Роль методов лучевой диагностики в оценки эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Блудов, Александр Борисович

• Блудов, Александр Борисович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Блудов, Александр Борисович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ стр. 4-12

Глава 1. УСПЕХИ И НЕУДАЧИ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ

ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С САРКОМАМИ КОСТЕЙ МЕТОДАМИ ЛУЧЕВОЙ ДИАЕНОСТИКИ стр.13-29

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МЕТОДОВ ОБСЛЕДОВАНИЯ И СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА стр. 30-50

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1.Информативность рентгенографии в оценке эффективности лечения больных с саркомами костей стр. 51-62

3.2.Информативность рентгеновской компьютерной томографии в оценке эффективности лечения больных с саркомами костей стр. 63-69

3.3.Информативность рентгеновской ангиографии в оценке эффективности лечения больных с саркомами костей стр. 70-72

3.4.Информативность магнитно-резонансной томографии в оценке эффективности лечения сарком костей стр. 73-79

3.5. Диагностическая ценность методики магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием (МРТ-ДК) стр. 80-92

3.6. Информативность изменения размеров и объема опухоли в оценке эффективности лечения больных с саркомами костей стр. 93-101

3.7. Информативность трехфазной остеосцинтиграфии в оценке эффективности лечения сарком костей стр. 102-110

Глава 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИНФОРМАТИВНОСТИ МЕТОДОВ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ И РАЗРАБОТКА АЛГОРИТМА ОБСЛЕДОВАНИЯ стр. 111-117

ВЫВОДЫ стр. 118-120

ЗАКЛЮЧЕНИЕ стр. 121-129

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ стр. 130-138

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль методов лучевой диагностики в оценки эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Саркомы костей являются редкими первичными злокачественными опухолями скелета, которые в России выявляются в 1,3 случаях на 100000 населения, составляя не более 1,5% среди всех злокачественных опухолей человека. В 2009 году в России количество больных с первичными злокачественными опухолями костей составило 1777 взрослых и 124 детей до 14 лет, а удельный вес злокачественных опухолей костей в структуре заболеваемости взрослых у мужчин был равен 0.41%, у женщин - 0.30%), у детей - 4.9% и 4.2% соответственно [1].

Достигнутые в последние десятилетия успехи лечения высокозлокачественных сарком костей, прежде всего, связаны с разработкой и применением неоадьювантного подхода, который предполагает проведение индукционной (предоперационной) химио- или химиолучевой терапии, хирургического лечения и адъювантной химиотерапии, адаптированной к степени патоморфоза удаленной опухоли. С учетом биологических особенностей высокозлокачественных сарком костей химиотерапия до операции обосновывается необходимостью раннего воздействия на субклинические метастазы, стремлением уменьшить размеры первичной опухоли, улучшив тем самым условия выполнения органосохраняющих вмешательств, а также увеличить выживаемость и повысить качество жизни больных [2]. Новый неоадъювантный подход улучшил непосредственные и отдаленные результаты лечения сарком. Его строгое соблюдение позволяет достичь общей пятилетней выживаемости на уровне 75-85%, а органосохраняющие операции выполнимы у 85-95%) больных [3]. Применение рациональной стратегии программного лечения достоверно увеличило пятилетнюю безрецидивную выживаемость пациентов с опухолями семейства саркомы Юинга до 73% [4].

«Золотым стандартом» оценки терапевтического лечения считается определение степени лечебного патоморфоза опухоли с помощью гистологических методов диагностики. Гистологический ответ - важный критерий для планирования адъювантной химиотерапии. Наиболее точная

оценка изменений в опухоли в ответ на проводимое лечение на основании гистологических методов исследования возможна только на оперированном материале после всех курсов предоперационной химиотерапии. Однако для более точного определения лечебного патоморфоза необходимо исследовать как можно больше образцов из различных участков удаленной опухоли [5]. Кроме того, не у всех больных с саркомами костей применяется хирургическое лечение. В этой группе больных лечебный патоморфоз опухоли затруднительно оценить гистологическими методами исследования.

На сегодняшний день не менее важной задачей является определение ответа опухоли после первых 2-3 курсов предоперационной химиотерапии. В такой ситуации оценка эффективности проводимой химиотерапии на основании методов лучевой диагностики становится еще более актуальной. Ранняя и точная оценка ответа опухоли способствует улучшению непосредственных результатов за счет выявления группы больных слабо реагирующих на первоначальную схему лечения. На основании характера изменений в опухоли планируется хирургический этап лечения, а также целесообразность применения послеоперационной лучевой терапии или высокодозной химиотерапии.

В мире активно занимаются усовершенствованием методов лучевой диагностики в оценке эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей. Наряду с первоначально используемыми методами лучевой диагностики, такими как рентгенография и РКТ [6-10], для решения этой задачи стали применять ангиографию [6, 11, 12], УЗИ с допплерографией [13-15], остеосцинтиграфию ' с различными радиофармпрепаратами [16-19], стандартную МРТ и методику МРТ с динамическим контрастированием [20-28], а также ПЭТ [29,30].

Рентгенография была первым методом лучевой диагностики, с помощью которого оценивали эффективность лучевого или химиотерапевтического лечения сарком костей. Применение рентгеновской компьютерной томографии повысило чувствительность и специфичность оценки эффективности проводимого лечения. Позже начали проводиться

исследования, целью которых было выявить преимущества и недостатки УЗИ с допплерографией. стандартной МРТ и методики МРТ с динамическим контрастированием. При УЗИ затруднен анализ изменений в опухолях, которые не формируют внекостный компонент или сопровождаются наличием внекостного компонента небольших размеров. Большие надежды были связаны с внедрением в клиническую практику магнитно-резонансной томографии, однако, в дальнейшем проведенные клинические исследования выявили некоторую ограниченность этого метода. Особое значение стали придавать методам, которые позволяли оценивать васкуляризацию опухоли. К таким методам относятся рентгеновская ангиография, трехфазная остеосцинтиграфия и методика МРТ с динамическим контрастированием. Недостатками рентгеновской АГ считаются инвазивность метода и использование только качественных характеристик для оценки эффективности терапевтического лечения. Наиболее обсуждаемой за последнее десятилетие была методика магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием (МРТ-ДК). Методика позволяла наиболее точно выявлять остаточную «живую опухолевую ткань». Однако, ввиду сложности технического исполнения и дороговизны этой методики, применении ее в стандартном алгоритме больных в процессе мониторинга предоперационной XT остается спорным вопросом. Крайне противоречивы сведения об информативности методов ядерной медицины в отношении оценки эффективности предоперационной XT, точность которой колеблется от 57% при ПЭТ с 18-ДФГ [30] до 100% при остеосцинтиграфии с применением 99тТс [16,17] или 207Т1 [18,19]. В литературе приводятся данные анализа результатов планарной и трехфазной остеосцинтиграфии с использованием радиофармпрепаратов, созданных на основе различных радионуклидов: "mTc-MDP, 201xi и 207Т1 и позитронно-эмиссионной томографии с использованием 18-ДФГ [18, 19, 29, 30, 35,36]. В России исследований, посвященных оценке эффективности предоперационной химиотерапии сарком костей с использованием РКТ, стандартной МРТ и методики МРТ-ДК не проводилось. Сообщается об немногочисленных

наблюдениях сравнения рентгенографии и МРТ в оценке локальной распростаненности остеосарком [31].

