Современные подходы к хирургическому лечению больных раком желудка. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Постолов Михаил Петрович

• Постолов Михаил Петрович
• доктор наук
• 2024

Оглавление диссертации доктор наук Постолов Михаил Петрович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Персонализированный подход в лечении онкологических заболеваний

1.2. Генетическая и морфологическая неоднородность больных раком желудка

1.3. Особенности хирургического лечения пациентов раком желудка

1.4. Доказательные аспекты хирургического лечения рака желудка

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика клинических наблюдений

2.2 Методы исследования

2.2.1 Характеристика генетических методов исследования

2.2.2 Характеристика морфологических методов исследования

2.3 Доказательные аспекты и статистические методы обработки полученных результатов

ГЛАВА 3. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ, МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ДЛЯ ПЕРСОНИФИЦИРОВАННОГО ВЫБОРА МЕТОДА ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА (ПОИСКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

3.1 Популяционная неоднородность нерекомбинантных генетических маркеров в оценке результатов различных вариантов лимфодиссекции (вторичное научное исследование)

3.2 Генетический профиль пациентов с диффузным раком желудка, проживающих на территории Нижнего Поволжья

3.3 Обсуждение результатов поискового исследования

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ РЕЗЕКЦИОННЫХ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ ПРИ РАКЕ ЖЕЛУДКА У ПАЦИЕНТОВ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА

4.1 Непосредственные результаты резекционных органосохраняющих вмешательств при раке желудка у пациентов пожилого и старческого возраста

4.2 Прогностическая модель развития послеоперационных осложнений после хирургических вмешательств по поводу рака желудка у пациентов пожилого и старческого возраста

4.3 Отдаленные результаты резекционных органосохраняющих вмешательств при раке желудка у пациентов пожилого и старческого возраста

ГЛАВА 5. ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЖЕЛУДКА У ПАЦИЕНТОВ МОЛОДОГО И ЗРЕЛОГО ВОЗРАСТА

5.1 Непосредственные результаты хирургического лечения рака желудка у пациентов молодого и зрелого возраста

5.2 Многофакторный анализ осложнений хирургического лечения пациентов раком желудка молодого и зрелого возраста

ГЛАВА 6. ЛАПАРОСКОПИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ В ЛЕЧЕНИИ РАКА ЖЕЛУДКА

6.1 Технические особенности лапароскопических резекций желудка

6.2 Сравнительные результаты миниинвазивных и лапаротомных субтотальных дистальных резекций желудка

ГЛАВА 7. АНАЛИЗ ВЛИЯНИЯ АНЕСТЕЗИОЛОГИЧЕСКОЙ ТАКТИКИ НА БЛИЖАЙШИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЖЕЛУДКА

7.1 Влияние анестезиологической тактики на динамику лабораторных и физикальных показателей

7.2 Влияние выбора метода анестезии на частоту развития наиболее частых послеоперационных осложнений

7.3 Влияние анестезиологического выбора на длительность госпитализации и летальность

ГЛАВА 8. ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ МЕДИЦИНА В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЖЕЛУДКА

8.1 Систематический обзор доказательной базы

8.2 Мета-анализы интраоперационных различий лапароскопическах и лапаротомных субтотальных дистальных резекций желудка

8.3 Мета-анализы послеоперационных различий лапароскопических и лапаротомных субтотальных дистальных резекций желудка

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение А

Приложение Б

Приложение В

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современные подходы к хирургическому лечению больных раком желудка.»

ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Единственным радикальным методом лечения злокачественных новообразований желудка является хирургический. Несмотря на постоянное снижение заболеваемости, рак желудка (РЖ) остается ведущей нозологией в структуре онкологических заболеваний как во всем миру, так и в Российской Федерации, составив в 2021 году 5,6 % и 5,5 % соответственно [10,215]. Ежегодно в России выявляется более 20 тыс. пациентов с впервые установленным диагнозом рака желудка [10].

Современные тенденции в лечении онкологических заболеваний, появившиеся благодаря прогрессу в области химиотерапевтического лечения, в значительной степени изменили также и тактические подходы в хирургии рака желудка. Теперь, помимо основных характеристик опухолевого процесса, таких, как размеры и распространенность первичной опухоли, статус регионарных лимфатических узлов и наличие или отсутствие отдаленных метастазов, особое значение для клинициста имеют и морфогенетические характеристики опухоли.

Выбор методов лечения, наиболее подходящих для пациента с учетом молекулярно-генетических, клинических, лабораторно-инструментальных и анамнестических факторов, является персонализированным

(персонифицированным) подходом в медицине [7]. На настоящий момент, ПМ является лучшим способом для интегрирования новых биотехнологий в практическое здравоохранение, улучшающих восприятие патогенеза заболевания, и достижения лучших показателей лечения [216]. Персонализированный подход является континуумом, включающим в себя не только генетические факторы патогенеза в конкретном случае, но и клинические доказательные факторы индивидуализации лечения.

Во многих клиниках нашей страны и за рубежом значительно возросла доля миниинвазивных вмешательств (лапароскопических и минилапаротомных), используемых в хирургическом лечении рака желудка [1,9,11,25,29,134]. Однако,

до сих пор отсутствуют данные высокого уровня достоверности доказательств, основанные на работах отечественных и европейских авторов, демонстрирующие безопасность и эффективность малотравматичных методик операций при этом заболевании. К настоящему моменту опубликовано несколько систематических обзоров и мета-анализов, проведенных в азиатских странах, но возможность экстраполяции полученных исследователями результатов на общемировую популяцию населения остается дискутабельной [21,233,253].

