Молекулярно-генетическая диагностика изменений слизистой культи желудка у больных, оперированных по поводу рака тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат наук Чекунова, Наталия Валерьевна

• Чекунова, Наталия Валерьевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Чекунова, Наталия Валерьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений _ 5

Введение _ 7

Глава 1. Резекция желудка в хирургическом лечении рака и роль молекулярно-

генетического исследования в прогнозе развития рецидива рака желудка _ 15

1.1 Субтотальная дистальная резекция желудка при раке _ 15

1.2. Субтотальная проксимальная резекция при раке _ 23

1.3.Рецидив рака желудка _ 25

1.3.1. Рецидив рака желудка по линии резекции _ 28

1.3.2. Рецидив вне линии резекции _ 29

1.3.3. Дисплазия - как предпосылка для развития рецидива опухоли_ 30

1.3.4. Экзогастральные рецидивы опухоли _ 31

1.3.5. Факторы риска развития рецидивов _32

1.4. Хирургическое лечение рецидивов рака желудка и его результаты _ 34

1.4.1. Хирургическое лечение рецидивов рака желудка после дистальной резекции _ 34

1.4.2. Хирургическое лечение рецидивов рака желудка после проксимальной резекции _ 35

1.4.3. Тактика лечения больных при обнаружении опухолевых клеток по линии резекции _ 36

1.5. Современные подходы в диагностике рака желудка _ 37

1.6. Молекулярный патогенез рака желудка _38

1.6.1. Ген Е- кадгерина (С£>#7)_40

1.6.2. Опухолевый протеин р53 (ТР53)----4-1—

1.6.3. Ген Р-катенина (CTNNB1) _ 42

1.6.4. Ген RUN-связанный фактор транскрипции 3 (RUNX3) _ 42

1.6.5. Микросателлитная нестабильность _ 43

1.6.6. Ген ERBB2 _44

1.6.7. Эпигенетические процессы как механизм регуляции генов _ 44

Глава 2. Общая характеристика клинических наблюдений и методов исследования___________46

2.1. Характеристика группы исследования _46

2.2. Классификации, используемые в работе _49

2.3. Общая характеристика клинических методов исследования и лечения _54

2.3.1. Особенности предоперационной подготовки больных _ 54

2.3.2. Выбор оперативного вмешательства _ 55

2.3.3. Послеоперационный мониторинг больных_ 58

2.4. Молекулярно-генетические маркеры _ 58

2.4.1. Тканевой материал _ 60

2.4.2. Методы исследования. Анализ метилирования генов СОН1, ЯАЗБРЫ, МЬН1, N33, БАРК. Выделение геномной ДНК их опухолевого материала_61

2.4.3. Анализ метилирования гена ЯиЫХЗ_ 64

2.5. Приборы, реактивы и компьютерные программы _ 65

2.6. Статистическая обработка результатов _ 67

Глава 3. Результаты хирургического лечения больных, перенесших резекцию желудка по поводу рака _ 68

3.1. Характеристика выполненных оперативных вмешательств_ 68

3.1.1. Характеристика радикальности выполненных операций _ 68

3.1.2. Послеоперационное химиотерапевтическое лечение _ 79

3.1.3. Комбинированные вмешательства _ 80

3.2. Характеристика послеоперационных осложнений_ 85

3.3. Анализ выживаемости больных, перенесших раздичиые_виды__резекции—же-

лудка по поводу рака_ 87

Глава 4. Исследование молекулярно-генетических маркеров в неизмененной слизистой культи желудка у больных, оперированных по поводу рака в объеме резекции _ 100

Заключение __114

Выводы __122

Практические рекомендации __124

Список литературы __125

Список сокращений

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ИБС - ишемическая болезнь сердца КТ - компьютерная томография ЛАЭ - лимфаденэктомия ЛУ - лимфатические узлы

ОССН - острая сердечно-сосудистая недостаточность СДРЖ - субтотальная дистальная резекция желудка ПРЖ - проксимальная резекция желудка

СОН1 - ген, кодирующий Е-кадхерин, прямой посредник взаимодействий межклеточной адгезии.

ИАРК - ген, кодирующий белковую киназу, обеспечивающую апоптоз.

МЬН1 - ген-супрессор, кодирует фактор, участвующий в репарации неспаренных

оснований нуклеотидов.

N33 - ген-супрессор, с высоким уровнем метилирования в эпителиальных опухолях.

ЯАБЗПА - ген-супрессор, кодирует фактор, контролирующий клеточный цикл. ЯиИХЗ (ген 11ип1;-связанный фактор транскрипции 3) - ген опухолевой супрессии при широком спектре инвазивных и преинвазивных эпителиальных и мезенхи-мальных опухолей.

СТЫЫВ1 (ген (З-Катенина) - является ключевым регулятором \¥Щ-сигнального каскада

\¥п1-сигнальный каскад - играет ключевую роль в эмбриональном развитии, также лмеет-важное-значение-вразвититграка. ТР53 - ген, кодирующий транскрипционный фактор р53. ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота. ПЦР - полимеразная цепная реакция. РНК - рибонуклеиновая кислота. РЭА - раковый эмбриональный антиген.

СА-19-9 - гликолипид, обнаруживаемый в фетальном эпителии поджелудочной железы, желудка, печени, тонкой, толстой кишки и лёгких.

СА-72-4 - муциноподобный опухоль ассоциированный антиген метастазирующих опухолевых клеток.

МЧ-ПЦР - метил-чувствительная полимеразная цепная реакция. CDX2 - ген специфического для кишечника фактора транскрипции, направляющего развитие кишечных клеток, дифференцировку и поддержание кишечного фенотипа MUC2 - муцин-2 SI - сахаразо-изомальтаза CAI - карбоновая ангидраза 1

р21 (CDKN1A) - циклин-зависимый ингибитор киназы МН - микросателлитная нестабильность

Ген ЕгЪЬ2 - играет важную роль в развитии и прогрессировании любых эпителиальных опухолей.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетическая диагностика изменений слизистой культи желудка у больных, оперированных по поводу рака»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы.

В структуре онкологической смертности населения России рак желудка занимает второе место. В среднем, в России ежедневно выявляется 144 новых больных [Аксель Е.М., Давыдов М.И., 20Юг].

Основным фактором прогноза при лечении рака желудка являются объем хирургического вмешательства и установление стадии заболевания [Черноусов А.Ф. и соавт. 2004г]. В настоящее время субтотальная дистальная резекция желудка может быть выполнена без ущерба для радикальности при условии чистоты линии резекции и адекватной лимфаденэктомии [Чиссов В.И., Александрова Л.М., 20Юг]. Что касается реконструктивного этапа операции, то основными требованиями к нему являются низкая частота послеоперационных осложнений, связанных с наложением анастомоза, а также физиологичность, обеспечивающая минимум постгастрорезекционных расстройств и минимальный риск развития метахронного рака культи желудка. По нашему мнению субтотальная дистальная резекция желудка по Бильрот-1 при раке обеспечивает как необходимый объем резекции органа, так и хорошие непосредственные и отдаленные результаты, что подтверждено многочисленными исследованиями ближайших и отдаленных результатов [Черноусов А.Ф., Поликарпов С.А., 2004г].

Накопленный в мире опыт позволяет отметить, что на сегодня методом выбора в лечении рака проксимального отдела желудка остается хирургический. Проксимальная субтотальная резекция желудка может быть выполнена при небольших размерах опухоли (с диаметром не более 4 см), локализующихся в проксимальном отделе без распространения на верхшою-трет-ь-тела-желудка7~а~также при раннем раке верхней трети желудка [Давыдов М.И., и соавт., 2008г].