Обширность и противоречивость публикуемых данных об оценке эффективноти терапевтического лечения сарком костей свидетельствует об актуальности и нерешенности этой проблемы. Сохраняется необходимость продолжения поиска методов лучевой диагностики, способствующих улучшению этой оценки.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Цель исследования. Повышение информативности методов лучевой

диагностики в оценке эффективности предоперационной химиотерапии у

больных с саркомами костей.

Для решения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. разработать методику магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием для оценки эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей

2. разработать признаки различных методов лучевой диагностики для оценки эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей

3. определить показатели информативности лучевых методов диагностики в оценке эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей на различных этапах обследования

4. провести сравнительный анализ информативности лучевых методов диагностики в оценке эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей

5. разработать алгоритм применения методов лучевой диагностики для оценки эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей

Научная новизна и практическая значимость исследования. Впервые в России разработана и внедрена методика магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием с использованием ультрабыстрых (не более 1.5 сек.) протоколов исследования для оценки эффективности предоперационной ХТ у больных с саркомами костей. Впервые разработаны «решающие правила», основанные на совокупности признаков с их весовыми коэффициентами информативности (ВКИ), полученных с использованием различных методов лучевой диагностики для оценки эффективности предоперационного химиотерапевтического лечения больных с саркомами костей. Впервые проведен сравнительный анализ информативности различных методов лучевой диагностики с использованием разработанных «решающих правил» для оценки эффективности химиотерапевтического лечения. Впервые на основании многофакторного анализа признаков и разработанных «решающих правил» обоснованы оптимальные алгоритмы обследования больных с саркомами костей на различных этапах обследования в процессе проведения предоперационной ХТ.

Разработанные «решающие правила», основанные на совокупности признаков различных методов лучевой диагностики, повысят качество оценки эффективности химиотерапевтического лечения, т.к. могут быть использованы как в обучающем процессе последипломного образования, так и в практической деятельности врачей. Разработанные оптимальные алгоритмы обследования больных с саркомами костей для мониторинга предоперационной ХТ улучшат качество оценки эффективности неоадьювантной ХТ, сократят время исследования и уменьшат его стоимость.

Основные положения, выносимые на защиту.

На основании проведенного анализа данных, полученных при применении методов лучевой диагностики для оценки эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей, разработаны «решающие правила», при помощи которых разграничиваются группы больных с благоприятным и неблагоприятным прогноз. Группа больных с благоприятным прогнозом ассоциирована с III- IV степенью лечебного патоморфоза удаленной опухоли, с неблагоприятным - с 1-Й степенью лечебного патоморфоза. Разработанные «решающие правила» представлены совокупностью различных признаков с их весовыми коэффициентами информативности (ВКИ). Совокупность признаков с их ВКИ позволяют более объективно оценивать изменения в опухоли в процессе проведения предоперационной ХТ.

Сравнительный анализ информативности «решающих правил» методов лучевой диагностики позволил разработать алгоритм обследования больных с саркомами костей для оценки эффективности предоперационной ХТ. В алгоритме обследования больных в процессе предоперационной ХТ необходимо сочетать анатомо-топографические и функциональные методы, отражающие как качественные так и количественные признаки, а именно рентгенографию или рентгеновскую компьютерную томографию, стандартную магнитно-резонансную томографию и трехфазную остеосцинтиграфию. При невозможности проведения трехфазной остеосцинтиграфии ее необходимо заменить на методику магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием.

Внедрение результатов исследования. Фрагменты работы неоднократно докладывались: на московском обществе медицинских радиологов, всероссийских форумах лучевых диагностов, съезде лучевых диагностов и научно-практических конференциях. Разработанные алгоритмы обследования и признаки, прогнозирующие ответ опухоли на проводимую ХТ, используются в процессе мониторинга больных с саркомами костей врачами НИИ КО «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН. Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии и медицинской физики РМАПО.

Апробация диссертации состоялась 12 октября 2012 года на совместной конференции с участием отдела лучевой диагностики и интервенционной радиологии, лаборатории радиоизотопной диагностики, отдела общей онкологии, отделения химиотерапии, отдела патологической анатомии опухолей человека, отделения рентгенодиагностики НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.

По теме диссертации опубликовано 4 статьи и 4 тезиса.

Личный вклад автора. Дизайн исследования, постановка цели и задач диссертационной работы, а также методический подход для их осуществления разработаны автором лично. Весь проспективный материал (53%) с 2009 по 2012 годы, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором. Ретроспективный материал с 2000 по 2008 годы проанализирован автором лично.

Объем и структура диссертации. Материал диссертации изложен на 138 печатных страницах. Работа состоит из четырех глав: «Успехи и неудачи оценки эффективности лечения сарком костей методами лучевой диагностики», «Общая характеристика больных, методов обследования и статистического анализа», «Результаты и обсуждение», «Сравнительная характеристика информативности методов лучевой диагностики в оценке эффективности предоперационной химиотерапии и разработка алгоритма обследования» и разделов «Введение», «Заключение», «Выводы» и «Список литературы». Диссертация иллюстрирована 16 рисунками и содержит 27 таблиц. Библиографический список включает 90 работ, из них 10 отечественных и 80 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Блудов, Александр Борисович

выводы

1. Для оценки эффективности предоперационной химиотерапии и разграничения групп больных с различным прогнозом в процессе проводимого лечения была разработана методика магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием (МРТ-ДК), которая основывается на качественных и количественных признаках.

