Новая модель фронто-темпоральной деменции на трансгенных мышах с медленно прогрессирующей fus-протеинопатией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Лысикова Екатерина Андреевна

• Лысикова Екатерина Андреевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Лысикова Екатерина Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Роль протеинопатии в патогенезе НДЗ

1.2 Боковой амиотрофический склероз (БАС)

1.3 Фронто-темпоральная деменция (ФТД)

1.4 Общие молекулярные механизмы в патогенезе БАС и ФТД

1.5 Гипотезы этиологии БАС и ФТД

1.6 Генетические аспекты БАС и ФТД

1.7 Патология белка FUS при БАС и ФТД

1.8 Моделирование FUS-протеинопатии в животных

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Экспериментальные животные

2.2. Генотипирование животных

2.2.1. Конвенционная ПЦР

2.2.2. Электрофорез ДНК в агарозном геле

2.2.3. Выделение геномной ДНК

2.2.4. Количественная ПЦР в реальном времени

2.3. Анализ экспрессии генов

2.3.1. Выделение РНК

2.3.2. ОТ-ПЦР в реальном времени

2.4. Анализ белка

2.4.1. Приготовление белковых препаратов

2.4.2. Электрофорез белков в полиакриламидном геле

2.4.3. Иммуноблотинг белков

2.5. Гистологический анализ

2.5.1. Окраска нейронов по методу Ниссля

2.5.2. Иммуногистохимическое окрашивание

2.6. Поведенческое тестирование

2.6.1. Анализ двигательной функции у мышей

2.6.1.1. Тест «ускоряющийся ротарод»

2.6.1.2. Тест «перевёрнутая сетка»

2.6.2. Анализ когнитивной функции у мышей

2.6.2.1. Тест «Открытое поле»

2.6.2.2. Тест «тёмно-светлая камера»

2.6.2.3. Тест приподнятый «О-лабиринт»

2.6.2.4. Тест «индуцированный груминг»

2.6.2.5. Тест «моделирование страха»

2.6.2.6. Тест «резидент-интрудер»

2.7. Определение хромосомной локализации трансгенной кассеты

2.7.1. Мечение ДНК методом ник-трансляции

2.7.2. Гибридизация пробы с препаратами хромосом

2.8. Анализ транскриптомов

2.8.1. Очистка РНК для последующего секвенирования

2.8.2. Секвенирование РНК

2.8.3. Анализ данных секвенирования РНК

2.9. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Получение линии трансгенных мышей L-FUS[1-359] и её характеристика

3.1.1. Выделение из оригинальной трансгенной линии tg_hFUS[1-359] группы животных с увеличенной продолжительностью жизни

3.1.2. Отсутствие двигательных расстройств у L-FUS[1-359] мышей

3.1.3. Сравнительный анализ числа копий FUS кассеты в геноме L-FUS[1-359] мышей и оригинальной линии tg_hFUS[1-359]

3.1.4. Сравнительный анализ уровней экспрессии трансгенной кассеты в спинном мозге L-FUS[1-359] и tg_hFUS[1-359] мышей

3.1.5. Анализ экзогенного белка FUS человека в спинном мозге L-FUS[1-359] мышей

3.1.6. Диффузное накопление экзогенного белка FUS человека в нейронах спинного мозга L-FUS[1-359] мышей

3.1.7. Гистологический анализ двигательных нейронов спинного мозга L-FUS[1-359] мышей

3.1.8. Детектирование экзогенного белка FUS человека в нейронах коры головного мозга у L-FUS[1-359] мышей

3.2. Трансгенная линия L-FUS[1-359] мышей как модель фронтотемпоральной деменции

3.2.1. Исследование уровня экспрессии трансгенной кассеты в головном мозге L-FUS[1-359] мышей

3.2.2. Исследование содержания укороченной формы белка FUS человека в головном мозге L-FUS[1-359] мышей

3.2.3. Исследование когнитивной функции у L-FUS[1-359] мышей

3.2.3.1. Исследование тревожного поведения у L-FUS[1-359] мышей

3.2.3.2. Исследование стереотипического поведения у L-FUS[1-359] мышей

3.2.3.3. Влияние моделированного стресса на поведение у L-FUS[1-359] мышей

3.2.3.4. Нарушение социального поведения у L-FUS[1-359] мышей

3.3. Исследование изменения локализации трансгенной кассеты в геноме L-FUS[1-359] мышей

3.3.1. Определение хромосомной локализации трансгена в геномах tg_hFUS[1-359] и L-FUS[1-359] мышей

3.3.2. Исследование влияния положения трансгенной кассеты на фенотип заболевания

3.4. Выявление защитных механизмов, подавляющих прогрессию FUS-протеинипатии в двигательных нейронах L-FUS[1-359] мышей

3.4.1. Сравнительный анализ транскриптомов двигательных нейронов спинного мозга L-FUS[1-359] мышей и животных дикого типа

3.4.2. Исследование содержания мРНК в тканях спинного мозга для генов с изменённым уровнем транскрипции у L-FUS[1-359] мышей

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Нарушение метаболизма и функционирования ДНК/РНК-связывающих белков занимает центральное место в развитии таких нейродегенеративных заболеваний, как боковой амиотрофический склероз (БАС) и фронто-темпоральная деменция (ФТД). Патогистологические исследования мозга больных как с наследственными, так и с идиопатическими формами ФТД показали, что в состав белковых включений часто входят агрегированные ДНК/РНК-связывающие белки TDP-43 и FUS [Ferrari R. et al., 2011]. Патогенные включения, выявляемые в ядре и цитоплазме, могут присутствовать и в нейронах, и в клетках глии [Neumann M. et al., 2006]. Такие же патогистологические включения были обнаружены и в двигательных нейронах у больных с БАС [Al-Chalabi A. et al., 2012]. Мутации в генах, кодирующих белки TDP-43 и FUS, ассоциированы с наследственными формами БАС и ФТД [Neumann M. et al., 2019]. Это дало основание полагать, что в основе патогенеза двух данных протеинопатий лежит общий молекулярно-генетический механизм. Более того, принципиально другой тип молекулярной патологии - экспансия гексануклеотидного повтора в области открытой рамки 72 на девятой хромосоме в геноме человека (C9orf72), также распространён у больных с ФТД и БАС, причём и при наследственных, и при идиопатических формах [DeJesus-Hernandez M. et al., 2011]. Чем обусловлена различная анатомическая локализация патологического процесса при общем молекулярном механизме патологии, остаётся неизвестным.

Заболеваемость БАС достаточно высока и составляет от 2 до 3 случаев на 100 000 человек [Lewis P.A. et al., 2019]. БАС характеризуется специфическим поражением двигательных нейронов спинного и головного мозга и поражает, в основном, людей среднего возраста, протекает стремительно с тяжёлой инвалидизацией больных и исключительно высокой смертностью [Гусев Е.И. с соавт., 2009]. ФТД является второй по распространённости в мире деменцией пресенильного возраста после болезни Альцгеймера и регистрируется в различных

популяциях от 3 до 15 случаев на 100 000 человек населения [Belzil V.V. et al., 2016; Rabinovici G.D. et al., 2010]. Прогрессия нейродегенеративного процесса при ФТД гораздо медленнее, чем при БАС. Поражаются, в первую очередь, области фронтальной коры и височных долей головного мозга, что на протяжении длительного времени не представляет непосредственной угрозы для жизни больных.

Ни для БАС, ни для ФТД на сегодняшний день не разработано эффективного лечения, поэтому создание методов патогенетической терапии этих двух болезней является актуальной задачей современной биомедицинской науки. При разработке стратегий создания патогенетической терапии ФТД и БАС необходимо решить две базовые задачи: определить молекулярные мишени в основных каскадных механизмах патологии и выявить факторы, определяющие анатомическую локализацию нейродегенеративного процесса при этих двух заболеваниях. Создание трансгенных животных моделей протеинопатий способствовало существенному прогрессу в данном направлении. Наиболее адекватно фенотип БАС был воспроизведён в линии tg_hFUS с эктопной экспрессией патогенной формы белка FUS человека [Shelkovnikova T.A. et al., 2013a].

Нами также была получена линия животных со сниженным уровнем экспрессии этой же патогенной формы FUS в составе трансгенной кассеты, обозначенная L-FUS[1-359]. Новая линия мышей характеризовалась инвертированным фенотипом с медленной прогрессией FUS-протеинопатии без селективной гибели двигательных нейронов, но с нарушениями когнитивной функции, что является признаком ФТД. Таким образом, впервые была создана система из двух трансгенных линий с двумя фенотипами на общем генетическом фоне и абсолютно идентичных по всем параметрам животных, различающихся лишь по уровням экспрессии в нервной системе патогенной формы белка FUS человека. Это сделало возможным проведение сравнительного анализа, в том числе и транскриптомов, для выявления молекулярных механизмов, лежащих в основе инверсии фенотипа и подавления прогрессии патологического процесса при FUS-протеинопатии, что позволило начать разработку исключительно актуальной

задачи: определение молекулярных мишеней для создания патогенетической терапии БАС и ФТД.

Цель и задачи исследования

Целью диссертационной работы являлось создание трансгенной модели ФТД на основе линии мышей с нейроспецифической экспрессией патогенной формы белка FUS человека.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести сравнительное исследование уровней экспрессии трансгенной кассеты и содержания кодируемого ею белка FUS человека в спинном мозге и коре головного мозга мышей новой линии L-FUS[1-359] и оригинальной линии tg_hFUS[1-359].

2. Охарактеризовать локомоторную и когнитивную функции L-FUS[1-359] мышей.

3. Провести сравнительный анализ транскриптомов L-FUS[1-359] и контрольных животных дикого типа и выявить группы генов, задействованных в механизмах, обеспечивающих эффективное подавление FUS-протеинопатии в нейронах спинного мозга L-FUS[1-359] мышей.

Научная новизна

Нами впервые проведено исследование трансгенных животных линии L-FUS[1-359], у которых в экспериментальных условиях произошло инвертирование фенотипа с БАС, характерного для оригинальной линии tg_hFUS[1-359], на фенотип ФТД в линии L-FUS[1-359]. При этом в новой линии мышей L-FUS[1-359] были сохранены все ключевые параметры трансгенной модели: общий генетический фон и та же трансгенная кассета с идентичным количеством повторов последовательности, кодирующей укороченную патогенную форму белка FUS человека. Впервые было показано, что при снижении экспрессии патогенной формы белка FUS человека в клетках нервной системы могут блокироваться механизмы развития нейродегенеративного процесса в двигательных нейронах.

Отсутствие фенотипа БАС у L-FUS[1-359] мышей позволило существенно увеличить их продолжительность жизни и выявить у стареющих животных нарушения когнитивной функции с признаками ФТД.

Использование новой линии сделало возможным впервые провести исследование механизмов подавления нейродегенеративного процесса в двигательных нейронах при эктопической экспрессии патогенной формы белка FUS человека. Анализ транскриптомов спинного мозга L-FUS[1-359] мышей позволил определить группы генов с изменённой экспрессией и идентифицировать кодируемые ими белки, которые могут быть вовлечены в активацию собственных внутриклеточных защитных систем двигательных нейронов для купирования FUS-протеинопатии. Определение новых молекулярных мишеней для коррекции FUS-протеинопатии является первым шагом в разработке новой стратегии для патогенетической терапии БАС и ФТД.

Теоретическая и практическая значимость

Использование генетического конструкта для экспрессии укороченной формы белка FUS с удалённым сигналом ядерной локализации и нарушенной ядерной компартментализацией позволяет изучать патологические механизмы, лежащие в основе развития таких нейродегенеративных заболеваний, как боковой амиотрофический склероз и фронто-темпоральная деменция. Множественные исследования доказывают центральную роль агрегации белка FUS в развитии патологического процесса, приводящего к поражениям и гибели двигательных нейронов спинного и головного мозга и нейронов кортикальных и субкортикальных отделов мозга. В нейронах спинного мозга мышей новой трансгенной линии L-FUS[1-359] была снижена экспрессия трансгенной кассеты, кодирующей патогенную форму белка FUS человека, при этом сохранялся детектируемый уровень содержания этой патогенной формы как в ядре, так и цитоплазме нейронов, который, однако, был не достаточен для развития нейродегенеративного процесса и гибели поражённых клеток. Такая модельная животная система позволила изучать собственные защитные механизмы для

подавления FUS-протеинопатии, когда патологический процесс полностью компенсирован, исключив из анализа механизмы гибели нейронов, нейровоспаление и нарушение нейросетей. Практическая значимость такого рода исследований определятся возможностью выявить молекулярные каскады, которые активируются или подавляются в ответ на патогенное действие аберрантного FUS и идентифицировать ключевые белки в качестве потенциальных терапевтических мишеней.