Кроме того, к настоящему времени в свободном доступе опубликованы единичные исследования, направленные на сравнительное изучение особенностей течения рака желудка у пациентов молодого (менее 45 лет) и старшего возраста [2]. Остаются неизученными особенности прогрессирования заболевания у каждой из описанных возрастных групп, а также не определен оптимальный метод обезболивания в периоперационном периоде [153,208].

Исходя из вышеизложенного, представляется целесообразным продолжить дальнейшие исследования в рамках решения проблемы, связанной с персонализированным подходом в хирургическом лечении рака желудка.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение результатов хирургического лечения рака желудка с использованием миниинвазивных технологий в рамках персонализированного подхода.

ЗАДАЧИ

1. По результатам поискового исследования, основанного на экзомном секвенировании и определении нерекомбинантных генетических маркеров, изучить генетический профиль пациентов с диагнозом диффузный рак желудка на территории Нижнего Поволжья для определения хирургической тактики лечения.

2. Изучить непосредственные результаты хирургического лечения пациентов раком желудка пожилого и старческого возраста в зависимости от объема операции.

3. Разработать прогностическую модель развития послеоперационных осложнений на основании сравнительного анализа непосредственных результатов резекционных органосохраняющих вмешательств и гастрэктомий при раке желудка у пациентов пожилого и старческого возраста.

4. Изучить отдаленные онкологические результаты (общая и безрецидивная пятилетняя выживаемость) пациентов старших возрастных групп, после органосохраняющих и «органоуносящих» операций.

5. Определить оптимальную хирургическую тактику лечения рака желудка и выявить факторы риска развития послеоперационных осложнений у пациентов молодого и среднего возраста (до 59 лет).

6. Провести сравнительный анализ непосредственных результатов лапароскопической и лапаротомной субтотальной дистальной резекции желудка.

7. Определить приоритетную анестезиологическую тактику, направленную на улучшение ближайших результатов хирургического лечения рака желудка.

8. Провести мета-анализ и последовательный экспертный анализ результатов лапароскопических и лапаротомных субтотальных дистальных резекций желудка по данным исследований Российских и Европейских авторов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые на основании современных методик генетических исследований (экзомного секвенирования с герминативной и соматической панелями и определения гаплогрупп пациентов) проведено поисковое исследование популяционной неоднородности пациентов раком желудка на территории Нижнего Поволжья.

Впервые в ходе одноцентрового нерандомизированного исследования проведен сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения пациентов с верифицированным раком желудка в различных возрастных группах и разработаны прогностические модели развития послеоперационных осложнений.

Впервые проведен сравнительный анализ непосредственных результатов лапароскопических и лапаротомных субтотальных дистальных резекций желудка при раке антрального отдела.

Впервые проведен анализ непосредственных результатов различных видов обезболивания, что позволило определить оптимальный с позиции безопасности пациента вариант анестезиологического обеспечения хирургических вмешательств по поводу рака желудка.

Впервые проведены мета-анализ и последовательный экспертный анализ результатов лапароскопической и лапаротомной резекции желудка по материалам российских и европейских исследований.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Благодаря персонализированному подходу улучшены непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения пациентов раком желудка.

В широкой клинической практике апробированы новые подходы к хирургической тактике лечения диффузного рака желудка с учетом генетического профиля пациентов в популяции Нижнего Поволжья.

Определен оптимальный с позиции безопасности пациента вариант анестезиологического обеспечения органосохраняющих и «органоуносящих» хирургических вмешательств на желудке.

Разработана и внедрена в клиническую практику оригинальная методика выполнения лапароскопической субтотальной дистальной резекции желудка.

Уточнены показания к выполнению резекционных органосохраняющих вмешательств при раке желудка у пациентов в возрасте старше 60 лет. Разработан

и внедрен в клиническую практику оригинальный способ формирования эзофагогастроанастомоза.

Получены данные высокого уровня достоверности доказательств по сравнительной эффективности лапароскопической и лапаротомной субтотальной резекции желудка.

Полученные в ходе выполнения исследования данные, после внедрения в клиническую практику привели к снижению количества осложнений и уровня летальности при лечении пациентов раком желудка.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В диссертационной работе использованы статистические методы, аналитический и библиографический анализ, наблюдение за пациентами во время лечения и в отдаленном послеоперационном периоде, методы разработки и валидизации однофакторных и многофакторных прогностических моделей с использованием бинарной логистической регрессии, методы проведения систематического обзора и мета-анализа, а также последовательного экспертного ТБЛ анализа.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Концепция персонализированного подхода позволяет улучшить результаты хирургического лечения пациентов раком желудка.

2. У пациентов, проживающих на территории Нижнего Поволжья, отсутствуют общеизвестные мутации, играющие роль в развитии наследственного диффузного рака желудка, что позволяет более широко использовать резекционные вмешательства.

3. С учетом популяционного разнообразия пациентов раком желудка в мировых доказательных исследованиях нельзя однозначно прогнозировать оптимальный вариант лимфодиссекции в РФ.

4. Гастрэктомия и выполнение мультивисцеральной резекции являются значимыми лечение-зависимыми факторами негативного прогноза у пациентов пожилого и старческого возраста.