Рецидив рака желудка после хирургического лечения возможен даже при выполнении операции в объеме Я0 и существенно ухудшает отдаленный прогноз. На возникновение локорегионарных метастазов влияет не только снижение объема радикализма, но и прогрессирование опухолевого процесса. Рецидив рака желудка, в отличие от первичной опухоли, характеризуются большей агрессивно-

стью, выражающейся в склонности к инфильтративному росту, высокой степенью инвазивности, частым прорастанием в окружающие органы и отдаленным мета-стазированием [Давыдов М.И., 2008г].

Улучшение результатов лечения рака желудка во многом связывают с улучшением ранней диагностики. Однако, ранние формы этого онкологического заболевания характеризуются отсутствием патогномоничных клинических симптомов, а возможности лабораторных методов диагностики недостаточны [Немцова М.В. и соавт., 2013 г].

В настоящее время в основе установления диагноза рака желудка лежат па-томорфологические критерии. Решающую роль при этом играет эндоскопическое исследование с гистологическим анализом биоптатов [Аруин Л. И., и соавт. 1998]. В то же время однозначная трактовка морфологических изменений слизистой, особенно при тяжелых формах дисплазии, в условиях хронического воспаления или при подслизистом росте опухоли, нередко представляет значительные трудности [Агеенко А. И. 2004]. Чтобы улучшить раннее выявление опухолей желудка необходимо использование дополнительных критериев и новых методов диагностики в клинической практике.

В последнее время в связи со значительным прогрессом, достигнутым в области изучения молекулярно-генетических процессов канцерогенеза, все большее значение начинают приобретать молекулярно-генетические маркеры, основанные на использовании ДНК- и РНК-технологий. Определение молекулярный маркеров проводится в операционном материале, полученном в процессе хирургического лечения или в биоптатах, полученных посредством эндоскопического исследования, с последующим или предварительным морфолопичесжим-контро^ лем. К молекулярно-генетическим маркерам относятся структурные и функциональные повреждения, выявляемые в геноме опухолевой клетки. Повреждения ДНК или РНК опухолевых клеток приводят к изменению генной экспрессии, в результате чего происходит нарушение регуляции клеточного цикла, изменение спектра адгезионных белков, активация факторов неоангиогенеза, что приводит

к повышению показателей метастатической и инвазивной активности опухолевых клеток [Залетаев Д.В. и соавт., 2011г].

Молекулярно-генетические онкологические маркеры обладают достаточной степенью чувствительности и специфичности, они просты в лабораторном исследовании. Однако их внедрение в клиническую практику требует тщательной научной разработки и подготовки.

Несмотря на схожие механизмы регуляции каждая опухоль, является уникальной, ее развитие и прогрессия модифицируется особенностями генома конкретного пациента и ее собственным молекулярным патогенезом, поэтому обнаружения единого универсального маркера для диагностики злокачественных опухолей в настоящее время не существует. Разработка комплексных систем диагностических и прогностических маркеров, которые включают молекулярно-генетические, иммуногистохимические и биохимические, позволит получить дополнительную информацию, необходимую для эффективной диагностики, лечения и послеоперационного мониторинга пациентов с раком желудка [М.В. Немцова и соавт., 2013г].

Цель работы.

Целью данной работы является исследование морфологически неизмененной слизистой культи желудка у больных, перенесших его резекцию по поводу рака для послеоперационного мониторинга, используя систему молекулярно-генетических маркеров.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

Задачи работы.

1. Оценить отдаленные результатъ1_^ператавшш_ленения—в-завиеимости-от характера опухолевого процесса и вида выполненной операции.

- после дистальной субтотальной резекции желудка

- после проксимальной резекции желудка

2. Провести анализ эффективности комплексного лечения у больных, оперированных по поводу рака в объеме субтотальной резекции.

3. Оценить молекулярно-генетические изменения (аномальное метилирование генов CDH1, RASSF1A, MLH1, N33, DAPK, RUNX3) в биоптатах слизистой культи желудка у больных, ранее оперированных по поводу рака

4. Провести анализ корреляции молекулярно-генетических изменений в биоптатах слизистой культи желудка у ранее оперированных больных с такими характеристиками опухоли, как глубина инвазии стенки желудка, степень дифференцировки, размер первичной опухоли, прохождение линии резекции в зоне первичной опухоли.

5. Оценить перспективы использования системы молекулярно-генетических маркеров в качестве прогностической для оценки риска генерализации процесса и развития рецидива.

Впервые проведено комплексное исследование аномального метилирования генов СйН!, ЯАЗЗПА, МШ1, N33, ЭАРК, ЯШХЗ в послеоперационных биоптатах слизистой культи желудка, полученных при эндоскопическом исследовании у больных, оперированных в объеме субтотальной резекции. В результате проведенного исследования показана связь молекулярной патологии с возможным развитием генерализации опухолевого процесса. Показано, что молекулярно-генетические изменения возникают до негативных клинических проявлений у пациентов, при отсутствии опухолевых клеток в биоптатах. На основании полученных данных показано, что исследуемые молекулярно-генетические маркеры могут быть использованы в качестве дополнительных для прогнозирования возможного развития генерализации опухолевого процесса у ранее оперированных

и целью оценки результатов оперативного лечения в зависимости от характера опухолевого процесса и вида выполненной операции (дистальной субтотальной резекции желудка или проксимальной резекции желудка), проведен анализ эффективности комбинированного лечения больных и оценены отдаленные результаты. С учетом данных молекулярно-генетического анализа подтверждено, что выполнение резекций желудка в объеме ЯО и при условии расширенной лим-

Научная новизна.

больных.

фаденэктомии не только правомочно, но и не снижает степень онкологического радикализма и качества жизни у больных раком желудка.

Практическая значимость.

Изучены отдаленные результаты хирургического лечения больных раком желудка. Доказано, что выполнение оперативного вмешательства в объеме резекций (субтотальной дистальной по Бильрот-1 или проксимальной) при условии отсутствия опухолевых клеток в краях резекций и адекватной лимфаденэктомии правомочно и не приводит к развитию локорегионарных рецидивов или генерализации опухолевого процесса.

Показано, что выполнение заведомо циторедуктивных операций вследствие распространенности опухолевого процесса или наличия тяжелых конкурирующих заболеваний в сочетании с послеоперационной системной химиотерапией позволяет продлить жизнь пациентам, не снижая ее качества.

Проведено комплексное исследование эпигенетических изменений в послеоперационных биоптатах слизистой культи желудка, полученных при эндоскопическом исследовании. В результате исследования показано, что аномальное метилирование генов N33, СИН! и RUNXЗ является маркерами неблагоприятного прогноза, развития генерализации опухолевого процесса, при мониторинге оперированных больных.

Выявлены ассоциации молекулярно-генетических повреждений с такими клиническими характеристиками, как наличие отдаленных метастазов (р=0,0462), наличие сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта (р=0,0077), в частности атрофического гастрита (р=0, 0378), а также с высоким риском генерализации опухолевого процесса ф=Ю 9),_что__по з в о л ит-и сп о л ь з о в ать^анал ШГ д ан^ ных молекулярных изменений в качестве дополнительных маркеров прогноза у ранее оперированных больных.

Предложенные ДНК-маркеры позволяют дополнить морфологические и биохимические исследования, которые используется в настоящее время для послеоперационного мониторинга больных.

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены и об ны

«А~е проблемы онкогенетики>> ^ ^^ октабря

НаЦИ°Н— — " — (Москва,

исследовательский проекто^Всер111 " ^ —

«ИИ онколотое Р^^П^Г: В °бЛаСТИ ™ —

А УЫИТАв (Санкт-Петербург, 12 сентября 2013г).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 9 научных пябп.

Внедрение резУльтатое нсследования . клиническую ^

::г——

И.М.Сеченова. Н Н' МГМУ ям.