Отдельную научно практическую значимость представляет создание новой трансгенной модели ФТД, поскольку до настоящего времени не существовало адекватной животной модели ФТД без развития моторной дисфункции, когда моделирование осуществлялось путём генерации FUS-протеинопатии в нервной системе модельных грызунов. Новая линия L-FUS[1-359] может быть использована в экспериментальных исследованиях для изучения механизма агрегации мутантных белков, а также применена для тестирования новых нейропротекторных препаратов с терапевтическим действием, направленным на сохранение и восстановление функции поврежденных нейронов. Эти данные внесут существенный вклад в прогресс исследования патогенеза ФТД.

Методология и методы исследования

Планирование и проведение исследований осуществляли согласно поставленной цели на основе комплекса молекулярно-генетических методов (ПЦР, ОТ-ПЦР, иммуноблоттинг, секвенирование РНК), гистологических методов (иммуногистохимия, окрашивание по методу Ниссля), методов поведенческого тестирования (открытое поле, тёмно-светлая камера, приподнятый О-лабиринт, индуцированный груминг, моделирование страха, резидент-интрудер) и методами биоинформатического и статистического анализа.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработана новая трансгенная модель FUS-протеинопатии в линии мышей L-FUS[1-359] с нейроспецифической экспрессией патогенной формы белка

FUS человека, исследована когнитивная функция полученных животных и выявлены нарушения, которые соответствуют ключевым характеристикам фенотипа ФТД.

2. Сравнительный анализ уровней экспрессии трансгенной кассеты в нервной системе и содержания патогенной формы белка FUS в нейронах L-FUS[1-359] мышей с фенотипом ФТД и мышей оригинальной линии tg_hFUS[1-359] с фенотипом БАС показал, что при снижении содержания в клетке аберрантного FUS не происходит гибель двигательных нейронов спинного мозга, но происходит инверсия на фенотип ФТД.

3. Исследование транскриптомов спинного мозга L-FUS[1-359] мышей выявило группы генов, которые потенциально могут быть вовлечены в регуляцию собственных защитных механизмов подавления FUS-протеинопатии. Анализ кодируемых ими белков указывает на то, что компенсаторные механизмы включают клеточную адгезию и организацию внеклеточного матрикса, циркадные ритмы, регуляцию организации цитоскелета, сборки белков и дифференцировки нейронов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новая модель фронто-темпоральной деменции на трансгенных мышах с медленно прогрессирующей fus-протеинопатией»

Апробация работы

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых журналах (2 статьи в рецензируемых иностранных журналах и 1 статья в рецензируемом журнале из перечня рецензируемых научных изданий ВАК РФ) и 12 тезисов в сборниках докладов научных конференций.

Основные результаты диссертационной работы были представлены на «VIII ежегодной конференции молодых учёных ИФАВ РАН» (Черноголовка, Россия, 2018); 10-ом международном форуме по нейронаукам FENS (Копенгаген, Дания, 2016); международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2017» (Москва, Россия, 2017); 21-ой международной Пущинской школе-конференции молодых учёных «БИОЛОГИЯ - НАУКА 21 ВЕКА» (Пущино, Россия, 2017); 19-ой студенческой конференции EURON (Маастрихт, Нидерланды, 2017); XXIV всероссийской конференции с

международным участием «Актуальные проблемы биомедицины-2018» (Санкт-Петербург, Россия, 2018); 25-ой международной конференции по нейронауке и биологической психиатрии «STRESS AND BEHAVIOR» (Санкт-Петербург, Россия, 2018); 11-ом форуме по нейронаукам FENS (Берлин, Германия, 2018); XXXI зимней молодёжной научной школе «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» (Москва, Россия, 2019); «XX зимней молодёжной школе ПИЯФ по биофизике и молекулярной биологии» (Гатчина, Россия, 2019); XXV всероссийской конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы биомедицины-2019» (Санкт-Петербург, Россия, 2019); ежегодной европейской конференции по лечению БАС ENCALS (Тур, Франция, 2019).

Личный вклад автора

Разработка основной научной идеи и планирование диссертационного исследования выполнено при непосредственном активном участии автора. Все ключевые эксперименты выполнены автором лично. Часть вошедших в диссертационную работу данных получена в соавторстве с другими исследователями при участии автора. Автором самостоятельно проведён анализ результатов, выполнена их статистическая обработка и интерпретация. Выводы на основе полученных результатов сформулированы автором самостоятельно. Основные публикации написаны автором самостоятельно по результатам выполненной работы. Анализ хромосомной локализации трансгенной кассеты методом флуоресцентной in situ гибридизации выполнен автором совместно с S. Boyle в Институте генетики и молекулярной медицины университета Эдинбурга, Великобритания. Биоинформационный анализ был проведен на базе института молекулярной биологии им. В.А.Энгельгардта (г. Москва) совместно с С.Ю. Фуниковым и А.П. Резвых.

Структура и объём работы

Диссертационная работа содержит: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, их обсуждение, заключение, выводы, список сокращений и список литературы, включающий работы на русском (16) и иностранном (237) языках. Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и содержит 2 таблицы и 25 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Роль протеинопатии в патогенезе НДЗ

В связи с увеличением качества и продолжительности жизни за последние десятилетия, увеличилось и число регистрируемых нейродегенеративных заболеваний (НДЗ), характерных, в основном, для пожилых пациентов [Commins S. et al., 2019; Prince M. et al., 2016]. НДЗ имеют мультифакторную природу возникновения, характеризующуюся прогрессирующей гибелью нейронов спинного и/или головного мозга, и приводящую к поражениям когнитивных функций и к ограничениям подвижности [Kovacs G.G., 2016]. Среди НДЗ выделяют обширную группу болезней, в патогенезе которых важную роль играет агрегация конформационно нестабильных белков, часто обозначаемую как протеинопатии (proteinopathy) или конформационные болезни (protein missfolding diseases) [Шелковникова Т.А. с соавт., 2012]. Деменции составляют большую часть регистрируемых протеинопатий. Наиболее распространёнными деменциями являются болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП), фронтотемпоральная деменция (ФТД), болезнь с рассеянными тельцами Леви.

Несмотря на значительные различия в возрасте возникновения первых клинических проявлений, симптоматике заболевания и локализации патологического процесса в разных отделах нервной системы, протеинопатии на клеточном и биохимическом уровнях имеют одинаковую молекулярную основу развития - нарушение структуры определённой группы белков и их агрегирование, часто сопровождаемое формированием патогистологических включений [Forman M.S. et al., 2004]. В многочисленных работах было показано, что в патогенезе протеинопатий важное значение имеют такие факторы, как нарушение функционирования клеточных механизмов утилизации белков: убиквитин-протеасомной и аутофаго-лизосомной систем, патологические изменения стресс-белков и белков-шаперонов. Результатом этих нарушений становится повреждение нейронов и развитие НДЗ [Nijholt D.A. et al., 2011]. Данные механизмы оказывают влияние на множество других молекулярных клеточных каскадов,

задействованных как в энергетической регуляции, так и в изменении метаболизма, ионного гомеостаза и в эффективности клеточной адаптации [von Bernhardi R. et al., 2012]. Например, глутамат и аспартат-опосредованная острая эксайтотоксичность, вызванная увеличением внутриклеточной концентрации ионов кальция (Са2+), приводит к возникновению церебральной ишемии и эпилептического статуса. Хроническая эксайтотоксичность, при которой происходит развитие энергодефицита клетки из-за повреждения митохондрий, является механизмом развития таких НДЗ как боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона (ХГ) и других [Lewerenz J. et al., 2015]. Нарушения в функционировании митохондрий также могут лежать в основе развития болезни Паркинсона и вносят существенный вклад в процессы её прогрессирования [Ryan B.J. et al., 2015].

Известно также, что процесс активации микроглии вследствие потери ингибирующего влияния нейронов, влечёт за собой активацию фермента NO-синтазы и образование оксида азота, что способствует развитию воспалительного процесса и прогрессии нейродегенерации [Кучеряну В.Г. с соавт., 2012; Yuste J.E. et al., 2015]. Окислительный стресс и образование свободных радикалов, митохондриальная дисфункция, нарушение клеточного энергетического метаболизма, повреждения ДНК, нейровоспалительные процессы и нарушение клеточно-аксонального транспорта связаны с образованием токсичных для клетки форм белков при НДЗ. Все эти факторы в комплексе вносят важный вклад в механизмы повреждения нейронов и их гибель и определяют картину патогенеза соответствующего НДЗ [Jellinger K.A., 2010]. При этом в большинстве теоретических работ считается, что при протеинопатиях наиболее существенный и основополагающий вклад в молекулярные механизмы патогенеза вносят именно склонные к агрегации белки, которые различны по своей природе, могут относиться к разным семействам, но при нарушении конформации и метаболизма запускают процессы, приводящие в итоге к поражению и гибели нейронов [Шелковникова Т.А. с соавт.., 2012].

Механизм патогенной агрегации белков при протеинопатиях.

В подавляющем большинстве случаев при протеинопатиях образуются специфические патогистологические включения, как амилоидного, так и не амилоидного типов. Механизм образования белковых отложений при различных протеинопатиях является общим и начинается с нарушения конформации соответствующего белка и последующего образования олигомеров, агрегирующих в белковые фибриллы из мономерных белков с нарушенной структурой (рис. 1). При этом система белков-шаперонов, включая белки теплового шока, может блокировать процесс нарушения структуры мономерной формы белка, возвращая его в состояние нормальной конформации [Wolozin B., 2012]. Патогенная форма белка образуется через переходное состояние, существующее между полностью развёрнутой и нативной формами полипептидной цепи, поскольку энергия активации, необходимая для перехода из промежуточного состояния в склонную к агрегации форму, незначительно превышает энергию, необходимую для перехода в нативную форму. При этом агрегированная форма белка является энергетически более выгодной [Шелковникова Т.А. с соавт., 2012].

Рисунок 1. Общий механизм формирования нерастворимых белковых фибрилл при протеинопатиях. Адаптировано из [Wolozin B., 2012].

Увеличенная гидрофобность молекулы белка также способствует повышению склонности белка к олигомеризации и минимизированию энергии гидрофобных взаимодействий. Олигомеры и фибриллы, образующиеся в клеточном пространстве, являются растворимыми структурами, почти всегда токсичными для клетки. Данные структуры могут формировать кольцевые молекулы, которые, взаимодействуя с мембранами, создают подобие клеточных пор. Это нарушает целостность мембран клетки и митохондрий, стимулируя нарушение ионного гомеостаза и выброс активных форм кислорода, что может привести к клеточному стрессу или апоптозу [Caughey B. et al., 2003]. Способность олигомеров Р-амилоида ассоциироваться с плазматической мембраной и формировать ионные каналы усиливается под воздействием фосфатидтлсерина на поверхности клетки. Митохондриальные нарушения при БА могут увеличить уровень фосфатидилсерина на клеточной поверхности в поражённых нейронах и тем самым облегчить формирование Р-амилоид-опосредованных пор. Данные поры увеличивают входящий ток Ca2+, что вызывает эксайтотоксичность клетки [Пальцев М.А. с соавт., 2019].