5. Заболевание-зависимыми негативными факторами прогноза у пациентов раком желудка пожилого и старческого возраста являются III стадия заболевания, а также индекс коморбидности более 8 баллов по шкале Charlson-Deyo.

6. Сочетанная анестезия без ингаляционных анестетиков (с пропофолом) является методом выбора в ходе оперативных вмешательствах на желудке.

7. Мета-анализ отечественных и европейских исследований, изучающих результаты лапароскопических и лапаротомных субтотальных дистальных резекций желудка, не выявил различий по объему лимфодиссекции, количеству осложнений и послеоперационной летальности. При этом, лапароскопические операции сопровождаются ускоренной реабилитацией пациентов.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА В ПРОВЕДЕННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Автором разработана и внедрена в клиническую практику оригинальная методика выполнения лапароскопической субтотальной дистальной резекции желудка и эзофагогастроанастомоза.

Автором самостоятельно, на основе проведённого исследования, разработаны и внедрены модели прогнозирования осложнений и летальности пациентов раком желудка различных возрастных групп.

Анализ литературных источников, выполненный лично соискателем, позволил автору определить цель, задачи и дизайн исследования. Автором самостоятельно проведён сбор и анализ первичного материала, а также

статистическая обработка данных с использованием современных пакетов компьютерных программ.

Оформление научных статей проведено лично автором. Автором также выполнена значительная часть оперативных вмешательств по поводу рака желудка.

Автором проведен анализ мета-данных и последовательный экспертный анализ.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ РЕЗУЛЬТАТОВ

Достоверность полученных в исследовании результатов обеспечена достаточным количеством пациентов (п=477), наличием нескольких сравниваемых групп, мультидисциплинарным подходом с привлечением к лечению пациентов врачей нескольких специальностей, использованием современных подходов к сбору и анализу информации. Применение методов статистической обработки соответствует рекомендациям по определению типа и распределения данных, описательной статистике, выбору критерия для проверки гипотез, сравнению количественных и номинальных показателей, одно- и многофакторному регрессионному анализу в медицине, рекомендациям по проведению систематического обзора и мета-анализа, а также последовательного экспертного TSA анализа.

Основные положения диссертационного исследования доложены и широко обсуждены на научных мероприятиях регионального, общероссийского и международного уровня.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ДИССЕРТАЦИИ

Предложенные методы хирургического лечения рака желудка используются в лечебной работе Волгоградского областного клинического онкологического диспансера, Волгоградской областной клинической больницы №1.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты исследований и основные положения диссертации доложены на VI Международной научно-практической конференции прикаспийских государств «Актуальные вопросы современной медицины» (г. Астрахань, 7-8 октября 2021 г.), VII Съезде хирургов Юга России (г. Пятигорск, 21-22 октября 2021 г.), Межрегиональной научно-практической конференции «Острые хирургические заболевания и осложнения. Актуальные вопросы хирургической помощи» (г. Саратов, 28 марта - 11 апреля 2022 г.), 80-й Международной научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г. Волгоград, 27-29 апреля 2022 г.), XIV Съезде хирургов России в Москве (2022), на форуме онкологов ЮФО и СКФО в Ростове-на-Дону (2022), на Межрегиональной междисциплинарной научно-практической конференции «Инновации ради жизни» в Волгограде (2020-2022), она заседаниях и конференциях Волгоградского областного научного общества хирургов (2018- 2022).

Предварительная экспертиза диссертации состоялась 19 мая 2023 г. на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры общей хирургии, кафедры факультетской хирургии, кафедры хирургических болезней №1 Института НМФО, кафедры анестезиологии и реаниматологии, трансфузиологии и скорой медицинской помощи Института НМФО, кафедры онкологии ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедры торакальной хирургии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации и коллективов сотрудников хирургических отделений ГБУЗ «Волгоградская областная клиническая больница №1», ГУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи №7» и ГБУЗ «ВОКОД».

СООТВЕТСТВИЕ ДИССЕРТАЦИИ ПАСПОРТУ НАУЧНОЙ

СПЕЦИАЛЬНОСТИ

Диссертационная работа соответствует формулам специальностей 3.1.9. -«Хирургия» и 3.1.6. - «Онкология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно направлениям 2, 3, 4, 6 паспорта научной специальности 3.1.9. «Хирургия»:

2. Разработка и усовершенствование методов диагностики и предупреждения хирургических заболеваний.

3. Обобщение интернационального опыта в отдельных странах, разных хирургических школ и отдельных хирургов.

4. Экспериментальная и клиническая разработка методов лечения хирургических болезней и их внедрение в клиническую практику.

6. Экспериментальная и клиническая разработка и внедрение современных высоко технологичных методов хирургического лечения, в том числе эндоскопических и роботических.

Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно направлениям 2, 4, 10 паспорта научной специальности 3.1.6. «Онкология»:

2. Исследования на молекулярном, клеточном и органном уровнях этиологии и патогенеза злокачественных опухолеи, основанные на современных достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии, биофизики и др.).

4. Дальнеишее развитие оперативных приемов с использованием всех достижении" анестезиологии, реаниматологии и хирургии, направленных на лечение онкологических заболевании".

10. Оценка эффективности противоопухолевого лечения на основе анализа отдаленных результатов.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 25 печатных работ, перечень которых приводится в библиографическом указателе.

ПАТЕНТЫ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ лечения больных кардиоэзофагеальным раком. Патент на изобретение 2747419 С1, 04.05.2021. Заявка №2019145580 от 30.12.2019; (соавт. Панин С.И., Толстопятов С.Е.).