2. Для каждого метода лучевой диагностики: рентгенографии, рентгеновской ангиографии, рентгеновской компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, методики магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием и остеосцинтиграфии были разработаны «решающие правила», которые представлены совокупностью признаков, для оценки эффективности предоперационной химиотерапии и разграничения групп больных с различными прогнозами в процессе проводимого лечения.

3. В процессе проведения предоперационной химиотерапии чувствительность рентгенографии составила 33%, специфичность - 82%; рентгеновской компьютерной томографии - 53% и 75%; ангиографии - 85%о и 31%; магнитно-резонансной томографии - 50% и 80%; остеосцинтиграфии -87% и 69%.

4. После проведения предоперационной химиотерапии чувствительность рентгенографии составила 71%, специфичность - 63%; рентгеновской компьютерной томографии - 83%) и 100%; магнитно-резонансной томографии - 93% и 83%; методики магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием - 68% и 55%; остеосцинтиграфии - 88%) и 70%.

5. В процессе проведения предоперационной химиотерапии анатомо-топографические методы (рентгенография, рентгеновская компьютерная томография и магнитно-резонансная томография), основанные на качественных признаках, имеют показатели специфичности выше чувствительности, таким образом, более точно предсказывая группу больных с 1-П степенью лечебного патоморфоза. После проведения предоперационной химиотерапии для рентгенографии и магнитно-резонансной томографии показатели чувствительности стали превышать показатели специфичности, что более точно предсказывает группу больных с Ш-1У степенью лечебного патоморфоза.

6. Методы, основанные на количественных признаках и выявляющие функциональные изменения в опухоли, имеют более высокие показатели чувствительности по сравнению с показателями специфичности, таким образом, более точно предсказывая группу больных с Ш-1У степенью лечебного патоморфоза.

7. Наиболее оптимальный алгоритм обследования больных на всех этапах предоперационной химиотерапии должен основываться на сочетании анатомо-топографических и функциональных методов лучевой диагностики.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Первичные злокачественные опухоли скелета или саркомы костей составляют не более 1% среди всех злокачественных опухолей человека и выявляются в 1-2 случаях на 100 ООО населения. Высокозлокачественные формы сарком обладают не только агрессивным локальным ростом, но и ранним метастазированием. Успехи лечения высокозлокачественных сарком костей, таких как остеосаркома, опухолей семейства саркомы Юинга, злокачественная фиброзная гистиоцитома кости и другие, прежде всего, связаны с разработкой и применением химиотерапевтического и лучевого лечения. На современном этапе проведение индукционной (предоперационной) химиотерапии, затем хирургического лечения и адъювантной химиотерапии, адаптированной к степени лечебного патоморфоза удаленной опухоли, является общепризнанной тактикой лечения высокозлокачественных сарком костей. Неоадьвантный подход позволяет осуществить как раннее воздействие на субклинические метастазы, так и уменьшить размеры первичной опухоли. Такой подход в лечении сарком повышает общую пятилетнюю выживаемость до 75-85% и позволяет выполнить органосохраняющие операции более чем у 85-95% больных [3].

Определение степени лечебного патоморфоза опухоли с помощью гистологических методов диагностики является «золотым стандаром» оценки терапевтического лечения. Степень лечебного патоморфоза определяет тактику адъювантной химиотерапии [5]. Однако гистологический ответ имеет ряд ограничений. Первое, для уточнения степени лечебного патоморфоза необходимо исследовать как можно больше образцов из различных участков удаленной опухоли. Второе, не у всех больных с саркомами костей применяется хирургическое лечение. Поэтому в этой группе больных лечебный патоморфоз опухоли оценить невозможно. Третье, не решается важная задача определения ответа опухоли в процессе терапевтического лечения. Выявление опухолей, которые слабо или не реагируют на первоначальную схему лечения, необходимо для планирования хирургического этапа лечения и прогнозирования локальных рецидивов, а также целесообразности применения послеоперационной лучевой терапии или высокодозной химиотерапии. В связи с вышеизложенным, поиск альтернативных методов оценки эффективности лечения, которые по диагностической точности сопоставимы с гистологическими, является весьма актуальным направлением.

Анализ литературных данных показал следующее. Сохраняется низкая точность оценки предоперационного лечения сарком, которая основывана на изменении размеров опухоли. По последним данным для остеосарком точность составляет не более 2/3 наблюдений. В связи с чем, применяемая система RECIST для оценки эффективности лечения злокачественных опухолей малоприемлима для мониторинга больных с саркомами костей. Более перспективной представляется внедряемая в настоящее время система оценки по Choi, которая оценивает как изменение размеров, так и характера контрастирования опухоли. На сегодняшний день пока только обсуждаются возможности применения этой системы в мониторинге больных с опухолями костей и мягких тканей.

Начиная с 1982 года, в мире активно занимаются изучением и усовершенствованием методов лучевой диагностики для улучшения оценки эффективности терапии у больных с саркомами костей. Предсказание лечебного патоморфоза основывается на двух способах оценки изменений в процессе лечения. Первый способ включает методы, отражающие изменение структуры опухоли в процессе лечения. Такими методами являются: рентгенография, РКТ [6, 9, 10] и стандартная МРТ [22-26]. Второй способ включает методы, отражающие функциональные изменения в опухоли. Для этой задачи используют рентгеновскую ангиографию [61], УЗИ с допплерографией van der Wood et al. (1994), методику МРТ-ДК [13], трехфазную остеосцинтиграфию с использованием различных РФП [64, 77) и позитронно-эмиссионную томографию [29]. Эти методы, кроме рентгеновской ангиографии, помимо качественных характеристик позволяют оценить количественные показатели, отражающие васкуляризацию, минеральный, глюкозный и другие типы обмена веществ в опухоли и окружающих ее структурах. Показано, что при рентгенографии трудно диффференцировать неопухолевую кальцификацию в центральных отделах опухоли от патологического костеобразования, обусловленного оссификацией остеоида, продуцируемого клетками остеосаркомой [6]. Применение рентгеновской ангиографии и компьютерной томографии повышает чувствительность и специфичность оценки эффективности лечения [6, 9, 10]. Ограничение рентгеновской АГ обусловлено тем, что метод может использоваться только при лечении больных региональной химиотерапией. По мнению ряда авторов, преимущества РКТ по сравнению с рентгенографией и рентгеновской АГ заключаются в том, что метод позволяет наиболее рано определить уменьшение внекостного компонента и выявить восстановление жировых прослоек между мышцами. Кроме того, при РКТ на более ранних стадиях визуализируются кальцинаты по периферии и в центре опухоли [6, 9, 10]. По мнению других авторов, уменьшение размеров опухоли и ее минерализации у половины пациентов не коррелирует с гистологическим ответом Holscher et al. [57]. Позже, с появлением УЗИ с допплерографией, внедрением стандартной МРТ и методики МРТ с динамическим контрастированием начались исследования, определяющие преимущества и недостатки каждого метода в сравнении рентгенографией, РКТ и рентгеновской АГ. УЗИ с допплерографией считается недорогим, неинвазивным и удобным в использовании методом, что представляет особенную значимость при исследовании детей с саркомами костей Bramer et al. [15]. Однако, при УЗИ невозможен мониторинг опухолей, которые формируют небольших размеров внекостный компонент или характеризуются вовсе его отсутствием van der Wood et al. [13]. Наилучшим методом оценки неминерализованных структур, таких как внекостный компонент опухоли, костный мозг, мышцы является стандартная МРТ.