В механизмах развития и прогрессии протеинопатий много общего. Считается, что инициирующим фактором запуска патологического каскадного процесса является нарушение нормальной конформации определенного белка, как, например, происходит в случае прионных заболеваний, в которых инфекционным агентом выступает неправильно свёрнутый патогенный белок - прион. Инфекционность приона заключается в способности белка с нарушенной конформацией инициировать патологическое сворачивание нормальных белков со схожей аминокислотной последовательностью [Shorter J. et al., 2005]. Биофизические исследования показали, что в молекуле приона большинство а-спиралей заменяется на перпендикулярно уложенные Р-слои и формируются стабильные амилоидные фибриллы, устойчивые к воздействию детергентов, протеаз и температурной денатурации [Cushman M. et al., 2010]. Такие белки имеют повышенную склонность к агрегации и образуют нерастворимые белковые комплексы. При протеинопатиях патогенные формы белка с изменённой

вторичной структурой являются «затравкой» для агрегации других белков, имеющих нативную конформацию. Это приводит к накоплению в клетке как «неправильно» свёрнутых белков, так и токсичных олигомеров, нерастворимых фибрилл и характерных патогистологических включений, которые часто используются в качестве диагностических характеристик нозологической формы при post mortem анализе [Maniecka Z. et al., 2015; Wolozin B., 2012]. Более того, недавно было показано, что патогенные формы белка способны также «заражать» соседние клетки, передаваясь между клетками через везикулы, микроканалы или прямой интернационализацией. Для обозначения таких белков все чаще используется термин прионогенные белки, поскольку они обладают рядом структурных характеристик, общих с прионными белками [Шелковникова Т.А. с соавт., 2012].

Наиболее хорошо изученными коровыми белками протеинопатий НДЗ являются Tau-белок, ассоциированный с микротрубочками, кодируемый геном MAPT; ß-амилоид (Aß), который вырезается из крупного трансмембранного белка-предшественника амилоида APP, кодируемого геном APP; а-синуклеин, кодируемый геном SNCA; белок-прион (PrP), который кодируется геном PRNP; ДНК/РНК-связывающий белок TDP-43, кодируемый геном TARDBP; белки семейства FET: РНК-ассоциированный белок саркомы FUS, РНК-связывающий белок 1 саркомы Юинга EWSR1, и TATA-связывающий белок-ассоциированный фактор 15 (TAF15) [Kovacs G.G., 2016].

1.2 Боковой амиотрофический склероз (БАС)

БАС является прогрессирующей нейродегенерацией, которая затрагивает верхние и нижние двигательные нейроны передних рогов спинного мозга, ствола мозга, а также коры больших полушарий (клеток Беца) [Суслина З.А. с соавт., 2015; Ferrari R. et al., 2011]. Распространённость заболевания составляет 2-3 случая на 100 000 человек [Lewis P.A. et al., 2019], а в особых регионах - островах Хонсю в Японии и Гуам в Тихом океане до середины 1960-х годов варьировала от 14 до 55 случаев на 100 000 человек населения. Подобное состояние наблюдалось и на

западе Новой Гвинеи, но заболеваемость в этой области была особенно высока — до 147 случаев на 100 000 населения [Завалишин И.А., 2009]. Согласно международной классификации болезней (МКБ-10), БАС относится к группе болезней двигательного нейрона, которая также включает в себя первичный боковой склероз (ПКБ), прогрессирующий бульбарный паралич (ПБП), прогрессирующую мышечную атрофию (ПМА) [Суслина З.А. с соавт., 2015]. Возраст начала заболевания варьирует от 20 до 80 лет, затрагивая, в среднем, пациентов 50-60 лет. При этом у мужчин заболеваемость выше, чем у женщин (соотношение заболевших 1,5:1). В зависимости от локализации патологического процесса по международной классификации выделяются 2 формы БАС: спинальная и бульбарная [Бакулин И.С. с соавт., 2017].

Бульбарная форма БАС в классическом варианте заболевания начинается с развития дизартрии, назофонии и дисфагии, атрофии и фасцикуляций языка, одно-или двустороннего пареза мягкого неба с оживлением нижнечелюстного рефлекса и появлением рефлексов орального автоматизма. Прогрессия заболевания сопровождается развитием верхнего вялого асимметричного парапареза с атрофиями преимущественно в проксимальных мышцах и разгибателях, гиперрефлексией и патологическими пирамидными знаками, позже присоединяется нижний спастический асимметричный парапарез с гиперрефлексией и патологическими пирамидными знаками. Отмечается выраженная потеря массы тела, связанная с дисфагией. Дыхательная недостаточность развивается к поздней стадии болезни [Гусев Е.И. с соавт., 2009].

При спинальной форме БАС выделяют шейную, грудную и поясничную формы дебюта. У больных с шейным дебютом БАС в классическом варианте заболевание начинается с формирования асимметричного верхнего вялого парапареза с гиперрефлексией и патологическими пирамидными знаками. Одновременно с этим развивается асимметричный нижний спастический парапарез с гиперрефлексией и патологическими пирамидными знаками, отчётливое формирование которого завершается позже верхнего вялого парапареза. Позднее присоединяется сочетание бульбарного и псевдобульбарного синдромов, и ещё

позже становятся отчётливыми амиотрофии нижних конечностей с преобладанием в разгибательной группе мышц. При прогрессии происходит угасание минимальной пирамидной симптоматики в руках и плегии в проксимальных отделах. Грудной дебют заболевания сопровождается изменением сухожильных рефлексов с патологическими пирамидными знаками, преимущественно в дистальных мышцах и разгибателях. Поясничный дебют начинается с парапареза в разгибателях, верхний парапарез завершается позже, чем нижний [Гусев Е.И. с соавт., 2009]. Основной причиной летального исхода при БАС является дыхательная недостаточность, возникающая в результате пареза и атрофии диафрагмы и вспомогательной дыхательной мускулатуры, которая раньше всего присоединяется при прогрессирующем бульбарном параличе и грудном дебюте БАС [Peters O.M. et al., 2015].

1.3 Фронто-темпоральная деменция (ФТЛД)

Фронто-темпоральная лобарная дегенерация (ФТЛД) является общим термином, объединяющим несколько заболеваний, включающих самый распространённый клинический синдром - фронто-темпоральную деменцию (ФТД), а также первичную прогрессирующую афазию и семантическую деменцию. ФТД является второй по распространённости в мире деменцией с ранним дебютом после БА, которая часто проявляется до 65 лет [Belzil V.V. et al., 2016]. При этом встречаемость ФТД у мужчин выше, чем у женщин [Ratnavalli E. et al., 2002]. Распространённость заболевания составляет 3-15 случаев на 100 000 человек населения [Rabinovici G.D. et al., 2010].

Основными клиническими проявлениями ФТД являются селективная гибель нейронов фронтальной и темпоральной коры головного мозга (рис. 2). Это проявляется в виде прогрессирующих изменений личности: нарушения социального поведения и когнитивных функций, эмпатии, и, в некоторых случаях, нарушением речи и памяти. [Belzil V.V. et al., 2016; Ferrari R. et al., 2011].

Рисунок 2. Патологические изменения в лобных и височных долях головного мозга при ФТЛД.

А) Атрофия кортикальной и субкортикальной областей с выраженной кортикобазальной дегенерацией. Шкала = 5 см; Б) Потеря нейронов, глиоз и микровакуолизация в пораженных областях, преимущественно в поверхностных слоях коры. Окраска гематоксилин-эозином. Шкала = 200 мкм; В) Таи-позитивные агрегаты при ФТД в нейронах и астроцитах (указаны стрелками); Г) Цитоплазматические белковые агрегаты ТЭР-43 в нейронах зубчатой извилины гиппокампа (указаны стрелками). Шкала В и Г = 25 мкм. Адаптировано из [Rabinovici О.Б. е1 а1., 2010].

Чаще всего при ФТД селективная гибель нейронов обнаруживается в лобных долях головного мозга, в особенности в орбито-фронтальной коре, передних и медиальных отделах височных долей головного мозга. Процесс дегенерации нейронов в полушариях чаще всего является асимметричным: в 50% случаев отмечается преимущественная дегенерация левого полушария, в 20% преимущественно правого полушария. Симметричное поражение описывается приблизительно в 30% случаев.

При ФТД также поражаются область черной субстанции, гиппокампа, миндалевидных тел, полосатых тел, бледного шара, таламуса, других подкорковых структур и передних рогов спинного мозга. Поражение подкорковых базальных ганглиев может приводить к присоединению экстрапирамидных двигательных расстройств, а передних рогов спинного мозга - к амиотрофиям и фасцикуляциям (синдром бокового амиотрофического склероза - деменции лобного типа) [Яхно Н.Н. с соавт., 2011].

Основными проявлениями ФТД на ранних этапах заболевания являются преобладающие над когнитивными расстройствами поведенческие нарушения. Медиана продолжительности жизни после начала заболевания составляет 6-11 лет. Самым ранним симптомом заболевания является расторможенность. У пациентов учащаются случаи проявления компульсивного или стереотипного поведения. Развитие заболевания может сопровождаться снижением мотивации и развивающейся апатией или импульсивным и гипоманиакальным поведением (избыточная активность, чрезмерная и нерелевантная весёлость). Уже на ранней стадии заболевания часто наблюдается утрата эмпатии, что является характерным признаком, отличающим ФТД от других деменций [Васенина Е.Е. с соавт., 2015]. Часто изменяются пристрастия в пищевом поведении, возрастает тяга к сладкой пище и алкоголю. Могут учащаться проявления раздражительности, агрессивности. На поздних стадиях заболевания развивается полное игнорирование общества и окружающих, малопродуктивная активность, эхолалия и эхопраксия. У 25-30% пациентов наблюдается так же и дегенерация нейронов височной доли, что проявляется речевыми нарушениями.

В большинстве случаев ФТД память не затрагивается [Rabinovici G.D. et al., 2010]. В случаях с выявленными нарушениями памяти они проявляются как снижение отсроченного воспроизведения при относительной сохранности узнавания и опосредованного воспроизведения. При изучении ретроградной памяти у пациентов с ФТД отмечается избирательная утрата личных воспоминаний — данный тип памяти тесно связан с префронтальной корой (особенно её орбитофронтальными отделами).

Дифференциальная диагностика ФТД часто бывает затруднена, что введёт к неправильной постановке диагноза и определению заболевания как депрессия, биполярное расстройство или шизофрения. Апатия и утрата эмпатии часто диагностируются как депрессия, а расторможенность, импульсивность и компульсивное поведение как признаки маниакального поведения при биполярном расстройстве. Сексуальная расторможенность, импульсивность и стереотипии могут быть ошибочно расценены как проявления шизофрении с поздним дебютом [Васенина Е.Е. с соавт., 2015].

1.4 Общие молекулярные механизмы в патогенезе БАС и ФТД

Многочисленные наблюдения подтверждают, что БАС и ФТД имеют схожие клинические, генетические и нейропатологические механизмы развития [Belzil V.V. et al., 2016; Ferrari R. et al., 2011; Swinnen B. et al., 2014]. Подробные исследования диагностированных случаев БАС показали, что около 50% пациентов страдают также от нарушения когнитивных функций и нарушений социального поведения, которые являются характерными для ФТД. В большинстве таких случаев тяжесть развития симптомов не достигает уровня деменции, однако у 1520% больных с БАС все же диагностируется ФТД [Belzil V.V. et al., 2016; Lillo P. et al., 2009; Swinnen B. et al., 2014].

БАС может сочетаться с любым из клинических симптомов ФТЛД, однако чаще всего диагностируется у пациентов с ФТД [Rabinovici G.D. et al., 2010]. Клинико-диагностический анализ методом миографии таких больных с ФТД

показал, что примерно в 50% случаев развития данного заболевания вовлечены моторные нейроны [Lillo P. et al., 2009; Swinnen B. et al., 2014].

Таким образом, несомненно, встречаются чистые фенотипы БАС и ФТД, однако вследствие того, что две эти патологии имеют одинаковый механизм возникновения и общие молекулярно-генетические причины, симптомы этих двух заболеваний могут проявляться в виде единой диагностируемой патологии БАС-ФТД [Da Cruz S. et al., 2011].

Как и другие нейродегенеративные заболевания, относящиеся к протеинопатиям, БАС и ФТД характеризуются образованием патологических белковых агрегатов в цитоплазме повреждённых нейронов [Da Cruz S. et al., 2011; Mackenzie I.R. et al., 2010]. Среди основных белков, генетически связанных с развитием БАС и ФТД, обнаруженных в агрегатах в цитоплазме нейронов, выделяется семейство ДНК/РНК-связывающих белков.