нозвоГ::~НЫХ ПО~ — " — работе -ук, систеДГГ ГеСКИХ "аРКеРОВ —ИТЬ И — общепри-

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 139 стланик ,п

« слранице, состоит из л

чения, выводов ппя™„„ введения, 4 глав, заклю-

одов, практических рекомендаций, списка литератупм Ря*

рирована 13 рисунками, содержит 15 таблип * к ЛИТ™Ы- Р^ота иллюст-

таблиц, библиография включает 1 ™ т пиков, „3 „их 84 отечественных и 55 зарубежных. °Ч"

Личный вклад соискателя

Автор принимал непосредственное участие в лечении пациентов (включая предоперационную подготовку, оперативное вмешательство, послеоперационный период); ведении больных при контрольном обследовании. Автору принадлежит ведущая роль в сборе материала, анализе, обобщении и научном обосновании полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведен мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Положения, выносимые на защиту.

1. Хирургическое лечение рака желудка в объеме резекций (субтотальной дис-тальной или проксимальной) при радикальности КО и адекватной лимфаденэк-томии является правомочным, так как не снижает объема онкологического радикализма, что подтверждено анализом отдаленных результатов оперативного лечения данной категории больных и результатами молекулярно-генетического анализа.

2. Хирургическое вмешательство в объеме резекций с лимфаденэктомией VI при заведомо циторедуктивных операциях, вследствие распространенности опухолевого процесса или наличия тяжелого конкурирующего заболевания, в сочетании с послеоперационной системной химиотерапией позволяет продлить жизнь больным, не снижая ее качества._______

3. Из шести исследуемых генов (СОН1, КА83Р1А, МЬН1, N33, ЭАРК, ЯШХЗ) в послеоперационных биоптатах морфологически неизмененной слизистой культи желудка, полученных при эзофагогастродуоденоскопии, аномальное метилирование выявлено лишь по 3-м генам - N33, СЭН1 и RUNXЗ, с общей частотой метилирования 22,5% .

4. Метилирование генов N33, СВН1 и RUNXЗ достоверно связано с наличием сопутствующих заболеваний желудочно - кишечного тракта (р=0,0077), в частности хронического атрофического гастрита (р=0,0378), а также с выявлением отдаленных метастазов (р=0,0462) и генерализацией опухолевого процесса (р=0,029). Корреляции молекулярно-генетических изменений в биоптатах слизистой культи желудка с такими клиническими характеристиками опухоли, как локализация, глубина инвазии в стенку желудка, дифференцировка, размер первичной опухоли и прохождение линии резекции достоверной корреляции выявлено не было.

5. Исследование метилирования генов N33, СИН1 и Я^ХЗ может быть использовано в качестве дополнительных маркеров прогноза в послеоперационном мониторинге больных.

ГЛАВА 1. Резекция желудка в хирургическом лечении рака и роль молеку-лярно-генетического исследования в прогнозе развития рецидива рака

желудка.

1.1 Субтотальная дистальная резекция желудка при раке.

Субтотальная дистальная резекция желудка является одной из наиболее часто выполняемых операций при радикальном хирургическом лечении рака выходного отдела желудка. Наиболее часто (в 60% наблюдений) рак поражает пило-ро-атральный отдел желудка [77].

В нижней трети желудка чаще встречаются приподнятые опухоли (II тип по классификации Borrmann), в то время как они редки в кардии. Для плоских форм характерна средняя (56%) и проксимальная (25%) локализация. Вдавленные и изъязвленные опухоли чаще обнаруживаются в теле (56%) и антральном отделе желудка (31%) и относительно редко в дне (9%) [89]. Таким образом, в половине случаев рака желудка технически возможно выполнение дистальной резекции органа, и наиболее часто эта операция выполняется у пожилых больных с высокой степенью анестезиологического риска и в случае раннего рака [58; 60].

Исторически, вопрос о применении резекции желудка при раке решался неоднозначно. Существовала точка зрения, что при любом раке желудка нужно выполнять тотальную гастрэктомию <rdeprincipe», и эта позиция поддерживалась такими признанными авторитетами, как К.П. Сапожков (1945) в России, F.H. Lahey, S.F. Marshall, G. McNeer (1950, 1954) в Америке, Н. Lefevre и J.L. Lortat-Jacob (1950) во Франции [7].

Проведенные исследования свидетельствуют, что при дистальном раке желудка гастрэктомия принципиально не улучшает_отдаленные-резуль-т-аты-лечения рака по сравнению с радикально выполненной дистальной резекцией. В большом рандомизированном исследовании (618 оперированных больных) показано, что если проксимальная граница опухоли расположена на 6 см и более ниже кардии, 5-летняя выживаемость после субтотального и тотального удалений желудка не отличается [89]. Непосредственные послеоперационные (частота осложнений и

летальность) и отдаленные функциональные (состояние питания и обмена) результаты после гастрэктомии не в пример хуже резекции [97; 106].

Субтотальная дистальная резекция желудка может быть выполнена без ущерба для радикальности при условии, что по линии отсечения препарата нет раковых клеток, и выполнена адекватная лимфодиссекция [127]. Показаниями к выполнению субтотальной дистальной резекции желудка при раке является опухоль нижней или иногда даже средней трети желудка, при отсутствии в его проксимальном отделе предраковых изменений слизистой оболочки, таких как полипы, тяжелая дисплазия и пр. [69]. Некоторые авторы уточняют, что субтотальная дистальная резекция возможна, если верхний край резекции проходит на 4-5 см выше проксимального края интестинальной и на 8-10 см диффузной опухоли по классификации Lauren [115].

Длина малой кривизны нерастянутого желудка около 15 см. Из этого следует, что диффузно-инфильтративная опухоль не должна выходить за пределы нижней трети, и ее проксимальная граница не должна быть выше угла желудка. В это же время при ограниченной блюдцеобразной опухоли допустимо ее частичное расположение в средней трети органа. Обычно допустимость дистальной резекции при диффузном раке желудка (III-IV типы по классификации Borrmann) определяется в ходе рентгенологического исследования по расположению опухоли ниже угла желудка при условии его наличия и отсутствия укорочения и деформации малой кривизны. При наличии очерченной полиповидной или блюдце-образной опухоли (I тип по классификации Borrmann) дистальная резекция возможна при локализации рака в области угла органа (рисунок 1) .

ке.

Считается, что необходимая радикальность операции достигается адекватным объемом лимфодиссекции. На IV Международном Конгрессе по Раку Желудка (New-York, USA, 2001) и на 18 Всемирном Конгрессе по Хирургии Желудочно-Кишечного Тракта (Hong Kong, 2002) лимфодиссекция D2 была определена как стандартный объем радикального хирургического вмешательства, так как достоверно снижает частоту рецидивов и улучшает отдаленные результаты лечения. Считается, что при лимфодиссекции D2 должно удаляться не менее 27 лимфоузлов, при D3 - не менее 40 лимфоузлов. На сегодняшний день можно говорить, что больные, которым при оперативном лечении не произведена лимфодиссекция D2, должны считаться пациентами с неустановленной стадией [32; 41; 43; 59].

Японские сообщения, использующие ретроспективный анализ и японские системы распространения и стадирования, показали, что выполнение расширенной лимфаденэктомии при потенциально излечимом раке желудка безопасно и может улучшить отдаленные результаты по сравнению с полученными в период до применения операций D2 [124]^ Также_существуют—исследования'ПГТШторых было показано, что выполнение расширенных операций с лимфодиссекцией в объеме D2 позволяет снизить частоту местных рецидивов с 40 до 22 % [83].

Спорным является вопрос объема лимфаденэктомии при раннем раке желудка. Западная хирургическая школа более консервативна и ограничивается лимфаденэктомией в объеме D1.