Анализируя диагностическую точность различных методов лучевой диагностики, которые представлены в публикациях различных авторов, следует подчеркнуть крайную противоречивость сведений об их информативности. Разброс показателей чувствительности (предсказание III

IV степени лечебного патоморфоза опухоли) составляет 50%-100%, а специфичности (предсказание 1-П степени лечебного патоморфоза опухоли) в пределах 13%-100%). Наиболее противоречивые данные представлены в работах, посвященных анализу информативности трехфазной остеосцинтиграфии и ПЭТ. Объясняется это тем, что выводы в большинстве публикаций основываются на группах больных с малой численностью, как правило, не превышающих 10 пациентов в различных группах. При этом группа с 1-П степенью лечебного патоморфоза часто несопоставима по численности с группой больных с Ш-ГУ степенью патоморфоза опухоли.

В России нет публикаций, в которых на собственном материале проведена сравнительная оценка информативности методов, основанных на изучении признаков структурных и функциональных изменений в опухоли на различных этапах химиотерапии. Самый объемный клинический материал представлен в докторской диссертационной работе Г.Н. Мачака [53]. В ней анализируются рентгенологические признаки 301 больного с остеосаркомами. На меньших группах анализируются признаки рентгеновской ангиографии 160 больных и трехфазной остеосцинтиграфии 79 пациентов. Однако широкий разброс показателей чувствительности (41%-96%) и специфичности (22%-79%) различных признаков рентгенографии и количественных показателей трехфазной остеосцинтиграфии - 48%-97% и 30%-78% соответственно не позволяет четко судить об информативности этих методов. Исключение составляет рентгеновская АГ, чувствительность которой (предсказание Ш-1У степени лечебного патоморфоза опухоли) в процессе предоперационной химиотерапии составляет 78% с повышением до 92% после лечения. При этом показатель специфичность (предсказание 1-П степени патоморфоза) ниже, равняясь 69% в процессе лечения со снижением до 52% по окончании предоперационной химиотерапии. Вторая отечественная работа, в которой оцениваются признаки регрессии или прогрессирования опухоли в процессе неоадьювантной химиотерапии, основана на рентгенографических данных 16 больных с остеосаркомами длинных трубчатых костей [31]. Однако автор не представляет показатели чувствительности и специфичности этого метода. Несовпадение результатов рентгенографии и гистологического исследования удаленной опухоли наблюдалось в 25% случаев. При этом по данным рентгенографии зафиксировано улучшение или стабилизация процесса, а морфологически отмечалось отсутствие положительного эффекта на проведенное лечение.

Таким образом, проблема оценки эффективности лечения сарком костей различными методами лучевой диагностики не решена, поскольку имеются существенные разногласия исследователей, касаемые чувствительности и специфичности. В связи с чем, невозможно четко определиться какой из применяемых в мире методов или совокупность методов лучевой диагностики наилучшим образом прогнозирует степень лечебного патоморфоза опухоли. На основании литературных данных наиболее информативными методами в оценки эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей является ПЭТ-РКТ и стандартная МРТ, дополненная методикой МРТ-ДК. Однако, отсутствие достаточного количества сравнительных работ, определяющих преимуществ или недостатки тех или иных методов и методик не позволяет сделать однозначный вывод.

Таким образом, проведенная нами работа была нацелена на повышение информативности методов лучевой диагностики в оценке эффективности предоперационной химиотерапии и разработки алгоритма обследования у больных с саркомами костей. Для решения восставленной цели были определены следующие задачи:

1. разработать методику динамической МРТ для оценки эффективности предоперационной химиотерапии

2. разработать признаки различных методов лучевой диагностики для оценки эффективности химиотерапии

3. определить показатели информативности лучевых методов диагностики в оценке ответа опухоли на различных этапах обследования больных с саркомами костей

4. провести сравнительный анализ информативности лучевых методов диагностики в оценке эффективности химиотерапии

5. разработать алгоритм применения методов лучевой диагностики для оценки эффективности предоперационной химиотерапии у больных с саркомами костей

Для решения поставленных задач получены и проанализированы данные 114 больных саркомами длинных трубчатых костей. Большую часть 81%. составили больные с остеосаркомами. Количество больных в группах с благоприятным и неблагоприятным прогнозом разделилась поровну - по 57 пациентов. В работе анализировались качественные и количественные признаки, полученные на основании рентгенографии, РКТ и стандартной МРТ, рентгеновской ангиографии, методики МРТ-ДК, трехфазной остеосцинтиграфии. Отдельно анализировалось изменение объема и максимальных размеров опухоли по данным РКТ и стандартной МРТ.

Для разработки и проверки решающего правила, основанного на сумме весовых коэффициентов информативности (ВКИ) качественных рентгенологических признаков, использованы данные 109 больных, которым проведена рентгенография на различных этапах предоперационной химиотерапии.

Весовые коэффициенты информативности вычислялись на «обучающей выборке», сформированной из 93 больных, обследованных после лечения.

Затем с помощью решающего правила определена информативность рентгенографии на двух «экзаменационных выборках». В процессе химиотерапии чувствительность рентгенографии составила 33%, а специфичность - 82%). По окончании химиотерапии показатель чувствительности повысились до 71%), а специфичности снизился до 63%, при этом значение показателя чувствительности стало выше показателя специфичности.

Аналогичным способом определена информативность РКТ и стандарной МРТ, также основанных на качественных признаках.

На промежуточном этапе обследования в процессе химиотерапии чувствительность РКТ составила 53%, специфичность равнялась 75%.

По окончании лечения показатели чувствительности и специфичности повысились и составили 83% и 100% соответственно.