Существует 2 гипотезы развития патологии ДНК/РНК-связывающих белков: утрата нормальной функции белка (loss of function) и образование токсичных белковых агрегатов (gain of toxicity). При каждом из вариантов происходит нарушение транскрипции и ядерно-цитоплазматического транспорта [Kim H.J. et al., 2017]. Далее запускается каскад клеточных нарушений (рис. 3), среди которых нарушение механизма утилизации неправильно собранных белков, изменение транскрипции клеточных белков, нарушения цитоскелета и аксонального транспорта, митохондриальная дисфункция, фрагментация эндоплазматического ретикулума (ЭР) [Chung C.G. et al., 2018].

Нарушение процессинга РНК

Связь между дегенерацией двигательных нейронов и нарушением метаболизма РНК была выявлена после открытия мутаций в генах ДНК/РНК-связывающих белков TDP-43 и FUS, которые являются преимущественно ядерными белками, но способны к ядерно-цитоплазматическому транспорту [Colombrita C. et al., 2012].

Нарушение аутофагии/протеостаза

Нарушение метаболизма РНК

Протеасома4-^

' Аутофагосома

Агрегаты белков с дипептидными повторами

^^ Деградаци:

Агрегация

таЗд'мРНК

Лизосома

Агрегация

Микроглия Олигодендроцит

Митохондриальная дисфункция

Астроцит

Нейрон

Г Нарушение репарации

Нарушения цитоскелета

деполимеризация

реполимеризация

Нейродегенерация

Агрегация

Рисунок 3. Механизм развития нейродегенеративного процесса при БАС и ФТД. А) Нарушения системы клеточной деградации белка, влияющей на развитие протеинопатии. Б) Нарушение процессинга РНК, приводящего к образованию цитоплазматических агрегатов TDP-43, FUS и белков с дипептидными повторами. В) Митохондриальная дисфункция при БАС. Г) Нарушение механизма репарации ДНК. Д) Изменения динамики цитоскелета и нарушения аксонального транспорта. Красными звёздочками отмечены белки с мутациями. Адаптировано из [Nguyen Н.Р. et al., 2018].

TDP-43 и FUS участвуют в метаболизме ДНК и РНК на различных этапах. Данные белки обнаруживаются в составе белковых агрегатов в 90% случаев пациентов диагностированных с БАС и более чем в 50% случаев у пациентов с ФТД. TAR-ДНК-связывающий белок с молекулярной массой 43 кДа, обозначаемый TDP-43, функционирует как репрессор транскрипции и взаимодействует с другими белками, вовлечёнными в механизмы транскрипции [Sephton C.F. et al., 2011], а также контролирует сплайсинг неконсервативных экзонов [Wang H.Y. et al., 2004]. Более 40 мутаций было обнаружено в прион-подобном домене TDP-43 при спорадических и наследственных формах БАС и реже у пациентов с ФТД [Lagier-Tourenne C. et al., 2010]. Как и TDP-43, белок FUS может связываться с одно- и двухцепочечной ДНК, а также с РНК и участвует в транспорте транскриптов РНК из ядра в цитоплазму [Zinszner H. et al., 1997]. Мутации в гене FUS локализованы, преимущественно, в прион-подобном домене и в домене сигнала ядерной локализации на С-конце молекулы [Kwiatkowski T.J., Jr. et al., 2009]. Мутации в прион-подобном домене и домене сигнала ядерной локализации увеличивают склонность белков TDP-43 или FUS к агрегации в виде нерастворимых включений, что приводит к нарушению нормального функционирования данных белков и общим клеточным нарушениям процессинга РНК [Arnold E.S. et al., 2013; Fujioka Y. et al., 2013]. Экспансия гексануклеотидных повторов (GGGGCC) в локусе C9orf72 на девятой хромосоме у человека также изменяет метаболизм РНК и нарушает регуляцию экспрессии различных генов. В результате не связанной со старт-кодоном RAN-трансляции со смысловой и антисмысловой цепей ДНК этого гена образуются белки с дипептидными повторами (глицин-аргинин, глицин-пролин, глицин-аланин, пролин-аланин, пролин-аргинин), которые способны секвестрировать РНК-связывающие белки, в большинстве случаев белок TDP-43, в образуемые агрегаты или стресс-гранулы [Boeynaems S. et al., 2017].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лысикова Екатерина Андреевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бачурин С.О., Нинкина Н. Н., Тарасова Т. В. и др. Моделирование бокового амиотрофического склероза: негенетический метод // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2013. - № 9. - с. 86-88.

2. Бакулин И.С., Закройщикова И.В., Супонева Н.А., Захарова М.Н. Боковой амиотрофический склероз: клиническая гетерогенность и подходы к классификации // Нервно-мышечные болезни. -2017. - Т. 7. - № 3. - с. 10-20.

3. Васенина Е.Е., Верюгина Н.И., Левин О.С. Современные представления о диагностике и лечении лобно-височной деменции // Современная терапия в психиатрии и неврологии. - 2015. - Т. 3. - с. 26-34.

4. Васенина Е.Е., Левин О.С. Окислительный стресс в патогенезе нейродегенеративных заболеваний: возможности терапии // Современная терапия в психиатрии и неврологии. - 2013. - Т. 3. - № 4. - с. 39-46.

5. Гусев Е.И. Неврология. Национальное руководство / Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Скворцова В.И., Гехт А.Б. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1035 с.

6. Дейкин А.В., Ковражкина Е.А., Овчинников Р.К. и др. Модель бокового амиотрофического склероза на основе линии трансгенных мышей, экспрессирующих мутантную форму FUS белка человека // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2014. - Т. 114. - № 8. - с. 62-69.

7. Ефимова А.Д., Овчинников Р.К., Роман А.Ю. и др. Белок FUS: физиологические функции и роль в развитии бокового амиотрофического склероза // Молекулярная биология. - 2017. - Т. 51. - № 3. - с. 387-399.

8. Завалишин И.А.Боковой амиотрофический склероз. - М. : ГЭОТАР Медиа, 2009. - 272 с.

9. Кучеряну В.Г., Бочаров Е.В., Крыжановский Г.Н. и др. Механизмы нейродегенерации при болезни Паркинсона. Активация микроглии // Патогенез. - 2012. - Т. 10. - № 3. - с. 30-34.

10. Лысикова Е.А., Чапров К.Д., Иванова Т.А. и др. Нарушение когнитивной функции у трансгенных мышей со сниженным уровнем экспрессии патогенной формы белка FUS человека // Патогенез. - 2019. - Т. 17. - № 1. - с. 41-49.

11. Овчинников Р.К. Создание и характеристика новой трансгенной модели бокового амиотрофического склероза, основанной на нейроспецифической экспрессии патогенной формы белка FUS: дисс. на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. ФГБНУ "Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии". Москва, 2015.

12. Пальцев М.А. Нейродегенеративные заболевания: молекулярные основы патогенеза, прижизненной персонифицированной диагностики и таргетной фармакотерапии / Пальцев М.А., Кветной И.М., Зуев В.А., Линькова Н.С., Кветная Т.В. - С.-Петербург : ООО«Эко-Вектор», 2019. - 200 с.

13. Суслина З.А., Пирадов М.А., Максимова М.Ю. Неврология. Учебник. - М. : Практика, 2015. - 392 с.

14. Шелковникова Т.А., Куликова А.А., Цветков Ф.О. и др. Протеинопатии -формы нейродегенеративных заболеваний, в основе которых лежит патологическая агрегация белков // Молекулярная биология. - 2012. - Т. 46. - № 3. - с. 402-415.

15. Шелковникова Т.А, Устюгов А.А, Смирнов А.П. и др. Мутации в гене Fus, ассоциированные с наследственными формами бокового амиотрофического склероза, влияют на клеточную локализацию кодируемого белка и его способность к агрегации // Доклады Академии наук. - 2011. - Т. 438. - № 3. - с. 422-426.

16. Яхно Н.Н. Руководство для врачей. / Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б., Коберская Н.Н., Мхитарян Э.А. - М. : МЕДпресс-информ, 2011. - 272 с.

17. Al-Chalabi A., Jones A., Troakes C., et al. The genetics and neuropathology of amyotrophic lateral sclerosis // Acta Neuropathol. - 2012. - V. 124. - № 3. - P. 33952.

18. Alfieri J.A., Pino N.S., Igaz L.M. Reversible behavioral phenotypes in a conditional mouse model of TDP-43 proteinopathies // J Neurosci. - 2014. - V. 34. -№ 46. - P. 15244-59.

19. Anderson E.N., Gochenaur L., Singh A. et al. Traumatic injury induces stress granule formation and enhances motor dysfunctions in ALS/FTD models // Hum Mol Genet. - 2018. - V. 27. - № 8. - P. 1366-1381.

20. Anderson P., Kedersha N. RNA granules: post-transcriptional and epigenetic modulators of gene expression // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2009. - V. 10. - № 6. - P. 430-6.

21. Anderson P., Kedersha N. Visibly stressed: the role of eIF2, TIA-1, and stress granules in protein translation // Cell Stress Chaperones. - 2002. - V. 7. - № 2. - P. 213-21.

22. Andersson M.K., Stahlberg A., Arvidsson Y. et al. The multifunctional FUS, EWS and TAF15 proto-oncoproteins show cell type-specific expression patterns and involvement in cell spreading and stress response // BMC Cell Biol. - 2008. - V. 9. -P. 37.

23. Arnold E.S., Ling S.C., Huelga S.C. et al. ALS-linked TDP-43 mutations produce aberrant RNA splicing and adult-onset motor neuron disease without aggregation or loss of nuclear TDP-43 // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2013. - V. 110. - № 8. - P. E736-45.

24. Ash P.E.A., Dhawan U., Boudeau S. et al. Heavy Metal Neurotoxicants Induce ALS-Linked TDP-43 Pathology // Toxicol Sci. - 2019. - V. 167. - № 1. - P. 105-115.

25. Azhar S. Peroxisome proliferator-activated receptors, metabolic syndrome and cardiovascular disease // Future Cardiol. - 2010. - V. 6. - № 5. - P. 657-91.

26. Bachurin S.O., Shelkovnikova T.A., Ustyugov A.A. et al. Dimebon slows progression of proteinopathy in gamma-synuclein transgenic mice // Neurotox Res. -2012. - V. 22. - № 1. - P. 33-42.

27. Bandyopadhyay U., Cotney J., Nagy M. et al. RNA-Seq profiling of spinal cord motor neurons from a presymptomatic SOD1 ALS mouse // PLoS One. - 2013. - V. 8. - № 1. - P. e53575.

28. Baumann K., Mandelkow E.M., Biernat J. et al. Abnormal Alzheimer-like phosphorylation of tau-protein by cyclin-dependent kinases cdk2 and cdk5 // FEBS Lett. - 1993. - V. 336. - № 3. - P. 417-24.

29. Beck J., Poulter M., Hensman D. et al. Large C9orf72 hexanucleotide repeat expansions are seen in multiple neurodegenerative syndromes and are more frequent than expected in the UK population // Am J Hum Genet. - 2013. - V. 92. - № 3. - P. 345-53.

30. Belly A., Moreau-Gachelin F., Sadoul R., Goldberg Y. Delocalization of the multifunctional RNA splicing factor TLS/FUS in hippocampal neurones: exclusion from the nucleus and accumulation in dendritic granules and spine heads // Neurosci Lett. - 2005. - V. 379. - № 3. - P. 152-7.

31. Belzil V.V., Gendron T.F., Petrucelli L. RNA-mediated toxicity in neurodegenerative disease // Mol Cell Neurosci. - 2013. - V. 56. - P. 406-19.

32. Belzil V.V., Katzman R.B., Petrucelli L. ALS and FTD: an epigenetic perspective // Acta Neuropathol. - 2016. - V. 132. - № 4. - P. 487-502.

33. Bentmann E., Neumann M., Tahirovic S. et al. Requirements for stress granule recruitment of fused in sarcoma (FUS) and TAR DNA-binding protein of 43 kDa (TDP-43) // J Biol Chem. - 2012. - V. 287. - № 27. - P. 23079-94.

34. Birsa N., Bentham M.P., Fratta P. Cytoplasmic functions of TDP-43 and FUS and their role in ALS // Semin Cell Dev Biol. - 2019. doi:10.1016/j.semcdb.2019.05.023.

35. Boeynaems S., Bogaert E., Kovacs D. et al. Phase Separation of C9orf72 Dipeptide Repeats Perturbs Stress Granule Dynamics // Mol Cell. - 2017. - V. 65. - № 6. - P. 1044-1055 e5.

