Комбинированное лечение остеосаркомы у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Петросян, Арсен Сурикович

• Петросян, Арсен Сурикович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Петросян, Арсен Сурикович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

ГЛАВА 2. Характеристика больных и методы их лечения.

2.1 Характеристика контрольной группы больных.

2.2 Характеристика основной группы больных.

ГЛАВА 3. Результаты лечения пациентов

3.1 Результаты лечения пациентов контрольной группы

3.2 Отдаленные результаты лечения контрольной группы больных с остеосаркомой

3.3 Результаты лечения пациентов, включенных в основную группу.

3.3.1 Эффективность предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии.

3.3.2 Токсичность индуктивной химиотерапии.

3.3.3 Фаза послеоперационной (адъювантной) химиотерапии

3.3.4 Отдаленные результаты лечения основной группы больных с остеосаркомой. 67 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 74 ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комбинированное лечение остеосаркомы у детей»

1. Актуальность темы.

Остеосаркома относится к высокозлокачественным (первичная манифестация/оккультное метастазирование 10/80%, преимущественно в легкие) опухолям скелета и составляет до 6% от всех костных опухолей и дисплазий, 62% от злокачественных опухолей костей и 18% всех злокачествнных опухолей у детей (М. В.Волков, 1985). Местом первичной опухоли являются преимущественно метафизы длинных трубчатых костей. Наиболее поражаемый возраст- 2-я декада жизни.

Первые попытки химиотерапии в сочетании с операцией привели к увеличению 3-летней выживаемости больных с остеосаркомой до 80% при 5-летней выживаемости 37-50% (Л. А. Дурнов, 1986; В.Е. Каллистов, 1995; Kashadan В. J., 1990; Huvos A. G., 1991; Meyers Р., 1996).

Важной составной частью комплексного лечения больных с остеосаркомой остается операция. Морфологическое изучение изменений в опухолевой ткани под воздействием того или иного противоопухолевого препарата явилось толчком к становлению методов неоадъювантной химиотерапии сущность которой заключается в том, что при выраженной реакции первичной опухоли на предоперационное лечение послеоперационная поддерживающая химиотерапия проводится теми же препаратами, в альтернативной ситуации для послеоперационного лечения подбирается другая схема. Наилучшие результаты в опубликованных работах достигается комбинацией цитостатиков адриамицина, цисплатина и ифосфамида. Целесообразно назначать эти медикаменты, имеющие доказанную эффективность на ранней фазе терапии. Ряд исследователей (Tilman К.М. 1996; Neel М., 1996, Delepine N., 1996) считают, что успехи химиотерапии и значительное улучшение отдаленных результатов лечения сделало реальным в настоящее время отказ от ампутации у детей. Представляет интерес определенные подходы, увеличивающие локальную эффективность химиотерапии. Одним из них является внутриартериальная химиотерапия, однако сведения в литературе о целесообразности регионарной химиотерапии и её влияния на возникновение рецидива или вероятность метастазирования практически отсуствуют и остаются противоречивыми. Вышеперечисленное свидетельствует, что работы ведущиеся в этом направлении являются современными и актуальными.

2. Цель исследования.

Улучшение выживаемости и повышение эффективности лечения детей с остеосаркомой путем интенсификации химиотерапии.

3. Задачи исследования.

1. Изучить непосредственную эффективность химиотерапии адриамицином в комбинации с цисплатином по сравнению с предшествуемыми схемами лечения.

2. Оценить влияние комбинации адриамицин + цисплатин на возможность осуществления органосохраняющих операций.

3. Сравнить отдаленные результаты лечения больных, получавших схему адриамицин + цисплатин и другие схемы лечения.

4. Сопоставить непосредственную эффективность внутриартериальной и внутривенной химиотерапии.

5. Исследовать токсичность внутривенной и внутриартериальной химиотерапии.

4. Материалы и методы исследования.

В настоящей работе будет проведен анализ результатов лечения 108 пациентов с остеосаркомой различной локализации в отделении общей онкологии НИИ ДОиГ РОНЦ РАМН с 1980 по 2000годы. Анализируемая группа будет включать пациентов, получавших лечение по протоколу остеосарком, состоящему из предоперационной полихимиотерапии препаратами адриамицин (ЗОмг/м. кв. 1,2,3дни) и цисплатин (100мг/м. кв. 1день), проводимой внутривенно или внутриартериально, оперативного удаления первичной опухоли и послеоперационной полихимиотерапии. После каждого курса будет проведена оценка эффекта, переносимости и токсичности химиотерапии, а также тактика сопроводительной терапии.