Чувствительность стандартной МРТ на промежуточном этапе составила 50%, а специфичность была ровна 80%.

По окончании химиотерапии перед операцией оба показателя повысились до 93% и 83% соответственно, при этом, как и при рентгенографии значение показателя чувствительности стало превышать показатель специфичности.

На промежуточноим этапе чувствительность рентгеновской ангиографии, основанной на качественном признаке, составила 85%, а специфичность равнялась 31%.

На конечном этапе, после проведения всех курсов предоперационной химиотерапии, чувствительность методики магнитно-резонансной томографии с динамическим контратированием составила 68%, а специфичность равнялась 55%.

На промежуточном этапе чувствительность, основанная на изменении количественных параметров, таких как максимальные размеры и объем внекостного компонента и всей опухоли, составила 50%, специфичность -82%.

После химиотерапии показатель чувствительности снизился до 67%, специфичности повысился до 56%.

На конечном этапе наивысший показатель чувствительности МРТ-ДК получен при снижении степени наклона кривой накопления и выведения KB всей опухолью и ее наиболее констрастируемом участком. Чувствительность этого признака составила 100%, при специфичности равной 60%.

Показатели чувствительности остальных количественных параметров методики МРТ-ДК, таких как время начала контрастирования опухоли в сравнение с ближайшей магистральной артерией, степень наклона кривой накопления и выведения KB всей опухолью и ее наиболее контрастируемым участком, средняя интенсивность сигнала в опухоли после введения KB, колебались в пределах 44%-86%, а специфичности - 31%-60%.

На промежуточном этапе чувствительность трехфазной остеосцинтиграфии составила 87%, специфичности - 69%.

После химиотерапии оба показателя повысились до 88%> и 70%о соответственно.

Сравнительная характеристика информативности всех представленных выше методов и методик лучевой диагностики: рентгенографии, РКТ, стандартной МРТ, рентгеновской ангиографии, методики МРТ-ДК, а также количественных параметров изменения объема и максимального размера опухоли, трехфазной остеосцинтиграфии, выявило следующую закономерность. На промежуточном этапе, после 2-3 курсов химиотерапии, рентгенография, РКТ, стандартная МРТ, изменение объема и максимального размера опухоли имеют показатели специфичности превышающие показатели чувствительности. Обратная ситуация наблюдается при рентгеновской ангиографии, методики МРТ-ДК и трехфазной остеосцинтиграфии. При этих методах и методиках на промежуточном и конечном этапах показатели чувствительности превышают показатели специфичности. Поэтому проведена сравнительная харатеристика, информативности анатомо-топографических методов, отражающих структурные изменения в опухоли (рентгенографии, РКТ, стандартной МРТ), и функциональных методов (рентгеновской АГ, методики МРТ-ДК и трехфазной остеосцинтиграфии), отражающих васкуляризацию и минеральный обмен в опухоли. Для этого сформированы группы, в которых применялись как анатомо-топографический, так и функциональный методы.

При сочетании рентгенографии и АГ чувствительность повышается до 85%, а специфичность до 82%о, рентгенографии и трехфазной остеосцинтиграфии до 94% и 83%о, стандартной МРТ и трехфазной остеосцинтиграфии до 94% и 89%>, стандартной МРТ и методики МРТ-ДК до 79% и 75%о соответственно.

Более низкие показатели информативности определялись при сочетании стандартной МРТ и методики МРТ-ДК в группе больных, которые были обследованы только на одном этапе после химиотерапии. В малочисленной группе из 10 пациентов, в которой больные с разными степенями лечебного патоморфоза разделились в группы поровну, по 5 пациентов в каждой, проведены обследования в динамике на двух этапах: до и после предоперационной химиотерапии.

При этом чувствительность и специфичность методики МРТ-ДК получена наивысшая, достигающая 100%.

Показатели чувствительности и специфичности стандартной МРТ был ниже и равнялсиь 80%).

При использовании сочетанного решающего правила стандартной МРТ и методики МРТ-ДК чувствительность повысилась до 100%, а специфичность снизилась до 80%о.

Таким образом, рентгенография, РКТ и стандартная МРТ позволяют лучше выявлять группу больных с неблагоприятным прогнозом с 1-11 степенью лечебного патоморфоза. Рентгеновская ангиография, методика МРТ-ДК и трехфазная остеосцинтиграфия имеют преимущества в выявлении группы больных с благоприятным прогнозом с III-IV степенью лечебного патоморфоза. Полученные результаты, указывают на повышении точности оценки эффективности предоперационной химиотерапии при сочетании анатомо-топографических и функциональных методов, таким образом, обосновывая алгоритм обследования, который должен включать сочетание этих методов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Блудов, Александр Борисович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Давыдов М. И., Аксель Е. М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. 2011 Вестник РОНД им. Н. Н. Блохина РАМН, т. 22, №3 (прил. 1) с.46-60

2. Трапезников Н.Н., М.Д. Алиев, Ю.Н. Соловьев и др. Лечение остеосаркомы конечностей на рубеже столетий (полувековой опыт исследований). Вестник РАМН. 2001; 9:46-49.

3. М.Д. Алиев, Е.А. Сушенцов. Современная онкоортопедия. «Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи», 2012. №4. с. 3—11.

4. Иванова Н.М. Современные возможности и перспективы лечения детей с опухолями семейства саркомы Юинга: Автореферат дис. д-ра мед. наук.-Москва, 2008. 46 с.

5. Huvos AG, Rosen G, Marcove RC. Primary osteogenic sarcoma: pathologic aspects in 20 patients after treatment with chemotherapy, en bloc resection, and prosthetic bone replacement. Arch Pathol Lab Med. 1977; 101:14-18.

6. Chuang VP, Benjamin R, Jaffe N et al. Radiographic and angiographic changes in osteosarcoma after intraarterial chemotherapy. AJR. 1982; 1:1039-1065.

7. Conrad EU, Shuman WP, Striplin D et al. Radiographic evaluation of the response of osteosarcoma to induction chemotherapy. Limb Salvage - Major Reconstruction in Oncologic and Nontumoral Conditions. Springer-Verlag Berlin Heidelberg. 1991; P:775-780.

8. Smith J, Heelan RT, Huvos AG et al.. Radiographic changes in primary osteogenic sarcoma following intensive chemotherapy: radiological pathological correlation in 63 patients. Radiology. 1982; 143:355-360.

9. Shirkhoda A, Jaffe N, Wallace S, et al. Computed tomography of osteosarcoma after intraarterial chemotherapy. AJR. 1985; 144(l):95-99.