36. Boland B., Yu W.H., Corti O. et al. Promoting the clearance of neurotoxic proteins in neurodegenerative disorders of ageing // Nat Rev Drug Discov. - 2018. - V. 17. -№ 9. - P. 660-688.

37. Bolger A.M., Lohse M., Usadel B. Trimmomatic: a flexible trimmer for Illumina sequence data // Bioinformatics. - 2014. - V. 30. - № 15. - P. 2114-20.

38. Bondy S.C. The neurotoxicity of environmental aluminum is still an issue // Neurotoxicology. - 2010. - V. 31. - № 5. - P. 575-81.

39. Borroni B., Bonvicini C., Alberici A. et al. Mutation within TARDBP leads to frontotemporal dementia without motor neuron disease // Hum Mutat. - 2009. - V. 30.

- № 11. - P. E974-83.

40. Bosco D.A., Lemay N., Ko H.K. et al. Mutant FUS proteins that cause amyotrophic lateral sclerosis incorporate into stress granules // Hum Mol Genet. - 2010. - V. 19. -№ 21. - P. 4160-75.

41. Bourin M., Hascoet M. The mouse light/dark box test // Eur J Pharmacol. - 2003.

- V. 463. - № 1-3. - P. 55-65.

42. Boylan K. Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis // Neurol Clin. - 2015. - V. 33.

- № 4. - P. 807-30.

43. Bozzoni V., Pansarasa O., Diamanti L. et al. Amyotrophic lateral sclerosis and environmental factors // Funct Neurol. - 2016. - V. 31. - № 1. - P. 7-19.

44. Buchan J.R., Kolaitis R.M., Taylor J.P., Parker R. Eukaryotic stress granules are cleared by autophagy and Cdc48/VCP function // Cell. - 2013. - V. 153. - № 7. - P. 1461-74.

45. Buchan J.R., Parker R. Eukaryotic stress granules: the ins and outs of translation // Mol Cell. - 2009. - V. 36. - № 6. - P. 932-41.

46. Burk K., Pasterkamp R.J. Disrupted neuronal trafficking in amyotrophic lateral sclerosis // Acta Neuropathol. - 2019. - V. 137. - № 6. - P. 859-877.

47. Byrne S., Elamin M., Bede P. et al. Cognitive and clinical characteristics of patients with amyotrophic lateral sclerosis carrying a C9orf72 repeat expansion: a population-based cohort study // Lancet Neurol. - 2012. - V. 11. - № 3. - P. 232-40.

48. Campos A.C., Fogaca M.V., Aguiar D.C., Guimaraes F.S. Animal models of anxiety disorders and stress // Braz J Psychiatry. - 2013. - V. 35 Suppl 2. - P. S101-11.

49. Carri M.T., Valle C., Bozzo F., Cozzolino M. Oxidative stress and mitochondrial damage: importance in non-SOD1 ALS // Front Cell Neurosci. - 2015. - V. 9. - P. 41.

50. Caughey B., Lansbury P.T. Protofibrils, pores, fibrils, and neurodegeneration: separating the responsible protein aggregates from the innocent bystanders // Annu Rev Neurosci. - 2003. - V. 26. - P. 267-98.

51. Chai Y., Koppenhafer S.L., Bonini N.M., Paulson H.L. Analysis of the role of heat shock protein (Hsp) molecular chaperones in polyglutamine disease // J Neurosci. -1999. - V. 19. - № 23. - P. 10338-47.

52. Chen Y., Zhou Q., Gu X. et al. An association study between SCFD1 rs10139154 variant and amyotrophic lateral sclerosis in a Chinese cohort // Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. - 2018. - V. 19. - № 5-6. - P. 413-418.

53. Chio A., Borghero G., Restagno G. et al. Clinical characteristics of patients with familial amyotrophic lateral sclerosis carrying the pathogenic GGGGCC hexanucleotide repeat expansion of C9ORF72 // Brain. - 2012. - V. 135. - № Pt 3. -P. 784-93.

54. Chiu I.M., Morimoto E.T., Goodarzi H. et al. A neurodegeneration-specific geneexpression signature of acutely isolated microglia from an amyotrophic lateral sclerosis mouse model // Cell Rep. - 2013. - V. 4. - № 2. - P. 385-401.

55. Chung C.G., Lee H., Lee S.B. Mechanisms of protein toxicity in neurodegenerative diseases // Cell Mol Life Sci. - 2018. - V. 75. - № 17. - P. 3159-3180.

56. Cicero C.E., Mostile G., Vasta R, et al. Metals and neurodegenerative diseases. A systematic review // Environ Res. - 2017. - V. 159. - P. 82-94.

57. Cirulli E.T., Lasseigne B.N., Petrovski S. et al. Exome sequencing in amyotrophic lateral sclerosis identifies risk genes and pathways // Science. - 2015. - V. 347. - № 6229. - P. 1436-41.

58. Cleveland D.W., Hwo S.Y., Kirschner M.W. Physical and chemical properties of purified tau factor and the role of tau in microtubule assembly // J Mol Biol. - 1977. -V. 116. - № 2. - P. 227-47.

59. Colombrita C., Onesto E., Megiorni F. et al. TDP-43 and FUS RNA-binding proteins bind distinct sets of cytoplasmic messenger RNAs and differently regulate their post-transcriptional fate in motoneuron-like cells // J Biol Chem. - 2012. - V. 287. - № 19. - P. 15635-47.

60. Commins S., Kirby B.P. The complexities of behavioural assessment in neurodegenerative disorders: A focus on Alzheimer's disease // Pharmacol Res. - 2019. - V. 147. - P. 104363.

61. Connor-Robson N., Peters O.M., Millership S. et al. Combinational losses of synucleins reveal their differential requirements for compensating age-dependent alterations in motor behavior and dopamine metabolism // Neurobiol Aging. - 2016. -V. 46. - P. 107-12.

62. Cook C., Dunmore J.H., Murray M.E. et al. Severe amygdala dysfunction in a MAPT transgenic mouse model of frontotemporal dementia // Neurobiol Aging. -2014. - V. 35. - № 7. - P. 1769-77.

63. Couthouis J., Hart M.P., Erion R. et al. Evaluating the role of the FUS/TLS-related gene EWSR1 in amyotrophic lateral sclerosis // Hum Mol Genet. - 2012. - V. 21. - № 13. - P. 2899-911.

64. Crozat A., Aman P., Mandahl N., Ron D. Fusion of CHOP to a novel RNA-binding protein in human myxoid liposarcoma // Nature. - 1993. - V. 363. - № 6430. - P. 6404.

65. Cushman M., Johnson B.S., King O.D. et al. Prion-like disorders: blurring the divide between transmissibility and infectivity // J Cell Sci. - 2010. - V. 123. - № Pt 8. - P. 1191-201.

66. Da Cruz S., Cleveland D.W. Understanding the role of TDP-43 and FUS/TLS in ALS and beyond // Curr Opin Neurobiol. - 2011. - V. 21. - № 6. - P. 904-19.

67. Daigle J.G., Lanson N.A., Jr., Smith R.B. et al. RNA-binding ability of FUS regulates neurodegeneration, cytoplasmic mislocalization and incorporation into stress granules associated with FUS carrying ALS-linked mutations // Hum Mol Genet. -2013. - V. 22. - № 6. - P. 1193-205.

68. DeJesus-Hernandez M., Mackenzie I.R., Boeve B.F. et al. Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS // Neuron. - 2011. - V. 72. - № 2. - P. 245-56.

69. Deleon J., Miller B.L. Frontotemporal dementia // Handb Clin Neurol. - 2018. -V. 148. - P. 409-430.

70. Deng H.X., Chen W., Hong S.T. et al. Mutations in UBQLN2 cause dominant X-linked juvenile and adult-onset ALS and ALS/dementia // Nature. - 2011. - V. 477. -№ 7363. - P. 211-5.

71. Deutsch M.B., Mendez M.F., Teng E. Interactions between traumatic brain injury and frontotemporal degeneration // Dement Geriatr Cogn Disord. - 2015. - V. 39. - № 3-4. - p. 143-53.

72. Dewey C.M., Cenik B., Sephton C.F. et al. TDP-43 is directed to stress granules by sorbitol, a novel physiological osmotic and oxidative stressor // Mol Cell Biol. -2011. - V. 31. - № 5. - P. 1098-108.

73. Dobin A., Davis C.A., Schlesinger F. et al. STAR: ultrafast universal RNA-seq aligner // Bioinformatics. - 2013. - V. 29. - № 1. - P. 15-21.

74. Dobra I., Pankivskyi S., Samsonova A. et al. Relation Between Stress Granules and Cytoplasmic Protein Aggregates Linked to Neurodegenerative Diseases // Curr Neurol Neurosci Rep. - 2018. - V. 18. - № 12. - P. 107.

75. Dormann D., Madl T., Valori C.F. et al. Arginine methylation next to the PY-NLS modulates Transportin binding and nuclear import of FUS // EMBO J. - 2012. - V. 31. - № 22. - P. 4258-75.

76. Dormann D., Rodde R., Edbauer D. et al. ALS-associated fused in sarcoma (FUS) mutations disrupt Transportin-mediated nuclear import // EMBO J. - 2010. - V. 29. -№ 16. - P. 2841-57.

77. Douville R.N., Nath A. Human Endogenous Retrovirus-K and TDP-43 Expression Bridges ALS and HIV Neuropathology // Front Microbiol. - 2017. - V. 8. - P. 1986.

78. Drechsel D.N., Hyman A.A., Cobb M.H., Kirschner M.W. Modulation of the dynamic instability of tubulin assembly by the microtubule-associated protein tau // Mol Biol Cell. - 1992. - V. 3. - № 10. - P. 1141-54.

79. Dunckley T., Huentelman M.J., Craig D.W. et al. Whole-genome analysis of sporadic amyotrophic lateral sclerosis // N Engl J Med. - 2007. - V. 357. - № 8. - P. 775-88.

80. Engelhardt J.I., Tajti J., Appel S.H. Lymphocytic infiltrates in the spinal cord in amyotrophic lateral sclerosis // Arch Neurol. - 1993. - V. 50. - № 1. - P. 30-6.

81. Eskeland R., Leeb M., Grimes G.R. et al. Ring1B compacts chromatin structure and represses gene expression independent of histone ubiquitination // Mol Cell. -2010. - V. 38. - № 3. - P. 452-64.

82. Ferrari R., Kapogiannis D., Huey E.D., Momeni P. FTD and ALS: a tale of two diseases // Curr Alzheimer Res. - 2011. - V. 8. - № 3. - P. 273-94.

83. Filimonenko M., Stuffers S., Raiborg C. et al. Functional multivesicular bodies are required for autophagic clearance of protein aggregates associated with neurodegenerative disease // J Cell Biol. - 2007. - V. 179. - № 3. - P. 485-500.

84. Forman M.S., Trojanowski J.Q., Lee V.M. Neurodegenerative diseases: a decade of discoveries paves the way for therapeutic breakthroughs // Nat Med. - 2004. - V. 10. - № 10. - P. 1055-63.

85. Fresno C., Fernandez E.A. RDAVIDWebService: a versatile R interface to DAVID // Bioinformatics. - 2013. - V. 29. - № 21. - P. 2810-1.

86. Fujii R., Okabe S., Urushido T. et al. The RNA binding protein TLS is translocated to dendritic spines by mGluR5 activation and regulates spine morphology // Curr Biol.

- 2005. - V. 15. - № 6. - P. 587-93.

87. Fujioka Y., Ishigaki S., Masuda A. et al. FUS-regulated region- and cell-type-specific transcriptome is associated with cell selectivity in ALS/FTLD // Sci Rep. -2013. - V. 3. - P. 2388.

88. Funikov S.Y., Rezvykh A.P., Mazin P.V. et al. FUS(1-359) transgenic mice as a model of ALS: pathophysiological and molecular aspects of the proteinopathy // Neurogenetics. - 2018. - V. 19. - № 3. - P. 189-204.

89. Gabel H.W., Kinde B., Stroud H. et al. Disruption of DNA-methylation-dependent long gene repression in Rett syndrome // Nature. - 2015. - V. 522. - № 7554. - P. 8993.