Японские хирурги используют более агрессивную тактику, предпочитая расширенную лимфодиссекцию в объеме Б2 стандартной лимфаденэктомии в объеме 01 [56; 64; 118]. Между глубиной инвазии и метастатическим поражением лимфоузлов существует определенная взаимосвязь. Это определяется особенностью преимущественного расположения лимфатических капилляров в подслизистом слое [52; 70; 110]. При внутрислизистом раке поражение метастазами регионарных лимфоузлов достигает 11%, при слизисто-подслизистом распространении опухоли оно составляет 2—29% [68; 69; 118].

Метастатическое поражение регионарных лимфоузлов является основным прогностическим фактором при раке желудка. Лимфодиссекция в объеме Б2 должна быть обязательным компонентом практически всех радикальных вмешательств при раннем раке желудка [5; 17; 69].

Сравнительная оценка отдаленных результатов лечения больных, перенесших комбинированные, расширенные и стандартные операции, показала, что выполнение лимфаденэктомии в объеме Э2 приводит к достоверному улучшению отдаленных результатов лечения на 15—30% по сравнению с таковыми при лимфаденэктомии в объеме 01 [9]. При внутрислизистых опухолях вероятность мета-стазирования значительно меньше, что делает приемлемой в некоторых случаях лимфодиссекцию в объеме 01+по. 7 и Б1+по. 7, 8а, 9 [126].

Сужение объема лимфаденэктомии возможно при наличии точно установленной глубины инвазии опухоли до операции. При невозможности ее оценки обязательной является лимфодиссекция в объеме Т)2 [69; 93].

Наибольшие споры вызывает объем комбинированных—вмешательств—рг расширенной лимфаденэктомии [51; 62; 63]. Разумные границы хирургического радикализма - еще одна важная проблема, которая была сформулированная еще Е.Л. Березовым. Существует ряд особенностей лимфогенного распространения опухолей, локализующихся в различных отделах желудка, и соответственно в выполнении лимфаденэктомии. При дистальной локализации рака наиболее часто поражаются метастазами ближайшие лимфоузлы (малой кривизны, над- и под-

привратниковые). Довольно велика доля метастазов в узлах печеночно-двенадцатиперстной связки, что требует ее циркулярной диссекции и принципиальной холецистэктомии [76]. Проф. А.А.Чернявский называет эту лимфаденэк-томию Т>2,5 [31]. Проведенное им изучение отдаленных результатов операций не выявило преимуществ БЗ перед техникой 02,5. Для рака антрального отдела нередки метастазы вдоль гастродуоденальной и средней ободочной артерии, в этих ситуациях также показана лимфаденэктомия из аортокавального промежутка. Практически все авторы, получившие хорошие непосредственные результаты па-рааортальной лимфаденэктомии, настаивают, что ее систематическое выполнение повышает отдаленную выживаемость больных с распространенным раком желудка. Сам по себе объем лимфаденэктомии достоверно не увеличивает количество послеоперационных осложнений, таких как несостоятельность анастомоза или послеоперационный панкреатит [31; 55; 76; 124].

Есть мнение, что нет достоверной разницы в летальности при выполнении резекций в объеме и2 и ОЗ, а также в общем количестве осложнений. В ходе исследования оказалось, что несостоятельность пищеводно-кишечного анастомоза ниже в группе ЭЗ, чем при выполнении меньшего объема лимфаденэктомии. В то же время выполнение БЗ неизбежно увеличивает время операции, она чаще выполняется при большей распространенности опухолевого процесса, в ходе выполнения комбинированных вмешательств, следовательно, у более тяжело больных. В результате тенденция к увеличению общего числа осложнений после подобных операций неизбежно прослеживается по результатам, полученным многими авторами [16; 31; 32; 53; 54].

В настоящее время, в н е к о тор ых^кл ка^, J!)3_paccм атр ивают-как-и е е л е д о^ вательский объем операции. Показанием к выполнению БЗ считается местно-распространенный рак с прорастанием опухолью серозной оболочки, наличием метастазов в регионарные лимфоузлы, без отдаленных метастазов, при возможности выполнения радикального удаления опухоли у пациента с достаточным запасом функциональных резервов [17; 54; 68; 70].

Исследования, проведенные в Российском онкологическом научном центре им. H.H. Блохина свидетельствуют о возможности достаточно безопасного расширения объема лимфаденэктомии до уровня D3. При этом, по мнению проф. Давыдова М.И. и Тер-Ованесова М.Д. (2000) [21], в случае инвазии серозной оболочки и дополнительном наличии любого из следующих признаков — метастазов в чревных лимфоузлах или размере опухоли более 7 см — вероятность метастази-рования в парааортальные лимфоузлы чрезвычайно высока, диссекция в объеме D3 должна выполняться рутинно, а уменьшение объема лимфаденэктомии превращает любую операцию при такой распространенности опухоли в паллиативную. Отсутствие рандомизации и небольшое количество наблюдений делает вывод о необходимости рутинного применения D3 диссекции, даже при достаточно распространенном опухолевом процессе, преждевременным [34].

Наиболее крупное исследование, посвященное использованию расширенной радикальной лимфодиссекции, было предпринято в Японии в 1995-2001 гг. Было включено 523 пациента (D2 — 263, 02+ПЛД - 259) при распространенности первичной опухоли T2b- Т4 (пациенты с типом IV по Borrmann не включались в исследование ввиду крайне неблагоприятного прогноза) [124]. Непосредственные и отдаленные результаты в обеих группах исследования оказались практически одинаковыми. Так, общая 5-летняя выживаемость при D2 и 02+ПЛД составили соответственно 69,2 % и 70,3 %, 5-летняя безрецидивная выживаемость 62,6 % и 61,7 %. Общая частота осложнений хирургического лечения была выше во второй группе 28,1 % по сравнению с группой D2 диссекции 20,9 %, при этом частота несостоятельности анастомоза, панкреатического свища, абсцесса брюшной полости и пневмонии существенно не различалась_в двух_груп пах._0днако-в-групп е-Р2+ достоверно чаще наблюдались следующие осложнения: кишечная непроходимость, лимфорея, плевральный выпот, диарея. На основании этих данных Sasako М. И соавт. (2008) [124] не рекомендуют использовать диссекцию парааорталь-ных лимфоколлекторов при хирургическом лечении резектабельного рака желудка. Отсутствие улучшения отдаленных результатов лечения также было отмечено в итальянском многоцентровом рандомизированном исследовании: авторы отме-

тили одинаковые показатели летальности и 5-летней выживаемости, которые составили при D2 диссекции 1 % и 65 %, при D4 диссекции 2 % и 62 % соответственно [89].

Результаты проспективного рандомизированного исследования, проведенного в Гонконге практически аналогичны двум вышеупомянутым — увеличение объема лимфодиссекции до D3 привело к увеличению послеоперационной летальности с 0 до 3 % и к уменьшению средней продолжительности жизни с 1511 дней до 922 [85; 91]. Представленные выше результаты рандомизированных исследований свидетельствуют о нецелесообразности расширения объема лимфодиссекции до D3-D4.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чекунова, Наталия Валерьевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агеенко А. И. Новая диагностика рака: теория, диагностика, лечение: уч. метод.- пособие для врачей. - М.: Медицина XXI, 2004. - 408с.

2. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2008 году // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН.- 2010.- Т. 21.- № 2s. - С. 52-86.

3. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Смертность населения России и стран СНГ от злокачественных новообразований в 2008 году // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН.- 2010.- Т. 21.- № 2s.- С. 87-11

4. Аруин J1. И., Капуллер Jl. JL, Исаков В. А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. - М.: Триада-Х, 1998. - 496с.

5. Арутюнян В.А. Расширенная лимфаденэктомия в объеме D2, D3 в хирургическом лечении рака желудка I—II стадией: Дис. ... канд. мед. наук. Москва—Красноярск 2000.