2. Способ выполнения лапароскопической субтотальной дистальной резекции желудка. Патент на изобретение 2763256 28.12.2021. Заявка №2021109663 от 07.04.2021; (соавт. Коваленко Н.В., Жаворонкова В.В., Панин С.И.).

СВЯЗЬ С ПЛАНОМ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации «Современные подходы к диагностике и лечению хирургических заболеваний органов брюшной полости, забрюшинного пространства и магистральных сосудов», регистрационный номер НИОКТР АААА-А20-120092290008-5 от 01.09.2020.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа оформлена с учётом рекомендаций ГОСТ 7.0.11 -2011., изложена на 259 страницах машинописного текста, состоит из введения, 8 глав, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 263 источника, из них 29 - на русском и 234 - на иностранных языках. Иллюстративный материал представлен 58 таблицами и 53 рисунками.

15

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Персонализированный подход в практическом здравоохранении

Персонализированная медицина — новая парадигма в здравоохранении, основанная на понимании значимости индивидуального подхода в лечении и базирующаяся на знаниях о геномных предикторах и постгеномных маркерах различных заболеваний. Дополняющая концепцию доказательной медицины, ПМ открывает перед врачами и исследователями новые возможности более эффективного лечения пациентов [14].

В РФ концепцию ПМ впервые предложил внедрить академик РАН И.И. Дедов. В 2012 году в журнале «Вестник РАМН» была опубликована программная статья, посвященная важности и самое главное потенциальной практической пользе персонализированной медицины [7]. Другим отечественным приверженцем настоящей концепции является выдающийся специалист в области фармакогеномики, академик Д.А. Сычев, актуализировавший постулаты о путях реализации реальной персонализизации лечебного процесса, разработке и внедрению технологий персонализированной медицины. По мнению автора, ««персонализированная медицина — это новая доктрина современного здравоохранения, в основе которой лежит использование новых методов молекулярного анализа (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика, микробиомика) для улучшения оценки предрасположенности (прогнозирование) к болезням и управления ими». «Сутью внедрения методологии персонализированном медицины в клиническую практику», пишет Д. А. Сычев, «является подход к оказанию медицинском помощи на основе индивидуальных характеристик пациентов, для чего они должны быть распределены в подгруппы в зависимости от предрасположенности к болезням и ответа на то или иное вмешательство, которое должно быть применено у тех, кому оно действительно поидет на пользу, для кого будет безопасно и приведет к экономии затрат» [216].

Персонализированный подход к лечению определяется не только геномными исследованиями, не менее важным является формирование библиотеки клинических наблюдений, позволяющей интегрировать лабораторные молекулярно-генетические исследования и реальную медицинскую практику.

Переход к персонализированному здравоохранению объявлен одним из приоритетов стратегического развития РФ на период до 2030 года «Стратегией научно-технологического развития РФ», которая утверждена Указом Президента Российской Федерации №642 от 1 декабря 2016 года.

Последние достижения в области биотехнологии" и геномики стимулировали дальнейшие исследования биостатистических и биоинформационных методологии" для разработки и валидации новых геномных биомаркеров или диагностических тестов, которые полезны для выбора правильного лечения для конкретных пациентов и отвечающих на вопросы: кому и в каких условиях данное лечение поможет, а какой группе пациентов не поможет или будет даже вредным. В этом и проявляется реализация концепции персонализированной медицины. Именно наука о биомаркерах является основополагающей во внедрении технологии" персонализированной медицины и в ближаишее время привнесет немало инновации" в здравоохранение.

Стремительная пенетрация комплексного геномного тестирования наиболее очевидна в онкологии. В настоящее время молекулярное тестирование является стандартом в лечении большинства злокачественных опухолей.

Вместе с тем, персонализированный подход в хирургическом лечении рака желудка подразумевает изучение и анализ анестезиологического пособия, применяемого в ходе оперативного вмешательства. Исследователями получены данные, демонстрирующие непосредственное влияние метода анестезиологического обеспечения на частоту развития послеоперационных осложнений [44,85,122,153,163,200,206,208].

С точки зрения персонализированного подхода изучение проблемы лечения рака желудка целесообразно начать с разбора генетических подоснов заболевания, а именно, генетической и морфологической неоднородности пациентов,

страдающих раком желудка, обуславливающих гетерогенность этой группы больных, а также прогноза и течения заболевания.

1.2 Генетическая и морфологическая неоднородность больных раком

желудка

К настоящему моменту существует несколько морфологических классификаций рака желудка, однако, их клиническое применение весьма ограничено, что обусловливает необходимость разработки и внедрения классификаций, упрощающих выбор метода лечения пациента для клинициста.

Подавляющее большинство злокачественных опухолей желудка представлены аденокарциномами, которые, в свою очередь, в соответствие с классификацией Lauren, подразделяются на аденокарциномы кишечного и диффузного типов роста [132]. Альтернативная классификация, предложенная Всемирной организацией здравоохранения в 2010 году и пересмотренная в 2019 году, разделяет РЖ на папиллярный, тубулярный, муцинозный (коллоидный) и дискогезивную карциному, которая включает перстневидноклеточный РЖ и дискогезивную карциному без дополнительного уточнения [243].