90. Gadad B.S., Britton G.B., Rao K.S. Targeting oligomers in neurodegenerative disorders: lessons from alpha-synuclein, tau, and amyloid-beta peptide // J Alzheimers Dis. - 2011. - V. 24 Suppl 2. - P. 223-32.

91. Ghoshal N., Dearborn J.T., Wozniak D.F., Cairns N.J. Core features of frontotemporal dementia recapitulated in progranulin knockout mice // Neurobiol Dis.

- 2012. - V. 45. - № 1. - P. 395-408.

92. Goedert M., Spillantini M.G., Potier M.C. et al. Cloning and sequencing of the cDNA encoding an isoform of microtubule-associated protein tau containing four

tandem repeats: differential expression of tau protein mRNAs in human brain // EMBO J. - 1989. - V. 8. - № 2. - P. 393-9.

93. Haapasalo A., Remes A.M. Genetic and Molecular Aspects of Frontotemporal Lobar Degeneration // Current Genetic Medicine Reports. - 2015. - V. 3. - № 8. - P. 8-18.

94. Hara T., Nakamura K., Matsui M. et al. Suppression of basal autophagy in neural cells causes neurodegenerative disease in mice // Nature. - 2006. - V. 441. - № 7095. - P. 885-9.

95. Harrison A.F., Shorter J. RNA-binding proteins with prion-like domains in health and disease // Biochem J. - 2017. - V. 474. - № 8. - P. 1417-1438.

96. Haukedal H., Freude K. Implications of Microglia in Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Dementia // J Mol Biol. - 2019. - V. 431. - № 9. - P. 1818-1829.

97. He Z., Bateman A. Progranulin (granulin-epithelin precursor, PC-cell-derived growth factor, acrogranin) mediates tissue repair and tumorigenesis // J Mol Med (Berl). - 2003. - V. 81. - № 10. - P. 600-12.

98. Hicks G.G., Singh N., Nashabi A. et al. Fus deficiency in mice results in defective B-lymphocyte development and activation, high levels of chromosomal instability and perinatal death // Nat Genet. - 2000. - V. 24. - № 2. - P. 175-9.

99. Huang C., Tong J., Bi F., Wu Q., Huang B., Zhou H., Xia X.G. Entorhinal cortical neurons are the primary targets of FUS mislocalization and ubiquitin aggregation in FUS transgenic rats // Hum Mol Genet. - 2012. - V. 21. - № 21. - P. 4602-14.

100. Huang C., Zhou H., Tong J. et al. FUS transgenic rats develop the phenotypes of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal lobar degeneration // PLoS Genet. - 2011. - V. 7. - № 3. - P. e1002011.

101. Hughes R.N. Neotic preferences in laboratory rodents: issues, assessment and substrates // Neurosci Biobehav Rev. - 2007. - V. 31. - № 3. - P. 441-64.

102. Humphrey J., Birsa N., Milioto C. et al. FUS ALS-causative mutations impact FUS autoregulation and the processing of RNA-binding proteins through intron retention // bioRxiv. - 2019. doi:10.1101/567735.

103. Ichikawa H., Shimizu K., Hayashi Y., Ohki M. An RNA-binding protein gene, TLS/FUS, is fused to ERG in human myeloid leukemia with t(16;21) chromosomal translocation // Cancer Res. - 1994. - V. 54. - № 11. - P. 2865-8.

104. Islam M.T. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction-linked neurodegenerative disorders // Neurol Res. - 2017. - V. 39. - № 1. - P. 73-82.

105. Jellinger K.A. Basic mechanisms of neurodegeneration: a critical update // J Cell Mol Med. - 2010. - V. 14. - № 3. - P. 457-87.

106. Johnson J.O., Mandrioli J., Benatar M. et al. Exome sequencing reveals VCP mutations as a cause of familial ALS // Neuron. - 2010. - V. 68. - № 5. - P. 857-64.

107. Ju J.S., Fuentealba R.A., Miller S.E. et al. Valosin-containing protein (VCP) is required for autophagy and is disrupted in VCP disease // J Cell Biol. - 2009. - V. 187. - № 6. - P. 875-88.

108. Kalueff A.V., Stewart A.M., Song C. et al. Neurobiology of rodent self-grooming and its value for translational neuroscience // Nat Rev Neurosci. - 2016. -V. 17. - № 1. - P. 45-59.

109. Kapeli K., Martinez F.J., Yeo G.W. Genetic mutations in RNA-binding proteins and their roles in ALS // Hum Genet. - 2017. - V. 136. - № 9. - P. 1193-1214.

110. Kawahara Y., Mieda-Sato A. TDP-43 promotes microRNA biogenesis as a component of the Drosha and Dicer complexes // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2012. -V. 109. - № 9. - P. 3347-52.

111. Kayasuga Y., Chiba S., Suzuki M. et al. Alteration of behavioural phenotype in mice by targeted disruption of the progranulin gene // Behav Brain Res. - 2007. -V. 185. - № 2. - P. 110-8.

112. Kiebler M.A., Bassell G.J. Neuronal RNA granules: movers and makers // Neuron. - 2006. - V. 51. - № 6. - P. 685-90.

113. Kim H.J., Taylor J.P. Lost in Transportation: Nucleocytoplasmic Transport Defects in ALS and Other Neurodegenerative Diseases // Neuron. - 2017. - V. 96. -№ 2. - P. 285-297.

114. King O.D., Gitler A.D., Shorter J. The tip of the iceberg: RNA-binding proteins with prion-like domains in neurodegenerative disease // Brain Res. - 2012. -V. 1462. - P. 61-80.

115. Kleinberger G., Yamanishi Y., Suarez-Calvet M. et al. TREM2 mutations implicated in neurodegeneration impair cell surface transport and phagocytosis // Sci Transl Med. - 2014. - V. 6. - № 243. - P. 243ra86.

116. Korac J., Schaeffer V., Kovacevic I. et al. Ubiquitin-independent function of optineurin in autophagic clearance of protein aggregates // J Cell Sci. - 2013. - V. 126.

- № Pt 2. - P. 580-92.

117. Kovacs G.G. Molecular Pathological Classification of Neurodegenerative Diseases: Turning towards Precision Medicine // Int J Mol Sci. - 2016. - V. 17. - № 2. - P. e189.

118. Krasnov G.S., Dmitriev A.A., Kudryavtseva A.V. et al. PPLine: An Automated Pipeline for SNP, SAP, and Splice Variant Detection in the Context of Proteogenomics // J Proteome Res. - 2015. - V. 14. - № 9. - P. 3729-37.

119. Kuroda M., Sok J., Webb L. et al. Male sterility and enhanced radiation sensitivity in TLS(-/-) mice // EMBO J. - 2000. - V. 19. - № 3. - P. 453-62.

120. Kury P., Nath A., Creange A. et al. Human Endogenous Retroviruses in Neurological Diseases // Trends Mol Med. - 2018. - V. 24. - № 4. - P. 379-394.

121. Kwiatkowski T.J., Jr., Bosco D.A., Leclerc A.L. et al. Mutations in the FUS/TLS gene on chromosome 16 cause familial amyotrophic lateral sclerosis // Science. - 2009. - V. 323. - № 5918. - P. 1205-8.

122. Kwon I., Kato M., Xiang S., Wu L., Theodoropoulos P., Mirzaei H., Han T., Xie S., Corden J.L., McKnight S.L. Phosphorylation-regulated binding of RNA polymerase II to fibrous polymers of low-complexity domains // Cell. - 2013. - V. 155.

- № 5. - P. 1049-60.

123. Lagier-Tourenne C., Polymenidou M., Cleveland D.W. TDP-43 and FUS/TLS: emerging roles in RNA processing and neurodegeneration // Hum Mol Genet. - 2010. - V. 19. - № R1. - P. R46-64.

124. Lee K.H., Zhang P., Kim H.J. et al. C9orf72 Dipeptide Repeats Impair the Assembly, Dynamics, and Function of Membrane-Less Organelles // Cell. - 2016. -V. 167. - № 3. - P. 774-788 e17.

125. Lerga A., Hallier M., Delva L. et al. Identification of an RNA binding specificity for the potential splicing factor TLS // J Biol Chem. - 2001. - V. 276. - № 9. - P. 6807-16.

126. Lewerenz J., Maher P. Chronic Glutamate Toxicity in Neurodegenerative Diseases-What is the Evidence? // Front Neurosci. - 2015. - V. 9. - P. 469.

127. Lewis P.A., Spillane J.E. The Motor Neuron Diseases and Amyotrophic Lateral Sclerosis. - N.Y.: Academic Press, 2019. - P. 157-191

128. Liao Y., Smyth G.K., Shi W. featureCounts: an efficient general purpose program for assigning sequence reads to genomic features // Bioinformatics. - 2014. -V. 30. - № 7. - P. 923-30.

129. Lillo P., Hodges J.R. Frontotemporal dementia and motor neurone disease: overlapping clinic-pathological disorders // J Clin Neurosci. - 2009. - V. 16. - № 9. -P. 1131-5.

130. Ling S.C., Polymenidou M., Cleveland D.W. Converging mechanisms in ALS and FTD: disrupted RNA and protein homeostasis // Neuron. - 2013. - V. 79. -№ 3. - P. 416-38.

131. Liu-Yesucevitz L., Lin A.Y., Ebata A. et al. ALS-linked mutations enlarge TDP-43-enriched neuronal RNA granules in the dendritic arbor // J Neurosci. - 2014. - V. 34. - № 12. - P. 4167-74.

132. London A., Cohen M., Schwartz M. Microglia and monocyte-derived macrophages: functionally distinct populations that act in concert in CNS plasticity and repair // Front Cell Neurosci. - 2013. - V. 7. - P. 34.

133. Lopez-Erauskin J., Tadokoro T., Baughn M.W. et al. ALS/FTD-Linked Mutation in FUS Suppresses Intra-axonal Protein Synthesis and Drives Disease Without Nuclear Loss-of-Function of FUS // Neuron. - 2018. - V. 100. - № 4. - P. 816-830 e7.

134. Lui H., Zhang J., Makinson S.R. et al. Progranulin Deficiency Promotes Circuit-Specific Synaptic Pruning by Microglia via Complement Activation // Cell. -2016. - V. 165. - № 4. - P. 921-35.

135. Lysikova E.A., Funikov S.Y., Rezvykh A.P. et al. Low level of expression of C-terminally truncated human FUS causes extensive changes in spinal cord transcriptome of asymptomatic transgenic mice // bioRxiv. - 2019. doi: 10.1101/123456.

136. Mackenzie I.R., Rademakers R., Neumann M. TDP-43 and FUS in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia // Lancet Neurol. - 2010. -V. 9. - № 10. - P. 995-1007.

137. Mackenzie I.R.A., Neumann M. Fused in Sarcoma Neuropathology in Neurodegenerative Disease // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2017. - V. 7. - №2 12.

138. Majounie E., Renton A.E., Mok K. et al. Frequency of the C9orf72 hexanucleotide repeat expansion in patients with amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia: a cross-sectional study // Lancet Neurol. - 2012. - V. 11. -№ 4. - P. 323-30.

139. Maniecka Z., Polymenidou M. From nucleation to widespread propagation: A prion-like concept for ALS // Virus Res. - 2015. - V. 207. - P. 94-105.

140. March Z.M., King O.D., Shorter J. Prion-like domains as epigenetic regulators, scaffolds for subcellular organization, and drivers of neurodegenerative disease // Brain Res. - 2016. - V. 1647. - P. 9-18.

141. Masuda A., Takeda J., Okuno T. et al. Position-specific binding of FUS to nascent RNA regulates mRNA length // Genes Dev. - 2015. - V. 29. - № 10. - P. 1045-57.

142. Menzies F.M., Fleming A., Caricasole A. et al. Autophagy and Neurodegeneration: Pathogenic Mechanisms and Therapeutic Opportunities // Neuron. - 2017. - V. 93. - № 5. - P. 1015-1034.

143. Menzies F.M., Fleming A., Rubinsztein D.C. Compromised autophagy and neurodegenerative diseases // Nat Rev Neurosci. - 2015. - V. 16. - № 6. - P. 345-57.

144. Minoia M., Boncoraglio A., Vinet J. et al. BAG3 induces the sequestration of proteasomal clients into cytoplasmic puncta: implications for a proteasome-to-autophagy switch // Autophagy. - 2014. - V. 10. - № 9. - P. 1603-21.