5. Научная новизна работы.

В настоящей работе впервые будет оценена: непосредственная эффективность и отдалённые результаты комбинированного лечения остеосаркомы у детей с использованием препаратов адриамицин + цисплатин, сравнительная характеристика системной и регионарной полихимиотерапии, возможность проведения органосохраняющих операций в различных группах больных, оценка степени терапевтического патоморфоза.

6. Научно-практическое значение работы.

Проведенные исследования позволяют предложить практическому здравоохранению новые методы лечения детей с остеосаркомой , которые улучшают результаты лечения.

7. Предполагаемые результаты и формы внедрения в медицину и практику здравоохранения.

Предполагается, что результаты данной работы помогут повысить непосредственный и отдаленные результаты лечения пациентов с остеосаркомой.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Петросян, Арсен Сурикович

ВЫВОДЫ.

1. Интенсификация предоперационной химиотерапии остеосаркомы длинных трубчатых костей адриамицином в комбинации с цисплатином является высоко эффективной - 63,2% (ПЭ+ЧЭ) по сравнению с монохимиотерапией адриамицином (35,9%).

2. Непосредственная эффективность предоперационной химиотерапии в основной группе не отличается от метода введения химиопрепаратов (в/в. или в/арт.), что составляет 40% и 39,1% соответственно.

3. Использование интенсивной схемы XT в основной группе увеличивает возможность осуществление органосохраняющих операций на 35%.

4. Комбинация адриамицин + цисплатин в основной группе достоверно увеличивает безрецидивную выживаемость по сравнению с контрольной группой с 28,07% до 45,6% (р=0,02).

5. Установлено, что с увеличением степени лечебного патоморфоза достоверно уменьшается частота метастазирования и удлиняется срок безрецидивного течения заболевания. Так, III-IV степень лечебного патоморфоза в основной группе встречался в 2 раза больше, чем в контрольной (60,3% и 33,3% соответственно).

6. Метод введения цитостатиков не оказал существенного влияния на выраженность общей токсичности: сроки развития, глубина и длительность лейкопении, эметическая активность при внутриартериальном и внутривенном методах химиотерапии существенно не различались. Важнейшими факторами, лимитирующими повторное селективное введение цитостатиков являются местные осложнения внутриартериальной химиотерапии в виде цитотоксических дерматитов (20,5%) и химических ожогов (1,28%).

7. Не установлена статистически достоверная разница при анализе выживаемости в зависимости от путей введения цитостатиков (в/арт. или в/в.).

8. Не установлена зависимость общей выживаемости от объема операции (органосохраняющие или калечащие) после эффективной предоперационной химиотерапии. Это позволяет сделать выбор при планировании объема оперативного вмешательства в пользу органосохраняющих операций, которые позволяют улучшить социальную адаптацию ребенка и качество его жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Проведение предоперационной, интенсивной химиотерапии, позволяет добиться сокращения внекостного компонента опухоли, что увеличивает возможность выполнения органосохраняющих операций.

2. Тактика хирургического вмешательства должна учитывать выраженность внекостного компонента опухоли с учетом возраста пациента. При невозможности осуществления органосохраняющей операции показана ампутация или экзартикуляция с обязательным соблюдением принципов радикальности вмешательства.

3. В связи с достижениями в области протезирования, появления новых видов (тотальных, раздвижных) эндопротезов, расширить показания к органосохраняющим операциям.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Петросян, Арсен Сурикович, 2004 год

1. Богатырев В.Н. Значение количественных методов исследования (морфометрия, проточная цитометрия) в клинической онкоцитологии. Диссертация доктора медицинских наук. Москва, 1991г.

2. Карнаухов В.Н. Люминесцентный спектральный анализ клетки. Москва. Изд-во Наука, 1978г. Стр.209.

3. Меньшиков В.В. Клиническая лабораторная аналитика в трех томах. Москва. Изд-во Лабинформ, 1999г.

4. Пашков Ю.В. Лечение детей с остеогенной саркомой. Диссертация доктора медицинских наук. Москва, 1988г.

5. Портной С.М. Рак молочной железы. Факторы прогноза и лечения. Автореф. дисс. доктора мед. наук. Москва. 1997г.