6. Бердов Б.А., Скоропад В.Ю., Евдокимов JI.B. Хирургическое лечение рака желудка: непосредственные результаты закономерности развития рецидивов и метастазов // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена.- 2013. -№2.- С. 48.

7. Березов Ю.Е. Хирургия рака желудка. - М., 1976.-351 с.

8. Боровская Т.Ф., Зенюков A.C., Никулин М.П., Курпас Э.Х., Зенюкова Т.В., Стилиди И.С. Прогностическое значение лимфогенных микрометастазов при раке желудка // Российский онкологический журнал. -2011.- № 3. - С. 24-28.

9. Бутенко A.B., Вашакмадзе -JI.A., Белоус Т.А., Хомяков В.М., Колобаев И.В. Выбор объема лимфаденэктомии у больных ранним раком желудка в зависимости от факторов прогноза // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. -2009. - №4. - С. 12-16.

Ю.Быков И.И. Роль молекулярно-генетических маркеров в определении тактики хирургического лечения больных раком желудка. Дис. ... канд. мед. наук. М., 2011г.

П.Вашакмадзе Л.А. Рак проксимального отдела желудка (принципы уточняющей диагностики и выбор метода лечения): Дис. ... д-ра мед. наук.- М., 1991.-276с

12.Вашакмадзе Л.А., Хомяков В.М., Черемисов В.В. Выбор варианта реконструкции у больных, перенесших одномоментные или последовательные вмешательства на пищеводе и желудке//Медицинский альманах.- 2011.-№ 5.- С. 49-54.

13.Вашакмадзе Л.А., Черемисов В.В., Хомяков В.М. Реконструкция верхних отделов пищеварительного тракта при одномоментных или последовательных вмешательствах на пищеводе и желудке // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена.-2013. - №2.- С. 16-22.

14.Ганцев Ш. X. Онкология.- М.: ООО Мединформагенство, 2006. - 488с.

15.Давыдов М.И. Научная школа: «молекулярно - биологические признаки злокачественных новообразований и опухолевые маркеры». // Технологии живых систем.- 2013.- Т. 10,- № 2.- С. 003-004.

16.Давыдов М.И., Акчурин P.C., Герасимов С.С., Бранд Я.Б., Скопин И.И., Долгов И.М. Хирургическое лечение больных раком желудка с тяжелыми сопутствующими сердечно- сосудистыми заболеваниями // Хирургия. Журнал им. H.H. Пирогова.- 2013.- № 9.- С. 4-13.

17.Давыдов М.И., Тер-Ованесов М.Д., Маховский В.В. Состояние проблемы и пути оптимизации тактики хирургического лечения больных раком желудка старшей возрастной группы // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова.- 2008. -№10-С. 73-80.

~18:Давыдов М.Иг, Туркин И.Нт Мультицентричный ранний рак желудка. Со- - — временные подходы к хирургическому лечению // Сибирский онкологический журнал.- 2013. - №2 (56). - С. 5-11.

19.Давыдов М.И., Туркин И.Н., Левицкий A.B., Мочальникова В.В., Давыдов М.М., Чекини А.К. Клинико- морфологические особенности и результаты хирургического лечения мультицентричного раннего рака желудка // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 2009. -Т. 20.- № 2.- С. 20-27.

20.Давыдов М.И., Туркин И.Н., Полоцкий Б.Е., Стилиди И.С., Левицкий А.В., Будурова М.Д., Мочальникова В.В. Результаты хирургии раннего рака желудка // Вестник московского онкологического общества - 2008. - № 9. - С. 1-4.

21. Давыдов М.И., Тер-Ованесов М.Д. Современные стратегии хирургического лечения рака желудка // Consilium medicum.- 2000.- Т.2.- №1.- С. 14-18

22.3алетаев Д.В., Стрельников В.В., Немцова М.В. // 2009, в кн. Под ред М.А.Пальцева и Д.В.Залетаева, с.7-76

23.3алетаев Д.В., Стрельников В.В., Немцова М.В. //Системы генетических и эпигенетических маркеров в ДНК-диагностике злокачественных новообразований // книга под редакцией М.А. Пальцева и Д.В. Залетаева - М.: Гэо-тар-Мед, 2011, стр. 7-76

24.3емлякова В., Жевлова А., Стрельников В. и др. Аномальное метилирование некоторых генов-супрессоров при спорадическом раке молочной железы // Молекуляр. биология. - 2003. - №.37. С.696-703

25.3енюков А.С., Боровская Т.Ф., Стилиди И.С., Никулин М.П., Курпас Э.Х., Зенюкова Т.В., Беков С.В., Сагайдак С.Б. Экспрессия C-ERBB-2 (HER2/NEU) при раке желудка: клинико-морфологические особенности // Сибирский онкологический журнал.- 2011. - №1.- С. 5-10.

26.Клименков А.А., Неред С.Н., Губина Г.И. Современные возможности хирургического лечения рецидива рака желудка // Материалы VIII Российского онкологического конгресса. —М., 2004. - С. 13-16.

27.Клинические рекомендации. Онкология / Ассоц. онкологов России ; гл. ред. В. И. Чйссов; С. Л." ДарьяловаГМбсква, 2008.

28.Крицкая Н.Г., Вусик М.В., Кучерова Т.Я., Евтушенко В.А. Морфологическое состояние слизистой оболочки оставшейся части желудка и зоны анастомоза в отдаленном периоде у больных после субтотальной дистальной резекции по поводу рака // Сибирский онкологический журнал.-2009.- № S2. - С. 110-111.

29.Кушлинский Н. Е., Герштейн Е. С. Биологические маркеры опухолей в клинике - достижения, проблемы, перспективы // Молекулярная медицина -2008. - №.3. - С.48-55.

30.Кушлинский Н. Е., Герштейн Е. С. Биологические маркеры опухолей в клинике - достижения, проблемы, перспективы // Молекулярная медицина -2008.-№.3.-С.48-55.

31.Лавров H.A., Терехов В.М., Миронов A.B., Чернявский A.A. Влияние расширенной лимфаденэктомии (D2, D2.5, D3) на непосредственные результаты хирургического лечения рака желудка // Вестник хирургической гастроэнтерологии.- 2009.- № 3.- С. 4-13.

32.Лавров H.A., Чернявский A.A. Отдаленные результаты расширенной лимфаденэктомии в хирургии рака желудка // Вестник хирургической гастроэнтерологии.- 2007.- № 2.- С. 13-24.

33.Лавров H.A., Чернявский A.A. Современные подходы к хирургическому лечению рака пищеводно- желудочного перехода // Вестник хирургической гастроэнтерологии.- 2008.- № 2.- С. 13-23.

34.Материалы XII Российского онкологического конгресса / Издательская группа ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - Москва, 2008. - 220с.

35.Михайлов И. В., Беляковский В. М., Аль-Яхри А. К., Пригожая Т. И., Бон-даренко В. М. Применение онкомаркеров СА-19-9 и РЭА для оценки вероятности перитонеальной диссеминации у больных распространенным раком желудка // Вестник хирургической гастроэнтерологии - 2010. - №.1. - С.23-28.

36'Михайлов И.~В.~Беляковский~В.~Мг, Аль-Яхри-А: Кт, Пригожая Т: И., Бон-даренко В. М. Применение онкомаркеров СА-19-9 и РЭА для оценки вероятности перитонеальной диссеминации у больных распространенным раком желудка // Вестник хирургической гастроэнтерологии - 2010. - №.1. - С.23-28

37.Москвина JI. В., Мальков П. Г. Современные представления о молекулярных механизмах прогрессии рака желудка: научное издание // Архив патологии. - 2010.- №4 - С.58-61.

38.Мяукина Л. М., Филин А. В., Зубовский Ю. Ю. Эндоскопия в диагностике и лечении раннего рака желудка // Сб: «Актуальные проблемы современной хирургии». - СПб. - 2000. - С.99-103.