145. Mitchell J.C., McGoldrick P., Vance C. et al. Overexpression of human wildtype FUS causes progressive motor neuron degeneration in an age- and dose-dependent fashion // Acta Neuropathol. - 2013. - V. 125. - № 2. - P. 273-88.

146. Molliex A., Temirov J., Lee J. et al. Phase separation by low complexity domains promotes stress granule assembly and drives pathological fibrillization // Cell.

- 2015. - V. 163. - № 1. - P. 123-33.

147. Momeni P., Rogaeva E., Van Deerlin V. et al. Genetic variability in CHMP2B and frontotemporal dementia // Neurodegener Dis. - 2006. - V. 3. - № 3. -P. 129-33.

148. Monahan Z., Shewmaker F., Pandey U.B. Stress granules at the intersection of autophagy and ALS // Brain Res. - 2016. - V. 1649. - № Pt B. - P. 189-200.

149. Munch C., Sedlmeier R., Meyer T. et al. Point mutations of the p150 subunit of dynactin (DCTN1) gene in ALS // Neurology. - 2004. - V. 63. - № 4. - P. 724-6.

150. Murakami T., Qamar S., Lin J.Q. et al. ALS/FTD Mutation-Induced Phase Transition of FUS Liquid Droplets and Reversible Hydrogels into Irreversible Hydrogels Impairs RNP Granule Function // Neuron. - 2015. - V. 88. - № 4. - P. 67890.

151. Neumann H., Kotter M.R., Franklin R.J. Debris clearance by microglia: an essential link between degeneration and regeneration // Brain. - 2009. - V. 132. - № Pt 2. - P. 288-95.

152. Neumann M., Bentmann E., Dormann D. et al. FET proteins TAF15 and EWS are selective markers that distinguish FTLD with FUS pathology from amyotrophic lateral sclerosis with FUS mutations // Brain. - 2011. - V. 134. - № Pt 9.

- P. 2595-609.

153. Neumann M., Mackenzie I.R.A. Review: Neuropathology of non-tau frontotemporal lobar degeneration // Neuropathol Appl Neurobiol. - 2019. - V. 45. -№ 1. - P. 19-40.

154. Neumann M., Rademakers R., Roeber S. et al. A new subtype of frontotemporal lobar degeneration with FUS pathology // Brain. - 2009. - V. 132. - №2 Pt 11. - P. 2922-31.

155. Neumann M., Sampathu D.M., Kwong L.K. et al. Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis // Science. - 2006.

- V. 314. - № 5796. - P. 130-3.

156. Nguyen H.P., Van Broeckhoven C., van der Zee J. ALS Genes in the Genomic Era and their Implications for FTD // Trends Genet. - 2018. - V. 34. - № 6.

- p. 404-423.

157. Nijholt D.A., De Kimpe L., Elfrink H.L. et al. Removing protein aggregates: the role of proteolysis in neurodegeneration // Curr Med Chem. - 2011. - V. 18. - № 16. - P. 2459-76.

158. Ninkina N., Peters O., Millership S. et al. Gamma-synucleinopathy: neurodegeneration associated with overexpression of the mouse protein // Hum Mol Genet. - 2009. - V. 18. - № 10. - P. 1779-94.

159. Nishimura A.L., Mitne-Neto M., Silva H.C. et al. A mutation in the vesicle-trafficking protein VAPB causes late-onset spinal muscular atrophy and amyotrophic lateral sclerosis // Am J Hum Genet. - 2004. - V. 75. - № 5. - P. 822-31.

160. Nolan M., Talbot K., Ansorge O. Pathogenesis of FUS-associated ALS and FTD: insights from rodent models // Acta Neuropathol Commun. - 2016. - V. 4. - № 1. - P. 99.

161. Okamoto K., Mizuno Y., Fujita Y. Bunina bodies in amyotrophic lateral sclerosis // Neuropathology. - 2008. - V. 28. - № 2. - P. 109-15.

162. Palluzzi F., Ferrari R., Graziano F. et al. A novel network analysis approach reveals DNA damage, oxidative stress and calcium/cAMP homeostasis-associated biomarkers in frontotemporal dementia // PLoS One. - 2017. - V. 12. - № 10. - P. e0185797.

163. Panagopoulos I., Aman P., Fioretos T. et al. Fusion of the FUS gene with ERG in acute myeloid leukemia with t(16;21 )(p 11 ;q22) // Genes Chromosomes Cancer. - 1994a. - V. 11. - № 4. - P. 256-62.

164. Panagopoulos I., Mandahl N., Ron D. et al. Characterization of the CHOP breakpoints and fusion transcripts in myxoid liposarcomas with the 12;16 translocation // Cancer Res. - 1994b. - V. 54. - № 24. - P. 6500-3.

165. Parkinson N., Ince P.G., Smith M.O. et al. ALS phenotypes with mutations in CHMP2B (charged multivesicular body protein 2B) // Neurology. - 2006. - V. 67.

- № 6. - P. 1074-7.

166. Pasinelli P., Brown R.H. Molecular biology of amyotrophic lateral sclerosis: insights from genetics // Nat Rev Neurosci. - 2006. - V. 7. - № 9. - P. 710-23.

167. Patel A., Lee H.O., Jawerth L. et al. A Liquid-to-Solid Phase Transition of the ALS Protein FUS Accelerated by Disease Mutation // Cell. - 2015. - V. 162. - № 5. - P. 1066-77.

168. Peters O.M., Brown R.H. Amyotrophic Lateral Sclerosis // Neurobiology of Brain Disorders - 2015. - P. 262-280.

169. Peters O.M., Ghasemi M., Brown R.H., Jr. Emerging mechanisms of molecular pathology in ALS // The Journal of Clinical Investigation. - 2015. - V. 125.

- № 5. - P. 1767-1779.

170. Pickford F., Marcus J., Camargo L.M. et al. Progranulin is a chemoattractant for microglia and stimulates their endocytic activity // Am J Pathol. - 2011. - V. 178.

- № 1. - P. 284-95.

171. Prasad D.D., Ouchida M., Lee L. et al. TLS/FUS fusion domain of TLS/FUS-erg chimeric protein resulting from the t(16;21) chromosomal translocation in human myeloid leukemia functions as a transcriptional activation domain // Oncogene. - 1994. - V. 9. - № 12. - P. 3717-29.

172. Prince M., Ali G.C., Guerchet M. et al. Recent global trends in the prevalence and incidence of dementia, and survival with dementia // Alzheimers Res Ther. - 2016.

- V. 8. - № 1. - P. 23.

173. Protter D.S.W., Parker R. Principles and Properties of Stress Granules // Trends Cell Biol. - 2016. - V. 26. - № 9. - P. 668-679.

174. Prut L., Belzung C. The open field as a paradigm to measure the effects of drugs on anxiety-like behaviors: a review // Eur J Pharmacol. - 2003. - V. 463. - №2 13. - P. 3-33.

175. Przybyla M., Stevens C.H., van der Hoven J. et al. Disinhibition-like behavior in a P301S mutant tau transgenic mouse model of frontotemporal dementia // Neurosci Lett. - 2016. - V. 631. - P. 24-9.

176. Purice M.D., Taylor J.P. Linking hnRNP Function to ALS and FTD Pathology // Front Neurosci. - 2018. - V. 12. - P. 326.

177. Puttaparthi K., Wojcik C., Rajendran B. et al. Aggregate formation in the spinal cord of mutant SOD1 transgenic mice is reversible and mediated by proteasomes // J Neurochem. - 2003. - V. 87. - № 4. - P. 851-60.

178. Qamar S., Wang G., Randle S.J. et al. FUS Phase Separation Is Modulated by a Molecular Chaperone and Methylation of Arginine Cation-pi Interactions // Cell. - 2018. - V. 173. - № 3. - P. 720-734 e15.

179. Qiu H., Lee S., Shang Y. et al. ALS-associated mutation FUS-R521C causes DNA damage and RNA splicing defects // J Clin Invest. - 2014. - V. 124. - № 3. - P. 981-99.

180. Rabbitts T.H., Forster A., Larson R., Nathan P. Fusion of the dominant negative transcription regulator CHOP with a novel gene FUS by translocation t(12;16) in malignant liposarcoma // Nat Genet. - 1993. - V. 4. - № 2. - P. 175-80.

181. Rabinovici G.D., Miller B.L. Frontotemporal lobar degeneration: epidemiology, pathophysiology, diagnosis and management // CNS Drugs. - 2010. -V. 24. - № 5. - P. 375-98.

182. Ragagnin A.M.G., Shadfar S., Vidal M. et al. Motor Neuron Susceptibility in ALS/FTD // Front Neurosci. - 2019. - V. 13. - P. 532.

183. Rappsilber J., Ryder U., Lamond A.I., Mann M. Large-scale proteomic analysis of the human spliceosome // Genome Res. - 2002. - V. 12. - № 8. - P. 123145.

184. Rascovsky K., Hodges J.R., Knopman D. et al. Sensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotemporal dementia // Brain. -2011. - V. 134. - № Pt 9. - P. 2456-77.

185. Ratnavalli E., Brayne C., Dawson K., Hodges J.R. The prevalence of frontotemporal dementia // Neurology. - 2002. - V. 58. - № 11. - P. 1615-21.

186. Ravits J., Appel S., Baloh R.H. et al. Deciphering amyotrophic lateral sclerosis: what phenotype, neuropathology and genetics are telling us about pathogenesis // Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. - 2013. - V. 14 -P. 5-18.

187. Renton A.E., Chio A., Traynor B.J. State of play in amyotrophic lateral sclerosis genetics // Nat Neurosci. - 2014. - V. 17. - № 1. - P. 17-23.

188. Renton A.E., Majounie E., Waite A. et al. A hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 is the cause of chromosome 9p21-linked ALS-FTD // Neuron. - 2011. -V. 72. - № 2. - P. 257-68.

189. Ringholz G.M., Appel S.H., Bradshaw M. et al. Prevalence and patterns of cognitive impairment in sporadic ALS // Neurology. - 2005. - V. 65. - № 4. - P. 58690.

190. Ritchie M.E., Phipson B., Wu D. et al. limma powers differential expression analyses for RNA-sequencing and microarray studies // Nucleic Acids Res. - 2015. -V. 43. - № 7. - P. e47.

191. Roa B.B., Warner L.E., Garcia C.A. et al. Myelin protein zero (MPZ) gene mutations in nonduplication type 1 Charcot-Marie-Tooth disease // Hum Mutat. -1996. - V. 7. - № 1. - P. 36-45.

192. Robinson H.K., Deykin A.V., Bronovitsky E.V. et al. Early lethality and neuronal proteinopathy in mice expressing cytoplasm-targeted FUS that lacks the RNA recognition motif // Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. - 2015. - V. 16. - № 5-6. - P. 402-9.

193. Robinson M.D., McCarthy D.J., Smyth G.K. edgeR: a Bioconductor package for differential expression analysis of digital gene expression data // Bioinformatics. -2010. - V. 26. - № 1. - P. 139-40.

194. Rosen D.R., Siddique T., Patterson D. et al. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis // Nature. -1993. - V. 362. - № 6415. - P. 59-62.

195. Ryan B.J., Hoek S., Fon E.A., Wade-Martins R. Mitochondrial dysfunction and mitophagy in Parkinson's: from familial to sporadic disease // Trends Biochem Sci.

- 2015. - V. 40. - № 4. - P. 200-10.

196. Sanchez-Garcia I., Rabbitts T.H. Transcriptional activation by TAL1 and FUS-CHOP proteins expressed in acute malignancies as a result of chromosomal abnormalities // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1994. - V. 91. - № 17. - P. 7869-73.

197. Scekic-Zahirovic J., Sendscheid O., El Oussini H. et al. Toxic gain of function from mutant FUS protein is crucial to trigger cell autonomous motor neuron loss // EMBO J. - 2016. - V. 35. - № 10. - P. 1077-97.

198. Schoen M., Reichel J.M., Demestre M. et al. Super-Resolution Microscopy Reveals Presynaptic Localization of the ALS/FTD Related Protein FUS in Hippocampal Neurons // Front Cell Neurosci. - 2015. - V. 9. - P. 496.

199. Schwartz J.C., Cech T.R., Parker R.R. Biochemical Properties and Biological Functions of FET Proteins // Annu Rev Biochem. - 2015. - V. 84. - P. 35579.