6. Синюков П.А. Современные подходы к химиотерапии остеогенной саркомы. Диссертация доктора медицинских наук. Москва. 1993г.

7. Соловьев Ю.Н. Опухоли костей. В книге: Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. Изд-во Медицина, Москва. 1993г.

8. Тайлаков Б.Б. Разработка методов лечения локализованной формы саркомы Юинга. Диссертация доктора медицинских наук. Москва. 1996г.

9. Трапезников Н.Н., Алиев М.Д., Синюков П.А. и др. Прогресс и перспективы развития методов лечения злокачественных опухолей костей. Вестник ОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, 1998г. 1:7-12.

10. Трапезников Н.Н., Алиев М.Д., Мачак Г.Н. и др. Лечение остеосоркомы конечностей на рубеже столетий (полувековой опыт исследований). Вестник РАМН, 2001 г; 4:46-49.

11. Agrawal V., Greenenbaum Е., Wersto R. и др. DNA ploidy of spindle cell soft-tissue tumors and its relationship to histology and clinical outcome. Arch. Patrol. Lab.Med. 1991;115:558-562.

12. Ahlgren G., Falkmer U., Gabaleanu V., Abrahamsson PA.Evaluation of DNA ploidy combined with a cytometric proliferation index of imprints from core needle biopsies in prostate cancer. Euro. Urol., 1999 Oct;3 6 (4):314-9.

13. Al-Abadi H. and Nagel R. Prognostic relevance of ploidy and proliferative activity of renal cell carcinoma. European Urology, 1998; 15:271.

14. Alho A., Skjeldal S., Pettersen E. и др. Aneuploidy in benign tumors and nonneoplastic lesions of musculoskeletal tissuer. Cancer, 1994; 73:1200-1205.

15. Auer GU, Steinbeck RG, Zetterberg AD Molecular markers in diagnostic pathology. Analyt. Quant. Cytol. Histol., 1994;16:30-32.

16. Bacci G, Picci P, Ferrari S и др. A Prognostic significance of serum alkaline phosphatase measurement in patients with osteosarcoma treated with adjuvant or neoadjuvant chmotherapy. Cancer, 1993;71(4):1224-1230.

17. Oncol.,2000 Dec. 15; 18(24):4016-27.

18. Bacci G, Briccoli A, Ferrari S и др. Neoadjuvant chemotherfpy for osteosarcoma of the extremity: long-tern results the Rizzoli"s 4Ath protocol. Eur. J. Cancer 2001, Nov;37 (16):2030-9.

19. Baldini N, Manara M.C., Scotlandi K, Sangiorgi L и др. and Serra M. Analysis of DNA content in high-grade osteosarcoma. Frontiers of Osteosarcoma Research.Hogrefe &Huber Publishers, 1993; 243-244.

20. Baldini N, Scotlandi K, Manara M.C. и др. Biologic markers of prognosis in high-grade osteosarcoma. Abstr.Book:Jont meeting EMSOS-AMSTS.Florence 1995:27.

21. Baldini N, Longhi A, Sottili S и др. Tumor size and prognosis in osteosarcoma. Combined Meeting of the American and European musculoskeletal tumor societies. Washington,USA, 1998. Abstract Book:83.

22. Barbanti-Brodano G, Baldini N, Scotlandi К и др. Immunohistochemical characterization of small-cell osteosarcoma. 2And Osteosarcoma Research Conference, Bologna, Italy 1996, Abstr.Book:155.

23. Bauer HCF.Current status of DNA cytometry in osteosarkoma. В книге: Osteosarcoma in Adolescent and Yound Adults: New Developments and Controversies. 1993г. Изд-во Kluwer Academic Publishers: 151-161.

24. Benjamin R.S., Pater S.R., Armen Т. и др. Primary chemotherapy of osteosaecoma of the extremities long-tern follow-up (meeting abstract). Proc Annu Meet ASCO 1993; 12: A1639.

25. Bielack S, Kempf-Bielack B, Schwenzer D. Neoadjuvant therapy for localizen osteosarcoma of extremities. Results from Cooperative osteosarcoma study group COSS of 925 patients. Klin Padiatr., 1999, Jul-Aug; 211 (4): 260-70.

26. Bieling P, Rehan N, Winkler P и др. Tumor size and prognosis in aggressively treatedosteosarcoma. J Clin Oncol, 1996; 14(3):848-58.