В настоящее время считается, что большинство спорадических случаев рака желудка вызваны хроническим воспалением слизистой оболочки желудка [243]. Чаще всего, хроническое воспаление вызывается и поддерживается инфекционными агентами, такими, как бактерия Helicobacter pylori [227] и вирус Эпштейна-Барра (EBV) [40]. Распределение гистологических подтипов рака желудка и частоты встречаемости H. pylori и EBV-ассоциированных карцином широко варьируют в зависимости от географического расположения исследуемой популяции [40]. Так, распространенность EBV-ассоциированного рака желудка составляет от 1,3 % в Папуа-Новой Гвинее до 16 % в США [165,203].

Особым видом карциномы желудка является наследственный диффузный РЖ (НДРЖ). НДРЖ встречается у 1-3 % пациентов с РЖ [13,231]. Гистологически

это заболевание представлено перстневидноклеточной формой дискогезивной карциномы или низкодифференцированной аденокарциномой диффузного типа роста [5].

В развитии синдрома НДРЖ ключевую роль приписывают генетическим мутациям. В хромосоме 16q22.1 расположен ген-супрессор CDH1, который кодирует гликопротеин E-cadherin. Это молекула, состоящая из 3 доменов: цитоплазматического, трансмембранного и экстрацеллюлярного. При мутации CDH1 экстрацеллюлярный домен E-cadherin теряет возможность формировать межклеточные связи [5,28]. В 1998 году в 3 семьях Маори из Новой Зеландии P. Guilford была продемонстрирована высокая частота мутаций CDH1 и её связь с ДРЖ во многих поколениях [28]. В дальнейшем было установлено, что гетерозиготная герминативная мутация CDH1 увеличивает риск заболеть в течение жизни НДРЖ, а у женщин еще и ДРМЖ [231].

Мутация CDH1 обнаружена у всех национальностей, чаще всего встречается среди народов, проживающих на территории Новой Зеландии и Канады. По оценке Hakkaart C. и соавт. [92], 13 % пациентов с ДРЖ популяции Маори Новой Зеландии имеют патогенные варианты мутации CDH1.

На сегодняшний день в вопросе о популяционной и этнической специфичности мутации CDH1 нет четкой определенности.

В РФ нам удалось найти отдельные публикации клинических случаев или серии наблюдений пациентов с НДРЖ и членов их семей. Статистическая мощность этих исследований не позволяет пока сделать вывод о распространённости CDH1 мутации среди пациентов с раком желудка на территории РФ [198].

CDH1 - опухолевый супрессор. Потенциальными механизмами, необходимыми для фенотипического проявления мутации являются: миссенс, делеции и эпигенетические нарушения (гиперметилирование промотора) [5]. Кроме того, существуют более редкие типы мутаций: нонсенс, ошибки сплайсинга и большие делеции экзомов [90,198].

Описано более 100 мутаций гена CDH1 в хромосоме 16q22.1 [13,26,65]. Одним из основных направлений исследований является поиск и выявление функционально значимых мутации, способных инициировать развитие болезни. Так, Цуканов и соавт. [26], изучив девять пациентов с синдромом НДРЖ, выявили редкие варианты с.2253С> Т и c.1005delA, продемонстрировав тем самым повышенный риск развития заболевания именно при этих мутациях.

На сегодняшний день остается неясным, в какой степени характер течения НДРЖ и прогноз заболевания определяются типом генетических нарушений.

По данным различных авторов частота встречаемости мутации CDH1 в семьях, соответствующих критериям НДРЖ варьирует и составляет от 10,8 % до 19 % [65,91,166,198], а в общей популяции населения не превышает 1 % [5,43].

Из-за отсутствия сильной корреляции развития синдрома НДРЖ с мутацией CDH1 поиск иных генов, которые могут быть вовлечены в канцерогенез при НДРЖ был продолжен. Новой герминативной мутацией, связанной с повышенным риском заболевания НДРЖ, стала CTNNA1, впервые описанная в 2013 году [48,199].

В дальнейшем исследования, основанные на полном экзомном секвенировании, выявили другие гены, так или иначе связанные с риском развития НДРЖ: RAD51C, PALB2, BRCA2, ATM, MAP3K6 [65,93,152,193,199,202]. Авторы делают вывод о целесообразности использования расширенных генных панелей с целью поиска новых мутаций, повышающих предрасположенность к развитию РЖ.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Постолов Михаил Петрович, 2024 год

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

1. Постолов М.П. Прободная язва желудка и двенадцатиперстной кишки / Бебуришвили А.Г., Панин С.И., Бурчуладзе Н.Ш., Пузикова А.В.// Учебное пособие. Волгоград. - 2022. - 2-е издание, исправленное и дополненное.

2. Постолов М.П. Факторы выживаемости пациентов с диффузным раком желудка после радикальных операций / Суворов В.А., Коваленко Н.В., Иванов А.И., Толстопятов С.Е., Джафаров Д.Д., Павловская П.М.// Вопросы онкологии. - 2022. - Т. 68. - № s3. - С. 56-57. [Scopus].

3. Постолов М.П. Непосредственные и отдаленные результаты мультивисцеральных резекций при раке желудка / Коваленко Н.В., Жаворонкова

B.В., Суворов В.А., Иванов А.И., Толстопятов С.Е., Джафаров Д.Д., Горелов О.О.// Вопросы онкологии. - 2022. - Т. 68. - № S3. -С. 52-53. [Scopus].