200. Schwartz J.C., Ebmeier C.C., Podell E.R. et al. FUS binds the CTD of RNA polymerase II and regulates its phosphorylation at Ser2 // Genes Dev. - 2012. - V. 26.

- № 24. - P. 2690-5.

201. Sephton C.F., Cenik C., Kucukural A. et al. Identification of neuronal RNA targets of TDP-43-containing ribonucleoprotein complexes // J Biol Chem. - 2011. -V. 286. - № 2. - P. 1204-15.

202. Sephton C.F., Tang A.A., Kulkarni A. et al. Activity-dependent FUS dysregulation disrupts synaptic homeostasis // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2014. - V. 111. - № 44. - P. E4769-78.

203. Shang Y., Huang E.J. Mechanisms of FUS mutations in familial amyotrophic lateral sclerosis // Brain Res. - 2016. - V. 1647. - P. 65-78.

204. Sharma A., Lyashchenko A.K., Lu L. et al. ALS-associated mutant FUS induces selective motor neuron degeneration through toxic gain of function // Nat Commun. - 2016. - V. 7. - P. 10465.

205. Shelkovnikova T.A., Peters O.M., Deykin A.V. et al. Fused in sarcoma (FUS) protein lacking nuclear localization signal (NLS) and major RNA binding motifs triggers proteinopathy and severe motor phenotype in transgenic mice // J Biol Chem. - 2013a. - V. 288. - № 35. - P. 25266-74.

206. Shelkovnikova T.A., Robinson H.K., Connor-Robson N., Buchman V.L. Recruitment into stress granules prevents irreversible aggregation of FUS protein mislocalized to the cytoplasm // Cell Cycle. - 2013b. - V. 12. - № 19. - P. 3194-202.

207. Shiihashi G., Ito D., Arai I. et al. Dendritic Homeostasis Disruption in a Novel Frontotemporal Dementia Mouse Model Expressing Cytoplasmic Fused in Sarcoma // EBioMedicine. - 2017. - V. 24. - P. 102-115.

208. Shorter J., Lindquist S. Prions as adaptive conduits of memory and inheritance // Nat Rev Genet. - 2005. - V. 6. - № 6. - P. 435-50.

209. Smith B.N., Ticozzi N., Fallini C. et al. Exome-wide rare variant analysis identifies TUBA4A mutations associated with familial ALS // Neuron. - 2014. - V. 84. - № 2. - P. 324-31.

210. Sobue G., Ishigaki S., Watanabe H. Pathogenesis of Frontotemporal Lobar Degeneration: Insights From Loss of Function Theory and Early Involvement of the Caudate Nucleus // Front Neurosci. - 2018. - V. 12. - P. 473.

211. Sontag E., Nunbhakdi-Craig V., Lee G. et al. Regulation of the phosphorylation state and microtubule-binding activity of Tau by protein phosphatase 2A // Neuron. - 1996. - V. 17. - № 6. - P. 1201-7.

212. Spencer P.S., Ludolph A.C., Kisby G.E. Are human neurodegenerative disorders linked to environmental chemicals with excitotoxic properties? // Ann N Y Acad Sci. - 1992. - V. 648. - P. 154-60.

213. Sreedharan J., Blair I.P., Tripathi V.B. et al. TDP-43 mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis // Science. - 2008. - V. 319. - № 5870. - P. 1668-72.

214. Strekalova T., Bahzenova N., Trofimov A. et al. Pro-neurogenic, Memory-Enhancing and Anti-stress Effects of DF302, a Novel Fluorine Gamma-Carboline Derivative with Multi-target Mechanism of Action // Mol Neurobiol. - 2018. - V. 55. - № 1. - P. 335-349.

215. Su H., Wang X. The ubiquitin-proteasome system in cardiac proteinopathy: a quality control perspective // Cardiovasc Res. - 2010. - V. 85. - № 2. - P. 253-62.

216. Supek F., Bosnjak M., Skunca N., Smuc T. REVIGO summarizes and visualizes long lists of gene ontology terms // PLoS One. - 2011. - V. 6. - № 7. - P. e21800.

217. Svetoni F., Frisone P., Paronetto M.P. Role of FET proteins in neurodegenerative disorders // RNA Biol. - 2016. - V. 13. - № 11. - P. 1089-1102.

218. Swinnen B., Robberecht W. The phenotypic variability of amyotrophic lateral sclerosis // Nat Rev Neurol. - 2014. - V. 10. - № 11. - P. 661-70.

219. Tan A.Y., Manley J.L. The TET family of proteins: functions and roles in disease // J Mol Cell Biol. - 2009. - V. 1. - № 2. - P. 82-92.

220. Tan A.Y., Manley J.L. TLS inhibits RNA polymerase III transcription // Mol Cell Biol. - 2010. - V. 30. - № 1. - P. 186-96.

221. Tan A.Y., Riley T.R., Coady T. et al. TLS/FUS (translocated in liposarcoma/fused in sarcoma) regulates target gene transcription via single-stranded DNA response elements // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2012. - V. 109. - № 16. - P. 6030-5.

222. Taylor J.P., Brown R.H., Jr., Cleveland D.W. Decoding ALS: from genes to mechanism // Nature. - 2016. - V. 539. - № 7628. - P. 197-206.

223. Town T., Nikolic V., Tan J. The microglial "activation" continuum: from innate to adaptive responses // J Neuroinflammation. - 2005. - V. 2. - P. 24.

224. Tresse E., Salomons F.A., Vesa J. et al. VCP/p97 is essential for maturation of ubiquitin-containing autophagosomes and this function is impaired by mutations that cause IBMPFD // Autophagy. - 2010. - V. 6. - № 2. - P. 217-27.

225. Tripolszki K., Torok D., Goudenege D. et al. High-throughput sequencing revealed a novel SETX mutation in a Hungarian patient with amyotrophic lateral sclerosis // Brain Behav. - 2017. - V. 7. - № 4. - P. e00669.

226. Urwin H., Josephs K.A., Rohrer J.D. et al. FUS pathology defines the majority of tau- and TDP-43-negative frontotemporal lobar degeneration // Acta Neuropathol. - 2010. - V. 120. - № 1. - P. 33-41.

227. Valko K., Ciesla L. Amyotrophic lateral sclerosis // Prog Med Chem. - 2019.

- V. 58. - P. 63-117.

228. van Blitterswijk M., Baker M.C., DeJesus-Hernandez M. et al. C9ORF72 repeat expansions in cases with previously identified pathogenic mutations // Neurology. - 2013. - V. 81. - № 15. - P. 1332-41.

229. van Blitterswijk M., van Es M.A., Koppers M. et al. VAPB and C9orf72 mutations in 1 familial amyotrophic lateral sclerosis patient // Neurobiol Aging. - 2012.

- V. 33. - № 12. - P. 2950 e1-4.

230. Van Damme P., Robberecht W., Van Den Bosch L. Modelling amyotrophic lateral sclerosis: progress and possibilities // Dis Model Mech. - 2017. - V. 10. - № 5.

- P. 537-549.

231. van der Zee J., Urwin H., Engelborghs S. et al. CHMP2B C-truncating mutations in frontotemporal lobar degeneration are associated with an aberrant endosomal phenotype in vitro // Hum Mol Genet. - 2008. - V. 17. - № 2. - P. 313-22.

232. Vance C., Rogelj B., Hortobagyi T. et al. Mutations in FUS, an RNA processing protein, cause familial amyotrophic lateral sclerosis type 6 // Science. -2009. - V. 323. - № 5918. - P. 1208-1211.

233. Verma A., Berger J.R. ALS syndrome in patients with HIV-1 infection // J Neurol Sci. - 2006. - V. 240. - № 1-2. - P. 59-64.

234. von Bernhardi R., Eugenin J. Alzheimer's disease: redox dysregulation as a common denominator for diverse pathogenic mechanisms // Antioxid Redox Signal. -2012. - V. 16. - № 9. - P. 974-1031.

235. Walter W., Sanchez-Cabo F., Ricote M. GOplot: an R package for visually combining expression data with functional analysis // Bioinformatics. - 2015. - V. 31. - № 17. - P. 2912-4.

236. Wang H.Y., Wang I.F., Bose J., Shen C.K. Structural diversity and functional implications of the eukaryotic TDP gene family // Genomics. - 2004. - V. 83. - № 1. - P. 130-9.

237. Wang X., Arai S., Song X. et al. Induced ncRNAs allosterically modify RNA-binding proteins in cis to inhibit transcription // Nature. - 2008. - V. 454. - № 7200. - P. 126-30.

238. Warmus B.A., Sekar D.R., McCutchen E. et al. Tau-mediated NMDA receptor impairment underlies dysfunction of a selectively vulnerable network in a mouse model of frontotemporal dementia // J Neurosci. - 2014. - V. 34. - № 49. - P. 16482-95.

239. Wickham H. ggplot2: Elegant Graphics for Data Analysis. -N.Y. : SpringerVerlag, 2016. doi: 10.1007/978-0-387-98141 -3.

240. Wolozin B. Regulated protein aggregation: stress granules and neurodegeneration // Mol Neurodegener. - 2012. - V. 7. - P. 56.

241. Wong Y.C., Holzbaur E.L. Optineurin is an autophagy receptor for damaged mitochondria in parkin-mediated mitophagy that is disrupted by an ALS-linked mutation // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2014. - V. 111. - № 42. - P. E4439-48.

242. Wu C.H., Fallini C., Ticozzi N. et al. Mutations in the profilin 1 gene cause familial amyotrophic lateral sclerosis // Nature. - 2012. - V. 488. - № 7412. - P. 499503.

243. Wu L.S., Cheng W.C., Chen et al. Transcriptomopathies of pre- and post-symptomatic frontotemporal dementia-like mice with TDP-43 depletion in forebrain neurons // Acta Neuropathol Commun. - 2019. - V. 7. - № 1. - P. 50.

244. Xu Z., Henderson R.D., David M., McCombe P.A. Neurofilaments as Biomarkers for Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Systematic Review and Meta-Analysis // PLoS One. - 2016. - V. 11. - № 10. - P. e0164625.

245. Yang Y., Shi Y. L-periaxin interacts with S-periaxin through its PDZ domain // Neurosci Lett. - 2015. - V. 609. - P. 23-9.

246. Yasuda K., Zhang H., Loiselle D. et al. The RNA-binding protein Fus directs translation of localized mRNAs in APC-RNP granules // J Cell Biol. - 2013. - V. 203.

- № 5. - P. 737-46.

247. Yim M.B., Kang J.H., Yim H.S. et al. A gain-of-function of an amyotrophic lateral sclerosis-associated Cu,Zn-superoxide dismutase mutant: An enhancement of free radical formation due to a decrease in Km for hydrogen peroxide // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1996. - V. 93. - № 12. - P. 5709-14.

248. Yuste J.E., Tarragon E., Campuzano C.M., Ros-Bernal F. Implications of glial nitric oxide in neurodegenerative diseases // Front Cell Neurosci. - 2015. - V. 9.

- P. 322.

249. Zhang C., Jackson A.P., Zhang Z.R. et al. Amyloid-like aggregates of the yeast prion protein ure2 enter vertebrate cells by specific endocytotic pathways and induce apoptosis // PLoS One. - 2010. - V. 5. - № 9. -P. e12529.

250. Zhang T., Wu Y.C., Mullane P. et al. FUS Regulates Activity of MicroRNA-Mediated Gene Silencing // Mol Cell. - 2018. - V. 69. - № 5. - P. 787-801 e8.

251. Zhang Y.J., Gendron T.F., Xu Y.F. et al. Phosphorylation regulates proteasomal-mediated degradation and solubility of TAR DNA binding protein-43 C-terminal fragments // Mol Neurodegener. - 2010. - V. 5. - P. 33.

252. Zhou Z., Licklider L.J., Gygi S.P., Reed R. Comprehensive proteomic analysis of the human spliceosome // Nature. - 2002. - V. 419. - № 6903. - P. 182-5.

253. Zinszner H., Sok J., Immanuel D., Yin Y., Ron D. TLS (FUS) binds RNA in vivo and engages in nucleo-cytoplasmic shuttling // J Cell Sci. - 1997. - V. 110 ( Pt 15). - P. 1741-50.