27. Bjornsson J., Inwards C.Y., Wold L. E. и др. Prognostic significance of spontaneous tumor necrosis in osteosarcoma. Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histopathol; 1993: 423(3) 195-199.

28. Blay J.Y., Biron P., Belouineau F. и др. Multivariate analysis of prognostic factors in patients with nonmetastic osteosarcoma (meeting abstract) Proc. Annu. Meet. ASCO 1994; 12:A1631.

29. Bruland O.S. and Pihl A. On the current management of osteosarcoma. A critical evaluation and a proposal for a modified treatment srategy. Eur.J. Cancer, 1997; 33:1:1725-1731.

30. Camplejohn R.S., Ash C.M., Gillet C.E. The prognostic significance of DNA flow cytometry in breast cancer: results from 881 patients treated in a single center. Br. J. Cancer. 1995; 71(1): 140-5.

31. Casadei R., Picci P., Ruggieri P. и др. Statistical analysis on 356 osteosarcomas to define prognostic factors. 2And Osteosarcoma Research Conference, Bologna, Italy 1996, Abstr. Book.99.

32. Chan H.S., Grogan T.M., Haddad G. и др. P-glycoprotein expression: critical determinant in the response to osteosarcoma chemotherapy. J. Nalt. Cancer Inst. 1997;89(22): 1706-1715.

33. Collin F., Chassevent A., Bonichon F. и др. Flow cytometric DNA content analysis of 185 soft-tissue neoplasms indicaters that S-phase fraction is a prognostic factor for sarcomas. Cancer 1997; 79:2371-2379.

34. Davis A.M., Bell R.S., Goodwin P.J. Prognostic factors in osteosarcoma : A critical review. Journal of Clinical Oncology, 1994; 12:423-431.

35. Delepine N., Delepine G., Cornille H. и др. Etude critique de la chimiotherapie des osteosarcomes des membres. Cahier Oncologique, 1994; 3 (139-148).

36. Fingert H.J., Campisi J., Pardee A.B. Cell proliferation and differentiation. Cancer Medicine. Lea and Febiger, Philadelphia, London 1993; 1-14.

37. Ger L.P., Wang J.W., Lin C.C. и др. Prognostic factors in 43 cases of osteosarcoma. J. Formos. Med. Assoc. 1993; 92(11): 962-968.

38. Glasser D.B., Lane J.M., Huvos A.G. и др. Survival, prognosis and trerapeutic response in osteogenic sarcoma: the Memorial Hospital Experience. Cancer 1992; 69: 698-708.

39. Healey J.H. An overvier of prognostic factors in osteogenic sarcoma. 2And Octeosarcoma Research Conference, Bologna, Italy 1996, Abstr. Book: 90.

40. Hedley D.W. Developments in the use of flow cytometry as a guide to the prognosis of cancer. Diagn. Oncol., 1991; 1(1): 2-4.

41. Helio H. и др. DNA-flow cytometric studies of bone tumors. Eur. J. Surg. Oncol., 1992; 18, suppl. 1:12.

42. Hernandez-Rodrigez N.A., Correa E., Sotelo R. и др. Ki-67: a proliferative marker that may predict pulmonary metastases and mortality in primary osteosarcoma. Cancer Detect. Prev., 2001; 25(2):210-5.

43. Hiddeman W., Shumann J., Andreeff M. и др. Convention on nomenclature for DNA cytometry. Cytometry, 1984; 5:445-446.

44. Hierro Martin I., Alvarez Perez M., Blanes Berenguel А. и др. Bladder transitional cell carcinoma rating, systematization of grading and value of DNA ploidy Actas. Urol. Esp. 1999, Jun; 23(6): 489-96.

45. Hirata M., Kusuzaki K., Murata H. и др. Relationship between DNA ploidi alteration and histological response after preoperative chemotherapy in human osteosarcoma. 2nt Osteosarcoma Research Conference, Bologna, Italy 1996, Abstr. Book: 111.

46. Huvos A., Bone Tumors. W.B. Saunders Company. 1993.

47. Ikonen J.T., Ojala A., Salenius J.P. и др. DNA flow cytometry in surgically treated lung cancer-prognostic significance. Scand Cardiovasc J. 1999; 33(4): 228-33.

48. Inaniwa Y., Komatsu K., Yamamoto M. и др. Immunocytochemical study of P 120 in bone and soft tissue tumors. Acta Cytologica, 1995; 39(2): 305-306.