39.Немцова М.В., Бабаян A.B., Быков И.И., Майорова М.В., Хоробрых Т.В., Черноусов А.Ф., Залетаев Д.В. Аномальное метилирование генов CDH1, RASSF1A, MLH1, N33, DAPK в опухолевом и морфологически неизмененном (неопухолевом) эпителии желудка // Российский онкологический журнал.- 2011.-№ 5.-С. 21-25.

40.Немцова М.В., Быков И.И., Чекунова Н.В., Залетаев Д.В., Глухов А.И., Т.В. Хоробрых. Молекулярно - генетическая патология при раке желудка // Технологии живых систем. - 2013 г.- Т. 10.- № З.-С. 36-47

41.Неред С.Н., Клименков A.A. Теоретическая модель для оценки влияния феномена «миграции стадии» на показатели выживаемости больных раком желудка после операций с различным объемом лимфодиссекций // Вопросы онкологии.- 2006. -Т. 52.- № 1.- С. 38-41.

42. Онкология / клинические рекомендации / Ассоц. онкологов России ; гл. ред.: В. И. Чиссов, С. Л. Дарьялова. Москва, 2009. (2-е изд., испр. и доп.)

43.Ошибки в клинической онкологии/руководство для врачей / [Агамова Клара Александровна и др.]; под ред. В. И. Чиссова, А. X. Трахтенберга. Москва, 2009. Сер. Библиотека врача-специалиста. Онкология (3-е изд., испр. и доп.)

44.Пасечников-В. Д-, Чуков С. Зт-Ранний рак-верхних отделов пищеварительного тракта // Consilium-medicum. - 2002. - Прил. "Диспепсия". - С. 13-18.

45.Поддубный Б.К., Кашин С.В., Иваников И.О. Рак желудка: современное состояние проблемы и новые возможности эндоскопической диагностики // Современная онкология. - 2011. - №3.- С. 61-67.

46.Поликарпов С.А., Ядыков O.A., Секундова М.А., Борисов В.И. Максимальная циторедукция и интраперитонеальная химиотерапии при раке желудка с

перитонеальной диссеминацией: первый опыт // Вестник Московского онкологического общества. - 2011. - №.3 - С. 2-3.

47.Системы генетических и эпигенетических маркеров в диагностике онкологических заболеваний / Под ред. М. А. Пальцева и Д. В. Залетаева.- М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2009.-384с

48.Скоропад В.Ю., Бердов Б.А. // Вопросы онкологии. - 2004 г. - Т.50, №5.- С. 524-532

49.Скоропад В.Ю. Новая классификация рака желудка (UICC TNM, 7 ТН EDITION, 2009); изменения диагностических подходов и лечебной тактики // Сибирский онкологический журнал.- 2010.- № Приложение2. - С. 44-45.

50.Скоропад В.Ю., Бердов Б.А. Влияние морфологического строения рака желудка на закономерности развития рецидивов и метастазов // Вопросы онкологии.- 2009.- Т. 55.- № 1.- С. 60-65.

51.Скоропад В.Ю., Бердов Б.А. Влияние объема лимфодиссекции на результаты лечения рака желудка // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова.- 2013. -№1,- С. 25-33.

52.Скоропад В.Ю., Бердов Б.А. Клинико-морфологические параллели у больных раком желудка // Вопросы онкологии.- 2009. -Т. 55.- № 2.- С. 165-170.

53.Скоропад В.Ю., Бердов Б.А. Лимфаденэктомия D2 в хирургическом и комбинированном лечении больных раком желудка // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова,- 2010.- № 4.- С. 26-29.

54.Слугарев В.В., Гамаюнов C.B., Терентьев И.Г., Чернявский A.A., Денисенко А.Н., Пахомов С.Р., Калугина P.P. Обоснованность применения расширен_____ ной ..лимфодиссекции. при хирургическом-лечении- рака -желудка-// Современные технологии в медицине. - 2012.- № 2.- С. 62-67.

55.Слугарев В.В., Гамаюнов C.B., Чернявский A.A., Денисенко А.Н., Терентьев И.Г., Пахомов С.Р., Кузнецов С.С., Калугина P.P. Онкологическая эффективность расширенной лимфодиссекции при хирургическом лечении рака желудка // Медицинский альманах.- 2011.- № 5.- С. 67-71.

56.Соколов В.В., Карпова Е.С., Павлов П.В., Франк Г.А., Белоус Т.А. Возмож-

ности эндоскопического лечения больных с ранним первично- множественным раком желудка // Сибирский онкологический журнал.- 2010.-№ Приложение2.- С. 45-46.

57.Справочник по онкологии / Под ред. В. М. Моисеенко, - Санкт-Петербург:, Изд-во центр ТОММ, 2008г. - 258 с.

58.Стилиди И.С., Неред С.Н., Рохоев Г.А. Хирургия рака желудка у больных старческого возраста: современное состояние проблемы // Современная онкология. - 2012.- № 4.- С. 35-41.

59.Стилиди И.С., Неред С.Н., Свиридов A.A., Глухов Е.В., Гривцова Л.Ю., Шолохова E.H. Спленосохранная D2 лимфодиссекция в хирургии рака тела и проксимального отдела желудка // Вестник Московского онкологического общества.- 2011.- № 12.- С. 1-3.

60.Стилиди И.С., Поддубный Б.К., Рябов А.Б., Малихова O.A., Неред С.Н. Оптимизация методов диагностики и лечения больных ранним раком желудка // Вестник Московского онкологического общества.- 2008.- № 9.- С. 4-8.

61.Тимофеев Ю.М. Клиническое течение рака желудка у больных с линией резекции в зоне опухолевой ткани: Дис. ... канд.мед.наук. — М., 1981.-214с

62.Трусилова Е.В., Бесова Н.С., Багрова С.Г., Горбунова В.А., Стилиди И.С., Неред С.Н. Результаты комбинированного лечения больных диссемениро-ванным раком желудка // Вопросы онкологии.- 2013.- Т. 59.- № 1. С. 123125.

63.Трусилова Е.В., Бесова Н.С., Лимарева C.B., Горбунова В.А., Неред С.Н., Стилиди И.С. Успешное комбинированное лечение больного диссеминиро-

_ ванным раком желудка // Онкология.-Журнал-им.-П.А. Герцена.- 2013.-№ 1.- С. 51-53.

64.Туркин И.Н., Давыдов М.И. Что определяет объем лимфодиссекции при раннем раке желудка // Сибирский онкологический журнал - 2013. -№2(56).-С. 12-17.

65.Филоненко Е.В., Вашакмадзе Л.А., Кириллов Н.В., Хомяков В.М. Интрао-перационная фотодинамическая терапия в хирургическом лечении рака же-

лудка (обзор литературы) // Сибирский онкологический журнал.- 2012.-№ 2.- С. 84-89.

66.Хирургическое лечение больных раком желудка IV стадии/(медицинская технология) / [JI. А. Вашакмадзе и др.] ; [науч. ред. А. В. Елисеева] ; Федеральное гос. учреждение Московский науч.-исследовательский онкологический ин-т им. П. А. Герцена Федерального агентства по высокотехнологичной мед. помощи. Москва, 2009.

67.Хирургическое лечение больных с рецидивами рака желудка /пособие для врачей / [JL А. Вашакмадзе и др.] ; Федеральное гос. учреждение Московский науч.-исслед. онкологический ин-т им. П. А. Герцена Федерального агентства по высокотехнологичной мед. помощи. Москва, 2008.

68.Черноусов А.Ф., Поликарпов С.А. Расширенная лимфаденэктомия в хирургии рака желудка. - М, 2000. - 159 с

69.Черноусов А.Ф., Поликарпов С.А., Годжелло Э.А. Ранний рак и предопухо-левые заболевания желудка. - Москва ИЗ ДАТ - 2002 г. С. 253.