4. Постолов М.П. Синдром наследственного диффузного рака желудка: медико-генетическое консультирование, стратегия ведения членов семей, профилактическая гастрэктомия, наблюдение носителей мутаций CDH1 и CTNNA1 / Коваленко Н.В., Жаворонкова В.В., Суворов В.А.// Сибирский онкологический журнал. - 2022. - Т. 21. - № 3. - С. 126-134. [Scopus].

5. Постолов М.П. Рак желудка у пациентов моложе 50 лет: анализ выживаемости / Коваленко Н.В., Жаворонкова В.В., Иванов А.И., Толстопятов

C.Е., Джафаров Д.Д., Павловская П.М., Суворов В.А.// Сибирский онкологический журнал. - 2022. - Т. 21. - № 2. - С. 24-37. [Scopus].

6. Постолов М.П. Прободная язва у пациентов с онкологическими заболеваниями: прогнозирование послеоперационных осложнений и летального исхода / Панин С.И., Суворов В.А., Коваленко Н.В., Быков А.В., Линченко А.М., Косивцов О.А., Михин ЕС.// Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2022. -№ 7. - С. 12-18. [Scopus].

7. Постолов М.П. Отдалённые результаты и качество жизни пациентов после лапароскопически ассистированного ушивания прободной язвы из минидоступа / Бебуришвили А.Г., Панин С.И., Михин И.В., Суворов В.А., Михин ЕС.// Эндоскопическая хирургия. - 2022. - Т. 28. - № 4. - С. 12-18. [Scopus].

8. Постолов М.П. Сравнительная характеристика лапароскопической и лапаротомной дистальной резекции желудка при раке его антрального отдела / Коваленко Н.В., Жаворонкова В.В., Иванов А.И., Панин С.И., Суворов В.А.// Эндоскопическая хирургия. - 2022. - Т.28. - №1. - С. 5-10. [Scopus].

9. Постолов М.П. Прогностическая значимость коморбидности при оценке продолжительности стационарного лечения у больных с прободной язвой / Коваленко Н.В., Михин Е.С., Пешкурова И.А., Панин С.И., Суворов В.А. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2022. - Т.19. -№2. - С. 77-84.

10. Постолов М.П. Прогностическая роль коморбидного статуса при оценке результатов хирургического лечения пациентов с прободной язвой / Коваленко Н.В., Быков А.В., Бубликов А.Е., Панин С.И., Суворов В.А., Линченко А.А., Михин ЕС.// Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2022. - Т.181. - №3. -С. 20-27. [Scopus].

11. Постолов М.П. Диагностика и хирургическое лечение рака желудка учебное пособие для студентов, врачей, курсантов по специальности «Онкология» и «Хирургия» / Иванов А.И., Коваленко Н.В., Жаворонкова В.В., Ненарокомов А.Ю., Чухнин А.Г., Толстопятов С.Е., Веденин Ю.И.// Волгоград, 2021.

12. Постолов М.П. Результаты лапароскопических и лапаротомных субтотальных дистальных резекций при раке желудка. Мета-анализ Российских и Европейских исследований / Панин С.И., Бебуришвили А.Г., Федоров А.В., Быков А.В., Коваленко Н.В., Жаворонкова В.В.// Вопросы онкологии. - 2021. - Т. 67. -№ 2. - С. 181-189. [Scopus].

13. Постолов М.П. Опыт выполнения лапароскопической субтотальной дистальной резекции в лечении больных раком антрального отдела желудка / Коваленко Н.В., Жаворонкова В.В., Панин С.И., Толстопятов С.Е., Иванов А.И.// Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2021. - № 6. - С. 19-23. [Scopus].

14. Постолов М.П. Хирургическое лечение злокачественной опухоли желудка у пациента с хронической болезнью почек на программном гемодиализе /Коваленко Н.В., Иванов А.И., Галеев Ш.Р., Жаворонкова В.В., Николаев А.Ю.,

Суворов В.А., Климченко А.А. // Креативная хирургия и онкология. - 2021. - Т. 11. - № 4. - С. 337-342.

15. Постолов М.П. Прогнозирование рисков осложнений хирургического лечения рака желудка у пациентов молодого возраста / Коваленко Н.В., Жаворонкова В.В., Иванов А.И., Толстопятов С.Е., Джафаров Д.Д., Павловская П.М., Суворов В.А.// Злокачественные опухоли. - 2021. - Т. 11. - № 3S1. - С. 4647.

16. Постолов М.П. Особенности перфоративной гастродуоденальной язвы у онкологических пациентов / Панин С.И., Коваленко Н.В., Суворов В.А.// Прикаспийский вестник медицины и фармации. - 2021. - Т. 2. - № 3. - С. 44-50.

17. Постолов М.П. Влияние заболеваемости язвенным гастродуоденальным кровотечением на эффективность лечения. Статистическое наблюдение. / Сажин В.П., Бебуришвили А.Г., Панин С.И., Сажин И.В.// Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2021. № 1. С. 27-33. [Scopus].

18. Постолов М.П. Влияние матриксных металлопротеиназ на возникновение и развитие рака желудка / Павловская П.М., Бирюков М.В.// Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины. Материалы 78-й международной научно-практической конференции молодых ученых и студентов. - 2020. - С. 323-234.

19. Постолов М.П. Молекулярные генетические маркеры в оценке результатов различных вариантов лимфодиссекции при раке желудка. Поисковое исследование / Панин С.И., Бебуришвили А.Г., Коваленко Н.В., Замараев В.С., Суворов В.А., Толстопятов С.Е., Иванов А.И.// Вопросы онкологии. - 2020. - Т. 66. - № 3. - С. 223-227. [Scopus].