49. Kalifa C., Brunat-Mentigny M., Pacquement H. и др. Treatment of osteosarcoma with an intensive chemotherapy regimen (OS 87 protocol). Proc. Annu. Meet. ASCO 1993; 12: A1464.

50. Karsprzyk M., Dyszkiewicz W., Wiktorowicz К. и др. Prognostic significance of DNA analysis in neoplastic cells of patients with squamous cell lung neoplasms treated surgically Pneumonol Alergol Pol 1999; 67 (3-4): 103-10.

51. Kunikane H, Zalupski M.M., Ramachandran С, и дт. Fiow cytometric analisys of P-glycoprotein expression and drug efflux in huvfnn soft tissue and bone sarcomas. Cytometry, 1997; 30(4): 197-203.

52. Kusuzaki К. Ashihara T, Hirasawa Y. Assessment of malignancy of bone and soft tissue tumors using DNA cytoflrometry. В книге Recent Advances in Musculoskeletal Oncology. Springer-Verlag, Tokyo 1992; 221-228.

53. Kusuzaki K, Takeshita H, Murata H и др. Prognostic significance of DNA ploidi pattern in osteosarcoma in association with chemotherapy. Cancer Lett., 1999, Mar 22; 137 (1) 27-33.

54. Kuznetsov V.A., Ivshuna A.V., Senko O.V., Kuznetsova A.V. Syndrome approach for computer recognition of fuzzy systems and its application to immunological diagnostics and prognosis of human cacer. Mathl. Computer Modelling, 1996; 25 (6): 95-119.

55. La Rue S. M., Fox M.H., Withrow S.W. и др. Impact of heterogeneityiy the predictive value of kinetic parameters in canine osteosarcoma. Cacer Res. 1994; 54(14) 3916-3921.

56. Lawrence J.A., Babyn P.S., Chan H.S., и др. Extremity osteosarcoma in childhood: prognostic value of radiologic imaging. Radiology; 1993, 189(1): 43-7.

57. Lerebours F. Olshwang S. Thuills В. и др. fine deletion mapping of chromosome 8p in non-small-cell lung carcinoma. Int J Cancer, 1999, Jun 11; 81 (6): 854-8.

58. Malara S.M. Sgambato A. Granone P. и др. Biological characterization of central and peripheral primary non small cell lung cancwers. (NSCLC)/ Anticacer Res, 1999, May-Jun; 19 (3B): 2249-52.

59. Miser J. Arndt C., Smithson W. и др. Treatment of High-Grade Osteosarcoma with Ifosfamid, Mesna, Adriamycin, High-Dose Methotrexate wih or without Cisplatin. Rezults of two pilot trials (meeting abstrast). Proc Annu Meet ASCO, 1994; 13: A1442.

60. Munos V.A., Ocete G., Aymerich M.L. и др. Preoperative and postoperative chemotherapy of osteogenic sarcoma of the limbs in children. Med. Clin (Bare.), 1996; 107(5):161-164.

61. Murata H., Kusuzaki K., Takeshita H. и др. DNA ploidy analysis of chondrosarcoma is associated witn histological grade and biological malignancy. Abstr. Book EMSOS 1995 meeting: 168.

62. Neuburger M., Xia Y., Herget G. W. и др. Prognostic significance of DNA image cytophotometry for osteosarcoma. Anal. Quant. Cytol. Histol, 1999, Dec; 21(6):461-7.

63. Norton L. and Surbone A. Principles of Chemotherapy: Cytokinetics. in Cancer Medicine. Lea and Febiger, Philadelphia, London, 1993; 598-617.

64. Reith A., Danielsen H. Assessment of DNA ploidy in tumor material. Annayt. Quant. Cytol. Histol., 2000; 206-12.

65. Russo A., Basan V., Morello V. и др. Vimetin expression, proliferating cell nuclearantigen and flow cytometric factors. Prognostic role in breast cancer. Analyt. Quant. Cytol. Histol., 1994; 16:365-74.

66. Saeter G., Elomaa I., Wahlqvist Y. и др. Prognostic factors in bone sarcomas. Acta-Orthopaedica-Scandinavica-Supplemen. 1997; 68/273:156-160.

67. Scotlandi K., Serra M., Manara M. и др. Clinical relevance of Ki-67 expression in bone tumors. Cancer, 1995; 75(3): 806-814.