70.Черноусое А.Ф., Поликарпов С.А., Федоров Д.А. Лимфогенное распространение рака желудка и его клиническое значение // Анналы хирургии.- 1997.Т. 5. - С. 32—36.

71.Черноусов А.Ф., Поликарпов С.А., Черноусов Ф.А. / Хирургия рака желудка - Москва, 2004.

72.Черноусов А.Ф., Хоробрых Т.В., Вычужанин Д.В., Рогаль М.М. Хирургическое лечение местно-распространенного рака желудка // Вестник хирургической гастроэнтерологии. - 2010.- № 1.- С. 4-10.

—- -7-3.Черноусов Ф. А,- -Методики-реконструкции-и способы-формирования анастомозов после гастрэктомии при раке желудка. // Хирургия. Журнал имени Н. И. Пирогова. - 2008. - № 1. - С. 58-61

74.Черноусов Ф.А., Хоробрых Т.В., Вычужанин Д.В., Черноусов А.Ф. Хирургическое лечение больных кардиоэзофагеальным раком // Вестник хирургической гастроэнтерологии.- 2009.- № 2.- С. 67-77.

75.Чернявский A.A., Лавров H.A. Хирургия рака желудка и пищеводно-

желудочного перехода // Нижний Новгород, 2008.

76.Чернявский A.A., Лавров H.A., Миронов A.B. Отдаленные результаты расширенной лимфодиссекции у больных раком желудка при наличии метастазов в лимфатические узлы гепатодуоденальной связки // Анналы хирургии.-2007.- № 4.- С. 36-42.

77.Чиссов В. И., Дарьялова С. Л. Онкология: Клинические рекомендации. - М., ГЭОТАР-Мед, 2006 г. - 720с.

78.Чиссов В.И., Александрова Л.М., Бутенко A.B. Научные основы и перспективы развития клинической онкологии // Вестник Росздравнадзора- 2010. -№.4. - С. 68-71.

79.Чиссов В.И., Александрова Л.М., Бутенко A.B. Научные основы и перспективы развития клинической онкологии // Вестник Росздравнадзора.- 2010. -№ 4. - С. 68-71.

80.Чиссов В.И., Старинский В.В. Ход реализации мероприятий по совершенствованию онкологической помощи населению России // Российский онкологический журнал.- 2011.- № 4.- С. 4-8.

81.Чулкова C.B., Клименков A.A., Петерсон С.Б., Егорова A.B., Лепкова Н.В., Крохина О.В. Методы лечения распространенного рака желудка // Вестник Российского государственного медицинского университета.- 2010.- № 6.- С. 45-49.

82.Шелеков С.Л., Мамонтов A.C. Первично- множественные злокачественные опухоли органов желудочно-кишечного тракта // Российский онкологический журнал.-1996г.- №2.- С. 59-64

83.Щепо1ин Hj>., Сидорчук О.И. Результаты_702 комбинированных-операций у больных раком желудка // Матер. V-съезда онкологов и радиологов стран СНГ. - Ташкент, 2008. - С. 330.

84.Юдин A.B. Рецидивы рака желудка у больных с линией резекции в зоне опухолевой ткани: Дис. ... д-ра мед. наук. -М, 1999. -240 с.

85.Adachi Y., Shiraishi N., Kitano S. Modern treatment of early gastric cancer: review of the Japanese experience // Digestive Surgery - 2002. - №.41. - P.333-339.

86.Baylin S.B., Jones P. A. Epigenetic determinants of cancer. In «Epigenetics» // Cold Spring Harbor Laboratory Press. - 2007. - P.457-476.

87.Bernstein C., Bernstein H., Payne C. M., Dvorak K., Garewal H. Field defects in progression to gastrointestinal tract cancers // Cancer Lett. - 2008. - Vol.260. -P.l-10.

88.Blair V, Martin I, Shaw D, Winship I, Kerr D, Arnold J, Harawira P, McLeod M, Parry S, Charlton A: Hereditary diffuse gastric cancer: diagnosis and management. Clin Gastroenterol Hepatol - 2006; 4: 262-275.

89.Bozzetti F., Bonfanti G., Mariani L., Miceli R., Andreola S. Early gastric cancer: unrecognized indicator of multiple malignancies // World Journal of Surgery.-2000. -T. 24,- № 5.- C. 0583-0587.

90.Brenner H., Rothenbacher D., Arndt V. Epidemiology of stomach cancer // Methods Mol. Biol. - 2009. - Vol.472. - P.467-477.

91.Clements WM, Wang J, Sarnaik A, Kim OJ, MacDonald J, Fenoglio-Preiser C, Groden J, Lowy AM: |3-Catenin mutation is a frequent cause of Wnt pathway activation in gastric cancer. Cancer Res 2002; 62: 3503-3506

92.Correa P. The biological model of gastric carcinogenesis // JARC Sci. Publ. -2004. -Vol. 157. - P.301-310.

93.De Vita V. T. Jr., Lawrence T. S., Rosenberg S. A.; eds. DeVita, Hellman and Rosenberg's Cancer: principles & practice of oncology. - 8th ed. - Philadelphia: Wolters IGuwer;/_ UppincotLWilliams &3¥ilkins,_2008. =-355p—

94.Falchetti M, Saieva C, Lupi R, Masala G, Rizzolo P, Zanna I, Ceccarelli K, Sera F, Mariani- Costantini R, Nesi G: Gastric cancer with high-level microsatellite instability: Target gene mutations, clinicopathologic features, and long-term survival. Hum Pathol 2008; 39: 925-932

95. Fenoglio-Preiser C, Wang J, Stemmermann G, Noffsinger A: TP53 and gastric carcinoma: a review. Hum Mutat 2003; 21: 258-270

96.Figueroa M. E., Skrabanek L., Li Y., Jiemjit A., Fandy T. E., Paietta E., Fernandez H.,Tallman M. S., Greally J. M., Carraway H., et al. MDS and secondary AML display unique patterns and abundance of aberrant DNA methylation // Blood - 2009. - №. 114. - P.3448-3458.

97.Gil-Rendo A., Hernandez-Lizoain J. L., Martinez-Regueira F., SierraMartinez A., Rotellar-Sastre F., Cervera-Delgado M., Valenti-Azcarate V., Pastor-Idoate C., Alvarez-Cienfuegos J. Risk factors related to operative morbidity in patients undergoing gastrectomy for gastric cancer // Clin Transl Oncol. - 2006. -Vol.8 -№.5. - P.354-361.

98.Grady W. M., Willis J., Guilford P. J. et al. Methylation of the CDH1 promoter as the second genetic hit in hereditary diffuse gastric cancer // Nature Genet - 2000.

- №.26. - P.16-17.

99.Grady W. M., Willis J., Guilford P. J. et al. Methylation of the CDH1 promoter as the second genetic hit in hereditary diffuse gastric cancer // Nature Genet - 2003.

- №.26. - P.16-17

100. Gronbaek K., Hother C., Jones P. A. Epigenetic changes in cancer // Apmis

- 2007. - №.115. - P.1039-1059.

101. Hai-Dan Wang, Jun Ren, Lian Zhang, CDH1 germ line mutation in hereditary gastric carcinoma // World Gastroenterol - 2004. - Vol.10. - №.2. - P.3088-3093.

102. Hala K. Maghraby, Azza Adel Hassan, Khaled El-Sayed Prognostic significance of E-cadherin expression in gastric cancer // JMRI - 2006. - Vol. 27. -№.4. - P.271 - 278.

m __ Halazonetis T. D.,_G_orgoulis_V. G., Bartek J.-An oncogene-induced DNA damage model for cancer development // Science - 2008. - №.319. - P. 13521355.