20. Постолов М.П. Субтотальная дистальная резекция и гастрэктомия в лечении больных раком желудка. Критический обзор мета-анализов / Панин С.И., Коваленко Н.В., Бебуришвили А.Г., Толстопятов С.Е. // Хирург. - 2020. - № 1-2. -С. 26-35.

21. Постолов М.П. Сравнительная оценка субтотальной дистальной резекции и гастрэктомии в хирургическом лечении больных раком желудка / Панин

С.И., Коваленко Н.В., Бебуришвили А.Г., Федоров А.В., Быков А.В. // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2020. - № 11. - С. 93-100. [Scopus].

22. Постолов М.П. Общая методология проведения и интерпретации результатов мета-анализа в хирургии / Бебуришвили А.Г., Федоров А.В., Панин СИ.// Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2019. - № 12. - С. 60-65. [Scopus].

23. Постолов М.П. Видеоэндоскопическое лечение злокачественных новообразований пищевода и желудка. Ошибки и осложнения на этапе освоения методики / Коваленко Н.В., Толстопятов С.Е., Панин С.И.// Исследования и практика в медицине. - 2019. - Т. 6. - № S. - С. 224.

24. Постолов М.П. Операция ушивания перфоративной язвы двенадцатиперстной кишки у больных группы риска / Бебуришвили А.Г., Панин СИ., Михайлов Д.В.// Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2018. - № 11. - С. 39-43. [Scopus].

25. Постолов М.П. Возможности консервативного лечения прободной язвы / Бебуришвили А.Г., Панин С.И., Михайлов Д.В.// Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2016. - № 5. - С. 69-73. [Scopus].

ПАТЕНТЫ НА ИЗОБРЕТЕНИЕ

1. Способ лечения больных кардиоэзофагеальным раком. Патент на изобретение 2747419 С1, 04.05.2021. Заявка №2019145580 от 30.12.2019.

2. Способ выполнения лапароскопической субтотальной дистальной резекции желудка. Патент на изобретение 2763256 28.12.2021. Заявка №2021109663 от 07.04.2021.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение А.

Согласие на безвозмездную передачу биологического материала и обработку персональных данных, в том числе составляющих врачебную тайну

фамилия, имя, отчество субъекта персональных данных

фамилия, имя, отчество законного представителя субъекта (при его наличии)

адрес субъекта персональных данных (его представителя)

тип и номер основного документа, удостоверяющего личность субьекта персональных данных

или его представителя, дата выдачи, кем выдан

реквизиты доверенности или иного документа, подтверждающего полномочия представителя

субъекта персональных данных (при наличии)

телефон, е-таИ субъекта персональных данных или законного представителя субъекта

даю письменное согласие на обработку своих персональных данных свободно, своей волей и в своем интересе ГБУЗ Волгоградскому Областнмому клиническому онкологическому диспансеру, ОГРН 1023402977575, ИНН 3443901345, (далее - Оператор), адрес: 400138, г. Волгоград, ул. Землячки, дом 78. (номер регистрации в реестре операторов персональных данных 09-0060843 на основании приказа №319 от 04.08.2009 г), а также - принимаю решение о безвозмездной, безвозвратной передаче Оператору и лицам, обрабатывающим данные по договору с оператором, следующих видов биологических материалов: гистологический блок, цитологическое стекло, плазма крови, цельная кровь (далее - биологический материал), для оказания мне услуги «молекулярно-генетическое исследование»-далее МГИ с целью повышения эффективности противоопухолевого лечения и проведения научных исследований для реализации программы «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в Российской Федерации с целью повышения эффективности противоопухолевого лечения» (в общественно и социально-полезных целях).

Цель обработки персональных данных Субъекта. В соответствии с положениями федерального закона от 27.06.2006 г. № 152-ФЗ «О персональных данных» и федерального закона от 21.11.2011, № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации») -формирование, сбор, защита, анализ предоставленного биологического материала, статистическая обработка, оценка и синтез данных в базе данных (регистре) лиц с предполагаемым или подтвержденным онкологическим заболеванием с целью изучения и выявления всех значимых аспектов заболевания, результатов лекарственной или иной терапии, статистической или иной оценкой подходов, используемых врачами в повседневной клинической практике в диагностике и лечении заболевания с целью поиска возможностей для улучшения диагностики.

Персональные данные, на обработку которых Оператор получает согласие. Фамилия, имя, отчество; дата рождения; пол; данные документа, удостоверяющего личность пациента; адрес проживания и регистрации; контактный телефон; адрес электронной почты; реквизиты полиса ОМС (ДМС); страховой номер индивидуального лицевого счета в Пенсионном фонде России (СНИЛС); данные анамнеза (истории) моего заболевания и заболеваний моих родственников; данные о состоянии моего здоровья, заболеваниях; результаты лабораторных и

инструментальных методов обследования (анализов); сведения о результатах диагностики биоматериалов; данные о методах лечения, результатах и переносимости лечения; любые сведения, содержащиеся в документах, передаваемых Субъектом Оператору; сведения о гражданстве; биометрические персональные данные.