68. Schajowicz F., Sisson H.A., Sobin L.H. The World Health Organization's histologic classification of bone tumors: a commentay on the second edition. Cancer, 1995; 75: 1208-1214.

69. Shapiro D.N., Parham D.M., Douglass E.C. и др. Relationship of tumor cell proidy to histologic subtype and treatment outcome in children and adolescents with unresectable rhabdomiosarcoma. J. Clin. Oncol. 1991; 9:159-166.

70. Sinicrope F.A., Hart J., Hsu H.A., Lemoine M., Michelassi F., Stephens L.C. Apoptotic and mitotic indices predict survival rates in lymph node-negative colon cartinomas. Clin Cancer Res, 1999 Jul; 5(7): 1793-804.

71. Souhami R., Craft A., Van der Eijker и др. Randomised trial of two regimens of chemotherapy in operable osteosarcoma: a study of the European Osteosarcoma Intergroup. The Lancet, 1997, Sept.350. 911-17.

72. Stanton P.D., Cooke T.G., Oakes S.J. и др. Lack of prognostic significance of DNA ploidy and S-phase fraction in breast cancer. Br. J. Cancer, 1992; 66(5) : 925-9.

73. Susini Т., Rapi S., Massi D. и др. Preoperative evaluation of tumor ploidy in endometrial carcinoma : An accurate tool to identify patients at risk for extrauterine disease and recurrence. Cancer, 1999, Sep. 15; 86(6) :1005-12.

74. Tachibana M., Miyakawa A., Miyakawaw M. и др. Prognostic significance of flow cytometric deoxyribonucleic acid analysis for patients with superficial bladder cancers :a long-term follow-ur study. Cancer Detect Prev, 1999; 23(2): 155-62.

75. Tan X., Chen G. DNA content and cell cycle phase analysis in uterine sarcomas and ist clinical significance Zhonghua Fu chan Ke Za Zhi 1999, Sep; 34(9): 551-4.

76. Tarroch X., Salas A., Olona M., Moragas A. Gastrointestinal stromal tumors : prognostic value of DNAanalysis with flow cytometry and of classical clinicopathologic parameters Med Clin (Bars), 1999, Jun 5; 112(20): 761-6.

77. Tomer G., Cohen I.J., Kidron D. и др. Prognostic factors in nonmetastatic osteosarcoma : A 20-year experience of one center. Int. J.Oncol. 1999 Jul; 15(1): 179-85.

78. Trimble E.L., Ungerleider R.S., Abrams J.A. и др. Neoadjuvant Therapy in Cancer Treatment. Cancer 1993; 72: 3515-24.

79. Utada Y., Yoshimoto M., Kamusi F. и др. Relationship between DNA ploidy and survival in breast canser. Gan To Kagaku Ryoho, 1998; 25, supp. 1.3 :431-35.

80. Ying M., Zhang W., Liu Z. Prognostic factors in patients with osteosrcoma Chung-Hua-Wai-Ko-Tsa-Chih. 1995, Feb; 33 (2): 93-6.

81. Yonemura Y., Ooyama S., SugiyamaK. и др. Retrospective analysis of the prognostic significance of DNA ploidy patterns and S-phose fraction in gastric carcinoma. Cancer Res., 1990; 50: 509.

82. Yunis E.J.,Huvos A.G., Betcher D.L. и др. Treatment of nonmetastatic oste M.S. Manara osteoma of the extremity with preoperative and postoperative chemotherapy : a report from the children's Cancer Group. J. Clin Oncol, 1997; 15(1) : 76-84.

83. Werner M., Heintz A., Kempf- Bielak В. и др. Pattern of DNA ploidy in osteosarcoma - relationship to chemotherapy-induced tumor destruction. 2nt Osteosarcoma research conference. Bologna, Italy 1996, Abstr. Book: 112.

84. Winkler K., Bielack S., Delling G. и др. Effect of intraarterial versus intravenous cisplatin in addition to systemic doxorubicin, high dose methotrexate and ifosfamide on1710.

85. Wunder J.S., Bell R.S., Wold L. and Andrulis I.L. Expression of the multidrug resistance gene in osteosarcoma : A pilot study. Journal of Orthopaedic Research, 1993; 11:396-403.

86. Wunder J. S., Bull S. В., AneliunasV. и др-MDRlgene expression and oucome in osteosarcoma: a prospective multicenter study. J. Clin. Oncol., 2000 Jul; 18(14):2685-94.