10.Mail JT, Cohen MD, Mirkin LD, Provisor AJ. Response of osteosarcoma to preoperative intravenous high dose methotrexate chemotherapy. CT evaluation. AJR. 1985; 144:89-93.

11.Kumpan W, Lechner G, Wittich GR et al. The angiographic response of osteosarcoma following preoperative chemotherapy. Skeletal Radiology. 1986; 15:96-102.

12.Carrasco CH, Charnsangavej C, Raymond AK et al. Osteosarcoma: angiographic assessment of response to preoperative chemotherapy. Radiology. 1989; 170:839-842.

13.van der Woude HJ, Bloem JL, Schipper J, Hermans J, van Eck-Smit BL, van Oostayen J, Nooy MA, Taminiau AH, Holscher HC, Hogendoorn PC. Changes in tumour perfusion induced by chemotherapy in bone sarcomas: color Doppler flow imaging compared with contrast enhanced MR imaging and three-phase bone scintigraphy. Radiology. 1994; 191:421-431.

14.Bramer JA, Gubler FM, Maas M et al. Color Doppler ultrasound as a prognostic factor in osteosarcoma. Sarcoma. 2002; 6:51.

15.Bramer JA, Gubler FM, Maas M, et al. Colour Doppler ultrasound predicts chemotherapy response, but not survival in paediatric osteosarcoma. Pediatr Radiol. 2004; 34(8):614-619.

16.Knop J, Stritzke P, Montz R, Delling G, Winkler K. Bone scintigraphy in assessing the success of chemotherapy in osteosarcoma. Nuklearmedizin. 1985; 24(2):75-81.

1 7.Knop J, Delling G, Heise U, Winkler K. Scintigraphic evaluation of tumor regression during preoperative chemotherapy of osteosarcoma. Correlation of 99mTc-methylene diphosphonate parametric imaging with surgical histopathology. Sceletal Radiology. 1990; 19 (3): 165-172.

18.0htomo K, Terui S, Yokoyama R et al. Thallium-201 scintigraphy to assess effect of chemotherapy in osteosarcoma. J Nucl Med. 1996; 37(9): 1444-1448.

19.Imbriaco M, Yeh SD, Yeung H et al. Thallium-201 scintigraphy for the evaluation of tumor response to preoperative chemotherapy in patients with osteosarcoma. Cancer. 1997; 80(8): 1507-1512.

20.van der Woude HJ, Bloem JL, Taminiau AHM, Nooy MA, Hogendoorn PCW. Classification of histopathologic changes following chemotherapy in Ewing's sarcoma of bone. Skeletal Radiol. 1994; 23:501-507.

21.van der Woude HJ, Bloem JL, Holscher HC, Nooy MA, Taminiau AH, Hermans J, Falke TH, Hogendoorn PC. Monitoring the effect of chemotherapy in Ewing's sarcoma of bone with MR imaging. Skeletal Radiol. 1994; 23:493500.

22.van der Woude HJ, Bloem JL, Verstraete KL, Taminiau AH, Nooy MA, Hogendoorn PC. Osteosarcoma and Ewing's sarcoma after neoadjuvant chemotherapy: value of dynamic MR imaging in detecting viable tumour before surgery. A JR. 1995; 165:593-598.

23.van der Woude HJ, Verstraete KL, Hogendoorn PCW, Taminau AHM. Fast dynamic contrast-enhanced MR imaging in characterization and follow-up of patients with musculoskeletal tumors. Radiology. 1995; 197:463.

24.van der Woude HJ, Bloem JL, Hogendoorn PC. Preoperative evaluation and monitoring chemotherapy in patients with high-grade osteogenic and Ewing's sarcoma: review of current imaging modalities. Skeletal Radiol. 1998; 27:5771.

25.van der Woude HJ, Bloem JL, Pope TL Jr. Magnetic resonance imaging of the musculoskeletal system, part 9. Primary tumors. Clin Orthop. 1998; 347:272286.

26.van der Woude HJ, Egmont-Petersen M. Contrast enhanced magnetic resonance imaging of bone marrow. Semin Musculoskelet Radiol. 2001; 5:21-33.

27.Fletcher BD, Reddick WE, Taylor JS. Dynamic MR imaging of musculoskeletal neoplasm. Radiology. 1997; 200:869-872.

28.Fletcher BD, Hanna SL, Fairclough DL, Gronemeyer SA. Pediatric musculoskeletal tumors: use of dynamic contrast-enhanced MR imaging to monitor response to chemotherapy. Radiology. 1992; 184:243-248.

29.Hawkins DS, Rajendran JG, Conrad EU et al. Evaluation of chemotherapy response in pediatric bone sarcomas by F-18-fluorodeoxy-D-glucose positron emission tomography. Cancer. 2002; 94(12):3277-3284.

30.1agaru A, Masamed R, Chawla SP, Menendez LR, Fedenko A, Conti PS. F-18 FDG PET and PET/CT evaluation of response to chemotherapy in bone and soft tissue sarcomas. Clin Nucl Med. 2008; 33(1):8-13.

31 .Крживицкий П.И. Лучевая диагностика и оценка эффективности лечения остесарком на современном этапе: Автореферат дис. канд. мед. наук,-Санкт-Петербург. 2009.-19 с.

32.McKenna RJ, Schwinn SP, Soong KY et al. Sarcomata of the osteogenic series (osteosarcoma, fibrosarcoma, chondrosarcoma, parosteal osteogenic sarcoma, and sarcomata arising in abnormal bone). Analysis of 552 cases // J. Bone Joint Surg. (Am.). - 1966. - Vol. 48. - P.l 133-1138.

33.Трапезников H.H., Еремина Л.А., Амирасланов А.Т., Синюков П.А.. Опухоли костей. - М: Медицина, 1986.

34.Трапезников Н..Н., Еремина Л.А., Кондратьев В.Г. и др. Комбинированные методы лечения остеогенной саркомы: прошлый опыт и перспективы на будущее // Вестник АМН СССР. - 1981. № 7. - С. 65-69.

35.Enneking WF. Influence of chemotherapy on local recurrence after limb-salvage for osteosarcoma: Proc. 2nd International Workshop on the Design and Application of Tumor Prostheses for Bone and Joint Reconstruction meeting, Vienna (Austria), 1983. - P.59-62.

36.Sim FH, Bowman WE, Chao EYS. Limb-salvage for primary malignant bone tumors: Proc. 2nd International Workshop on the Design and Application of Tumor Prostheses for Bone and Joint Reconstruction, Vienna (Austria), 1983. -P. 153-59.

