronic cerebral ischaemia forms new cholinergic mechanisms of learning and memory // Int J Alzheimers Dis. 2010. - V. 2010. - P. 954589.

293. Zhang S., Hedskog L., Petersen C.A., Winblad B., Ankarcrona M. Dimebon (latrepirdine) enhances mitochondrial function and protects neuronal cells from death // J Alzheimers Dis. 2010. - V. 21. - № 2. -P. 389-402.

294. Zhou J.Y., Afjehi-Sadat L., Asress S., Duong D.M., Cudkowicz M., Glass J.D., Peng J. Galectin-3 is a candidate biomarker for amyotrophic lateral sclerosis: discovery by a proteomics approach // J Proteome Res.- 2010. V. 9. - № 10.-P. 5133-41.

295. Zhou W., Milder J.B., Freed C.R. Transgenic mice overexpressing tyrosine-to-cysteine mutant human alpha-synuclein: a progressive neurodegenerative model of diffuse Lewy body disease // J Biol Chem.- 2008. V. 283. - № 15. - P. 9863-70.

296. Список работ, опубликованных по теме диссертации

297. Buchman V.L., Adu J., Pinon L.G., Ninkina N.N., Davies A.M. Persyn, a member of the synuclein family, influences neurofilament network integrity //Nature Neurosci. 1998a. -V. l.-№2.-P. 101-103.

298. Buchman V.L., Hunter H.J., Pinon L.G., Thompson J., Privalova E.M., Ninkina N.N., Davies A.M. Persyn, a member of the synuclein family, has a distinct pattern of expression in the developing nervous system // J Neurosci. 1998b.-V. 18.-№22.-P. 9335-9341.

299. Ninkina N.N., Alimova-Kost M.V., Paterson J.W., Delaney L., Cohen B.B., Imreh S., Gnuchev N.V., Davies A.M., Buchman V.L. Organization, expression and polymorphism of the human persyn gene // Hum Mol Genet. 1998. - V. 7. - № 9. - P. 1417-1424.

300. Alimova-Kost M.V., Ninkina N.N., Imreh S., Gnuchev N.V., Adu J., Davies A.M., Buchman V.L. Genomic structure and chromosomal localization of the mouse persyn gene // Genomics. 1999. - V. 56. -№ 2. - P. 224-227.

301. Ninkina N.N., Privalova E.M., Pinon L.G., Davies A.M., Buchman V.L. Developmentally regulated expression of persyn, a member of the synuclein family, in skin // Exp Cell Res. 1999. - V. 246. - № 2. - P. 308-311.

302. Tiunova A.A., Anokhin K.V., Saha A.R., Schmidt O., Hanger D.P., Anderton B.H., Davies A.M., Ninkina N.N., Buchman V.L. Chickensynucleins: cloning and expression in the developing embryo // Mech Dev. 2000. - V. 99. - № 1-2. - P. 195-198.

303. Нинкина H.H., Бухман В.Jl. Синуклеины: иметь или не иметь? // Генетика. 2000. - Т. 36.-№ 11.-С. 1487-1491.

304. Papachroni K., Ninkina N., Wanless J., Kalofoutis А.Т., Gnuchev N.V., Buchman V.L. Peripheral sensory neurons survive in the absence of alpha- and gamma-synucleins // J Mol Neurosci. 2005. - V. 25. - № 2.-P. 157-164.

305. Surgucheva I., Ninkina N., Buchman V.L., Grasing K., Surguchov A. Protein aggregation in retinal cells and approaches to cell protection // Cell Mol Neurobiol. 2005. - V. 25. - № 6. - P. 1051-1066.

306. Akil O., Weber C.M., Park S.N., Ninkina N., Buchman V., Lustig L.R. Localization of synucleins in the mammalian cochlea // J Assoc Res Otolaryngol. 2008. - V. 9. - № 4. - P. 452-463.

307. Buchman V.L., Ninkina N. Modulation of alpha-synuclein expression in transgenic animals for modelling synucleinopathies~is the juiceworth the squeeze? // Neurotox Res. 2008. - V. 14. - № 4. - P. 329341.

308. Нинкина H.H., Устюгов А.А., Бухман В.Л. Моделирование синуклеинопатий в генетически модифицированных животных -успехи и неудачи // Молекуляр. биология. 2008. - № 42. - С.840.855.

309. Ninkina N., Peters О., Millership S., Salem H., van der Putten H., Buchman V.L. Gamma-synucleinopathy: neurodegeneration associated with overexpression of the mouse protein // Hum Mol Genet. 2009. -V. 18. -№ 10.-P. 1779-1794.

310. Академии наук: Биохимия и Биофизика. 2011. - Т. 438. - № 3. -С. 422-426.

311. Кохан B.C., Ванькин Г.И., Нинкина Н.Н., Бачурин С.О., Шамакина И.Ю. Синуклеины: возможная роль в патогенезе зависимости от психоактивных веществ // Вопросы наркологии. 2012. - Т. 1. -С. 87-95.

312. Molecular and cellular mechanisms in pathogenesis of motor neuron disease: role of gamma synuclein.