Действия с персональными данными. Обработка персональных данных включает сбор, систематизацию, классифицирование, накопление, хранение, уточнение, обновление, изменение, использование, обезличивание, блокирование, уничтожение. Оператор вправе обрабатывать мои персональные данные, посредством внесения их в электронную базу данных, включение в списки (реестры) и отчетные формы, предусмотренные нормативно-правовыми актами, регламентирующими предоставление отчетных данных (документов) по ОМС (ДМС). Оператор имеет право на обмен (прием и передачу) данных Субъекта государственным органам, учреждениям Здравоохранения Российской Федерации и организациям, включая страховые медицинские организации, при условии обеспечения ими мер безопасности, указанных в нормативно-правовых актах, регулирующих вопросы безопасной обработки Персональных данных. Оператор имеет право на передачу деперсонифицированных (обезличенных) данных третьим лицам (благотворительные, некоммерческие организации, медицинские, фармацевтические, пациентские и диагностические организации), с которыми Оператор заключил соответствующие договоры, с правом указанными в настоящем пункте третьими лицами совершать в отношении предоставленных им данных действия, направленные на оказание Субъекту консультативной, диагностической и лечебной помощи при условии соблюдения этими лицами мер безопасности, указанных в нормативно-правовых актах, регулирующие вопросы безопасной обработки Персональных данных. При обработке Персональных данных оператор предпринимает необходимые организационные и технические меры для защиты Персональных данных от неправомерного или случайного доступа к ним, уничтожения, изменения, блокирования, копирования, распространения Персональных данных, а также от иных неправомочных действий. Передача персональных данных Субъекта государственным органам и организациям возможна с правом совершения в отношении Персональных данных действий, указанных в этом пункте при условии обеспечения ими мер безопасности, указанных в нормативно-правовых актах, регулирующих вопросы безопасной обработки Персональных данных.

Способы обработки Персональных данных. Оператор обеспечивает все необходимые меры для защиты Персональных данных от неправомерного или случайного доступа к ним, уничтожения, изменения, блокирования, копирования, распространения Персональных данных, а также от иных неправомерных действий. Оператор использует способы обработки Персональных данных, обеспечивающие конфиденциальность данных, соблюдает установленные требования к обеспечению безопасности Персональных данных, выполняет требования к носителям биометрических персональных данных и технологиям хранения таких данных в/вне информационных систем Персональных данных в соответствии с действующим законодательством. Я уведомлен(а) о том, что Оператор вправе обрабатывать мои персональные данные (данные представляемого) посредством внесения их в электронную базу данных, включения в списки (реестры) и отчетные формы, предусмотренные документами, регламентирующими предоставление отчетных данных (документов) по ОМС (договором ДМС). Сроки действия согласия и способы его отзыва. Настоящее согласие на обработку Персональных данных действует бессрочно.

Я оставляю за собой право отозвать свое согласие посредством направления Оператору письменного уведомления не менее, чем за 60 (шестьдесят) календарных дней до предполагаемой даты отзыва настоящего согласия. Отзыв не будет иметь обратной силы в отношении Персональных данных, прошедших обработку до вступления в силу такого отзыва. Перечень действий с биологическим материалом, переданным для вышеуказанных и научных целей: Бесплатное проведение всех необходимых лабораторных анализов. Я уведомлен(а) и согласен(а), что при проведении МГИ весь объем биологического материала может быть использован и возврату не подлежит, в противном случае -возврат биологического материала

будет осуществлен, после проведения МГИ в рамках ОМС, в отделение патоморфологии ЛПУ, которое направило пациента на МГИ.

Я уведомлен(а) и согласен(а), что анализ предоставленного биологического материала, статистическая обработка, оценка, формирование данных о Пациенте с предполагаемым или подтвержденным онкологическим заболеванием (далее также - диагноз, заболевание) могут быть переданы в государственные органы и учреждения Здравоохранения РФ и субъектов РФ для возможного последующего формирования государственных программ в области здравоохранения и для ведения регистров пациентов, а также передача сведений о Пациенте в пациентские организации для целей помощи и содействия Пациенту.

Подтверждаю, что ознакомлен(а) с положениями Федерального закона от 27.07.2006 №152 -ФЗ «О персональных данных», права и обязанности в области защиты персональных данных мне разъяснены.

Настоящее Согласие подписано в 2-х экземплярах, один экземпляр передается Оператору. Ответственным за оформление настоящего согласия является ЛПУ, в котором Пациент наблюдается.

Подпись Субъекта Персональных данных (законного представителя): «_»_20 г. подпись_ФИО_

Приложение Б.

Приложение В.

ртеотйеЕА® фвдшрлщшш

ш

Й

ж

т ж

НА ИЗОБРЕТЕНИЕ

№ 2763256

Способ выполнения лапароскопической субтотальной дистальной резекции желудка

Патентообладатель: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет " Министерства здравоохранения Российской Федерации ФГБОУ ВО ВолгГМУМЗ РФ (Яи)

Авторы: Постолов Михаил Петрович (Яи), Коваленко Надежда Витальевна (Яи), Жаворонкова Виктория Викторовна (Яи), Панин Станислав Игоревич (Яи)

Заявка № 2021109663

Приоритет изобретения 07 апреля 2021 г. Дата государственной регистрации в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 28 декабря 2021 г. Срок действия исключительного права на изобретение истекает 07 апреля 2041 г.

Руководитель Федеральной службы по интеллектуальной собственности

Сертификат Ох02А5СГВСООВ1АСР59Л40А2Р08092Е9А118 Владелеи Ивлиеа Григорий Петрович

Действителен с ».01*021 по 15.01.2035

Г.П. Ивлиев

Ж

ш

ж ж а ш

ж

ш ж

ж ж

ж ш ж ж ж

ж