37.Beck JC, Wara WM, Bovil EG Jr et al. The role of radiation therapy in the treatment of osteosarcoma // Radiology. - 1976. - Vol. 120. - P. 163-165.

38.Cade S. Osteogenic sarcoma - a study based on 133 patients // J. R. Coll. Surg. Edinb. - 1955. - Vol.1. -P.79-111.

39.Jenkin RD, Allt WE, Fitzpatrick PJ. Osteosarcoma. An assessment of management with particular reference to primary irradiation and selective delayed amputation // Cancer. - 1972 Aug. - Vol. 30(2). -P. 393-400.

40.de Moor NG. Osteosarcoma. A review of 72 cases treated by megavoltage radiation therapy with or without surgery // S Afr J Surg. - 1975. - Vol. 13. -P.137-146.

41.Brostrom LA, Strander H, Nilsonne U. Survival in osteosarcoma in relation to

tumor size and location // Clin Orthop. - 1982 Jul. - Vol. (167). - P.250-254.

42.Campanacci M, Cervellati G. Osteosarcoma: A review of 345 cases // Ital J Orthop Traumatol. - 1975 Apr. - Vol. 1(1). - P.5-22.

43.Larsson SE, Lorentzon R, Wedren H, Boquist L. The prognosis in osteosarcoma// Int Orthop. - 1981. - Vol. - 5(4). - P.305-310.

44.Salzer M, Salzer-Kuntschik M, Zhuber К et al. Treatment and prognosis of osteosarcoma in childhood // Arch Orthop Unfallchir. - 1976 Aug 19. -Vol.85(3). - P. 279-287.

45.Uribe-Botero G, Russell WO, Sutow WW, Martin RG. Primary osteosarcoma of bone. Clinicopathologic investigation of 243 cases, with necropsy studies in 54 // Am J Clin Pathol. - 1977 May. - Vol. 67(5). - P. 427-435.

46. Weiss AB, Adams G, Brackin В et al. Osteosarcoma: a review of 50 patients treated at the University of Alabama in Birmingham Medical Center between 1944 and 1975 // Clin Orthop. - 1978 Sep. - Vol. 135. - P. 137-147.

47.Cortes EP, Holand JF, Wang JJ. Doxorubicin in disseminated osteosarcoma // JAMA. - 1972. - Vol. 221. - P.l 132-1138.

48.Ettinger LJ, Douglas HO, Higby DJ. Adjuvant adriamycine and cis-diamminedichloroplatinum in primary osteosarcoma // Cancer. - 1981. - Vol. 47. -P.248-254.

49.Jaffe N, Frei E, Traggis D. et al. Adjuvant methotrexate and citrovorum factor treatment for osteosarcoma // N. Eng. J. Med. - 1974. - Vol. 291. - P.994-997.

50.Djerassi I. High-dose methotrexate (NSC-740) and citrovorum factor (5NCR-3 590) rescue: Background and rationale // Cancer Chemotherapy. - 1975. - rep. 6. -P.3-6.

51.Трапезников H.H., Долгушин Б.И., Ишанходжаев У.У. и др. Внутриартериальная инфузия и степень кровообращения опухоли при остеогенной саркоме // Вестник ОНЦ РАМН. - 1993. - №1. - С. 40-42.

52.Rosen G, Marcove RC, Caparros В et al. Primary osteogenic sarcoma. The rationale for preoperative chemotherapy and delayed surgery // Cancer. - 1979. -Vol. 43. - P.2163-2177.

53.Мачак Г.Н. Современные возможности и перспективы комбинированного лечения остеосаркомы: Автореферат дис. д-ра мед.-Москва. 2007.-47 с.

54.Raymond AK, Ayala AG, Carrasco CH et al. Osteosarcoma preoperative chemotherapy: Specimen management // Cancer Bull. - 1990. - Vol. 42. - P.318-331.

55.Holmstrom T, Bohling T, Akerman M et al. Diagnosis and tumor response in osteosarcoma and Ewing's sarcoma, according to treatment protocols SSG II, SSG VIII, ISG/SSG I, SSG IV and SSG IX // Acta Orthop Scand Suppl. - 1999 Jun. - Vol. 285. - P.27-29.

56.Holscher HC, Bloem JL, Nooy MA, Taminiau AHM, Eulderink F, Hermans J. The value of MR imaging in monitoring the effect of chemotherapy on bone sarcomas. AJR. 1990; 154:763-769.

57.Holscher HC, Bloem JL, Vanel D, Hermans Jo, Nooy MA, Taminiau AHM, Henry-Amar M. Osteosarcoma: chemotherapy-induced changes at MR imaging. Radiology. 1992; 182:839-844.

58.Wilkins RM, Cullen JM, Odom L. Superir survival in treatment of primary nonmetastatic pediatric osteosarcoma of the extremily.Ann Surg oncol. 2003; 109 (5):481-483

59.Cullen JVV, Jamroz BA, Stevens SL, Madsen VV, Hinshow I, Wilkins RM, Cullin P,Camozzi AB, Fink K, Peek SD, Kelly CM The value of serial arteriography in osteosarcoma delivery of chemotherapy duration, and prediction of necrosis J. vase Inter Radiol (2005) Aug; 16 (8):1107-1119

60.Ronald R. Hugate, Ross M.Wilkins, Cynthia M. Kelly, Walt Madsen, loana Hinshow, Anne B. Camozzi Intraarterial Chemotherapy Osteosarcoma and MFH. Clin ortop Relat Res 2008, 6: 1292-1301

61.Kunisada T, Ozaki T, Kawai A et al. Imaging assessment of the response of osteosarcoma patients to preoperative chemotherapy. Cancer. 1999; 86:949956.

62.Hans-Joachim Sommer, Joachim Knop, Ulrich Heise, Kurt Winkler and Gunter Delling. Histomorphometric Changes of Osteosarcoma After Chemotherapy

Correlation With 99mTc Methylene Diphosphonate Functional Imaging. Cancer 59:252-258, 1987.

63.Rosen G, Loren GJ, Brien EW et al. Serial Thallium-201 scintigraphy in osteosarcoma. Correlation with tumor necrosis after preoperative chemotherapy. Clin Orthop. 1993; 293:302-306.

64.11han I, Vural G, Berberoglu S et al. Correlation of quantitative thallium scintigraphy and MRI with pathologic response to neoadjuvant chemotherapy in childhood osteosarcoma: Proc. ASCO meeting. 1999; P:561.