104. Humar B, Blair V, Charlton A, More H, Martin I, Guilford P: E-cadherin deficiency initiates gastric signet-ring cell carcinoma in mice and man. Cancer Res 2009; 69: 2050-2056

105. Humar B, Guilford P: Hereditary diffuse gastric cancer: a manifestation of lost cell polarity. Cancer Sci - 2009; 100: 1151-1157

106. Jentschura D, Winkler M, Strohmeier N, et al. Quality-of-life after curative surgery for gastric cancer: a comparison between total gastrectomy and subtotal gastric resection // Hepatogastroenterology. - 1997.- 44:16.- 1137-42

107. Kang Y. H., Bae S. I., Kim W. H. Comprehensive analysis of promoter methylation and altered expression of hMLHl in gastric cancer cell lines with microsatellite instability. // J Cancer Res Clin Oncol - 2002. - №.128. - P.119-124

108. Kolesnikova E. V., Tamkovich S. N., Bryzgunova O. E., Shelestyuk P. I., Permyakova V. I., Vlassov V. V., Tusikov A. S., Laktionov P. P., Rykova E. Y. Circulating DNA in the blood of gastric cancer patients // Ann. N.Y. Acad. Sci. -2008. - №.1137. - P.226-231.

109. Leal M. F., Lima E. M., Silva P. N., et al. Promoter hypermethylation of CDH1, FHIT, MTAP and PLAGL1 in gastric adenocarcinoma in individuals from Northern Brazil 11 World J Gastroenterol - 2007. - №.13. - P.2568-2574.

110. Lehnert T., Rudek B., Buhl K. et al. Surgical therapy for loco-regional recurrence and distant metastasis of gastric cancer // European journal of Surgical Oncology - 2002. - Vol. 28, issue 4. - P. 455-461

111. Mazoshita T, Tsukamoto T., Nakanishi H., Inada K., Joh T., Yamamura Y. Expression of CDH1 and the phenotype of advanced gastric cancers: relationship with prognosis. J Cancer Res Clin Oncol 2003; 129: 727-734

112. Mantovani A., Allavena P., Sica A., Balkwill F. Cancerrelated inflammation // Nature. - 2008. - Vol.454. - P.436-444.

113. Marx AH, Tharun L, Muth J,JD_ancau_AM, Simon R, Yekebas E,-Kaifi J-T- -Mirlacher M, Brummendorf TH, Bokemeyer C, Izbicki JR, Sauter G: HER-2 amplification is highly homogenous in gastric cancer. Hum Pathol 2009; 40: 769777

114. Milne A, Carneiro F, O'Morain C, Offerhaus G: Nature meets nurture: molecular genetics of gastric cancer. Hum Genet - 2009; 126: 615-628.

115. Mixed Type of Gastric Carcinoma as a new addition to Lauren's classification / co-author Pandit R., - Bulgaria: ICMS, Sofia., 2008. - 68p.

116. Molecular cloning: a laboratory manual / Sambrook J., Fritsh E., Maniatis T. - NY.: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989. - 253p

117. Motoshita J, Oue N, Nakayama H, Kuraoka K, Aung PP, Taniyama K, Matsusaki K, Yasui W // DNA methylation profiles of differentiated- type gastric carcinomas with distinct mucin phenotypes. Cancer Sci - 2005; 96: 474-479

118. Nogueira C., Silva A.S., Santos J.N. et al. Early Gastric Cancer: Ten years of Experience Wrld J Surg - 2002; 26: 3: 330—334

119. Oliveira C, Seruka R. et al. Genetic screening for Familial Gastric Cancer // J. Hereditary cancer in clinical practice - 2004. - Vol. 2. - №2. - P.51-64.

120. Panani A. D. Cytogenetic and molecular aspects of gastric cancer: clinical implications // Cancer Lett. - 2008. - Vol.266.- P. 99-115.

121. Park do Y, Srivastava A, Kim GH, Mino-Kenudson M, Deshpande V, Zukerberg LR, Song GA, Lauwers GY: CDX2 expression in the intestinal-type gastric epithelial neoplasia: frequency and significance. Mod Pathol 2010; 23: 54-61

122. Peng Z, Wei D, Wang L, Tang H, Zhang J, Le X, Jia Z, Li Q, Xie K: RUNX3 inhibits the expression of vascular endothelial growth factor and reduces the angiogenesis, growth, and metastasis of human gastric cancer. Clin Cancer Res 2006; 12: 6386-639

123. Santos-Reboucas C. B., Pimentel M. M. Implication of abnormal epigenet-ic patterns for human diseases // Eur J Hum Genet -2007. - №.15. - P.10-17.

124. Sasako M., Sano T., Yamamoto S. et al. Lymphadenectomy alone or with paraaortic nodal dissection for gastric cancer // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol.359, № 5. — P. 453^462

125. Subramaniam M. M., Chan J.Y., Yeoh K.G., Quek T., Ito K., Salto-Tellez M. Molecular pathology of RUNX3 in human carcinogenesis // Biochim. Biophys. Acta. 2009. V. 1796. P. 315 - 331

126. Suzuki S., Kawamura M., Yamazaki T. et al. Indication for D l+no7 node dissection of gastric submucosal cancer // 4th International gastric cancer congress. New York, USA 2001; 893—896

127. Tamura G. Alterations of tumor suppressor and tumor-related genes in the develop and prognosis of gastric cancer // World J. Gastroenterol. - 2006. -Vol.12. -P.192-198.

128. Tsugane S., Sasazuki S. Diet and the risk of gastric cancer: review of epidemiological evidence // Gastric Cancer. - 2007.- Vol.10. - P.75-83.

129. Vauhkonen M, Vauhkonen H, Sipponen P // Pathology and molecular biology of gastric cancer. Best Pract Res Clin Gastroenterol - 2006; 20: 651-674

130. Vos M. D., Ellis C. A., Bell A., Birrer M. J., Clark G. J. Rasuses the novel tumor suppressor RASSF1 as an effector to mediate apoptosis // J Biol Chem -2000. - №.275. - P.35669-35672

131. Wang L., Zhang F., Wu P. P., et al. Disordered beta-catenin expression and E-cadherin / CDH1 promoter methylation in gastric carcinoma // World J Gastroenterol -2006. - №.12. - P.4228-4231.

132. Wang W. J., Kuo J. C., Yao C. C., Chen R. H. DAP-kinase induces apoptosis by suppressing integrin activity and disrupting matrix survival signals // J. Cell Biol. - 2002. - №159 - P. 169-179

133. Weinberg R. A. The biology of cancer. - New York: Garland Science, 2007. - 127p.

134. Wright C., Mathisen D., Wain J., Grillo H. et al. // Evolution of treatment strategies for adeno-carcinoma of the esophagus and GE junction.// Ann Thorac

_Surg 19?4;_5_8: 1574rL579__________________________________

135. Wu Y. L., Zhang S., Wang G. R., Chen Y. P. Expression transformation of claudin-1 in the process of gastric adenocarcinoma invasion // Wld J. Gastroenterol. - 2008. -Vol.21.-P.4943-4948.

136. Yang M. H., Wu M. Z., Chiou S. H., et al. Direct regulation of TWIST by HIF-1 alpha promotes metastasis // Nat Cell Biol - 2008. - №.10. - P.295-305.

(Q /^/o

137. Yang N., Coukos G., Zhang L. MicroRNA epigenetic alterations in human cancer: one step forward in diagnosis and treatment // Int. J. Cancer. - 2008. -Vol.122. - №.5.—P. 963-968.

138. Yoo C.H., Hoh S.H., Shin D.W. et al. Recurrence fallowing curative resection of gastric cancer || Rr. J. Sung. - 2000/- № 87 (2). - P. 236-42

139. Zhao C., Bu X // Promoter methylation of tumorrelated genes in gastric carcinogenesis // Histol Histopathol (2012) 27: 1271-1282