65.Bastiaannet E, Groen H, Jager PL, Cobben DC, van der Graaf WT, Vaalburg W, Hoekstra HJ. The value of FDG-PET in the detection, grading and response to therapy of soft tissue and bone sarcomas; a systematic review and metaanalysis. Cancer Treat Rev. 2004; 30(1):83-101.

66.Arush MW, Israel O, Postovsky S, Militianu D, Meller I, Zaidman I, Sapir AE, Bar-Shalom R. Positron emission tomography/computed tomography with 18fluoro-deoxyglucose in the detection of local recurrence and distant metastases of pediatric sarcoma. Pediatr Blood Cancer. 2007; 49(7):901-905.

67.Peterson JJ. F-18 FDG-PET for detection of osseous metastatic disease and staging, restaging, and monitoring response to therapy of musculoskeletal tumors. Semin Musculoskelet Radiol. 2007. 11(3):246-60.

68.Pan G, Raymond AKOsteosarcoma: MR imaging after preoperative chemotherapy. Radiology. 1990; 174:517-526.

69.Sanchez RB, Quinn SF, Walling A, Estrada J, Greenberg H. Musculoskeletal neoplasms after intraarterial chemotherapy: correlation of MR images with pathologic specimens. Radiology. 1990; 174:237-240.

70.Erlemann R, Sciuk J, Bosse A, Ritter J, Kusnierz-Glaz CR, Peters PE, Wuisman P. Response of osteosarcoma and Ewing sarcoma to preoperative chemotherapy: assessment with dynamic and static MR imaging and skeletal scintigraphy. Radiology. 1990; 175:791-796.

71,Onikul E, Fletcher BD, Parham DM, Chen G. Accuracy of MR imaging for estimating intraosseous extent of osteosarcoma. AJR. 1996; 167:1211-1215.

72.Glazer HS, Lee JKT, Levitt RG, Heiken JP, Ling D, Totty WG, Balfe DM, Emani B, Wasserman TH, Murphy WA Radiation fi brosis: differentiation from recurrent tumor by MR imaging. Radiology. 1985; 156:721-726.

73.Lawrence JA; Babyn PS; Chan HS et al. Extremity osteosarcoma in childhood: prognostic value of radiologic imaging. Radiology. 1993; 189(1):43—47.

74.Erlemann R, Reiser MF, Peters PE, Vasallo P, Nommensen B, Kusnierz-Glaz CR, Ritter J, Roessner A. Musculoskeletal neoplasms: static and dynamic Gd-DTPA-enhanced MR imaging. Radiology. 1989; 171:767-773.

75.Hanna SL, Parham DM, Fairclough DL, Meyer WH, Le AH, Fletcher BD. Assessment of osteosarcoma response to preoperative chemotherapy using dynamic FLASH gadolinium-DTPA-enhanced magnetic resonance mapping. Invest Radiol. 1992;27:267-273.

76.Kawai A, Sugihara S, Kunisada T, Uchida Y, Inoue H. Imaging assessment of the response of bone tumors to preoperative chemotherapy. Clin Orthop Relat Res. 1997; 337:216-225.

77.0ngolo-Zogo P, Thiesse P, Sau J, Desuzinges C, Blay JY, Bonmartin A, Bochu M, Philip T. Assessment of osteosarcoma response to neoadjuvant chemotherapy: comparative usefulness of dynamic gadolinium-enhanced spinecho magnetic resonance imaging and technetium-99m skeletal angioscintigraphy. Eur Radiol. 1999; 9:907-914.

78.Reddick WE, Taylor JS, Fletcher BD. Dynamic MR imaging (DEMRI) of microcirculation in bone sarcoma. J Magn Reson Imaging. 1999; 10:277-285.

79.Reddick WE, Wang S-C, Xiong X, Glass JO, Wu S, Kaste SC, Pratt CB, Meyer WH, Fletcher BD. Dynamic magnetic resonance imaging of regional contrast access as an additional prognostic factor in pediatric osteosarcoma. Cancer. 2001; 91:2230-2237.

80.Bonnerot V, Charpentier A, Frouin F, Kalifa C, Vanel D, Di Paola R. Factor analysis of dynamic magnetic resonance imaging in predicting the response of osteosarcoma to chemotherapy. Invest Radiol. 1992; 27:847-855.

81 .Baert A.L., Sartor K. Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging in oncology. Springer. 2005, ch. 6, p. 81-92.

82.Choi H. Response evaluation of gastrointestinal stromal tumors. The Oncologist. 2008, v. 13, suppl. 2, p. 4-7.

83.Stacchiotti S., Collini P., Messina A. et al. High-grade soft-tissue sarcomas: tumor response assessment - pilot study to assess the correlation between radiologic and pathologic response by using RECIST and Choi criteria. Radiology. 2009, v. 251, p. 447-456.

84.Hayes C., Padhani A.R., Leach M.O. et al. Assessing changes in tumor vascular function using dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging. NMR Biomed. 2002, v.15, p.154-163.

85.Delorme S., Knopp M.V. Non-invasive vascular imaging: assessing tumor vascularity. Eur Radiol. 1998, v. 8, p. 517-527.

86.Messina A., Passera K., Cardone G. et al. Preoperative chemo-radiation therapy in soft tissue sarcoma of the extremities: Correlation between morphologic and DCE MR patterns and pathological patterns to predict pathologic response ECR 2010, Poster No: C-2340.

87.Egmont-Petersen M, Hogendoorn PC, van der Geest RJ, Vrooman HA, van der Woude H, Janssen JP, Bloem JL, Reiber JH. Detection of areas with viable remnant tumour in postchemotherapy patients with Ewing's sarcoma by dynamic contrast-enhanced MRI using pharmacokinetic modeling. Magn Reson Imaging. 2000; 18:525-535.

88.Lang P, Vahlensieck M, Matthay KK, Johnston JO, Rosenau W, Gooding CA, Genant HK Monitoring neovascularity as an indicator to response to chemotherapy in osteogenic and Ewing sarcoma using magnetic resonance angiography. Med Pediatr Oncol. 1996 May;26(5):329-33.

89.Глазкова Т.Г. Оценка качества методов диагностики и прогноза в медицине. Вестник ОНЦ АМН России, 1994, №2, С. 3-11.

90.Salzer-Kuntschik М., Delling G., Beron G. et al. Morphological grades of regression in osteosarcoma after polychemotherapy - study COSS 80. J Cancer Res Clin Oncol, 1983, 106, No. 1, P. 21-24.